Производные пиразоло[1,5-a]триазин-4-амина, применимые в терапии

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) W представляет собой CH2; X представляет собой C; цикл A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S; m равен целому числу от 0 до 2; каждый R1 выбирают независимо из (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, R2O, галогена, R5C(O)N(R6), R9S(O)2, R10S(O)2N(H), -O и R14R15NS(O)2; и когда m равен по меньшей мере 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, могут образовывать, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл; где гетероцикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода; каждый R2, R5, R6, R9, R10 и R14 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена; R15 выбирают из H, (C1-C6)алкила, R16C(O) и R17OC(O); и каждый R16 и R17 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединения, к способу лечения энтеровирусной инфекции. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие свойствами ингибитора фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 32 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим применение в терапии, в частности, при лечении состояний, вызванных некоторыми вирусами, таких как диабет, рак, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз.

Конкретнее, изобретение относится к производным пиразоло[1,5-a]триазин-4-амина, применимым в терапии.

Уровень техники

Пиразоло[1,5-a]триазин-4-амин представляет собой скаффолд, ранее используемой в медицинской химии, и его производные известны за их возможную применимость в качестве антагонистов рецептора-1 кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF-1), которые могут являться потенциальными анксиолитическими лекарственными средствами и антидепрессантами (например, см. Gilligan et al. (J. Med. Chem., 2009, 52, 3073-3083). Пексацерфонт представляет собой лекарственное средство на основе пиразоло[1,5-a]триазин-4-амина, разработанное Bristol-Myers Squibb, и действует как антагонист CRF-1, который испытан клинически. Скаффолд также описан как присутствующий в ингибиторах циклинзависимых киназ (WO2013128029), ингибиторах казеинкиназ и ингибиторах киназ DYRK1A (WO2010103486), применимых при лечении различных заболеваний. Скаффолд также описан как присутствующий в антагонистах каннабиноидного рецептора 1 (J. Pharm. Exp. Ther. (2010), 335(1), 103-113).

Подобные скаффолды описаны как присутствующие в ингибиторах фосфатидилинозитол-4-киназы (PI4K) (McLeod et al. (ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4(7), 585-589) и van der Schaar et al. (Antimicrobial Agents Chemother., 2013, 57(10), 4971-4981), и показано, что ингибиторы являются действенными противовирусными средствами (Bianco et al., PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17; LaMarche et al., Antimicr. Agents and Chemother., 2012, 56(10), 5149-5156; Décor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 3841-7).

Пиразоло[1,5-a]триазин-4-амин описан как ингибитор PI4K с противовирусным действием в Mejdrova et al. (J. Med. Chem., 2015, 58 (9), pp 3767-3793).

Потребность в новых терапевтически активных соединениях все еще остается.

Сущность изобретения

Первым аспектом является соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где в указанной формуле

W представляет собой CH2 или CH2-CH2;

X представляет собой C или CH;

цикл A представляет собой 5- или 6-членный карбоциклил или 5- или 6-членный гетероциклил;

m равен целому числу от 0 до 3;

каждый R1 выбирают независимо из (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, R2O, галогена, R3R4NC(O), R5C(O)N(R6), R7OC(O), R8C(O)O, R9S(O)2, R10S(O)2N(H), R11C(O), R12R13N, -O и R14R15NS(O)2; и

когда m равен по меньшей мере 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, могут образовывать, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл;

каждый из R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

R15 выбирают из H, (C1-C6)алкила, R16C(O), R17OC(O) и R18R19NC(O); и

каждый из R16, R17, R18 и R19 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых воплощениях соединения формулы (I) W представляет собой CH2, X представляет собой C, и цикл A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил; например, W представляет собой CH2, X представляет собой C, и цикл A представляет собой фенил; или W представляет собой CH2, X представляет собой C, и цикл A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил; или W представляет собой CH2, X представляет собой C, и цикл A представляет собой 6-членный гетероарил; или W представляет собой CH2, X представляет собой C, и цикл A представляет собой 5-членный гетероарил.

Другим аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве ингибитора фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ.

Другим аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

Еще одним аспектом является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно фармацевтически приемлемый эксципиент.

Другим аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении вирусной инфекции. В некоторых воплощениях вирусная инфекция представляет собой заражение безоболочечным вирусом с одноцепочечной (+) РНК.

Еще одним аспектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении нейродегенеративного заболевания, такого как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, полиомиелит, менингит, сепсис, рак, паралич, миокардит, диабет, насморк, вирусная пузырчатка полости рта и конечностей, герпангина, плевродиния, диарея, слизисто-кожные повреждения, респираторное заболевание, конъюнктивит, миозит и синдром хронической усталости.

Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства, упомянутого в настоящем описании выше, также является аспектом изобретения, так же, как и способ лечения расстройства, упомянутого в настоящем описании выше, путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Подробное описание изобретения

«Фармацевтически приемлемый» означает применимый при получении фармацевтической композиции, которая вообще безопасна, нетоксична и ни биологически ни как-то иначе не является нежелательной, и включает полезность для применения в ветеринарии, а также в фармацевтическом применении для людей.

Термин «лечение», используемый в настоящем описании, включает профилактику названного расстройства или состояния или уменьшение интенсивности или устранение расстройства, как только оно установлено.

Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое предоставляет терапевтическое действие субъекту, которого лечат. Терапевтическое действие может быть объективным (т.е., которое можно измерить с помощью некоторого теста или маркера) или субъективным (т.е., субъект показывает или ощущает действие).

Если не указано или не определено иное, термин «(С1-С6)алкил» обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного (С1-С6)алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и линейные или разветвленные пентил и гексил.

Если не указано или не определено иное, термин «галоген» (или «гало») относится к фтору (F), хлору (Cl) или брому (Br).

Группа типа RR’NC(O) представляет собой группу формулы

.

Группа типа RC(O)N(R’) представляет собой группу формулы

.

Группа типа ROC(O) представляет собой группу формулы

.

Группа типа RC(O)O представляет собой группу формулы

.

Группа типа RS(O)2 представляет собой группу формулы

.

Группа типа RS(O)2N(H) представляет собой группу формулы

.

Группа типа RR´NS(O)2 представляет собой группу формулы

.

Группа типа RC(O) представляет собой группу формулы

.

Группа типа RR’N представляет собой группу формулы

.

Используемый в настоящем описании термин «карбоциклил» или «карбоцикл» относится к насыщенной или ненасыщенной (например, мононенасыщенной или диненасыщенной), неароматической или ароматической циклической группе, содержащей в цикле только атомы углерода.

Примерами неароматического карбоциклила являются пентил, гексил или гексенил, в то время как фенил является примером ароматического карбоциклила.

Термин «гетероциклил» (или «гетероцикл») относится к насыщенной или ненасыщенной, ароматической или неароматической циклической группе, содержащей в цикле не только атомы углерода, но также по меньшей мере один другой атом, например, выбранный из атомов азота (N), серы (S) и кислорода (О), в частности, N и О.

Гетероциклил, когда он неароматический, например, может представлять собой пиперидинил или 1,2,3,4-тетрагидропиридинил. Другие примеры неароматического гетероциклила включают морофолинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидротиенил и татрагидрофурил.

Гетероциклил, когда он ароматический, также может называться «гетероарилом», что относится к ароматическому циклу, содержащему по меньшей мере один циклический гетероатом, такому как фурил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, оксадиазолил, оксазолил, тиенил, тиадиазолил, тиазолил, триазолил и тетразолил.

Термин «ароматический», используемый в настоящем описании, относится к ненасыщенной циклической группе, которая имеет ароматический характер, в то время как термин «неароматический», используемый в настоящем описании, относится к циклической группе, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, полиненасыщенной, но которая не имеет ароматического характера.

Термин «фенил» относится к группе формулы C6H5-, т.е.;

.

Термин «бензил» относится к группе формулы C6H5CH2-, т.е.;

.

«Бирадикал метилендиокси» представляет собой бирадикал формулы -OCH2O-.

«Бирадикал этилендиокси» представляет собой бирадикал формулы -OCH2CH2O-.

«Лечение», как используется в настоящем описании, относится к профилактике названного расстройства или состояния или уменьшению интенсивности или устранению (т.е., излечению) расстройства, как только оно установлено.

Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое предоставляет терапевтическое действие субъекту, которого лечат. Терапевтическое действие может быть объективным (т.е., которое можно измерить с помощью некоторого теста или маркера, например, измеряемое не по титру вируса в биологическом образце от субъекта, которого лечат) или субъективным (т.е., субъект показывает или ощущает действие).

Термин «заражение безоболочечным вирусом с одноцепочечной (+) РНК» относится к инфекции, вызванной безоболочечным вирусом с одноцепочечной (+) РНК.

«Безоболочечный вирус» представляет собой вирус, лишенный вирусной оболочки.

«Вирус с одноцепочечной (+) РНК» представляет собой вирус, имеющий генетический материал, который представляет собой одноцепочечную РНК, и такая РНК может быть сразу же транслирована в вирусный белок клеткой, инфицированной вирусом.

Термин «млекопитающее» относится к человеку или любому млекопитающему, например, примату, сельскохозяйственному животному, домашнему животному или лабораторному животному. Примерами таких животных являются обезьяны, коровы, овцы, козы, лошади, свиньи, собаки, кошки, кролики, мыши, крысы и т.д.. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека. Однако в некоторых воплощениях млекопитающее представляет собой животное, например, сельскохозяйственное животное, такое как корова, овца, коза, лошадь или свиньи. В некоторых других воплощениях животное представляет собой домашнее животное, например, собаку, кошку или кролика.

Термин «эксципиент» относится к фармацевтически приемлемым химическим веществам, известным специалистам в области фармации, способствующим введению лекарственного средства. Это соединение, которое применимо при получении фармацевтической композиции, вообще безопасное, нетоксичное и ни биологически, ни как-либо иначе не являющееся нежелательным, и включает эксципиенты, которые приемлемы для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения людьми. Примеры эксципиентов включают связующие вещества, поверхностно-активные вещества, разбавители, дезинтеграторы, антиадгезивы и лубриканты.

В настоящем описании ниже любое обращение к соединению формулы (I) или соединению по изобретению следует рассматривать как относящееся к соединению для применения согласно изобретению, как определено в формуле изобретения.

В соединении формулы (I)

,

определенной выше, W представляет собой CH2 или CH2CH2. В некоторых воплощениях W представляет собой CH2. В некоторых других воплощениях W представляет собой CH2CH2.

В цикле А группа Х представляет собой С или СН. Х представляет собой СН, когда присоединен к двум соседним атомам в цикле только одинарными связями, как в циклогексиле или тетрагидрофуриле, и Х представляет собой С, когда присоединен двойной связью к соседнему атому в цикле, как в фениле или циклогексен-1- иле.

Цикл А представляет собой 5- или 6-членный карбоциклил или 5- или 6-членный гетероциклил. В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 5- или 6-членный карбоциклил или 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 5- или 6-членный карбоциклил. В некоторых воплощениях, когда А представляет собой 5- или 6-членный карбоциклил, предпочтительнее он представляет собой 6-членный карбоциклил, например, гексил или фенил, в частности, фенил.

В некоторых воплощениях, например, когда цикл А представляет собой фенил, цикл А замещен 1-3 группами R1, например, 1 или 2 группами R1, или 1 группой R1 (т.е., m равен 1-3, m равен 1 или 2, или m равен 1). В некоторых других воплощениях, например, когда цикл A представляет собой фенил, m равен 0, 1 или 2, например, m равен 0 или 1.

В некоторых воплощениях, когда цикл А представляет собой фенил, и m равен целому числу от 1 до 3, например, m равен 1 или 2, по меньшей мере один R1 находится в мета-положении. В некоторых воплощениях, когда цикл А представляет собой фенил, m равен 1, и R1 находится в мета-положении.

В некоторых отдельных воплощениях, когда цикл А представляет собой фенил, и m равен целому числу от 1 до 3, например, m равен 1 или 2, и по меньшей мере один R1 находится в мета-положении, указанный R1 в мета-положении представляет собой R9S(O)2, при этом R9 имеет значения, указанные в настоящем описании, например, R9 представляет собой (C1-C3)алкил, или R9 представляет собой метил. В некоторых таких воплощениях m равен 1. Кроме того, в некоторых таких воплощениях W представляет собой CH2; например, m равен 1, и W представляет собой CH2.

Таким образом, в некоторых отдельных воплощениях соединения формулы (I) цикл А представляет собой фенил, замещенный в мета-положении, например, группой R9S(O)2; m равен 1, 2 или 3; например, m равен 1 или 2; или m равен 1; и W представляет собой CH2.

В некоторых воплощениях, когда цикл А представляет собой фенил, и m равен целому числу от 1 до 3, по меньшей мере один R1 находится в пара-положении.

В некоторых воплощениях соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Ia)

,

в которой m равен 1, 2 или 3, и W и каждый R1 имеют значения, указанные в настоящем описании.

Когда m равен 1, соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Ib)

,

в которой W и R1 имеют значения, указанные в настоящем описании.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Ib) W представляет собой CH2, и соединение может быть представлено формулой (Ic)

,

в которой R1 имеет значения, указанные в настоящем описании.

В некоторых других воплощениях соединения формулы (I) цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил. Когда цикл А представляет собой гетероциклил, указанный гетероциклил может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, например, 1, 2 или 3 гетероатома или 1 или 2 гетероатома, например, 1 гетероатом, причем каждый гетероатом выбирают независимо из атомов N, O и S, например, из О и S.

В некоторых воплощениях, когда цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, он предпочтительнее представляет собой 5-членный гетероциклил. В некоторых других воплощениях, когда цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, он предпочтительнее представляет собой 6-членный гетероциклил. В некоторых воплощениях, когда цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, указанный гетероциклил является ароматическим, т.е., цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 5-членный гетероарил. В некоторых других воплощениях цикл А представляет собой 6-членный гетероарил.

В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, например, 1-3 гетероатома или 1 или 2 гетероатома, из которых по меньшей мере один является N; например, цикл А представляет собой пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил или фурил.

В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 гетероатома, из которых по меньшей мере один является N, например, цикл А представляет собой пиразолил.

В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из атомов О и S, т.е., цикл А представляет собой тиенил или фурил, например, 2-тиенил или 2-фурил.

В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 5-членный гетероарил, и m равен целому числу от 0 до 3 или от 0 до 2, например, m равен 0 или 1. Например, в некоторых воплощениях цикл А представляет собой пиразолил, например, 1Н-пиразол-3-ил; m равен 1, 2 или 3, например, m равен 1 или 2, или m равен 1, и по меньшей мере один R1 присоединен к атому азота в цикле. Например, в некоторых воплощениях цикл А, замещенный одним R1, выбирают из 1-(C1-C6)алкил-1H-пиразол-3-ила или 1-(C1-C3)алкил-1H-пиразол-3-ила, в частности, 1-метил-1H-пиразол-3-ила, и он необязательно замещен одним или двумя дополнительными R1, например, одним дополнительным R1, или не замещен никаким дополнительным R1, т.e., m равен 1. В некоторых таких воплощениях W представляет собой CH2.

В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 6-членный гетероарил. Когда цикл А представляет собой 6-членный гетероарил, указанный гетероарил, например, может быть выбран из пиридинила, пиримидинила или пиридазинила, например, из пиридила (также называемого пиридинилом), т.е., пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, в частности, он может представлять собой пиридин-4-ил.

В некоторых воплощениях, например, соединения формулы (If), определенной в настоящем описании ниже, цикл А представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил. В некоторых воплощениях цикл А представляет собой пиридин-3-ил, например, цикл А представляет собой пиридин-3-ил, и m равен 0, 1 или 2, например, m равен 0 или 1. В некоторых воплощениях цикл А представляет собой пиридин-3-ил, m равен 1, и R1 находится в пара-положении; например, цикл А представляет собой пиридин-3-ил, m равен 1, и R1 находится в пара-положении и представляет собой R2O.

В некоторых других воплощениях цикл А выбирают из 5- или 6-членного карбоциклила, в частности, 6-членного карбоциклила, такого как фенил и гексил, и из 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего только один гетероатом, например, тетрагидрофурила, тиенила, фурила и пиридила.

В некоторых других воплощениях цикл А представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых других воплощениях цикл А представляет собой фенил или 5-членный гетероарил. В еще других воплощениях цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарил

В некоторых воплощениях цикл А представляет собой фенил, причем указанный фенил имеет заместитель R1 в пара-положении, и необязательно замещен 1 или 2 дополнительными R1; или цикл А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий гетероатом, например, азота (N), в пара-положении, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R1, и указанный гетероарил необязательно содержит один или больше других гетероатомов (например, N), например, 1 или 2 дополнительных N; или цикл А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий N+(O)- в пара-положении, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R1, и указанный гетероарил необязательно содержит один или больше других гетероатомов, например, 1 или 2 дополнительных N.

В некоторых воплощениях цикл А представляет собой фенил, имеющий заместитель R1 в пара-положении, причем указанный фенил необязательно замещен 1 или 2 дополнительными R1; или цикл А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий гетероатом, например, азота (N), в пара-положении, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами R1, и указанный гетероарил необязательно содержит один или больше других гетероатомов (например, N), например, 1 или 2 дополнительных N.

В некоторых воплощениях соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Id)

в которой m равен 1, 2, или 3, например, m равен 1 или 2, в частности m равен 1; B представляет собой N, N+(O-) или CR1, и W и каждый R1 имеют значения, указанные в настоящем описании; например, W представляет собой CH2.

В некоторых воплощениях соединения формулы (Id) В представляет собой N или N+(O-), в частности, В представляет собой N. В некоторых воплощениях В представляет собой N, т.е., соединение может быть представлено формулой (Iе)

,

в которой m равен 1, 2, или 3, например, m равен 1 или 2, в частности m равен 1; и W и каждый R1 имеют значения, указанные в настоящем описании; например, W представляет собой CH2.

В соединении формулы (I) m обозначает число групп R1, присоединенных к циклу А, и равен целому числу от 0 до 3. В некоторых воплощениях m равен целому числу от 1 до 3, например, m равен 1 или 2. В некоторых других воплощениях m равен целому числу от 0 до 2, например, m равен 0 или 1. В некоторых воплощениях m равен 1.

В соединении формулы (I) каждый R1 выбирают независимо из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, R2O, галогена, R3R4NC(O), R5C(O)N(R6), R7OC(O), R8C(O)O, R9S(O)2, R10S(O)2N(H), R11C(O), R12R13N, -O и R14R15NS(O)2; и когда m равен по меньшей мере 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, могут образовывать, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл.

В некоторых воплощениях каждый R1 выбирают независимо из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, R2O, галогена, R3R4NC(O), R5C(O)N(R6), R7OC(O), R8C(O)O, R9S(O)2, R10S(O)2N(H), R11C(O), R12R13N и R14R15NS(O)2; и когда m равен по меньшей мере 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, могут образовывать, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл.

В некоторых воплощениях каждый R1 выбирают независимо из (С1-С6)алкила, R2O, галогена, R5C(O)N(R6), R9S(O)2, R10S(O)2N(H), -O и R14R15NS(O)2.

Когда R1 представляет собой (С1-С6)алкил, указанный алкил, например, можно выбрать из (С1-С4)алкила, например, (С1-С3)алкила, такого как метил, этил и изопропил.

В группах R2O, R3R4NC(O), R5C(O)N(R6), R7OC(O), R8C(O)O, R9S(O)2, R10S(O)2N(H), R11C(O), R12R13N и R14R15NS(O)2 каждый заместитель R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила. В некоторых воплощениях каждый заместитель из R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 выбирают независимо из H и (C1-C4)алкила, например, из H и (C1-C3)алкила или из H, метила и этила, в частности, из Н и метила.

В некоторых других воплощениях каждый заместитель R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 выбирают независимо из (C1-C6)алкила, например, из (C1-C4)алкила, (C1-C3)алкила или из метила и этила, в частности, из метила.

В некоторых воплощениях в группе R5C(O)N(R6) R5 имеет значения, указанные в настоящем описании выше, и R6 представляет собой H.

В группе R14R15NS(O)2 R14 имеет значения, указанные в настоящем описании выше, например, R14 представляет собой H или CH3, или R14 представляет собой H, и R15 выбирают из H, (C1-C6)алкила, R16C(O), R17OC(O) и R18R19NC(O). В некоторых воплощениях R15 выбирают из H и (C1-C6)алкила, например, из H и (C1-C4)алкила или из H и (C1-C3)алкила, например, из H и CH3. В некоторых других воплощениях R15 выбирают из (C1-C6)алкила, R16C(O), R17OC(O) и R18R19NC(O), например, из R16C(O), R17OC(O) и R18R19NC(O).

В любой группе из R16C(O), R17OC(O) и R18R19NC(O) каждый заместитель из R16, R17, R18 и R19 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, например, из H и (C1-C4)алкила или из H и (C1-C3)алкила, например, из H и CH3. В некоторых воплощениях каждый заместитель из R16, R17, R18 и R19 выбирают независимо из (C1-C6)алкила, например, из (C1-C4)алкила или из (C1-C3)алкила, например, каждый представляет собой CH3.

Когда R1 представляет собой галоген, указанный галоген можно выбрать из F, Cl и Br. В некоторых воплощениях, когда R1 представляет собой галоген, указанный галоген представляет собой F или Cl, в частности Cl. В некоторых других воплощениях, когда R1 представляет собой галоген, указанный галоген представляет собой F.

Когда R1 представляет собой алкильную группу или включает алкильную группу, любая такая алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, в частности, одним или несколькими атомами F.

Когда любой R1 представляет собой -О, указанный -О предпочтительно присоединен к атому азота в цикле А, т.е., цикл А представляет собой азотсодержащий гетероциклил.

В некоторых воплощениях, когда m равен по меньшей мере 2, например, m равен 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла А, образуют, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл, например, 5- или 6-членный гетероцикл, такой как 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома кислорода. Например, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла А, могут образовывать вместе бирадикал метилендиокси или бирадикал этилендиокси.

В некоторых воплощениях, когда два R1, присоединенные к соседним атомам цикла А, образуют, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл, указанный цикл представляет собой 5-членный гетероцикл, например, 1,3-диоксол или 1,3-диоксолан.

Следует представлять, что особенности различных воплощений, описанных в настоящем описании, можно свободно комбинировать в пределах объема настоящего изобретения, если они не являются несовместимыми, или если конкретно не указано иное.

Например, в некоторых воплощениях, в которых W представляет собой СН2, соединение является соединением, представленным формулой (If)

,

в которой

X представляет собой C;

цикл A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил;

m равен целому числу от 0 до 3, например, от 0 до 2; или m равен 0 или 1:

и каждый R1 имеет значения, указанные в настоящем описании выше.

В некоторых воплощениях соединения формулы (If) каждый R1 выбирают независимо из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, R2O, галогена, R5C(O)N(R6), R9S(O)2, R10S(O)2N(H) и R14R15NS(O)2; и когда m равен по меньшей мере 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, могут образовывать, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл, например, 5- или 6-членный насыщенный или мононенасыщенный гетероцикл или карбоцикл, в частности, цикл, образованный бирадикалом метилендиокси или бирадикалом этилендиокси, присоединенным к соседним атомам цикла A;

каждый R2, R5, R6, R9, R10 и R14 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, причем любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

R15 выбирают из H, (C1-C6)алкила, R16C(O), R17OC(O) и R18R19NC(O); и

каждый R16, R17, R18 и R19 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, причем любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых таких воплощениях каждый R1 выбирают независимо из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, R2O, галогена, , R5C(O)N(R6), R9S(O)2, R10S(O)2N(H) и R14R15NS(O)2; и когда m равен по меньшей мере 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, могут образовывать, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл, например, 5- или 6-членный насыщенный или мононенасыщенный гетероцикл или карбоцикл, в частности, цикл, образованный бирадикалом метилендиокси или бирадикалом этилендиокси, присоединенным к соседним атомам цикла A;

каждый R2, R5, R6, R9, R10 и R14 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, причем любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена; и

R15 выбирают из H и (C1-C6)алкила, и

при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена.

В описанных выше воплощениях любой (C1-C6)алкил предпочтительно представляет собой (C1-C3)алкил, например, (C1-C2)алкил, в частности, СН3.

Кроме того, когда любой алкил замещен одним или несколькими атомами галогена, каждый такой галоген предпочтительно представляет собой F. Например, в некоторых воплощениях соединения формулы (If) каждый R1 выбирают из F, Cl, CF3, CH3, CH3C(O)NH, CH3O, CH3S(O)2, NH2S(O)2, OH, CH3S(O)2NH и CH3NHS(O)2, или два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, образуют вместе бирадикал метилендиокси.

В некоторых таких воплощениях, когда цикл А представляет собой фенил, m равен целому числу от 1 до 3, например, от 1 до 2, в частности, m равен 1; и когда цикл А представляет собой гетероарил, m равен целому числу от 0 до 2, например, m равен 0 или 1.

В некоторых воплощениях соединения формулы (If) цикл А представляет собой фенил, и m равен 1 или 2, или А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и m равен 0 или 1.

В некоторых воплощениях цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, и m равен 0 или 1. В некоторых таких воплощениях цикл А представляет собой фенил. В некоторых других таких воплощениях цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых таких воплощениях цикл А представляет собой 6-членный гетероарил. В некоторых других таких воплощениях цикл А представляет собой 5-членный гетероарил.

В некоторых воплощениях соединения формулы (I), например, соединения формулы (If), цикл А выбирают из фенила, пиридила, тиенила, фурила, пиразолила, оксазолила, пиримидинила и пиридазинила.

В некоторых воплощениях соединения формулы (I), например, соединения формулы (If), цикл А представляет собой фенил. В некоторых других таких воплощениях, когда цикл А представляет собой 5-членный гетероарил, его предпочтительнее выбирают из тиенила, фурила, пиразолила и оксазолила.

В некоторых воплощениях соединения формулы (I), например, соединения формулы (If), когда цикл А представляет собой 6-членный гетероарил, его предпочтительнее выбирают из 6-членного гетероарила, содержащего один или больше атомов азота в цикле, например, 1 или 2 N, например, цикл А выбирают из пиридинила, пиримидинила и пиридазинила.

Соединения по изобретению могут быть легко синтезированы специалистом, например, следуя общей процедуре, отображенной на схеме реакций 1.

Соединения также можно синтезировать с использованием методов, схожих с описанными в Mejdrova et al. (J. Med. Chem., 2015, 58 (9), pp 3767-3793), или в Long et al. (J. Org. Chem., 2015, 80, 4716-4721).

Соединения формулы (I) также можно трансформировать в подходящие фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемая соль соединения» относится к соли, которая является фармацевтически приемлемой по определению в настоящем описании, и которая обладает желательной фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, например, хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, или образованные с органическими кислотами, например, уксусной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, камфорсульфоновой кислотой, лимонной кислотой, этансульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глутаминовой кислотой, гликолевой кислотой, гидроксинафтойной кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, муконовой кислотой, 2-нафталинсульфоновой кислотой, пропионовой кислотой, салициловой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, триметилуксусной кислотой и т.д..

При получении солей присоединения кислот предпочтительно используют такую кислоту, которая образует подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются хлороводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, п-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.

Всякий раз, когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, предполагается, что все стереоизомеры, ассоциированные с таким хиральным атомом углерода, охватываются такой структурой, если не указано иное. С использованием системы обозначений Кана-Ингольда-Прелога RS любой асимметричный атом углерода может присутствовать в (R)- или (S)-конфигурации, и соединение может присутствовать в виде смеси своих стереоизомеров, например, рацемической смеси, или только одного стереоизомера.

Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его отдельный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или фармацевтически приемлемую соль вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, носителем, и необязательно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть предназначена для топического (местного) или системного введения, например, для энтерального введения, такого как ректальное или пероральное введение, или для парентерального введения млекопитающему (особенно человеку), и включает терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, фармацевтически приемлемым носителем. Терапевтически эффективное количество активного ингредиента определяется в настоящем описании выше и зависит от, например, вида млекопитающего, массы тела, возраста, индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, заболевания, от которого лечат, и пути введения.

Для энтерального, например, перорального введения соединения по изобретению включают во многие различные лекарственные формы. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут включать соединение или соединения по настоящему изобретению или его (их) фармацевтически приемлемую(ые) соль(и) в качестве активного компонента. Фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой твердые или жидкие вещества. Препараты твердой формы включают порошки, таблетки, пилюли, лепешки, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, лубриканты, суспендирующие вещества, связующие вещества, консерванты, дезинтеграторы таблеток или инкапсулирующий материал. В порошках носитель как правило представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент, как правило, смешан с носителем, имеющим необходимую связующую способность, в подходящих пропорциях, и спрессован до нужных формы и размера. Подходящие носители включают, но не ограничиваются перечисленным, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и подобные вещества. Композиция активного соединения может включать инкапсулирующий материал как носитель, обеспечивающий капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без, окружен носителем, который находится в ассоциации с ним.

Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, включающие эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения в препараты в жидкой форме непосредственно перед применением. Эмульсии можно получить в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгаторы, например, такие как лецитин, монолеат сорбитана или аравийская камедь. Водные растворы можно получить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, отдушек, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно получить путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие вещества. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, кроме активного компонента, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подслащивающие вещества, диспергаторы, загустители, солюбилизаторы и т.п..

Примеры композиций для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящий не вызывающий раздражения эксципиент, такой как масло какао, синтетические эфиры глицериды или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но становятся жидкими и/или растворяются в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство.

Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например, путем ингаляции, инъекции или инфузии, например, путем внутривенной, внутриартериальной, внутрикостной, внутримышечной, интрацеребральной, интрацеребровентрикулярной, внутрисуставной, интрастернальной, интратекальной, интралезиональной, интракраниальной, внутрикожной и подкожной инъекции или инфузии.

Таким образом, для парентерального введения фармацевтические композиции по изобретению могут находиться в форме стерильного препарата для инъекции или инфузии, например, в виде стерильной водной или масляной суспензии. Такую суспензию можно получить согласно методам, известным в технике, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ (например, твина 80) и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекции или инфузии также может представлять собой стерильные раствор или суспензию для инъекции или инфузии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой раствор в 1,3-бутандиоле. Другие примеры приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленным, маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для такой цели можно использовать любое смешанное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы при получении препаратов для инъекции так же, как натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепной спирт как разбавитель или диспергатор.

Растворы для парентерального применения также могут содержать подходящие стабилизаторы, и при необходимости буферные вещества. Подходящие стабилизаторы включают антиоксиданты, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, или одни или в комбинации, лимонную кислоту и ее соли и натрий-ЭДТК. Парентеральные растворы также могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Для ингаляции или назального введения подходящие фармацевтические препараты представляют собой частицы, аэрозоли, порошки, мисты или капли, например, среднего размера диаметром примерно 10 мкм или меньше. Например, композиции для ингаляции можно получить в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для усиления биодоступности, фторуглеводородов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих веществ, известных в технике.

Фармацевтические композиции по изобретению также можно вводить топически на кожу или на слизистую оболочку. Для топического применения фармацевтическая композиция может представлять собой лосьон, гель, пасту, тинктуру, трансдермальный пэтч, гель для трансмукозальной доставки.

Композицию можно получить в виде подходящей мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для топического введения соединений по изобретению включают, без ограничения, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилен-полиоксипропилен, эмулльгирующий воск и воду.

С другой стороны, фармацевтическая композиция может быть получена в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, без ограничения, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно применять топически к нижнему отделу кишечника с помощью препарата ректального суппозитория или в составе подходящей клизмы.

Подходящие фармацевтические эксципиенты, например, носители, и способы получения фармацевтических лекарственных форм описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company - стандартной ссылке в области получения лекарственных средств.

Фармацевтические композиции могут включать от приблизительно 1% до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 90%, соединения формулы (I) вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Как правило, соединения по изобретению будут вводиться в терапевтически эффективном количестве любыми способами, принятыми для введения средств, которые служат подобным целям. Подходящие суточные дозировки типично колеблются от 1 до 1000 мг, например, 1-500 мг в сутки или 1-50 мг в сутки, в зависимости от многих факторов, таких как тяжесть заболевания, от которого лечат, возраст и состояние здоровья пациента, сила используемого соединения, путь и форма введения и показание, на которое направлено соединение, и т.д.. Специалист в области лечения таких заболеваний может, без излишнего экспериментирования и опираясь на свое знание и раскрытие настоящей заявки, установить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания. Соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций, включающих композиции, подходящие для энтерального или парентерального введения. Предпочтительным способом введения обычно является пероральный с использованием подходящей схемы ежедневного приема, которую можно отрегулировать в соответствии со степенью болезни.

Соединение по настоящему изобретению рассматривается как применимое для лечения заболеваний, вызванных заражением РНК-содержащим вирусом, например, заражением безоболочечным содержащим (+) РНК вирусом, в частности, заболеваний, вызванных пикорнавирусами, у млекопитающего, которое является или человеком или животным, но предпочтительно человеком. Пикорнавирус, например, может представлять собой парэховирусы (например, Ljungan или Parecho), кардиовирус (например, EMCV или вирус Тейлера), энтеровирус (например, EV, коксаки, полио-, рино-) или гепатовирус. В случае применения в ветеринарии пикорнавирус может представлять собой, например, аптовирус или тесховирус.

В некоторых воплощениях вирусное заболевание является заболеванием, связанным с или вызванным энтеровирусом, вирусом коксаки или полиовирусом.

В некоторых воплощениях вирусное заболевание является заболеванием, связанным с или вызванным энтеровирусом. В некоторых воплощениях вирусное заболевание является заболеванием, связанным с или вызванным вирусом коксаки. В некоторых воплощениях вирусное заболевание является заболеванием, связанным с или вызванным полиовирусом.

Заболеваниями, которые считают связанными с, вызванными или иначе ассоциированными с вирусной инфекцией, например, пикорнавирусами, являются, например, нейродегенеративные заболевания, такие как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, полиомиелит, энцефалит, менингит, сепсис, рак, паралич, миокардит, диабет, насморк, вирусная пузырчатка полости рта и конечностей, герпангина, плевродиния, диарея, слизисто-кожные повреждения, респираторное заболевание, конъюнктивит, миозит и синдром хронической усталости.

Следовательно, настоящее изобретение также включает соединение формулы (I) для применения при лечении любого из вышеуказанных состояний, а также применение соединения формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для лечения любого из вышеуказанных состояний и способ лечения любого из вышеуказанных состояний путем введения животному или человеку, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I).

Изобретение дополнительно поясняется с помощью некоторых неограничивающих его примеров.

ПРИМЕРЫ

Ряд соединений по изобретению (примеры 1-32) синтезируют так, как описано ниже, следуя общей процедуре, поясняемой схемой реакций 1.

Стадия-1

К раствору 1 (10,0 г, 56,4 ммоль) в этилацетате (200 мл) при 0-5оС в атмосфере азота добавляют по частям металлический натрий (2,6 г, 112,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до 0-5оС, гасят метанолом (50 мл), и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в воде (100 мл) и промывают толуолом (2 × 100 мл). Водный раствор подкисляют уксусной кислотой (рН 4-5) и экстрагируют дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенный органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают перекристаллизацией с использованием этилацетата и гексана, и получают 2 (9,5 г, 76,8%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Стадия-2

К раствору 2 (9,0 г, 41,05 ммоль) в этаноле (90 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют моногидрохлорид гидразина (4,218 г, 61,57 ммоль) и уксусную кислоту (2,7 мл, 2,83 г, 47,166 ммоль). Реакционную смесь греют при 85оС и перемешивают в течение 5-6 час. Развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакцию гасят водой, и смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный водный слой промывают толуолом (3 × 45 мл) и подщелачивают 10% водн. раствором бикарбоната натрия (рН 8-9). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (4 × 50 мл). Объединенный органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, и получают 3 (7,6 г, 79,36%) в виде не совсем белого твердого вещества. Полученный продукт используют без дополнительной очистки.

Стадия-3

К суспензии 3 (3,0 г, 12,86 ммоль) в ацетонитриле (90 мл) добавляют DIPEA до тех пор, пока реакционная смесь не покажет рН в интервале 9-10. К реакционной смеси при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют гидрохлорид этилацетимидата (2,38 г, 19,26 ммоль). Реакционную смесь снова подщелачивают DIPEA (рН 9-10). К смеси добавляют уксусную кислоту (0,77 мл, 12,8 ммоль), и смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (30 мл), образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат при пониженном давлении при 50-55оС, и получают 4 (2,5 г, 70,86%) в виде бесцветного твердого вещества.

Стадия-4

Металлический натрия (0,628 г, 27,3 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (18 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. К прозрачному раствору при комнатной температуре добавляют 4 (0,6 г, 2,187 ммоль) и диэтилкарбонат (2,65 мл, 21,8 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой (30 мл). Полученную массу концентрируют при пониженном давлении при 50-55оС. Остаток разбавляют водой, подкисляют уксусной кислотой (рН 5-6), смесь экстрагируют дихлорметаном (3×10 мл), объединенный органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают 5 (0,420 г, 63,94%) в виде бесцветного твердого вещества.

Стадия-5

К суспензии 5 (0,7 г, 2,331 ммоль) в сухом толуоле (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют фосфорилхлорид (5,44 мл, 8,948 г, 58,36 ммоль) и N,N-диэтиланилин (0,748 мл, 0,7 г, 4,702 ммоль. Затем реакционную смесь греют при 105оС в течение 16 час. Через 16 час реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при 50-55оС и упаривают вместе с толуолом при пониженном давлении. Полученный сырой материал 6 (0,53 г, выход количественный) используют как таковой без дополнительной очистки.

Стадия-6

К раствору 6 (1,0 экв.) в толуоле или ацетонитриле или ДМФА (10-20 об.) последовательно добавляют соответствующий амин (1,3 экв.) и основание [DIPEA (5 об.)/К2СО3/КОтретBu/NaH (2,0 экв.)]. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при 90оС в течение 16 час. Развитие реакции контролируют ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (20 об.) и экстрагируют дихлорметаном (3×10 об.). Объединенный органический экстракт промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 50% EtOAc в гексане), и получают нужное соединение формулы (I) чистотой по ВЭЖХ >95%.

Химические названия соединений примеров 1-32 приводятся в таблице 1.

Таблица 1

Пр. Химическое название
1 8-(3,4-Диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
2 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
3 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
4 8-(3,4-Диметоксифенил)-N-[(4-изопропилфенил)метил]-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
5 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
6 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
7 N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
8 N-[(4-Хлорфенил)метил]-8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
9 N-[4-[[[8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенил]ацетамид
10 8-(3,4-Диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
11 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(3-метилсульфонилфенил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
12 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
13 8-(3,4-Диметоксифенил)-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
14 4-[[[8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]бензолсульфонамид
15 N-(Циклогексилметил)-8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
16 N-(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)-8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
17 4-[[[8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенол
18 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
19 N-[4-[[[8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенил]метансульфонамид
20 N-Бензил-8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
21 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(2-тиенилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
22 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
23 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(5-метил-2-фурил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
24 Метил-N-[4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенил]сульфонилкарбамат
25 N-[4-[[[8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенил]сульфонилпропанамид
26 N-Метил-4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]бензолсульфонамид
27 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
28 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(1,3-оксазол-5-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
29 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(пиперидин-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
30 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
31 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(пиридазин-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
32 8-(3,4-Диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Структурные формулы соединений примеров 1-32 приводятся в таблице 2.

Таблица 2

Пр. 1
Пр. 2
Пр. 3
Пр.4 Пр. 5
Пр. 6
Пр. 7
Пр. 8
Пр. 9
Пр. 10
Пр. 11
Пр. 12
Пр. 13
Пр. 14
Пр. 15
Пр. 16
Пр. 17
Пр. 18
Пр. 19
Пр. 20
Пр. 21
Пр. 22
Пр. 23
Пр. 24
Пр. 25
Пр. 26
Пр. 27
Пр. 28
Пр. 29
Пр. 30
Пр. 31
Пр. 32

Аналитические данные для соединений примеров 1-32 приводятся в таблице 3.

Таблица 3

Пр. Аналитические данные
1 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,35 (т, 1H), 7,42 (т, 2H), 7,12 (т, 2H), 7,03 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,66 (с, 1H), 4,66 (д, 2H), 3,78 (д, 6H), 2,44 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), ЖХМС: 407,6 [M+H], чистота по ВЭЖХ: 99,98%
2 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 7,31 (д, 2 H), 7,23 (д, 1 H), 7,17 (д, 2 H), 7,10 (д, 1 H), 7,05 (д, 1 H), 4,79 (д, 2 H), 3,89 (д, 6 H), 2,50 (с, 3 H), 2,46 (с, 3 H), 2,33 (с, 3 H), ЖХМС: 404,6 [M+H], чистота по ВЭЖХ: 99,59%
3 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,65 (д, 2 H), 7,55 (д, 2 H), 7,18 (д, 1 H), 6,98 (д, 1 H), 6,81 (д, 1 H), 4,95 (д, 2 H), 3,96 (д, 6 H), 2,57 (с, 3 H), 2,55 (с, 3 H), ЖХМС: 458,6 [M+H], чистота по ВЭЖХ: 99,89%
4 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 7,33 (д, 2 H), 7,22 (т, 3 H), 7,09 (д, 1 H), 7,04 (д, 1 H), 4,79 (с, 2 H), 3,89 (д, 6 H), 2,89 (м, 1 H), 2,49 (с, 3 H), 2,46 (с, 3 H), 1,25 (с, 3 H), 1,29 (с, 3 H), ЖХМС: 432,7 [M+H], чистота по ВЭЖХ: 99,87%
5 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 8,55 (д, 1 H), 7,83 (т, 1 H), 7,50 (д, 1 H), 7,35 (дд, 1 H), 7,25 (д, 1 H), 7,12 (дд, 1 H), 7,05 (д, 1 H), 4,96 (с, 2 H), 3,89 (д, 6 H), 2,53 (с, 3 H), 2,43 (с, 3 H), ЖХМС: 391,6 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 98,99%
6 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 8,78 (д, 2 H), 8,06 (д, 2 H), 7,23 (д, 1 H), 7,13 (д, 1 H), 7,06 (д, 1 H), 5,13 (с, 2 H), 3,89 (д, 6 H), 2,54 (с, 3 H), 2,42 (с, 3 H), ЖХМС: 391,4 [М+H], ВЭЖХ чистота по ВЭЖХ: 96,53%
7 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 7,28 (с, 4 H), 7,22 (д, 1 H), 7,09 (д, 1 H), 7,04 (д, 1 H), 3,89 (д, 6 H), 3,84 (т, 2 H), 3,01 (т, 2 H), 2,49 (с, 3 H), 2,44 (с, 3 H), ЖХМС: 438,5 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,45%
8 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 7,39 (с, 4 H), 7,30 (д, 1 H), 7,17 (дд, 1 H), 7,04 (д, 1 H), 4,69 (д, 2 H), 3,79 (д, 6 H), 2,49 (с, 3 H), 2,38 (с, 3 H), ЖХМС: 424,7 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,94%
9 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 7,79 (д, 2 H), 7,63 (д, 2 H), 7,28 (д, 1 H), 7,15 (дд, 1 H), 7,96 (д, 1 H) 3,90 (д, 6 H), 2,57 (с, 3 H), 2,50 (с, 3 H), 2,15 (с, 3 H), ЖХМС: 433,6 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 98,27%
10 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 7,35 (д, 2 H), 7,23 (с, 1 H), 7,11 (м, 1 H), 7,05 (д, 1 H), 6,90 (д, 2 H), 4,75 (с, 2 H), 3,89 (д, 6 H), 3,78 (с, 2 H), 2,49 (д, 6 H), ЖХМС: 420,5 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,64%
11 1H-ЯМР (ТФК, 300 МГц): δ 11,58, (с, 1 H), 8,25 (с, 1H), 8,03 (д, 1 H), 7,92 (д, 1 H), 7,74 (т, 1 H), 7,14 (д, 1 H), 6,98 (т, 2 H), 5,26 (с, 2 H), 4,01 (с, 3 H), 3,97 (с, 3 H), 3,30 (с, 3 H), 2,77 (с, 3 H), 2,51 (с, 3 H), ЖХМС: 468,3[М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,86%
12 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,25, (т, 1 H), 8,15 (д, 2H), 7,38 (д, 1 H), 7,30 (д, 1 H), 7,17 (дд, 1 H), 7,02 (д, 1 H), 4,67 (д, 2 H), 3,78 (д, 6 H), 2,52 (с, 3 H), 2,37 (с, 3 H), ЖХМС: 407,8 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 98,86%
13 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,19, (т, 1 H), 8,20 (д, 2H), 7,76 (дд, 1 H), 7,29 (д, 1 H), 7,17 (дд, 1 H), 7,02 (д, 1 H), 6,78 (д, 1 H), 4,63 (д, 2 H), 3,92 (с, 3 H), 3,78, (с, 3 H), 2,41 (с, 3 H), ЖХМС: 421,7 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,54%
14 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,29, (т, 1 H), 7,78 (д, 2H), 7,54 (д, 2 H), 7,31 (с, 1 H), 7, 29 (д, 2 H), 7,17 (дд, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 4,78 (д, 2 H), 3,79 (д, 6 H), 2,53 (с, 3 H), 2,36 (с, 3 H), ЖХМС: 469,8 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 98,53%
15 H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 7,22 (с, 1 H), 7, 09 (дд, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 3,88 (д, 6 H), 3,48 (д, 2 H), 2,49 (с, 3 H), 2,44 (с, 3 H), 1,78 (м, 6 H), 1,28 (м, 4 H), 1,06 (м, 2 H), ЖХМС: 396,4 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,77%
16 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,12, (т, 1 H), 7,30 (д, 1H), 7,17 (дд, 1 H), 7,02 (д, 1 H), 6,97 (д, 1 H), 6,85 (с, 2 H), 5,97 (с, 2 H), 4,60 (д, 2 H), 3,78 (с, 6 H), 2,50 (с, 3 H), 2,39 (с, 3 H), ЖХМС: 434,0 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,84%
17 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 7,26, (д, 2 H), 7,22 (д, 1H), 7,10 (дд, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 6,76 (д, 2 H), 4,71 (с, 2 H), 3,88 (с, 6 H), 2,47 (д, 6 H), ЖХМС: 406,4 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 97,37%
18 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,30 (д, 1 H), 7,17 (дд, 1 H), 6,96 (д, 1 H), 6,73 (уш, 1 H), 4,18 (м, 1 H), 3,92 (м, 1 H), 3,94 (с, 3 H), 3,90 (с, 3 H), 3,86 (м, 1 H), 3,82 (м, 1 H), 3,61 (м, 1 H), 2,54 (д, 6 H), 2,08 (м, 1 H), 1,96 (м, 1 H), 1,68 (м, 1 H), ЖХМС: 384,1 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 97,65%
19 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 9,68 (с, 1 H), 9,16 (т, 1 H), 7,35 (д, 1H), 7,30 (д, 1 H), 7,16 (м, 3 H), 7,02 (д, 1 H), 4,66 (д, 2 H), 3,78 (с, 6 H), 2,67 (с, 3 H), 2,50 (с, 3 H), 2,32 (с, 3 H), ЖХМС: 483,1 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,45%
20 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,20 (т, 1 H), 7,37 (д, 2 H), 7,30 (м, 3 H), 7,25 (д, 1 H), 7,17 (д, 1 H), 7,02 (д, 1 H), 4,72 (д, 2 H), 3,78 (с, 6 H), 2,50 (с, 3 H), 2,38 (с, 3 H), ЖХМС: 390,1 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,90%
21 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,27 (т, 1 H), 7,39 (дд, 1 H), 7,30 (д, 1 H), 7,09 (д, 1 H), 7,02 (д, 1 H), 6,97 (д, 1 H), 4,84 (д, 2 H), 3,78 (д, 6 H), 2,50 (с, 3 H), 2,43 (с, 3 H), ЖХМС: 396,1 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,96%
22 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,26 (т, 1 H), 8,62 (д, 1 H), 8,47 (дд, 1 H), 7,80 (м, 1 H), 7,35 (дд, 1 H), 7,29 (д, 1 H), 7,17 (дд, 1 H), 7,02 (д, 1 H), 4,72 (д, 2 H), 3,78 (д, 6 H), 2,50 (с, 3 H), 2,39 (с, 3 H), ЖХМС: 391,1 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,97%
23 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,26 (ушс, 1 H), 7,30 (д, 1 H), 7,17 (дд, 1 H), 7,02 (д, 1 H), 6,18 (д, 1 H), 5,99 (д, 1 H), 4,63 (д, 2 H), 3,78 (д, 6 H), 2,50 (с, 3 H), 2,40 (с, 3 H), 2,20 (с, 3 H), ЖХМС: 394,1 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,61%
24 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12,01 (с, 1 H), 9,30 (т, 1 H), 7,85 (д, 2 H), 7,59 (д, 2 H), 7,30 (с, 1 H), 7,18 (д, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 4,80 (д, 2 H), 3,98 (к, 2 H), 3,79 (д, 6 H), 2,52 (с, 3 H), 2,36 (с, 3 H), 1,10 (т, 3 H), ЖХМС: 541,0 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 97,51%
25 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12,01 (с, 1 H), 9,29 (т, 1 H), 7,88 (д, 2 H), 7,58 (д, 2 H), 7,30 (с, 1 H), 7,18 (д, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 4,80 (д, 2 H), 3,79 (д, 6 H), 2,52 (с, 3 H), 2,34 (с, 3 H), 2,18 (т, 2 H), 0,87 (т, 3 H), ЖХМС: 525,0 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,96%
26 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,30 (т, 1 H), 7,75 (д, 2 H), 7,57 (д, 2 H), 7,42 (дд, 1 H), 7,30 (с, 1 H), 7,18 (д, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 4,80 (д, 2 H), 3,79 (д, 6 H), 2,52 (с, 3 H), 2,37 (с, 3 H), 2,33 (т, 2 H), ЖХМС: 483,2 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 97,8%
27 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,90 (т, 1 H), 7,57 (д, 1 H), 7,30 (д, 1 H), 7,18 (дд, 1 H), 7,02 (д, 1 H), 6,18 (д, 1 H), 4,65 (д, 2 H), 3,79 (д, 9 H), 2,52 (с, 3 H), 2,39 (с, 3 H), ЖХМС: 394,2 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,0%
28 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,16 (с, 1 H), 7,23 (д, 1 H), 7,13 (д, 1 H), 7,09 (дд, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 4,91 (д, 2 H), 3,87 (д, 6 H), 2,49 (д, 6 H), ЖХМС: 381,2 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 98,3%
29 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 7,12 (д, 1 H), 7,01 (д, 2 H), 3,89 (д, 6 H), 3,74 (д, 2 H), 3,45 (д, 2 H), 3,04 (т, 2 H), 2,63 (с, 3 H), 2,45 (с, 3 H), 2,15 (уш, 1 H), 2,05 (д, 2 H), 1,60 (уш, 2 H), ЖХМС : 397,2 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,9%
30 1H-ЯМР (MeOH, 300 МГц): δ 8,79 (с, 2 H), 7,22 (д, 1 H), 7,10 (дд, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 4,80 (с, 2 H), 3,87 (с, 6 H), 2,67 (с, 3 H), 2,49 (с, 3 H), 2,45 (с, 3 H), ЖХМС: 406,2 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,4%
31 1H-ЯМР (MeOD, 300 МГц): δ 9,28 (д, 1 H), 9,13 (дд, 1 H), 7,75 (д, 1 H), 7,23 (д, 1 H), 7,12 (дд, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 4,91 (д, 2 H), 3,88 (с, 6 H), 2,51 (с, 3 H), 2,41 (с, 3 H), ЖХМС: 392,2 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 98,8%
32 1H-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,22 (т, 1 H), 8,48 (д, 1 H), 7,67 (дд, 1 H), 7,29 (д, 1 H), 7,18 (дд, 1 H), 7,03 (д, 1 H), 4,66 (д, 2 H), 3,78 (с, 6 H), 2,42 (с, 3 H), 2,39 (с, 3 H), ЖХМС: 405,2 [М+H], чистота по ВЭЖХ: 99,9%

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

Анализ на ингибирование фосфатидилинозитолкиназ

Ингибирование киназ Р14 исследуют с использованием анализа киназ с ADP-Glo™, который представляет собой люминесцентный анализ киназ, которым измеряют АДФ, образовавшийся при реакции с участием киназ; АДФ превращается в АТФ, который переходит в свет с помощью люциферазы Ultra-Glo™. Анализ выполняют в две стадии; сначала после киназной реакции эквивалентный объем реагента ADP-Glo™ добавляют для прекращения киназной реакции и удаления оставшегося АТФ. На второй стадии добавляют реагент для детекции киназы, который одновременно превращает АДФ и АТФ и позволяет измерить вновь синтезированный АТФ с использованием реакции связанная люцифераза/люциферин. Полученный люминесцентный сигнал пропорционален активности киназы.

Ингибирование киназ Р13 исследуют с использованием анализа HTRF (гомогенная разрешенная во времени флуоресценция), который является универсальным методом для идентификации и характеризации фосфотрансферазной активности, вызываемой любой АТФ/АДФ зависимой мишенью. Образование АДФ определяют с помощью специфических моноклональных антител, меченных криптатом Eu3+, и оно непосредственно коррелирует с количеством фосфорилированного субстрата в анализах киназ.

Таблица 4 показывает результаты испытания некоторых соединений по изобретению против различных киназ, выраженные в величинах IC50 (в мкМ).

Таблица 4

Киназа Пример 6
IC50 (мкМ)
Пример 14
IC50 (мкМ)
PI4KIIIβ 0,0013 0,0021
PI4KIIIα 3,2 1,3
PI3Kβ >10 >10
PI3Kα 7,3 >10

Анализ in vitro в культуре клеток млекопитающего

Противовирусную активность соединений по изобретению оценивают на основании способности соединений предотвращать вызывание вирусом цитопатических действий (ЦПД (СРЕ)) вируса в культуре клеток млекопитающего. Время инкубации, клеточная линия, плотность клеток и титр вируса отличаются от анализа к анализу, но общая процедура следующая. Клетки культивируют в 96-луночных планшетах с плоскодонными лунками до приблизительно 90% слияния (20000-90000 клетки/лунка) в подходящих средах. Титр вируса определяют стандартным методом инфицирующей дозы тканевой культуры (TCID50) в клетках. Коротко, клетки инфицируют 50 мкл суспензии вируса и разводят 10-кратно в средах. Планшеты инкубируют при 37оС с 5% СО2 в течение 3-7 суток, и клетки проверяют ежедневно на ЦПД. После определения ЦПД планшеты окрашивают раствором кристаллвиолета по Грамму, и определяют оптическую плотность при 540 нм. В анализах используют самое высокое разведение вируса, которое приводит к ЦПД >95%. Вещества в конечной концентрации 2,5-20 мкМ и вирус добавляют к клеткам и инкубируют в течение 3-7 суток, в зависимости от используемых вируса и клеточной линии. В качестве контроля на каждом планшете включают неинфицированные клетки и клетки, инфицированные вирусом (без вещества). После определения ЦПД клетки на инфицированных контролях окрашивают кристаллвиолетом, и измеряют оптическую плотность при 540 нм. Ингибирующую способность вычисляют в % путем сравнения с неинфицированными и инфицированными контролями.

Таблица 5 показывает ингибирующую способность соединений по изобретению в отношении различных энтеровирусов; + показывает IC50 <1 мкM; ++ показывает IC50 <100 нМ; +++ показывает IC50 <10 нМ; EV6: энтеровирус 6; EV30: энтеровирус 30; EV68: энтеровирус 68; EV71: энтеровирус 71; B1: вирус коксаки B1; B2: вирус коксаки B2; B3: вирус коксаки B3; B4: вирус коксаки B 4; B5: вирус коксаки B5; полио1: полиовирус Sabin 1.

Таблица 5

Пр. EV6 EV30 EV68 EV71 B1 B2 B3 B4 B5 Полио 1
1 + ++ nd +++ ++ +++ + nd ++ +++
2 + ++ + + ++ ++ + ++ ++ ++
3 + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
4 + + + + + + + + + +
5 + + + + ++ ++ + + + ++
6 +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
7 + + + + + + + + + +
8 + ++ ++ + ++ ++ ++ ++ + ++
9 ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ +++
10 + ++ ++ + ++ ++ + ++ ++ ++
11 ++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
12 nd + + + + + + + + +
13 nd +++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ +++
14 nd +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ +++
15 + + + + + + + + + +
16 + ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++
17 ++ ++ ++ +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++
18 + + + + + + + + + +
19 + ++ ++ +++ ++ ++ ++ +++ + ++
20 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++
21 ++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ ++ ++
22 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
23 ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ +++ ++ +++
24 - - + + - + - + - +
25 - - + - - - - - - -
26 + + - + + ++ + ++ + ++
27 + ++ +++ ++ +++ +++ ++ +++ ++ +++
28 ++ - +++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++
29 - - - - - - - - - -
30 + ++ ++ ++ + + + ++ + ++
31 + - ++ ++ + + + +++ + +
32 ++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++

В таблице 5 обозначения имеют следующие значения:

+ IC50 < 1 мкМ,

++ IC50 < 100 нМ,

+++ IC50 < 10 нМ,

- не определяли или IC50 > 1 мкМ,

nd не определяли.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где в указанной формуле

W представляет собой CH2;

X представляет собой C;

цикл A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных их N, O и S;

m равен целому числу от 0 до 2;

каждый R1 выбирают независимо из (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, R2O, галогена, R5C(O)N(R6), R9S(O)2, R10S(O)2N(H), -O и R14R15NS(O)2; и

когда m равен по меньшей мере 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, могут образовывать, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл; где гетероцикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода;

каждый R2, R5, R6, R9, R10 и R14 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

R15 выбирают из H, (C1-C6)алкила, R16C(O) и R17OC(O); и

каждый R16 и R17 выбирают независимо из H и (C1-C6)алкила, при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарил.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один или больше атомов азота в цикле.

5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А представляет собой пиридинил.

6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равен 1 или 2.

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой (Id)

,

где m равен 1 или 2; и B представляет собой N, N+(O-) или CR1.

8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равен 1.

9. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей

8-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-фторфенил)метил]-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин;

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(п-толилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-изопропилфенил)метил]-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(2-пиридилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(4-пиридилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

N-[(4-хлорфенил)метил]-8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

N-[4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенил]ацетамид,

8-(3,4-диметоксифенил)-N-[(4-метоксифенил)метил]-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(3-метилсульфонилфенил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(1-оксидопиридин-1-ий-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-N-[(6-метокси-3-пиридил)метил]-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]бензолсульфонамид,

N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенол,

N-[4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенил]метансульфонамид,

N-бензил-8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(2-тиенилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-(3-пиридилметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(5-метил-2-фурил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

метил-N-[4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенил]сульфонилкарбамат,

N-[4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]фенил]сульфонилпропанамид,

N-метил-4-[[[8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил]амино]метил]бензолсульфонамид,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(1,3-оксазол-5-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(2-метилпиримидин-5-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(пиридазин-4-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин и

8-(3,4-диметоксифенил)-2,7-диметил-N-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве ингибитора фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ.

11. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии заболевания, вызванного энтеровирусной инфекцией.

12. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении энтеровирусной инфекции.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения по п. 11 или 12, где энтеровирусная инфекция представляет собой пикорнавирусную инфекцию.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения по любому из пп. 10-13 при лечении энтеровирусного расстройства, выбранного из нейродегенеративных заболеваний, сепсиса, паралича, миокардита, диабета, насморка, вирусной пузырчатки полости рта и конечностей, герпангины, плевродинии, диареи, слизисто-кожных повреждений, респираторного заболевания, конъюнктивита, миозита и синдрома хронической усталости.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-9 и, необязательно, фармацевтически приемлемый эксципиент.

16. Применение соединения по любому из пп. 1-9 для изготовления лекарственного средства для лечения энтеровирусной инфекции.

17. Способ лечения энтеровирусной инфекции путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или его стереоизомерной форме, или таутомеру, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она (ибрутиниб - международное непатентованное название).

Изобретение относится к соединению химической формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой X представляет собой CH или N; Z представляет собой O или S; R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, С1-С5 алкилтио, амино, ди(С1-С5)алкиламино, циано, формила, галоген-С1-С5 алкила, гидрокси-С1-С5 алкила, С1-С5 алкоксиС1-С5 алкила, карбамоилоксиС1-С5 алкила, С1-С5 алкил-C(O)O-С1-С5 алкила, ди(С1-С5)алкиламино-С1-С5 алкила и 5-членного гетероциклоС1-С5 алкила, где гетероциклоалкил имеет 1 гетероатом, выбранный из N; или 9-членный ненасыщенный гетероциклил, имеющий 2 гетероатома, выбранных из О, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; 5-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или S, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С5 алкила, С1-С5 алкокси, галогенС1-С5 алкила и ди(С1-С5)алкиламино, и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, дейтерия и гидрокси, или 6-10-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и С1-С5 алкила.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора PDE2. Соединение может найти применение при лечении заболевания, расстройства или состояния опосредованного PDE2, таких как тревожность, депрессия, расстройство аутического спектра, шизофрения, тревожность и/или депрессия у аутичных и/или больных шизофренией, и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией или деменцией и др.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Trk и могут быть использованы для лечения TRK-опосредованного заболевания, выбранного из группы, состоящей из папиллярной карциномы щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака толстой кишки, карциномы молочной железы, нейробластомы, боли, кахексии, дерматита и астмы, В соединении формулы I Формула IR1 представляет собой фенильное кольцо, замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, метокси и этокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -C≡CC(O)NR4R5 и ; где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательное второй гетероатом, выбранный из N или O в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевую структуру, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбирают из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1, Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 2 атома азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 атома азота и/или кислорода в кольце, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода);или R1 представляет собой пиридиновое кольцо, замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -CCC(O)NR4R5 и , где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательный второй гетероатом, выбранный из N или O, в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевой структуры, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1 , Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца с 2 атомами азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего от 1 до 2 атомов азота и/или кислорода в цикле, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода); или соединение представляет собой (R,E)-4-(3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)акрилоил)пиперазин-2-он (химическое соединение 51) или (E)-3-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (химическое соединение 52).

Изобретение относится к конкретным соединениям, представляющим собой (S)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, (R)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-этил-1Н-индол-7-карбоксамид, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она формулы (I), а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в виде отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 ("mGluR2") и могут быть пригодны для профилактики или лечения расстройств, в которых участвует подтип mGluR2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где представляет собой: представляет собой: ,и X представляет собой CH или N; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к модуляторам пируваткиназы, которые представляют собой соединения формулы (I). Соединения формулы (I) используют в качестве активаторов PKR, которые могут найти применение для лечения заболеваний и расстройств, связанных с PKR и/или PKM2, таких как недостаточность пируваткиназы (PKD), серповидноклеточное заболевание (SCD) и талассемия.

Заявлены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, их содержащая фармацевтическая композиция, способы лечения и применение этих соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фактором D комплемента.

Группа изобретений относится к иммунологии, а именно к ветеринарии, и может быть использована для применения вакцины против цирковируса свиней 2 типа. Вакцину, содержащую рекомбинантный экспрессируемый ORF2 белок цирковируса свиней 2 типа, применяют для профилактической обработки животного, которое имеет циркулирующие антитела, направленные против цирковируса свиней 2 типа, путем введения единственной дозы вакцины в кожу животного.

Изобретение относится к соединениям общей формулы 1a-f, где R1 - фрагменты (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метила (1a, 1b), (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этила (1c, 1d), (2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)метила (1e, 1f), R2 - остаток 1- или 2-адамантана (1a-f), и 2.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для персонализированного лечения ВПЧ-ассоциированных рецидивирующих хронических цервицитов на основе иммуногенетических критериев.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантным полипептидам для нацеливания на выделяющийся фосфатидилсерин. Описан полипептид для нацеливания на выделяющийся фосфатидилсерин, который включает: (a) домен гамма-карбоксиглутаминовой кислоты белка S, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, или последовательность по меньшей мере на 95% гомологичную ей, и не содержащий домен протеазы или гормонсвязывающий домен; и (b) белок S домена EGF, где указанный полипептид конъюгирован с полезным грузом, выбранным из детектируемой метки, белковой последовательности, полиэтиленгликоля, целлюлозы, белка альбумина и терапевтического агента.

Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтический комбинированный аэрозольный состав пропеллентного типа белковых олигопептидных или полипептидных соединений из группы ингибиторов протеолитических ферментов с антивирусным, противомикробным или противовоспалительным веществом, взятыми в растворе с содержанием воды не более 10% от объема состава и суммарным количеством указанных активных веществ 0,001-50 мг на 1 мл состава.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, обладающей антибактериальным, противовирусным и детоксикационным действием. Твердофазная композиция, обладающая комплексным антибактериальным, противовирусным и детоксикационным действием, представляющая собой ультрадисперсный порошок совместно механохимически активированных слоевищ лишайников рода Cladonia и бетулина в массовом соотношении 4:1, в присутствии 0,7-0,9 мас.

Изобретение относится к производному бисамида дикарбоновой кислоты формулы 10, обладающему способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов. Также изобретение относится к применению производного формулы 10 и лекарственному средству на его основе для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых, вирусных, онкологических, нейродегенеративных, воспалительных заболеваний, диабета, геронтологических заболеваний, заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, а также алкоголизма, алкогольного цирроза печени, анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов у человека и животных.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения неопластического заболевания, включающего введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, где указанное соединение представляет собой астарабин, где терапевтически эффективное количество астарабина представляет собой суточную дозу от 0,5 г/м2 до 10 г/м2 площади поверхности тела субъекта.

Изобретение относится к нуклеотидам и олигонуклеотидам, которые могут быть использованы для исследований in vitro и in vivo. Предложено соединение формулы (I) где Z выбран из -О- и -S-; R1 выбран из -NR1AR1B, -OR3, -Н; R2 выбран из -NR2AR2B; R3 выбран из -C1-10алкила; где R1A, R1B, R2A и R2B выбраны из -Н, -С1-10алкила; или необязательно R1A и R2A образуют алкиленовую цепь длиной 2-4 атома; необязательно R1A и R1B или R2A и R2B вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 5-членный гетероцикл; X выбран из 5'-конца нуклеозида, олигонуклеотида; Y выбран из 3'-конца нуклеозида, олигонуклеотида, -ОН или -O-PG; или Y выбран из 5'-конца нуклеозида, олигонуклеотида, и X выбран из 3'-конца нуклеозида, олигонуклеотида, -ОН или -O-PG; олигонуклеотид содержит 2-500 нуклеотидов, PG представляет собой флуоресцентную метку или остаток гасителя флуоресценции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству с иммуноукрепляющим, фунгицидным, антимикробным и вирулицидным действием для обработки среды обитания птицы.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X1, X2 и X3 представляют собой, независимо друг от друга, N или CH, при условии, что по меньшей мере два из X1, X2 и X3 представляют собой N; Y представляет собой N или CH; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой (i) морфолинил формулы (II) (II), где стрелка обозначает связь в формуле (I); и где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C3алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами OH, C1-C2фторалкил, C1-C2алкокси, C1-C2алкокси-C1-C3алкил, CN или C(O)O-C1-C2алкил; или R3 и R4 вместе образуют двухвалентный остаток -R5R6-, выбранный из C1-C3алкилена, необязательно замещенного 1 - 4 атомами F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2- или любой из структур , где стрелки обозначают связи в формуле (II);(ii) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R9; причем R9 независимо в каждом случае представляет собой галоген, -OH, C1-C3алкил, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C1-C2алкокси, C1-C2алкокси-C1-C3алкил, C3-C6циклоалкил, = O, -NH2, NHCH3 или N(CH3)2; или два заместителя R9 вместе образуют двухвалентный остаток -R10R11-, выбранный из C1-C3алкилена, необязательно замещенного 1 - 4 атомами F, -CH2-O-CH2- или -O-CH2CH2-O-; которые являются ингибиторами фосфоинозитол-3-киназ (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и киназ, родственных PI3K-(PIKK).

Изобретение относится к соединению формулы или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле W представляет собой CH2; X представляет собой C; цикл A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S; m равен целому числу от 0 до 2; каждый R1 выбирают независимо из алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, R2O, галогена, R5CN, R9S2, R10S2N, -O и R14R15NS2; и когда m равен по меньшей мере 2, два R1, присоединенные к соседним атомам цикла A, могут образовывать, вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членный гетероцикл или карбоцикл; где гетероцикл содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода; каждый R2, R5, R6, R9, R10 и R14 выбирают независимо из H и алкила, при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена; R15 выбирают из H, алкила, R16C и R17OC; и каждый R16 и R17 выбирают независимо из H и алкила, при этом любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединения, к способу лечения энтеровирусной инфекции. Технический результат: получены новые соединения формулы, обладающие свойствами ингибитора фосфатидилинозитол-4-киназы IIIβ. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 32 пр.

Наверх