Фениламинопиримидин или полиморфная форма соли фениламинопиримидина

Изобретение относится к полиморфным формам N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида в виде дигидрохлорида (форма I), моногидрата дигидрохлорида (форма II) и моногидрохлорида (формы III и IV, соответственно). Полиморфная форма I дигидрохлорида соединения I имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 5,426±0,2°, 9,985±0,2°, 13,424±0,2°, 14,765±0,2°, 25,148±0,2° и 26,566±0,2°. Полиморфная форма II моногидрата дигидрохлорида соединения I имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 17,249±0,2°, 19,224±0,2°, 23,885±0,2° и 29,488±0,2°. Полиморфная форма III моногидрохлорида соединения I имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 15,178±0,2°, 20,705±0,2°, 26,390±0,2° и 28,088±0,2°. Полиморфная фома IV моногидрохлорида соединения I имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 12,493±0,2°, 14,447±0,2°, 17,627±0,2°, 19,519±0,2°, 23,231±0,2°, 23,805±0,2° и 24,831±0,2°. Также предложены способы получения полиморфных форм по изобретению. Полиморфная форма подходит для получения фармацевтической композиции для подавления активности нерецепторных тирозинкиназ (таких как JAK-киназы). 10 н. и 11 з.п. ф-лы, 19 ил., 6 табл., 34 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицины и, в частности, к полиморфным формам фениламинопиримидина или его соли и, в частности, к полиморфным формам N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Уровень техники

Структура N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида соответствует Формуле I:

Соединение формулы I с молекулярной формулой C₂₃H₁₈D₄N₆O₂ и молекулярной массой 418,49 представляет собой класс ингибиторов нерецепторных тирозинкиназ (таких как Янус-киназы (JAK-киназы)) и подходит для получения лекарственных средств для лечения/предотвращения рака, миелопролиферативных нарушений, воспаления и других связанных заболеваний.

Различные кристаллические формы и солевые формы лекарственного средства могут влиять на его растворение, абсорбцию in vivo, тем самым в определенной степени влияя на клинический терапевтический эффект и безопасность лекарственного средства. В частности, для некоторых слаборастворимых твердых или полутвердых лекарственных препаратов для перорального применения влияние кристаллических форм очень велико. До сих пор не проводили исследования полиморфных форм соединения I, и до сих пор не была разработана полиморфная форма соединения I.

Поэтому необходимо разработать полиморфные формы соединения I.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение полиморфных форм соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложена полиморфная форма, где указанная полиморфная форма представляет собой полиморфную форму соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения в гидрохлориде соединения I молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно 1:1 или 1:2.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанный сольват представляет собой моногидрат гидрохлорида соединения I.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанная полиморфная форма представляет собой полиморфную форму I гидрохлорида соединения I, где указанная полиморфная форма I имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 5,426±0,2°, 9,985±0,2°, 13,424±0,2°, 14,765±0,2°, 25,148±0,2° и 26,566±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма I имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 8,827±0,2°, 15,537±0,2°, 17,193±0,2°, 19,268±0,2°, 20,862±0,2° и 30,282±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма I имеет характеристические пики, полученные при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, как по существу показано на Фиг. 1а.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма I имеет максимальный пик при 233,19°С±2°С (или ±1°С, или ±0,5°С) на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма I имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как по существу показано на Фиг. 1b.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения в полиморфной форме I молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно 1:2.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанная полиморфная форма представляет собой полиморфную форму II сольвата гидрохлорида соединения I, где указанная полиморфная форма II имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 17,249±0,2°, 19,224±0,2°, 23,885±0,2° и 29,488±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма II имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 7,578±0,2°, 15,181±0,2°, 18,515±0,2°, 22,603±0,2°, 25,581±0,2° and 27,003±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма II имеет характеристические пики, полученные при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, как по существу показано на Фиг. 2а.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма II имеет максимальные пики при 166,66°С±2°С (или ±1°С, или ±0,5°С), 207,84°С±2°С (или ±1°С, или ±0,5°С) и 240,84°С±2°С (или ±1°С, или ±0,5°С) на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма II имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как по существу показано на Фиг. 2b.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения в полиморфной форме II молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте и к воде составляет примерно 1:2:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма II представляет собой моногидрат дигидрохлорида соединения I.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанная полиморфная форма представляет собой полиморфнуюформу III гидрохлорида соединения I, где указанная полиморфная форма III имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 15,178±0,2°, 20,705±0,2°, 26,390±0,2° и 28,088±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма III также имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 13,305±0,2°, 16,204±0,2°, 16,953±0,2°, 18,809±0,2°, 20,073±0,2°, 22,937±0,2°, 25,958±0,2° и 31,837±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма III имеет характеристические пики, полученные при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, как по существу показано на Фиг. 3а.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма III имеет максимальный пик при 249,49°С±2°С (или ±1°С, или ±0,5°С) на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма III имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как по существу показано на Фиг. 3b.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения в полиморфной форме III молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно 1:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанная полиморфная форма представляет собой полиморфную форму IV гидрохлорида соединения I, где указанная полиморфная форма IV имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой, выбранных из группы, состоящей из 12,493±0,2°, 14,447±0,2°, 17,627±0,2°, 19,519±0,2°, 23,231±0,2°, 23,805±0,2° и 24,831±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма IV также имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 4,422±0,2°, 12,986±0,2°, 17,074±0,2°, 22,344±0,2°,24,396±0,2°,25,778±0,2°,28,166±0,2°,28,738±0,2°,29,607±0,2° и 31,741±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма IV имеет характеристические пики, полученные при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, как по существу показано на Фиг. 4а.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма IV имеет максимальный пик при 242,73°С±2°С (или ±1°С, или ±0,5°С) на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма IV имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как по существу показано на Фиг. 4b.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения в полиморфной форме IV молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно 1:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанная полиморфная форма представляет собой полиморфную форму V соединения I, причем указанная полиморфная форма V имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 13,621±0,2°, 18,634±0,2°, 20,331±0,2°, 21,675±0,2°, 22,621±0,2° и 28,048±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма V также имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 7,263±0,2°, 17,647±0,2°, 21,179±0,2°, 23,509±0,2°, 24,852±0,2°, 25,148±0,2°, 27,179±0,2° и 30,181±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма V имеет характеристические пики, полученные при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, как по существу показано на Фиг. 5а.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма V имеет максимальный пик при 258,31°С±2°С (или ±1°С, или ±0,5°С) на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма V имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как по существу показано на Фиг. 5b.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанная полиморфная форма представляет собой полиморфную форму VI соединения I, где указанная полиморфная форма VI имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 4,084±0,2°, 18,832±0,2°, 19,542±0,2°, 20,529±0,2° и 26,468±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма VI также имеет один или несколько характеристических пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 12,277±0,2°, 17,589±0,2°, 20,032±0,2°, 21,003±0,2°, 24,870±0,2° и 27,597±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма VI имеет характеристические пики, полученные при помощи порошкового рентгеноструктурного анализа, как по существу показано на Фиг. 6а.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма VI имеет максимальный пик при 259,38°С±2°С (или ±1°С, или ±0,5°С) на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма VI имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как по существу показано на Фиг. 6b.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено применение указанных полиморфных форм в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения для получения фармацевтической композиции из нерецепторных тирозинкиназ (таких как JAK-киназы).

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения фармацевтическую композицию применяют для лечения и предотвращения ракового заболевания, миелопролиферативных и воспалительных заболеваний.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая

(a) указанные полиморфные формы в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения; и

(b) фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения указанных полиморфных форм в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, включающий стадию: получения соли соединения I при взаимодействии его с кислотой и последующую кристаллизацию в инертном растворителе или перекристаллизации соединения I или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов в инертном растворителе, с получением тем самым указанных полиморфных форм в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения перекристаллизацию проводят с добавлением или без добавления затравочного кристалла.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанная кислота представляет собой хлороводородную кислоту.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы I включает стадию: получения соли соединения I при взаимодействии его с хлороводородной кислотой и последующую кристаллизацию в инертном растворителе, с получением тем самым полиморфной формы I согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения инертный растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, метанола, изопропанола, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, воды или их комбинации.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 1:2 до 1:5.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы I включает стадию: получения соли соединения I при взаимодействии его с хлороводородной кислотой в этаноле и/или метаноле и последующую кристаллизацию с получением тем самым полиморфной формы I согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы I включает стадию: получения соли соединения I при взаимодействии его с хлороводородной кислотой в смешанном растворителе, состоящем из уксусной кислоты и этанола, и последующую кристаллизацию, с получением тем самым полиморфной формы I согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения объемное соотношение этанола к метанолу составляет от 1:50 до 50:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения объемное соотношение уксусной кислоты к этанолу составляет от 1:5 до 5:1, предпочтительно от 1:2 до 2:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы II включает стадию: получения соли соединения I при взаимодействии его с хлороводородной кислотой в смешанном растворителе, состоящем из диметилсульфоксида и этанола, диметилсульфоксида и метанола или диметилсульфоксида и ацетона, и последующую кристаллизацию с получением тем самым полиморфной формы II согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения объемное соотношение диметилсульфоксида к этанолу составляет от 1:5 до 5:1; объемное соотношение диметилсульфоксида к метанолу составляет от 1:5 до 5:1; объемное соотношение диметилсульфоксида к ацетону составляет от 1:5 до 5:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы II включает стадию: суспендирования полученной полиморфной формы I в смешанном растворителе, состоящем из ацетона и воды, при перемешивании с получением тем самым полиморфной формы II согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения объемное соотношение ацетона к воде составляет от 10:1 до 50:1, предпочтительно 20:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы II включает в себя стадию: помещения полученной полиморфной формы I в среду с высокой влажностью (такой как 90% влажность) в течение определенного периода времени с получением тем самым полиморфной формы II согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы II включает стадии:

(i) суспендирования полученной полиморфной формы I в метаноле, с образованием тем самым смеси А1; и

(ii) добавления хлороводородной кислоты к указанной смеси А1 и кристаллизации с получением тем самым полиморфной формы II.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения на стадии (i) концентрация хлороводородной кислоты составляет от 0,5 до 3М, предпочтительно от 0,7 до 2М, более предпочтительно от 0,8 до 1,2М.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения кристаллизацию проводят при перемешивании.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения время перемешивания составляет от 4 до 48 ч, предпочтительно от 6 до 30 ч, более предпочтительно от 10 до 24 ч.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения на стадии (ii) молярное соотношение полиморфной формы I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 10:1 до 1:1, предпочтительно от 8:1 до 2:1, более предпочтительно от 6:1 до 3:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы II включает стадии:

(i) суспендирования соединения I в метаноле с образованием тем самым смеси А2; и

(ii) добавления хлороводородной кислоты к смеси А2 непосредственно после того, как смесь была полностью растворена при перемешивании, немедленного добавления затравочного кристалла и воды с образованием тем самым полиморфной формы II.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения на стадии (ii) концентрация хлороводородной кислоты составляет от 6 моль/л до концентрации насыщенного раствора, предпочтительно от 8 до 12М.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 1:1,8 до 1:3, предпочтительно от 1:1,9 до 1:2,5, предпочтительно от 1:2,0 до 1:2,4.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы III включает стадию: получения соли соединения I при взаимодействии его с хлороводородной кислотой в смешанном растворителе, состоящем из N-метилпирролидона и этанола, и последующую кристаллизацию с получением тем самым полиморфной формы III согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения объемное соотношение N-метилпирролидона к этанолу составляет от 1:1 до 1:10.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы III включает стадию: перекристаллизации полученной полиморфной формы II в абсолютном метаноле с получением тем самым полиморфной формы III согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы III включает стадию: перемешивания образовавшейся смеси соединения I, хлороводородной кислоты и метанола и кристаллизации с получением тем самым полиморфной формы III согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения концентрация хлороводородной кислоты составляет от 6 моль/л до концентрации насыщенного раствора, предпочтительно от 8 до 12 М.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 1:0,9 до 1:1,2.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения метанол включает абсолютный метанол.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы IV включает стадию: перекристаллизации полученной полиморфной формы I в воде с получением тем самым полиморфной формы IV согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы IV включает стадию: получения соли соединения I при взаимодействии с водным раствором хлороводородной кислоты и последующую кристаллизацию с получением тем самым полиморфной формы IV согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы IV включает стадию: суспендирования полученной полиморфной формы II в смешанном растворителе, состоящем из метанола и воды, при перемешивании с получением тем самым полиморфной формы IV согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения объемное соотношение метанола к воде составляет от 5:1 до 1:10.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы V включает стадию: перекристаллизации соединения I в смешанном растворителе, состоящем из N, N-диметилформамида (или ДМСО) и воды, с получением тем самым полиморфной формы V согласно настоящему изобретению.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения объемное соотношение N,N-диметилформамида (или ДМСО) к воде составляет от 1:2 до 1:10, предпочтительно 1:3.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения способ получения полиморфной формы VI включает стадию: перемешивания полученной полиморфной формы II в фосфатном буфере с рН 6,8 с получением тем самым полиморфной формы VI согласно настоящему изобретению.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения полиморфной формы II, включающий стадии:

(1) смешивание соединения I и первого растворителя с образованием первого растворителя, содержащего соединение I;

(2) добавление хлороводородной кислоты и ацетона к указанному первому растворителю с образованием первой смеси;

(3) перемешивание первой смеси с осаждением тем самым твердого вещества;

(4) разделение и получение твердого вещества, осажденного на предыдущей стадии;

(5) смешивание выделенного твердого вещества и смешанного растворителя ацетон/вода с образованием второй смеси; и

(6) выделение кристаллизовавшейся полиморфной формы II из указанной второй смеси.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения в первой смеси молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 1:1,8 до 1:3, предпочтительно от 1:1,9 до 1:2,5, предпочтительно от 1: 2,0 до 1:2,4.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения в смешанном растворителе ацетон/вода объемное соотношение ацетона к воде составляет от 8:1 до 50:1, предпочтительно от 10:1 до 30:1, предпочтительно от 12:1 до 25:1.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения первый растворитель выбирают из группы, состоящей из: диметилсульфоксида, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, уксусной кислоты или их комбинации.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения указанный способ имеет одну или несколько характеристик, выбранных из группы, состоящей из:

(a) на стадии (3), температура составляет от 4 до 35°С, предпочтительно от 5 до 30°С, более предпочтительно от 10 до 25°С;

(b) на стадии (5), температура составляет от 4 до 35°С, предпочтительно от 5 до 30°С, более предпочтительно от 10 до 25°С;

(c) на стадии (6), температура составляет от 4 до 35°С, предпочтительно от 5 до 30°С, более предпочтительно от 10 до 25°С;

(d) на стадии (2), хлороводородную кислоту и ацетон добавляют в виде раствора хлороводородной кислоты в ацетоне; предпочтительно в виде ацетонового раствора хлороводородной кислоты, где содержание HCl составляет от 0,1 до 20% масс.; предпочтительно от 0,5 до 15% масс., более предпочтительно от 1 до 10% масс., такое как 4% масс, или 5% масс.

Следует понимать, что в настоящем изобретении любые технические характеристики, конкретно описанные выше и ниже (такие как в Примерах), могут быть объединены друг с другом, тем самым образуя новые или предпочтительные технические решения, которые не будут без необходимости отдельно описаны в настоящем документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1а показана рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I.

На Фиг. 1b показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфной формы I.

На Фиг. 1с показан ¹Н ЯМР спектр полиморфной формы I.

На Фиг. 2а показана рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы II.

На Фиг. 2b показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфной формы II.

На Фиг. 2с показан ¹Н ЯМР спектр полиморфной формы II.

На Фиг. 3а показана рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы III.

На Фиг. 3b показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфной формы III.

На Фиг. 3с показан ¹Н ЯМР спектр полиморфной формы III.

На Фиг. 4а показана рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы IV.

На Фиг. 4b показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфной формы IV.

На Фиг. 4с показан ¹Н ЯМР спектр полиморфной формы IV.

На Фиг. 5а показана рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы V.

На Фиг. 5b показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфной формы V.

На Фиг. 5с показан ¹Н ЯМР спектр полиморфной формы V.

На Фиг. 6а показана рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы VI.

На Фиг. 6b показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфной формы VI.

На Фиг. 6с показан ¹Н ЯМР спектр полиморфной формы VI.

На Фиг. 7 показана молекулярная структура полиморфной формы N-(цианометил)-4-(2-((4-(2', 2', 6', 6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В ходе длительных и интенсивных исследований авторы настоящего документа неожиданно обнаружили различные полиморфные формы соединения I или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, которые обладают улучшенной биодоступностью и являются высокочистыми и очень стабильными, а также подходят для получения фармацевтической композиции для ингибирования нерецепторных тирозинкиназ (таких как JAK-киназы), и поэтому они более предпочтительны для лечения ракового заболевания, миелопролиферативных и воспалительных заболеваний. Кроме того, указанные полиморфные формы согласно настоящему изобретению не склонны к расслаиванию, их легко собрать, что помогает легко избежать потерь и защитить здоровье операторов в процессе производства лекарственного средства, например на стадии промежуточной упаковки. На основании данного открытия авторы настоящего документа пришли к настоящему изобретению.

В контексте настоящего документа термин «соединение I» относится к N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамиду, представленному формулой I.

В контексте настоящего документа термин «инертный растворитель» относится к метанолу, этанолу, изопропанолу, диметилсульфоксиду, N-метилпирролидону, N,N-диметилформамиду, ацетону, ацетонитрилу, уксусной кислоте, муравьиной кислоте, н-гексану, н-гептану, толуолу, тетрагидрофурану, этилацетату, 1,4-диоксану, метил-трет-бутиловому эфиру, воде или к смеси вышеуказанных растворителей.

N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида гидрохлорид

N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида гидрохлорид согласно настоящему изобретению содержит разные формы гидрохлорида соединения I.

Предпочтительно указанный гидрохлорид представляет собой N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорид, который относится к соли, в которой молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет 1:2; или

указанный гидрохлорид представляет собой N-(цианометил)-4-(2-((4-(2', 2', 6', 6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорид моногидрат, который относится к соли, в которой молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте и к воде составляет 1:2:1; или

указанный гидрохлорид представляет собой N-(цианометил)-4-(2-((4-(2', 2', 6', 6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида моногидрохлорид, который относится к соли, в которой молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет 1:1.

ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА

Твердое вещество существует либо аморфной форме, либо в кристаллической форме. В случае кристаллической формы молекулы локализованы в узлах трехмерной кристаллической решетки. Когда соединение кристаллизуют из раствора или суспензии, то указанное соединение можно кристаллизовать с разной конфигурацией пространственной решетки (данное свойство называют «полиморфизмом») с образованием кристаллов с разными кристаллическими формами, каждую из которых называют «полиморфной формой». Разные полиморфные формы данного вещества могут отличаться друг от друга одним или несколькими физическими свойствами, такими как растворимость и скорость растворения, истинный удельный вес, кристаллическая форма, способ накопления, текучесть и/или стабильность твердого состояния и т.д.

КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ

Кристаллизация в промышленном масштабе может быть достигнута за счет работы с раствором таким образом, чтобы превышать предел растворимости интересующего соединения. Кристаллизация может быть достигнута с помощью множества способов, например, путем растворения соединения при относительно высокой температуре, а затем охлаждения раствора ниже предела насыщения или уменьшения объема жидкости за счет кипячения, выпаривания при атмосферном давлении, вакуумной сушки или с помощью некоторых других способов, растворимость интересующего соединения может быть снижена за счет добавления антирастворителя или растворителя, в котором соединение имеет низкую растворимость, или смеси таких растворителей. Альтернативный способ представляет собой снижение растворимости путем регулирования значения рН. Для подробного описания кристаллизации см. Crystallization, Third Edition, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294.

Если ожидают, что образование соли и ее кристаллизация произойдет одновременно, и растворимость соли ниже, чем исходного сырья в реакционной среде, то соль может быть кристаллизована непосредственно путем добавления соответствующей кислоты или основания. Аналогичным образом, в реакционной среде, в которой растворимость требуемой конечной формы ниже, чем растворимость реагента, конечный продукт может быть непосредственно кристаллизован после завершения реакции синтеза.

Оптимизация кристаллизации может включать добавление кристалла требуемой формы в качестве затравочного кристалла в кристаллизационную среду. При этом во многих способах кристаллизации применяют комбинацию вышеуказанных методик. Один из способов представляет собой растворение интересующего соединения в растворителе при высокой температуре, затем добавление соответствующего объема антирастворителя в контролируемом режиме для создания системы несколько ниже указанного уровня насыщения. В этот момент может быть добавлен затравочный кристалл требуемой формы (затравочный кристалл сохраняет свою структуру), затем за счет охлаждения указанной системы достигается кристаллизация.

В контексте настоящего документа термин «комнатная температура» обычно относится к 4-30°С, предпочтительно 20±5°С.

ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

В контексте настоящего документа термин «полиморфные формы согласно настоящему изобретению» включает полиморфные формы соединения I или его фармацевтически приемлемых солей (таких как гидрохлорид) или разные сольваты с указанным соединением и дополнительно включает разные полиморфные формы того же самого гидрохлорида или сольвата.

Предпочтительные полиморфные формы согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленными:

полиморфная форма V соединения I;

полиморфная форма VI соединения I;

полиморфная форма I дигидрохлорида соединения I;

полиморфная форма II моногидрата дигидрохлорида соединения I;

полиморфные форма III и IV моногидрохлорида соединения I;

при этом в полиморфной формы I молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет 1:2; в полиморфной формы II молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте и к воде составляет 1:2:1; в полиморфных форма III и IV молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет 1:1.

При этом молекулярная формула указанной кристаллической формы соединения I показана на Фиг. 7.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ И СВОЙСТВО ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ

После получения указанных полиморфных форм соединения I их свойства изучают с применением следующих разных методов и приборов.

ПОРОШКОВЫЙ РЕНТГЕНОСТРУКТУРНЫЙ АНАЛИЗ

Метод определения рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы известен в данной области техники. Например, дифрактограмма получена посредством медного излучения с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра Rigaku D/max 2550VB/PC со скоростью сканирования 2° в минуту.

Полиморфные формы соединения I согласно настоящему изобретению имеют конкретную кристаллическую форму и имеют конкретные характеристические пики на рентгеновской порошковой (XRPD) дифрактограмме. Предпочтительные характеристические пики представляют собой следующие:

(1) полиморфная форма I

Полиморфная форма I имеет 3 или более характеристических пика на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранных из группы, состоящей из 5,426±0,2°, 9,985±0,2°, 13,424±0,2°, 14,765±0,2°, 25,148±0,2° и 26,566±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма I имеет характеристические пики на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранные из группы, состоящей из 8,827±0,2°, 15,537±0,2°, 17,193±0,2°, 19,268±0,2°, 20,862±0,2° и 30,282±0,2°.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма I имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как по существу показано на Фиг. 1а.

(2) полиморфная форма II

Полиморфная форма II имеет 3 или более характеристических пика на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранных из группы, состоящей из 17,249±0,2°, 19,224±0,2°, 23,885±0,2° и 29,488±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма II имеет характеристические пики на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранные из группы, состоящей из 7,578±0,2°, 15,181±0,2°, 18,515±0,2°, 22,603±0,2°, 25,581±0,2° и 27,003±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма II имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как по существу показано на Фиг. 2а.

(3) полиморфная форма III

Полиморфная форма III имеет 3 или более характеристических пика на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранных из группы, состоящей из 15,178±0,2°, 20,705±0,2°, 26,390±0,2° и 28,088±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма III имеет характеристические пики на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранные из группы, состоящей из 13,305±0,2°, 16,204±0,2°, 16,953±0,2°, 18,809±0,2°, 20,073±0,2°, 22,937±0,2°, 25,958±0,2° и 31,837±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма III имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как по существу показано на Фиг. 3а.

(4) полиморфная форма IV

Полиморфная форма IV имеет 3 или более характеристических пика на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранных из группы, состоящей из 12,493±0,2°, 14,447±0,2°, 17,627±0,2°, 19,519±0,2°, 23,231±0,2°, 23,805±0,2° и 24,831±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма IV имеет характеристические пики на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранные из группы, состоящей из 4,422±0,2°, 12,986±0,2°, 17,074±0,2°, 22,344±0,2°, 24,396±0,2°, 25,778±0,2°, 28,166±0,2°, 28,738±0,2°, 29,607±0,2° и 31,741±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма IV имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как по существу показано на Фиг. 4а.

(5) полиморфная форма V

Полиморфная форма V имеет 3 или более характеристических пика на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранных из группы, состоящей из 13,621±0,2°, 18,634±0,2°, 20,331±0,2°, 21,675±0,2°, 22,621±0,2° и 28,048±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма V имеет характеристические пики на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранные из группы, состоящей из 7,263±0,2°, 17,647±0,2°, 21,179±0,2°, 23,509±0,2°, 24,852±0,2°, 25,148±0,2°, 27,179±0,2° и 30,181±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма V имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как по существу показано на Фиг. 5а.

(6) полиморфная форма VI

Полиморфная форма VI имеет 3 или более характеристических пика на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранных из группы, состоящей из 4,084±0,2°, 18,832±0,2°, 19,542±0,2°, 20,529±0,2° и 26,468±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма VI имеет характеристические пики на дифрактограмме, полученной с применением порошкового рентгеноструктурного анализа, выбранные из группы, состоящей из 12,277±0,2°, 17,589±0,2°, 20,032±0,2°, 21,003±0,2°, 24,870±0,2° и 27,597±0,2°. Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма VI имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как по существу показано на Фиг. 6а.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ СКАНИРУЮЩАЯ КАЛОРИМЕТРИЯ

Указанный метод также называют «анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии» (ДСК), который относится к методу, посредством которого измеряют взаимосвязь между разностью энергий измеряемого вещества и эталонного вещества и температурой во время нагрева. Положение, форма и количество пиков на кривой ДСК связаны со свойствами вещества, поэтому их можно применять для качественного определения вещества. Как правило, данный метод применяют для определения температуры фазового перехода, температуры стеклования, изменения энтальпии реакционной системы и других параметров вещества.

Метод ДСК-анализа известен в данной области техники. Например, дифференциальный сканирующий калориметр NETZSCH DSC 204 F1 может быть использован со скоростью нагрева 10 градусов в минуту от 25°С до 250°С для получения кривой ДСК для кристаллической формы.

Полиморфные формы соединения I согласно настоящему изобретению имеют конкретные характеристические пики на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

(1) полиморфная форма I

Полиморфная форма I имеет максимальный пик при 233,19°С±2°С (или ±1°С, или ±0.5°С) на кривой ДСК.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма I имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как по существу показано на Фиг. 1b.

(2) полиморфная форма II

Полиморфная форма II имеет максимальный пик при 166,66°С±2°С (или ±1°С, или ±0.5°С) на кривой ДСК.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма II имеет кривую ДСК, как по существу показано на Фиг. 2b.

(3) полиморфная форма III

Полиморфная форма III имеет максимальный пик при 249,49°С±2°С (или ±1°С, или ±0.5°С) на кривой ДСК.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма III имеет кривую ДСК, как по существу показано на Фиг. 3b.

(4) полиморфная форма IV

Полиморфная форма IV имеет максимальный пик при 242,73°С±2°С (или ±1°С, или ±0.5°С) на кривой ДСК.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма IV имеет кривую ДСК, как по существу показано на Фиг. 4b.

(5) полиморфная форма V

Полиморфная форма V имеет максимальный пик при 258,31°С±2°С (или ±1°С, или ±0.5°С) на кривой ДСК.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма V имеет ДСК, как по существу показано на Фиг. 5b.

(6) полиморфная форма VI

Полиморфная форма VI имеет максимальный пик при 259,38°С±2°С (или ±1°С, или ±0.5°С) на кривой ДСК.

Согласно другому предпочтительному варианту реализации изобретения полиморфная форма VI имеет кривую ДСК, как по существу показано на Фиг. 6b.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) также можно применять в качестве вспомогательного средства для определения структуры кристалла. Методы детектирования известны в данной области техники. В настоящем изобретении предпочтительно используют Bruker Avance III plus-400 МГц.

ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА

В контексте настоящего документа термин «действующие вещества» или «активное соединение» относится к полиморфным формам согласно настоящему изобретению, то есть к полиморфным формам соединения I или его фармацевтически приемлемых солей (таким как гидрохлорид) или сольватов.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

Полиморфные формы согласно настоящему изобретению обладают ярко выраженным ингибирующим действием на нерецепторные тирозинкиназы, такие как JAK-киназы. Поэтому полиморфные формы согласно настоящему изобретению и фармацевтическая композиция, содержащая полиморфные формы согласно настоящему изобретению в качестве основных действующих веществ, можно применять для лечения, предотвращения и облегчения заболеваний, опосредованных нерецепторной тирозинкиназой (например, JAK-киназами). С учетом сведений, известных в данной области техники, полиморфные формы согласно настоящему изобретению могут лечить следующие заболевания: рак, миелопролиферативные и воспалительные заболевания и т.п.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает полиморфные формы согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители в безопасном и эффективном диапазоне доз.

При этом термин «безопасный и эффективный режим дозирования» относится к количеству соединений (или указанных полиморфных форм), которое является достаточным для улучшения состояния пациента без сколько-нибудь серьезного побочного эффекта. Как правило, указанная фармацевтическая композиция содержит от 1 до 2000 мг полиморфных форм согласно настоящему изобретению на дозу, предпочтительно от 10 до 200 мг полиморфных форм согласно настоящему изобретению на дозу. Предпочтительно «на дозу» означает на одну капсулу или таблетку.

«Фармацевтически приемлемый носитель» означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей или гелевых материалов, которые пригодны для человека и должны обладать достаточной чистотой и достаточно низкой токсичностью. «Совместимость» в настоящем документе означает, что компоненты указанных композиций могут быть смешаны с соединениями согласно настоящему изобретению или друг с другом и не будут значительно снижать эффективность указанных соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают целлюлозу и ее производные (такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрий этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы и т.д.), желатин, тальк, твердые смазочные вещества (такие как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительный масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т.д.), эмульгаторы (такие как Tween®), смачивающее вещества (такие как додецилсульфат натрия), красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенная вода и т.д.

Не существует особого ограничения для пути введения указанных полиморфных форм или фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, и репрезентативный путь введения включает (но не ограничивается перечисленными): пероральный, внутриопухолевый, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный или подкожный) и местное применение.

Твердые лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В указанных твердых лекарственных формах действующие вещества смешивают с по меньшей мере одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или CaHPO₄, или смешивают с любым из следующих компонентов: (а) наполнителями или совместителем, например с крахмалом, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом и кремниевой кислотой; (b) связывающими веществами, например с гидроксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой и смолой акации; (с) увлажняющим компонентом, например с глицерином; (d) веществами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин; (f) средствами, ускоряющими абсорбцию, например с соединениями четвертичного аммония; (g) смачивающими веществами, такими как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (h) абсорбентами, например с каолином; и (i) скользящими веществами, такими как тальк, стеариновый кальций, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия или со смесями указанных соединений. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Указанные твердые лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, покрытые сахаром, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с применением материалов покрытия и оболочки, таких как энтеросолюбильные покрытия, и любых других материалов, известных в данной области техники. Они могут содержать непрозрачный агент. Высвобождение активных соединений или соединений в указанных композициях может проходить в отсроченном режиме высвобождения в заданной области пищеварительного тракта. Примеры покрывающих компонентов включают полимеры и воски. При необходимости активные соединения и один или несколько вышеуказанных вспомогательных веществ могут образовывать микрокапсулы.

Жидкие лекарственные формы для перорального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или настойки. Наряду с указанными действующими веществами жидкие лекарственные формы могут содержать любые обычные инертные разбавители, известные в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид, а также масло, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или комбинацию вышеуказанных веществ.

Помимо данных инертных разбавителей указанная композиция может также содержать добавки, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующее вещество, подсластитель, вкусовые добавки и отдушку.

Наряду с указанными действующими веществами суспензия может содержать суспендирующее вещество, например, этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, травленый метанолом алюминий и агар или комбинацию вышеуказанных веществ.

Композиции для парентеральной инъекции могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, которые могут быть повторно растворены в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, растворители или вспомогательные вещества включают воду, этанол, полиолы и любые подходящие смеси вышеуказанных веществ.

Лекарственные формы для местного применение соединений согласно настоящему изобретению включают мази, порошки, пластыри, аэрозоль и средства для ингаляции. Указанные действующие вещества смешивают при необходимости в стерильных условиях с физиологически приемлемыми носителями и любыми консервантами, буферами или пропеллентом.

Полиморфные формы согласно настоящему изобретению могут вводить отдельно или в комбинации с любыми другими фармацевтически приемлемыми соединениями.

Когда применяют указанные фармацевтические композиции, безопасное и эффективное количество полиморфной формы согласно настоящему изобретению применяют к нуждающемуся в этом млекопитающему (такому как человек), где доза при введении представляет собой фармацевтически эффективную дозу. Для человека, имеющего массу 60 кг, суточная доза обычно составляет от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 20 до 500 мг. Конечно, конкретная доза также должна зависеть от различных факторов, таких как путь введения, состояние здоровья пациента, которые хорошо знакомы обладающему навыками, квалифицированному врачу.

Основные преимущества настоящего изобретения включают:

1. Обеспечен ряд новых полиморфных форм N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида или его фармакологически приемлемых солей или сольватов с указанным соединением. Полиморфные формы согласно настоящему изобретению включают полиморфные формы с I по VI.

2. Применения разных полиморфных форм для получения фармацевтической композиции, подходящей для ингибирования нерецепторной тирозинкиназы (такой как JAK-киназы), подходящей тем самым для лечения рака, миелопролиферативных и воспалительных заболеваний.

Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что данные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, но не для ограничения объема притязаний согласно настоящему изобретению. Экспериментальные способы без конкретных условий, описанные в следующих примерах, обычно выполняют при стандартных условиях или в соответствии с инструкциями производителя. Если не указано иное, компоненты и процентное содержание рассчитывают по массе. Если не указано иное, все количества, включая количества, проценты, доли и соотношения, следует понимать как модифицированные словом «примерно», и величины не предназначены для обозначения значащих цифр.

Пример 1. Получение полиморфной формы I N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида

Добавили 500 мг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида к 5,0 мл безводного этанола, суспензию перемешивали при комнатной температуре. 2,3 мл свежеприготовленного раствора хлороводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористого водорода составляла 40 мг/мл) добавляли по каплям при комнатной температуре, и после добавления суспендированную смесь перемешивали еще в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и промывали безводным этанолом, твердое вещество сушили в высоком вакууме в течение 6 ч при 40±5°С с получением желтого твердого вещества.

Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹H ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п., имел массу 512 мг, и выход реакции составил 87%.

ЯМР ¹Н(400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,15 (с, 1H), 9,59 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 4,10 (с, 4Н).

Элементный анализ: С: 55,89% Н: 5,79% N: 16,74%,

Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на Фиг. 1а, а параметры каждого пика показаны в Таблице 1, кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показана на Фиг. 1b, и ¹H ЯМР спектр показан на Фиг 1с.

Пример 2. Получение полиморфной формы I N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида

1,0 г N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида добавляли к 4,0 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивали при комнатной температуре до полного растворения, затем добавляли по каплям 5,2 мл свежеприготовленного раствора хлороводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористого водорода составляла 40 мг/мл) при комнатной температуре. После добавления смесь перемешивали еще в течение 2,5 ч, твердое вещество кристаллизовали, фильтровали и промывали безводным этанолом, и твердое вещество сушили в течение 6 ч в высоком вакууме при 55±5°С, с получением желтого твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 1,1 г, и выход реакции составил 94%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 1а.

Пример 3. Получение полиморфной формы I N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида

1,0 г N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида добавляли к 40 мл абсолютного метанола и перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли по каплям 4,8 мл свежеприготовленного раствора хлороводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористого водорода составляла 40 мг/мл). После добавления смесь фильтровали, фильтрат перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Твердое вещество кристаллизовали, фильтровали, промывали абсолютным метанолом и сушили в течение 6 ч в высоком вакууме при 55±5°С с получением желтого твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 0,88 г, и выход реакции составил 75%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 1а.

Пример 4. Получение полиморфной формы I N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида

500 мг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида суспендировали и перемешивали в 5,0 мл абсолютного метанола, добавляли немного более 2 эквивалентов концентрированной хлороводородной кислоты. Смесь медленно растворяли при перемешивании, вскоре твердое вещество кристаллизовалось, затем добавляли 50 мг деионизированной воды, и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Смесь фильтровали и сушили с получением желтого твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 420 мг, и выход реакции составил 72%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 1а.

Пример 5. Получение полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

109 мл диметилсульфоксида добавляли к 34,0 г N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида, который перемешивали при комнатной температуре до полного растворения. Добавляли по каплям 177 мл свежеприготовленного раствора хлороводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористого водорода составляла 40 мг/мл) при комнатной температуре, и после добавления смесь перемешивали еще в течение 2 ч при комнатной температуре, твердое вещество кристаллизовали, фильтровали, промывали безводным этанолом и сушили в течение 6 ч в высоком вакууме при 55±5°С с получением желтого твердого вещества.

Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹Н ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п., имел массу 38,1 г, и выход реакции составил 92%.

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (с, 1Н), 9,55 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,0 (уш.с, 3Н), 4,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,09 (с, 4Н).

Элементный анализ: С: 54,77% Н: 4,64% N: 16,35%

Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на Фиг. 2а, и параметры каждого пика показаны в Таблице 2, кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показана на Фиг. 2b, ¹Н ЯМР спектр показан на Фиг. 2с.

Пример 6. Получение полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

302,0 г образца N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида (полиморфная форма I) тонко измельчали и хранили в среде с влажностью более чем 90% в течение 4 дней с получением желтого твердого вещества.

Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹Н ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п., имел массу 312 г, и выход реакции составил 99,7%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 2а.

Пример 7. Получение полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

3,15 л диметилсульфоксида добавляли к 880 г N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида, который перемешивали при 35°С до полного растворения. Добавляли 4,14 л свежеприготовленного раствора хлороводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористого водорода составляла 40 мг/мл) при комнатной температуре и затем добавляли 25 г затравочного кристалла полиморфной формы II. Смесь перемешивали еще в течение 2 ч при комнатной температуре, твердое вещество кристаллизовали, фильтровали, промывали ацетоном и сушили в течение 6 ч в высоком вакууме при 55±5°С с получением желтого твердого вещества.

Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹Н ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п., имел массу 885,0 г, и выход реакции составил 82%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 2а.

Пример 8. Получение полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

10 мл ацетона и 0,5 мл деионизированной воды добавляли к 1,0 г образца N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида (полиморфная форма I), который перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали, промывали ацетоном и сушили в течение 3 ч в высоком вакууме при комнатной температуре с получением желтого твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 950 мг, и выход реакции составил 92%.

Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹Н ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 2а.

Пример 9. Получение полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамид (2,0 г) и диметилсульфоксид (5 мл) добавляли в четырехгорлую колбу, и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре до полного растворения. 10 мл свежеприготовленного раствора хлороводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористого водорода составляла 40 мг/мл) медленно добавляли по каплям при комнатной температуре. После добавления смесь перемешивали еще в течение 5 ч и затем фильтровали. Осадок с фильтра быстро промывали абсолютным метанолом, сушили в течение 6 ч в высоком вакууме при 55±5°С с получением желтого твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 1,92 г, и выход реакции составил 79%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 2а.

Пример 10. Получение полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

500 мг твердого N[-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида (полиморфная форма I) суспендировали и перемешивали в 3,0 мл абсолютного метанола, затем медленно добавляли 0,25 мл 1М разбавленной хлороводородной кислоты. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и фильтровали. Твердое вещество промывали абсолютным метанолом (0,5 мл × 2) и 1М разбавленной хлороводородной кислотой (0,5 мл) и сушили в течение 8 ч в высоком вакууме при 55±5°С с получением твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 326 мг, и выход реакции составил 63%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 2а.

Пример 11. Получение полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

500 мг твердого N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида суспендировали и перемешивали в 5,0 мл абсолютного метанола, добавляли немного более 2 эквивалентов концентрированной хлороводородной кислоты (0,21 мл). Смесь перемешивали до полного растворения, затем добавляли 20 мг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата (полиморфная форма II) и далее добавляли 50 мг деионизированной воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали абсолютным метанолом и 1М разбавленной хлороводородной кислотой (0,5 мл) и сушили с получением твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 462 мг, и выход реакции составил 76%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 2а.

Пример 12. Получение полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

1,465 кг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида и 5,640 кг диметилсульфоксида добавляли в реактор объемом 20 л. Смесь перемешивали при температуре, поддерживаемой примерно при 40 градусах, до полного растворения и фильтровали. Маточный раствор переносили в реактор и добавляли единовременно 5,515 кг свежеприготовленного ацетонового раствора хлороводородной кислоты (0,765 кг хлороводородной кислоты добавляли к 4,750 кг ацетона). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали ацетоном и сушили при помощи вакуумной системы. Твердое вещество дробили и затем переносили в реактор, и добавляли ацетон (9,240 кг) и воду (0,735 кг). Перемешивание продолжали в течение 2,5 ч при комнатной температуре, и смесь фильтровали. Твердое вещество промывали ацетоном, сушили в высоком вакууме при 55±5°С с получением желтого твердого вещества, которое имело массу 1,470 кг, и выход реакции составил 82%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 2а.

Пример 13. Полиморфная форма III N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида моногидрохлорид

1 мл N-метилпирролидона добавляли к 300 мг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида, после полного растворения смеси добавляли 4,0 мл безводного этанола. Смесь перемешивали и при комнатной температуре медленно по каплям добавляли 1,0 мл свежеприготовленного раствора хлороводородной кислоты в этаноле (концентрация хлористого водорода составляла 40 мг/мл). После добавления смесь перемешивали в течение 2 минут и полностью растворяли. Перемешивание продолжали в течение 3 ч. Твердое вещество кристаллизовали, фильтровали, промывали безводным этанолом и сушили при комнатной температуре в течение 6 ч в высоком вакууме с получением серовато-белого твердого вещества. Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹Н ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п., имел массу 285 мг, и выход реакции составил 87%.

ЯМР ¹Н(400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,05 (с, 1Н), 9,54 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,77-7,55 (м, 3Н), 4,37 (д, J=4,0 Гц, 2Н) 4,05 (с, 4Н).

Элементный анализ: С: 60,42% Н: 6,23% N: 17,90%.

Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на Фиг. 3а, и параметры каждого пика показаны в Таблице 3, кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показана на Фиг. 3b, и ¹Н ЯМР спектр показан на Фиг. 3с.

Пример 14. Полиморфная форма III N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида моногидрохлорида

150 мг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата (полиморфная форма II) суспендировали в 6 мл абсолютного метанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали абсолютным метанолом и сушили в течение 6 ч в высоком вакууме при 55±5°С с получением серовато-белого твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 130 мг, и выход реакции составил 97%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 3а.

Пример 15. Полиморфная форма III N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида моногидрохлорида

500 мг твердого N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида суспендировали в 5 мл абсолютного метанола и добавляли 1 эквивалент концентрированной хлороводородной кислоты (100 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали абсолютным метанолом и сушили с получением твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 412 мг, и выход реакции составил 76%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 3а.

Пример 16. Полиморфная форма IV N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида гидрохлорида

К 200 мг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида (полиморфная форма I) добавляли 2 мл деионизированной воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, кристаллизовали и фильтровали. Твердое вещество промывали ацетоном и сушили в течение 6 ч в высоком вакууме при комнатной температуре с получением серовато-белого твердого вещества.

Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹Н ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п., имел массу 156 мг, и выход реакции составил 84%.

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,0 (с, 1Н), 9,49 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,63-7,54 (м, 3Н), 4,37 (д, J=4,0 Гц, 2Н)с, 4Н).

Элементный анализ: С: 60,96% Н: 6,04% N: 18,36%.

Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на Фиг. 4а, и параметры каждого пика показаны в Таблице 4, кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показана на Фиг. 4b, и ¹Н ЯМР спектр показан на Фиг. 4с.

Пример 17. Полиморфная форма IV N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида гидрохлорид

К 600 мг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата (полиморфная форма II) добавляли 24,0 мл деионизированной воды. Смесь перемешивали до полного растворения образца и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Белое твердое вещество осаждали и фильтровали. Твердое вещество промывали тетрагидрофураном и сушили при комнатной температуре в течение 3 ч с получением белого твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 478 мг, и выход реакции составил 89%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 4а.

Пример 18. Полиморфная форма IV N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида гидрохлорида

К 1,0 г N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида добавляли 5,0 мл 1М хлороводородной кислоты. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и осаждали белое твердое вещество. Смесь фильтровали, промывали тетрагидрофураном и сушили в течение 3 ч в высоком вакууме при комнатной температуре с получением белого твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 0,8 г, и выход реакции составил 74%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 4а.

Пример 19. Полиморфная форма IV N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида гидрохлорида

500 мг N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата (полиморфная форма II) суспендировали и перемешивали в смеси раствора метанол/вода (3,5 мл/1,5 мл) в течение 14 ч. Смесь фильтровали. Твердое вещество промывали абсолютным метанолом и сушили в высоком вакууме при 40±5°С с получением твердого вещества, которое представляло собой названное кристаллическое соединение, имело массу 375 мг, и выход реакции составил 84%. Рентгеновская порошковая дифрактограмма была такой же, как показано на Фиг. 4а.

Пример 20. Полиморфная форма V N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида

N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамид (50,0 г) и диметилсульфоксид (150 мл) переносили в реакционную колбу и перемешивали до растворения. Указанный выше раствор добавляли медленно по каплям в чистую воду (500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали, осадок с фильтра промывали чистой водой (0,5 л × 3) и сушили при помощи вакуумной системы, чтобы как можно полнее удалить влагу. Твердое вещество сушили в течение 6 ч в высоком вакууме при 70°С с получением желтого твердого вещества.

Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹Н ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п., имел массу 45,0 г, и выход реакции составил 90%.

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (с, 1Н), 9,34 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 3,73 (с, 4Н).

Элементный анализ: С: 66,08% Н: 5,40% N: 19,91%

Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на Фиг. 5а, и параметры каждого пика показаны в Таблице 5, кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показана на Фиг. 5b, и ¹Н ЯМР спектр показан на Фиг. 5с.

Пример 21. Полиморфная форма VI N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида

1,5 г N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата (полиморфная форма II) добавляли к 150 мл фосфатного буфера с рН 6,8 (приготовленного в соответствии с Фармакопеей). Смесь перемешивали в течение 16 ч при помощи магнитной мешалки и фильтровали. Твердое вещество промывали фосфатным буфером с рН 6,8 (5,0 мл × 2), сушили в вакууме при 50°С в течение 8 ч с получением желтого твердого вещества, которое имело массу 1,1 г.

Указанный образец был идентифицирован как названное кристаллическое соединение с помощью ¹Н ЯМР, порошкового рентгеноструктурного анализа, ДСК и т.п., выход реакции составил 89%.

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (с, 1Н), 9,35 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 3,72 (с, 4Н).

Элементный анализ: С: 65,63% Н: 5,59% N: 20,05%

Рентгеновская порошковая дифрактограмма показана на Фиг. 6а, и параметры каждого пика показаны в Таблице 6, кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показана на Фиг. 6b, и ¹Н ЯМР спектр показан на Фиг. 6с.

Пример 22. Стабильность полиморфной формы I N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида

После ускоренного испытания в течение 6 месяцев (условие испытания: 40±2°С, 75%±5% относительная влажность) результаты показали, что: кристаллическая форма полиморфной формы I была очень стабильной; по сравнению со свежеприготовленной (0 Месяц) полиморфной модификацией I чистота полиморфной формы I практически не претерпела изменений и всегда превышала 99%, и не наблюдали явной подверженной разложению примеси.

Пример 23. Стабильность полиморфной формы II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида дигидрохлорида моногидрата

После ускоренного испытания в течение 6 месяцев (условие испытания: 40±2°С, 75%±5% относительная влажность) результаты показали, что: кристаллическая форма полиморфной формы II была очень стабильной; по сравнению со свежеприготовленной (0 Месяц) полиморфной модификацией II, чистота полиморфной формы II практически не претерпела изменений и всегда превышала 99%, и не наблюдали явной подверженной разложению примеси.

Пример 24. Стабильность полиморфной формы III N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида моногидрохлорида

После ускоренного испытания в течение 6 месяцев (условие испытания: 40±2°С, 75%±5% относительная влажность) результаты показали, что: кристаллическая форма полиморфной формы III была очень стабильной; по сравнению со свежеприготовленной (0 Месяц) полиморфной модификацией III чистота полиморфной формы III практически не претерпела изменений и всегда превышала 99%, и не наблюдали явной подверженной разложению примеси.

Пример 25. Стабильность полиморфной формы IV N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида гидрохлорида

После ускоренного испытания в течение 6 месяцев (условие испытания: 40±2°С, 75%±5% относительная влажность) результаты показали, что: кристаллическая форма полиморфной формы IV была очень стабильной; по сравнению со свежеприготовленной (0 Месяц) полиморфной модификацией IV чистота полиморфной формы IV практически не претерпела изменений и всегда превышала 99%, и не наблюдали явной подверженной разложению примеси.

Пример 26. Стабильность полиморфной формы V N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида

После ускоренного испытания в течение 6 месяцев (условие испытания: 40±2°С, 75%±5% относительная влажность) результаты показали, что: кристаллическая форма полиморфной формы V была очень стабильной; по сравнению со свежеприготовленной (0 Месяц) полиморфной модификацией V чистота полиморфной формы V практически не претерпела изменений и всегда превышала 99%, и не наблюдали явной подверженной разложению примеси.

Пример 27. Стабильность полиморфной формы VI N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',6'-d₄-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида

После ускоренного испытания в течение 6 месяцев (условие испытания: 40±2°С, 75%±5% относительная влажность) результаты показали, что: кристаллическая форма полиморфной формы VI была очень стабильной; по сравнению со свежеприготовленной (0 Месяц) полиморфной модификацией VI чистота полиморфной формы VI практически не претерпела изменений и всегда превышала 99%, и не наблюдали явной подверженной разложению примеси.

Пример 28. Фармацевтическая композиция

Полиморфная форма I N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',	120 г
6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида
дигидрохлорида (Примеры 1-4)
Крахмал	180 г
Микрокристаллическая целлюлоза	40 г

В соответствии со стандартным способом вышеуказанные материалы смешивали и инкапсулировали в обычную желатиновую капсулу с получением 1000 капсул.

Пример 29. Фармацевтическая композиция

Полиморфная форма II N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',6',	120 г
6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида
дигидрохлорида моногидрата (Примеры 5-12)
Крахмал	180 г
Микрокристаллическая целлюлоза	40 г

В соответствии со стандартным способом вышеуказанные материалы смешивали и инкапсулировали в обычную желатиновую капсулу с получением 1000 капсул.

Пример 30. Фармацевтическая композиция

Полиморфная форма III N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',	120 г
6',6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида
гидрохлорида (Примеры 13-15)
Крахмал	180 г
Микрокристаллическая целлюлоза	40 г

В соответствии со стандартным способом вышеуказанные материалы смешивали и инкапсулировали в обычную желатиновую капсулу с получением 1000 капсул.

Пример 31. Фармацевтическая композиция

Полиморфная форма IV N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',	120 г
6',6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-
ил)бензамида дигидрохлорида (Примеры 16-19)
Крахмал	180 г
Микрокристаллическая целлюлоза	40 г

В соответствии со стандартным способом вышеуказанные материалы смешивали и инкапсулировали в обычную желатиновую капсулу с получением 1000 капсул.

Пример 32. Фармацевтическая композиция

Полиморфная форма V N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',	120 г
6',6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-
ил)бензамида (Пример 20)
Крахмал	180 г
Микрокристаллическая целлюлоза	40 г

В соответствии со стандартным способом вышеуказанные материалы смешивали и инкапсулировали в обычную желатиновую капсулу с получением 1000 капсул.

Пример 33. Фармацевтическая композиция

Полиморфная форма VI N-(цианометил)-4-(2-((4-(2',2',	120 г
6',6'-d4-морфолино)фенил)амино)пиримидин-4-
ил)бензамида
(Пример 21)
Крахмал	180 г
Микрокристаллическая целлюлоза	40 г

В соответствии со стандартным способом вышеуказанные материалы смешивали и инкапсулировали в обычную желатиновую капсулу с получением 1000 капсул.

Пример 34. Испытание полиморфных форм на гигроскопичность

Указанное испытание проводили в соответствии с основополагающими принципами испытания лекарственных средств на гигроскопичность (Китайская фармакопея, издание 2010 года, Приложение XIX J).

1. Брали 4 сухих стеклянных бюкса с крышками (наружный диаметр 60 мм и высота 30 мм). За день до испытания бюксы помещали в стеклянную сушилку («сушильная камера с постоянной температурой и влажностью»), где помещали насыщенный раствор сульфата аммония, и стеклянную сушилку помещали в нижнюю часть камеры с постоянной температурой и влажностью при 25°С±1°С.

2. После того, как каждый пустой бюкс вместе с крышкой был помещен в «сушильную камеру с постоянной температурой и влажностью» на 24 часа масса каждого единичного набора (бюкс + его крышка) была с точностью стабилизирована, записана как м1.

3. Брали образец полиморфной формы II и выкладывали его в бюкс, который была взвешен, (толщина образца составляла примерно 1 мм), и бюкс был закрыт, масса каждого бюкса (один бюкс + крышка + указанный образец) была точно определена, записана как м2.

4. Каждый образец помещали в «сушильную камеру с постоянной температурой и влажностью» на 24 часа, и затем масса каждого бюкса (один бюкс + крышка + указанный образец) была точно определена, записана как м3.

5. Был рассчитан процент повышения массы каждого образца вследствие гигроскопичности (формула была приведена ниже), и отсутствие или практическое отсутствие гигроскопичности у образца было определено, когда процент повышения массы вследствие гигроскопичности составлял менее чем 0,2%. Незначительная гигроскопичность у образца была определена, когда процент повышения массы вследствие гигроскопичности был равен или превышал 0,2%, но был менее чем 2,0%.

процент повышения массы = [(м3-м2)/(м2-м1)]×100%

В соответствии с вышеуказанными стадиями полиморфная форма II согласно настоящему изобретению была исследована на гигроскопичность. Результаты показали, что процент повышения массы полиморфной формы II [(35,2826-35,2801)/(35,2801-34,2546)]×100%=0,24%. Результат показал, что полиморфная форма II имела незначительную гигроскопичность.

Повторили Пример 34, за исключением того, что вместо полиморфной формы II применяли полиморфную форму I или III-VI. Результаты показали, что разные полиморфные формы согласно настоящему изобретению были очень стабильными, по существу не обладали гигроскопичностью, и только полиморфная форма I имела незначительную гигроскопичность.

Поэтому полиморфные формы по настоящему изобретению являются очень подходящими для применения в фармацевтических композициях. Кроме того, полиморфные формы согласно настоящему изобретению не склонны к расслаиванию, их легко собрать, что позволяет избежать потерь, и защитить здоровье операторов в процессе производства лекарственного средства, например, на стадии промежуточной упаковки.

Все литературные источники, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы они были индивидуально включены посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что после прочтения приведенных выше идей, специалистами в данной области техники может быть внесено множество изменений и дополнений, и данные эквиваленты также попадают в объем, определенный прилагаемой формулой изобретения.

1. Полиморфная форма, представляющая собой полиморфную форму I дигидрохлорида соединения I,

где указанная полиморфная форма I имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 5,426±0,2°, 9,985±0,2°, 13,424±0,2°, 14,765±0,2°, 25,148±0,2° и 26,566±0,2°.

2. Полиморфная форма, представляющая собой полиморфную форму II моногидрата дигидрохлорида соединения I,

где указанная полиморфная форма II имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 17,249±0,2°, 19,224±0,2°, 23,885±0,2° и 29,488±0,2°.

3. Полиморфная форма, представляющая собой полиморфную форму III моногидрохлорида соединения I,

где указанная полиморфная форма III имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 15,178±0,2°, 20,705±0,2°, 26,390±0,2° и 28,088±0,2°.

4. Полиморфная форма, представляющая собой полиморфную форму IV моногидрохлорида соединения I,

где указанная полиморфная форма IV имеет 3 или более характеристических пика на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранных из группы, состоящей из 12,493±0,2°, 14,447±0,2°, 17,627±0,2°, 19,519±0,2°, 23,231±0,2°, 23,805±0,2° и 24,831±0,2°.

5. Полиморфная форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанная полиморфная форма I также имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 8,827±0,2°, 15,537±0,2°, 17,193±0,2°, 19,268±0,2°, 20,862±0,2° и 30,282±0,2°.

6. Полиморфная форма по п. 2, отличающаяся тем, что указанная полиморфная форма II также имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 7,578±0,2°, 15,181±0,2°, 18,515±0,2°, 22,603±0,2° , 25,581±0,2° и 27,003±0,2°.

7. Полиморфная форма по п. 3, отличающаяся тем, что указанная полиморфная форма III также имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 13,305±0,2°, 16,204±0,2°, 16,953±0,2°, 18,809±0,2° , 20,073±0,2°, 22,937±0,2°, 25,958±0,2° и 31,837±0,2°.

8. Полиморфная форма по п. 4, отличающаяся тем, что указанная полиморфная форма IV также имеет характеристические пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме, выбранные из группы, состоящей из 4,422±0,2°, 12,986±0,2°, 17,074±0,2°, 22,344±0,2° , 24,396±0,2°, 25,778±0,2°, 28,166±0,2°, 28,738±0,2°, 29,607±0,2° и 31,741±0,2°.

9. Применение полиморфной формы по любому из пп. 1-8 для получения фармацевтической композиции для ингибирования нерецепторных тирозинкиназ, таких как JAK-киназы.

10. Фармацевтическая композиция для ингибирования нерецепторных тирозинкиназ, таких как JAK-киназы, содержащая:

(a) эффективное количество полиморфной формы по любому из пп. 1-8; и

(b) фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ получения полиморфной формы II по п.2, включающий следующие стадии:

(1) смешивание соединения I и первого растворителя с образованием первого растворителя, содержащего соединение I

(2) добавление хлороводородной кислоты и ацетона к указанному первому растворителю с образованием первой смеси;

(3) перемешивание первой смеси с осаждением тем самым твердого вещества;

(4) разделение и получение твердого вещества, осажденного на предыдущей стадии;

(5) смешивание выделенного твердого вещества и смешанного растворителя ацетон/вода с образованием второй смеси; и

(6) выделение кристаллизовавшейся полиморфной формы II из указанной второй смеси,

при этом молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 1:1,8 до 1:3;

в указанном смешанном растворителе ацетон/вода объемное соотношение ацетона к воде составляет от 8:1 до 50:1;

указанный первый растворитель выбран из группы, состоящей из диметилсульфоксида, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, уксусной кислоты или их комбинации;

где указанный способ имеет одну или несколько характеристик, выбранных из группы, состоящей из:

(a) на стадии (3) температура составляет от 4 до 35°С;

(b) на стадии (5) температура составляет от 4 до 35°С;

(c) на стадии (6) температура составляет от 4 до 35°С;

(d) на стадии (2) хлороводородную кислоту и ацетон добавляют в виде раствора хлороводородной кислоты в ацетоне.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что имеет одну или несколько характеристик, выбранных из группы, состоящей из:

(a) на стадии (3) температура составляет от 5 до 30°С;

(b) на стадии (5) температура составляет от 5 до 30°С;

(c) на стадии (6) температура составляет от 5 до 30°С;

(d) на стадии (2) содержание HCl в ацетоновом растворе хлороводородной кислоты составляет от 0,1 до 20% масс.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что имеет одну или несколько характеристик, выбранных из группы, состоящей из:

(a) на стадии (3) температура составляет 10 до 25°С;

(b) на стадии (5) температура составляет от 10 до 25°С;

(c) на стадии (6) температура составляет от 10 до 25°С;

(d) на стадии (2) содержание HCl в ацетоновом растворе хлороводородной кислоты составляет от 0,5 до 15% масс.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что на стадии (2) содержание HCl в ацетоновом растворе хлороводородной кислоты составляет от 1 до 10% масс.

15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в указанной первой смеси молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 1:1,9 до 1:2,5.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что в указанной первой смеси молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 1:2,0 до 1:2,4.

17. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в указанном смешанном растворителе ацетон/вода объемное соотношение ацетона к воде составляет от 10:1 до 30:1.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в указанном смешанном растворителе ацетон/вода объемное соотношение ацетона к воде составляет от 12:1 до 25:1.

19. Способ получения полиморфной формы I по п. 1, включающий стадии: в смешанном растворителе уксусная кислота/этанол получения соли соединения I с применением хлороводородной кислоты и кристаллизации с получением тем самым полиморфной формы I,

при этом объемное соотношение уксусной кислоты к этанолу составляет от 1:5 до 5:1.

20. Способ получения полиморфной формы III по п. 3, включающий стадии:

перемешивания полученной смеси соединения I, хлороводородной кислоты и метанола и кристаллизации с получением тем самым полиморфной формы III, при этом молярное соотношение соединения I к хлороводородной кислоте составляет примерно от 1:0,9 до 1:1,2.

21. Способ получения полиморфной формы IV по п. 4, включающий стадии:

суспендирования полиморфной формы II по п. 2 в смешанном растворителе метанол/вода и перемешивания с получением тем самым кристаллизованной полиморфной формы IV, при этом объемное соотношение метанола к воде составляет от 5:1 до 1:10.