Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора



Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора

Владельцы патента RU 2712229:

Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" (RU)

Настоящее изобретение относится к аналогам аутокоидов, в частности к производным эфира тригидроксигептаеновой кислоты формулы (I) (в которой значения радикалов указаны в формуле изобретения) и их применению в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к родственным вопросам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений формулы (I), и в особенности к их применению в качестве агонистов рецептора FPR2.

3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 пр., 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к аналогам аутокоидов, в частности к производным эфира тригидроксигептаеновой кислоты формулы (I) и их применению в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к родственным вопросам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений формулы (I), и в особенности, к их применению в качестве агонистов рецептора FPR2.

Аутокоиды - это биологические сигнальные молекулы локального действия, в частности, небольшие липидные молекулы, синтезирующиеся из ω-3 полиненасыщенных жирных кислот: эйкозапентаеновой (С 20:5, ЭПК) и докозагексаеновой (С 22:6, ДГК). Соединения с данной структурой впервые были идентифицированы в 2000 году при экспериментальном воспалении у мышей с использованием методов липидомики (жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией) и биометриотики (Serhan et al. Novel functional sets of lipid-derived mediators with antiinflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and transcellular processing // J. Exp. Medicine. - 2000. - T. 192. - №. 8. - C. 1197-1204).

Аутокоиды D-серии (RD), представляющие собой полигидроксилированные производные ненасыщенных жирных кислот, впервые были обнаружены в экссудатах при развитии экспериментального воспаления у мышей. Источником для их синтеза служит ДГК. Эндогенная ДГК является субстратом для фермента 15-липоксигеназы, который превращает ДГК в 17S-гидроперокси-ДГК. Этот интермедиат затем может превратиться в несколько биоактивных компонентов, включая RD1, 2, 3 и 4 (Hong et al. Novel docosatrienes and 17S-resolvins generated from docosahexaenoic acid in murine brain, human blood, and glial cells autacoids in anti-inflammation // J. Biol. Chem. - 2003. - T. 278. - №. 17. - C. 14677-14687).

RD1 является мощным регулятором активности полиморфноядерных лейкоцитов. Он тормозит миграцию нейтрофилов через эндотелий, в микроглиальных клетках блокирует транскрипцию ИЛ-1β, а при экспериментальном перитоните у мышей снижает инфильтрацию брюшины полиморфно-ядерными лейкоцитами (Serhan et al. Resolvins // J. Exp.Medicine. - 2002. - T. 196. - №. 8. - C. 1025-1037; Hong et al, 2003). Введение RD1 перед или после экспериментальной ишемии почек уменьшает морфологические признаки повреждения (Duffield et al. Resolvin D series and protectin D1 mitigate acute kidney injury // J. Immunol. - 2006. - T. 177. - №. 9. - C. 5902-5911). Из патентной литературы известно применение некоторых полигидроксилированных производных ненасыщенных жирных кислот (Патент WO 2004014835 А2, опубликован 19.02.2004; Патент US 8586073 В2, опубликован 19.11.2013) и их производных для лечения боли (Патент CN 103193643 А, 10.07.2013), для заживления рубцов (Патент US 9463177 В2, опубликовано 11.10.2016) и др.

Воспалительная реакция играет центральную роль в защите организма от вторжения патогенных микроорганизмов и повреждения тканей. Инициирование этого ответа является активным процессом, и недавние исследования показали, что разрешение воспаления, так же как и его инициация, является активным процессом при посредничестве ряда эндогенных липидных производных молекул, которые могут «выключить» воспалительный каскад и содействовать гомеостазу (Serhan, Savill Resolution of inflammation: the beginning programs the end // Nature immunology. - 2005. - T. 6. - №. 12. - C. 1191-1197). Эти липиды в основном получены из ферментативной реакции эндогенных липоксигеназы и циклооксигеназы с С-20 и С-22 LC-PUFA (длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты) с образованием окисленных продуктов или оксилипинов в участке воспаления. При введении животным аутокоиды обладают сильной противовоспалительной активностью (Gilroy et al. Inflammatory resolution: new opportunities for drug discovery // Nature reviews. Drug discovery. - 2004. -Т. 3. - №.5. - C. 401-416; Serhan, Savill, 2005; Hong et al, 2003; Serhan et al, 2002).

В последнее время поиск новых соединений на основе полигидроксилированных производных ненасыщенных жирных кислот сосредоточен на получении стабильных аналогов с улучшенным фармакологическим профилем (Guilford et al, 2004; Dangi В. et al. Metabolism and biological production of resolvins derived from docosapentaenoic acid (DPAn-6) // Biochem. pharmacol - 2010. - T. 79. - №. 2. - C. 251-260).

Среди многочисленных публикаций о действии RD1 (Serhan, Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. // Nature. - 2014. - T. 510.- C. 92-101) сообщается, что RD1 уменьшает передачу сигналов TNF-альфа (Lee et al. Resolvin D1 stimulates efferocytosis through p50/p50-mediated suppression of tumor necrosis factor-alpha expression. // J Cell Sci. - 2013. - T. 126. - C. 4037-4047), уменьшает боль (Ji et al. Emerging targets in neuroinflammation-driven chronic pain. // Nat Rev Drug Discov. - 2014. - T. 13 - C. 533-548), играет важную роль в нарушении костной ткани (McCauley et al. Cutting edge: Parathyroid hormone facilitates macrophage efferocytosis in bone marrow via proresolving mediators resolvin D1 and resolvin D2. // J Immunol. - 2014. - Т. 193. - С.26-29), выполняет защитную функцию в экспериментальных моделях ишемии-реперфузии (Martin et al. Resolvin D1 and lipoxin A4 improve alveolarization and normalize septal wall thickness in a neonatal murine model of hyperoxia-induced lung injury. // PLoS One. - 2014. - T. 9. - С e98773), фибромиалгии (Klein et al. Effects of D-series resolvins on behavioral and neurochemical changes in a fibromyalgia-like model in mice. // Neuropharmacology. - 2014.- T. 86C. - C. 57-66), колитах (Bento et al. Omega-3 fatty acid-derived mediators 17(R)-hydroxy docosahexaenoic acid, aspirin-triggered resolvin D1 and resolvin D2 prevent experimental colitis in mice.// J Immunol. - 2011. - 187: 1957-1969), обладает противоаллергическим действием (Nelson et al. ALX/FPR2 receptor for RvD1 is expressed and functional in salivary glands. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2014.- T. 306. - C 178-C185). Принимая во внимание защитное действие RD1, крайне высокую его подверженность окислению и высокую стоимость, мы предложили новый аналог RD1 с повышенной химической стабильностью и простотой общего органического синтеза, с сохранением биологической активности.

Биологические эффекты всех эйкозаноидов, в том числе аутокоидов, опосредуются специфическими эйкозаноидными рецепторами. Большинство эйкозаноидных рецепторов передают сигнал через G-белки. Как правило, эффекты аутокоидов опосредуются рецепторами CMKLR1 (хемокин-подобный рецептор 1, также обозначаемый ChemR23), GPR32 (G-белок-связанный рецептор 32), LTB4R (рецептор лейкотриена В4) и LXA4R (рецептор липоксина, или FPR2/ALXR-рецептор).

FPR2 - formyl peptide receptor 2 - формил пептидный рецептор, регулирующий хемотаксис, принадлежит к классу рецепторов сцепленных с G-протеином. Установлено, что метаболит липида, липоксин А4 (LXA4) и его аналоги с высоким сродством связываются с FPR2-рецептором и усиливают выработку арахидоновой кислоты (Chiang et al. The lipoxin receptor ALX: potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo // Pharmacol. reviews. - 2006. - T. 58. - №. 3. - С 463-487). Для LXA4 установлена высокая противовоспалительная активность. На моделях воспаления кожи, перитонита, колита, мезангиопролиферативного нефрита, плеврита, астмы, муковисцидоза, сепсиса, периодонтита и др. (Schwab, Serhan Lipoxins and new lipid mediators in the resolution of inflammation // Cur. opinion pharmacol. - 2006. - T. 6. - №.4. - C. 414-420).

Биологические характеристики агонистов FPR2 включают, но не ограничиваются только ими, миграцию/активацию моноцитов/макрофагов/микроглиальных клеток/дендритных клеток, миграцию/активацию нейтрофилов, регуляцию активации, пролиферации и дифференциации лимфоцитов, регуляцию воспаления, регуляцию продуцирования и/или высвобождения цитокинов, регуляцию продуцирования и/или высвобождения провоспалительных медиаторов, регуляцию иммунной реакции.

Настоящее изобретение относится к аналогам аутокоидов - эфирам тригидроксигептаеновой кислоты, которые являются непептидными агонистами FPR2 рецептора. Соединения применимы для предупреждения или лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование FPR2 рецептора, таких как воспалительные заболевания (предпочтительно метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа), обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические патологические состояния, опосредуемые с помощью ВИЧ ретровирусные инфекции, сердечнососудистые нарушения, нейровоспаление, неврологические нарушения, боль, опосредуемые прионом заболевания и опосредуемые амилоидом нарушения (предпочтительно болезнь Альцгеймера); кроме того, они применимы для предупреждения или лечения аутоиммунных заболеваний и для модулирования иммунных ответов.

Ниже описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.

1) Настоящее изобретение относится к эфирам тригидроксигептаеновой кислоты формулы (I),

в которой,

R обозначает фенил, (С24)алкил, бензил, метоксибензил или фенетил; и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

Соединения формулы (I), соответствующие варианту осуществления (1), могут содержать один или большее количество стереогенных или асимметрических центров, таких как один или большее количество асимметрических атомов углерода. Заместители у двойной связи могут находиться в (Z)- или (Е)-конфигурации, если не указано иное. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров можно разделить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

В следующих абзацах приведены определения различных химических фрагментов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и они применимы во всем описании и формуле изобретения, если в других определениях не приведены более широкие или более узкие определения.

Термин «алкил» при использовании по отдельности или в комбинации означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают этил, изопропил и трет-бутил.

2). Предпочтительные соединения формулы (I), определенные в варианте осуществления (1), выбраны из группы, включающей:

(5R,6S,Z)-Этил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-Этил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-трет-Бутил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5S,6R,Е)-Бензил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-Бензил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5S,6R,Е)-Фенил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-Фенил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-(4-Метоксибензил)-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-Фенетил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает нетоксичные соли присоединения с неорганической или органической кислотой и/или основанием (см. например, Gould P.L. Salt selection for basic drugs // International Journal of Pharmaceutics. - 1986. - T. 33. - №. 1-3. - C. 201-217).

Соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(2), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для применения в качестве лекарственных средств. В частности, соединения формулы (I) модулируют рецептор FPR2, т.е. они выступают в качестве агонистов рецептора FPR2, и применимы для предупреждения или лечения заболеваний, которые отвечают на активацию рецептора FPR2.

В частности, соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(2), или их фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей воспалительные заболевания, предпочтительно метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, ревматоидный артрит, острое поражение легких, астма, воспалительная болезнь кишечника и болезнь Альцгеймер.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), соответствующего любому из вариантов осуществления (1)-(2), для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтическим композициям и препаратам соединений формулы (I), соответствующих любому из вариантов осуществления (1)-(2).

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I), соответствующее любому из вариантов осуществления (1)-(2) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного средства и необязательно носители и/или разбавители, и/или вспомогательные вещества.

Соединения формулы (I), соответствующие любому из вариантов осуществления (1)-(2), и их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно предназначена для перорального введения человеку или животному. Фармацевтическая композиция может также предназначаться для введения с помощью любого другого способа, в котором активные ингредиенты могут эффективно поглощаться и использоваться, например, внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраназально, ректально, вагинально или местно.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция формируется в форме капсулы, которая также может представлять собой микрокапсулу, генерирующую порошок, или саше. Капсула может ароматизироваться. Этот вариант осуществления также включает такую капсулу, где как капсула, так и инкапсулированная композиция в соответствии с настоящим изобретением является ароматизированной. Посредством ароматизации капсула становится более привлекательной для потребителя. Для рассмотренных выше терапевтических применений вводимая доза будет, разумеется, изменяться вместе с используемым соединением, со способом введения, желаемым лечением и показанным расстройством.

Фармацевтическая композиция может приготавливаться с получением ежедневной дозы, например, от 1 мкг до 10 мг соединения. Формулы (I). Под ежедневным дозированием подразумевается дозирование в течение 24 часов.

Приготовление фармацевтических композиций можно провести по методикам, которые должны быть известны специалисту в данной области техники (см. например. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]), путем внесения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другим терапевтически полезными веществами в вводимую дозированную форму вместе с подходящими нетоксичными инертными терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и при необходимости с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения заболевания или нарушения, указанному в настоящем изобретении, включающему введение субъекту соединения формулы (I), соответствующего любому из вариантов осуществления (1)-(2), или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически активном количестве.

Любое указание на соединение формулы (I) в этом тексте следует понимать, как указание и на соли (и предпочтительно фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, если это является подходящим или целесообразным. Разумеется, предпочтения, указанные для соединений формулы (I), с соответствующими изменениями применимы к солям и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I). Это относится и к этим соединениям в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активных действующих средств, или применению этих соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, указанных в настоящем изобретении.

Соединения формулы (I) можно получить по методикам, приведенным ниже, по методикам, приведенным в примерах или по аналогичным методикам. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителей, но такие условия специалист в данной области техники может определить с помощью стандартных процедур оптимизации.

Если не указано иное, то типичные группы R являются такими, как определено для формулы (I). Другие использующиеся аббревиатуры определены в экспериментальном разделе.

Фармакологические свойства и способ получения заявляемых в настоящем изобретении эфирам тригидроксигептаеновой кислоты формулы (I) в литературе не описаны.

А. Синтез конечных продуктов

Настоящее изобретение будет теперь описано более подробно с помощью следующих примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Соединения формулы (I) можно получить из ДОР по реакции с соответствующим производным трифенилфосфоранилиденацетата при температуре кипения в подходящем растворителе.

Пример 1

Соединения структуры 1 или 2 получали по реакции раствора ДОР (1.00 г, 7.46 мМ) и этил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (2.86 г, 8.2 мМ) в 15 мл сухого ТГФ при кипячении в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент CH2Cl2:МеОН, 97:3). Полученные цис- и транс-изомеры чистили с помощью колоночной хроматографии повторно и перекристаллизовывали из смеси МТБЭ:пентан, 1:6. Выпавшие при -15°С бесцветные осадки отфильтровывали и промывали пентаном. Получено 15 мг (1%) соединения структуры 1 с чистотой (HPLC) 100%, масс спектр: вычислено для C9H16NaO5 (M+Na+): 227.0895, найдено 227.0893 и 220 мг (14%) соединения структуры 2 с чистотой (HPLC) 97.6%, масс спектр: вычислено для C9H16NaO5 (M+Na+) 227.0895, найдено 227.0889. Оба соединения получены в виде порошков белого цвета.

Пример 2

Соединение структуры 3 получали по реакции раствора ДОР (0.95 г, 7.1 мМ) и трет-бутил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (2.93 г, 7.8 мМ) в 15 мл сухого ТГФ при температуре кипения и выдержке в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент CH2Cl2:EtOAc:МеОН, 65:33:2). Полученный транс-изомер чистили с помощью колоночной хроматографии повторно и перекристаллизовывали из смеси МТБЭ:пентан, 1:4. Выпавшие при -15°С бесцветные осадки отфильтровывали и промывали пентаном. Получено 300 мг (18%) соединения структуры 3 в виде бесцветного легкоплавкого твердого вещества с чистотой (HPLC) 100%, масс спектр: вычислено для C11H20NaO5 (M+Na+): 255.1203, найдено 255.1208.

Пример 3

Соединение структуры 4 можно получали по реакции раствора ДОР (1.34 г, 10 мМ) и бензил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (6.16 г, 15 мМ) в 35 мл сухого ТГФ при кипячении в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент CH2Cl2:МеОН, 94:6). Полученный транс-изомер перекристаллизовывали из МТБЭ. Выпавший при 5°С бесцветный осадок отфильтровывали и промывали охлажденным МТБЭ. Получено 420 мг (16%) соединения структуры 4 в виде кристаллического порошка белого цвета с чистотой (HPLC) 99.6%, масс спектр: вычислено для C14H18NaO5 (M+Na+): 289.1046, найдено 289.1044.

Пример 4

Соединение структуры 5 можно получить по реакции раствора ДОР (1.50 г, 11.2 мМ) и бензил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (6.90 г, 16.8 мМ) в 40 мл сухого ТГФ кипячением в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали, остаток очищали методом КХ (элюент CH2Cl2:МеОН, 97:3). Полученные изомеры перекристаллизовывали из МТБЭ. Выпавшие при 5°С осадки отфильтровывали и промывали охлажденным МТБЭ. Получено 615 мг (20%) соединения структуры 5 в виде порошка белого цвета с чистотой (HPLC) 99.9%, масс спектр: вычислено для C14H18NaO5 (M+Na+): 289.1046, найдено 289.1040.

Пример 5

Получение промежуточного продукта 1 (фенил-2-йодацетат). 13.49 г (90 мМ) йодида натрия и 14.5 г (85 мМ) фенил-2-хлорацетата растворяли в 54 мл СН3СОСН3, смесь перемешивали 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали СН3СОСН3. Раствор упаривали, к остатку добавляли 30 мл хлористого метилена, смесь профильтровывали через ФШ. Растворитель упаривали в вакууме, продукт реакции перекристаллизовывали из этанола. Выход промежуточного продукта 1 18.16 г (82%).

Получение промежуточного продукта 2 (фенил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетат). 18.16 г (69.3 мМ) трифенилфосфина растворяли в 200 мл С6Н6, смесь профильтровывали через ФШ. К раствору добавляли 18.16 г (69.3 мМ) промежуточного продукта 1. Через 16 ч к смеси добавляли 100 мл ПЭ, смесь охлаждали до 3-5°С, выпавший осадок отфильтровывали, промывали ПЭ и высушивали. Высушенный осадок добавляли к охлажденной до 0-5°С смеси 100 мл 0.5 М раствора NaOH с 200 мл CH2Cl2. Органический слой отделяли, водный слой промывали 20 мл CH2Cl2. Объединенные органические вытяжки высушивали Na2SO4, растворитель отгоняли. Выход промежуточного продукта 2 в виде желтоватого кристаллизующегося смолообразного вещества 18.41 г (67%).

Соединение структуры 6 можно получить по реакции раствора ДОР (1.0 г, 7.5 мМ) и промежуточного продукта 2 (3.96 г, 10.0 мМ) в 25 мл сухого ТГФ при кипячении, после чего реакционную смесь концентрировали, остаток очищали методом КХ (элюент CH2Cl2:МеОН, 97:3). Полученный транс-изомер перекристаллизовывали из МТБЭ. Выпавший при 5°С бесцветный осадок отфильтровывали и промывали охлажденным МТБЭ. Получено 50 мг (26%) соединения структуры 6 в виде порошка белого цвета с чистотой (HPLC) 98.5%, масс спектр: вычислено для C13H16NaO5 (M+Na+): 275.0895, найдено 275.0897.

Пример 6

Получение промежуточного продукта 1 (см. для структуры 6).

Получение промежуточного продукта 2 (фенил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетат). 18.16 г (69.3 мМ) трифенилфосфина растворяли в 200 мл С6Н6, смесь отфильтровывали через ФШ. К раствору добавляли 18.16 г (69.3 мМ) промежуточного продукта 1. Через 16 ч к смеси добавляли 100 мл петролейного эфира, смесь охлаждали до 3-5°С, выпавший осадок отфильтровывали, промывали ПЭ и высушивали. Высушенный осадок добавляли к охлажденной до 0-5°С смеси 100 мл 0.5 М раствора NaOH с 200 мл CH2Cl2. Органический слой отделяли, водный слой промывали 20 мл CH2Cl2. Объединенные органические вытяжки высушивали Na2SO4, растворитель отгоняли. Выход промежуточного продукта 2 в виде желтоватого кристаллизующегося смолообразного вещества составил 18.41 г (67%).

Соединение структуры 7 получали по реакции раствора ДОР (1.50 г, 11.2 мМ) и промежуточного продукта 2 (6.66 г, 16.8 мМ) в 40 мл сухого ТГФ при кипячении, после чего реакционную смесь концентрировали, остаток очищали методом КХ (элюент СН2С12:МеОН, 97:3). Полученный транс-изомер перекристаллизовывали из МТБЭ. Выпавший при 5°С бесцветный осадок отфильтровывали и промывали охлажденным МТБЭ. Получено 315 мг (20%) соединения структуры 7 в виде порошка белого цвета с чистотой (HPLC) 96,6%, масс спектр: вычислено для C13H16NaO5 (M+Na+): 275.0895, найдено 275.0885.

Пример 7

Получение промежуточного продукта 1 ((4-метоксибензил)-2-хлорацетат). 10.9 мл (12.0 г, 87 мМ) анисового спирта и 7 мл (6.9 г, 87 мМ) абс. пиридина растворяли в 80 мл хлористого метилена, после чего смесь охлаждали в ледяной бане. При охлаждении к смеси прикапывали 6.9 мл (9.8 г, 87 мМ) хлорацетилхлорида, выдерживали до достижении КТ. Через 16 часов выпавший осадок отфильтровывали и промывали CH2Cl2. Раствор промывали 1% раствором HCl и высушивали безводным Na2SO4. Растворитель упаривали в вакууме. Выход промежуточного продукта 1 составил 17.91 г (91%) в виде бесцветной маслообразной субстанции.

Получение промежуточного продукта 2 ((4-Метоксибензил)-2-йодацетат). 3.75 г (25 мМ) йодида натрия и 4.29 г (20 мМ) промежуточного продукта 1 растворяли в 15 мл СН3СОСН3, смесь перемешивали 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали СН3СОСН3. Раствор упаривали, к остатку добавляли 30 мл CH2Cl2, смесь профильтровывали через ФШ. Растворитель упаривали в вакууме. Выход промежуточного продукта 2 5.20 г (85%), желтоватое маслообразное вещество.

Получение промежуточного продукта 3 ((4-Метоксибензил)-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетат). 4.20 г (16 мМ) три-фенилфосфина растворяли в 200 мл С6Н6, смесь профильтровывали через ФШ. К раствору добавляли 4.81 г (16 мМ) промежуточного продукта 2. Через 16 ч к смеси добавляли 100 мл ПЭ, смесь охлаждали до 3-5°С, выпавший осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и высушивали. Высушенный осадок добавляли к охлажденной до 0-5°С смеси 100 мл 0.5 М раствора NaOH с 200 мл CH2Cl2. Органический слой отделяли, водный слой промывали 20 мл CH2Cl2. Объединенные органические вытяжки высушивали Na2SO4, растворитель отгоняли. Выход промежуточного продукта 3 в виде желтоватого кристаллизующегося смолообразного вещества составил 6.61 г (94%).

Соединение структуры 8 получали реакцией раствора ДОР (1.34 г, 10 мМ) и промежуточного продукта 3 (6.61 г, 15 мМ) в 25 мл сухого ТГФ при кипячении в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали, остаток очищали методом КХ (элюент CH2Cl2:МеОН, 97:3). Полученный транс-изомер дважды перекристаллизовывали из МТБЭ. Выпавший при 5°С бесцветный осадок отфильтровывали и промывали охлажденным МТБЭ. Получено 296 мг (10%) соединения структуры 8 в виде порошка белого цвета с чистотой (HPLC) 99,4%, масс спектр: вычислено для C15H21O6 (М+Н+): 297.32, найдено 297.30.

Пример 8

Получение промежуточного продукта 1 (фенетил-2-йодацетат). 3.75 г (25 мМ) йодида натрия и 3.97 г (20 мМ) фенетил-2-хлорацетата растворяли в 15 мл СН3СОСН3, смесь перемешивали 3 часа. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали СН3СОСН3. Раствор упаривали, к остатку добавляли 30 мл CH2Cl2, смесь профильтровывали через ФШ. Растворитель упаривали в вакууме. Выход промежуточного продукта 1 составил 4.81 г (83%) в виде маслообразного вещества желтого цвета.

Получение промежуточного продукта 2 (фенетил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетат). 4.35 г (16.6 мМ) трифенилфосфина растворяли в 200 мл С6Н6, смесь отфильтровывали через ФШ. К раствору добавляли 4.81 г (16.6 мМ) промежуточного продукта 1. Через 16 ч к смеси добавляли 100 мл ПЭ, смесь охлаждали до 3-5°С, выпавший осадок отфильтровывали, промывали ПЭ и высушивали. Высушенный осадок добавляли к охлажденной до 0-5°С смеси 100 мл 0.5 М раствора NaOH с 200 мл CH2Cl2. Органический слой отделяли, водный слой промывали 20 мл CH2Cl2. Объединенные органические вытяжки высушивали Na2SO4, растворитель отгоняли. Выход промежуточного продукта 2 составил 6.9 г (98%) в виде желтоватого кристаллизующегося смолообразного вещества. Соединение структуры 9 получали реакцией раствора ДОР (1.43 г, 10.7 мМ) и промежуточного продукта 2 (6.9 г, 16.3 мМ) в 20 мл сухого ТГФ при кипячении в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали, остаток очищали методом КХ (элюент СН2С12:МеОН, 97:3). Полученный транс-изомер перекристаллизовывали из МТБЭ. Выпавший при 5°С бесцветный осадок отфильтровывали и промывали охлажденным МТБЭ. Получено 325 мг (11%) соединения структуры 9 в виде порошка белого цвета с чистотой (HPLC) 99,0%, масс спектр: вычислено для C15H21O5 (М+H+): 281.14, найдено 282.20.

I. Химические данные

Общие положения. Все температуры указаны в градусах Цельсия (°С). Если не указано иное, то реакции протекают при КТ.

Колоночную флэш-хроматографию (ФХ) проводили с использованием силикагеля 60 Merck (0.063-0.200 мм) или силикагеля Macherey-Nagel (0.063-0.200 мм): для элюирования использовали CH2Cl2:МеОН в соотношении 97:3.

Условия проведения ЖХ-МС (если не указано иное): Аналитическая: насос для подачи двух компонентов Dionex HPG-3000, МС: Thermo MSQ, ДДМ: Dionex PDA 3000, ИДСР: PolymerLab ELS 2100. Колонка: Ascentis Express C18 2,7 мкм, 2,1×30 мм ВД (внутренний диаметр), выпускающаяся фирмой Sigma-Aldrich, термостатируемая в камере Dionex ТСС-3200. Элюенты: А: Н2О+0,05% NH4OH+2% AcCN; В: AcCN. Методика: Градиентный режим: 5% В→95% В за 2,00 мин. Скорость потока: 1,8 мл/мин. Детектирование: УФ/вид, tR приведены в минутах.

Условия проведения HPLC (если не указано иное): Колонка: Luna С18 (2) 5 мкм, 4.6×150 мм, выпускающаяся фирмой Phenomenex. Элюент: 0,03% ТФК+AcCN 88:12. Методика: Градиентный режим: 5% В→95% В за 2,00 мин. Скорость потока: 1,0 мл/мин. Детектирование: УФ/вид, tR приведены в минутах.

ЯМР: Bruker Avance 400 (400 МГц); Varian Mercury 300 (300 МГц); химические сдвиги приведены в част./млн относительно использующегося растворителя; мультиплетности: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квадруплет, р=пентиплет, hex = секстет, hept = гептет, m = мультиплет, br = широкий, константы спин-спинового взаимодействия приведены в герцах.

II. Биологические исследования

ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг. 1 представлена зависимость ингибирующего действия от концентрации соединения структуры 2 на фермент ЦОГ-2

По оси абсцисс концентрация соединения структуры 2 в мкг/мл; по оси ординат ингибирование активности фермента ЦОГ 2 в % от контроля.

Исследование in vitro

Пример 9. Агонистическую активность соединений формулы (I) по отношению к рецептору FPR2 определяли по описанной ниже экспериментальной методике.

Синтез провоспалительных цитокинов инициируется внутриклеточным сигналингом, одним из звеньев которого являются МАР-киназы р38, JNK1/2 и ERK1/2. При стимуляции клеток факторами воспаления (бактериальные агенты, цитокины, вирусы и др.) МАР-киназы фосфорилируются и активируют факторы, запускающие транскрипцию медиаторов воспаления (TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, ЦОГ-2, арахидоновая кислота и др.) (Yang et al, 2003; Dumitru et al, 2000; Kyriakis et al, 2001).

В соответствие с этим было сделано предположение, что снижение фосфорилирования МАР-киназ, в частности, киназы р38, может обеспечивать противовоспалительное действие тестируемых субстанций за счет снижения продукции провоспалительных цитокинов.

Экспериментальная методика: Определение влияния соединений формулы (I) на ЛПС-индуцированное фосфорилирование МАР-киназы р38 в перевиваемой культуре моноцитов человека линии U937.

Культуру клеток инкубировали с соединениями формулы (I) в различных концентрациях в течение 1 ч при 37°С и 5% СО2, далее вносили липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки бактерий Е. coli и выдерживали 1 ч в тех же условиях. По истечении указанного срока в культуре определяли содержание фосфорилированных форм и общее количество (фосфорилированных и не фосфорилированных форм) МАР-киназы р38 с целью определить уровень активации (фосфорилирования) МАР-киназы р38. Метод определения - иммуноблот.Исследование проводилось в сравнении со специфическим ингибитором активации МАР-киназы р38 SB203580 (5 мкМ (1,88 мкг/мл))

Агонистическая активность приведенных в качестве примеров соединений по отношению к рецептору FPR2 (количество фосфо-МАРК, % от контроля) представлена в таблице 1.

Оценка количества фосфорилированных форм МАР-киназы р38 в реализованной модели показала, что наиболее выраженный эффект на активацию МАР-киназы р38 оказывают структуры 2, 3 и 9. Указанные соединения оказывают ингибирующее действие на активацию МАР-киназы р38 в широком диапазоне концентраций. Субстанции структуры 5 и 6 оказывали влияние на активацию МАР-киназы р38 в диапазоне концентраций от 4 мкг/мл до 1 мкг/мл.

Пример 10. Активность соединений формулы (I) по отношению к ферментам циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) определяли по описанной ниже экспериментальной методике.

Развитие воспаления обеспечивается синтезом комплекса провоспалительных медиаторов, стимулирующих большинство дальнейших процессов в развитии воспалительной реакции и активации различных типов клеток, участвующих в поддержании и регуляции воспаления, включая все типы лейкоцитов, дендритные клетки, Т- и В- лимфоциты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, фибробласты и др. (Holgate S.Т. et al. Roles of cysteinyl leukotrienes in airway inflammation, smooth muscle function, and remodeling // J. Allergy Clin Immunol. 2003. Vol. 111. №1. P. 18-34.)

Одним из возможных механизмов противовоспалительного действия различных лекарственных веществ может быть ингибирование каскада арахидоновой кислоты, синтеза простагландинов и лейкотриенов (Holgate S.T. et al., 2003). Один из ключевых ферментов этого каскада циклооксигеназа 1/2 (ЦОГ1/2) являются перспективными мишенями для поиска новых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (Kumar К.А. High-through screening assays for cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase, the targets for inflammatory disorders // Ind. J. Biochem. Biophysics. 2011. Vol. 48. P. 256-261).

Оценку влияния синтезированных соединений на ферментативную активность ЦОГ-1/2 проводили с помощью коммерчески доступной тест-системы СОХ (human) inhibitory screening assay kit (Cayman Chemicals, USA).

Некоторые из соединений, охватываемых настоящим изобретением, являются эффективными ингибиторами ферментов ЦОГ 1/2 (соединения 2, 5 и 9). Причем соединение структуры 2 является селективным ингибитором ЦОГ 2 и по ингибирующему действию сходно с индометацином, который является неселективным ингибитором, что может являться механизмом противовоспалительного действия лекарственных средств на его основе (см. Фиг. 1). IC50 для соединения структуры 2 составило около 0,21±0,01 мкг/мл (1,0±0,03 мкМ), что сопоставимо с неспецифическим ингибитором ЦОГ индометацином: IC50=0,69 мкМ.

1. Соединение формулы (I),

в которой R обозначает бензил, метоксибензил, фенил или фенетил;

или (5R,6S,Е)-трет-Бутил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат.

2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:

(5R,6S,Е)-трет-Бутил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5S,6R,Е)-Бензил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-Бензил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5S,6R,Е)-Фенил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-Фенил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-(4-Метоксибензил)-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат

(5R,6S,Е)-Фенетил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноат.

3. Соединение по п. 1 для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболевания, которое отвечает на активацию рецептора FPR2.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора FPR2 и содержащая в качестве активного вещества соединение по любому из пп. 1, 2 в фармацевтически активном количестве и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.

5. Применение соединения по любому из пп. 1, 2 или (5R,6S,Е)-Этил-5,6,7-тригидроксигепт-2-еноата для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболевания, отвечающего на модулирование FPR2 рецептора, выбранного из метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, ревматоидного артрита, острого поражения легких, астмы, воспалительной болезни кишечника и болезни Альцгеймера.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к непрерывному поточному способу получения с высоким выходом одного или более сложных эфиров молочной кислоты и 2-гидрокси-3-бутеновой кислоты из сахара в присутствии твердого катализатора на основе кислоты Льюиса и растворителя, содержащего органический растворитель и воду, где вода присутствует в количестве до или равном 10 об.% от органического растворителя.

Настоящее изобретение относится к сложному α-азари-лалдегидному эфиру, к способу его получения и к его применению. Химическая структура соответствующего сложного α-азари-лалдегидного эфира представлена формулой I.

Изобретение относится к области медицины, в частности к сальвианоловой кислоте T, описанной структурной формулой (I), или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее R- или S-изомеру.

Изобретение относится к новому способу получения азетидинонового соединения, представленного формулой (I). Кетоэфир карбоновой кислоты, представленный формулой (II), служит в качестве исходного вещества, и его подвергают присоединению Гриньяра, стереоселективной дегидратации, восстановлению сложноэфирной группы, защите гидроксильной группы, присоединению имина после конденсации с хиральным вспомогательным веществом, циклизации и удалению защитной группы с получением соединения, представленного формулой (I).

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1001, или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для лечения или предотвращения офтальмологических заболеваний.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения полиолов, включающему стадии: a) окисления ненасыщенных природных жиров, ненасыщенных природных жирных кислот и/или сложных эфиров жирных кислот моноксидом диазота, b) взаимодействия продукта, полученного на стадии а), с водородом с использованием гетерогенного катализатора на носителе.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения полиолов, включающему стадии: a) окисления ненасыщенных природных жиров, ненасыщенных природных жирных кислот и/или сложных эфиров жирных кислот с оксидом диазота, b) взаимодействия продукта, полученного на стадии а), с гидрирующим реагентом в присутствии катализатора, который содержит по меньшей мере один переходный металл из групп с 6 до 11, c) взаимодействия продукта реакции из стадии b) с алкиленоксидами в присутствии мультиметаллцианидного катализатора.

Изобретение относится к новым омега-3 липидным соединениям общей формулы (I) или к их любой фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I): R1 и R2 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С1-С7алкильной группы, атома галогена, C1-С7алкоксигруппы, С1-С7алкилтиогруппы, С1-С7алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, аминогруппы и С1-С7алкиламиногруппы; Х представляет собой карбоновую кислоту или ее карбоксилат, выбранный из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата или н-гексилкарбоксилата, карбоновую кислоту в форме триглицерида, диглицерида, 1-моноглицерида или 2-моноглицерида, или карбоксамид, выбранный из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида или N,N-диэтилкарбоксамида; и Y является С16-С22 алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими Е- и/или Z-конфигурацию.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы II из соединения формулы III ;где R1 и R2 независимо означают Cl, Br, F, I, взаимодействием его со сложным эфиром формулы (IV) ;где R3 означает С1-6 алкил, с получением соединение формулы V которое подвергают взаимодействию с гидроксильным ионом в присутствии соли арил-алкил аммония или соли тетра-алкил аммония, с получением соединение формулы VI его последующей обработки с получением соединения формулы VII которое восстанавливают с получением соединения формулы II.

Изобретение относится к смоле, приемлемой для применения в покрытии и/или при изготовлении профилированных изделий, содержащей гидрокси-ароматическое соединение формулы (VIII) ,где R1, R2, R 4 и R5 представляют собой Н, C1-12 алкильную группу, EWG представляет собой COOC1-12 алкильную группу, которую получают при взаимодействии гидрокси-ароматического соединения формулы (IV) с соединением формулы (VI), при необходимости, в присутствии катализатора, соответственно формула (IV) представляет собой: ,где R1, R2, R 4, R3 и R5 представляют собой Н, С1-12 алкильную группу, и формула (VI) следующая: ,где R6 и R12 представляют собой C1-12 алкильную группу.
Изобретение относится к способу производства сложноэфирного продукта, посредством реакции переэтерификации, из первой смеси, содержащей по меньшей мере два разных сложноэфирных соединения, с образованием второй сложноэфирной смеси, характеризующейся более низкой температурой плавления, чем температура плавления указанной первой сложноэфирной смеси, включающему следующие стадии: а) смешивание по меньшей мере двух разных исходных сложноэфирных соединений с образованием первой сложноэфирной смеси и b) приведение указанной первой сложноэфирной смеси в контакт с катализатором, содержащим от 30 до 60% (% вес.) оксида кальция и по меньшей мере один второй оксид металла, где второй оксид металла выбран из группы, состоящей из оксида металла группы 2А, отличного от кальция, оксида переходного металла, оксида лантана, диоксида кремния, оксида алюминия и алюмината металла.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, причем она содержит одно из соединений формулы I, где А представляет собой СН3- или СН2=СН-, и В представляет собой -СН=СН-, [-CH2-]х или [CH2-]у, где х является целым числом от 1 до 10, где у является целым числом от 1 до 10, при условии, что: если А представляет собой СН3-, В представляет собой [-CH2-]Х; если А представляет собой СН2=СН-, В представляет собой [-CH2-]у, в эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Настоящее изобретение относится к способу получения ингенол-3-ангелата (I) из ингенола (II). Кроме того, изобретение относится к промежуточным продуктам, применимым для синтеза ингенол-3-ангелата (I) из ингенола (II), и способам получения указанных промежуточных продуктов.

Изобретение относится к новой кристаллической форме ингенол мебутата, характеризующейся FTIR-ATR спектром, демонстрирующим пики в спектре нарушенного полного внутреннего отражения с частотами при 3535, 2951, 1712, 1456, 1378, 1246, 1133, 1028 и/или 956 см-1 (±3 см-1), и кривая которой, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, демонстрирует скачок при температуре 153±5°C; а также к способам ее получения и к ее применению для лечения кожных повреждений.

Изобретение относится к способу очистки и обработки натуральных масляных глицеридов, который включает обеспечение (а) исходного сырья, включающего натуральные масляные глицериды, и (b) низкомолекулярных олефинов; перекрестный метатезис натуральных масляных глицеридов с низкомолекулярными олефинами в реакторе реакции метатезиса в присутствии катализатора метатезиса для формирования полученного реакцией метатезиса продукта, включающего олефины и сложные эфиры; отделение олефинов в полученном реакцией метатезиса продукте от сложных эфиров в полученном реакцией метатезиса продукте с получением отделенного потока олефинов; и рециркуляцию отделенного потока олефинов в реактор реакции метатезиса.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения этил(4E)-5-хлорпент-4-еноата. Этил(4E)-5-хлорпент-4-еноат используется в синтезе феромонов и других практически значимых природных соединений.

Изобретение относится к способам получения диарилкарбонатов, которые позволяют получать диарилкарбонаты из газов, вызывающих парниковый эффект, таких как диоксид углерода.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения этиленненасыщенных кислот или их эфиров следующей формулы: R3-C(=(CH2)m)-COOR4, где R3 и R4, каждый независимо, представляют собой водород или алкильную группу, и m равно 1, путем взаимодействия алкановой кислоты или эфира алкановой кислоты формулы R3-CH2-COOR4, где R3 и R4, каждый независимо, представляют собой водород или алкильную группу с источником метилена или этилена формулы I, где R5 и R6 независимо выбраны из C1-C12 углеводородных групп или Н; Х представляет собой О или S; n представляет собой целое число от 1 до 100; и m равно 1, в присутствии каталитической системы с получением в качестве продукта этиленненасыщенной кислоты или сложного эфира, где продукт в виде кислоты или сложного эфира затем приводят в контакт с диенофилом, чтобы устранить нежелательный цвет продукта, где диенофил представляет собой соединение формулы: где Z выбран из группы, состоящей из -C(O)Y, -CN, -NO2 или галогена; Y выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гетеро, -OR, галогена или арила; R, R1 и R2 независимо представляют собой водород, алкил или арил, а гетеро представляет собой N, S или О, причем гетероатомы могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами, состоящими из водорода, алкила, -OR, арила, аралкила или алкарила, где R такой, как определено выше для Y; Z' может представлять собой любую группу, выбранную выше для Z, или может, кроме того, представлять собой водород, алкил, арил или гетеро; или Z и Z1 могут вместе составлять группу -C(O)Y(O)C- таким образом, чтобы диенофил образовывал циклическую группу формулы Iа, где R1 и R2 такие, как определено выше, Y представляет собой гетеро, такой, как определено выше, или Y представляет собой алкиленовую группу формулы -(CH2)s-, где s равно 1, 2 или 3.
Изобретение относится к усовершенствованному способу переэтерификации по меньшей мере одного соединения, содержащего по меньшей мере одну функциональную группу сложного эфира, по меньшей мере одним соединением, содержащим по меньшей мере одну гидроксильную группу, в котором используют красный шлам, образующийся при производстве алюминия по способу Байера, в качестве соединения, ускоряющего реакцию.

Изобретение относится к сырьевой композиции, к способу олефинового метатезиса, к способу получения сложного полиэфирполиэпоксида и к способу получения , -оксикислоты, сложного , -оксиэфира и/или , -диола с укороченной цепью.

Настоящее изобретение относится к замещенному ароматическому фенилендиэфиру структуры (II), в которой группы R1-R14 являются одинаковыми или различными, группа R1 не представляет собой изопропильную группу или третичную алкильную группу, и каждая из групп R1 и R3 выбрана из группы, состоящей из незамещенной алкильной группы, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, незамещенной алкенильной группы, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, галогенированной углеводородной группы, атома галогена, кремнийсодержащей углеводородной группы и их сочетаний; и каждая из групп R2, R4 и R5-R14 выбрана из группы, состоящей из атома водорода, незамещенной углеводородной группы, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, атома галогена и их сочетаний, при условии, что R2 и R4 не представляют собой одновременно бром.

Настоящее изобретение относится к аналогам аутокоидов, в частности к производным эфира тригидроксигептаеновой кислоты формулы и их применению в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к родственным вопросам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений формулы, и в особенности к их применению в качестве агонистов рецептора FPR2. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 пр., 1 табл.

Наверх