Композиции

Авторы патента:

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61P11/00 - Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Владельцы патента RU 2712276:

КСЕЛЛИЯ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ АПС (DK)

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к стабильному терапевтическому раствору сульфометилированного полимиксина. Стабильный водный терапевтический раствор сульфометилированного полимиксина, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина. Картридж для парентерального, назального или ингаляционного введения водного раствора. Вышеописанное решение позволяет улучшить стабильность и долгосрочное хранение водного раствора сульфометилированного полимиксина. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

Область техники

В данном описании раскрыты: водный раствор, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, и содержащий его картридж, а также водные растворы для применения в терапии.

Предшествующий уровень техники

Бактериальная инфекция легких является серьезной проблемой и может стать угрожающей жизни для пациентов, страдающих от хронических заболеваний легких, таких как астма, муковисцидоз (МВ), бронхоэктаз, не связанный с муковисцидозом, и хроническая обструктивная болезнь легких.

Колистин - это многокомпонентный полимиксиновый антибиотик, продуцируемый Bacillus polymyxa var. colistinus, который полезен для лечения серьезных бактериальных легочных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как, например, Pseudomonas Aeruginosa или Klebsiella pneumoniae. Полимиксин Е1 и Полимиксин Е2 являются основными компонентами колистина.

Когда колистин является сульфометилированным, можно получить колистиметат натрия (CMS, от англ. сolistimethate sodium). Чтобы он стал эффективным противомикробным агентом, необходимо гидролизовать сульфометильные группы CMS, тем самым высвобождая свободные аминогруппы. Таким образом, CMS считается пролекарством колистина. Принятый консенсус состоит в том, что в водных растворах CMS самопроизвольно гидролизуется и образует сложную смесь сульфометилированных производных колистина и, возможно, колистина. Широко признано, что лекарственный продукт CMS не должен содержать количество колистина, которое считается эффективным in vivo, потому что введение колистина приводит к заметной токсичности.

Парентеральный Coly-Mycin® M является препаратом, содержащим CMS, одобренным для инъекций. В инструкции по применению указано, что «парентеральные лекарственные средства должны перед введением проверяться визуально на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания, когда растворы и контейнеры позволяют это сделать. Если наблюдаются эти явления, продукт не должен использоваться. […] Любой конечный раствор для внутривенного вливания, содержащий колистиметат натрия, должен быть свежеприготовлен и использован в течение не более 24 часов».

Промиксин - это препарат, содержащий CMS, одобренный для ингаляции. В инструкции по применению указано, что «растворы следует использовать сразу после восстановления (см. раздел 4.2). Любой неиспользованный раствор, остающийся в распылителе, должен быть удален после обработки».

Предупреждение FDA, опубликованное в 2007 году после смерти пациента с МВ, связанной с вдыханием старого раствора CMS, гласит: «Предварительное смешивание колистиметата в водный раствор и его хранение более 24 часов приводит к увеличению концентрации колистина в растворе, что увеличивает потенциал для легочной токсичности. […] В водном растворе колистиметат подвергается спонтанному гидролизу с образованием колистина».

В нескольких документах предшествующего уровня техники делается попытка оценить стабильность CMS (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 56, no. 12, December 2012 by Healan et al; J Phys Chem B, vol. 114, no. 14, April 2010 by Wallace et al и Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 9, September 2008 by Wallace et al). Однако выводы, сделанные в этих исследованиях, основаны на обнаружении только конечных продуктов гидролиза, а именно колистина А и колистина В. Такие методы не обязательно описывают сложные композиции CMS.

Фактически, не было доступного полезного хроматографического метода для анализа CMS, когда авторы Wallace et al. и Healan et al. выполняли свои исследования. Однако способ, предложенный в WO 2014/195405, позволяет напрямую определять качество и стабильность CMS.

Было обнаружено, что водный раствор, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, проявляет физико-химические свойства, пригодные для долгосрочной стабильности, и может быть использован у людей по вышеупомянутому терапевтическому назначению.

Сущность изобретения

В данном описании раскрыт водный раствор, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, например колистиметата натрия (CMS), и содержащий его картридж. Также раскрыты водные растворы для применения в терапевтическом или профилактическом лечении бактериальных инфекций легочной системы.

Подробное описание изобретения

Определения

Используемые в данном описании формы единственного числа относятся к одному или нескольким объектам; например, «соединение» относится к одному или более соединений, или по меньшей мере к одному соединению. Таким образом, формы единственного числа, термины «один или более» и «по меньшей мере один» могут быть использованы здесь взаимозаменяемо.

Подразумевают, что числа, используемые здесь в отношении физико-химических свойств, времени, температуры, концентрации и тому подобного, представляют измеренные значения, и, как таковые, не должны строго истолковываться как абсолютные, а скорее они должны толковаться таким образом, чтобы учесть экспериментальные погрешности и округления. Например, следует понимать, что значение температуры 2°C имеет определенную степень дисперсии, обусловленную инструментом, используемым для измерения температуры, например, стеклянным термометром, цифровым термометром и т.д. Кроме того, измеренная температура 1,6°C при округлении в большую сторону будет эквивалентна значению температуры 2°C.

Термин «хроматографический профиль», используемый в данном описании, означает хроматограмму ВЭЖХ, полученную с помощью способа, способного разделить или отобразить по меньшей мере 50 пиков, присутствующих в CMS. Такой способ можно найти в WO 2014/195405.

Термин «никаких существенных изменений в хроматографическом профиле» включает хроматограммы, в которых относительная интенсивность пика является относительно стабильной, например, изменяется менее чем на 5%, или более предпочтительно, менее чем на 2%.

Термин «физико-химическое свойство», как он использован здесь, означает параметр, который является мерой физико-химических свойств, таких как, например, частицы, невидимые невооружённым глазом, количество видимых частиц, цвет, прозрачность, рН, осмоляльность, мутность или вязкость.

Приблизительное соотношение между базовой активностью колистина на единицу объема и полученной антибактериальной активностью раствора, как измерено в международных единицах на мл (МЕ/мл), показано в таблице 1 ниже. Активность CMS зависит от измеренной активности и содержания воды.

Таблица 1

Базовая активность колистина на мл (мг А/мл)	Миллион международных единиц на мл (MМЕ/мл)
0.4	0,0125
37,5	1,125
75	2,25
112,5	3,375
150	4,5

Термин «базовая активность колистина» альтернативно упоминается здесь как «A». В соответствии с инструкцией, утвержденной FDA с января 2013 года, Coly-Mycin М, колистиметат натрия, поставляется во флаконах, содержащих 150 мг базовой активности колистина. Флаконы следует восстанавливать с помощью 2 мл стерильной воды для инъекций для получения колистиметата натрия в концентрации, эквивалентной 75 мг/мл базовой активности колистина. В настоящем описании мы считаем, что такие растворы содержат 75 мг A/мл CMS. Растворение 3,0 ММЕ CMS в 1,0 мл воды обеспечит 100 мг А/мл CMS. Растворение 2,8 ММЕ CMS в 1,0 мл воды обеспечит 94 мг А/мл CMS.

Термин «водный раствор», используемый в данном описании, означает раствор, в котором вода является основным (или главным) растворителем. Подходящие водные растворы для сульфометилированных полимиксинов включают в себя, но не ограничиваются ими, воду для инъекций (ВДИ), сверхчистую воду, 0,9% физиологический раствор и 0,45% физиологический раствор.

Термин «CMS», как описано в данном описании, относится к композиции, содержащей сульфометилированный полимиксин E1 и сульфометилированный полимиксин E2. В Реестре Химических рефератов (Chemical Abstracts) (CAS) этой композиции присвоен номер 8068-28-8 для CMS. В общем, CMS считается смесью сульфометилированных колистинов.

Термин «колистин», как описано в данном описании, относится к композиции, содержащей полимиксин E1 и полимиксин E2. В Реестре Chemical Abstracts колистину присвоен номер 1066-17-7. В соответствии с Европейской Фармакопеей колистин должен содержать более 77% полимиксина E1, E2, E3, E1i и E1-7MOA, но менее 10% каждого из второстепенных компонентов полимиксина E3, E1i и E1-7MOA.

Термин «полимиксин Е», как описано в настоящем описании, используется взаимозаменяемо с термином «колистин».

Термин «полимиксин Е1», как описано в настоящем описании, относится к соединению, имеющему CAS № 7722-44-3. Полимиксин Е1 используется взаимозаменяемо с колистином А.

Термин «полимиксин Е2», как описано в настоящем описании, относится к соединению, имеющему CAS № 7239-48-7. Полимиксин Е2 используется взаимозаменяемо с колистином В.

Термин «полимиксин В», используемый в настоящем описании, относится к соединению, имеющему CAS № 1405-20-5.

Термин «сульфометилированный полимиксин», используемый в данном описании, относится к полимиксину, содержащему по меньшей мере одну сульфометильную группу (–CH₂S(O)₂OR³), присоединенную к γ-аминогруппе на остатке L-DAB (или L-DBU), где радикал R³ может представлять собой Н или М, где М представляет собой одновалентный катион, который относится к катионным частицам, содержащим один положительный заряд, примеры которых включают, но не ограничиваются ими, Li⁺, Na⁺, K⁺, H_mN(C_1-4 алкил)_n⁺, где m равно 0-4 и n равно 0-4, при условии, что m+n = 4.

Термин «DAB», как описано в настоящем описании, относится к радикалу, полученному из 2,4- диаминобутановой кислоты, где атом углерода, смежный с карбонильным атомом углерода, (то есть, α-углерод) имеет стереохимию, обозначенную как L-конфигурация. L-DAB альтернативно называют в литературе L-DBU.

Наиболее распространенный сульфометилированный полимиксин называется CMS, но существуют и другие сульфометилированные полимиксины, например, сульфометилированный полимиксин В, сульфометилированный полимиксин E1, сульфометилированный полимиксин E2 и т.д. Сульфометилированные полимиксины также раскрыты в опубликованной заявке РСТ WO 2014/108469 (Xellia), предмет которой включен в данное описание посредством ссылки в полном объеме.

Дополнительные полимиксины описаны в опубликованной заявке РСТ WO 2012/168820, которая соответствует US 2012/0316105, предмет которой включен в данное описание посредством ссылки в полном объеме.

Термин «картридж», используемый здесь, означает сосуд, пригодный для хранения водных растворов, содержащих сульфометилированные полимиксины.

Термин «мОсм/ кг», относящийся к осмоляльности, как он использован здесь, означает миллиосмоль на кг.

Термин «НЕМ», относящийся к мутности, как он использован здесь, означает нефелометрические единицы мутности.

Термин «USP <номер>», как используется здесь, относится к специально пронумерованной статье, как описано в Фармакопее США (USP - от англ. United States Pharmacopeia) (USP 35, 1 мая 2012).

Термин «Ph. Eur.» с последующим назначенным цифровым кодом, как он используется здесь, относится к Европейской Фармакопее (Ph. Eur. - от англ. European Pharmacopoeia), восьмое издание, том 1, 2013.

“pH’’ является обычной единицей измерения активности ионов водорода в растворе при 25°C, если не указана другая температура. Подходящий диапазон рН для водных растворов CMS в картриджах согласно настоящему изобретению составляет 6-9, например 6,5-8,5. Наиболее предпочтительный диапазон рН для водных растворов CMS в картриджах в соответствии с настоящим изобретением составляет 6,0-7,0.

Первый вариант осуществления изобретения относится к водному раствору, содержащему от 80 мг A/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 80 мг А/мл, 90 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг А/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл, 200 мг А/мл, 210 мг А/мл, 220 мг А/мл, 230 мг А/мл, 240 мг А/мл, 250 мг А/мл, 260 мг А/мл, 270 мг А/мл, 280 мг А/мл, 290 мг А/мл, 300 мг А/мл, 310 мг А/мл, 320 мг А/мл, 330 мг А/мл, 340 мг А/мл, 350 мг А/мл, 360 мг А/мл, 370 мг А/мл, 380 мг А/мл, 390 мг А/мл и 400 мг А/мл.

В первом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит от 90 до200 мг А/мл и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 90 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг A/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл и 200 мг A/мл.

Во втором аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит от 90 до 120 мг А/мл колистиметата натрия и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 90 мг А/мл, 94 мг А/мл, 95 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 112,5 мг А/мл, 115 мг А/мл и 120 мг А/мл.

В третьем аспекте согласно первому варианту осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>.

В четвертом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>.

В пятом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>.

В шестом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В седьмом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В восьмом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>, имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В девятом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор дополнительно содержит от 0 до 0,9% масс./об. NaCl, и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 0 % масс./об. NaCl, 0,10 % масс./об. NaCl, 0,15 % масс./об. NaCl, 0,20 % масс./об. NaCl, 0,25 % масс./об. NaCl, 0,30 % масс./об. NaCl, 0,35 % масс./об. NaCl, 0,40 % масс./об. NaCl, 0,45 % масс./об. NaCl, 0,50 % масс./об. NaCl, 0,55 % масс./об. NaCl, 0,60 % масс./об. NaCl, 0,65 % масс./об. NaCl, 0,70 % масс./об. NaCl, 0,75 % масс./об. NaCl, 0,80 % масс./об. NaCl, 0,85 % масс./об. NaCl и 0,90 % масс./об. NaCl.

В 10 аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 500 до 1300 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 500 мОсм/кг, 550 мОсм/кг, 600 мОсм/кг, 650 мОсм/кг, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг, 1200 мОсм/кг, 1250 мОсм/кг и 1300 мОсм/кг.

В 11 аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 700 до 1200 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг и 1200 мОсм/кг.

В 12 аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 900 до 1200 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг и 1200 мОсм/кг.

В 13 аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH от 6 и 8, и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 6, 6,5, 7, 7,5 и 8.

Второй вариант осуществления изобретения относится к картриджу, включающему водный раствор, содержащий от 80 мг A/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, и все концентрации, включенные в указанный диапазон.

В первом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор содержит от 90 до 200 мг А/мл и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 90 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг А/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл и 200 мг А/мл.

Во втором аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор содержит от 90 до 120 мг А/мл и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 90 мг А/мл, 94 мг А/мл, 95 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 112,5 мг А/мл, 115 мг А/мл и 120 мг А/мл.

В третьем аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>.

В четвертом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>.

В пятом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>.

В шестом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В седьмом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В восьмом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>, имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В девятом аспекте второго варианта осуществления изобретения картридж представляет собой стеклянную ампулу, готовый к применению шприц или сосуд, полученный способом выдува/наполнения/запайки.

В девятом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор дополнительно содержит от 0 до 0,9% масс./об. NaCl и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 0 % масс./об. NaCl, 0,10 % масс./об. NaCl, 0,15 % масс./об. NaCl, 0,20 % масс./об. NaCl, 0,25 % масс./об. NaCl, 0,30 % масс./об. NaCl, 0,35 % масс./об. NaCl, 0,40 % масс./об. NaCl, 0,45 % масс./об. NaCl, 0,50 % масс./об. NaCl, 0,55 % масс./об. NaCl, 0,60 % масс./об. NaCl, 0,65 % масс./об. NaCl, 0,70 % масс./об. NaCl, 0,75 % масс./об. NaCl, 0,80 % масс./об. NaCl, 0,85 % масс./об. NaCl и 0,90 % масс./об. NaCl.

В 11 аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 500 до 1300 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 500 мОсм/кг, 550 мОсм/кг, 600 мОсм/кг, 650 мОсм/кг, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг, 1200 мОсм/кг, 1250 мОсм/кг и 1300 мОсм/кг.

В 12 аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 700 до 1200 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг и 1200 мОсм/кг.

В 13 аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 900 до 1200 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг и 1200 мОсм/кг.

В 14 аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH от 6 и 8, и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 6, 6,5, 7, 7,5 и 8.

Третий вариант осуществления изобретения относится к водному раствору, содержащему от 80 мг A/мл до 300 мг А/мл CMS.

Во втором аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH 6-8.

В третьем аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>.

В четвертом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>.

В пятом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>.

В шестом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В седьмом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH 6-8, раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В восьмом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 85 мг А/мл-150 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В девятом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 90 мг А/мл-120 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В десятом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 90 мг А/мл-110 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В одиннадцатом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 95 мг А/мл-150 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

Четвертый вариант осуществления изобретения относится к картриджу, включающему водный раствор, содержащий от 80 мг A/мл до 300 мг А/мл CMS.

Во втором аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В третьем аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В четвертом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения картридж представляет собой стеклянную ампулу, готовый к применению шприц или сосуд, полученный способом выдува/наполнения/запайки.

В пятом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В шестом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 85 мг А/мл-150 мг А/мл CMS, имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В седьмом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 90 мг А/мл-120 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8, раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В восьмом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 90 мг А/мл-110 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8, раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

В девятом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приблизительно 95 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8, раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к водному раствору, содержащему от 80 до 300 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, для применения в лечении бактериальных инфекций легочной системы путем пульмонального введения.

Каждый из вариантов осуществления и аспектов изобретения, касающихся водного раствора, как описано в настоящем документе, применим для медицинского применения в соответствии с данным вариантом осуществления.

В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения водный раствор, как описано в указанных выше аспектах и вариантах осуществления изобретения, предназначен для применения в лечении серьезных бактериальных легочных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как, например, Pseudomonas Aeruginosa или Klebsiella pneumoniae.

В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения водный раствор представляет собой готовую к применению композицию, пригодную для длительного хранения, для применения в лечении инфекций легочной системы и/или пригодную, например, для парентерального, назального и/или ингаляционного применения.

Примеры

Следующие примеры служат для облегчения лучшего понимания предмета, раскрытого в данном документе, без ограничения этими примерами.

Пример 1

Три водных раствора, содержащих колистиметат натрия (CMS) в трех различных концентрациях (37,5 мг А/мл, 75 мг А/мл и 112,5 мг А/мл), хранили в герметичных контейнерах в течение 1-недельного периода времени.

ВЭЖХ-хроматографический профиль (данные не показаны) продемонстрировал разрушение в водном растворе, содержащем 37,5 мг А/мл CMS, но никакого существенного разрушения в водном растворе, содержащем 75 мг А/мл CMS или 112,5 мг А/мл CMS.

Проверяли несколько параметров вышеуказанных композиций в течение указанного периода времени при температурах (5°С (данные не показаны), 25°С, 30°С и 40°С), которые включают в себя, но не ограничиваются ими: внешний вид, посторонние вещества (USP <1>, наличие видимых частиц («VP») является неудовлетворительным), прозрачность раствора (USP <1>, отсутствие прозрачности приводит к неудовлетворительному качеству), количество частиц, невидимых невооружённым глазом (как ≤ 10 мкм, так и ≤ 25мкм, USP <788>), рН (USP <791>), осмоляльность (USP <785>) и мутность (Ph. Eur. 2.2.1). Результаты этих наблюдений представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Параметр	37,5 мг А/мл	75 мг А/мл	112,5 мг А/мл
25°C	30°C	40°C	25°C	30°C	40°C	25°C	30°C	40°C
Внешний вид^a	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h
Посторонние вещества^b	VPⁱ	VPⁱ	VPⁱ	C^j	VPⁱ	VPⁱ	C^j	C^j	C^j
Прозрач-ность^c	NC^k	NC^k	NC^k	C^j	NC^k	NC^k	C^j	C^j	C^j
PN^d ≤ 10 мкм^e	217	185	275	469	129	176	93	74	144
PN^d ≤ 25 мкм^f	4	6	3	14	1	6	5	2	4
pH	6,81	6,83	6,88	6,35	6,44	6,46	6,07	6,13	6,17
Осмоляль-ность (Осм/кг)	0,311	0,306	0,282	0,667	0,667	0,642	1,117	1,160	1,143
Мутность^g	3,60	6,26	1,32	1,96	0,68	0,50	0,50	0,64	1,03

Описание и условные обозначения

^a Раствор от бесцветного до слегка желтого, ^b Не содержит видимых частиц, ^с Раствор не является существенно менее прозрачным, чем равный объем очищенной воды, содержащейся в аналогичном сосуде и исследуемой аналогичным образом,^d Количество частиц, невидимых невооружённым глазом (PN), ^e Не более, чем ("NMT") 3000/мл, ^f Не более, чем 300/мл, ^g Не более, чем 3 НЕМ, ^h Слегка желтый раствор (SYS), ⁱ Видимые частицы (VP), ^j Соответствует (C), ^k Непрозрачный (NC).

Исходя из этих данных, можно видеть, что водный раствор, имеющий концентрацию 75 мг A/мл CMS, содержит недопустимое количество посторонних веществ, недопустимую прозрачность и/или мутность, и, таким образом, не может быть пригоден для длительного хранения в виде готовой к применению композиции, например, в виде парентерального, назального и ингаляционного раствора. Его следует сопоставить с водным раствором, имеющим более высокую концентрацию, например 112,5 мг А/мл CMS, который показал приемлемое количество посторонних веществ, прозрачность и мутность. Исследования стабильности были расширены на период до 3-х месяцев. Результаты этих исследований (25°C) приведены в таблице 3.

Таблица 3

Параметр	37,5 мг А/мл	75 мг А/мл	112,5 мг А/мл
1 нед.	1 мес.	3 мес.	1 нед.	1 мес.	3 мес.	1 нед.	1 мес.	3 мес.
Внешний вид^a	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h
Посторонние вещества^b	VPⁱ	VPⁱ	VPⁱ	C^j	VPⁱ	VPⁱ	C^j	C^j	C^j,l
Прозрач-ность^c	NC^k	C^j	NC^k	C^j	C^j	NC^k	C^j	C^j	C^j
PN^d ≤ 10 мкм^e	217	50	54	469	50	68	93	23	55
PN^d≤ 25 мкм^f	4	5	2	14	3	1	5	2	2
pH	6,81	6,82	6,90	6,35	6,34	6,43	6,07	6,03	6,13
Осмоляль-ность (Осм/кг)	0,311	0,308	0,299	0,667	0,678	0,649	1,177	1,162	1,130
Мутность^g	3,60	3,69	1,42	1,96	1,97	0,38	0,50	0,46	0,46

Описание и условные обозначения

^a Раствор от бесцветного до слегка желтого, ^b Не содержит видимых частиц, ^с Раствор не является существенно менее прозрачным, чем равный объем очищенной воды, содержащейся в аналогичном сосуде и исследуемой аналогичным образом,^d Количество частиц, невидимых невооружённым глазом (PN), меньше или равно указанному значению, ^e Не более, чем ("NMT") 3000/мл, ^f Не более, чем 300/мл, ^g Не более, чем 3 НЕМ, ^h Слегка желтый раствор (SYS), ⁱ Видимые частицы (VP), ^j Соответствует (C), ^k Непрозрачный (NC), ^l3 из 5 флаконов показали отсутствие частиц, а в 2 флаконах наблюдалось то, что является ростом микробов.

Результаты, приведенные в этой таблице, подтверждают, что водный раствор, имеющий концентрацию менее 75 мг А/мл CMS, не может быть пригодным для длительного хранения в качестве готовой к применению композиции, но водные растворы, имеющие более высокие концентрации, могут подходить для длительного хранения в виде готовых к применению композиций, и, таким образом, могут быть использованы в картридже, подходящем для парентерального, назального, ингаляционного применения.

Как было указано выше, инструкция для применения парентерального лекарственного продукта Coly-Mycin® M утверждает, что «[парентеральные препараты перед введением должны проверяться визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания, когда раствор и контейнер позволяют это сделать», и что «если наблюдаются эти явления, продукт не должен использоваться".

Соответственно, неожиданный и удивительный результат вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, заключается в том, что водный раствор не содержит видимых частиц, как определено согласно USP <1>, имеет приемлемую прозрачность, как определено согласно USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено согласно Ph. Eur. 2.2.1.

Пример 2

Водные растворы, содержащие 94 мг A/мл колистиметата натрия (CMS), хранили в герметичных контейнерах в течение 1 месяца при различных температурах (5°C, 25°C, 30°C и 40°C). ВЭЖХ-хроматографический профиль (данные не показаны) не показал никаких существенных изменений.

Проверяли несколько параметров описанной выше композиции в течение 1-месячного периода времени, результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Параметр	Начальный	5°C	25°C	30°C	40°C
Внешний вид^a	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h	SYS^h
Посторонние вещества^b	C^j	C^j	C^j	C^j	C^j
Прозрачность^c	C^j	C^j	C^j	C^j	C^j
PN^d ≤ 10 мкм^e	102	11	34	33	59
PN^d ≤ 25 мкм^f	2	0	2	3	1
pH	6,21	5,98	6,09	6,11	6,13
Осмоляльность (Осм/кг)	0,928	0,916	0,925	0,908	0,929
Мутность^g	0,4	0,3	0,3	0,4	0,4

Описание и условные обозначения

Результаты, приведенные в этой таблице, подтверждают, что композиция, имеющая концентрацию 94 мг A/мл CMS, может быть пригодной для длительного хранения в виде готовой к применению композиции.

Проверка водных растворов, содержащих 94 мг A/мл или 112 мг А/мл колистиметата натрия (CMS) (данные не показаны), подтверждает, что композиция, имеющая концентрацию выше 75 мг А/мл CMS, может быть пригодна для долгосрочного хранения в виде композиции, готовой к применению.

Пример 3

Значения вязкости для композиций, содержащих CMS в различных композициях, измеряли при 25°С, и полученные результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5

Образец	Концентрация (мг А/мл)	Вязкость (сСт)
Вода	0,0	0,94
1	37,5	1,25
2	75,0	1,89
3	94,0	2,24
4	112,5	3,05

Зависимость значений вязкости (η) от значений концентрации (с) показала, что квадратичное соотношение (η = Ac2 + Be + C) имеет хорошее соответствие (R2 равно 0,9901), где А равно 0,0002, В равно 0,0003 и С равно 0,9642.

С учетом функциональной зависимости, представленной выше, дополнительный аспект первого и второго вариантов осуществления изобретения относится к композиции, содержащей сульфометилированный полимиксин, имеющей значение вязкости, как определенно в вышеупомянутом квадратичном выражении.

Хотя считают, что в настоящем документе представлено полное и детальное описание, некоторые патентные и непатентные ссылки, в том числе упомянутые выше статьи USP и Ph. Eur., могут включать в себя некоторый существенный предмет обсуждения. В той степени, в какой эти патентные и непатентные ссылки описывают существенный предмет обсуждения, эти ссылки включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте. Следует понимать, что содержание включенного предмета обсуждения подчинено содержанию предмета обсуждения, раскрытого в данном документе.

1. Стабильный водный терапевтический раствор сульфометилированного полимиксина, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина.

2. Раствор по п. 1, содержащий от 80 мг А/мл до 300 мг А/мл колистиметата натрия.

3. Раствор по п. 2, содержащий от 85 мг А/мл до 150 мг А/мл колистиметата натрия.

4. Раствор по п. 3, содержащий от 90 мг А/мл до 120 мг А/мл колистиметата натрия.

5. Водный раствор по любому из пп. 1-4 для применения в терапевтическом или профилактическом лечении бактериальной инфекции легочной системы.

6. Картридж для парентерального, назального или ингаляционного введения водного раствора по любому из пп. 1-4, включающий раствор по любому из пп. 1-4.

7. Картридж по п. 6, который представляет собой стеклянную ампулу, готовый к применению шприц или сосуд, полученный способом выдува, наполнения и запайки.

8. Картридж по п. 6, где водный раствор содержит от 0 мас./об.% NaCl до 0,9 мас./об.% NaCl.

9. Картридж по п. 6, где водный раствор имеет осмоляльность от 500 мОсм/кг до 1300 мОсм/кг.

10. Картридж по п. 6, где водный раствор имеет pH от 6 до 9.

11. Картридж по п. 6, где водный раствор имеет pH от 6 до 7.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся высокой антибактериальной активностью, общей формулы (I), где R1-R2 имеют значения, указанные в описании. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению вышеуказанных соединений для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, в том числе вызванных антибиотикорезистентными патогенами (включая мультирезистентные штаммы), в частности заболеваний стафилококковой этиологии, например, инфекционных заболеваний кожи и/или мягких тканей, пневмонии, эндокардита или остеомиелита.

Антисептическое средство на основе наночастиц серебра // 2712056

Изобретение относится к медицине, фармакологии и ветеринарии и представляет собой антисептическое средство на основе наночастиц серебра, согласно изобретению в его составе присутствуют наночастицы серебра, стабилизированные полимерным соединением - полиазолидинаммонием, модифицированным гидрат-ионами йода, а в качестве растворителя используется дистиллированная вода, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.

Способ лечения генерализованной формы менингококковой инфекции у детей с рефрактерным септическим шоком и синдромом полиорганной недостаточности // 2712050

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения генерализованной формы менингококковой инфекции у детей с рефрактерным септическим шоком и синдромом полиорганной недостаточности путем проведения комплексной базисной медикаментозной терапии, операций продленной заместительной почечной терапии, где одновременно со стандартным клинико-лабораторным обследованием и медикаментозной терапией дополнительно проводят тест определения активности эндотоксина в цельной крови, и при наличии у больного рефрактерного септического шока и при значениях теста 0,6 у.е.

Противомикробная и ранозаживляющая лекарственная форма (варианты) и способ ее получения // 2711643

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается разработки составов мягких лекарственных форм и технологии их получения на основе серебряной соли сульфаниламидного препарата, для лечения (удаления микробного содержимого и ускорения эпителизации) инфицированных ран различного генеза (ожоговых, гнойных ран, трофических язв, пролежней, синдрома диабетической стопы и т.д.).

N,n-(ди-γ-хлорпропил)аминоуксусная кислота, проявляющая бактерицидную активность // 2711636

Изобретение относится к области органической химии, в частности к N,N-(ди-γ-хлорпропил)аминоуксусной кислоте. Технический результат - N,N-(ди-γ-хлорпропил)аминоуксусная кислота, проявляющая бактерицидную активность в отношении возбудителей бруцеллеза животных.

Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью // 2711098

Изобретение относится к средству на основе соединений формулы (1а, б), обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью. 3 табл. .

Штамм streptomyces tendae - продуцент противобактериального антибиотика ина 5812 // 2710733

Изобретение может быть использовано в биотехнологии для производства противобактериального антибиотика ИНА 5812. Антибиотик ИНА 5812 по химическому строению является оригинальным линейно-циклическим гликопептидным соединением, активным в отношении грамположительных патогенов in vitro и высокоэффективным в опытах in vivo при экспериментальном лечении стафилококкового сепсиса у белых мышей.

Способ получения иммуногенного конъюгата капсульный полисахарид streptococcus pneumoniae-белок-носитель // 2710393

Изобретение относится к биотехнологии и иммунологии, в частности к способу получения иммуногенного конъюгата, содержащего полисахарид Streptococcus pneumoniae серотипов 10А, 22F или 33F, ковалентно связанный с белком-носителем.

Композиция на основе бетулина и слоевищ лишайников, обладающая антибактериальным, противовирусным и детоксикационным действием // 2710236

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, обладающей антибактериальным, противовирусным и детоксикационным действием. Твердофазная композиция, обладающая комплексным антибактериальным, противовирусным и детоксикационным действием, представляющая собой ультрадисперсный порошок совместно механохимически активированных слоевищ лишайников рода Cladonia и бетулина в массовом соотношении 4:1, в присутствии 0,7-0,9 мас.

1-бензоилзамещенные-6-(метилтио)-4-хлор-1н-пиразоло[3,4-d]пиримидины и способ их получения // 2709018

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новым производным 1-бензоилзамещенные-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина общей формулы I, где R=H, R1=фенил (Iа) - 1-бензоил-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин; R=H, R1=2-бромфенил (Iб) - 1-(2-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-метилфенил (Iв) - 1-(2-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-метоксифенил (Iг) - 1-(2-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3,4-диметоксифенил (Iд) - 1-(3,4-диметоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-бpoмфeнил (Ie) - 1-(3-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-мeтилфeнил (Iж) - 1-(3-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-мeтoкcифeнил (Iз) - 1-(3-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-бpoмфeнил (Iи) - 1-(4-бромбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-метилфенил (Iк) - 1-(4-метилбензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4 d]пиримидин; R=H, R1=4-мeтoкcифeнил (Iл) - 1-(4-метоксибензоил)-6-(метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-фypил (Iм) - 6-(метилтио)-1-(2-фуроил)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-тиенил (Iн) - 6-(метилтио)-1-(2-тиенилкарбонил)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин.

Производное пиразола, пригодное в качестве ингибитора рi3к // 2710549

Изобретение относится к производному пиразола формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, способам ее получения и способам ее применения.

Способ получения средства для лечения воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей // 2710271

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства для лечения воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей.

Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов // 2709777

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям и сольватам. В соединении формулы I: Y выбран из Y2 и Y1, которые представляют собой двухвалентные группы формулыили, где A1 и А2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена, (С3-С8)циклоалкилена; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из фенилена, возможно замещенного одной группой, выбранной (С1-С6)алкокси; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -N(R7)- или представляет собой одну из следующих групп С1-С2, где R7 в каждом случае независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, фенила, фенил(С1-С6)алкила, (С1-С8)алкилкарбонила, (С3-С8)циклоалкилкарбонила, фенилкарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, (С1-С8)алкиламинокарбонила, (С1-С10)алкилсульфанила и фенилсульфонила; и где R7 может быть возможно дополнительно замещен одной группой, выбранной из галогена, -CN, (С1-С8)алкила, галоген(С1-С8)алкила, фенила, фенил(С1-С6)алкила, (С1-С8)алкокси, фенил(С1-С8)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, который представляет собой насыщенную моноциклическую группу, D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена и фенилена; n, n', n'' и n''' в каждом случае независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или выбран из -О-, -NR7-, -NR7-C(O)-, -C(O)-NR7-; G отсутствует или представляет собой фенилен или тиенилен, возможно замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (С1-С10)алкила, фенила, галогенфенила, тиенила и (С1-С10)алкокси; L отсутствует или представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -С(О)-, (С1-С8)алкилкарбонилена и (С2-С8)алкенилкарбонилена; i равен 1 или 2; i' равен 1 или 2; R1 в каждом случае независимо выбран из водорода и галогена; s равен 0.

1,3,4-оксадиазольные производные соединения в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их // 2709207

Изобретение относится к 1,3,4-оксадиазольному производному соединению, представленному следующей формулой I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2 или L3 каждый независимо представляют собой связь или -(C1-C2 алкилен)-; R1 представляет собой -CX2H или -CX3; R2 представляет собой -NRARB, -ORC, структуру (а) или структуру (b), где по меньшей мере один Н, входящий в состав структуры (а) или (b), может быть замещен -X, -OH, -NRDRE или -(C1-C4 алкил); R3 представляет собой -(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -фенил, -пиридил, -пиримидинил, -тиофенил, -тиазолил, -тиадиазолил, -адамантил, структуру (с) или структуру (d), которые могут быть замещены; Y1, Y2 и Y4 каждый независимо представляют собой -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-; Y3 представляет собой -CH2- или -N-; Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где три или четыре из Z1-Z4 каждый независимо представляют собой CRZ, и RZ представляет собой -H, -X или -O(C1-C4 алкил); Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой -CH2- или -O-; Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-; Z9 представляет собой -NRG- или -S-; представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что представляет собой двойную связь, Y1 представляет собой =CH-; a-e каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что a и b не могут быть одновременно равны 0, и c и d не могут быть одновременно равны 0; и X представляет собой F, Cl, Br или I.

Производные тиено[2,3-c]пиранов в качестве cftr модуляторов // 2708690

Изобретение относится к соединениям, выбранным из: N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида и 2-(2-гидроксибензамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида, предназначенных для лечения кистозного фиброза или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Кристаллическая соль нинтеданиба диэтансульфоната и способ ее получения и применения // 2708683

Настоящее изобретение относится к кристаллической соли нинтеданиба диэтансульфоната А-типа, представленной формулой (II), а также относится к кристаллической композиции и фармацевтической композиции, содержащей кристалл, и к способу их получения и применения.

Ингалируемые порошковые составы альгинатных олигомеров // 2708397

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к вариантам высушенных распылительной сушкой частиц для лечения или предотвращения респираторных инфекций и заболеваний, состоящих из (i) по меньшей мере 70 мас.% альгинатного олигомера и (ii) по меньшей мере 10 мас.% в сумме фосфолипида (в количестве не менее 0,5 мас.%), который является твердым при комнатной температуре, и антиадгезивного соединения (в количестве не менее 0,5 мас.%), представляющего собой гидрофобную аминокислоту, выбранную из лейцина, изолейцина, аланина, валина, фенилаланина, глицина, метионина, триптофана, пролина и их комбинаций; причем в одном из вариантов частицы дополнительно включают (iii) не более 10 мас.% вспомогательных веществ.

Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств // 2707749

Заявлены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, их содержащая фармацевтическая композиция, способы лечения и применение этих соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фактором D комплемента.

Рапамицин для лечения лимфангиолейомиоматоза // 2707285

Настоящее изобретение относится к сухой порошковой фармацевтической композиции для легочной доставки для лечения лимфангиолейомиоматоза у нуждающегося в таком лечении человека.

Новые антагонисты 5-нт2 // 2706229

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Циклический с-концевой пептид ацетилхолинэстеразы в лечении или предупреждении рака или метастазирования // 2711161

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению пептидных антираковых агентов, и может быть использовано в медицине в лечении или уменьшении интенсивности онкологического заболевания.