Устройство для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде и способ его изготовления

Использование: для обнаружения и распознавания с высокой чувствительностью и селективностью летучих соединений в газообразной среде, а также растворенных соединений в водных растворах. Сущность изобретения заключается в том, что интегральная схема предназначена для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде и содержит по меньшей мере один первый микрофлюидный канал, интегрированный в по меньшей мере части поверхности интегральной схемы, по меньшей мере один ион-селективный транзистор с чувствительной поверхностью и схему обработки сигналов с транзисторов, при этом первый микрофлюидный канал имеет внутреннюю поверхность и внешнюю поверхность, по меньшей мере часть внешней поверхности первого микрофлюидного канала выполнена в виде пористой гидрофобной мембраны, причем чувствительная поверхность ионоселективного транзистора расположена в первом микрофлюидном канале под пористой гидрофобной мембраной, а по меньшей мере одна площадка чувствительной поверхности упомянутого транзистора функционализирована по меньшей мере одним типом биологического рецептора для связывания представляющего интерес аналита. Технический результат: обеспечение возможности уменьшения нижнего порога детектирования устройства типа «биоэлектронный нос» или «биоэлектронный язык», повышения селективности определения целевых соединений, увеличения скорости срабатывания системы и уменьшения времени анализа в целом. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретения

Настоящее изобретение относится к электронным приборам для обнаружения и распознавания с высокой чувствительностью и селективностью летучих соединений в газообразной среде, а также растворенных соединений в водных растворах.

Предпосылки создания изобретения

Современные приборы под названием «электронный нос» или «электронный язык», как правило, представляют собой совокупность разнородных химических сенсоров, каждый из которых по-разному реагирует на определенное вещество. Из сигнала с каждого сенсора формируется выходной вектор сигналов, соответствующий запаху или вкусу, который в дальнейшем анализируется устройством обработки сигналов. Обычно такой прибор включает также устройство, осуществляющее доставку исследуемого вещества к сенсорам. Принцип действия чувствительного элемента сенсора может быть основан на различных физических принципах. Так, при взаимодействии чувствительного элемента сенсора с определенным летучим веществом или растворенным в водном растворе веществом может происходить изменение проводимости, изменение электрической емкости, изменение потенциала, изменение частоты колебаний, изменение оптических свойств и так далее. Основными недостатками этих приборов является низкая чувствительность, которая ограничивает диапазоном 1-100 ppm, а также слабая селективность взаимодействия чувствительных элементов сенсоров с целевым веществом для анализа. К тому же описываемые чувствительные элементы имеют относительно большие размеры, а это ограничивает их число в устройстве и значительно усложняет конструкцию системы доставки анализируемого вещества. Приборы типа «электронный нос» или «электронный язык» имеют большие габариты, вес и стоимость, что также затрудняет их автономное и мобильное использование. В итоге, такие искусственные системы в значительной степени проигрывают по чувствительности, динамическому диапазону и универсальности биологическим системам животных.

Относительно дешевый и надежный прибор с чувствительностью до 1 ppb с достаточно быстрым откликом, позволяющий проводить точную дифференциацию различных многокомпонентных анализируемых веществ и определять их концентрацию востребован в таких областях как диагностическая медицина, пищевая и парфюмерная промышленность, в военном и оборонном секторе, в сельском хозяйстве и химической промышленности, а также в сфере охраны окружающей среды и экологической безопасности.

Так, например, известно, что микроорганизмы в процессе метаболизма производят различные летучие органические соединения, которые зависят от типа питательных сред. Эти органические соединения могут являться маркерами различных заболеваний и могут быть обнаружены как в жидкостях организма пациента, так и в выдыхаемом воздухе и в запахе пациента. При этом характерные летучие органические соединения имеют различные концентрации на разных стадиях заболевания. Таким образом для диагностики необходим прибор с чувствительностью менее 1 ppb, способный избирательно определять соотношение биомаркеров в газообразной пробе.

В технической литературе публикуется большое количество работ, связанных разработками в области приборов типа «электронный нос» и «электронный язык». При этом известные конструкции в целом предполагают наличие массива чувствительных элементов для сбора, фиксации, передачи информации о физических системах и схемы обработки полученной информации. Отдельно рассматриваются конструкции чувствительных элементов сенсоров, в которых обобщенно можно выделить рецепторную часть (далее – рецептор) и преобразовательную часть (далее - трансдюсер). Рецептор непосредственно взаимодействует с аналитом, трансдюсер фиксирует это взаимодействие и преобразует его в сигнал.

Общие принципы построения и организации искусственных обонятельных и вкусовых систем изложены в заявке US 6,627,154 B1, опубл. 30.09.2003. Заявлен способ гетерогенного изготовления на одном чипе электронной схемы с местами для сенсорных лунок. Сенсорные лунки изготавливались в подложке и разграничивали в объеме реакции, которые детектировал сенсор, меняющий при взаимодействии с аналитом свои электрические свойства. Рассмотрены различные чувствительные элементы сенсора с изменением электрических параметров, в том числе на полевых транзисторах и полевых транзисторах с плавающим затвором.

В других патентах в качестве трансдюсеров рассмотрены различные наноструктурные элементы: на кремниевых нанопроволоках (US 2010/0198521 A1, дата публ. 5.08.2010), на полиперрольных нанотрубках (KR101092724 B1, дата публ. 12.09.2011), на одностенных углеродных нанотрубках (KR101288921 B1 дата публ. 08.07.2013); и различных двумерных материалах: графене (CN107647869A дата публ. 02.02.2018), дихалькогенидах переходных металлов (US 2017/0102357 A1, дата публ. 13.04.2017).

Известны также материалы, используемые в качестве рецепторов в электронных системах. Это могут быть как непосредственно материалы трансдюсера, так и специальные материалы, нанесённые на трансдюсер. Из всего множества таких материалов органических и неорганических можно выделить использование в качестве рецептора биологические рецепторы – G-белки обонятельной системы млекопитающих заявленных в патенте US 8,377,706 B2 опубл. 19.02.2013, а также антител в заявке US 2010/0222224 A1 опубл. 2.09.2010. Такие искусственные системы обоняния c использованием биомолекул получили название «биоэлектронный нос».

Суть изобретения

Техническая задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, состоит в создании высокочувствительного и высокоселективного устройства, которое возможно использовать как в качестве «биоэлектронного носа» для анализа летучих веществ в газе, так и в качестве «биоэлектронного языка» для анализа растворенных веществ в водном растворе в диапазоне концентраций менее 1 ppm.

Технический результат, достигаемый при реализации предлагаемого изобретения, заключается в уменьшении нижнего порога детектирования устройства типа «биоэлектронный нос» или «биоэлектронный язык», в повышении селективности определения целевых соединений, увеличении скорости срабатывания системы и уменьшении времени анализа в целом.

Поставленная техническая задача и технический результат решаются следующими средствами, изложенными ниже.

Настоящее изобретение относится к интегральной схеме, предназначенной для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде. Интегральная схема содержит по меньшей мере один первый микрофлюидный канал, интегрированный в по меньшей мере части поверхности интегральной схемы, по меньшей мере один ион-селективный транзистор с чувствительной поверхностью и схему обработки сигналов с транзисторов. При этом первый микрофлюидный канал имеет внутреннюю поверхность и внешнюю поверхность. По меньшей мере часть внешней поверхности первого микрофлюидного канала выполнена в виде пористой гидрофобной мембраны. Причем чувствительная поверхность ионоселективного транзистора расположена в первом микрофлюидном канале под пористой гидрофобной мембраной, а по меньшей мере одна площадка чувствительной поверхности упомянутого транзистора функционализирована по меньшей мере одним типом биологического рецептора для связывания представляющего интерес аналита,

В частных вариантах осуществления изобретения биологическим рецептором для связывания представляющего интерес аналита является: ДНК-аптамер, РНК -аптамер, аптамер на основе пептидов, антитело или фрагмент антитела, полисахарид, энзим, трансмембранный белок, рецептор обоняния, связывающий белок обоняния, целая клетка.

В частных вариантах осуществления изобретения множество чувствительных поверхностей ион-селективных транзисторов могут быть расположены в виде матрицы.

В частных вариантах осуществления изобретения внутренняя поверхность первого микрофлюидного канала покрыта гидрофильными материалами с низкой адсорбцией к аналиту.

В частных вариантах осуществления изобретения поверхности стенок поры и внешняя поверхность мембраны покрыты гидрофобным материалом.

В частных вариантах осуществления изобретения ион-селективный транзистор выполнен с плавающим затвором и без плавающего затвора.

В частных вариантах осуществления изобретения чувствительная поверхность транзистора с плавающим затвором расположена на внутренней поверхности первого микрофлюидного канала.

В частных вариантах осуществления изобретения чувствительная поверхность транзистора без плавающего затвора расположена на поверхности канала транзистора, являющегося частью поверхности первого микрофлюидного канала.

В частных вариантах осуществления изобретения в первый и/или второй микрофлюидные каналы интегрирован электрод сравнения.

Настоящее изобретение также относится к устройству для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде, которое включает подложку, интегральную схему, расположенную поверх упомянутой подложки и слой герметизации поверх интегральной схемы, причем интегральная схема содержит по меньшей мере первый микрофлюидный канал, интегрированный в по меньшей мере части поверхности интегральной схемы, по меньшей мере один ион-селективный транзистор с чувствительной поверхностью и схему обработки сигналов с транзисторов, при этом первый микрофлюидный канал имеет внутреннюю поверхность и внешнюю поверхность, по меньшей мере часть внешней поверхности выполнена в виде пористой гидрофобной мембраны, под которой расположена чувствительная поверхность ион-селективного транзистора, а по меньшей по меньшей мере одна площадка чувствительной поверхности упомянутого транзистора функционализирована по меньшей мере одним типом биологического рецептора для связывания представляющего интерес аналита, при этом в слое герметизации расположены по меньшей мере один канал подачи среды и по меньшей мере второй микрофлюидный канал таким образом, что второй микрофлюидный канал соединяется с первым микрофлюидным каналом, а канал подачи среды расположен в области пористой гидрофобной мембраны.

В частных вариантах осуществления изобретения канал подачи среды выполнен в виде канала подачи газовой среды или защитной пористой мембраны.

В частных вариантах осуществления изобретения в качестве подложки интегральной схемы может выбрана подложка на объемном кремнии или КНИ подложка.

Настоящее изобретение позволяет существенно улучшить характеристики системы «электронный нос» и «электронный язык», такие как чувствительность до единиц ppt (триллионных частей), селективность, специфичность, быстродействие, а также надежность и эксплуатационные характеристиками.

Устройство имеет малые габариты и отличается относительно низкой себестоимостью. При этом устройство может использоваться как в качестве системы типа «биоэлектронный нос» для анализа летучих веществ в газе, так и в качестве системы типа «биоэлектронный язык» для анализа растворенных веществ в жидкости.

Это достигается следующими конструктивно-технологическими подходами и решениями.

Устройство изготавливается методами групповой микрообработки, используемой в микроэлектронном производстве, такими как литография, химическое или плазмохимическое травление материалов, химическое или физическое осаждение материалов. Это обеспечивает конструкции низкую стоимость и улучшенные характеристики за счет снижения паразитных составляющих по передаче сигнала с матрицы чувствительных элементов (ион-селективных транзисторов с чувствительной поверхностью) на входы микросхемы (схемы обработки сигналов с транзисторов), расположенной на этом же кристалле.

В отличие от патента US 6,627,154 B1, где заявляется гетерогенное изготовление матрицы чувствительных элементов с электронным чипом, настоящее изобретение включат в дополнение к матрице чувствительных элементов и электронной схемы гетерогенное изготовление пористой гидрофобной мембраны. Это обеспечивает увеличение чувствительности и быстродействия устройства, и дает возможность использовать рецепторы для проведения анализа. В случае анализа компонентов газовой смеси пористая гидрофобная мембрана служит разделителем между подаваемой газовой средой и водной средой, в которой работают рецепторы. В случае анализа жидкости пористая мембрана служит фильтром, который обеспечивает дополнительную защиту первого микрофлюидного канала от внешней среды. Описанная конструкция позволяет поддерживать постоянным параметры условий в нижнем канале, в котором происходит детектирование при помощи рецептора и осуществлять подачу анализируемого образца к чувствительным элементам через верхний уровень.

Краткое описание чертежей

Прилагаемые чертежи, которые включены в состав настоящего описания и являются его частью, иллюстрируют варианты осуществления изобретения и совместно с вышеприведенным общим описанием изобретения и нижеприведенным подробным описанием вариантов осуществления служат для пояснения принципов настоящего изобретения. На чертежах одинаковые позиции применяются для обозначения одинаковых деталей или элементов конструкции.

На Фиг. 1 представлен разрез предлагаемой микросистемы типа «биоэлектронный нос», изготовленной на объемной кремниевой подложке с ISFET структурами с плавающим затвором (вариант изготовления).

На фиг. 2 представлен разрез предлагаемой микросистемы типа «биоэлектронный нос» со встроенной защитной пористой мембраной с ISFET структурами с плавающим затвором (вариант изготовления).

На фиг. 3 представлен разрез предлагаемой микросистемы типа «биоэлектронный нос» (вариант изготовления) на КНИ подложке с ISFET структурами без плавающего затвора и со встроенной защитной пористой мембраной.

На фиг. 4 представлен разрез структуры в области гидрофобной пористой мембраны (5) и чувствительных поверхностей (4) ионоселективных транзисторов.

На фиг. 5 показан принцип действия системы типа «биоэлектронный нос» (частный случай) на примере адсорбции ванилина на поверхности ISFET структуры с плавающем затвором.

На фиг. 6 показан схематический маршрут цикла изготовления гидрофобной мембраны над чувствительными элементами.

На фиг.7 показана зависимость формируемого сигнала системы от разных концентраций паров ванилина в тестовом образце обжаренного кофе.

На фиг. 8 представлен отклик системы на различные соединения в газе: 1. газ-носитель, 2. кленовый фуранеол, 3. фуранеол, 4. бутандион, 5. пентандион, 6. гваякол, 7. ванилин (все соединения – компоненты запаха кофе)

Термины и определения

Определения некоторых терминов, используемых в данном описании, приведены ниже. Если не определено отдельно, технические и научные термины в данной заявке имеют стандартные значения, общепринятые в научной и технической литературе.

В настоящем описании и в формуле изобретения термины «включает», «включающий» и «включает в себя», «имеющий», «снабженный», «содержащий» и другие их грамматические формы не предназначены для истолкования в исключительном смысле, а, напротив, используются в неисключительном смысле (т.е. в смысле «имеющий в своем составе»). В качестве исчерпывающего перечня следует рассматривать только выражения типа «состоящий из».

В настоящей заявке термины «ионоселективный полевой транзистор» (ISFET в английском варианте) и «ISFET структуры» являются синонимами. В таких транзисторах металлический затвор транзистора заменен жидкостью, контакт к которой осуществляется при помощи электрода сравнения, а граница раздела фаз «жидкость-диэлектрик» является химически чувствительным слоем. Взаимодействие определяемого компонента с химически чувствительным слоем вызывает изменение электрического поля в области затвора и, следовательно, порогового потенциала и тока в транзисторе, что и обусловливает аналитический сигнал.

В общем случае в данной заявке «сенсором» или «сенсорным устройством» или «устройством для обнаружения и распознавания аналитов» называют устройство, преобразующее информацию о наличии специфического химического соединения (аналита) в удобный для преобразования (детектируемый) сигнал. «Биосенсоры» – это вид сенсоров, в которых система распознавания имеет биохимическую природу и основана на реакции с участием биомолекул, либо надмолекулярных биологических структур.

Термины «микросистема», «интегральная схема», «интегральная микросхема», «чип», «электронный чип» являются синонимами и представляют микроэлектронное устройство - электронная схема произвольной сложности (кристалл), изготовленная на полупроводниковой подложке (пластине или плёнке) и помещённая в неразборный корпус или без такового, в случае вхождения в состав микросборки. Часто под интегральной схемой (далее - ИС) понимают собственно кристалл или плёнку с электронной схемой, а под микросистемой (далее - МС) — ИС, заключённую в корпус.

Под термином «КНИ подложка» (Silicon on insulator, SOI в английском варианте) понимают трехслойную подложку структуры кремний-диэлектрик-кремний. Технология изготовления полупроводниковых приборов, основанная на использовании КНИ-подложек вместо подложек из объемного кремния, позволяет добиться существенного повышения быстродействия при одновременном снижении потребляемой мощности и линейных размеров полупроводниковых приборов.

Кроме того, термины «первый», «второй», «третий» и т.д. используются просто как условные маркеры, не накладывая каких-либо численных или иных ограничений на перечисляемые объекты.

Термин «соединенный» означает функционально соединенный, при этом может быть использовано любое количество или комбинация промежуточных элементов между соединяемыми компонентами (включая отсутствие промежуточных элементов).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к интегральной схеме (ИС), содержащую первый микрофлюидный канал с пористой гидрофобной мембраной, по меньшей мере один ионоселективный транзистор, расположенный под мембраной, по меньшей мере одна площадка чувствительной поверхности которого функционализирована по меньшей мере одним типом биологического рецептора для связывания представляющего интерес аналита, и схему обработки сигналов с транзистора.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к сенсорному устройству, включающему в себя такую ИС.

Еще дополнительно, настоящее изобретение относится к способу изготовления такого сенсорного устройства для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде.

Конструктивно сенсорное устройство представляет собой гетероинтегральную микросистему типа «биоэлектронный нос» или «биоэлектронный язык», включающую электронный чип, построенный по технологии КМОП (комплементарная структура металл-оксид-полупроводник), с по меньшей мере одним чувствительным элементом, выполненным на основе ISFET структур, функционализированных биологическими рецепторами и расположенными под пористой гидрофобной мембраной, и схемой обработки и снятия полученных сигналов с чувствительных элементов, а также по меньшей мере одну двухуровневую микрофлюидную систему.

На Фиг. 1 представлен разрез сенсорного устройства для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде в одном из вариантов осуществления изобретения, когда среда является газообразной (гетерогенная микросистема «биоэлектронный нос»). Устройство содержит интегральную схему, изготовленную на объемной кремниевой подложке. Поверх интегральной схемы расположен слой герметизации (10).

В качестве подложки интегральной схемы может выбрана подложка на объемном кремнии или КНИ подложка. В изображенном на фиг. 1 варианте осуществления изобретения используется подложка на объемном кремнии.

В качестве материала слоя герметизации (10) могут быть использованы различные полимерные материалы и компаунды на основе эпоксидных смол.

В одну из поверхностей интегральной схемы, по меньшей мере в часть поверхности интегральной схемы, со стороны слоя герметизации (10) интегрирован первый микрофлюидный канал (8) микрофлюидики первого уровня. По меньшей мере часть внешней поверхности первого микрофлюидного канала (8) выполнена в виде пористой гидрофобной мембраны (5).

Подпитка первого микрофлюидного канала (8) осуществляется через второй микрофлюидный канал (7) микрофлюидики второго уровня, который сформирован и расположен в слое герметизации (10) и соединен с первым микрофлюидным каналом (8) в месте, отличном от места расположения пористой гидрофобной мембраны (5) и находящимся на некотором расстоянии от него.

В слое герметизации (10), помимо второго микрофлюидного канала (7), также сформирован канал подачи среды, расположенный в области пористой гидрофобной мембраны (5). В изображенном на фиг.1 варианте осуществления изобретения канал подачи среды выполнен в виде канала подачи газовой среды (6).

По меньшей мере один ион-селективный транзистор (1) с чувствительной поверхностью (4) вынесен на поверхность интегральной схемы в первый микрофлюидный канал (8) таким образом, что чувствительная поверхность (4) ионоселективного транзистора (1) расположена на внутренней поверхности первого микрофлюидного канала (8) под пористой гидрофобной мембраной (5).

В качестве ионоселективных транзисторов (1) могут быть использованы ISFET структуры (1) как с плавающим, так и без плавающего затвора. При этом чувствительные элементы ISFET структуры – поверхность диэлектрика плавающего изолированного затвора или поверхность затворного диэлектрика – могут быть расположены непосредственно на уровне канала транзисторов и являться частью поверхности первого микрофлюидного канала, либо могут быть вынесены на поверхность пассивирующего слоя интегральной схемы (в случае плавающего затвора, как показано на фиг. 1).

Диэлектрик чувствительной поверхности (4) ионоселективного транзистора (1) выполнен из материала, имеющий высокую адсорбционную емкость и, следовательно, высокую чувствительность к показателю pH раствора. Материал диэлектрика может быть выбран из следующих материалов: Ta₂O₅, Al₂O₃, SiO₂, Si₃N₄, HfO₂, ZrO₂, Nb₂O_5.

Чувствительная поверхность (4) по меньшей мере одного ионоселективного транзистора функцианализирована специфичными биологическими рецепторами, в качестве которых могут быть использованы РНК или ДНК-аптамеры, аптамеры на основе пептидов, антитела или фрагменты антител, полисахариды, энзимы, трансмембранные белки, рецепторы обоняния, связывающие белки обоняния, целые клетки.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве биологических рецепторов используют аптамеры, в частности, ДНК-аптамерами. Использование ДНК и, в частности ДНК-аптамеров, в качестве рецептора имеет ряд преимуществ. В первую очередь, их использование позволяет повысить селективность детекции определяемого соединения в сложном компонентном составе. Кроме того, работа ДНК-аптамеров может быть настроена таким образом, что все используемые ДНК-аптамеры будут работать в одинаковых условиях и определять разные соединения. Таким образом, использование аптамеров для мультисенсорных систем позволяет упростить их конструкцию, унифицируя создание одного сенсора в матрице, и в конечном итоге снизить себестоимость всей системы. Наконец, ДНК-аптамеры по сравнению с прочими типами рецепторов обладают большей химической и термической стабильностью, что повышает стабильность, надежность и время работы на отказ всей системы.

При этом чувствительная поверхность (4) условно разбита на площадки, и площадки чувствительной поверхности (4), как правило, фунцианализируются разными биологическими рецепторами для связывания представляющего интерес аналита. Однако, в зависимости от приложения площадки чувствительной поверхности (4), они могут быть функционализированы одним типом биологического рецептора, либо компонентными составами из биологических рецепторов.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, когда в качестве биологического рецептора используют аптамер, выбор аптамера по специфичности определяется с использованием SELEX процедуры. Однако могут применяться и другие методы выбора последовательности аптамера на специфичность к заданному аналиту, например, компьютерное моделирование или отбор в один цикл.

В одном из вариантов осуществления интегральная схема содержит ионоселективные транзисторы, расположенные в виде матрицы. Расположение чувствительных поверхностей ISFET структуры в виде матрицы обладает преимуществом в том, что ряд различных представляющих интерес аналитов, например, различных газов или различных биомолекул, таких как различные фрагменты ДНК, можно измерять одновременно. С этой целью каждый из упомянутых транзисторов можно функционализировать по отдельности, т.е. каждый транзистор можно функционализировать для обнаружения различного представляющего интерес аналита.

В одном из вариантов осуществления множество ионоселективных транзисторов можно выполнить с возможностью восприятия того же аналита, но с другой чувствительностью и/или уровнем обнаружения.

В одном из вариантов осуществления изобретения чип может быть выполнен с множеством микрофлюидных каналов, каналов подачи среды и гидрофобных мембран соответственно (не показан на чертежах) с отдельным ионоселективным транзистором в каждом канале. Такое конструктивное выполнение интегральной микросхемы также позволит обнаруживать различные аналиты, представляющие интерес.

Интегральная схема также содержит схему обработки сигналов, связанную с соответствующими ионоселективными транзисторами, например, через столбиковый вывод на ИС, который проводящим образом связан с областями истока и стока по меньшей мере одного или более транзисторов.

Начальное смещение на чувствительных поверхностях (4) транзисторов задается через электрод сравнения (9), который в одном из вариантов осуществления интегрирован в первый микрофлюидный канал (8) и расположен на его внутренней поверхности в области соединения второго микрофлюидного канала (7) с первым микрофлюидным каналом (8). В других вариантах осуществления электрод сравнения (9) может быть интегрирован во второй микрофлюидный канал (7) (не показано на чертежах) или одновременно располагаться как в первом микрофлюидном канале (8), так и во втором микрофлюидном канале (7) (не показано на чертежах). Например, электрод сравнения (9) может находиться на поверхности микросхемы в месте, где проходит второй канал (7). Например, электрод сравнения (9) может быть интегрирован в средство подачи раствора.

На фиг. 2 представлен разрез сенсорного устройства для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде в одном из вариантов осуществления изобретения, когда среда является газообразной (гетерогенная микросистема «биоэлектронный нос»). Устройство содержит интегральную схему, изготовленную на объемной кремниевой подложке. Поверх интегральной схемы расположен слой герметизации (10).

В изображенном варианте осуществления изобретения в качестве сформированного в слое герметизации (10) канала подачи среды используют защитную пористую мембрану (11). Мембрана (1) расположена над областью пористой гидрофобной мембраны (5). Аналит, в частности, летучие вещества, из внешней атмосферы достигают чувствительных поверхностей (4) ионоселективных транзисторов (1) за счет диффузии. Мембрана изготавливается в цикле так называемого после «КМОП». Материалы мембраны в этом случае могут быть выбраны из нитрида или оксида кремния.

В изображенном варианте осуществления изобретения интегральная схема содержит ионоселективные транзисторы (1) с плавающим затвором, чувствительные поверхности (4) которых расположены на внутренней поверхности первого микрофлюидного канала (8).

На фиг. 3 представлен разрез сенсорного устройства для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде в одном из вариантов осуществления изобретения, когда среда является газообразной (гетерогенная микросистема «биоэлектронный нос»). В изображенном варианте осуществления изобретения интегральная схема выполнена с ионоселективными транзисторами (1) без плавающего затвора, чувствительная поверхность которых расположена на поверхности канала транзистора и является часть поверхности первого микрофлюидного канала. Интегральная схема на фиг. 3 расположена на КНИ подложке. Чувствительные поверхности (4) расположены непосредственно на поверхности каналов транзисторов (1).

Во всех вариантах осуществления сенсорного устройства гидрофобная пористая мембрана (5), выполненная на по меньшей мере одной части внешней поверхности первого микрофлюидного канала (8) располагается таким образом, чтобы контактировать со средой, содержащей аналит.

В частном случае эта мембрана (5) делается на основе слоя диэлектрической изоляции, с использованием алюминия или меди в качестве жертвенного слоя, поры в которой формируются, предпочтительно методами литографии. Возможны и другие технологии интегрального формирования мембраны. Схематический маршрут цикла изготовления гидрофобной мембраны над чувствительными элементами показан на фиг.6. Этапы изготовления гидрофобной мембраны следующие:

1. Формирование жертвенного слоя алюминия в цикле металлизации;

2. Осаждение оксида/нитрида кремния;

3. Фотолитография в области формирования гидрофобной поровой мембраны;

4. Плазмохимическое травление через фоторезист для создания пор мембраны;

5. Удаление фоторезиста и нанесение на поверхность оксида кремния или нитрида кремния гидрофобного слоя;

6. Фотолитография для защиты контактных площадок;

7. Жидкостное травление жертвенного слоя алюминия;

8. Удаление фоторезиста;

9. Нанесение в первый микрофлюидный канал гидрофильного слоя;

10. Жидкостное травление нитрида титана;

11. Активация чувствительной поверхности для иммобилизации рецептора.

Поверхности стенок поры и внешняя поверхность мембраны покрываются гидрофобным материалом, таким как фторорганические полимерные пленки, составы на основе полиорганосилоксанов, материалы на основе углеродных нанотрубок, и составы на основе эпоксидных смол.В предпочтительном варианте осуществления изобретения указанные поверхности мембраны покрыты самособирающимся монослоем (SAM) (12), что обеспечивает эффект блокирования проникновения жидкости сквозь мембрану. Таким образом, для протекания жидкости мембрана представляет барьер, при этом газ свободно проходит через пористую мембрану (5).

На фиг. 4 представлен разрез гетерогенной микросистемы «биоэлектронный нос» в области пористой мембраны (5) и чувствительных поверхностей (4) ионоселективных транзисторов (1). Поры и поверхность мембраны (5) покрыты гиброфобным самособирающимся монослоем (SAM) (12), препятствующий вытеканию жидкости в канал подачи среды, в частности, в канал подачи газовой среды (6).

В случае, если в качестве многокомпонентной среды используется водный раствор, и через канал подачи среды подается водный раствор, то при наличии жидкости с двух сторон от поверхностей пор мембраны (5), обмен растворенными веществами происходит через такую мембрану (5) беспрепятственно. Это позволяет использовать разработанное устройство, как для анализа газа (в режиме «биоэлектронный нос»), так и для анализа жидкостей (в режиме «электронный язык»). Устройство может быть использовано и в качестве биосенсора с возможностью мультианализного применения.

В некоторых вариантах осуществления сенсорного устройства внутренняя поверхность первого микрофлюидного канала (8) покрыта гидрофильными материалами с низкой адсорбцией к аналиту (13). Например, поверхности могут быть покрыты в предпочтительном варианте осуществления гидрофильным SAM слоем (13), что обеспечивает автоматическое заполнение канала (8) при возможном испарении жидкости через мембрану (5) за счет капиллярных сил из канала (7). В качестве материалов с низкой адсобцией к аналиту, обеспечивающих капиллярные свойства в первом микрофлюидном канале (8), могут быть использованы различные модификации поверхностей, например, полученные путем переосаждения фоторезиста при его плазможимическом травлении в фтор-содержащей плазме, химическом переосаждении полимеров или осаждения углеродных наноматериалов. Однако, использование гидрофильного SAM слоя является предпочтительным вариантом, так как он может быть использован в «интегральных» исполнениях, а также сам процесс его нанесения прост, эффективен и дешев.

Доставка аналита к по меньшей мере одному чувствительном элементу ISFET структуры может осуществляться путем нагнетания флюида по каналу подачи среды (6), (фиг. 1) или естественной диффузией из анализируемой среды через защитный пористый материал (11) из внешней среды фиг. 2)

Сигнал с чувствительных элементов снимается и обрабатывается схемой обработкой сигналов интегральной схемы и поступает на выходы интегральной схемы, или же может передаваться посредством беспроводной передачи данных в одном из вариантов осуществления. Интегральная схема может быть исполнена, как с использованием КМОП транзисторов, так и биполярных транзисторов, как на объемной кремниевой подложке, как и на структурах кремний-на изоляторе (КНИ).

На фиг. 5 показан принцип действия микросистемы типа «биоэлектронный нос» на примере адсорбции ванилина на поверхности ISFET структуры с плавающем затвором и использованием в качестве биологического рецептора ДНК-аптамера. Электрический потенциал на поверхности канала транзистора изменяется при специфической адсорбции ванилина, что приводит к изменению тока транзистора.

Принцип действия устройства заключается в следующем (фиг.5). Аналит (в данном случае ванилин) поступает к гидрофобной пористой мембране (5) по каналу подачи среды, который может быть выполнен в виде канала подачи газа (6) или в виде защитной пористой мембраны (11). Далее ванилин растворяется в жидкости первого микрофлюидного канала (8), проходя через поры мембраны (5). В первом микрофлюидном канале (8) ванилин диффузионно достигает чувствительных поверхностей (4) ионоселективных транзисторов (1), где может специфически абсорбироваться. При адсорбции изменяется поверхностный электрический заряд. Это может быть заряд непосредственно адсорбционный заряд, а может быть заряд пространственных заряд двойного электрического слой на границе раздела. Изменение электрического заряда приводит к изменению поверхностного электрического потенциала, что ведет к изменению тока сток-исток ISFET. Это изменение фиксируется и обрабатывается схемой обработки сигналов с транзистора, и далее электрические сигналы поступают на выходы интегральной схемы или передаются, например, по радиоканалу.

Пример.

Были проведены исследования с использованием предложенного устройства для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде. В качестве аналита был использован ванилин.

Устройство было изготовлено по проектным нормам 1,2 мкм КМОП технологии с интеграцией плавающего танталового затвора на подложках кремний на изоляторе. Для интеграции плавающего затвора на основе тантала после операций формирования МОП-структур перед циклом металлизации на поверхность подтзатворного SiO₂ было произведено осаждение 50нм тантала. Дополнительно в области, в которые было произведено осаждения тантала было произведено осаждение нитрида титана. В дальнейшем был произведен стандартный цикл Al-металлизации, в ходе которого был дополнительно сформирован жертвенный слой алюминиевых микроканалов. После осаждения алюминия были проведены стандартные операции пассивации поверхности путем формирования диэлектрического слоя SiO₂/Si₃N₄/SiO₂. Данный слой помимо пассивации МОП-структур так же был использован в качестве материала для изготовления интегрированной мембраны. Поры мембраны были сформированы путем плазмохимического травления диэлектрического слоя SiO₂/Si₃N_4/SiO₂ через фотолитографическую маску до вскрытия областей жертвенного слоя алюминия, сформированного на этапе металлизации. Для формирования гидрофобной поверхности пластины были помещены в раствор толуола, содержащего прекурсоры гидрофобного силана, для формирования гидрофобного слоя. После этого жертвенный слой алюминия был вытравлен в соляной кислоте. а вскрытая поверхность стенок микроканалов модифицирована само собирающейся слоем, понижающим адсорбцию отрицательного заряда. На заключительном этапе было проведено травление в микроканалах нитрида титана аммиачно-перекидным раствором. При травлении вскрытый тантал окисляется до Ta2O5 формируя чувствительную поверхность датчика. На эту поверхность был иммобилизован аптамер, специфично связывающийся с ванилином. Схематический маршрут формирования микросистемы с мембраной представлен на фиг.6.

Было выявлено, что для полевых транзисторов с длиной канала проводимости 560 мкм и шириной этого канала 12 мкм, с чувствительной поверхность из оксида тантала площадью 556×54 мкм², расположенной непосредственно на дне первого микрокфлюидного канала микрофлюидики над гидрофобной мембраной, предел чувствительности изготовленного устройства по ванилину достиг значений 2,7 ррt (фиг. 7). Показана также высокая селективность устройства к другим химическим компонентам запаха кофе (фиг 8).

На фиг. 7 можно увидеть, что устройство избирательно регистрирует концентрацию ванилина в образце в соответствии с калибровочной кривой, при этом не реагирует на изменение параметра влажности, а также другие вещества-ароматизаторы, которые присутствуют в анализируемом образце: кленовый фуранеол, фуранеол, бутандион, пентандион, гваякол, что говорит о том, что селективность определяется тем фактом, связывается ли ДНК-аптамер с химическим соединением или нет.

В настоящих материалах заявки было представлено предпочтительное раскрытие осуществления заявленного технического решения, которое не должно использоваться как ограничивающее иные, частные воплощения его реализации, которые не выходят за рамки испрашиваемого объема правовой охраны и являются очевидными для специалистов в соответствующей области техники.

1. Интегральная схема, предназначенная для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде, содержащая

по меньшей мере один первый микрофлюидный канал, интегрированный в по меньшей мере части поверхности интегральной схемы,

- при этом первый микрофлюидный канал имеет внутреннюю поверхность и внешнюю поверхность,

- по меньшей мере часть внешней поверхности выполнена в виде пористой гидрофобной мембраны;

по меньшей мере один ион-селективный транзистор с чувствительной поверхностью,

- причем указанная чувствительная поверхность расположена в первом микрофлюидном канале под пористой гидрофобной мембраной,

- по меньшей мере одна площадка чувствительной поверхности упомянутого транзистора функционализирована по меньшей мере одним типом биологического рецептора для связывания представляющего интерес аналита;

схему обработки сигналов с транзисторов.

2. Интегральная схема по п. 1, характеризующаяся тем, что биологическим рецептором для связывания представляющего интерес аналита является ДНК-аптамер, РНК-аптамер, аптамер на основе пептидов, антитело или фрагмент антитела, полисахарид, энзим, трансмембранный белок, рецептор обоняния, связывающий белок обоняния, целая клетка.

3. Интегральная схема по п. 1, характеризующаяся тем, что множество чувствительных поверхностей ион-селективных транзисторов могут быть расположены в виде матрицы.

4. Интегральная схема по п. 1, характеризующаяся тем, что внутренняя поверхность первого микрофлюидного канала покрыта гидрофильными материалами с низкой адсорбцией к аналиту.

5. Интегральная схема по по. 1, характеризующаяся тем, что поверхности стенок поры и внешняя поверхность мембраны покрыты гидрофобным материалом.

6. Интегральная схема по п. 1, характеризующееся тем, что ион-селективный транзистор выполнен с плавающим затвором и без плавающего затвора.

7. Интегральная схема по п. 6, характеризующаяся тем, что чувствительная поверхность транзистора с плавающим затвором расположена на внутренней поверхности первого микрофлюидного канала.

8. Интегральная схема по п.6, характеризующаяся тем, что чувствительная поверхность транзистора без плавающего затвора расположена на поверхности канала транзистора, являющегося частью поверхности первого микрофлюидного канала.

9. Интегральная схема по п.1, характеризующаяся тем, что в первый и/или во второй микрофлюидные каналы интегрирован электрод сравнения.

10. Устройство для обнаружения и распознавания аналитов в многокомпонентной среде, включающее

подложку,

интегральную схему по пп. 1-9, расположенную поверх упомянутой подложки, и

слой герметизации, расположенный поверх интегральной схемы,

при этом в слое герметизации расположены по меньшей мере один канал подачи среды и по меньшей мере один второй микрофлюидный канал таким образом, что второй микрофлюидный канал соединяется с первым микрофлюидным каналом интегральной схемы, а канал подачи среды расположен в области пористой гидрофобной мембраны интегральной схемы.

11. Устройство по п.10, характеризующееся тем, что многокомпонентной средой является газообразная среда или водный раствор.

12. Устройство по п.10, характеризующееся тем, что в качестве подложки интегральной схемы может выбрана подложка на объемном кремнии или КНИ подложка.

13. Устройство по п.10, характеризующееся тем, что канал подачи среды выполнен в виде канала подачи газовой среды или защитной пористой мембраны.