Режим дозирования при лечении острых обострений хронической обструктивной болезни легких

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, для лечения AECOPD у пациента-человека, где три отдельные терапевтически эффективные дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида вводят пациенту в течение периода не длиннее чем десять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым дозированием. Изобретение обеспечивает эффективное лечение и облегчение симптомов AECOPD и отсутствие акне-подобной сыпи у пациентов. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому режиму дозирования для введения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, а именно, при лечении острых обострений хронической обструктивной болезни легких (AECOPD).

Предпосылки создания изобретения

Большое число цитокинов участвует в воспалительной реакции, включая интерлейкин-1 (IL-1), IL-6, IL-8 и TNF-α. Повышенная выработка цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α, вовлечена в широкий спектр заболеваний, включая острые обострения хронической обструктивной болезни легких (AECOPD).

Как показано на пациентах-людях, белковые антагонисты цитокинов эффективны при лечении хронических воспалительных заболеваний. В международной патентной заявке WO2005/009973 описаны различные соединения на основе пиразола и имидазола или их фармацевтически приемлемые производные, которые обладают ингибирующей активностью в отношении цитокинов. В данной заявке описано, что такие соединения могут быть использованы при лечении состояний, связанных с киназами p38, особенно киназами p38α и β, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD). В WO2005/009973 описан 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, в качестве одного из таких новых ингибиторов киназы p38, основанных на пиразоле, и описаны способы его получения. 3-[5-Амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид имеет следующую химическую структуру:

Хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) и острые обострения хронической обструктивной болезни легких (AECOPD) отличаются явной симптоматикой или, по меньшей мере, вызывают озабоченность в четком различии болезненных состояний, которые требуют разнопланового лечения. Острые обострения COPD связаны с повышенной смертностью, ускоренным снижением легочной функции и нарушением качества жизни.

В WO 2013/139809 описано применение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида и его фармацевтически приемлемых производных и применение таких соединений при лечении AECOPD. Исследовано введение единичной пероральной дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида и ее влияние на нормализацию AECOPD для стабилизации болезненного состояния. Перорально введенная разовая доза ускоряет нормализацию стабилизации болезненного состояния.

К удивлению, было обнаружено, что режимы дозирования по настоящему изобретению являются особенно эффективными при лечении AECOPD.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения AECOPD у пациента-человека, заключающегося во введении указанному пациенту трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение периода, не длиннее, чем десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

Во втором аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для облегчения симптомов или объективных признаков AECOPD у пациента-человека, заключающегося во введении указанному пациенту трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение периода, не длиннее, чем десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

В третьем аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для увеличения переносимости 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного пациентом-человеком, страдающим AECOPD, заключающегося во введении указанному пациенту трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение периода, не длиннее, чем десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

В четвертом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения AECOPD у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту-человеку трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение периода, не длиннее, чем десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

В пятом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ облегчения симптомов AECOPD у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту-человеку трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение периода, не длиннее, чем десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

В шестом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ увеличения переносимости 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного пациентом-человеком, страдающим AECOPD, включающий введение трех отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное, в течение периода, не длиннее, чем десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

Данные три дозы вводят в течение периода, не длиннее, чем за 10 последующих дней. Предпочтительно, данные три дозы вводят в течение периода, не длиннее, чем за 7 последующих дней.

Предпочтительно, композиция или способ по любому из представленных выше аспектов включает введение трех отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное, где дозирование осуществляют в дни 1, 6 и 10.

Предпочтительно, композиция или способ по любому из представленных выше аспектов включает введение трех отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное, где дозирование осуществляют в дни 1, 4 и 7.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция или способ по любому из представленных выше аспектов включает введение трех отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное, в течение периода пять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

Предпочтительно, композиция или способ по любому из представленных выше аспектов включает введение трех отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное, где дозирование осуществляют в дни 1, 3 и 5.

В седьмом аспекте настоящего изобретения композиция или способ согласно настоящему изобретению может дополнительно включать четыре дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, где четыре дозы вводят в течение периода, не длиннее, чем семь дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы. Известно, что пациенты имеют варьируемые ответы на данный медицинский препарат. Однако следует понимать, что три дозы будут достаточны для большинства пациентов, страдающих острым обострением AECOPD. Четвертая доза предпочтительно, является резервной для применения в специальном наборе для пациентов, которые имеют особенно серьезные AECOPD, например, с сопутствующим тяжелым состоянием, что также влияет на дыхательную систему (например, при пневмонии), что вызывает острое обострение COPD с большей продолжительностью. Предпочтительно, четыре дозы дают в течение периода, не длиннее, чем 7 дней. В этих обстоятельствах, указанные дозы предпочтительно, вводят в дни 1, 3, 5 и 7.

Согласно Глобальной инициативе по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) тяжесть ограничения воздушного потока при COPD классифицирована на четыре категории на основе пост-бронходилатации FEV1: GOLD 1-GOLD 4. Pocket guide to COPD diagnosis, management and prevention, A guide for health care professionals, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc, 2016. Композиция, способ и наборы по настоящему изобретению предназначены в качестве особенно полезных при лечении COPD 3 и COPD 4, а также пациентов с COPD 2, у которых есть предрасположенность перехода в COPD 3 или COPD 4, т.е. для использования при предотвращении стадий болезни GOLD 3 и 4. Известно, что с каждым обострением у пациентов меньше шансов достичь уровня базовых показателей функции внешнего дыхания. Это приводит к замкнутому кругу, где у пациента имеются более серьезные острые обострения, больше времени займет снятие обострений и тем меньше шансов вернуться к состоянию здоровья перед обострением, приводя к росту предрасположенности к более частым острым обострениям, усиливаясь с каждым разом, снижая качество жизни. Это может быть фатальным. Именно таким особым пациентам в дополнение к предыдущим трем дозам может быть предоставлена необязательная дополнительная четвертая доза, но в тот же самый период 7 дней.

В восьмом аспекте настоящее изобретение предоставляет набор, содержащий три отдельные терапевтически эффективные дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, и инструкции для лечения пациента-человека, страдающего AECOPD, причем указанные инструкции включают рекомендации по раздельному введению указанных доз в течение периода, не длиннее, чем семь дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы. В предпочтительном варианте осуществления дозирование осуществляют в дни 1, 4 и 7.

В следующем наиболее предпочтительном варианте осуществления набор по любому из аспектов по настоящему изобретению включает рекомендации по раздельному введению указанных доз в течение периода пять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы. В наиболее предпочтительном варианте осуществления дозирование осуществляют в дни 1, 3 и 5.

В следующем варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет набор, дополнительно включающий четвертую дозу 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного и инструкции, включающие рекомендации по введению указанных доз, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы. Предпочтительно, каждая из отдельных доз содержит 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид. Следует понимать, что три дозы будут достаточны большинству пациентов, страдающих острым обострением AECOPD. Четвертая, необязательная доза предпочтительно, является резервной для применения в специальном наборе для пациентов, которые имеют особенно серьезные AECOPD, например, с сопутствующим тяжелым состоянием, что также влияет на дыхательную систему (например, при пневмонии), что вызывает острое обострение COPD с большей продолжительностью. Четыре дозы дают в течение периода, не длиннее, чем 7 дней. В этих обстоятельствах, указанные дозы предпочтительно, вводят в дни 1, 3, 5 и 7.

Краткое описание фигур

ФИГ.1: PK профиль для 75/37,5/37,5 мг режима дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенного как BCT197) в дни 1/3/5 (верхняя левая панель) и в дни 1/4/7 (нижняя левая панель). Правые панели представляют собой данные log преобразования.

ФИГ.2: PK профиль для 75/18/18 мг режима дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенного как BCT197) в дни 1/3/5 (верхняя левая панель) и в дни 1/4/7 (нижняя левая панель). Правые панели представляют собой данные log преобразования.

ФИГ.3: PK профиль для 37,5/37,5/37,5 мг режима дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенного как BCT197) в дни 1/3/5 (верхняя левая панель) и в дни 1/4/7 (нижняя левая панель). Правые панели представляют собой данные log преобразования.

ФИГ.4: PK профиль для 37,5/18/18 мг режима дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенного как BCT197) в дни 1/3/5 (верхняя левая панель) и в дни 1/4/7 (нижняя левая панель). Правые панели представляют собой данные log преобразования.

Подробное описание изобретения

У пациентов, которые имеют COPD, особенно умеренную или тяжелую форму COPD, могут возникнуть острые обострения, т.е. внезапное и серьезное ухудшение их состояния здоровья, требующее госпитализации для возвращения пациента в стабильное состояние. Врачи обычно лечат пациентов, испытывающих острое обострение, при помощи пероральных стероидов (например, преднизолона) и/или антибиотиков и/или кислорода, но положительные клинические результаты, особенно для пероральных стероидов, являются незначительными. В среднем пациенту понадобится провести 8,4 дня в больнице, чтобы восстановить предыдущее стабильное состояние болезни, хотя это меняется от страны к стране из-за различий в клинической практике и расходах по госпитализации. Иногда восстановление не является полным. Некоторые острые обострения оказываются фатальными.

Согласно настоящему изобретению, предпочтительно, имеющиеся вводимые дозы, предпочтительно, единичные дозы, должны вводиться в течение периода 7 дней, и должен присутствовать, по меньшей мере, один день между каждым из введений. Предпочтительно, введение дозы осуществляют каждый день. Предпочтительно, каждое отдельное дозирование имеет, по меньшей мере, 36-часовой период между каждым введением, предпочтительно, по меньшей мере, 42-часовой период между каждым введением. Предпочтительный график введения включает день 1, день 3, день 5; день 1, день 3, день 6; день 1, день 3, день 7; день 1, день 4, день 6; день 1, день 4, день 7; или день 1, день 5, день 7. Наиболее предпочтительно, график введения включает день 1, день 3, день 5 или день 1, день 3, день 6. Наиболее предпочтительно, дозирование осуществляют в дни 1, 3 и 5. На фиг.1-8 показаны профили для 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, даваемого в дни 1, 3 и 5 и дни 1, 4 и 7, соответственно.

В следующем предпочтительном варианте осуществления вводимые дозы, предпочтительно, единичные дозы, должны вводиться в течение периода 10 дней, и должен иметься, по меньшей мере, один день между каждым из введений. Предпочтительно, введение дозы имеет место в дни 1, 6 и 10.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления любой из способов, композиций или наборов, описанных выше, заключается во введении трех отдельных доз в течение периода от пяти до семи дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы. Предпочтительно, дозирование осуществляют в дни 1, 3 и 5.

Каждая из трех доз предназначена для парентеральной, пероральной или легочной доставки. Предпочтительно, пероральные дозированные формы включают пероральные жидкости, суспензии, эликсиры или твердые дозированные формы, такие как таблетки, капсулы и подъязычные таблетки. Предпочтительно, каждая из пероральных доз находится в одной и той же физической форме, т.е. в твердой пероральной дозированной форме, жидкой пероральной дозированной форме, в форме инъекции или сухого порошка для ингаляции (DPI). Инъекционное или парентеральное дозирование включает подкожную, внутримышечную и внутривенную инъекцию. Как будет понятно специалисту в данной области, в случае серьезных острых обострений, пациент может быть не в состоянии принять твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, подъязычные таблетки и тому подобное, и поэтому первое введение может быть проведено в виде перорального раствора, пероральной суспензии или парентеральным введением, и последующие введения могут предоставляться либо при помощи того же самого средства доставки или альтернативного средства доставки, такого как таблетка или капсула или подъязычная таблетка, когда пациент будет способен принимать эти лекарственные формы. Предпочтительно, каждая из доз режима трехдозового введения подходит для пероральной или парентеральной доставки. Более предпочтительно, каждая из доз режима трехдозового введения подходит для пероральной доставки. Даже более предпочтительно, каждая из доз представляет собой твердую дозированную форму. Наиболее предпочтительно, каждая из доз представляет собой капсулу или таблетку.

Термин жидкая пероральная дозированная форма предназначен для обозначения введения состава в форме раствора или суспензии. Легочную доставку обычно осуществляют посредством порошковой ингаляции или ингаляции раствора. Специалисту в данной области известен процесс и эксципиенты, которые используются для предоставления легочной доставки. Вещество лекарственного средства может быть микронизировано.

Предпочтительно, лечение прекращается после введения трех доз пациенту в течение периода 7 дней. Предпочтительно, существует разрыв, по меньшей мере, на 2 недели перед вторым или последующим режимом дозирования по настоящему изобретению, предпочтительно, по меньшей мере, на 4 недели, предпочтительно, по меньшей мере, на 3 месяца, наиболее предпочтительно, до тех пор, пока не будет иметь место дальнейшее обострение COPD.

Композиции, способы и наборы согласно настоящему изобретению обнаружили особую эффективность при лечении AECOPD. В одном из вариантов осуществления облегчение симптомов включает снижение частоты обострений. Режим дозирования согласно настоящему изобретению обнаружил особую эффективность при продлении времени между острыми обострениями AECOPD. Настоящие авторы показали, что при лечении согласно настоящему изобретению более быстро достигаются базовые уровни маркеров воспаления и затем увеличивается продолжительность времени до следующего обострения COPD, ведя к улучшению здоровья пациента.

В особо предпочтительном варианте осуществления согласно любому из числа аспектов настоящего изобретения, количество дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного уменьшают в течение курса трех отдельных введений. Его можно обозначить как убывающий режим дозирования. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления начальная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, по меньшей мере, на 20% больше, чем любая из последующих доз, предпочтительно, по меньшей мере, на 30% больше, более предпочтительно, на 40% больше, наиболее предпочтительно, от 50% до 100% больше, чем последующие дозы. Третья доза может быть меньше, чем вторая доза. Предпочтительно, вторая и третья дозы являются примерно одинаковыми по массе. Таким образом, предпочтительно, соотношение первой дозы ко второй и/или третьей дозе 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 1:0,8-1:0,2, предпочтительно, 1:0,6-1:0,4.

Терапевтически эффективная пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного при пероральном введении, предпочтительно, составляет диапазон 10 мг-75 мг, предпочтительно, 20 мг-75 мг, предпочтительно, 35 мг-75 мг, например, около 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70 или 75 мг.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, первая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 10 мг-75 мг, предпочтительно, 20 мг-80 мг, предпочтительно, 35 мг-75 мг. Наиболее предпочтительно, первая пероральная доза составляет 75 мг.

Предпочтительно, каждая из доз находится в одной и той же физической форме. Предпочтительно, каждую из доз вводят одним и тем же путем.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, вторая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 5 мг-60 мг, предпочтительно, 10 мг-50 мг, предпочтительно, 20 мг-40 мг. Наиболее предпочтительно, вторая пероральная доза составляет 40 мг или 37,5 мг.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, третья пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 5 мг-60 мг, предпочтительно, 10 мг-50 мг, предпочтительно, 20 мг-40 мг. Наиболее предпочтительно, третья пероральная доза составляет 40 мг или 37,5 мг.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, первая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 40 мг-75 мг, вторая доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 20 мг-40 мг, и третья доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 20 мг-40 мг, при условии, что первая доза больше, чем вторая или третья доза. Более предпочтительно, первая пероральная доза составляет 50 мг-75 мг, последующие вторая и третья дозы составляют 30-60 мг, наиболее предпочтительно, вторая и третья дозы составляют около 40 мг. Наиболее предпочтительно, вторая и третья дозы являются одинаковыми.

В одном из вариантов осуществления первая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 75 мг, вторая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 40 мг, и третья пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 40 мг.

Режим дозирования, особенно нисходящий режим дозирования, согласно любому из числа аспектов настоящего изобретения, обеспечивает фармакокинетический профиль (pk) для 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при котором доза достигает среднего значения Cmax примерно от 1,0 до примерно 9,0 мкМ, предпочтительно, примерно от 2,0 до примерно 6,0 мкМ. Далее, >99% ингибирование фермента, предпочтительно, достигается в течение больше, чем за 3 дня после введения первой дозы, предпочтительно, больше, чем за 5 дней после первого дозирования.

При парентеральном введении терапевтически эффективная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, предпочтительно, находится в диапазоне 15 мг-60 мг, предпочтительно, 18 мг-50 мг, например, около 18, 20, 25, 30, 35, 40. При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, первая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 30-60 мг, предпочтительно, 30 мг-50 мг, предпочтительно, 35 мг-45 мг, наиболее предпочтительно, 40 мг.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, вторая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 5 мг-40 мг, предпочтительно, 5 мг-30 мг, более предпочтительно, 10 мг-30 мг, наиболее предпочтительно, 20 мг. Предпочтительно, третья парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 5 мг-40 мг, предпочтительно, 5 мг-30 мг, более предпочтительно, 10 мг-30 мг, наиболее предпочтительно, 20 мг. Предпочтительно, вторая и третья дозы являются одинаковыми.

Как описано выше, в зависимости от состояния пациента специалисту в данной области будет понятно, что вторая или третья доза может быть предоставлена другим путем, таким как пероральная дозированная форма или DPI, если пациент не в состоянии переносить такие формы. В предпочтительном варианте осуществления, пациентам вводят парентеральные дозы, если они не в состоянии переносить пероральные препараты.

Предпочтительно, первая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 40 мг, вторая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 20 мг, и третья парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 20 мг.

Согласно варианту осуществления набора по настоящему изобретению, отдельные дозированные формы могут содержаться в одной или более упаковках, которые при необходимости помечены с указанием порядка применения данной дозированной формы, по которому она должна приниматься. Например, упаковка или упаковки могут быть помечены как ʺДоза 1ʺ, ʺДоза 2ʺ и ʺДоза 3ʺ. Альтернативно, дозы могут быть помечены как ʺДень 1ʺ, ʺДень 3ʺ, ʺДень 5ʺ, или тому подобное.

Предпочтительно, каждая доза в композиции, способе или наборе настоящего изобретения представляет собой медицинский препарат немедленного высвобождения. Композиция, способ или набор настоящего изобретения могут включать большую первую дозу, которая представляет собой медицинский препарат немедленного высвобождения, для того, чтобы быстро увеличить уровни в крови 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его производного, за которой следуют вторая и третья дозы, обе из которых представляют собой препараты с менее сильным немедленным высвобождением. Если используется четвертая доза, она предпочтительно, представляет собой препарат немедленного высвобождения.

В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представлена в виде сухого порошка для самостоятельного введения пациентом. Предпочтительно, ее вводят при помощи сухого порошкового ингалятора.

В следующем варианте осуществления пациент не получал 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного до начала лечения отдельными дозами.

В одном из вариантов осуществления режим дозирования настоящего изобретения может быть использован сам по себе или может быть использован в комбинации со стандартным лечебным курсом (SoC), который обычно включает, но не ограничивается ими, применение стероидов и/или β2-адренергических агонистов и/или мускариновых антагонистов. Антибиотики могут вводиться дополнительно, если пациент имеет инфекции.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция находится в форме сухого порошка. В данном варианте осуществления дозы, предпочтительно, вводят из сухого порошкового ингалятора.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция находится в твердой пероральной дозированной форме, предпочтительно, в виде таблетки или капсулы.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтические композиции для применения согласно настоящему изобретению также могут быть сформулированы общепринятым способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Такие фармацевтические композиции могут быть получены по методикам, которые сами по себе известны, например, при помощи обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или процессами лиофилизации. Правильность формулирования зависит от выбираемого пути введения.

Когда композиция настоящего изобретения сформулирована в виде твердой пероральной дозированной формы, она, предпочтительно, представляет собой капсулу или таблетку. В результате предпочтительным является, чтобы она также могла содержать в капсульной форме по настоящему изобретению следующее:

Наполнители и регулирующие степень сыпучести агенты, предпочтительно, в количестве от 5 до 60% по массе, в пересчете на массу капсулы. Наполнителями могут считаться, например, крахмал, целлюлоза, лактоза, сахароза, фруктоза, сорбит, маннит, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, карбонат магния или оксид магния. Предпочтительно, используют 5-50% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Регулирующими степень сыпучести агентами могут считаться, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, полигликоли, крахмалы, целлюлозы, тальк, тальк силиконизированный, арахинат кальция или стеарат кальция, цетиловый спирт, стеариловый спирт, миристиловый спирт, стеариновая кислота, лауриловая кислота. Регулирующие степень сыпучести агенты, которые не служат также в качестве наполнителя, предпочтительно, используются в количестве 0,5-10% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Дезинтегранты: используют, например, альгинаты, крахмалы (кукурузный крахмал), пектины, карбоксиметилцеллюлозу, порливинилполипирролидон, ультраамилопектин, бетоин. Предпочтительно, используют 1-10% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Противоадгезивные агенты: используют, например, гликоли, тальк, тальк силиконизированный, тальк стеаринизированный, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновую кислоту. Предпочтительно, используют 0,1-10% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Связующие агенты: используют, например, желатин, простые эфиры целлюлозы, амилозные пектины, целлюлозу, декстрозу, полигликоли, трагакант. Предпочтительно, используют 0,1-80% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Таблетки, а также капсулы могут быть предоставлены с покрытием известным способом. Это дает возможность использования водорастворимых, набухаемых, не растворимых в воде или желудочном соке стойких покрытий, которые могут быть применены к таблеткам или капсулам из водных дисперсий или растворов, а также из растворов или дисперсий в органических растворителях, таких как, например, этанол, изопропиловый спирт, ацетон, постой эфир, дихлорметан или метанол.

В одном из вариантов осуществления композиции, когда композиция настоящего изобретения сформулирована в виде сухого порошка, она дополнительно содержит контролирующий силу агент.

Контролирующий силу агент представляет собой агент, который снижает сцепление между тонкодисперсными частицами в ходе формулирования порошка, способствуя деагломерации после распределения порошка из сухого порошкового ингалятора.

Подходящие контролирующие силу агенты описаны в WO 96/23485 и WO 2005/105043, и они обычно состоят из физиологически приемлемого материала, несмотря на тот факт, что данный материал не всегда может достигать легких.

Контролирующий силу агент может включать стеарат металла или его производное, например, стеарилфумарат натрия или стеариллактилат натрия. Предпочтительно, он включает стеарат металла. Например, стеарат цинка, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия или стеарат лития. В одном из особых вариантов осуществления, которые могут быть приведены, добавка материала включает или состоит из стеарата магния.

Контролирующий силу агент может включать или состоит из одного или более поверхностно активных веществ, в частности веществ, которые являются поверхностно активными в твердом состоянии, могут растворяться или диспергироваться в воде, например, как лецитин, в частности, соевый лецитин, или по существу не растворимы в воде, например, как жирные кислоты в твердом состоянии, такие как олеиновая кислота, лауриловая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие как эфиры или соли), например, глицеролбегенат. Конкретными примерами таких веществ являются фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины и другие примеры природных и синтетических легких поверхностно активных веществ; лауриловая кислота и ее соли, например, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния; триглицериды, такие как Dynsan 118 и Cutina HR; и в целом сложные эфиры сахаров. Альтернативно, контролирующим силу агентом может быть холестерин.

Другие возможные контролирующие силу агенты включают бензоат натрия, гидрогенизированные масла, которые являются твердыми при комнатной температуре, тальк, диоксид титана, диоксид титана, диоксид кремния и крахмал. Также полезными в качестве контролирующих силу агентов являются пленкообразующие агенты, жирные кислоты и их производные, а также липиды и липидо-подобные вещества.

В одном из вариантов осуществления композиции, когда композиция настоящего изобретения сформулирована в виде сухого порошка, она дополнительно включает носитель. В следующем варианте осуществления носитель включает лактозу, такую как моногидрат лактозы.

Пероральные жидкие лекарственные препараты настоящего изобретения могут присутствовать в форме пероральных растворов или суспензий. При введении в жидкой форме, может быть добавлен жидкий носитель, такой как вода, петролеум, масла животного или растительного происхождения, такие как арахисовое масло, минеральное масло, соевое масло или кунжутное масло, или синтетические масла. Жидкая форма фармацевтической композиции может дополнительно содержать раствор физиологического раствора, декстрозы или другой раствор сахаридов, или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. При введении в жидкой форме фармацевтическая композиция содержит примерно от 0,5 до 90% по массе 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, и предпочтительно, примерно от 1-50% 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

При введении 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его производного внутривенной или подкожной инъекцией, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его производное будет находиться в форме парентерально приемлемого водного раствора. Получение такого парентерально приемлемого раствора, имеющего надлежащее значение pH, изотоничность, стабильность и тому подобное, известно специалистам в данной области. Предпочтительная фармацевтическая композиция для внутривенных или подкожных инъекций должна содержать, в дополнение к 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамиду или его фармацевтически приемлемому производному, изотонический носитель, такой как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстроза для инъекций, декстроза и хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера с лактатом для инъекций или другой носитель, как известно в данной области. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать стабилизаторы, консерванты, буферы, антиоксиданты или другие добавки, известные специалистам в данной области. Для инъекций, агенты настоящего изобретения могут быть сформулированы в водные растворы, предпочтительно, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или забуференный физиологической раствор.

Для чресслизистого введения, при формулировании используют пенетранты, подходящие для предотвращения проникновения. Такие пенетранты, как правило, известны в данной области.

Лекарственные композиции настоящего изобретения могут включать 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное в качестве только фармацевтически активного средства. Альтернативно, лекарственные композиции могут включать одно или более дополнительных активных средств. Данные дополнительные активные средства могут включать, например:

1) стероидные лекарственные средства, такие как, например, алкометазон, беклометазон, беклометазона дипропионат, бетаметазон, будесонид, клобетазол, дефлазакорт, дифлукортолон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунизолид, флуоцинолон, флуометолон, флутиказон, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, мометазона фуроат, гидрокортизон, триамцинолон, нандролона деканоат, неомицина сульфат, римексолон, метилпреднизолон и преднизолон;

2) антибиотики и антибактериальные средства, такие как, например, метронидазол, сульфадиазин, триклозан, неомицин, амоксициллин, амфотерицин, клиндамицин, акларубицин, дактиномицин, нистатин, мупироцин и хлоргексидин;

3) системно активные лекарственные средства, такие как, например, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, апоморфин и никотин;

4) антигистаминные препараты, такие как, например, азеластин, хлорфенирамин, астемизол, цититизин, циннаризин, дезлоратадин, лоратадин, гидроксизин, димедрол, фексофенадин, кетотифен, прометазин, тримепразин и терфенадин;

5) противовоспалительные средства, такие как, например, пироксикам, бензидамин, диклофенак натрия, кетопрофен, ибупрофен, гепариноид, некдокромил, кромогликат натрия, фузафунгин и йодоксамид;

6) антимускариновые/антихолинергические средства, такие как, например, атропин, бензтропин, бипериден, циклопентолат, оксибутинин, орфенадина гидрохлорид, проциклидин, пропантелин, пропиверин, тиотропий, тропикамид, троспий, ипратропия бромид, GSK573719 и окситроприя бромид;

7) бронходилататоры, такие как сальбутамол, фенотерол, формотерол, индакатерол, вилантерол и салметерол;

8) симпатомиметические лекарственные средства, такие как адреналин, норадреналин, дексамфетамин, дипирефин, добутамин, допексамин, фенилэфрин, изопреналин, допамин, псевдоэфедрин, трамазолин и ксилометазолин;

9) опиаты для устранения боли, такие как, например, бупренорфин, декстроморамид, диаморфин, кодеина фосфат, декстропропоксифен, дигидрокодеин, пантопон, фолкодин, лоперамид, фентанил, метадон, морфин, оксикодон, феназоцин, петидин и их комбинации с противорвотными средствами;

10) анальгетики и лекарственные средства для лечения мигрени, такие как клонидин, кодин, копроксамол, декстропропоксипен, эрготамин, суматриптан, трамадол и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;

11) фармацевтически приемлемые соли любого из перечисленных выше.

Предпочтительно, когда 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид совместно вводят или добавляют к лечению с использованием других активных ингредиентов, такие другие активные ингредиенты предпочтительно, выбирают из стероидных лекарственных средств, антибиотиков и их смесей.

Все стереоизомеры 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида предполагаются либо в форме примеси, либо в чистой или по существу чистой форме. 3-[5-Амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, как используется в настоящем изобретении, охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. Он охватывает рацемические формы и изолированные оптические изомеры, обладающие указанной активностью. Рацемические формы могут быть разделены физическими методами, такими как, например, фракционированная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереоизомерных производных или разделение хиральной колоночной хроматографией. Индивидуальные оптические изомеры могут быть получены из рацематов обычными способами, такими как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией. 3-[5-Амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид также может иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовываться in vivo с образованием биоактивного средства, является пролекарством. Различные формы пролекарственных средств хорошо известны в данной области.

Определения

Если не указано иное, все технические и синтетические термины, использованные в данном описании, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

Термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения:

"Хроническая обструктивная болезнь легких" или "COPD", как используется в данном описании, представляет собой общее, поддающееся профилактике и лечению заболевание, характеризующееся постоянным снижением поступления воздуха, которое, как правило, прогрессируется и связано с усилением хронической воспалительной реакции в дыхательных путях и легких на частицы вредных газов. Характерные симптомы данной болезни включают одышку, хронический кашель и хроническое выделение мокроты.

"Острые обострения хронической обструктивной болезни легких" или "AECOPD", как используется в данном описании, означает внезапное обострение какого-либо из симптомов хронической обструктивной болезни легких, обычно связанное со снижением потока воздуха и увеличением гиперинфляции легких по сравнению со стабильной COPD. Острые обострения, как правило, имеют существенное негативное воздействие на самочувствие пациентов, и обычно у пациента возникает потребность в получении срочной медицинской помощи в больнице для возвращения пациента к ранее стабильному состоянию болезни. AECOPD охватывает также AECOPD в сочетании с астмой, и в частности охватывает острые обострения перекрестного синдрома AECOPD астмы.

"Фармацевтически приемлемое производное", как используется в данном описании, обозначает обсуждаемое производное терапевтически активного соединения, которое подходит для использования в качестве активного ингредиента фармацевтического продукта.

По всему данному описанию и в последующих пунктах формулы изобретения, если в контексте не указано иное, слово "включать" или его варианты, такие как "включает" или "включая", следует понимать, как подразумевающее включение определенного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не исключая любого другого целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий.

Как используется в данном описании, фармацевтически приемлемые производные 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида включают соли, сложные эфиры, эфиры простых енолов, эфиры сложных енолов, ацетали, кетали, сложные ортоэфиры, полуацетали, полукетали, кислоты, основания, сольваты или гидраты. Такие производные могут быть легко получены известными специалистам в данной области способами получения таких производных.

Фармацевтичеки приемлемые соли 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида включают, но, не ограничиваясь ими, соли амина, такого как, но без ограничения, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких как, но без ограничения, литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, таких как, но без ограничения, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, таких как, но без ограничения, цинк; и соли других металлов, таких как, но без ограничения, гидрофосфат натрия и динатрий фосфат; а также включают, но без ограничения, нитраты, бораты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, соли неорганических кислот, такие как, но без ограничения, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, но без ограничения, ацетаты, трифторацетаты, оксалаты, бензоаты, салицилаты, малеаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбинаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Кроме того, могут быть образованы цвиттерионы ("внутренние соли"). В некоторых вариантах осуществления солевые формы соединений улучшают скорость растворения соединений и пероральную биодоступность. Фармацевтичеки приемлемые сложные эфиры включают, но, не ограничиваясь ими, алкиловые, алкениловые, алкиниловые, ариловые, гетероариловые, аралкиловые, гетероаралкиловые, циклоалкиловые и гетероциклические сложные эфиры кислотных групп, включающих, но без ограничения, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты.

Фармацевтичеки приемлемые сольваты и гидраты 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида представляют собой комплексы данного соединения с одним или более молекулами растворителя или воды, или от 1 до примерно 100, или от 1 до примерно 10, или от одной до примерно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.

В частности, термин "производные" включает фармацевтичеки приемлемые соли, сольваты и гидраты 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

Дополнительные варианты осуществления и признаки изложены в следующей части данного описания, и будут очевидны специалистам в данной области техники после рассмотрения данного описания или могут быть изучены при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано в следующих примерах, которые не должны истолковываться как ограничивающие.

Пример 1

Пациенты получали один из двух режимов дозирования путем перорального введения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или соответствующего плацебо согласно графику дозирования, показанному в таблице 1.

Таблица 1
Исследование схем дозирования
День 1 День 3 День 5
Режим 1 75 мг 40 мг 40 мг
Режим 2 40 мг 20 мг 20 мг
Режим 3 Плацебо Плацебо Плацебо

3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид предназначался в качестве прописанного дополнительного лечения со стандартным лечебным курсом (SoC) острых обострений COPD и предполагалось его использование для повторного введения. 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, предпочтительно, был сформулирован в форме пероральных капсул. Применяемые в данном исследовании двух дозовые режимы основывались на данных по эффективности, токсикологии, фармакокинетике и безопасности. По первому режиму применяли стартовую дозу 75 мг в день 1, затем приблизительно по 40 мг в дни 3 и 5. По второму режиму применяли дозу примерно 40 мг в день 1 и примерно 20 мг в дни 3 и 5.

Научный замысел

Данное исследование проводили в соответствии с протоколом и руководящими принципами по надлежащей клинической практике (GCP) Международной конференции по гармонизации (ICH).

Данное исследование проводили по изучению эффективности, безопасности и переносимости двух разных режимов дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, добавленных к SоC (системным антибиотикам и/или кортикостероидам), по сравнению с плацебо, добавленному к SоC у субъектов с тяжелыми острыми обострениями COPD. Предлагаемые дозы учитывали по уровням на основе PK моделирования, чтобы удостоверится в том, что лекарственное средство быстро достигает и остается в эффективных концентрациях между дозированиями.

Подход заключался в обеспечении быстрого ослабления воспалительных реакций, которые происходят во время тяжелых острых обострений COPD, обычно в течение 3-5 дней, и потому многократное дозирование будет иметь место, чтобы убедиться в том, что соответствующие уровни в плазме присутствуют, давая возможность эффективному лечению обострения.

В целом, наблюдается доза-зависимое снижение уровней TNF-α после доз в диапазоне 0,1-75 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, хотя эффект выравнивания уровней плацебо от 45 до 50% происходил при дозах от 30 до 75 мг. Ряд исследований PK выполняли при рассмотрении обоих интервалов дозирования (дни 1, 3 и 5 (фиг.1-4, верхние панели), по сравнению с днями 1, 4 и 7 (фиг.1-4, нижние панели)), а также уровней доз (примерно 75/40/40 мг (фиг.1); примерно 75/20/20 (фиг.2); примерно 40/40/40 мг (фиг.3); примерно 40/20/20 мг (фиг.4), и т.д.). На основе воздействия различных режимов, существует ограниченное преимущество при дозировании в день 5 для обычного обострения. Таким образом, наиболее преимущественным режимом является такой, при котором дозы вводят в дни 1, 3 и 5.

Однако для того, чтобы начать подавление воспалительной реакции, доза дня 1 в обоих режимах выше, чем дозы в дни 3 и 5. Режим "высокого" дозирования (режим 1) начинали при 75 мг, что являлось повышенной дозой, которую можно безопасно вводить на основе допустимой токсикологии, тогда как режим "низкого" дозирования начинали при дозе 40 мг, что приближается к средней точке на кривой ответа TNF-α.

Значения Ki для p38α и p38β составляли 49 и 72 нМ, соответственно, при значении IC50 37 нМ и 106 нМ, соответственно. Дозирование в дни 1, 3 и 5 поддерживало уровни лекарственного средства выше 220 нг/мл в течение примерно 140-150 часов. Это обеспечивало концентрацию в плазме 5,7 мкМ.

3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид имеет очень низкий предклинический пресистемный метаболизм с пероральной биодоступностью, оцениваемой в 93% у крыс, 87% у собак и 90% у обезьян. Данные показывают, что это представляет собой только слабое связывание белка со свободной фракцией у человека (образцы человеческой плазмы), составляющее от 13 до 25%.

Концентрация из расчета на свободную фракцию составляла или была выше 740 нМ в течение всего интервала дозирования. Cmax составляет примерно 2 мкМ, из расчета на первую дозу. По оценкам уровни лекарственного средства являются примерно в 7-10 раз более высокими по концентрации, нежели, чем по значениям Ki и IC50, и поэтому >99% ингибирования фермента происходит за 6 дней. При условии PK изменчивости 50%, уровни лекарственного средства в 3-5 раза выше по Ki и, следовательно, будут продуцироваться высокие уровни ингибирования, потенциально в диапазоне от 90 до 99%.

Пример 2

Методы

Клиническое исследование CBCT197A2101 исследуемой категории пациентов было одобрено Этическим комитетом участвующих центров и проводилось в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации. Все субъекты давали письменное согласие на участие перед проведением исследования. Здоровых испытуемых мужского и женского пола, неспособных к деторождению, в возрасте 18-50 лет с индексом массы тела 18-30 кг/м2 и массой тела >50 кг зачисляли, как удовлетворяющих указанным требованиям. Субъекты были некурящими, с хорошим состоянием здоровья, как определялось прошлой медицинской картой, физическим обследованием, показателями жизненно важных функций, электрокардиограммой и лабораторными тестами, не имеющими значения при скрининге. Основные критерии исключения включали анамнез значимых медицинских или хирургических заболеваний; значимые заболевания в течение 14 дней до первоначального дозирования; анамнез известных сердечно-сосудистых заболеваний или аномалий ЭКГ; положительный анализ мочи на наркотики; анамнез любой клинически важной лекарственной аллергии; или использование любого исследуемого препарата в течение 4 недельного периода до первоначального дозирования. Не допускалось использование каких-либо рецептных, без рецептных лекарственных средств или травяных медикаментов, а также потребление грейпфрутов за 14 дней до дозирования вплоть до 7 дней после последнего дозирования.

Протокол исследования

В части 1 исследования CBCT197A2101 исследовали рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую, возрастающую разовую дозу для оценки безопасности, переносимости, PK и PD перорально вводимого 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида у здоровых субъектов. В части 2 на день 14 исследовали рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую, возрастающую многократную дозу для оценки PK и PD перорального 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. PD эффект 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в частях 1 и 2 оценивали путем измерения в ex vivo образцах крови LPS-вызванных уровней TNFα. Подробная информация касаемо PK и PD режима отбора образцов, ex vivo введения LPS и биоанализов 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида и TNFα предоставлена в дополнительных методах. В части 3 исследования определяли влияние одного перорального введения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида на уровни в сыворотке TNFα после in vivo внутривенного введения LPS. Использовали только данные PK этой части, поскольку это не является критерием ex vivo LPS-индуцированного TNFα.

Субъектам натощак в течение периода 10 часов вводили 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, и воздержание от приема пищи продолжалось в течение 4 часов после дозирования. Не разрешалось употребление жидкости, за исключением жидкости, даваемой при приеме лекарственного средства от 2 часов перед дозированием, вплоть до 2 часов после дозирования. Вводимые препараты представляли собой пероральные растворы с дозами в диапазоне 0,1-3 мг, и таблетки при дозах 5 мг и выше.

Анализ PK-PD у исследуемой категории пациентов

Использовали нелинейную модель подхода со смешанными эффектами с условным определением первого порядка (Lindstrom Bates) в Phoenix 6,4 NLME V1,2 (Pharsight, USA) для оценки параметров у исследуемой категории пациентов и их изменчивости от пациента к пациенту (BSV). Окончательный выбор модели контролировался снижением значения целевой функции (OFV), точностью оценки в параметрах, изучением критериев соответствия, сокращением интенсивности проявления BSV и остаточной погрешностью, а также уменьшением в случайной изменчивости параметров и надежностью оценки параметров модели. Статистическая значимость между родственными моделями была основана на DOFV (3,85), при использовании теста отношения правдоподобия. Модель стабильности и активности оценивали при помощи непараметрического метода бутстрепа с интерполяцией и заменой. Диагностику на основе моделирования проводили визуальной оценкой предсказательной способности модели.

Оценивали несколько комбинаций поглощения и распределения моделей: нулевого порядка, первого порядка, смешанного нулевого и первого порядка (синхронный и последовательный), с или без латентного периода и транзита компартментов. Кинетику многократного фракционирования поглощения и модель шунтирования оценивали для описания второго пика поглощения. Модели распространения тестировали с учетом открытия 1-, 2- и 3- компартмента и нелинейного распределения тканей из центрального и/или периферийного компартмента. Упрощения модели исследовали при помощи традиционных критериев подбора модели. BSV моделировали как логарифмически нормальное и тестировали по всем параметрам модели, с последующей поэтапной ликвидацией, когда их оценка не была надлежащим образом поддержана данными. Были протестированы аддитивные, пропорциональные и смешанные ошибки моделирования для описания необъяснимой остаточной вариабельности.

Байесовский подход, обусловленный характеристиками популяции пациентов, использовали для оценки отдельных параметров PK модели, которые были зафиксированы и использованы как функция ввода модели PD. Необработанные данные LPS-индуцированной секреции TNFα как при лечении 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамидом, так и лечении плацебо субъектов были смоделированы одновременно. Изучали прямые и косвенные отклики моделей, с или без отрицательной обратной связи. Окончательным описанием данных PD был косвенный ответ модели с отрицательной обратной связью на системную скорость выходного потока и на нестационарность в выработке реакции (уравнения 1-3).

Следующее уравнение использовали для описания режима колебаний базового параметра:

где t обозначает время, Kin обозначает среднюю скорость ввода, и t0 обозначает смещенный пик в ответе. X параметр пропорционально изменяет частоту осцилляции до физических колебаний 2p/цикл, где цикл составляет 24 часа. Параметр A представляет собой долю Kin, которая соответствует амплитуде. Дифференциальное уравнение для ex vivo LPS-индуцированной секреции TNFα (E) предоставлено уравнением 2:

где Kout обозначает константу скорости деградации первого порядка, C1 обозначает концентрацию основного лекарственного средства, Imax обозначает максимальное ингибирование, и IC50 обозначает концентрацию лекарственного средства при максимальном полуингибировании. Уравнением 2 задавались начальные значения E(0)5Kin,circ/Kout. E уравновешивается способностью молекулярных механизмов, обозначаемой M, которая может регулировать процессы клеточной адаптации для контроля интенсивности проявления и продолжительности LPS-индуцированной активации p38. Продуцирование M регулируется показателем E по отношению к базовым показателям (E/E0) и константой скорости ktol первого порядка (уравнение 3).

В отсутствие какого-либо лекарственного препарата, ответ на лекарственный препарат (E/E0) и M являются единственными на момент включения в исследование. В ответе на воздействие лекарственного препарата падение первого порядка M регулируется ktol.

Патенты и публикации, перечисленные в настоящем описании, раскрыты специалистами в данной области, и включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте, для всех целей и в той же степени, как если бы каждая отдельно и конкретно была указана как включенная ссылка. В случае любого конфликта между приведенным ссылочным материалом и настоящим описанием, настоящее описание является контрольным. В описании вариантов осуществления настоящего приложения, специфическая терминология используется для ясности. Однако изобретение не предназначено для ограничения конкретной выбранной терминологией. Ничто в настоящем описании не должно рассматриваться, как ограничивающее объем настоящего изобретения. Все представленные примеры являются иллюстративными и неограничивающими. Описанные выше варианты осуществления могут быть модифицированы или изменены, не отходя от существа изобретения, как будет очевидно специалистам в данной области техники в свете изложенного выше. Именно поэтому следует понимать, что в объеме пунктов формулы изобретения и их эквивалентов, настоящее изобретение может быть осуществлено иначе, чем конкретно описано.

Стохастическое моделирование (N=500) ответа на лекарственный препарат (ингибирование LPS-индуцированной секреции TNFα) в зависимости от режима дозирования
Общая кумулятивная доза 75 мг в течение 14-дневного периода разового лечения Общая кумулятивная доза: 225 мг/цикл один цикл=6 недельа
25 мг 75 мг в
день 1, 6 день 1, 6 и 10
PD параметр И 10 каждого цикла
Imax (%) 57,7 [49,3; 64,2] 65,0 [58,6; 68,3]
Tmin (ч) 27 [26; 28] 27 [26; 28]
Время выше 50% ингибирования от 36 [0; 96] 125 [44,1; 177]
начальных параметров в 14-дневный период
лечения или цикл (ч)
Средний % ингибирования от начальных параметров 32,9 [23,5; 41,0] 15,1 [15,1; 20,3]
за 14-дневный период лечения или
цикл
Средний % ингибирования от начальных параметров 44,3 [35,9; 51,9] -
за первые 2 дня
Средний % ингибирования от начальных параметров - 30,1 [21,3; 40,6]
за первые 3 недели данного цикла
Данные являются усредненными [5ый процентиль, 95ый процентиль] для 500 моделирований с использованием модели параметров таблицы 1. Imax, максимальное ингибирование от начальных параметров; Tmin время ингибирования в нижней точке.
aPD данные цикла 2 (стационарное состояние).

1. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, для лечения AECOPD у пациента-человека, где три отдельные терапевтически эффективные дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида вводят пациенту в течение периода не длиннее чем десять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым дозированием.

2. Применение по п. 1, где указанная доза составляет 25 мг и где указанные дозы вводят в дни 1, 6 и 10.

3. Применение по п. 1, где указанная доза составляет 75 мг и где указанные дозы вводят в дни 1, 6 и 10.

4. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, для облегчения симптомов AECOPD у пациента-человека, где три отдельные терапевтически эффективные дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида вводят пациенту в течение периода не длиннее чем десять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым дозированием.

5. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, для увеличения переносимости 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида у пациента-человека, страдающего AECOPD, где три отдельные терапевтически эффективные дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида вводят пациенту в течение периода не длиннее чем десять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым дозированием.

6. Способ лечения AECOPD у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту-человеку трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в течение периода не длиннее чем десять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым дозированием.

7. Способ облегчения симптомов AECOPD у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту-человеку трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в течение периода не длиннее чем десять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым дозированием.

8. Способ увеличения переносимости 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида пациента-человека, страдающего AECOPD, включающий введение трех отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид в течение периода не длиннее чем десять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым введением дозы.

9. Способ по любому из пп. 6-8, включающий введение трех отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, в течение периода не длиннее чем семь дней, по меньшей мере с одним днем между каждым введением дозы.

10. Способ по любому из пп. 6-9, где указанные дозы вводят в дни 1, 4 и 7.

11. Способ по любому из пп. 6-9, включающий введение трех отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, в течение периода пять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым введением дозы.

12. Способ по п. 11, где указанные дозы вводят в дни 1, 3 и 5.

13. Способ по любому из пп. 6-8, где указанные дозы вводят в дни 1, 6 и 10.

14. Способ по любому из пп. 6-13, где количество дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида уменьшают в течение курса трех отдельных введений.

15. Способ по п. 14, где начальная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида по меньшей мере на 20% больше, чем любая из последующих доз, предпочтительно по меньшей мере на 30% больше, более предпочтительно на 40% больше, наиболее предпочтительно от 50% до 100% больше, чем последующие дозы.

16. Способ по любому из пп. 6-13, где соотношение первой дозы ко второй и/или к третьей дозе 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида находится в диапазоне 1:0,8-1:0,2, предпочтительно 1:0,6-1:0,4.

17. Способ по любому из пп. 6-16, где терапевтически эффективная пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида находится в диапазоне 10-75 мг, предпочтительно 20-75 мг, предпочтительно 35 мг-75 мг, например около 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70 или 75 мг.

18. Способ по любому из пп. 6-17, где первая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 10-75 мг, предпочтительно 20-80 мг, предпочтительно 35-75 мг, наиболее предпочтительно первая пероральная доза составляет 75 мг.

19. Способ по любому из пп. 6-18, где вторая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида находится в диапазоне 5-60 мг, предпочтительно 10-50 мг, предпочтительно 20-40 мг, наиболее предпочтительно вторая пероральная доза составляет 40 мг.

20. Способ по любому из пп. 6-19, где третья пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида находится в диапазоне 5-60 мг, предпочтительно 10-50 мг, предпочтительно 20-40 мг, наиболее предпочтительно третья пероральная доза составляет 40 мг.

21. Способ лечения AECOPD у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту не более чем трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, где указанная доза составляет 25 мг и где указанные дозы вводят в дни 1, 6 и 10.

22. Способ лечения AECOPD у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту не более чем трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, где указанная доза составляет 75 мг и где указанные дозы вводят в дни 1, 6 и 10.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины. Предложено применение глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) для стимуляции регенерации эндотелия легких при сочетанной патологии метаболического синдрома и хронической обструктивной болезни легких.

Группа изобретений относится к медицине, касается применения иммуногенной композиции, содержащей по меньшей мере один гликоконъюгат из S. pneumoniae серотипа 9V, для иммунизации субъекта против инфекции S.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к стабильному терапевтическому раствору сульфометилированного полимиксина. Стабильный водный терапевтический раствор сульфометилированного полимиксина, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина.

Изобретение относится к производному пиразола формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, способам ее получения и способам ее применения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства для лечения воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям и сольватам. В соединении формулы I: Y выбран из Y2 и Y1, которые представляют собой двухвалентные группы формулыили, где A1 и А2 независимо отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена, (С3-С8)циклоалкилена; В отсутствует или выбран из группы, состоящей из фенилена, возможно замещенного одной группой, выбранной (С1-С6)алкокси; С отсутствует или выбран из группы, состоящей из -О-, -N(R7)- или представляет собой одну из следующих групп С1-С2, где R7 в каждом случае независимо представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, фенила, фенил(С1-С6)алкила, (С1-С8)алкилкарбонила, (С3-С8)циклоалкилкарбонила, фенилкарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, (С1-С8)алкиламинокарбонила, (С1-С10)алкилсульфанила и фенилсульфонила; и где R7 может быть возможно дополнительно замещен одной группой, выбранной из галогена, -CN, (С1-С8)алкила, галоген(С1-С8)алкила, фенила, фенил(С1-С6)алкила, (С1-С8)алкокси, фенил(С1-С8)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, который представляет собой насыщенную моноциклическую группу, D отсутствует или выбран из группы, состоящей из (С1-С12)алкилена и фенилена; n, n', n'' и n''' в каждом случае независимо равны 0 или целому числу от 1 до 3; Е отсутствует или выбран из -О-, -NR7-, -NR7-C(O)-, -C(O)-NR7-; G отсутствует или представляет собой фенилен или тиенилен, возможно замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, (С1-С10)алкила, фенила, галогенфенила, тиенила и (С1-С10)алкокси; L отсутствует или представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -С(О)-, (С1-С8)алкилкарбонилена и (С2-С8)алкенилкарбонилена; i равен 1 или 2; i' равен 1 или 2; R1 в каждом случае независимо выбран из водорода и галогена; s равен 0.

Изобретение относится к 1,3,4-оксадиазольному производному соединению, представленному следующей формулой I, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где L1, L2 или L3 каждый независимо представляют собой связь или -(C1-C2 алкилен)-; R1 представляет собой -CX2H или -CX3; R2 представляет собой -NRARB, -ORC, структуру (а) или структуру (b), где по меньшей мере один Н, входящий в состав структуры (а) или (b), может быть замещен -X, -OH, -NRDRE или -(C1-C4 алкил); R3 представляет собой -(C1-C4 алкил), -(C3-C7 циклоалкил), -фенил, -пиридил, -пиримидинил, -тиофенил, -тиазолил, -тиадиазолил, -адамантил, структуру (с) или структуру (d), которые могут быть замещены; Y1, Y2 и Y4 каждый независимо представляют собой -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- или -S(=O)2-; Y3 представляет собой -CH2- или -N-; Z1-Z4 каждый независимо представляют собой N или CRZ, где три или четыре из Z1-Z4 каждый независимо представляют собой CRZ, и RZ представляет собой -H, -X или -O(C1-C4 алкил); Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой -CH2- или -O-; Z7 и Z8 каждый независимо представляют собой =CH- или =N-; Z9 представляет собой -NRG- или -S-; представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что представляет собой двойную связь, Y1 представляет собой =CH-; a-e каждый независимо представляют собой целое число 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что a и b не могут быть одновременно равны 0, и c и d не могут быть одновременно равны 0; и X представляет собой F, Cl, Br или I.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из: N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида и 2-(2-гидроксибензамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида, предназначенных для лечения кистозного фиброза или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Настоящее изобретение относится к кристаллической соли нинтеданиба диэтансульфоната А-типа, представленной формулой (II), а также относится к кристаллической композиции и фармацевтической композиции, содержащей кристалл, и к способу их получения и применения.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к вариантам высушенных распылительной сушкой частиц для лечения или предотвращения респираторных инфекций и заболеваний, состоящих из (i) по меньшей мере 70 мас.% альгинатного олигомера и (ii) по меньшей мере 10 мас.% в сумме фосфолипида (в количестве не менее 0,5 мас.%), который является твердым при комнатной температуре, и антиадгезивного соединения (в количестве не менее 0,5 мас.%), представляющего собой гидрофобную аминокислоту, выбранную из лейцина, изолейцина, аланина, валина, фенилаланина, глицина, метионина, триптофана, пролина и их комбинаций; причем в одном из вариантов частицы дополнительно включают (iii) не более 10 мас.% вспомогательных веществ.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. В соединении формулы (I): R1 выбран из Н, NH2 или С1-6 алкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; R2, R3 независимо выбраны из Н, галогена или С1-3 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R; X выбран из О или S; если X выбран из О или S, то R4 выбран из Н или С1-3 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R; R5 выбран из Н, галогена или СН3, CH3-S(=O)-, CH3-S(=O)2-, CH3S, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; n выбран из 0, 1, 2 или 3; кольцо А выбрано из фенила или 5-6-членного гетероарила; L1 выбран из простой связи, -С(=O)-, -О-, -NH-, -С(=O)O-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -(CRR)1-3-; L2 выбран из простой связи, -(CRR)1-3-, -О-, -S-; L3 выбран из -(CRR)-, -С(=O)-; L4 выбран из простой связи, -(CRR)1-3-; R выбран из Н, F, Cl, Br, I или С1-3 алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R'; R' выбран из F, Cl, Br, I; «гетеро-» относится к гетероатому или гетероатомной группе и выбран из -NH-, -О-, -S-; в любом из случаев, определенных выше, количество гетероатомов или гетероатомных групп независимо выбрано из 1, 2 или 3.

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP4, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP4, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP4.

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение носится к соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой группу, имеющую приведенную ниже формулу, а остальные группы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, отдельным конкретным соединениям и фармацевтическим композициям, их содержащим.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, содержащая терапевтически эффективное количество одного, выбранного из группы, состоящей из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, его дейтерированного соединения или его рацемата, и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора.

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим свойствами ингибитора фактора D системы комплимента, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения нарушений, опосредованных фактором D системы комплемента, такими как дегенерация сетчатки, офтальмологическое заболевание, рассеянный склероз, артрит, COPD, респираторное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание и др.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается новых химических соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, которые являются ингибиторами P-гликопротеина.

Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. [Химическая формула 1] В формуле 1 кольцо A - C3-6циклоалкил, C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; X - CR4a или атом азота при условии, что три X представляют CR4a или один X представляет атом азота и два Х представляют CR4a; R1 и R2 - атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, формил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, циано, C1-6алкилсульфониламино, имидазолил, 1,3-диоксолил или моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил; R3 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или формил; R4 и R4a - атом водорода, атом галогена, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкокси, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, циано, карбамоил, C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси, C7-10аралкилокси, C7-10аралкилоксиC1-6алкокси или 1,3-диоксолил; кольцо B - C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; R5 - атом водорода, C1-6алкил, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил, карбоксиC1-6алкил или C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил; R6a - атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группа, представленная химической формулой 2; R7a - атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил; R7b - атом водорода, атом фтора или C1-6алкил, или один из R5 и R6a может быть связан вместе с кольцом B с образованием 6-членного кольца или может быть связан вместе с R7a с образованием 5-членного кольца; R6b - атом водорода или C1-6алкил; R8 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, гидрокси, амино, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксиC1-6алкокси, карбамоил, C1-6алкоксиC1-6алкил, карбокси, азид, галогенC1-6алкил или тетразолил; R9 - гидрокси, C1-6алкил или гидроксипирролидинил; R10 и R11 - атом водорода, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкил, пирролидинил или пиперидинил; R12, R13 и R14 - атом водорода, гидрокси, C1-6алкил, NR15R16, R15R16N-C1-6алкил, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, C7-10аралкилоксиC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, атом фтора или фторC1-6алкил; R15 - атом водорода, C1-6алкил, (C1-6алкил)карбонил или C7-10аралкил; R16 - атом водорода или C1-6алкил; n = 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (0) или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (0) Т1 и Т2 представляют собой N; R1 выбран из водорода, фтора и С1-4 гидрокарбилокси; R2 выбран из водорода, фтора и С1-4 гидрокарбилокси; R3 выбран из водорода и фтора; М1 представляет собой группу R4, выбранную из водорода и хлора, и М2 представляет собой фрагмент - A-R7, в котором связующая группа А и R7 имеют значения, указанные в формуле изобретения; R5 выбран из водорода, циано, C1-3 алкила, хлора, карбокси и C1-3 алкоксикарбонила; R6 представляет собой водород.

Фармацевтическая комбинация, содержащая (а) ингибитор CDK4/6, (b) ингибитор B-Raf и необязательно (c) ингибитор MEK 1/2; их комбинированные композиции и фармацевтические композиции; применение такой комбинации в лечении пролиферативных заболеваний; способы лечения субъектов, страдающих от пролиферативных заболеваний, включая введение терапевтически эффективного количества такой комбинации.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению экстракта, полученного из высушенной и измельченной надземной части травы копеечника альпийского, в качестве средства, обладающего нейролептическим действием.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, для лечения AECOPD у пациента-человека, где три отдельные терапевтически эффективные дозы 3-[5-амино-4-пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида вводят пациенту в течение периода не длиннее чем десять дней, по меньшей мере с одним днем между каждым дозированием. Изобретение обеспечивает эффективное лечение и облегчение симптомов AECOPD и отсутствие акне-подобной сыпи у пациентов. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил., 2 пр.

Наверх