Трансдермальная композиция, содержащая донепезил в качестве активного ингредиента
Настоящее изобретение относится к трансдермальной композиции для лечения деменции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента. Трансдермальная композиция согласно настоящему изобретению содержит высококонцентрированный донепезил в гидрофобном матриксе, может непрерывно высвобождать лекарственное средство в течение длительного времени, обладая долговременной адгезией к коже, и проявляет эффективный терапевтический эффект в течение длительного периода времени, обладая улучшенной скоростью проникновения через кожу по сравнению с традиционными пластырями с донепезилом. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 19 пр., 4 табл., 2 ил.
Область техники
По настоящей заявке испрашиваются приоритет и преимущества в соответствии с заявкой на патент Республики Корея № 10-2014-0183446, поданной 18 декабря 2014 г., которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к трансдермальной композиции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента, и, более конкретно, к трансдермальной композиции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента, трансдермальной композиции, содержащей: (a) подложку; (b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя, (b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли, (b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA, (b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и (b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты, (c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и (d) снимаемый слой.
Предшествующий уровень техники
Деменция относится к синдрому комплексного когнитивного нарушения, характеризуемого амнезией, дегенерацией интеллекта, изменением личности, поведенческими аномалиями и т.п. Эти симптомы, которые являются симптомами дегенеративного нервного заболевания мозга, ассоциированного с мозгом, который является частью нервной системы, вызывают необратимую дисфункцию нейронной сети вследствие медленного апоптоза нервных клеток, который вызывает дегенеративные заболевания центральной нервной системы, в конечном счете приводящие к безвозвратным потерям соответствующих функций организма. Общим признаком дегенеративных нервных заболеваний мозга является апоптоз всех или конкретных клеток. Поскольку дифференцированные нервные клетки не обладают регенеративным потенциалом, апоптоз нервных клеток вызывает необратимую потерю функций мозга.
Полностью не установлено, как происходит деменция, и против деменции не существует лекарственного средства, которое способно эффективно вводиться отдельно, так как деменция имеет разнообразные патологические и патофизиологические факторы. Однако опосредованно известно, что холинацетилтрансфераза (ChAT), которая вовлечена в синтез ацетилхолина (ACh), снижается приблизительно на 20-30% в мозге пациентов с деменцией по сравнению с мозгом нормальных людей. Также известно, что концентрация ацетилхолина в качестве нейромедиатора снижается приблизительно на 16-30%. Следовательно, проводились исследования по применению ингибирующих средств, подавляющих холинэстеразу, (ChE), которая является ферментом, гидролизующим ацетилхолин как нейромедиатор, посредством косвенного терапевтического метода. Холинэстераза имеет две формы: ацетилхолинэстеразу (AChE) и бутилхолинэстеразу (BuChE). Вышеуказанная ацетилхолинэстераза является ферментом, который гидролизует ацетилхолин, который является одним из нейромедиаторов, опосредующих активность парасимпатических нервов в организме, на холин и ацетат. Ацетилхолинэстераза образуется в мембранах эндоплазматической сети и движется к клеточным мембранам, чтобы осуществить свои функции. Фермент наиболее широко распределен в холинергических нервах и их окружении, особенно в мышечно-нервных соединениях, в то же время являясь важным ферментом, который обнаруживается в плазме, печени и других тканях. Следовательно, большинство из применяемых в настоящее время терапевтических средств для лечения деменции при болезни Альцгеймера являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы, которая является ферментом для разрушения ацетилхолина. Эти средства включают донепезил (торговое название: Арицепт), такрин (торговое название: Когнекс), ривастигмин (торговое название: Экселон), и галантамин (торговое название: Реминил).
Донепезил, который является ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChE), применяют для лечения деменции, такой как болезнь Альцгеймера от легкой до тяжелой степени или выше. При болезни Альцгеймера, в ассоциации с которой сообщалось о расстройствах холинергической нервной системы в мозге, ингибиторы AChE, такие как донепезил, увеличивают ацетилхолин в мозге для активации холинергических нервов в мозге. Композиция донепезила, которую обычно применяют в настоящее время, находится в форме таблеток, и назначается пациентам с болезнью Альцгеймера в форме препарата для перорального введения.
Однако, как правило, ингибитор ацетилхолинэстеразы в качестве пероральной композиции имеет серьезные побочные эффекты, и, в частности, сообщается, что он вызывает проблемы, такие как печеночные или пищеварительные дисфункция или расстройство. Причина побочного эффекта состоит в том, что пероральная композиция не позволяет в целом избежать эффекта первичного прохождения в печень, и в результате пероральная композиция попросту воздействует на функции печени. Пероральная композиция также имеет высокую концентрацию в пищеварительном тракте, и таким образом, побочные эффекты, вероятно, имеют место в пищеварительном тракте. Дополнительно, по отношению к изменению концентрации лекарственного средства в крови после введения пероральной композиции, отношение максимальной концентрации лекарственного средства в крови, достигаемой после введения, к концентрации в крови через 24 часа (т.е. во время последующего введения), является высоким, и, таким образом, непросто поддерживать терапевтический эффект в течение длительного периода времени, в то время как концентрация в крови не достигает концентрации, при которой имеют место побочные эффекты.
Следовательно, выложенная публикация заявки на патент Японии № 1999-315016 раскрывает, что пероральное введение может быть трудным, когда состояния деменции значительно прогрессируют, и, таким образом, для решения проблемы были предложены суппозиторий для ректального введения и мазь. Однако эти дозированные формы являются проблематичными в том, что они не могут применяться на практике для непрерывного введения активных ингредиентов в течение длительного периода времени.
Кроме того, в выложенной публикации заявки на патент США No. 20040258741 и выложенной публикации заявки на патент Республики Кореи №. 2005-0037405 предлагается трансдермальная композиция с использованием синтетических полимеров на основе каучука на базе SIS и PIB. Однако, поскольку ее скорость проникновения является недостаточной, и трансдермальная композиция имеющая область площадью 50 см2 или более, должна наноситься в течение одного или двух дней по времени, ее длительное введение возлагает тяжелую нагрузку на кожу. Дополнительно, трансдермальная композиция создает проблему при содержании высокой концентрации лекарственного средства в значительном гидрофобном матриксе, и генерирует кристаллы при концентрации 8% или более, вызывая снижение прочности адгезии, неоднородность скорости чрескожного проникновения и проблемы при хранении. Дополнительно, чтобы обеспечить содержание в матриксе лекарственного средства, имеющего количество, необходимое для соответствия требуемой дозе, толщину матрикса нужно увеличивать пропорционально количеству лекарственного средства, и, следовательно, скорость проникновения лекарственного средства не изменяется сильно вначале, но снижается с течением времени.
В то же время авторы настоящего изобретения подали заявку на патент (Выложенная публикация заявки на патент Республики Корея № 2009-0101667) для однослойной содержащей донепезил трансдермальной композиции, способной минимизировать побочные эффекты лекарственного средства, в то же время способствуя соблюдению режима приема пациентом с деменцией в сравнении с пероральной композицией. Однако трансдермальная композиция в предшествующей заявке имеет нежелательные недостатки для адгезии (и дозирования в течение длительного периода) по существу более одного дня, так как такая трансдермальная композиция содержит лекарственное средство в слишком низкой концентрации, чтобы вводиться в течение длительного периода времени; пластырь содержащий лекарственное средство является толстым; и адгезив EVA составляющий слой, содержащий лекарственное средство, обладает низкой адгезивной прочностью, даже несмотря на то что трансдермальную композицию вводят как систему, в которой содержащий лекарственное средство слой находится в прямом контакте с кожей.
Кроме того, множество общепринятых пластырей предоставлены в форме, в которой желательное лекарственное средство вводят в слой в прямом контакте с кожей с целью увеличения количества проникающего через кожу лекарственного средства. Однако в этом случае в таком слое с течением времени образуются кристаллы, и, таким образом, такой пластырь вызывает пониженную адгезивную прочность и измененные физические свойства, и плохо высвобождается от снимаемой пленки. Были попытки увеличить адгезивную прочность, размещая содержащий лекарственное средство слой и раздельный адгезивный слой. Однако, когда раздельный адгезивный слой действительно размещают на месте, существует несколько проблем, таких как обеспечение количества проникающего через кожу лекарственного средства, достаточного, чтобы достигнуть желательного дозирующего эффекта, и изменения физических свойств адгезивного слоя вследствие диффузии лекарственного средства в слое лекарственного средства, и, таким образом, аналогично, попытка является неудачной при предоставлении трансдермальной композиции с долговременным замедленным высвобождением.
Более того, требуется, чтобы адгезивы, чувствительные к давлению, обычно применяемые в пластырях, проявляли способность прилипать к коже, совместимость с лекарственными средствами и другими эксципиентами и т.п. Акриловый адгезив, такой как TRS (Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan) или Duro-Tak (Henkel, US), традиционно применяют в качестве адгезива, имеющего указанные выше характеристики. Однако, когда такой акриловый адгезив применяют в качестве адгезивного матрикса для трансдермальной композиции, диффузия лекарственного средства в адгезивном слое замедляется вследствие взаимодействия между лекарственным средством и акриловыми полимерами в адгезивном слое, и миграция лекарственного средства из адгезивного слоя к коже также замедляется, приводя к затруднению доставки требуемого количества лекарственного средства.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 - поперечный срез трансдермальной композиции для лечения деменции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента, согласно настоящему изобретению (а: подложка, b: содержащий лекарственное средство матриксный слой, с: адгезивный матриксный слой, d: снимаемый слой).
Фиг.2 - график, демонстрирующий количество трандермальной композиции, которая проникла в кожу, где композиция была получена с использованием различных видов акриловых адгезивов, не имеющих функциональных групп или имеющих различные функциональные группы.
Подробное описание изобретения
Техническая проблема
Следовательно, авторы настоящего изобретения получили трансдермальную композицию, имеющую специальную проницаемую для лекарственного средства двухслойную систему. Авторы настоящего изобретения подтвердили, что такая трансдермальная композиция позволяет достичь уменьшения размера и толщины пластыря, которое приводит к пониженному раздражению кожи при прикреплении к коже в течение длительного периода времени, содержит высокую концентрацию лекарственного средства в гидрофобном матриксе, таким образом, чтобы обеспечить долговременное введение, и обладает значительно улучшенной скоростью чрескожного проникновения по сравнению с существующими пластырями с донепезилом. По существу, авторы настоящего изобретения подтвердили, что такая трансдермальная композиция может поддерживать полноценную терапевтическую эффективность действия в течение длительного периода времени, и, таким образом, создание настоящего изобретения было завершено.
Следовательно, аспектом настоящего изобретения является предоставление трансдермальной композиции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента, трансдермальной композиции, включающей в себя:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты,
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, содержащий, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и
(d) снимаемый слой.
Одним другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способа введения донепезила субъекту, способа включающего в себя:
(1) прикрепление, к коже субъекта, трансдермальной композиции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента, где трансдермальная композиция включает в себя
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты;
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и
(d) снимаемый слой; и
(2) поддержание трансдермальной композиции, прикрепленной к коже субъекта, в течение времени, достаточного для доставки донепезила субъекту.
Еще одним другим аспектом настоящего изобретения является предоставление набора, содержащего трансдермальную композицию, где трансдермальная композиция включает в себя:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой в ключающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты;
(c) матриксный слой из полимерного адгезива включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и
(d) снимаемый слой.
Техническое решение
Согласно аспекту настоящего изобретения, предоставлена трансдермальная композиция, содержащая донепезил в качестве активного ингредиента, трансдермальная композиция, включающая в себя:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты,
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и
(d) снимаемый слой.
Согласно одному другому аспекту настоящего изобретения, предоставлен способ введения донепезила субъекту, способ, включающий в себя:
(1) прикрепление, к коже субъекта, трансдермальной композиции, включающей в себя донепезил в качестве активного ингредиента, где трансдермальная композиция включает в себя:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или прозводного лимонной кислоты;
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и
(d) снимаемый слой; и
(2) поддержание трансдермальной композиции, прикрепленной к коже субъекта в течение времени, достаточного для доставки донепезиласубъекту.
Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения, предоставлен набор, содержащий трансдермальную композицию, где трансдермальная композиция включает в себя:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или прозводного лимонной кислоты;
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и
(d) снимаемый слой.
Далее в настоящем документе, настоящее изобретение будет описано подробно.
Трансдермальная композиция согласно настоящему изобретению имеет подложку, которая располагается на одной поверхности содержащего лекарственное средство матриксного слоя и состоит из вещества основы, поддерживающей содержащий лекарственное средство матриксный слой, чтобы препятствовать потере донепезила из композиции во время ее прикрепления к коже или хранения. В качестве вещества основы, составляющей подложку, может применяться известное вещество основы, используемое в пластыре или т.п. Вещество основы, применяемое в подложке настоящего изобретения, предпочтительно является материалом (веществом основы), который является тонким и эластичным, не имеет реакционной способности по отношению к содержащему лекарственное средство матриксному слою, не вызывает аллергической реакции вследствие отсутствия реакции с кожей, и не приводит к поглощению или диффузии лекарственного средства в подложку. Конкретно, для подложки согласно настоящему изобретению, в трансдермальной композиции обычно применяют пленку из пластмассы, такой как полиэтилен, полипропилен, сополимер этилена-винилацетата, винилон, сложный полиэфир, полиуретан, найлон, полиакрилонитрил, полиэтилентерефталат, полиолефин и т.п.; чтобы предотвратить отделение трансдермальной композиции под действием влаги, испаряющейся из организма человека, может применяться нетканый материал, такой как вискоза или сложный полиэфир, имеющие водопоглощающую способность; текстильная ткань, такая как сложный полиэфир, акриловый материал, шелк или хлопок; или их ламинированный гибридный материал, в то время как может использоваться любое вещество, защищающее лекарственное средство (вещество основы) в общепринятой трансдермальной композиции. Предпочтительно, веществом основы, составляющей подложку настоящего изобретения, может быть сложный полиэфир.
Толщина подложки согласно настоящему изобретению может составлять 8-100 мкм, предпочтительно 10-60 мкм.
В трансдермальной композиции настоящего изобретения, содержащий лекарственное средство матриксный слой располагается на одной поверхности подложки, и содержит донепезил в качестве активного ингредиента. Донепезил представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, и в настоящем изобретении, донепезил может применяться в любой форме свободного основания донепезила или его фармацевтически приемлемой соли. Свободное основание донепезила представлено химической формулой C24H29NO3, и имеет следующее наименование по IUPAC (±)-2,3-дигидро-5,6-диметокси-2-[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-он. Свободное основание донепезила может, предпочтительно, иметь структуру Химической Формулы 1, приведенной ниже.
<Формула 1>
Кислотно-аддитивная соль, образованная фармацевтически приемлемой свободной кислотой, является применимой в качестве фармацевтически приемлемой соли донепезила. Кислотно-аддитивная соль может быть получена из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, и фосфорная кислота; и нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и ди-карбоксилаты, фенил-замещенные алканоаты, гидроксиалканоаты и алкандиоаты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Фармацевтически нетоксичные соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутилат, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, кабацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутилат, цитрат, лактат, β-гидроксибутилат, гликолат, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, и манделат. Предпочтительно, донепезил, содержащийся в содержащем лекарственное средство матриксном слое настоящего изобретения, может быть охарактеризован, находясь в форме его свободного основания.
Кроме того, донепезил однородно диспергирован в содержащем лекарственное средство матриксном слое, и может содержаться в количестве, равном 15-55 мас.% в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя. Это означает, что донепезил может содержаться в количестве, равном 15-50 мас.%, 15-45 мас.%, 15-40 мас.%, 15-35 мас.%, 15-30 мас.%, 15-25 мас.%, 15-20 мас.%, 20-55 мас.%, 20-50 мас.%, 20-45 мас.%, 20-40 мас.%, 20-35 мас.%, 20-30 мас.%, 20-25 мас.%, 25-55 мас.%, 25-50 мас.%, 25-45 мас.%, 25-40 мас.%, 25-35 мас.%, 25-30 мас.%, 30-55 мас.%, 30-50 мас.%, 30-45 мас.%, 30-40 мас.%, 30-35 мас.%, 35-55 мас.%, 35-50 мас.%, 35-45 мас.%, 35-40 мас.%, 40-55 мас.%, 40-50 мас.%, 40-45 мас.%, 45-55 мас.%, 45-50 мас.% или 50-55 мас.%, предпочтительно 26-55 мас.%, и, наиболее предпочтительно, 30-50 мас.%.
Если содержание донепезила или его фармацевтически приемлемой соли составляет меньше чем 15 мас.%, его лекарственный эффект является недостаточным, в то время как, если его содержание выше чем 55 мас.%, содержание полимерного вещества основы является небольшим в композиции, будучи неспособным достигнуть достаточной твердости. Таким образом, такое содержание донепезила или его фармацевтически приемлемой соли может быть нежелательным при получении трансдермальной композиции. В трансдермальной композиции настоящего изобретения, донепезил содержится в перенасыщенном состоянии в содержащем лекарственное средство матриксном слое, и имеющие однородный размер микрокристаллы донепезила распределяются с однородной плотностью по всему содержащему лекарственное средство матриксному слою.
Содержащий лекарственное средство матриксный слой настоящего изобретения характеризуется применением полимерного вещества основы, наряду с адгезивом EVA в качестве чувствительного к давлению адгезива. Сополимер полиэтилена и винилацетата, который является основным сырьевым веществом адгезива EVA, имеет различные применения в соответствии с содержанием винилацетата; имеет превосходные метеоустойчивость, стабильность при старении, сопротивление раздиру, устойчивость к нагрузке и озоностойкость; и является нетоксичной термопластичной эластичной смолой, которая является более прозрачной, чем каучук. В настоящем изобретении, чтобы обладать предпочтительной адгезивной прочностью, содержание винилацетата (VA) в полиэтиленвинилацетате (EVA), применяемом в адгезиве EVA, может содержаться при содержании, равном 4-50 мас.%, и предпочтительно 35-45 мас.%.
Содержание адгезива EVA в качестве вещества основы, составляющего содержащий лекарственное средство матриксный слой, может находиться в количестве, равном 25-70 мас.% в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя. Это означает, что содержание адгезива EVA может быть представлено в количестве, равном 25-70 мас.%, 25-65 мас.%, 25-60 мас.%, 25-55 мас.%, 25-50 мас.%, 25-45 мас.%, 25-40 мас.%, 25-35 мас.%, 25-30 мас.%, 30-70 мас.%, 30-65 мас.%, 30-60 мас.%, 30-55 мас.%, 30-50 мас.%, 30-45 мас.%, 30-40 мас.%, 30-35 мас.%, 35-70 мас.%, 35-65 мас.%, 35-60 мас.%, 35-55 мас.%, 35-50 мас.%, 35-45 мас.%, 35-40 мас.%, 40-70 мас.%, 40-65 мас.%, 40-60 мас.%, 40-55 мас.%, 40-50 мас.%, 40-45 мас.%, 45-70 мас.%, 45-65 мас.%, 45-60 мас.%, 45-55 мас.%, 45-50 мас.%, 50-70 мас.%, 50-65 мас.%, 50-60 мас.%, 50-55 мас.%, 55-70 мас.%, 55-65 мас.%, 55-60 мас.%, 60-70 мас.%, 60-65 мас.% или 65-70 мас.% и, предпочтительно, 30-60 мас.%. Если содержание адгезива EVA находится вне вышеуказанного интервала содержания, такое содержание может приводить к недостаткам с точки зрения применимости на коже и совместимости с лекарственным средством и другими эксципиентами.
Для усиления проницаемости через кожу лекарственного средства, производное пирролидона, C8-18 алифатическое производное, триацетин и производное лимонной кислоты могут применяться в качестве усилителя чрескожного проникновения в их конкретной комбинации в содержащем лекарственное средство матриксном слое настоящего изобретения.
Следовательно, содержащий лекарственное средство матриксный слой настоящего изобретения содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного. Это означает, что, содержащий лекарственное средство матриксный слой настоящего изобретения содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пирролидона, C8-18 алифатического производного и их смеси.
Тип производного пирролидона не является конкретно ограниченным, поскольку он является известным производным пирролидона. Например, производное пирролидона может представлять собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из N-циклогексил-2-пирролидона, 1-бутил-3-додецил-2-пирролидона, 1,5-диметил-2-пирролидона, 1-этил-2-пирролидона, 1-гексил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, 1-гексил-2-пирролидона, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидона, 3-гидрокси-N-метил-2-пирролидона, 1-лаурил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, N-метил-2-пирролидона, N-каприлил-2-пирролидона и N-додецил-2-пирролидона. Предпочтительно, производным пирролидона может быть N-додецил-2-пирролидон.
Тип C8-18 алифатического производного не является конкретно ограниченным, поскольку оно является известным C8-18 алифатическим производным. Например, C8-18 алифатическое производное может представлять собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из лаурилового спирта, олеилового спирта, лауриллактата, глицеринмонолаурата, глицеринмоноолеата, изопропилмиристата, сорбитанмонолаурата, сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмонолаурата, пропиленгликольмоноолеата, олеилмакроголглицерида, олеиновой кислоты, лауроилмакроголглицерида, линолеилмакроголглицерида, пропиленгликолькаприлата/капрата, пропиленгликольмонокаприлата и сорбитанмоностеарата. Предпочтительно, C8-18 алифатическое производное может быть глицеринмоноолеатом или изопропилмиристатом.
По меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, может содержаться в количестве, равном 5-20 мас.%, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя. Это означает, что, вещество может содержаться в количестве, равном 6-20 мас.%, 6-19 мас.%, 6-18 мас.%, 6-17 мас.%, 6-16 мас.%, 6-15 мас.%, 6-14 мас.%, 6-13 мас.%, 7-20 мас.%, 7-19 мас.%, 7-18 мас.%, 7-17 мас.%, 7-16 мас.%, 7-15 мас.%, 7-14 мас.%, 7-13 мас.%, 8-20 мас.%, 8-19 мас.%, 8-18 мас.%, 8-17 мас.%, 8-16 мас.%, 8-15 мас.%, 8-14 мас.%, 8-13 мас.%, 9-20 мас.%, 9-19 мас.%, 9-18 мас.%, 9-17 мас.%, 9-16 мас.%, 9-15 мас.%, 9-14 мас.%, 9-13 мас.% и, предпочтительно, 8-17 мас.%. Желательным является минимизировать побочный эффект на кожу посредством минимизации такого вещества.
Кроме того, содержащий лекарственное средство матриксный слой настоящего изобретения содержит какое-либо одно вещество, выбранное из триацетина или производного лимонной кислоты. Это означает, что, триацетин и производное лимонной кислоты одновременно не содержатся в композиции в содержащем лекарственное средство матриксном слое настоящего изобретения.
Тип производного лимонной кислоты не является конкретно ограниченным, поскольку оно является известным производным лимонной кислоты. Например, производное лимонной кислоты может представлять собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из ацетилтриэтилцитрата, диэтилцитрата, трибутилцитрата, триэтилцитрата и ацетилтрибутилцитрата. Предпочтительно, производное лимонной кислоты может быть триэтилцитратом.
Какое-либо одно вещество из триацетина или прозводного лимонной кислоты может содержаться в количестве, равном 1-10 мас.% в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя. Это означает, что такое вещество может содержаться в количестве, равном 1-10 мас.%, 1-9 мас.%, 1-8 мас.%, 1-7 мас.%, 1-6 мас.%, 2-10 мас.%, 2-9 мас.%, 2-8 мас.%, 2-7 мас.%, 2-6 мас.%, 3-10 мас.%, 3-9 мас.%, 3-8 мас.%, 3-7 мас.%, 3-6 мас.%, 4-10 мас.%, 4-9 мас.%, 4-8 мас.%, 4-7 мас.% или 4-6 мас.% и, предпочтительно, 3-8 мас.%.
Это означает, что для трансдермальной композиции настоящего изобретения, в настоящем изобретении могут применяться следующие иллюстративные комбинации: комбинация производного пирролидона и триацетина; комбинация C8-18 алифатического производного и триацетина; комбинация производного пирролидона и производного лимонной кислоты; комбинация C8-18 алифатического производного и производного лимонной кислоты; комбинация производного пирролидона, C8-18 алифатического производного и триацетина; комбинация производного пирролидона, C8-18 алифатического производного и производного лимонной кислоты.
Предпочтительно, содержащий лекарственное средство матриксный слой настоящего изобретения может быть составлен из (b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли, (b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA, (b-3) 5-20 мас.% производного пирролидона, и (b-4) 1-10 мас.% триацетина.
Кроме того, содержащий лекарственное средство матриксный слой настоящего изобретения может быть получен с толщиной, равной 50-150 мкм, и, предпочтительно, 70-120 мкм.
Трансдермальная композиция настоящего изобретения имеет адгезивный матриксный слой, который располагается на другой поверхности содержащего лекарственное средство матриксного слоя, и приводит трансдермальную композицию в непрерывный контакт с кожей, чтобы способствовать поглощению ее активного ингредиента. Как применяют в настоящем описании, термин ʺадгезивный матриксный слойʺ используют взаимозаменяемо с термином ʺадгезивный слойʺ. В настоящем изобретении, адгезивный матриксный слой характеризуется по его функциям контроля непрерывным высвобождением лекарственного средства и улучшения способности к прилипанию.
В настоящем изобретении, адгезивный матриксный слой характеризуется содержанием 60 мас.% или более акрилового адгезива. Например, акриловый адгезив может содержаться в количестве, равном 60 мас.%, 61 мас.%, 62 мас.%, 63 мас.%, 64 мас.%, 65 мас.%, 66 мас.%, 67 мас.%, 68 мас.%, 69 мас.%, 70 мас.%, 71 мас.%, 72 мас.%, 73 мас.%, 74 мас.%, 75 мас.%, 76 мас.%, 77 мас.%, 78 мас.%, 79 мас.%, 80 мас.%, 81 мас.%, 82 мас.%, 83 мас.%, 84 мас.%, 85 мас.%, 86 мас.%, 87 мас.%, 88 мас.%, 89 мас.%, 90 мас.%, 91 мас.%, 92 мас.%, 93 мас.%, 94 мас.%, 95 мас.%, 96 мас.%, 97 мас.%, 98 мас.%, 99 мас.% или 100 мас.%. Предпочтительно, акриловый адгезив может содержаться в количестве, равном 60-100 мас.% в расчете от общей массы адгезивного матриксного слоя, и, наиболее предпочтительно, 80 мас.% или более (что означает 80-100 мас.%).
Предпочтительно, акриловый адгезив, содержащийся в адгезивном матриксном слое настоящего изобретения представляет собой акриловый адгезив, не содержащий функциональной группы. Тип такой функциональной группы не является конкретно ограниченным, в то время как, конкретно, функциональная группа, такая как гидроксигруппа, карбоксильная группа, аминогруппа и сульфонильная группа могут не содержаться в акриловом адгезиве.
В частности, что касается акрилового адгезива, не содержащего функциональной группы согласно настоящему изобретению, может применяться известный коммерциализированный продукт, например, Duro-Tak™ 87-9088, Duro-Tak™ 87-900A, Duro-Tak™ 87-901A, Duro-Tak™ 4098, Duro-Tak™ 5298, или Duro-Tak™ 87-9301 без ограничений для него.
Адгезивный матриксный слой может дополнительно содержать усилитель чрескожного проникновения. Тип усилителя чрескожного проникновения не является конкретно ограниченным, в то время как может применяться, например, производное пирролидона, C8-18 алифатическое производное, триацетин, производное лимонной кислоты и т.п. Это вещество является таким, как описано выше. В настоящем изобретении, усилитель чрескожного проникновения, содержащийся в адгезивном матриксном слое, может, предпочтительно, представлять собой C8-18 алифатическое производное, и, наиболее предпочтительно, может являться изопропилмиристатом или глицеринмоноолеатом.
Усилитель чрескожного проникновения, содержащийся в адгезивном матриксном слое, может содержаться в виде оставшейся доли количества акрилового адгезива в расчете от общей массы адгезивного матриксного слоя. Например, если акриловый адгезив содержится в количестве, равном 95 мас.%, в адгезивном матриксном слое, усилитель чрескожного проникновения может содержаться в количестве, равном 5 мас.%. Если акриловый адгезив содержится в количестве, равном 100%, усилитель чрескожного проникновения не содержится в действительности. Предпочтительно, усилитель чрескожного проникновения может содержаться в количестве, равном 1-40 мас.% в расчете от общей массы адгезивного матриксного слоя. Это означает, что усилитель чрескожного проникновения может содержаться в количестве, равном 1-40 мас.%, 1-35 мас.%, 1-30 мас.%, 1-25 мас.%, 1-20 мас.%, 1-15 мас.%, 1-10 мас.%, 1-5 мас.%, 5-40 мас.%, 5-35 мас.%, 5-30 мас.%, 5-25 мас.%, 5-20 мас.%, 5-15 мас.%, 5-10 мас.%, 10-40 мас.%, 10-35 мас.%, 10-30 мас.%, 10-25 мас.%, 10-20 мас.%, 10-15 мас.%, 15-40 мас.%, 15-35 мас.%, 15-30 мас.%, 15-25 мас.%, 15-20 мас.%, 20-40 мас.%, 20-35 мас.%, 20-30 мас.%, 20-25 мас.%, 25-40 мас.%, 25-35 мас.%, 25-30 мас.%, 30-40 мас.%, 30-35 мас.% или 35-40 мас.%.
Согласно примеру настоящего изобретения, проницаемость через кожу имеет тенденцию к увеличению по мере того, как увеличивается содержание усилителя чрескожного проникновения в адгезивном слое. Когда содержание усилителя чрескожного проникновения является низким, эффект усиления кожной проницаемости возрастает линейно. Однако когда содержание усилителя чрескожного проникновения превышает приблизительно 20 мас.%, эффект усиления кожной проницаемости возрастает нелинейно. В то же время, если содержание усилителя чрескожного проникновения, содержащегося в адгезивном матриксном слое, превышает 40 мас.% в расчете от общей массы адгезивного матриксного слоя, такое содержание не является предпочтительным, поскольку оно влияет на физические свойства трансдермальной композиции, создавая проблему, при которой остаточные вещества остаются при прикреплении к коже.
Адгезивный матриксный слой настоящего изобретения не содержит донепезил в качестве активного ингредиента.
Адгезивный матриксный слой может быть получен с толщиной, равной 20-70 мкм, и, предпочтительно, 30-60 мкм.
Трансдермальная композиция настоящего изобретения включает в себя снимаемый слой, который располагается на другой поверхности адгезивного матриксного слоя и должен удаляться перед нанесением трансдермальной композиции на кожу. В качестве снимаемого слоя, могут применяться снимаемая пленка или ее ламинат, обычно используемые для трансдермальной композиции. Например, могут применяться, без ограничений к ним, пленка из полиэтилена, сложного полиэфира, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида или т.п., бумага, или их ламинат, который покрыт силиконовой смолой или фторсодержащим каучуком.
Трансдермальная композиция настоящего изобретения проявляет свой терапевтический эффект через донепезил в качестве активного ингредиента. Следовательно, применение трансдермальной композиции настоящего изобретения не является конкретно ограниченным, поскольку применение трансдермальной композиции предназначено для любого заболевания, при котором донепезил демонстрирует свою терапевтическую эффективность действия, без ограничений. Например, трансдермальная композиция настоящего изобретения имеет терапевтическое применение для дегенеративного заболевания мозга, а дегенеративные заболевания мозга включают болезнь Альцгеймера, деменцию, повреждение памяти и т.п., но не ограничено ими.
Кроме того, трансдермальная композиция настоящего изобретения имеет способность к введению в течение 1-10 дней, и может демонстрировать эффективный терапевтический эффект в течение, предпочтительно, 3-7 дней.
Трансдермальная композиция настоящего изобретения содержит, в качестве активного ингредиента, донепезил при 1-6 мг/см2 на ее площадь (это означает, на площадь поверхности пластыря) и, предпочтительно, 2-5 мг/см2. Если содержание активного ингредиента составляет меньше чем 1 мг/см2, эффект лекарственного средства может быть недостаточным. Если содержание активного ингредиента составляет более чем 6 мг/см2, значения содержания полимерного вещества основы и усилителя чрескожного проникновения являются малыми, и, таким образом, нежелательными при получении трансдермальной композиции, так как трансдермальная композиция не проявляет достаточной твердости.
Что касается трансдермальной композиции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента согласно настоящему изобретению, то размер и толщина пластыря снижены по сравнению с существующими донепезил-содержащими пластырями, в то время как высокая концентрация лекарственного средства содержится в гидрофобном матриксе; лекарственное средство может непрерывно высвобождаться в течение длительного периода времени благодаря превосходной способности к прилипанию трансдермальной композиции к коже в течение длительного периода времени; и проницаемость через кожу лекарственного средства является превосходной, так что концентрация активного ингредиента в крови достигает терапевтической концентрации при высоком динамическом равновесии в течение периода аппликации без достижения концентрации, при которой происходят побочные эффекты, и, следовательно, трансдермальная композиция может благоприятным образом применяться в качестве замены традиционной пероральной композиции для лечения деменции.
Эти признаки обусловлены проницаемой для лекарственного средства особенной двухслойной системы (содержащего лекарственное средство матриксного слоя и адгезивного матриксного слоя), предоставляемой настоящим изобретением, и долговременный дозирующий эффект пластыря настоящего изобретения замечательным образом демонстрируется вследствие особенного состава материала двойного слоя, который раскрывают впервые в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение предоставляет способ введения донепезила субъекту, способ, включающий в себя:
(1) прикрепление к коже субъекта трансдермальной композиции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента, где трансдермальная композиция включает в себя:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты;
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и
(d) снимаемый слой; и
(2) поддержание трансдермальной композиции, прикрепленной к коже субъекта в течение времени, достаточного для доставки донепезила субъекту.
Стадия прикрепления к коже может осуществляться посредством удаления снимаемого слоя трансдермальной композиции и контактирования адгезивного матриксного слоя с кожей. В настоящем изобретении, часть кожи, к которой прикрепляют трансдермальную композицию, не является конкретно ограниченной, но, предпочтительно, может находиться на спине, грудной клетке, руке от плеча до локтя или т.п.
В настоящем описании, термин ʺвремя, достаточное для доставки донепезила субъектуʺ будет толковаться, как означающий время, достаточное для достижения концентрации донепезила в крови, при которой может проявляться эффективность действия лекарственного средства. В настоящем изобретении, время, достаточное для доставки донепезила субъекту может составлять 1-10 дней, предпочтительно, 2-7 дней, и, наиболее предпочтительно, 3-4 дней, но не является ограниченным этими интервалами.
Настоящее изобретение предоставляет набор, содержащий трансдермальную композицию, где трансдермальная композиция включает в себя:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или прозводного лимонной кислоты;
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и
(d) снимаемый слой.
Положительные эффекты
Трансдермальная композиция настоящего изобретения содержит высокую концентрацию донепезила в гидрофобном матриксе и обладает превосходной способностью прилипать к коже в течение длительного периода времени, таки образом, лекарственное средство может непрерывно высвобождаться в течение длительного периода времени, и скорость чрескожного проникновения замечательным образом увеличивается по сравнению с существующими пластырями с донепезилом. Следовательно, трансдермальная композиция настоящего изобретения может непрерывно поддерживать эффективный терапевтический эффект в течение длительного периода времени.
Вариант осуществления изобретения
Далее в настоящем документе настоящее изобретение будет подробно описано.
Однако следующие примеры служат простой иллюстрацией настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры 1-8 и Сравнительные Примеры 1-4
Получение трансдермальной композиции, содержащей донепезил
Пример 1
Метиленхлорид добавляли к 55 мас.% донепезила, 5 мас.% триацетина, 10 мас.% N-додецил-2-пирролидона и 30 мас.% адгезива EVA для получения содержания твердого вещества, равного 40%, которое затем полностью растворяли, получая при этом раствор содержащего лекарственное средство адгезива. Раствор содержащего лекарственное средство адгезива наносили в виде покрытия на обработанную силиконом снимаемую пленку из сложного полиэфира, закрепленную на аппликаторе, и сушили при 70° в течение 10 минут при скорости воздуха, равной 1300 об/мин, чтобы получить лист содержащего лекарственное средство матриксного слоя, имеющий толщину 70 мкм, который затем связывали с наружной пленкой из сложного полиэфира (соответствующей подложке), получая, таким образом, содержащий лекарственное средство матриксный слой. Дополнительно, акриловый адгезив (Duro-Tak™ 87-9301), имеющий содержание твердого вещества, равное 35-42%, наносили в виде покрытия на снимаемую пленку из сложного полиэфира и сушили при 100° в течение 10 минут при скорости воздуха, равной 1300 об/мин, получая, таким образом, адгезивный матриксный слой с толщиной 50 мкм. Затем снимаемую пленку содержащего лекарственное средство матриксного слоя удаляли и затем связывали с адгезивным матриксным слоем. После связывания полученный в результате продукт нарезали на куски размером 50 см2 для завершения получения трансдермальной композиции.
Примеры 2-9 и Сравнительные Примеры 1-2
Композиции Примеров 2-9 и Сравнительных Примеров 1-2 получали таким же способом, как описано в Примере 1, за исключением вариаций по каждой композиции. Таблица 1 ниже показывает композиции Примеров 2-9 и Сравнительных Примеров 1 и 2.
Сравнительный Пример 3
Толуол добавляли к 13 мас.% донепезила, 10 мас.% N-додецил-2-пирролидона, 5 мас.% триацетина и 72 мас.% адгезива EVA для получения содержания твердого вещества, равного 40%, которое затем полностью растворяли. Затем, раствор содержащего лекарственное средство адгезива наносили в виде покрытия на снимаемую пленку из сложного полиэфира, закрепленную на аппликаторе, и сушили при 90° в течение 10 минут при скорости воздуха, равной 1300 об/мин, для получения листа адгезивного слоя с толщиной 85 мкм, который затем связывали с наружной пленкой из сложного полиэфира, с последующим нарезанием на куски размером 50 см2 для завершения получения трансдермальной композиции.
Сравнительный Пример 4
Композицию Сравнительного Примера 4 получали таким же способом, как описано в Сравнительном Примере 3, за исключением того, что композицию изменяли. Таблица 1 ниже показывает композицию Сравнительного Примера 4.
Пример 10
В Примере 10, содержащий лекарственное средство матриксный слой получали посредством получения раствора адгезива, содержащего лекарственное средство, который имел такую же композицию, как в Примере 4, и, затем, проводя сушку таким же способом, как описано в Примере 1. Дополнительно, этилацетат добавляли к 95 мас.% акрилового адгезива (Duro-Tak™ 87-9301), имеющего содержание твердого вещества, равное 35-42%, и 5 мас.% изопропилмиристата для получения содержания твердого вещества, равного 35%, которое затем полностью растворяли. Затем, раствор наносили в виде покрытия на снимаемую пленку из сложного полиэфира и сушили при 100° в течение 10 минут при скорости воздуха, равной 1300 об/мин, получая, таким образом, адгезивный матриксный слой с толщиной 50 мкм. Затем снимаемую пленку содержащего лекарственное средство матриксного слоя удаляли, с последующим связыванием с адгезивным матриксным слоем. После связывания полученный в результате продукт нарезали на куски размером 50 см2 для завершения получения трансдермальной композиции.
Примеры 11-19 и Сравнительные Примеры 5-12
Трансдермальные композиции в Примерах 11-19 и Сравнительных Примерах 5-12 получали таким же способом, как описано в Примере 10, за исключением вариаций по каждой композиции. Таблица 2 ниже показывает композиции адгезивных слоев в Примерах 11-19 и Сравнительных Примерах 5-12.
[Таблица 1]
ТАБЛИЦА КОМПОЗИЦИИ ПРИМЕРОВ 1-9 И СРАВНИТЕЛЬНЫХ ПРИМЕРОВ 1-4
| Слой хранения лекарственного средства | Адгезивный слой | |||||||||
| Донепезил | Адгезив EVA | TA | TC | NP | IPM | GML | Акриловый адгезив | IPM | ||
| Двойной слой | Пример 1 | 55 | 30 | 5 | 10 | 100 | ||||
| Пример 2 | 50 | 35 | 5 | 10 | 100 | |||||
| Пример 3 | 40 | 45 | 5 | 10 | 100 | |||||
| Пример 4 | 30 | 55 | 5 | 10 | 100 | |||||
| Пример 5 | 20 | 65 | 5 | 10 | 100 | |||||
| Пример 6 | 15 | 70 | 5 | 10 | 100 | |||||
| Пример 7 | 30 | 55 | 3 | 12 | 100 | |||||
| Пример 8 | 30 | 55 | 5 | 10 | 100 | |||||
| Пример 9 | 30 | 55 | 5 | 10 | 100 | |||||
| Сравн. Пример 1 | 45 | 45 | 10 | 100 | ||||||
| Сравн. Пример 2 | 45 | 45 | 10 | 100 | ||||||
| Монослой | Сравн. Пример 3 | 13 | 72 | 5 | 10 | |||||
| Сравн. Пример 4 | 13 | 72 | 5 | 10 | ||||||
| Адгезив EVA: полиэтиленвинилацетатный адгезив, ТА: триацетин, ТС: триэтилцитрат, NP: N-ацетил-2-пирролидон, IPM: изопропилмиристат, GML: глицеринмонолаурат, акриловый адгезив:полиакрилатный адгезив |
[Таблица 2]
ТАБЛИЦА КОМПОЗИЦИИ ПРИМЕРОВ 10-19 И СРАВНИТЕЛЬНЫХ ПРИМЕРОВ 5-12
| Адгезивный слой | ||||||||||||
| Акриловый адгезив | IPM | GMO | NP | IPM | GMO | TC | PGML | SMO | SML | SMO | ||
| Двойной слой | Пример 4 | 100 | ||||||||||
| Пример 10 | 95 | 5 | ||||||||||
| Пример 11 | 90 | 10 | ||||||||||
| Пример 12 | 80 | 20 | ||||||||||
| Пример 13 | 70 | 30 | ||||||||||
| Пример 14 | 60 | 40 | ||||||||||
| Пример 15 | 95 | 5 | ||||||||||
| Пример 16 | 90 | 10 | ||||||||||
| Пример 17 | 80 | 20 | ||||||||||
| Пример 18 | 70 | 30 | ||||||||||
| Пример 19 | 60 | 40 | ||||||||||
| Сравн. Пример 5 | 90 | 10 | ||||||||||
| Сравн. Пример 6 | 90 | 10 | ||||||||||
| Сравн. Пример 7 | 90 | 10 | ||||||||||
| Сравн. Пример 8 | 90 | 10 | ||||||||||
| Сравн. Пример 9 | 90 | 10 | ||||||||||
| Сравн. Пример 10 | 90 | 10 | ||||||||||
| Сравн. Пример 11 | 90 | 10 | ||||||||||
| Сравн. Пример 12 | 90 | 10 | ||||||||||
| Адгезив EVA: полиэтиленвинилацетатный адгезив, ТА: триацетин, NP: N-ацетил-2-пирролидон, IPM: изопропилмиристат, GMO: глицеринмоноолеат, ТС: триэтилцитрат, PGML: пропиленгликольмонолаурат, SMO: сорбитанмоноолеат, SML: сорбитанмонолаурат, PML: полиоксиэтиленмонолаурат, GML: глицеринмонолаурат |
Пример Тестирования 1: Оценка проницаемости через кожу лекарственного средства для трансдермальных композиций
Тест на проницаемость донепезила через кожу проводили для пластырей, полученных в Примерах 1-9 и Сравнительных Примерах 1-4 следующим образом.
Водную фазу диффузионного устройства для теста на проницаемость лекарственного средства (ячейки Франца) получали посредством добавления 0,1 мас.% азида натрия к фосфатному буферу с pH 7,4 для предотвращения распада кожи. Температуру поддерживали при 32±0,5°, загружая водную фазу в диффузионное устройство для теста (ячейку Франца), в то время как использовали человеческую трупную кожу. Пластыри, полученные в Примерах и Сравнительных Примерах, разрезали в соответствии с размером донорных ячеек и затем прикрепляли к коже. С течением времени, буфер с диффундирующим лекарственным средством отбирали в количестве 500 мкл каждый час, чтобы количественно оценить количество лекарственного средства, которое было проницаемым. ВЭЖХ (Agilent 1100 серия ВЭЖХ) применяли для анализа. Для аналитических условий, жидкую смесь при отношении 40:60 (объемное отношение) ацетонитрила и смесевого раствора буфера дигирофосфата калия, метанола и триэтиламина (смесевого раствора, полученного смешиванием 0,02 моль/л буфера дигирофосфата калия с метанолом и триэтиламином при отношении 50:50:1 (объемное отношение)) применяли в качестве подвижной фазы; количество вводимого образца составляло 20 мкл; скорость потока была равна 1,0 мл/мин; длина волны детектирования была равна 268 нм; и в качестве колонки использовали колонку с C18 обращенной фазой. Таблица 3 показывает кумулятивное количество проницаемого лекарственного средства и скорость чрескожного проникновения через 3 дня после проникновения лекарственного средства для пластырей, полученных в Примерах и Сравнительных Примерах.
[Таблица 3]
Аккумулятивное количество проникновения и скорость проницаемости через кожу трансдермального абсорбционного препарата (1)
| Аккумулятивное количество проникновения (мкг/см2) | Скорость проникновения через кожу (мкг/см2/час) | ||
| Двойной слой | Пример 1 | 502,16+46,01 | 6,97+0,64 |
| Пример 2 | 494,51+18,09 | 6,87+0,25 | |
| Пример 3 | 391,93+12,96 | 4,50+0,04 | |
| Пример 4 | 323,91+12,96 | 5,44+0,18 | |
| Пример 5 | 228,52+4,48 | 3,17+0,06 | |
| Пример 6 | 153,29+8,6 | 2,13+0,12 | |
| Пример 7 | 367,31+12,24 | 5,10+0,17 | |
| Пример 8 | 286,02+10,79 | 3,97+0,15 | |
| Пример 9 | 299,31+23,27 | 4,16+0,32 | |
| Сравн. Пример 1 | 184,93+9,26 | 2,57+0,13 | |
| Сравн. Пример 2 | 167,72+7,37 | 2,33+0,10 | |
| Монослой | Сравн. Пример 3 | 245,64+8,49 | 3,41+0,12 |
| Сравн. Пример 4 | 229,87+3,42 | 3,19+0,05 |
По результатам сравнения между Примерами и Сравнительными Примерами 3 и 4 в Таблице 3, можно видеть, что монослойные пластыри с донепезилом показывали высокую проницаемость через кожу с учетом содержания лекарственного средства. Это обусловлено непосредственным проникновением лекарственного средства через адгезивный слой. Однако, в действительности, при аппликации на коже монослойная композиция имеет низкую способность к прилипанию, и, таким образом, не является пригодной в качестве пластыря, относящегося к типу длительного прикрепления. Однако, трансдермальные композиции настоящего изобретения, как показано в Примерах 1-8, очень подходили в качестве трансдермальных композиций с долговременным высвобождением лекарственного средства вследствие превосходной адгезивной прочности адгезивного матриксного слоя (адгезивного слоя), даже при аппликации на действующую кожу.
Дополнительно, по результатам сравнения между Примерами и Сравнительными Примерами 1 и 2 в Таблице 3, можно видеть, что композитное применение усилителей чрескожного проникновения в конкретной комбинации было более эффективным, чем применение одиночного усилителя чрескожного проникновения. В частности, было обнаружено эффективное композитное применение триацетина и N-додецил-2-пирролидона, композитное применение триацетина и изопропилмиристата или композитное применение триэтилцитрата и N-додецил-2-пирролидона.
Кроме того, в случае 5 мг пероральной композиции, максимальная концентрация в крови составляла 9,8±1,1 нг/мл при однократном пероральном введении. Пероральная композиция достигала устойчивого состояния в пределах 15 дней после повторного введения, и при устойчивом состоянии, средняя плазменная концентрация составляла 26,5 ± 3,9 нг/мл, а средний плазменный клиренс был постоянным при 0,13 л/час/кг. Исходя из приведенных выше данных, было обнаружено, что требуемая скорость чрескожного проникновения составляла приблизительно 4,134 мкг/см2/час. Можно видеть, что, при сравнении с Примерами в Таблице 2, скорости чрескожного проникновения поддерживались аналогичными или несколько более высокими в сравнении с требуемой скоростью чрескожного проникновения. Кроме того, можно видеть, что, в Примерах тестирования на проницаемость через кожу, лекарственное средство непрерывно высвобождалось в течение периода тестирования. Кроме того, вследствие характеристик донепезила, лекарственное средство имеет длительный период полужизни (58-90 часов) и высокую биодоступность (96-100%), и, таким образом, лекарственное средство аккумулируется в организме при введении в течение длительного периода времени и достигает терапевтической концентрации в состоянии динамического равновесия, и, таким образом, проявляет персистентность лечения. Следовательно, трансдермальная композиция настоящего изобретения может в достаточной степени обеспечить терапевтический эффект в течение длительного периода времени даже при одной аппликации, и может решить проблему неудобства требуемого ежедневного введения пациенту.
Пример Тестирования 2: Оценка эффективности действия трансдермальной композиции в соответствии с функциональной группой, содержащейся в адгезивном слое
Трансдермальные композиции, содержащие донепезил, получали, используя DURO-TAK 87-900A, DURO-TAK 87-9301 и DURO-TAK 87-4098 в качестве акриловых адгезивов без функциональной группы, DURO-TAK 87-2516 в качестве акрилового адгезива, содержащего гидроксильную группу, DURO-TAK 87-503A и DURO-TAK 87-504A в качестве акриловых адгезивов, которые представляли собой акрилат-каучуковые гибриды, и DURO-TAK 87-2852 в качестве акрилового адгезива, содержащего карбоксильную группу. Все другие подробности (типы и содержание компонентов, составляющих подложку, содержащий лекарственное средство матриксный слой и снимаемый слой, и содержание акрилового адгезива в адгезивном слое), не относящиеся к типу акрилового адгезива, были идентичными данным в Примере 3. Количество полученных трансдермальных композиций, проникающее через кожу, измеряли таким же способом, как в Примере Тестирования 1.
В результате подтвердили, как показано на ФИГ. 2, что трансдермальные композиции, полученные с использованием DURO-TAK 87-900A, DURO-TAK 87-9301, и DURO-TAK 87-4098, которые являются акриловыми адгезивами, не имеющими функциональной группы, соответственно, показали значимо высокие скорости проникновения лекарственного средства.
Пример Тестирования 3: Оценка эффективности действия трансдермальной композиции в соответствии с усилителем чрескожного проникновения, содержащемся в адгезивном слое
Трансдермальные композиции получали, используя адгезивные слои согласно композициям в Таблице 2, в то время как все параметры (типы и содержания ингредиентов, составляющих подложку, содержащий лекарственное средство матриксный слой и снимаемый слой), не касающиеся адгезивного слоя, были идентичными данным в Примере 4. Полученные трансдермальные композиции измеряли на предмет количества проникновения через кожу таким же способом, что в Примере Тестирования 1.
[Таблица 4]
| Аккумулятивное количество проникновения (мкг/см2) | Скорость проникновения через кожу (мкг/см2/час) | ||
| Двойной слой | Пример 4 | 323,91+2,53 | 4,50+0,04 |
| Пример 10 | 391,12+4,55 | 5,43+0,06 | |
| Пример 11 | 413,46+13,46 | 5,74+0,19 | |
| Пример 12 | 429,34+23,16 | 5,96+0,32 | |
| Пример 13 | 437,19+30,35 | 6,07+0,42 | |
| Пример 14 | 444,79+36,74 | 6,18+0,51 | |
| Пример 15 | 387,34+6,42 | 5,39+0,09 | |
| Пример 16 | 421,56+8,44 | 5,86+0,12 | |
| Пример 17 | 440,97+21,84 | 6,12+0,30 | |
| Пример 18 | 449,17+75,64 | 6,24+0,50 | |
| Пример 19 | 452,46+30,28 | 6,28+0,42 | |
| Сравн. Пример 5 | 411,94+13,07 | 5,72+0,18 | |
| Сравн. Пример 6 | 347,94+7,5 | 4,83+0,10 | |
| Сравн. Пример 7 | 340,19+13,01 | 4,72+0,18 | |
| Сравн. Пример 8 | 396,49+21,13 | 5,51+0,29 | |
| Сравн. Пример 9 | 381,65+5,03 | 5,30+0,07 | |
| Сравн. Пример 10 | 374,4+13,5 | 5,20+0,19 | |
| Сравн. Пример 11 | 384,49+17,26 | 5,34+0,24 | |
| Сравн. Пример 12 | 406,1+16,21 | 5,64+0,23 |
В результате было подтверждено, как показано в Таблице 4, что, при сравнении Примеров 10-19 и Сравнительных Примеров 5-12, которые представляли собой трансдермальные композиции, содержащие усилитель чрескожного проникновения в адгезивном слое, с Примером 4, который представляет собой трансдермальную композицию, не содержащую усилитель чрескожного проникновения в адгезивном слое, скорости проникновения лекарственного средства были заметно более высокими, когда усилитель чрескожного проникновения содержался в адгезивном слое.
Кроме того, как в Примере Тестирования 1, по мере того, как содержание усилителя чрескожного проникновения в адгезивном слое увеличивалось, проницаемость через кожу имела тенденцию к увеличению. Однако, когда содержание усилителя чрескожного проникновения было низким, эффект усиления проницаемости через кожу увеличивался линейно. Однако, когда количество усилителя чрескожного проникновения превышало конкретное содержание, равное приблизительно 20%, эффект усиления проницаемости через кожу возрастал нелинейно. Также, проблема возникала, когда более высокое содержание усилителя чрескожного проникновения влияло на физические свойства трансдермальной композиции, и, таким образом, оставались остатки, когда трансдермальная композиция была прикрепленной к коже.
Кроме того, все усилители чрескожного проникновения, применяемые в Сравнительных Примерах 5-12 имели увеличенную проницаемость через кожу, но показывали более низкие скорости проникновения лекарственного средства или проявляли большее влияние на физические свойства проницаемости трансдермальной композиции, в сравнении с Примерами 10-19, и, таким образом, оставалось больше остатков, прикрепленных к коже, чем для Примеров.
Промышленная применимость
Как изложено выше, настоящее изобретение направлено на трансдермальную композицию, содержащую донепезил в качестве активного ингредиента и, более конкретно, на трансдермальную композицию, содержащую донепезил в качестве активного ингредиента, трансдермальную композицию, включающую в себя: (a) подложку; (b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя, (b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли, (b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA, (b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и (b-4) 1-10 мас.% триацетина или прозводного лимонной кислоты, (c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива; и (d) снимаемый слой.
Трансдермальная композиция настоящего изобретения содержит высокую концентрацию донепезила в гидрофобном матриксе и обладает превосходной способностью к прилипанию к коже в течение длительного периода времени, таким образом, что лекарственное средство может непрерывно высвобождаться в течение длительного периода времени, и скорость чрескожного проникновения может быть заметным образом улучшена в сравнении с существующими пластырями с донепезилом, и, следовательно, трансдермальная композиция настоящего изобретения может непрерывно поддерживать эффективный терапевтический эффект в течение длительного периода времени. Соответственно, трансдермальная композиция настоящего изобретения является в высокой степени промышленно применимой.
1. Трансдермальная композиция для лечения деменции, содержащая донепезил в качестве активного ингредиента, содержащая:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты,
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива, где акриловый адгезив не содержит функциональную группу; и
(d) снимаемый слой,
где матриксный слой из полимерного адгезива не содержит донепезил или его фармацевтически приемлемую соль,
где производное пирролидона представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из N-циклогексил-2-пирролидона, 1-бутил-3-додецил-2-пирролидона, 1,5-диметил-2-пирролидона, 1-этил-2-пирролидона, 1-гексил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, 1-гексил-2-пирролидона, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидона, 3-гидрокси-N-метил-2-пирролидона, 1-лаурил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, N-метил-2-пирролидона, N-каприлил-2-пирролидона и N-додецил-2-пирролидона,
где C8-18 алифатическое производное представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из лаурилового спирта, олеилового спирта, лауриллактата, глицеринмонолаурата, глицеринмоноолеата, изопропилмиристата, сорбитанмонолаурата, сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмонолаурата, пропиленгликольмоноолеата, олеилмакроголглицерида, олеиновой кислоты, лауроилмакроголглицерида, линолеилмакроголглицерида, пропиленгликолькаприлата/капрата, пропиленгликольмонокаприлата и сорбитанмоностеарата.
2. Трансдермальная композиция по п. 1, где донепезил находится в форме свободного основания.
3. Трансдермальная композиция по п. 1, где донепезил содержится в количестве, равном 26-55 мас.% в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя.
4. Трансдермальная композиция по п. 1, где адгезивный матриксный слой дополнительно содержит усилитель чрескожного проникновения.
5. Трансдермальная композиция по п. 4, где усилитель чрескожного проникновения представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пирролидона, C8-18 алифатического производного, производного лимонной кислоты и триацетина,
где производное пирролидона представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из N-циклогексил-2-пирролидона, 1-бутил-3-додецил-2-пирролидона, 1,5-диметил-2-пирролидона, 1-этил-2-пирролидона, 1-гексил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, 1-гексил-2-пирролидона, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидона, 3-гидрокси-N-метил-2-пирролидона, 1-лаурил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, N-метил-2-пирролидона, N-каприлил-2-пирролидона и N-додецил-2-пирролидона,
где C8-18 алифатическое производное представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из лаурилового спирта, олеилового спирта, лауриллактата, глицеринмонолаурата, глицеринмоноолеата, изопропилмиристата, сорбитанмонолаурата, сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмонолаурата, пропиленгликольмоноолеата, олеилмакроголглицерида, олеиновой кислоты, лауроилмакроголглицерида, линолеилмакроголглицерида, пропиленгликолькаприлата/капрата, пропиленгликольмонокаприлата и сорбитанмоностеарата.
6. Трансдермальная композиция по п. 1, где производное пирролидона представляет собой N-додецил-2-пирролидон.
7. Трансдермальная композиция по п. 1, где алифатическое производное представляет собой глицеринмоноолеат или изопропилмиристат.
8. Трансдермальная композиция по п. 1, где производное лимонной кислоты представляет собой по меньшей мере одно производное лимонной кислоты, выбранное из группы, состоящей из ацетилтриэтилцитрата, диэтилцитрата, трибутилцитрата, триэтилцитрата и ацетилтрибутилцитрата.
9. Трансдермальная композиция по п. 8, где производное лимонное кислоты представляет собой триэтилцитрат.
10. Трансдермальная композиция по п. 1, где содержание винилацетата (VA) в полиэтиленвинилацетате (EVA), используемого в адгезиве EVA, составляет 4-50 мас.%.
11. Трансдермальная композиция по п. 1, где содержание винилацетата (VA) в полиэтиленвинилацетате (EVA), используемого в адгезиве EVA, составляет 35-45 мас.%.
12. Способ введения донепезила субъекту, включающий:
(1) прикрепление, к коже субъекта, трансдермальной композиции, содержащей донепезил в качестве активного ингредиента, где трансдермальная композиция включает в себя:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты;
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива, где акриловый адгезив не содержит функциональную группу; и
(d) снимаемый слой; и
(2) поддержание трансдермальной композиции, прикрепленной к коже субъекта, в течение времени, достаточного для доставки донепезила субъекту,
где матриксный слой из полимерного адгезива не содержит донепезил или его фармацевтически приемлемую соль,
где производное пирролидона представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из N-циклогексил-2-пирролидона, 1-бутил-3-додецил-2-пирролидона, 1,5-диметил-2-пирролидона, 1-этил-2-пирролидона, 1-гексил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, 1-гексил-2-пирролидона, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидона, 3-гидрокси-N-метил-2-пирролидона, 1-лаурил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, N-метил-2-пирролидона, N-каприлил-2-пирролидона и N-додецил-2-пирролидона,
где C8-18 алифатическое производное представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из лаурилового спирта, олеилового спирта, лауриллактата, глицеринмонолаурата, глицеринмоноолеата, изопропилмиристата, сорбитанмонолаурата, сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмонолаурата, пропиленгликольмоноолеата, олеилмакроголглицерида, олеиновой кислоты, лауроилмакроголглицерида, линолеилмакроголглицерида, пропиленгликолькаприлата/капрата, пропиленгликольмонокаприлата и сорбитанмоностеарата.
13. Способ по п. 12, где время составляет от 1 до 10 дней.
14. Набор, содержащий трансдермальную композицию для лечения деменции, где трансдермальная композиция содержит:
(a) подложку;
(b) содержащий лекарственное средство матриксный слой, включающий в себя, в расчете от общей массы содержащего лекарственное средство матриксного слоя,
(b-1) 15-55 мас.% донепезила или его фармацевтически приемлемой соли,
(b-2) 25-70 мас.% адгезива на основе EVA,
(b-3) 5-20 мас.% по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из производного пирролидона и C8-18 алифатического производного, и
(b-4) 1-10 мас.% триацетина или производного лимонной кислоты;
(c) матриксный слой из полимерного адгезива, включающий в себя, в расчете от общей массы матриксного слоя из полимерного адгезива, 60 мас.% или более акрилового адгезива, где акриловый адгезив не содержит функциональную группу; и
(d) снимаемый слой,
где матриксный слой из полимерного адгезива не содержит донепезил или его фармацевтически приемлемую соль,
где производное пирролидона представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из N-циклогексил-2-пирролидона, 1-бутил-3-додецил-2-пирролидона, 1,5-диметил-2-пирролидона, 1-этил-2-пирролидона, 1-гексил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, 1-гексил-2-пирролидона, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидона, 3-гидрокси-N-метил-2-пирролидона, 1-лаурил-4-метилоксикарбонил-2-пирролидона, N-метил-2-пирролидона, N-каприлил-2-пирролидона и N-додецил-2-пирролидона,
где C8-18 алифатическое производное представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из лаурилового спирта, олеилового спирта, лауриллактата, глицеринмонолаурата, глицеринмоноолеата, изопропилмиристата, сорбитанмонолаурата, сорбитанмоноолеата, пропиленгликольмонолаурата, пропиленгликольмоноолеата, олеилмакроголглицерида, олеиновой кислоты, лауроилмакроголглицеида, линолеилмакроголглицерида, пропиленгликолькаприлата/капрата, пропиленгликольмонокаприлата и сорбитанмоностеарата.
