Способы лечения или предупреждения астмы посредством введения антагониста il-4r

Группа изобретений относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использована при лечении астмы. Способы по изобретению включают введение одной или нескольких поддерживающих доз ингаляционного кортикостероида (ICS), одной или нескольких поддерживающих доз бета₂-адренергического агониста длительного действия (LABA), ударной дозы антитела против рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, составляющую 400 или 600 мг, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности определяющих комплементарность участков тяжелой цепи (HCDR), содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и одной или нескольких поддерживающих доз указанного антитела против IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющих 200 или 300 мг. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения астмы за счет повышения объема форсированного выдоха за 1 c, снижения числа ночных пробуждений и обострений. 4 н. и 30 з.п. ф-лы, 69 ил., 20 табл., 2 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/943019, поданной 21 февраля 2014 года, и предварительной заявке на патент США № 62/077669, поданной 10 ноября 2014 года. Содержимое вышеупомянутых заявок включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте для всех целей.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0002] Настоящая заявка включает перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате с кодировкой ASCII и, таким образом, включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Копия указанного файла с кодировкой ASCII, созданная 20 февраля 2015 года, имеет название 565201-SA9-134PC_SL.txt, а ее размер составляет 4279 байтов.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТНИЕ

[0003] Настоящее изобретение относится к лечению и/или предупреждению астмы и родственных состояний. В частности, настоящее изобретение относится к введению антагониста рецепторов интерлейкина-4 (IL-4R) для лечения или предупреждения астмы у нуждающегося в этом пациента.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся гиперчувствительностью дыхательных путей, острым и хроническим бронхоспазмом, отеком и закупоркой дыхательных путей слизью. Считается, что воспалительный компонент астмы охватывает много типов клеток, в том числе тучные клетки, эозинофилы, T-лимфоциты, нейтрофилы и эпителиальные клетки, а также их биологические продукты. Пациенты с астмой наиболее часто проявляют симптомы свистящего дыхания, одышки, кашля и сдавленности в груди. Для большинства пациентов с астмой режим терапии контролирующими препаратами и терапии бронходилататорами обеспечивает соответствующий продолжительный контроль. Ингаляционные кортикостероиды (ICS) считаются "золотым стандартом" в контроле симптомов астмы, а ингаляционные бета-2-агонисты являются наиболее эффективными бронходилататорами, доступными в настоящее время. Исследования показали, что комбинированная терапия ICS ингаляционным бета-2-агонистом длительного действия (LABA) обеспечивает лучший контроль астмы, чем высокие дозы ICS в отдельности. Следовательно, комбинированная терапия представляла собой рекомендованное лечение для субъектов, у которых не удавалось достичь контроля низкими дозами ICS в отдельности.

[0005] Тем не менее, по оценкам у 5% - 10% населения астма имеет клиническое проявление, несмотря на максимальное рекомендованное лечение комбинациями противовоспалительных средств и бронходилататоров. Кроме того, на эту группу с тяжелой астмой приходится до 50% всех затрат на поддержание здоровья при госпитализации, использование услуг неотложной помощи и внеплановые визиты врачей. Существует неудовлетворенная потребность в новом терапевтическом средстве в этой группе с тяжелой астмой, поскольку многие из этих пациентов слабо реагируют на ICS вследствие ряда клеточных и молекулярных механизмов. Кроме того, отдаленные побочные эффекты системных и ингаляционных кортикостероидов в отношении метаболизма костной ткани, функции надпочечников и роста у детей приводят к попыткам свести к минимуму количество потребления кортикостероидов. Несмотря на то, что состояние большей части пациентов с астмой контролируют надлежащим образом с помощью существующих терапевтических средств, у пациентов с тяжелой не поддающейся лечению кортикостероидами астмой существует немного вариантов терапевтических средств, которые могут контролировать заболевание на должном уровне. Следствием невосприимчивости к терапии или отсутствия соблюдения режима терапии является потеря контроля астмы и в конечном итоге обострение астмы.

[0006] Соответственно, в данной области существует необходимость в новых целенаправленно воздействующих терапевтических средствах для лечения и/или предупреждения астмы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Согласно одному аспекту представлены способы лечения астмы у нуждающегося в этом субъекта.

[0008] Согласно другому аспекту представлены способы повышения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) в литрах у нуждающегося в этом пациента.

[0009] Согласно другому аспекту представлены способы уменьшения явлений, связанных с обострением астмы, у нуждающегося в этом субъекта.

[0010] Согласно еще одному аспекту представлены способы улучшения одного ассоциированного с астмой параметра или нескольких таких параметров у нуждающегося в этом субъекта.

[0011] Согласно дополнительному аспекту представлены способы снижения или устранения зависимости пациента с астмой от ингаляционных кортикостероидов и/или бета-агонистов длительного действия для лечения одного или нескольких обострений астмы.

[0012] Способы, представленные в настоящем изобретении, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецепторов интерлейкина-4 IL-4R. Согласно определенным вариантам осуществления антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R. Иллюстративные антитела к IL-4R, которые можно использовать в контексте способов, представленных в настоящем изобретении, описаны в других частях данного документа. Например, согласно одному варианту осуществления антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R, и содержит последовательности CDR тяжелой цепи и легкой цепи (определяющий комплементарность участок) из вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR) и вариабельного участка легкой цепи (LCVR) под SEQ ID NO:1 и 2 соответственно.

[0013] Изобретение также включает антагонист IL-4R, раскрытый в данном документе, для применения в получении лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения астмы или для лечения любого из других показаний или состояний, раскрытых в данном документе.

[0014] Изобретение также включает антагонист IL-4R, раскрытый в данном документе, для применения в лечении и/или предупреждении астмы или для лечения и/или предупреждения любого из других показаний или состояний, раскрытых в данном документе.

[0015] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей i) одну или несколько поддерживающих доз ингаляционного кортикостероида (ICS), ii) одну или несколько поддерживающих доз агониста бета₂-адренергических рецепторов длительного действия (LABA), iii) ударную дозу антагониста рецепторов интерлейкина-4 IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и iv) одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[0016] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R, содержит три последовательности определяющих комплементарность участков тяжелой цепи (HCDR), содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно еще одним определенным аспектам антителом является дупилумаб. Согласно еще одним определенным аспектам у антитела имеется номер по CAS 1190264-60-8.

[0017] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в две недели (q2w). Согласно другим аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в четыре недели (q4w).

[0018] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0019] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0020] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0021] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0022] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.

[0023] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0024] Согласно определенным аспектам ICS выбран из группы, состоящей из мометазона фуроата, будесонида и флутиказона пропионата. Согласно определенным аспектам LABA выбран из группы, состоящей из формотерола и сальметерола. Согласно дополнительным аспектам ICS представляет собой мометазона фуроат, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой будесонид, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой флутиказона пропионат, а LABA представляет собой сальметерол.

[0025] Согласно определенным аспектам субъект выбран из группы, состоящей из субъекта возрастом 18 лет или старше, субъекта возрастом от 12 до <18 лет, субъекта возрастом от 6 до <12 лет и субъекта возрастом от 2 до <6 лет.

[0026] Согласно определенным аспектам у субъекта имеется неконтролирумая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой в течение периода, равного 12 месяцам или больше, на основании руководств 2009 глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) и одного или нескольких из следующих критериев: i) текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 введения 250 мкг флутиказона пропионата два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) с постоянной дозой ICS/LABA в течение периода, равного 1 месяцу или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; ii) объем форсированного выдоха (FEV1), составляющий 40-80% от прогнозируемой нормы до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iii) показатель по версии из 5 вопросов (ACQ-5) опросника контроля астмы Juniper, равный 1,5 или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iv) обратимость по меньшей мере на 12% и 200 мл FEV1 после приема 200-400 мкг (2-4 ингаляции) сальбутамола/альбутерола до введения ударной дозы антагониста IL-4R; или v) в течение 1 года до введения ударной дозы антагониста IL-4R отмечали любое из следующих явлений: a) лечение с применением 1 или больше системной пульс-терапии стероидами (перорально или парентерально) в связи с обострением астмы, b) госпитализация или обращение за оказанием скорой/неотложной медицинской помощи в связи с ухудшением состояния при астме.

[0027] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 150 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 25 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0028] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 175 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 50 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0029] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[0030] Один вариант осуществления включает способ повышения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) в литрах у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей i) одну или несколько поддерживающих доз ICS, ii) одну или несколько поддерживающих доз LABA, iii) ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и iv) одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[0031] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно еще одним определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[0032] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в две недели (q2w). Согласно другим аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в четыре недели (q4w).

[0033] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0034] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0035] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0036] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0037] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.

[0038] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0039] Согласно определенным аспектам ICS выбран из группы, состоящей из мометазона фуроата, будесонида и флутиказона пропионата. Согласно определенным аспектам LABA выбран из группы, состоящей из формотерола и сальметерола. Согласно дополнительным аспектам ICS представляет собой мометазона фуроат, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой будесонид, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой флутиказона пропионат, а LABA представляет собой сальметерол.

[0040] Согласно определенным аспектам субъект выбран из группы, состоящей из субъекта возрастом 18 лет или старше, субъекта возрастом от 12 до <18 лет, субъекта возрастом от 6 до <12 лет и субъекта возрастом от 2 до <6 лет.

[0041] Согласно определенным аспектам у субъекта имеется некотролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой в течение периода, равного 12 месяцам или больше, на основании руководств 2009 глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) и одного или нескольких из следующих критериев: i) текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 введения 250 мкг флутиказона пропионата два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) с постоянной дозой ICS/LABA в течение периода, равного 1 месяцу или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; ii) FEV1, составляющий 40-80% от прогнозируемой нормы до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iii) показатель ACQ-5 более или равного 1,5 до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iv) обратимость по меньшей мере на 12% и 200 мл FEV1 после приема 200-400 мкг (2-4 ингаляции) сальбутамола/альбутерола до введения ударной дозы антагониста IL-4R; или v) в течение 1 года до введения ударной дозы антагониста IL-4R отмечали любое из следующих явлений: a) лечение с применением системной пульс-терапии стероидами (пероральной или парентеральной) 1 раз или больше в связи с ухудшением состояния при астме, b) госпитализация или обращение за оказанием скорой/неотложной медицинской помощи в связи с ухудшением состояния при астме.

[0042] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 150 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 25 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0043] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 175 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 50 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0044] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[0045] Один вариант осуществления включает способ улучшения одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей i) одну или несколько поддерживающих доз ICS, ii) одну или несколько поддерживающих доз LABA, iii) ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и iv) одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг,

где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[0046] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно еще одним определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[0047] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в две недели (q2w). Согласно другим аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в четыре недели (q4w).

[0048] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0049] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0050] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0051] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0052] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.

[0053] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0054] Согласно определенным аспектам ICS выбран из группы, состоящей из мометазона фуроата, будесонида и флутиказона пропионата. Согласно определенным аспектам LABA выбран из группы, состоящей из формотерола и сальметерола. Согласно дополнительным аспектам ICS представляет собой мометазона фуроат, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой будесонид, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой флутиказона пропионат, а LABA представляет собой сальметерол.

[0055] Согласно определенным аспектам субъект выбран из группы, состоящей из субъекта возрастом 18 лет или старше, субъекта возрастом от 12 до <18 лет, субъекта возрастом от 6 до <12 лет и субъекта возрастом от 2 до <6 лет.

[0056] Согласно определенным аспектам у субъекта имеется некотролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой в течение периода, равного 12 месяцам или больше, на основании руководств 2009 глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) и одного или нескольких из следующих критериев: i) текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 введения 250 мкг флутиказона пропионата два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) с постоянной дозой ICS/LABA в течение периода, равного 1 месяцу или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; ii) FEV1, составляющий 40-80% от прогнозируемой нормы до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iii) показатель ACQ-5 более или равного 1,5 до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iv) обратимость по меньшей мере на 12% и 200 мл FEV1 после приема 200-400 мкг (2-4 ингаляции) сальбутамола/альбутерола до введения ударной дозы антагониста IL-4R; или v) в течение 1 года до введения ударной дозы антагониста IL-4R отмечали любое из следующих явлений: a) лечение с применением системной пульс-терапии стероидами (пероральной или парентеральной) 1 раз или больше в связи с ухудшением состояния при астме, b) госпитализация или обращение за оказанием скорой/неотложной медицинской помощи в связи с ухудшением состояния при астме.

[0057] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 150 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 25 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0058] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 175 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 50 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0059] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[0060] Согласно определенным аспектам один или несколько ассоциированных с астмой параметров выбраны состоящей из: (1) относительного процентного изменения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) от исходного уровня к 12 неделе; (2) годовой частоты явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении периода лечения; (3) годовой частоты явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения; (4) времени до наступления явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении периода лечения; (5) времени до наступления явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода исследования; (6) времени до наступления явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении всего периода исследования; (7) времени до наступления явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении всего периода исследования; (8) использования медицинских услуг; (9) изменения от исходного уровня к 12 неделе: i) показателей симптомов астмы в утреннее и вечернее время, ii) показателя ACQ-5, iii) показателя AQLQ, iv) PEF в утреннее и вечернее время, v) числа ингаляций/день сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола для облегчения симптомов, vi) ночных пробуждений; (10) изменения от исходного уровня к 12 неделе и 24 неделе: i) показателя теста для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22), ii) показателя по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), iii) показателя по опроснику EuroQual (EQ-5D-3L или EQ-5D-5L).

[0061] Согласно определенным аспектам явление, связанное с потерей контроля астмы (LOAC), определяют как: i) 6 или больше дополнительных облегчающих дыхание впрыскиваний сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 24-часового периода по сравнению с исходным уровнем в течение 2 последовательных дней, или ii) повышение дозы кортикостероидов в 4 раза или больше по отношению к дозе на момент 2 визита, или iii) применение системных кортикостероидов в течение 3 дней или больше, или iv) госпитализацию или обращение за оказанием неотложной помощи вследствие астмы, требующей применения системных кортикостероидов.

[0062] Согласно определенным аспектам явление, связанное с тяжелыми обострениями, определяют как: i) применение системных кортикостероидов в течение 3 дней или больше, или ii) госпитализацию или обращение за оказанием неотложной помощи вследствие астмы, требующей применения системных кортикостероидов.

[0063] Один вариант осуществления включает способ снижения зависимости пациента с астмой от ингаляционных кортикостероидов (ICS) и/или бета-агонистов длительного действия (LABA) для лечения одного или нескольких обострений астмы, включающий (a) отбора пациента, у которого имеется астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, которая не контролируется базовой терапией для лечения астмы, предусматривающей ICS, LABA или их комбинацию; и (b) назначение пациенту комбинированной терапии, предусматривающей i) одну или несколько поддерживающих доз ICS, ii) одну или несколько поддерживающих доз LABA, iii) ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и iv) одну или несколько поддерживающих доз, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг антагониста IL-4R, где ICS и LABA в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[0064] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно еще одним определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[0065] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в две недели (q2w). Согласно другим аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в четыре недели (q4w).

[0066] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0067] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0068] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0069] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0070] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.

[0071] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0072] Согласно определенным аспектам ICS выбран из группы, состоящей из мометазона фуроата, будесонида и флутиказона пропионата. Согласно определенным аспектам LABA выбран из группы, состоящей из формотерола и сальметерола. Согласно дополнительным аспектам ICS представляет собой мометазона фуроат, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой будесонид, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой флутиказона пропионат, а LABA представляет собой сальметерол.

[0073] Согласно определенным аспектам пациент выбран из группы, состоящей из субъекта возрастом 18 лет или старше, субъекта возрастом от 12 до <18 лет, субъекта возрастом от 6 до <12 лет и субъекта возрастом от 2 до <6 лет.

[0074] Согласно определенным аспектам у субъекта имеется некотролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой в течение периода, равного 12 месяцам или больше, на основании руководств 2009 глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) и одного или нескольких из следующих критериев: i) текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 введения 250 мкг флутиказона пропионата два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) с постоянной дозой ICS/LABA в течение периода, равного 1 месяцу или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; ii) FEV1, составляющий 40-80% от прогнозируемой нормы до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iii) показатель ACQ-5, равный 1,5 или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iv) обратимость по меньшей мере на 12% и 200 мл FEV1 после приема 200-400 мкг (2-4 ингаляции) сальбутамола/альбутерола до введения ударной дозы антагониста IL-4R; или v) в течение 1 года до введения ударной дозы антагониста IL-4R отмечали любое из следующих явлений: a) лечение с применением системной пульс-терапии стероидами (пероральной или парентеральной) 1 раз или больше в связи с ухудшением состояния при астме, b) госпитализация или обращение за оказанием скорой/неотложной медицинской помощи в связи с ухудшением состояния при астме.

[0075] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 150 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 25 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0076] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 175 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 50 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0077] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[0078] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей i) одну или несколько поддерживающих доз ICS, ii) одну или несколько поддерживающих доз LABA, iii) ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и iv) одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг,

где ICS и LABA в течение всего периода введения антагониста IL-4R, где субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0079] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно дополнительным определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно еще одним определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[0080] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в две недели (q2w). Согласно другим аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в четыре недели (q4w).

[0081] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0082] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0083] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0084] Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели. Согласно дополнительным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно еще одним аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[0085] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.

[0086] Согласно определенным аспектам ICS выбран из группы, состоящей из мометазона фуроата, будесонида и флутиказона пропионата. Согласно определенным аспектам LABA выбран из группы, состоящей из формотерола и сальметерола. Согласно дополнительным аспектам ICS представляет собой мометазона фуроат, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой будесонид, а LABA представляет собой формотерол. Согласно еще одним дополнительным аспектам ICS представляет собой флутиказона пропионат, а LABA представляет собой сальметерол.

[0087] Согласно определенным аспектам субъект выбран из группы, состоящей из субъекта возрастом 18 лет или старше, субъекта возрастом от 12 до <18 лет, субъекта возрастом от 6 до <12 лет и субъекта возрастом от 2 до <6 лет.

[0088] Согласно определенным аспектам у субъекта имеется некотролируемая астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой в течение периода, равного 12 месяцам или больше, на основании руководств 2009 глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) и одного или нескольких из следующих критериев: i) текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 введения 250 мкг флутиказона пропионата два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) с постоянной дозой ICS/LABA в течение периода, равного 1 месяцу или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; ii) FEV1, составляющий 40-80% от прогнозируемой нормы до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iii) показатель ACQ-5 более или равного 1,5 до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iv) обратимость по меньшей мере на 12% и 200 мл FEV1 после приема 200-400 мкг (2-4 ингаляции) сальбутамола/альбутерола до введения ударной дозы антагониста IL-4R; или v) в течение 1 года до введения ударной дозы антагониста IL-4R отмечали любое из следующих явлений: a) лечение с применением системной пульс-терапии стероидами (пероральной или парентеральной) 1 раз или больше в связи с ухудшением состояния при астме, b) госпитализация или обращение за оказанием скорой/неотложной медицинской помощи в связи с ухудшением состояния при астме.

[0089] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 150 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 25 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0090] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, вводят в составе, содержащем i) приблизительно 175 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 50 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно дополнительным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[0091] Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[0092] Один вариант лечения включает антагонист IL-4R для применения в лечении и/или предупреждении астмы и родственных состояний.

[0093] Вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, содержащую антитело-антагонист к IL4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в лечении и/или предупреждении астмы и родственных состояний.

[0094] Вариант осуществления включает состав, содержащий i) приблизительно 150 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 25 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно определенным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[0095] Вариант осуществления включает состав, содержащий i) приблизительно 175 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 50 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, и где значение pH состава составляет приблизительно 5,9. Согласно определенным аспектам вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[0096] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от тяжелой до умеренной у нуждающегося в этом субъекта, где у указанного субъекта низкое или умеренное содержание эозинофилов в крови, включающий назначение субъекту терапии, предусматривающей ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг,

[0097] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови от приблизительно 200 клеток/мкл до приблизительно 299 клеток/мкл или субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови менее приблизительно 200 клеток/мкл.

[0098] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[0099] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в режиме q2w или q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q2w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q2w. Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00100] Согласно определенным аспектам субъекта характеризуется повышенным уровнем одного или нескольких биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из периостина, хемокина, регулируемого тимусом и активацией (TARC), дипептидилпептидазы 4 (DPP4), эозинофильного катионного белка (ECP), эотаксина-3, общего IgE, антиген-специфического IgE и фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO).

[00101] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, где возраст указанного субъекта составляет от приблизительно 12 до приблизительно 75 лет, включающий назначение субъекту терапии, предусматривающей ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг.

[00102] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови от приблизительно 200 клеток/мкл до приблизительно 299 клеток/мкл или содержание эозинофилов в крови менее приблизительно 200 клеток/мкл.

[00103] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00104] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в режиме q2w или q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q2w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q2w. Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00105] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется повышенным уровнем одного или нескольких биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из эозинофилов (Eos), периостина, TARC, DPP4, ECP, эотаксина-3, общего IgE, антиген-специфического IgE и FeNO.

[00106] Один вариант осуществления включает способ лечения способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей одну или несколько пероральных доз преднизона, ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг.

[00107] Согласно определенным аспектам вводят одну или несколько пероральных доз, в каждой из которых содержание преднизона составляет до приблизительно 10 мг. Согласно определенным аспектам вводят одну или несколько пероральных доз, в каждой из которых содержание преднизона составляет до приблизительно 5 мг. Согласно определенным аспектам одна или несколько пероральных доз преднизола представляют собой суточные дозы. Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови от приблизительно 200 до приблизительно 299 клеток/мкл. Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови менее приблизительно 200 клеток/мкл.

[00108] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00109] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в режиме q2w или q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q2w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q4w. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q2w. Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00110] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется повышенным уровнем одного или нескольких биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из Eos, периостина, TARC, DPP4, ECP, эотаксина-3, общего IgE, антиген-специфического IgE и FeNO.

[00111] Один вариант осуществления включает способ снижения частоты возникновения одного или нескольких обострений астмы у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей одну или несколько поддерживающих доз ICS, одну или несколько поддерживающих доз второго контролирующего препарата, ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, где ICS и второй контролирующий препарат вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[00112] Согласно определенным аспектам обострение астмы выбрано из группы, состоящей из 30% или большего снижения от исходного уровня максимальной скорости выдоха (PEF) в утреннее время в течение двух последовательных дней, шести или больше дополнительных облегчающих дыхание впрыскиваний альбутерола или левалбутерола в 24-часовой период (по сравнению с исходным уровнем) в течение двух последовательных дней для облегчения дыхания, и ухудшения астмы, требующего системного (перорального и/или парентерального) лечения стероидами, или повышения дозы ингаляционных кортикостероидов по меньшей мере в 4 раза по отношению к последней дозе, полученной до прекращения лечения или госпитализации.

[00113] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00114] Один вариант осуществления включает способ улучшения FEV1 у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, предусматривающей ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и фармацевтической композиции, предусматривающей одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг.

[00115] Согласно определенным аспектам улучшением ассоциированного с астмой параметра является повышение FEV1 от исходного уровня по меньшей мере на 0,10 л.

[00116] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00117] Один вариант осуществления включает способ снижения частоты возникновения одного или нескольких обострений астмы у нуждающегося в этом субъекта, где указанный субъект характеризуется низким или умеренным содержанием эозинофилов в крови, и/или где возраст указанного субъекта составляет от приблизительно 12 до приблизительно 75 лет, включающий назначение субъекту терапии, предусматривающей ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг.

[00118] Согласно определенным аспектам обострение астмы выбрано из группы, состоящей из 30% или большего снижения от исходного уровня максимальной скорости выдоха (PEF) в утреннее время в течение двух последовательных дней,

шести или больше дополнительных облегчающих дыхание впрыскиваний альбутерола или левалбутерола в 24-часовой период (по сравнению с исходным уровнем) в течение двух последовательных дней для облегчения дыхания, и ухудшения астмы, требующего системного (перорального и/или парентерального) лечения стероидами, или повышения дозы ингаляционных кортикостероидов по меньшей мере в 4 раза по отношению к последней дозе, полученной до прекращения лечения или госпитализации.

[00119] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00120] Один вариант осуществления включает способ повышения FEV1 у нуждающегося в этом субъекта, где указанный субъект характеризуется низким или умеренным уровнем эозинофилов в крови, и/или где возраст указанного субъекта составляет 12-75 лет, включающий назначение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, предусматривающей ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и фармацевтической композиции, предусматривающей одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг.

[00121] Согласно определенным аспектам улучшением ассоциированного с астмой параметра является повышение FEV1 от исходного уровня по меньшей мере на 0,10 л.

[00122] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00123] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, где указанный субъект характеризуется низким или умеренным уровнем эозинофилов в крови, и/или где возраст указанного субъекта составляет 12-75 лет, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей одну или несколько поддерживающих доз ICS, одну или несколько поддерживающих доз второго контролирующего астму препарата, ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, где ICS и второй контролирующий препарат вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[00124] Согласно определенным аспектам одна или несколько поддерживающих доз ICS представляют собой дозы от умеренных до высоких. Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови от приблизительно 200 до приблизительно 299 клеток/мкл. Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови менее приблизительно 200 клеток/мкл.

[00125] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00126] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей одну или несколько пероральных доз преднизона, одну или несколько поддерживающих доз ICS, одну или несколько поддерживающих доз второго ингаляционного контролирующего астму препарата, ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, где ICS и второй контролирующий астму препарат вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[00127] Согласно определенным аспектам одна или несколько поддерживающих доз ICS представляют собой дозы от умеренных до высоких. Согласно определенным аспектам вводят одну или несколько пероральных доз, в каждой из которых содержание преднизона составляет до приблизительно 10 мг. Согласно определенным аспектам вводят одну или несколько пероральных доз, в каждой из которых содержание преднизона составляет до приблизительно 5 мг. Согласно определенным аспектам одна или несколько пероральных доз преднизола представляют собой суточные дозы.

[00128] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00129] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, где возраст указанного субъекта составляет от приблизительно 12 до приблизительно 17 лет, включающий назначение субъекту терапии, предусматривающей ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг.

[00130] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови от приблизительно 200 клеток/мкл до приблизительно 299 клеток/мкл или менее приблизительно 200 клеток/мкл.

[00131] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00132] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в режиме q4w. Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q4w, и необязательно одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q2w, и необязательно одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q4w, и необязательно одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель. Согласно определенным аспектам ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят в режиме q2w, и необязательно одну или несколько поддерживающих доз вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

[00133] Согласно определенным аспектам субъект характерихуется повышенным уровнем одного или нескольких биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из эозинофилов (Eos), периостина, TARC, DPP4, ECP, эотаксина-3, общего IgE, антиген-специфического IgE и FeNO.

[00134] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей одну или несколько поддерживающих доз ингаляционного кортикостероида (ICS), одну или несколько поддерживающих доз агониста бета₂-адренергических рецепторов длительного действия (LABA), ударную дозу антагониста рецепторов интерлейкина-4 IL-4R, составляющую приблизительно 4 мг/кг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих приблизительно 2 мг/кг, где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[00135] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR)/вариабельного участка легкой цепи (LCVR), предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющих комплементарность участков тяжелой цепи (HCDR), содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00136] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в две недели (q2w) или вводят один раз в четыре недели (q4w).

[00137] Один вариант осуществления включает способ лечения неконтролируемой астмы со степенью тяжести от тяжелой до умеренной у нуждающегося в этом субъекта, где указанный субъект характеризуется низким или умеренным содержанием эозинофилов в крови, включающий назначение субъекту терапии, предусматривающей ударную дозу антагониста IL-4R, составляющую приблизительно 4 мг/кг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих приблизительно 2 мг/кг.

[00138] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови от приблизительно 200 до приблизительно 299 клеток/мкл. Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови менее приблизительно 200 клеток/мкл.

[00139] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей HCVR/LCVR, предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности HCDR, содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности LCDR, содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00140] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в режиме q2w. Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят в режиме q4w.

[00141] Один вариант осуществления включает способ лечения персистирующей астмы у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей одну или несколько поддерживающих доз ингаляционного кортикостероида (ICS), одну или несколько поддерживающих доз агониста бета₂-адренергических рецепторов длительного действия (LABA), ударную дозу антагониста рецепторов интерлейкина-4 IL-4R, составляющую от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг, и одну или несколько поддерживающих доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг, где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[00142] Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепи из пары последовательностей вариабельного участка тяжелой цепи (HCVR)/вариабельного участка легкой цепи (LCVR), предусматривающей SEQ ID NO: 1/2. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющих комплементарность участков тяжелой цепи (HCDR), содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8 соответственно. Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. Согласно определенным аспектам антителом является дупилумаб.

[00143] Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в две недели (q2w). Согласно определенным аспектам одну или несколько поддерживающих доз вводят один раз в четыре недели (q4w). Согласно определенным аспектам антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.

[00144] Согласно определенным аспектам субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: больше или равно 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

[00145] Согласно определенным аспектам ICS выбран из группы, состоящей из мометазона фуроата, будесонида и флутиказона пропионата. Согласно определенным аспектам LABA выбран из группы, состоящей из формотерола и сальметерола. Согласно определенным аспектам ICS представляет собой мометазона фуроат, а LABA представляет собой формотерол. Согласно определенным аспектам ICS представляет собой будесонид, а LABA представляет собой формотерол. Согласно определенным аспектам ICS представляет собой флутиказона пропионат, а LABA представляет собой сальметерол.

[00146] Согласно определенным аспектам субъект выбран из группы, состоящей из субъекта возрастом от приблизительно 18 лет или старше, субъект возрастом от приблизительно 12 до приблизительно 75 лет, субъекта возрастом от приблизительно 12 до приблизительно 18 лет, субъекта возрастом от приблизительно 6 до приблизительно 11 лет и субъекта возрастом от приблизительно 2 до приблизительно 5 лет.

[00147] Согласно определенным аспектам у субъекта имеется персистирующая астма в течение периода, равного 12 месяцам или больше, на основании руководств 2009 по глобальной инициативе по бронхиальной астме (GINA) и одного или нескольких из следующих критериев: текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 введения 250 мкг флутиказона пропионата два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) с постоянной дозой ICS/LABA в течение периода, равного 1 месяцу или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; объем форсированного выдоха (FEV1), составляющий 40-80% от прогнозируемой нормы до введения ударной дозы антагониста IL-4R; показатель по версии из 5 вопросов (ACQ-5) опросника контроля астмы Juniper, равный 1,5 или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; обратимость по меньшей мере на 12% и 200 мл FEV1 после приема 200-400 мкг (2-4 ингаляции) сальбутамола/альбутерола до введения ударной дозы антагониста IL-4R; или в течение 1 года до введения ударной дозы антагониста IL-4R отмечали любое из следующих явлений: лечение с применением более 1 или больше системной пульс-терапии стероидами (пероральной или парентеральной) в связи с обострением астмы, или госпитализация или обращение за оказанием скорой/неотложной медицинской помощи в связи с ухудшением состояния при астме.

[00148] Другие варианты осуществления будут очевидны из обзора последующего подробного описания, графических материалов, таблиц и прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[00149] Вышеизложенные и другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны из следующего подробного описания иллюстративных вариантов осуществления во взаимосвязи с прилагаемыми графическими материалами. В файле настоящего патент содержится по меньшей мере один графический материал/фотография, выполненные в цвете. Копии данного патента с цветным(цветными) графическим(графическими) материалом(материалами)/фотографией(фотографиями) будет представлены патентным ведомством по запросу и при оплате необходимого взноса.

На фигуре 1 графически представлена средняя концентрация функциональных mAb1 в сыворотке крови в динамике для mAb1, вводимого в дозе 300 мг в режиме qw (один раз в неделю).

На фигуре 2 графически представлены средние концентрации в сыворотке крови в динамике для различных исследований, в которых mAb1 вводят в дозе 300 мг один раз в неделю. Настоящее исследование астмы указано сплошной линией с кружками. Международное исследование атопического дерматита указано пунктирной линией с квадратиками. Исследование атопического дерматита в США указано пунктирной линией с кружками.

На фигуре 3 графически представлено среднее изменение наименьших квадратов FEV1 (л) от исходного уровня в динамике (модель со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM), в том числе измерения до 12 недели) в группе в зависимости от исходно назначенного лечения (ITT) с повышенным содержанием эозинофилов (HEos). Сокращения: Dup=дупилумаб; FEV1=объем форсированного выдоха за 1 секунду; LS=наименьшие квадраты; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SE=стандартная ошибка среднего значения. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 4 графически представлено среднее изменение наименьших квадратов FEV1 (л) от исходного уровня в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели) в группе ITT. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 5 графически представлено среднее изменение наименьших квадратов FEV1 (л) от исходного уровня на 12 неделе по категории содержания эозинофилов в группе ITT. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 6 графически представлены интегральные средние функции для числа явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения, в группе ITT с HEos. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 7 графически представлены интегральные средние функции для числа явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения, в группе ITT. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 8 графически представлена годовая частота явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения по категории исходного уровня эозинофилов в крови (GIGA/л) на протяжении периода лечения в группе ITT. Примечание: SE оценки годовой частоты явлений рассчитывали исходя из SE логарифмической оценки годовой частоты явлений по дельта-методу.

На фигуре 9 графически представлено среднее процентное изменение наименьших квадратов FEV1 от исходного уровня на 12 неделе в группе ITT с HEos. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 10 графически представлены интегральные средние функции для числа явлений, связанных с потерей контроля астмы на протяжении периода лечения в группе ITT с HEos.

На фигуре 11 графически представлен график Каплана-Майера, показывающий время до первого явления потери контроля астмы на протяжении периода лечения в группе ITT с HEos.

На фигуре 12 графически представлен график Каплана-Майера, показывающий время до первого явления, связанного с тяжелым обострением, на протяжении периода лечения в группе ITT с HEos.

На фигуре 13 графически представлено среднее процентное изменение TARC от исходного уровня в группе ITT с HEos. TARC=хемокин, регулируемый тимусом и активацией.

На фигуре 14 графически представлено среднее процентное изменение TARC от исходного уровня в группе ITT.

На фигуре 15 графически представлено среднее процентное изменение эотаксина-3 от исходного уровня в группе ITT с HEos.

На фигуре 16 графически представлено среднее процентное изменение эотаксина-3 от исходного уровня в группе ITT.

На фигуре 17 графически представлено среднее процентное изменение FeNO от исходного уровня в группе ITT с HEos. FeNO=фракционный выдыхаемый оксид азота.

На фигуре 18 графически представлено среднее процентное изменение FeNO от исходного уровня в группе ITT.

На фигуре 19 графически представлено среднее изменение наименьших квадратов (LS) FEV1 (л) от исходного уровня в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели) в группе ITT со средним содержанием эозинофилов (0,2-0,299 GIGA/л). FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 20 графически представлено среднее изменение наименьших квадратов (LS) FEV1 (л) от исходного уровня в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели) в группе ITT с низким содержанием эозинофилов (<0,2 GIGA/л). FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 21 графически представлены интегральные средние функции для числа явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения, в группе ITT со средним содержанием эозинофилов (0,2-0,299 GIGA/л).

На фигуре 22 графически представлены интегральные средние функции для числа явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения, в группе ITT с низким содержанием эозинофилов (<0,2 GIGA/л).

На фигуре 23 представлен отчет о промежуточном анализе астмы, раскрытый в данной документе.

На фигуре 24 приведена таблица, представляющая демографические характеристики и исходные характеристики заболевания.

На фигуре 25 графически представлен процент группы ITT по подгруппам, определенным в зависимости от исходного содержания эозинофилов в крови.

На фигуре 26 графически представлено среднее процентное изменение LS FEV1(л) от исходного уровня к 12 неделе по подгруппам содержания эозинофилов, определенным в зависимости от исходного содержания эозинофилов в крови (GIGA/л).

На фигуре 27 графически представлено среднее процентное изменение LS FEV1, которое показывает сравнение между группой ITT и группой ITT с HEos.

На фигуре 28 графически представлено среднее изменение LS FEV1 (л) от исходного уровня в динамике (MMRM), в том числе измерения до 12 недели.

На фигуре 29 графически представлены интегральные средние функции для числа явлений, связанных с тяжелыми обострениями, для доступных данных.

На фигуре 30 графически представлено среднее изменение LS (предела среднего) симптомов астмы AM в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели).

На фигуре 31 графически представлено среднее процентное изменение от исходного уровня содержания эозинофилов в крови в динамике.

На фигуре 32 графически представлено среднее процентное изменение от исходного уровня содержания эозинофильного катионного белка (ECP).

На фигуре 33 графически представлено, что подавление общего IgE было сопоставимым в группах ITT и ITT с HEos.

На фигуре 34 графически представлено среднее процентное изменение TARC от исходного уровня.

На фигуре 35 графически представлено среднее процентное изменение FeNO от исходного уровня.

На фигуре 36 графически представлено среднее процентное изменение эотаксина-3 от исходного уровня.

На фигуре 37 представлена анализ диаграммы рассеяния, показывающий абсолютный FEV1.

На фигуре 38 представлена анализ диаграммы рассеяния, показывающий процентное изменение FEV1.

На фигуре 39 графически представлены интегральные средние функции для числа явлений LOAC для доступных данных.

На фигуре 40 графически представлен график Каплана-Майера, показывающий время до первого явления, связанного с тяжелым обострением, на протяжении периода лечения.

На фигуре 41 графически представлено изменение LS cреднего симптомов астмы PM в динамике (MMRM), в том числе измерения до 12 недели.

На фигуре 42 графически представлено изменение LS cреднего AM PEF (л/минуту) в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели).

На фигуре 43 графически представлено изменение LS cреднего PM PEF (л/минута) в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели).

На фигуре 44 графически представлено изменение LS cреднего от исходного уровня числа ингаляций сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в сутки для облегчения симптомов в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели).

На фигуре 45 показано, что подавление общего IgE было сопоставимым между группами с низким содержанием Eos (< 0,2 GI/л) и средним содержанием Eos (0,200-0,299 GI/л) в группах ITT.

На фигуре 46 представлено среднее процентное изменение FeNO от исходного уровня.

На фигуре 47 представлены уровни периостина (пг/мл) в группах с низким содержанием Eos, средним содержанием Eos, высоким содержанием Eos и ITT.

На фигуре 48 приведена таблица, показывающая, что величина подавления TARC и IgE дупилумабом была большей (пациенты с высоким содержанием Eos), чем лебрикизумабом через 12 недель после лечения, даже у пациентов, ретроспективно разделенных в зависимости от показателей высокого уровня периостина (среднее % изменение).

На фигуре 49 показано, что на 12 неделе подавление TARC и IgE дупилумабом было большим, чем лебрикизумабом (среднее процентное изменение).

На фигуре 50 представлены ключевые результаты эффективности в подгруппах с умеренной или тяжелой астмой и высоким содержанием эозинофилов/периостина. Левый столбец: обострения. Правый столбец: показатель FEV1.

На фигуре 51 представлены учет и распределение субъектов.

На фигуре 52 представлен рандомизированный состав участников исследования.

На фигуре 53 показано воздействие на субъектов дупилумаба.

На фигуре 54 представлено краткое описание изменения от исходного уровня FEV1 (л) и годовой частоты тяжелых обострений в зависимости от исходного содержания Eos в крови.

На фигуре 55 представлено краткое описание процентного изменение на 12 неделе в группах ITT, высокого содержания Eos (больше или равно 300) и низкого содержания Eos (менее 300).

На фигуре 56 представлены средние исходные биомаркеры в зависимости от содержания эозинофилов в подгруппе.

На фигуре 57 представлены данные опросника контроля астмы 5 (ACQ 5) для группы в зависимости от назначенного лечения (ITT).

На фигуре 58 представлен анализ ACQ из 5 вопросов для группы ITT.

На фигуре 59 представлены данные опросника качества жизни при астме (AQLQ) для группы ITT.

На фигуре 60 представлены данные AQLQ в ITT в зависимости от домена.

На фигуре 61 представлены данные Европейской оценки качества жизни по 5 показателям - 5L (EQ5D - 5L).

На фигуре 62 представлены данные EQ5D - 5L в зависимости от вопроса.

На фигуре 63 представлены данные госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) в зависимости от домена.

На фигуре 64 представлены данные HADS для группы ITT.

На фигуре 65 представлены данные HADS для группы ITT с высоким содержанием эозинофилов (HEos). *Получено на основании модели MMRM с изменением от исходного показателя к 24 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного показателя и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы.

Показатель, полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 66 представлены исходные данные HADS и изменение от исходного уровня на 12 неделе для группы ITT. *Получено на основании модели MMRM с изменением от исходного показателя к 24 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного показателя и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы. Показатель, полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

На фигуре 67 представлены данные теста для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT 22) для группы ITT.

На фигуре 68 представлены данные SNOT 22 в ITT в зависимости от домена.

На фигуре 69 представлены результаты количественной шкалы оценка зуда (NRS).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00150] Перед описанием настоящего изобретения необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными способами и условиями экспериментов, поскольку такие способы и условия могут варьировать. Также необходимо понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена лишь с целью описания конкретных вариантов осуществления, и не предполагает ограничительный характер, поскольку область настоящего изобретения будет ограничиваться лишь прилагаемой формулой изобретения.

[00151] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.

[00152] Используемое в данном документе выражение "приблизительно", при использовании со ссылкой на конкретное описываемое числовое значение, означает, что значение может отличаться от описываемого значения не более чем на 1%. Например, используемое в данном документе выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и др.).

[00153] Используемые в данном документе выражения ʺлечитьʺ, ʺлечениеʺ или им подобные означают облегчать симптомы, устранять причинность симптомов, либо на временной, либо на постоянной основе, или предупреждать или замедлять проявление симптомов указанного нарушения или состояния.

[00154] Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, можно использовать в практике настоящего изобретения, ниже описаны типичные способы и материалы. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Способы снижения частоты обострений астмы

[00155] Настоящее изобретение включает способы снижения частоты обострений астмы у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Используемое в данном документе выражение "обострение астмы" означает повышение тяжести и/или частоты возникновения и/или продолжительности одного или нескольких симптомов или проявлений астмы. Выражение "обострение астмы" также включает любое ухудшение состояния дыхательной системы субъекта, которое требует терапевтического вмешательства или подлежит лечению при помощи терапевтического вмешательства по поводу астмы (такого как, например, лечение стероидами, лечение ингаляционными кортикостероидами, госпитализация и т.д.). Существует два типа явлений, связанных с обострением астмы: явление, связанное с потерей контроля астмы (LOAC), и явление, связанное с тяжелыми обострениями.

[00156] Согласно определенным вариантам осуществления явление, связанное с потерей контроля астмы (LOAC), определяют как одно или несколько из следующего: (a) 6 или больше дополнительных облегчающих дыхание впрыскиваний сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 24-часового периода по сравнению с исходным уровнем в течение 2 последовательных дней; (b) повышение дозы ICS в 4 раза или более по отношению к дозе на момент 2 визита; или (c) применение системных кортикостероидов в течение 3 дней или больше; или (d) госпитализацию или обращение за оказанием неотложной помощи вследствие астмы, требующей применения системных кортикостероидов.

[00157] Согласно определенным примерам обострение астмы можно обозначить как "явление, связанное с тяжелыми обострениями астмы". Явление, связанное с тяжелыми обострениями астмы, означает случай, требующий незамедлительного вмешательства в форме лечения либо системными кортикостероидами, либо ингаляционными кортикостероидами в дозе, превышающей в четыре раза или больше дозу, принимаемую до этого случая. Согласно определенным вариантам осуществления явление, связанное с тяжелыми обострениями астмы, определяют как ухудшение астмы, требующее следующего: применения системных кортикостероидов в течение 3 дней или больше; или госпитализации или обращения за оказанием неотложной помощи вследствие астмы, требующей применения системных кортикостероидов. Таким образом, общее выражение "обострение астмы" включает и охватывает более специфическую подкатегорию "тяжелых обострений астмы". Соответственно, включены способы снижения частоты возникновения тяжелых обострений астмы у нуждающегося в этом пациента.

[00158] "Снижение частоты" обострения астмы означает, что субъект, который получал фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-4R, испытывает меньше обострений астмы (т.е. по меньшей мере одного обострения астмы) после лечения, чем до лечения, или не испытывает обострений астмы в течение по меньшей мере 4 недель (например, 4, 6, 8, 12, 14 или больше недель) после начала лечения фармацевтической композицией. "Снижение частоты" обострения астмы альтернативно означает, что после введения фармацевтической композиции, вероятность того, что субъект испытывает обострение астмы снижается по меньшей мере на 10% (например, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше) по сравнению с субъектом, который не получал фармацевтической композиции.

[00159] Настоящее изобретение включает способы снижения частоты обострений астмы у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, а также введение субъекту одной или нескольких поддерживающих доз ингаляционного кортикостероида (ICS) и/или одной или нескольких поддерживающих доз второго контролирующего препарата, например, бета-агониста длительного действия (LABA) или антагониста лейкотриеновых рецепторов (LTA). Подходящие ICS включают без ограничения флутиказон (например, флутиказона пропионат, например, Flovent™), будесонид, мометазон (например, мометазона фуроат, например, Asmanex™), флунизолид (например, Aerobid™), дексаметазона ацетат/фенобарбитал/теофиллин (например, Azmacort™), беклометазона дипропионат HFA (Qvar™) и им подобные. Подходящие LABA включают без ограничения сальметерол (например, Serevent™), формотерол (например, Foradil™) и им подобные. Подходящие LTA включают без ограничения монтелукаст (например, Singulaire™), зафирлукаст (например, Accolate™) и им подобные.

[00160] Настоящее изобретение включает способы снижения частоты обострений астмы у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, субъекту, а также введение субъекту одного или нескольких терапевтических препаратов, облегчающих дыхание, для устранения или снижения одного или нескольких ассоциированных с астмой симптомов. Подходящие терапевтическеи препараты, облегчающие дыхание, включают без ограничения агонисты бета₂-адренергических рецепторов длительного действия, такие как, например, альбутерол (например, сальбутамол, например, Proventil™, Ventolin™, Xopenex™ и им подобные), пирбутерол (например, Maxair™), метапротеренол (например, Alupent™) и им подобные.

Способы улучшения ассоциированных с астмой параметров

[00161] Настоящее изобретение также включает способы улучшения одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров у нуждающегося в этом субъекта, где способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Снижение частоты обострения астмы (как описано выше) может быть связано с улучшением одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров; однако такая связь необязательно наблюдается во всех классах.

[00162] Примеры "ассоциированных с астмой параметров" включают: (1) относительное процентное изменение объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) от исходного уровня к 12 неделе; (2) годовую частоту явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении периода лечения; (3) годовую частоту явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения; (4) время до наступления явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении периода лечения; (5) время до наступления явлений, связанных с тяжелым обострением, на протяжении периода исследования; (6) время до наступления явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении всего периода исследования; (7) время до наступления явлений, связанных с тяжелым обострением, на протяжении периода исследования; (8) использование медицинских услуг; (9) изменение от исходного уровня к 12 неделе: i) показателей симптомов астмы в утреннее и вечернее время, ii) показателя ACQ-5, iii) показателя AQLQ, iv) PEF в утреннее и вечернее время, v) числа ингаляций/день сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола для облегчения симптомов, vi) ночных пробуждений; (10) изменение от исходного уровня к 12 неделе и 24 неделе: i) показателя теста для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22), ii) показателя по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), iii) показателя по опроснику EuroQual (EQ-5D-3L или EQ-5D-5L). "Улучшение ассоциированного с астмой параметра" означает повышение от исходного уровня одного или нескольких из FEV1, AM PEF или PM PEF, и/или снижение от исходного уровня одного или нескольких из суточного применения альбутерола/левалбутерола, показателя ACQ5, среднего числа ночных пробуждений или показателя SNOT-22. Используемое в данном документе выражение "исходный уровень" по отношению к ассоциированному с астмой параметру означает числовую величину ассоциированного с астмой параметра для пациента до или в течение всего периода введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00163] Чтобы определить, «улучшился ли» ассоциированный с астмой параметр, параметр измеряют количественно на исходном уровне и во временной точке после введения фармацевтической композиции, описанной в данном документе. Например, ассоциированный с астмой параметр можно измерять в 1 день, 2 день, 3 день, 4 день, 5 день, 6 день, 7 день, 8 день, 9 день, 10 день, 11 день, 12 день, 14 день, или на 3 неделе, 4 неделе, 5 неделе, 6 неделе, 7 неделе, 8 неделе, 9 неделе, 10 неделе, 11 неделе, 12 неделе, 13 неделе, 14 неделе, 15 неделе, 16 неделе, 17 неделе, 18 неделе, 19 неделе, 20 неделе, 21 неделе, 22 неделе, 23 неделе, 24 неделе или дольше после первичного лечения фармацевтической композицией. Различие между величиной параметра в определенной временной точке после начала лечения и величиной параметра на исходном уровне используют для установления того, произошло ли «улучшение» ассоциированного с астмой параметра (например, повышение или снижение, в зависимости от ситуации, в зависимости от конкретного параметра, подлежащего измерению).

[00164] Выражения "приобретать" или "приобретение", используемые в данном документе, относятся к получению во владение физического объекта или величины, например, числовой величины, "прямым приобретением" или "непрямым приобретением" физического объекта или величины, таких как ассоциированного с астмой параметра. "Прямое приобретение" означает осуществление способа (например, осуществление синтетического или аналитического способа) для получения физического объекта или величины. "Непрямое приобретение" относится к получению физического объекта или величины от другой стороны или источника (например, лаборатории третьей стороны, которая непосредственно приобрела физический объект или величину). Прямое приобретение физического объекта включает осуществление способа, который включает изменение физического вещества, например, исходного материала. Иллюстративные изменения включают получение физического объекта из двух или больше исходных материалов, разрезание или фрагментацию вещества, отделение или очистку вещества, объединение двух или больше отдельных объектов в смесь, проведение химической реакции, которая включает разрыв или образование ковалентной или нековалентной связи. Непосредственное приобретение величины включает осуществление способа, который включает физическое изменение образца или другого вещества, например, осуществление аналитического способа, который включает физическое изменение вещества, например, образца, аналита или реагента (иногда обозначаемое в данном документе как "физический анализ").

[00165] Информация, которую приобретают непосредственно, может быть представлена в форме отчета, например, представленного в бумажной или электронной форме, например, из базы данных или приложения в онлайн режиме (ʺAppʺ). Отчет или информация может быть представлена, например, учреждением здравоохранения, таким как больница или клиника; или медицинским работником, таким как врач или медицинская сестра.

[00166] Форсированный объем выдоха за 1 секунду (FEV1). Согласно определенным вариантам осуществления введение пациенту антагониста IL-4R приводит к повышению объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) от исходного уровня. Способы измерения FEV1 известны из уровня техники. Например, для измерения FEV1 у пациента можно использовать спирометр, который соответствует рекомендациям Американского торакального общества (ATS)/Европейского респираторного общества (ERS) 2005 года. В качестве руководства можно использовать стандартизацию спирометрии согласно ATS/ERS. Спирометрию, как правило, проводят с 6 до 10 часов утра после воздержания от альбутерола в течение по меньшей мере 6 часов. Легочные функциональные пробы, как правило, проводят в положении сидя, а наибольшую величину фиксируют в качестве FEV1 (в литрах).

[00167] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые в результате приводят к повышению FEV1 от исходного уровня по меньшей мере на 0,05 л на 12 неделе после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту приводит к повышению FEV1 от исходного уровня на приблизительно 0,05 л, 0,10 л, 0,12 л, 0,14 л, 0,16 л, 0,18 л, 0,20 л, 0,22 л, 0,24 л, 0,26 л, 0,28 л, 0,30 л, 0,32 л, 0,34 л, 0,36 л, 0,38 л, 0,40 л, 0,42 л, 0,44 л, 0,46 л, 0,48 л, 0,50 л или больше на 12 неделе.

[00168] Максимальная скорость выдоха в утреннее и вечернее время (AM PEF и PM PEF). Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту приводит к повышению от исходного уровня максимальной скорости выдоха в утреннее (AM) и/или вечернее время (PM) (AM PEF и/или PM PEF). Способы измерения PEF известны из уровня техники. Например, согласно одному способу измерения PEF пациентам выдают электронный измеритель PEF для записи PEF в утреннее (AM) и вечернее время (PM) (а также суточного применения альбутерола, показателей в баллах симптомов астмы в утреннее и вечернее время, и числа ночных пробуждений вследствие симптомов астмы, которые требуют срочного приема терапевтических препаратов). Пациентов инструктируют относительно применения устройства и предоставляют пациентам инструкции по применению электронного измерителя PEF в письменном виде. Кроме того, медицинский работник может инструктировать пациентов в отношении того, как записывать соответствующие переменные в электронный измеритель PEF. AM PEF, как правило, определяют в течение 15 минут после подъема (с 6 до 10 часов утра) перед приемом альбутерола в любой дозе. PM PEF, как правило, определяют в вечернее время (с 6 до 10 часов вечера) перед приемом альбутерола в любой дозе. Субъекты должны отказаться от приема альбутерола в течение по меньшей мере 6 часов до измерения своего PEF. Пациент предпринимает три попытки PEF и все 3 величины фиксируют при помощи электронного измерителя PEF. Обычно для оценки используют максимальную величину. Исходную AM PEF можно рассчитать в виде среднего измерения в утреннее время, записанного в течение 7 дней до введения первой дозы фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, а исходную PM PEF можно рассчитать в виде среднего измерения в вечернее время, записанного в течение 7 дней до введения первой дозы фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00169] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые в результате приводят к повышению AM PEF и/или PM PEF от исходного уровня по меньшей мере на 1,0 л/мин на 12 неделе после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, согласно настоящему изобретению введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту приводит к повышению PEF от исходного уровня на приблизительно 0,5 л/мин, 1,0 л/мин, 1,5 л/мин, 2,0 л/мин, 2,5 л/мин, 3,0 л/мин, 3,5 л/мин, 4,0 л/мин, 4,5 л/мин, 5,0 л/мин, 5,5 л/мин, 6,0 л/мин, 6,5 л/мин, 7,0 л/мин, 7,5 л/мин, 8,0 л/мин, 8,5 л/мин, 9,0 л/мин, 9,5 л/мин, 10,0 л/мин, 10,5 л/мин, 11,0 л/мин, 12,0 л/мин, 15 л/мин, 20 л/мин или больше на 12 неделе.

[00170] Применение альбутерола/левалбутерола. Согласно определенным вариантам осуществления введение пациенту антагониста IL-4R в результате приводит к снижению от исходного уровня суточного применения альбутерола или левалбутерола. Число ингаляций альбутерола/левалбутерола может записываться пациентами ежедневно в дневнике, измерителе PEF или другом записывающем устройстве. на протяжении лечения фармацевтической композицией, описанной в данном документе, применение альбутерола/левалбутерола, как правило, можно осуществлять при необходимости в зависимости от симптомов, а не на постоянной основе или профилактически. Исходное число ингаляций альбутерола/левалбутерола в сутки можно рассчитать на основе средней величины в течение 7 дней до введения первой дозы фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00171] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые в результате приводят к снижению частоты применения альбутерола/левалбутерола от исходного уровня по меньшей мере на 0,25 впрыскиваний в день на 12 неделе после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту приводит к снижению частоты применения альбутерола/левалбутерола от исходного уровня на приблизительно 0,25 впрыскиваний в сутки, 0,50 впрыскиваний в сутки, 0,75 впрыскиваний в сутки, 1,00 впрыскиваний в сутки, 1,25 впрыскиваний в сутки, 1,5 впрыскиваний в сутки, 1,75 впрыскиваний в сутки, 2,00 впрыскиваний в сутки, 2,25 впрыскиваний в сутки, 2,5 впрыскиваний в сутки, 2,75 впрыскиваний в сутки, 3,00 впрыскиваний в сутки или больше на 12 неделе.

[00172] Применение преднизона. Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту можно использовать совместно с пероральным введением преднизона. Число введений преднизона может записываться пациентами ежедневно в дневнике, измерителе PEF или другом записывающем устройстве. на протяжении лечения фармацевтической композицией, описанной в данном документе, периодическое кратковременное применение преднизона, как правило, можно использовать для контроля острых эпизодов астмы, например, эпизодов, в которых при помощи бронходилалаторов и других противовоспалительных средств не удается контролировать симптомы. Согласно другим аспектам преднизон используют совместно с другим ICS или в качестве замены другого ICS. Преднизон для перорального применения можно вводить в дозах приблизительно 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг или 40 мг. Преднизон для перорального применения можно необязательно вводить раз в день или несколько раз в день (например, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день и т. п.)

[00173] Показатель согласно опроснику контроля астмы из 5 вопросов (ACQ). Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту приводит к снижению от исходного уровня показателя в баллах опросника контроля астмы из 5 вопросов (ACQ5). ACQ5 представляет собой валидированный опросник для оценки контроля астмы.

[00174] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые в результате приводят к снижению показателя ACQ5 от исходного уровня по меньшей мере на 0,10 баллов на 12 неделе после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту вызывает снижение показателя ACQ от исходного уровня на приблизительно 0,10 балла, 0,15 балла, 0,20 балла, 0,25 балла, 0,30 балла, 0,35 балла, 0,40 балла, 0,45 балла, 0,50 балла, 0,55 балла, 0,60 балла, 0,65 балла, 0,70 балла, 0,75 балла, 0,80 балла, 0,85 балла или больше на 12 неделе.

[00175] Ночные пробуждения. Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту в результате приводит к снижению от исходного уровня среднего числа ночных пробуждений.

[00176] Согласно определенным вариантам осуществления способы снижают среднее число ночных пробуждений от исходного уровня по меньшей мере на приблизительно 0,10 раза за ночь на 12 неделе после начала лечения. Например, введение антагониста IL-4R субъекту, испытывающему потребность в этом, может приводить к снижению среднего числа ночных пробуждений от исходного уровня на приблизительно 0,10 раза за ночь, 0,15 раза за ночь, 0,20 раза за ночь, 0,25 раза за ночь, 0,30 раза за ночь, 0,35 раза за ночь, 0,40 раза за ночь, 0,45 раза за ночь, 0,50 раза за ночь, 0,55 раза за ночь, 0,60 раза за ночь, 0,65 раза за ночь, 0,70 раза за ночь, 0,75 раза за ночь, 0,80 раза за ночь, 0,85 раза за ночь, 0,90 раза за ночь, 0,95 раза за ночь, 1,0 раза за ночь, 2,0 раза за ночь или больше на 12 неделе.

[00177] Показатель теста для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22). Согласно определенным вариантам осуществления введение пациенту антагониста IL-4R в результате приводит к снижению от исходного уровня теста для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22). SNOT-22 представляет собой валидированный опросник для определения влияния хронического риносинусита на качество жизни (Hopkins et al 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454).

[00178] Настоящее изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к снижению показателя SNOT-22 от исходного уровня по меньшей мере на 1 балл на 12 неделе после начала лечения фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R. Например, введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту может приводить к снижению показателя SNOT-22 от исходного уровня на приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 баллов или больше на 12 неделе.

Способы лечения астмы

[00179] Согласно некоторым вариантам осуществления авторы настоящего изобретения предлагают способы лечения астмы, в том числе, например, неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой или в недостаточной степени контролируемой астмы, у нуждающегося в этом субъекта, где способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Согласно определенным вариантам осуществления способы применимы для лечения у субъекта неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой.

[00180] Используемый в данном документе термин ʺастмаʺ можно использовать взаимозаменяемо с ʺрецидивирующей астмой.ʺ ʺАстмаʺ и ʺрецицивирующая астмаʺ относятся к астме, для которой справедлива одна или любая комбинация из следующих: симптомы возникают в течение 2 дней в неделю или реже; симптомы не нарушают повседневной деятельности; ночные симптомы появляются реже 2 дней в месяц; или одно или несколько из исследований легочных функций (например, объем форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) и/или максимальная скорость выдоха (PEF) более 80%) являются нормальными, когда субъект не страдает от приступа астмы.

[00181] Используемый в данном документе термин ʺперсистирующая астмаʺ относится к астме, которая протекает более тяжело, чем астма/рецидивирующая астма. Субъект, страдающий от персистирующей астмы, испытывает одно или несколько из следующего: симптомы чаще 2 дней в неделю; симптомы, которые не нарушают повседневной деятельности; ночные симптомы, которые появляются более 2 дней в месяц; или одно или несколькo исследований легочных функций (например, объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) и/или максимальной скорости выдоха (PEF) менее 80%), которые не являются нормальными, если субъект не страдает от приступов астмы; субъект зависит от ежедневного применения терапевтического препарата для контроля астмы; субъект принимал системный стероид чаще одного раза за последний год после тяжелого приступа астмы; или применение бета-2 агониста кратковременного действия более двух дней в неделю для облегчения симптомов астмы.

[00182] Астму/рецидивирующую астму и персистирующую астму можно классифицировать на ʺслабую,ʺ ʺумеренную,ʺ ʺтяжелуюʺ или ʺот умеренной до тяжелойʺ. ʺСлабую рецидивирующую астмуʺ определяют по наличию симптомов менее одного раза в неделю и наличию объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) или максимальной скорости выдоха (PEF) ≥80%. ʺСлабая персистирующая астмаʺ отличается тем, что частота возникновения симптомов составляет более одного раза в неделю, но реже одного раза в день, а вариабельность FEV1 или PEF составляет <20% - 30%. ʺУмеренную рецидивирующую астмуʺ определяют по наличию симптомов менее одного раза в неделю, и наличию объема форсированного выдоха за секунду (FEV1) или максимальной скорости выдоха (PEF) на уровне 60-80%. ʺУмеренную персистирующую астмуʺ определяют по наличию ежедневных симптомов, обострений, которые могут нарушать повседневную деятельность и/или сон, ночных симптомов чаще одного раза в неделю, ежедневного применения ингаляционного бета-2 агониста кратковременного действия и наличия объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) или максимальной скорости выдоха (PEF) на уровне 60-80%. ʺТяжелую рецидивирующую астмуʺ определяют по наличию симптомов менее одного раза в неделю и наличию объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) или максимальной скорости выдоха (PEF) на уровне 60%. ʺТяжелую персистирующую астмуʺ определяют по наличию ежедневных симптомов, частых обострений, которые могут нарушать повседневную деятельность и/или сон, частых ночных симптомов, ограничению физической активности, ежедневному применению ингаляционного бета-2 агониста кратковременного действия, и наличию объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) или максимальной скорости выдоха (PEF) на уровне 60%. ʺУмеренную или тяжелую рецидивирующую астмуʺ определяют по наличию симптомов от умеренной рецидивирующей астмы до тяжелой рецидивирующей астмы. ʺУмеренную или тяжелую персистирующую астмуʺ определяют по наличию симптомов от умеренной персистирующей астмы до тяжелой персистирующей астмы.

[00183] Используемый в данном документе термин ʺв недостаточной степени контролируемая астмаʺ относится к пациентам, у которых астма либо ʺне контролируется надлежащим образомʺ либо ʺочень слабо контролируетсяʺ, как определено в ʺExpert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma,ʺ National Heart, Blood and Lung Institute, NIH, Aug. 28, 2007. ʺНе контролируемую надлежащим образомʺ определяют по наличию симптомов более двух дней в неделю, ночных пробуждений от одного до трех раз в неделю, некоторых ограничений повседневной деятельности, применения бета₂-агониста кратковременного действия для контроля симптомов более двух раз в неделю, FEV1 на уровне 60-80% от прогнозируемой величины и/или личного рекорда, показателя ATAQ 1-2, показателя ACQ 1,5 или больше и показателя ACT 16-19. ʺОчень слабо контролируетсяʺ определяют по наличию симптомов в течение дня, ночных пробуждений четыре раза или пять раз в неделю, существенных ограничений повседневной деятельности, применения бета₂-агониста кратковременного действия для контроля симптомов несколько раз в день, FEV1 менее 60% от прогнозируемой величины и/или личного рекорда, показателя ATAQ 3-4, показателя ACQ N/A и показателя ACT, составляющего 15 или менее.

[00184] Согласно некоторым вариантам осуществления субъекта определяют как имеющего неконтролируемую астму со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, если субъект получает такой диагноз от врача на основании руководств 2009 года глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) и одного или нескольких из следующих критериев: i) текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 введения 250 мкг флутиказона пропионата два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) со стабильной дозой ICS/LABA в течение периода, равного 1 месяцу или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; ii) FEV1, составляющий 40-80% от прогнозируемой нормы до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iii) показатель ACQ-5, равный 1,5 или больше, до введения ударной дозы антагониста IL-4R; iv) обратимость по меньшей мере на 12% и 200 мл FEV1 после 200-400 мкг (2-4 ингаляции) сальбутамола/альбутерола до введения ударной дозы антагониста IL-4R; или v) в течение 1 года до введения ударной дозы антагониста IL-4R отмечали любое из следующих явлений: a) лечение с применением 1 или больше системной пульс-терапии стероидами (пероральной или парентеральной) в связи с обострением астмы, b) госпитализация или обращения за оказанием неотложной/скорой помощи в связи с обострением астмы.

[00185] Согласно одному аспекту предложены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется содержанием эозинофилов в крови по меньшей мере 300 клеток на микролитр; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00186] Согласно другому аспекту предложены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется содержанием эозинофилов в крови 200-299 клеток на микролитр; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00187] Согласно другому аспекту предложены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который характеризуется содержанием эозинофилов в крови менее 200 клеток на микролитр; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00188] Согласно родственному аспекту представлены способы лечения астмы, предусматривающие дополнительную терапию к фоновой терапии. Согласно определенным аспектам антагонист IL-4R вводят в виде дополнительной терапии пациенту с астмой, который получает фоновую терапию в течение определенного периода времени (например, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 5 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяцев или дольше) (также называемого ʺстабильной фазойʺ). Согласно некоторым вариантам осуществления фоновая терапия предусматривает ICS и/или LABA.

[00189] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение включает способ снижения зависимости пациента с астмой от ICS и/или LABA для лечения одного или нескольких обострений астмы, включающий: (a) отбор пациента, у которого имеется астма со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, которая не контролируется базовой терапией для лечения астмы, предусматривающей ICS, LABA или их комбинацию; и введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

[00190] Согласно некоторым аспектам настоящее изобретение охватывает способы лечения или облегчения состояний или осложнений, ассоциированных с астмой, таких как хронический риносинусит, аллергический ринит, аллергический грибковый риносинусит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, объединенное заболевание дыхательных путей, синдром Черджа-Стросса, васкулит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой.

[00191] Настоящее изобретение также включает способы лечения персистирующей астмы. Используемый в данном документе термин ʺперсистирующая астмаʺ означает, что у субъекта возникают симптомы по меньшей мере один раз в неделю днем и/или ночью, при этом симптомы длятся от нескольких часов до нескольких дней. Согласно определенным альтернативным вариантам осуществления персистирующая астма является ʺслабо персистирующейʺ (например, более двух раз в неделю, но менее одного раза в день симптомов, которые являются достаточно тяжелыми и нарушают повседневную деятельность или сон и/или если дыхательная функция является нормальной или обратимой при ингаляции бронходилататора), ʺумеренно персистирующейʺ (например, симптомы появляются ежедневно, при этом прерывается сон по меньшей мере раз в неделю и/или при этом дыхательная легких является умеренно нарушенной), или ʺтяжело персистирующейʺ (например, непрерывные симптомы несмотря на корректное использование назначенных терапевтических препаратов и/или если дыхательная функция сильно нарушена).

Антагонисты рецепторов интерлейкина-4

[00192] Способы, представленные в настоящем изобретении, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Используемый в данном документе термин «антагонист IL-4R» означает любое средство, которое связывается или взаимодействует с IL-4R человека и ингибирует нормальную биологическую сигнальную функцию IL-4R при экспрессии IL-4R на клетке in vitro или in vivo. Неограничивающие примеры категорий антагонистов IL-4R включают малые молекулы антагонистов IL-4R, аптамеры к IL-4R, пептидные антагонисты IL-4R (например, молекулы «пептид-ассоциированных антител»), а также антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфически связываются с IL-4R человека.

[00193] Термин "человеческий IL4R" (hIL-4R) относится к человеческому рецептору цитокинов, который специфически связывается с интерлейкином-4 (IL-4), таким как IL-4Rα.

[00194] Термин "антитело" относится к молекулам иммуноглобулинов, содержащим четыре полипептидные цепи, две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой дисульфидными связями, а также их мультимерам (например, IgM). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельный участок тяжелой цепи (в данном документе имеет аббревиатуру HCVR или V_H) и константный участок тяжелой цепи. Константный участок тяжелой цепи содержит три домена: C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи (в данном документе обозначен аббревиатурой LCVR или V_L) и константный участок легкой цепи. Константный участок легкой цепи содержит один домен (C_L1). Участки V_H и V_L могут быть дополнительно подразделены на участки гипервариабельности, называемые участками, определяющими комплементарность (CDR), чередующиеся с более консервативными участками, называемыми каркасными участками (FR). Каждый V_H и V_L состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца до карбокси-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Согласно разным вариантам осуществления FR антитела к IL-4R (или его антигенсвязывающего участка) могут быть идентичны последовательностям иммуноглобулина зародышевой линии человека или могут быть изменены естественным или искусственным путем. Аминокислотная консенсусная последовательность может быть определена на основании анализа «бок о бок» двух или больше CDR.

[00195] Термин «антитело» также включает антигенсвязывающие фрагменты целых молекул антител. Термины «антигенсвязывающий участок» антитела, «антигенсвязывающий фрагмент» антитела и им подобные, используемые в данном документе, включают любой встречающийся в природе, получаемый ферментативным путем, синтетический или получаемый методиками генной инженерии полипептид или гликопротеин, специфически связывающийся с антигеном с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из целых молекул антител при помощи любых подходящих стандартных методик, таких как протеолитическое расщепление или рекомбинантные методики генной инженерии, включающие манипуляцию с ДНК, кодирующей вариабельные и необязательно константные домены антител, и ее экспрессию. Такая ДНК известна и/или легкодоступна, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (в том числе, например, библиотек «фаг-антитело») или ее можно синтезировать. ДНК можно секвенировать и с ней можно проводить химические манипуляции или манипуляции при помощи методик молекулярной биологии, например, для упорядочивания одного или нескольких вариабельных и/или константных доменов в подходящую конфигурацию, или для введения кодонов, создания цистеиновых остатков, модификации, присоединения или удаления аминокислот и т. д.

[00196] Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab-фрагменты; (ii) F(ab')2-фрагменты; (iii) Fd-фрагменты; (iv) Fv-фрагменты; (v) одноцепочечные молекулы Fv (scFv); (vi) dAb-фрагменты и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, имитирующих гипервариабельный участок антитела (например, выделенный участок, определяющий комплементарность (CDR), такой как пептид CDR3), или пептид c ограниченной конформационной свободой FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфические антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленным доменом, химерные антитела, CDR-привитые антитела, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например, моновалентные антитела, бивалентные антитела и т. д.), иммунопрепараты на основе модульного белка с малым размером молекул (SMIP) и вариабельные домены IgNAR акулы, также включены в выражение «антигенсвязывающий фрагмент».

[00197] Антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, содержит по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может иметь любой размер или аминокислотный состав и будет, как правило, содержать по меньшей мере один CDR, который прилегает к одной или нескольким каркасным последовательностям или находится в рамке считывания с ними. В антигенсвязывающих фрагментах, имеющих домен V_H, связанный с доменом V_L, домены V_H и V_L могут располагаться относительно другу друга в любом подходящем порядке. Например, вариабельный участок может быть димерным и содержать димеры V_H-V_H, V_H-V_L или V_L-V_L. Альтернативно, антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный домен V_H или V_L.

[00198] Согласно определенным вариантам осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный по меньшей мере с одним константным доменом. Неограничивающие иллюстративные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые можно выявить в антигенсвязывающем фрагменте антитела, описанного в данном документе, включают: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3 и (xiv) V_L-C_L. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, в том числе иллюстративных конфигурациях, изложенных выше, вариабельные и константные домены могут быть либо непосредственно связаны друг с другом, либо могут быть связаны при помощи всего или части шарнирного или линкерного участка. Шарнирный участок может состоять по меньшей мере из 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или больше) аминокислот, которые приводят к образованию гибкой или полугибкой связи между прилегающими вариабельными и/или константными доменами в одной молекуле полипептида, как правило, шарнирный участок может состоять из 2-60 аминокислот, как правило, 5-50 или, как правило, 10-40 аминокислот. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанного в данном документе, может содержать гомодимер или гетеродимер (или другой мультимер) из любых конфигураций вариабельных и константных доменов, изложенных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или несколькими мономерными доменами V_H или r V_L (например, при помощи дисульфидной(дисульфидных) связи(связей)).

[00199] Как и в случае с целыми молекулами антител антигенсвязывающие фрагменты могут быть моноспецифическими или мультиспецифическими (например, биспецифическими). Мультиспецифический антигенсвязывающий фрагмент антитела будет обычно содержать по меньшей мере два различных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфически связываться с отдельным антигеном или с другим эпитопом того же самого антигена. Любой формат мультиспецифических антител может быть адаптирован для применения в контексте антигенсвязывающего фрагмента антитела, описанного в данном документе, при помощи стандартных методик, доступных в данной области.

[00200] Константный участок антитела важен с точки зрения способности антитела прикрепляться к комплементу и опосредовать клеточнозависимую цитотоксичность. Таким образом, изотип антитела может быть выбран на основании того, является ли он предпочтительным для антитела с тем, чтобы опосредовать цитотоксичность.

[00201] Термин «человеческое антитело» включает антитела, имеющие вариабельные и константные участки, происходящие из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Человеческие антитела, представленные в настоящем изобретении, при этом могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека (например, мутации, вводимые случайным или сайт-специфичным мутагенезом in vitro или соматической мутацией in vivo), например, в CDR и, в частности, CDR3. Однако термин «человеческое антитело» не включает антитела, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, привиты на последовательности каркасных участков человека.

[00202] Термин "рекомбинантное человеческое антитело" включает все антитела, получаемые, экспрессируемые, создаваемые или выделяемые рекомбинантными методиками, такие как антитела, экспрессируемые с помощью рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяина (описанные далее), антитела, выделяемые из комбинаторной библиотеки рекомбинантных человеческих антител (описанные далее), антитела, выделяемые из животного (например, мыши), которое является трансгенным по генам человеческих иммуноглобулинов (см., например, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295), или антитела, получаемые, экспрессируемые, создаваемые или выделяемые любым другим способом, включающим соединение последовательностей генов человеческих иммуноглобулинов с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные и константные участки, происходящие из последовательностей иммуноглобулинов зародышевой линии человека. Однако согласно определенным вариантам осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела подвергают мутагенезу in vitro (или в случае использования животного, трансгенного по последовательностям человеческого Ig, соматическому мутагенезу in vivo) и, таким образом, аминокислотные последовательности участков V_H и V_L рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, будучи полученными из последовательностей V_H и V_L зародышевой линии человека и родственными последовательностям им, могут не встречаться в природе в репертуаре антител зародышевой линии человека in vivo.

[00203] Человеческие антитела могут встречаться в двух формах, которые связаны с гетерогенностью шарниров. В одной форме молекула иммуноглобулина содержит стабильную четырехцепочечную конструкцию массой примерно 150-160 кДа, в которой димеры связаны вместе межцепьевой дисульфидной связью между тяжелыми цепями. Во второй форме димеры не связаны межцепьевыми дисульфидными связями, а образуется молекула массой 75-80 кДа, состоящая из ковалентно связанных тяжелой и легкой цепи (полуантитело). Эти формы крайне сложно разделить даже после аффинной очистки.

[00204] Частота возникновения второй формы в различных изотипах интактных IgG связана без ограничения со структурными различиями, связанными с изотипом шарнирного участка антитела. Одна аминокислотная замена в шарнирном участке шарнира человеческого IgG4 может значимо снизить появление второй формы (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) до уровней, обычно наблюдаемых при использовании шарнира человеческого IgG1. Настоящее изобретение охватывает антитела с одной или несколькими мутациями в шарнире, участок C_H2 или C_H3 может быть предпочтительным, например, в условиях получения, для повышения выхода предпочтительной формы антитела.

[00205] Термин «выделенное антитело» означает антитело, которое было идентифицировано и отделено и/или извлечено из по меньшей мере одного компонента своего естественного окружения. Например, антитело, которое было отделено или удалено из по меньшей мере одного компонента организма, или из ткани или клетки, в которой антитело изначально присутствует или продуцируется естественным путем, представляет собой «выделенное антитело». Выделенное антитело также включает антитело in situ в рекомбинантной клетке. Выделенные антитела представляют собой антитела, которые подвергаются по меньше мере одной стадии очистки или выделения. Согласно определенным вариантам осуществления выделенное антитело может практически не содержать другого клеточного материала и/или химических соединений.

[00206] Выражение «специфически связывается» или ему подобное означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образует комплекс с антигеном, который является сравнительно устойчивым в физиологических условиях. Способы определения наличия специфического связывания антитела с антигеном хорошо известны в данной области и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и им подобные. Например, антитело, которое "специфически связывается" с IL-4R, как представлено в настоящем изобретении, включает антитела, которые связываются с IL-4R или его частью с K_D менее приблизительно 1000 нМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 300 нМ, менее приблизительно 200 нМ, менее приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 90 нМ, менее приблизительно 80 нМ, менее приблизительно 70 нМ, менее приблизительно 60 нМ, менее приблизительно 50 нМ, менее приблизительно 40 нМ, менее приблизительно 30 нМ, менее приблизительно 20 нМ, менее приблизительно 10 нМ, менее приблизительно 5 нМ, менее приблизительно 4 нМ, менее приблизительно 3 нМ, менее приблизительно 2 нМ, менее приблизительно 1 нМ или менее приблизительно 0,5 нМ, измеренном в анализе поверхностного плазмонного резонанса. Однако выделенное антитело, которое специфически связывается с IL-4R человека, характеризуется перекрестной реактивностью по отношению к другим антигенам, таким как молекулы IL-4R из других (не относящихся к человеку) видов.

[00207] Антитела к IL-4R, применимые для данных способов, могут содержать одну или несколько аминокислотных замен, вставок и/или делеций (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 замен и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 вставок и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 делеций) в каркасных участках и/или участках CDR вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи по сравнению с соответствующими последовательностями зародышевой линии, из которой антитела произошли. Такие мутации можно легко определить сравнением аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, с последовательностями зародышевой линии, доступными, например, из публичных баз данных последовательностей антител. Настоящее изобретение включает способы, включающие применение антител и их антигенсвязывающих фрагментов, которые происходят из аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, где одна или несколько аминокислот (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот) в одном или нескольких каркасных участках и/или одном или нескольких (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 по отношению к тетрамерному антителу или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 по отношению к HCVR и LCVR антитела) участках CDR мутированы в соответствующий(соответствующие) остаток(остатки) последовательности зародышевой линии, из которой антитело произошло, или в соответствующий(соответствующие) остаток(остатки) последовательности другой зародышевой линии, или в консервативную аминокислотную замену соответствующего(соответствующие) остатка(остатки) зародышевой линии (такие изменения последовательностей называются в данном документе собирательно как «мутации зародышевой линии»). Специалист в данной области, начиная с последовательностей вариабельных участков тяжелой и легкой цепи, раскрытых в данном документе, может легко создать несколько антител и антигенсвязывающих фрагментов, которые содержат одну или несколько отдельных мутаций зародышевой линии или их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления все из каркасных остатков и/или остатков CDR в доменах V_H и/или V_L являются обратно мутировавшими в остатки, встречающиеся в исходной последовательности зародышевой линии, из которой антитело произошло. Согласно другим вариантам осуществления лишь определенные остатки обратно мутируют в исходную последовательность зародышевой линии, например, лишь мутировавшие остатки, обнаруженные в первых 8 аминокислотах FR1 или в последних 8 аминокислотах FR4, или лишь мутировавшие остатки, обнаруженные в CDR1, CDR2 или CDR3. Согласно другим вариантам осуществления один или несколько из каркасных участков и/или один или несколько из остатка(остатков) CDR мутируют в соответствующий(соответствующие) остаток(остатки) последовательности другой зародышевой линии (т.е. последовательности зародышевой линии, которая отличается от последовательности зародышевой линии, из которой антитело изначально произошло). Кроме того, антитела могут содержать любую комбинацию из двух или больше мутаций зародышевых линий в каркасных участках и/или участках CDR, например, где определенные отдельные остатки мутированы в соответствующий остаток последовательности определенной зародышевой линии, в то время как определенные другие остатки, которые отличаются от последовательности исходной зародышевой линии, сохраняются или мутированы в соответствующий остаток последовательности другой зародышевой линии. Сразу после получения, антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат одну или несколько мутаций зародышевых линий, могут быть легко исследованы в отношении одного или нескольких предпочтительных свойств, таких как улучшенная специфичность связывания, повышенная аффинность связывания, улучшенные или усиленные биологические антагонистические или агонистические свойства (в случае необходимости), сниженная иммуногенность и т. п. Применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, полученных при помощи этого общего способа, охвачено в настоящем изобретении.

[00208] Настоящее изобретение также включает способы, включающие применение антител к IL-4R, содержащих варианты любых из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в данном документе, с одной или несколькими консервативными заменами. Например, настоящее изобретение включает применение антител к IL-4R с аминокислотными последовательностями HCVR, LCVR и/или CDR, например, с 10 или менее, 8 или менее, 6 или менее, 4 или менее и т. п. консервативными аминокислотными заменами по отношению к любой из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в данном документе.

[00209] Термин «поверхностный плазмонный резонанс» относится к оптическому феномену, который предусматривает анализ взаимодействий в реальном времени посредством выявления изменений концентраций белков в биосенсорной матрице, например, при помощи системы BIAcore™ (Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Пискатауэй, Нью-Джерси).

[00210] Термин «K_D» относится к равновесной константе диссоциации взаимодействия определенного антитела и антигена.

[00211] Термин «эпитоп» относится к антигенной детерминанте, взаимодействующей со специфическим антигенсвязывающим сайтом в вариабельном участке молекулы антитела, известным как паратоп. Один антиген может иметь более одного эпитопа. Таким образом, различные антитела могут связываться с различными участками на антигене и могут иметь различные биологические эффекты. Эпитопы могут быть конформационными или линейными. Конформационный эпитоп образован аминокислотами, в пространственном отношении расположенных рядом, из различных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейный эпитоп образован прилежащими аминокислотными остатками в полипептидной цепи. При определенных условиях эпитоп может включать фрагменты сахаридов, фосфорильных групп или сульфонильных групп антигена.

Получение человеческих антител

[00212] Способы получения человеческих антител у трансгенных мышей известны из уровня техники. Любые такие известные способы можно использовать для получения человеческих антител, которые специфически связываются с IL-4R.

[00213] При помощи технологии VELOCIMMUNE™ (см., например, патентный документ US 6596541, Regeneron Pharmaceuticals) или любого другого известного способа получения моноклональных антител химерные антитела к IL-4R с высокой аффинностью изначально выделяют с использованием человеческого вариабельного участка и мышиного константного участка. Технология VELOCIMMUNE® включает получение трансгенной мыши с геномом, содержащим вариабельные участки человеческой тяжелой и легкой цепи, функционально связанные с эндогенными мышиными локусами константного участка таким образом, что мышь продуцирует антитело, содержащее человеческий вариабельный участок и мышиный константный участок в ответ на антигенную стимуляцию. ДНК, кодирующую вариабельные участки тяжелой и легкой цепей антитела, выделяют и функционально связывают с ДНК, кодирующей константные участки человеческой тяжелой и легкой цепи. Затем ДНК экспрессирует в клетке, способной экспрессировать целое человеческое антитело.

[00214] Как правило, мышь, полученную при помощи VELOCIMMUNE®, сенсибилизируют антигеном, представляющим интерес, и лимфатические клетки (такие как B-клетки) извлекают из мышей, которые экспрессируют антитела. Лимфатические клетки можно подвергать слиянию с линией клеток миеломы с получением иммортализированных линий клеток гибридомы, и такие линии клеток гибридомы исследуют и отбирают для выявления линий клеток гибридомы, которые продуцируют антитела, специфические к антигену, представляющему интерес. ДНК, кодирующая вариабельные участки тяжелой цепи и легкой цепи, может быть выделена и связана с константными участками предпочтительных изотипов тяжелой цепи и легкой цепи. Такой белок-антитело может продуцироваться в клетке, такой как клетка CHO. Альтернативно, ДНК, кодирующая антиген-специфические химерные антитела или вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, могут быть выделены непосредственно из антиген-специфических лимфоцитов.

[00215] Изначально выделяют химерные антитела с высокой аффинностью с человеческим вариабельным участком и мышиным константным участком. Антитела характеризуют и отбирают по предпочтительным характеристикам, в том числе по аффиности, селективности, эпитопу и т. д., при помощи стандартных процедур, известных специалистам в данной области. Мышиные константные участки заменяют требуемым человеческим константным участком с получением полностью человеческого антитела, описанного в настоящем изобретении, например, IgG1 или IgG4 дикого типа или модифицированного. В то время как выбранный константный участок может варьировать в зависимости от конкретного применения, в вариабельном участке сохраняются характеристики связывания с антигеном с высокой аффинностью или специфичности к мишеням.

[00216] Как правило, антитела, которые можно использовать в способах, характеризуются высокой аффинностью, как описано выше, при измерении связывания с антигеном как при иммобилизации на твердой фазе, так и в жидкой фазе. Мышиные константные участки заменяют требуемыми человеческими константными участками с получением полностью человеческих антител, описанных в настоящем изобретении. В то время как выбранный константный участок может варьировать в зависимости от конкретного применения, в вариабельном участке сохраняются характеристики связывания с антигеном с высокой аффинностью или специфичности к мишеням.

[00217] Согласно одному варианту осуществления человеческое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с IL-4R, который можно использовать в контексте способов, представленных в настоящем изобретении, содержит три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащихся в вариабельном участке тяжелой цепи (HCVR) с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент может содержать три CDR легкой цепи (LCVR1, LCVR2, LCVR3), содержащиеся в вариабельном участке легкой цепи (LCVR) с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 2. Способы и методики выявления CDR в аминокислотных последовательностях HCVR и LCVR хорошо известны в данной области и могут быть использованы для идентификации CDR в определенных аминокислотных последовательностях HCVR и/или LCVR, раскрытых в данном документе. Иллюстративные правила, которые можно использовать для идентификации границ CDR, включают, например, определение по Кабат, определение по Чотиа и определение по AbM. В целом, определение по Кабат основано на вариабельности последовательностей, определение по Чотиа основано на положении областей структурных петель и определение по AbM является компромиссным решением между подходами Кабат и Чотиа. См., например, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); и Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). Общедоступные базы данных также доступны для идентификации последовательностей CDR в антителе.

[00218] Согласно определенным вариантам осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит шесть CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3) из пар аминокислотных последовательностей вариабельного участка тяжелой и легкой цепи (HCVR/LCVR) под SEQ ID NO: 1/2.

[00219] Согласно определенным вариантам осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит шесть CDR (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3) с аминокислотными последовательностями под SEQ ID NO: 3/4/5/6/7/8.

[00220] Согласно определенным вариантам осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит пары аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR под SEQ ID NO: 1/2.

[00221] Согласно одному варианту осуществления антителом является дупилумаб, который содержит пары аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR под SEQ ID NO: 1/2.

Фармацевтические композиции

[00222] Настоящее изобретение включает способы, которые предусматривают введение пациенту антагониста IL-4R, где антагонист IL-4R содержится в фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции, представленные в настоящем изобретении, составляют с подходящими носителями, вспомогательными средствами и другими средствами, которые обеспечивают подходящий перенос, доставку, переносимость и им подобные. Множество подходящих составов можно найти в справочнике, известном всем химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воска, масла, липиды, липидсодержащие (катионные или анионные) пузырьки (такие как LIPOFECTIN™), конъюгаты ДНК, безводные абсорбционные пасты, эмульсии типа «масло в воде» и «вода в масле», эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой), полужидкие гели и полужидкие смеси, содержащие карбовакс. См. также Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

[00223] Доза антитела, вводимого пациенту, может варьировать в зависимости от возраста и размерных характеристик пациента, симптомов, состояний, пути введения и им подобных. Дозу обычно рассчитывают в соответствии с массой тела или площадью поверхности тела. В зависимости от тяжести состояния частоту и продолжительность лечения можно корригировать. Эффективные дозы и схемы введения фармацевтических композиций, содержащих антитела к IL-4R, можно определить эмпирически; например, динамику состояния пациента можно контролировать при помощи периодической оценки и, соответственно, корригировать дозу. Кроме того, межвидовой пересчет доз можно осуществлять при помощи хорошо известных в данной области способов (например, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).

[00224] Известны различные системы доставки и их можно применять для введения фармацевтической композиции, представленной в настоящем изобретении, например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, опосредованный рецепторами эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения включают без ограничения внутрикожные, внутримышечные, интраперитонеальные, внутривенные, подкожные, интраназальные, интратрахеальные, эпидуральные и пероральные пути. Композицию можно вводить любым удобным способом, например, инфузией или болюсной инъекцией, абсорбцией через эпителиальные или кожно-слизистые покровы (например, слизистую ротовой полости, слизистую прямой кишки и кишечника и др.), и можно вводить совместно с другими биологически активными средствами.

[00225] Фармацевтическую композицию, описанную в настоящем изобретении, можно доставлять подкожно или внутривенно при помощи стандартной иглы и шприца. Кроме того, в отношении подкожной доставки при доставке фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении, широко используется шприц-ручка. Такая шприц-ручка может быть многоразовой и одноразовой. В многоразовой шприц-ручке, как правило, используется заменяемый картридж, который содержит фармацевтическую композицию. После того, как вся фармацевтическая композиция в картридже была введена и картридж опустел, пустой картридж можно легко утилизировать и заменить новым картриджем, который содержит фармацевтическую композицию. Затем шприц-ручку можно использовать повторно. В одноразовой шприц-ручке заменяемый картридж отсутствует. Вместо этого одноразовую шприц-ручку выпускают предварительно наполненной фармацевтической композицией, содержащейся в резервуаре изделия. После того как резервуар освобождается от фармацевтической композиции, все изделие утилизируют.

[00226] Многочисленные многоразовые шприц-ручки и изделия для автоинъекторной доставки используются при подкожной доставке фармацевтической композиции. Примеры включают без ограничения AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Вудсток, Великобритания), шприц-ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Бургдорф, Швейцария), шприц-ручку HUMALOG MIX 75/25™, шприц-ручку HUMALOG™, шприц-ручку HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Индианаполис, Индиана), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), шприц-ручку BD™ (Becton Dickinson, Франклин-Лэйкс, Нью-Джерси), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Франкфурт, Германия), при этом упомянуты лишь несколько из них. Примеры многоразовых шприц-ручек, используемых при подкожном введении фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении, включают без ограничения шприц-ручку SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), автоинъектор SURECLICK™ (Amgen, Таузанд-Окс, Калифорния), PENLET™ (Haselmeier, Штутгарт, Германия), EPIPEN (Dey, L.P.) и шприц-ручку HUMIRA™ (Abbott Labs, Эббот-Парк, Иллинойс), при этом упомянуты лишь несколько из них.

[00227] Для непосредственного введения в пазухи фармацевтические композиции, представленные в настоящем изобретении, можно вводить при помощи, например, микрокатетера (например, эндоскопа и микрокатетера), распылителя аэрозоля, дозатора порошка, небулайзера или ингалятора. Способы включают введение антагониста IL-4R нуждающемуся в этом субъекту в аэрозольном составе. Например, антитела к IL-4R в виде аэрозоля можно вводить пациенту для лечения астмы. Аэрозольные антитела можно получать, как описано, например, в US8178098, включенном в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[00228] В определенных ситуациях фармацевтическую композицию можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. Согласно одному варианту осуществления можно использовать насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). Согласно другому варианту осуществления можно использовать полимерные материалы; см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Согласно еще одному варианту осуществления систему с контролируемым высвобождением можно поместить вблизи от мишени композиции, при этом требуется лишь часть системной дозы (см., например, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением описаны в обзорной публикации Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

[00229] Инъекционные препараты могут включать лекарственные формы для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, для капельного введения и т. п. Эти инъекционные формы можно получать при помощи известных способов. Например, инъекционные формы можно получать, например, растворением, суспендированием или эмульгированием антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, обычно используемых для инъекций. Водной средой для инъекций, является, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные средства и т. п, которые можно использовать в комбинации с подходящим растворителем, таким как спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (полиоксиэтиленовый (50 молей) аддукт гидрогенизированного касторового масла)] и т. п. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, арахисовое масло и т. п., которые можно использовать в комбинации с растворителем, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.п. Приготовленным таким способом инъекционным составом предпочтительно наполняют подходящую ампулу.

[00230] Предпочтительно, фармацевтические композиции для перорального или парентерального применения, описанные выше, получают в лекарственных формах в единичной стандартной дозе, подходящей для подбора дозы активных ингредиентов. Такие лекарственные формы в стандартной дозе включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекции (ампулы), суппозитории и т. п.

[00231] Иллюстративные фармацевтические композиции, содержащие антитело к IL-4R, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, раскрыты, например, в опубликованной патентной заявке США № 2012/0097565.

Доза

[00232] Количество антагониста IL-4R (например, антитела к IL-4R), вводимого субъекту согласно способам, представленным в настоящем изобретении, как правило, представляет собой терапевтически эффективное количество. Используемое в данном документе выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество антагониста IL-4R, которое в результате приводит к одному или нескольким из следующих: (a) снижение частоты обострений астмы; (b) улучшение одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров (как определено в других частях данного документа); и/или (c) выявляемое улучшение одного или нескольких симптомов или проявлений воспалительного состояния верхних дыхательных путей. Выражение «терапевтически эффективное количество» также включает количество антагониста IL-4R, которое ингибирует, предупреждает, снижает или задерживает прогрессирование астмы у субъекта.

[00233] В случае антитела к IL-4R терапевтически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 700 мг, например, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 3,0 мг, приблизительно 5,0 мг, приблизительно 7,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 610 мг, приблизительно 620 мг, приблизительно 630 мг, приблизительно 640 мг, приблизительно 650 мг, приблизительно 660 мг, приблизительно 670 мг, приблизительно 680 мг, приблизительно 690 мг или приблизительно 700 мг антитела к IL-4R. Согласно определенным вариантам осуществления вводят 300 мг антитела к IL-4R.

[00234] Количество антагониста к IL-4R, содержащегося в отдельных дозах, можно выражать в миллиграммах антитела на килограмм массы тела пациента (т.е. мг/кг). Например, антагонист IL-4R можно вводить пациенту в дозе от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента. Например, антагонист IL-4R можно вводить в дозе 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг или 4 мг/кг.

[00235] Согласно определенным вариантам осуществления доза антагониста IL-4R может варьировать в соответствии с содержанием эозинофилов. Например, у субъекта может быть содержание эозинофилов в крови (высокое содержание эозинофилов в крови) ≥300 клеток/мкл (HEos); содержание эозинофилов в крови 200-299 клеток/мкл или содержание эозинофилов в крови <200 клеток/мкл (низкое содержание эозинофилов).

[00236] Согласно определенным вариантам осуществления способы включают ударную дозу от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг антагониста IL-4R.

[00237] Согласно определенным вариантам осуществления способы включают одну или несколько поддерживающих доз от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг антагониста IL-4R.

[00238] Согласно определенным вариантам осуществления ICS и LABA в течение всего периода введения антагониста IL-4R.

[00239] Согласно определенным вариантам осуществления ударная доза содержит 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, a одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели.

[00240] Согласно определенным вариантам осуществления ударная доза содержит 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, a одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели.

[00241] Согласно другим вариантам осуществления ударная доза содержит 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели.

[00242] Согласно другим вариантам осуществления ударная доза содержит 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели.

[00243] Согласно другим вариантам осуществления ударная доза содержит 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в неделю.

[00244] Согласно другим вариантам осуществления ударная доза содержит 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в неделю.

[00245] Согласно другим вариантам осуществления ударная доза содержит 600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в три недели.

[00246] Согласно другим вариантам осуществления ударная доза содержит 400 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в три недели.

[00247] Согласно одному варианту осуществления возраст субъекта составляет от 6 до <18 лет, и антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг.

[00248] Согласно одному варианту осуществления возраст субъекта составляет от 2 до <6 лет, и антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг.

[00249] Согласно еще одному варианту осуществления возраст субъекта составляет <2 лет, и антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг.

Комбинированная терапия

[00250] Определенные варианты осуществления способов, представленных в настоящем изобретении, включают введение субъекту одного или нескольких терапевтических средств в комбинации с антагонистом IL-4R. Используемое в данном документе выражение «в комбинации с» означает, что дополнительные терапевтические средства вводят до, после содержащей антагонист IL-4R фармацевтической композиции или совместно с ней. Согласно определенным вариантам осуществления выражение "в комбинации с" включает последовательное или одновременное введение антагониста IL-4R и второго терапевтического средства. Настоящее изобретение также включает способы лечения астмы или ассоциированного состояния или осложнения с целью снижения частоты возникновения по меньшей мере одного обострения, включающие введение антагониста IL-4R в комбинации со вторым терапевтическим средством для дополнительной или синергетической активности.

[00251] Например, при введении "до" фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить за приблизительно 72 часа, приблизительно 60 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 30 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут до введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. При введении "после" фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 4 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 60 часов или приблизительно 72 часа спустя после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Введение "совместно" с фармацевтической композицией, содержащей антагонист IL-4R, означает, что дополнительное терапевтическое средство вводят субъекту в отдельной лекарственной форме в течение менее 5 минут (до, после или в то же самое время) от введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, или вводят субъекту в одном комбинированном дозированном составе, содержащем как дополнительное терапевтическое средство, так и антагонист IL-4R.

[00252] Дополнительным терапевтическим средством может быть, например, другой антагонист IL-4R, антагонист IL-1 (в том числе, например, антагонист IL-1, как изложено в патенте США № 6927044), антагонист IL-6, антагонист IL-6R (в том числе, например, антитело к IL-6R, как изложено в патенте США № 7582298), антагонист TNF, антагонист IL-8, антагонист IL-9, антагонист IL-17, антагонист IL-5, антагонист IgE, антагонист CD48, ингибитор лейкотриена, противогрибковое средство, NSAID, бета₂ агонист длительного действия (например, сальметерол или формотерол), ингаляционный кортикостероид (например, флутиказон или будесонид), системный кортикостероид (например, пероральный или внутривенный), метилксантин, недокромил натрия, кромолин натрия или их комбинация. Например, согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическую композицию, содержащую антагонист IL-4R, вводят в комбинации с комбинацией, содержащей бета₂ агонист длительного действия и ингаляционный кортикостероид (например, флутиказон+сальметерол [например, Advair® (GlaxoSmithKline)]; или будесонид+формотерол [например, SYMBICORT® (Astra Zeneca)]).

Режимы введения

[00253] Согласно определенным вариантам осуществления несколько доз антагониста IL-4R можно вводить субъекту в течение определенного промежутка времени. Данные способы включают последовательное введение субъекту нескольких доз ингибитора IL-4R. Используемое в данном документе выражение «последовательное введение» означает, что каждую дозу антагониста IL-4R вводят субъекту в разный момент времени, например, в разные дни, разделенные предварительно определенным интервалом (например, часами, днями, неделями или месяцами). Настоящее изобретение включает способы, которые предусматривают последовательное введение пациенту одной первичной дозы антагониста IL-4R, затем одной или нескольких вторичных доз антагониста IL-4R, а затем необязательно одной или нескольких третичных доз антагониста IL-4R.

[00254] Настоящее изобретение включает способы, предусматривающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, с частотой введения дозы приблизительно четыре раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в две недели (раз в две недели), один раз в три недели, один раз в четыре недели (ежемесячно), один раз в пять недель, один раз в шесть недель, один раз в восемь недель, один раз в двенадцать недель или с меньшей частотой до тех пор, пока не будет достигнут терапевтический ответ. Согласно определенным вариантам осуществления, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в неделю. Согласно другим вариантам осуществления, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в две недели. Согласно другим вариантам осуществления, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в три недели. Согласно другим вариантам осуществления, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в четыре недели (ежемесячное введение дозы). Согласно другим вариантам осуществления, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в пять недель. Согласно другим вариантам осуществления, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в шесть недель. Согласно другим вариантам осуществления, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в восемь недель. Согласно другим вариантам осуществления, включающим введение фармацевтической композиции, содержащей антитело к IL-4R, можно использовать введение дозы в количестве приблизительно 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг один раз в двенадцать недель. Согласно одному варианту осуществления путь введения может быть подкожным.

[00255] Выражение ʺнеделяʺ или ʺнеделиʺ относится к периоду (n x 7 дней) ±2 дня, например, (n x 7 дней) ±1 день, или (n x 7 дней), где ʺnʺ означает число недель, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 или больше.

[00256] Выражения «первичная доза», «вторичные дозы» и «третичные дозы» относятся к временной последовательности введения антагонистa IL-4R. Таким образом, «первичная доза» представляет собой дозу, которую вводят в начале режима терапии (также обозначается как «доза исходного уровня»); «вторичные дозы» представляют собой дозы, которые вводят после введения первичной дозы; и «третичные дозы» представляют собой дозы, которые вводят после вторичных доз. Все из первичных, вторичных и третичных доз могут содержать одинаковое количество антагониста IL-4R, но, как правило, могут отличаться друг от друга по частоте введения. Однако согласно определенным вариантам осуществления количество антагониcта IL-4R, содержащегося в первичных, вторичных и/или третичных дозах, отличается друг от друга (например, при необходимости корригируется в сторону повышения или понижения) на протяжении курса лечения. Согласно определенным вариантам осуществления две или больше (например, 2, 3, 4 или 5) дозы вводят в начале режима терапии в виде «ударных доз», затем последующие дозы вводят с меньшей частотой (например, «поддерживающие дозы»). Согласно одному варианту осуществления поддерживающая доза может быть ниже ударной дозы. Например, одну или несколько ударных доз 600 мг антагониста IL-4R можно вводить после поддерживающих доз от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг.

[00257] Согласно определенным вариантам осуществления ударная доза антагониста IL-4R составляет от приблизительно 400 до приблизительно 600 мг. Согласно одному варианту осуществления ударная доза антагониста IL-4R составляет 400 мг. Согласно другому варианту осуществления ударная доза антагониста IL-4R составляет 600 мг.

[00258] Согласно определенным вариантам осуществления поддерживающая доза антагониста IL-4R составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг. Согласно одному варианту осуществления поддерживающая доза антагониста IL-4R составляет 200 мг. Согласно другому варианту осуществления поддерживающая доза антагониста IL-4R составляет 300 мг.

[00259] Согласно определенным вариантам осуществления ударная доза в два раза больше, чем поддерживающая доза.

[00260] Согласно некоторым вариантам осуществления ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержит 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в неделю.

[00261] Согласно некоторым вариантам осуществления ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в неделю.

[00262] Согласно некоторым вариантам осуществления ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели.

[00263] Согласно некоторым вариантам осуществления ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в четыре недели.

[00264] Согласно одному иллюстративному варианту осуществления каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-14 (например, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ или больше) недель после непосредственно предшествующей дозы. Выражение «непосредственно предшествующая доза» означает в последовательности нескольких введений дозу антагониста IL-4R, которую вводят пациенту до введения ближайшей следующей дозы в последовательности без промежуточных доз.

[00265] Способы могут включать введение пациенту любого числа вторичных и/или третичных доз антагониста IL-4R. Например, согласно определенным вариантам осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. Согласно другим вариантам осуществления пациенту вводят две или больше (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) вторичных доз. Аналогично, согласно определенным вариантам осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. Согласно другим вариантам осуществления пациенту вводят две или больше (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) третичных доз.

[00266] Согласно вариантам осуществления, включающим несколько вторых доз, каждую вторичную дозу можно вводить с той же самой частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу можно вводить пациенту через 1-2 недели после непосредственно предшествующей дозы. Аналогично, согласно вариантам осуществления, включающим несколько третичных доз, каждую третичную дозу можно вводить с той же самой частотой, что и другие третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. Альтернативно, частота, с которой вторичные и/или третичные дозы вводят пациенту, может отличаться на протяжении использования режима лечения. Частота введения может корректироваться врачом на протяжении курса лечения в зависимости от потребностей отдельного пациента после клинического обследования.

[00267] Настоящее изобретение включает способы, предусматривающие последовательное введение пациенту антагониста IL-4R и второго терапевтического средства для лечения астмы или ассоциированного состояния. Согласно некоторым вариантам осуществления данные способы включают введение одной или нескольких доз антагониста IL-4R, затем введение одной или нескольких доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) второго терапевтического средства. Например, можно вводить одну или несколько доз антагониста IL-4R, составляющих от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг, после которых можно вводить одну или несколько доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) второго терапевтического средства (например, ингаляционного кортикостероида или любого бета2-агониста или любого другого терапевтического средства, описанного в других частях данного документа) для лечения, облегчения, снижения или уменьшения тяжести одного или нескольких симптомов астмы. Согласно некоторым вариантам осуществления антагонист IL-4R вводят в одной или нескольких дозах (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше), что приводит к улучшению одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров после введения вторичного терапевтического средства, для предупреждения повторного возникновения по меньшей мере одного симптома астмы. Альтернативные варианты осуществления относятся к сопутствующему введению антагониста IL-4R и второго терапевтического средства. Например, вводят одну или несколько доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) антагониста IL-4R и вводят второе терапевтическое средство в отдельной дозе с одинаковой или разной частотой по отношению к антагонисту IL-4R. Согласно некоторым вариантам осуществления второе терапевтическое средство вводят до, после антагониста IL-4R или совместно с ним.

[00268] Согласно определенным вариантам осуществления антагонист IL-4R вводят через неделю в течение 12 недель, 14 недель, 16 недель, 18 недель, 20 недель, 22 недель, 24 недель, 26 недель, 28 недель, 30 недель, 32 недель, 34 недель, 36 недель, 38 недель, 40 недель, 42 недель, 44 недель, 46 недель, 48 недель или больше. Согласно другим вариантам осуществления антагонист IL-4R вводят через четыре недели в течение 12 недель, 16 недель, 20 недель, 24 недель, 28 недель, 32 недель, 36 недель, 40 недель, 44 недель, 48 недель или больше. Согласно конкретным вариантам осуществления антагонист IL-4R вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

Группы, подлежащие лечению

[00269] Способы, представленные в настоящем изобретении, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Выражение "нуждающийся в этом субъект" означает человека или не относящегося к человеку животного, которые характеризуются одним или несколькими симптомами или проявлениями астмы (например, неконтролируемой астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой), или которым поставили диагноз астмы. Например, "нуждающийся в этом субъект" может включать, например, субъектов, которые до лечения характеризуются (или характеризовались) одним или несколькими ассоциированными с астмой параметрами, такими как, например, нарушенный FEV1 (например, менее 2,0 л), нарушенная AM PEF (например, менее 400 л/мин), нарушенная PM PEF (например, менее 400 л/мин), показатель ACQ5, составляющий по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 1 ночное пробуждение в неделю и/или показатель SNOT-22, составляющий по меньшей мере 20. Согласно различным вариантам осуществления данные способы можно использовать для лечения слабой, от умеренной до тяжелой или тяжелой астмы у нуждающихся в этом пациентов.

[00270] Согласно родственному варианту осуществления "нуждающимся в этом субъектом" может быть субъект, которому до получения антагониста IL-4R назначали комбинацию ICS/LABA или он принимает ее в настоящее время. Примеры ICS включают мометазона фуроат, будесонид и флутиказона пропионат. Примеры LABA включают формотерол и сальметерол. Примеры терапии ICS/LABA включают комбинированную терапию флутиказон/сальметерол и комбинированную терапию будесонид/формотерол. Например, настоящее изобретение включает способы, которые предусматривают введение антагониста IL-4R пациенту, который проходил регулярный курс ICS/LABA в течение двух или больше недель непосредственно до введения антагониста IL-4R (такое предшествующее лечение обозначено в данном документе как "фоновое лечение"). Настоящее изобретение включает способы терапии, в которых фоновую терапию продолжают в комбинации с введением антагониста IL-4R. Согласно еще одним вариантам осуществления количество компонента ICS, компонента LABA или обоих постепенно снижают до или после начала введения антагониста IL-4R. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящее изобретение включает способы лечения пациентов с персистирующей астмой в течение по меньшей мере≥12 месяцев. Согласно одному варианту осуществления пациент с персистирующей астмой может быть устойчивым к лечению терапевтическим средством, таким как кортикостероид, и ему можно вводить антагонист IL-4R согласно данным способам.

[00271] Согласно некоторым вариантам осуществления ʺнуждающимся в этом субъектомʺ может быть субъект с повышенными уровнями ассоциированного с астмой биомаркера. Примеры ассоциированных с астмой биомаркеров включают без ограничения IgE, хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC), эотаксин-3, CEA, YKL-40 и периостин. Согласно некоторым вариантам осуществления ʺнуждающимся в этом субъектомʺ может быть субъект с содержанием эозинофилов в крови≥300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл или < 200 клеток/мкл. Согласно одному варианту осуществления ʺнуждающимся в этом субъектомʺ может быть субъект с повышенным уровнем воспаления в бронхах или дыхательных путях, измеренным по фракции выдыхаемого оксида азота (FeNO).

[00272] Согласно определенным вариантам осуществления ʺнуждающийся в этом субъектʺ выбран из группы, состоящей из субъекта возрастом 18 лет или старше, субъекта возрастом от 12 до 17 лет (от 12 до <18 лет), субъекта возрастом от 6 до 11 лет (от 6 до <12 лет) и субъекта возрастом от 2 до 5 лет (от 2 до <6 лет). Согласно некоторым вариантам осуществления ʺнуждающийся в этом субъектʺ выбран из группы, состоящей из взрослого, подростка и ребенка. Согласно определенным вариантам осуществления ʺнуждающийся в этом субъектʺ выбран из группы, состоящей из взрослого возрастом от 18 лет или старше, подростка возрастом от 12 до 17 лет (от 12 до <18 лет), ребенка возрастом от 6 до 11 лет (от 6 до <12 лет) и ребенка возрастом от 2 до 5 лет (от 2 до <6 лет). Возраст субъекта может быть менее 2 лет, например, от 12 до 23 месяцев или от 6 до 11 месяцев.

[00273] Нормальный уровень IgE у здоровых субъектов составляет менее приблизительно 100 кЕ/л (например, измеренный при помощи анализа IMMUNOCAP® [Phadia Inc., Портедж, Мичиган]). Таким образом, настоящее изобретение включает способы, предусматривающие отбор субъекта, который характеризуется повышенным уровнем IgE в сыворотке крови, при этом уровень IgE в сыворотке крови составляет более приблизительно 100 кЕ/л, более приблизительно 150 кЕ/л, более приблизительно 500 кЕ/л, более приблизительно 1000 кЕ/л, более приблизительно 1500 кЕ/л, более приблизительно 2000 кЕ/л, более приблизительно 2500 кЕ/л, более приблизительно 3000 кЕ/л, более приблизительно 3500 кЕ/л, более приблизительно 4000 кЕ/л, более приблизительно 4500 кЕ/л или больше приблизительно 5000 кЕ/л, и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R.

[00274] Уровни TARC у здоровых субъектов находятся в диапазоне от 106 нг/л до 431 нг/л, при этом среднее составляло приблизительно 239 нг/л. (Иллюстративной аналитической системой для измерения уровня TARC является набор ELISA для количественного определения TARC, предлагаемый под № по кат. DDN00 R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота.) Таким образом, настоящее изобретение включает способы, предусматривающие отбор субъекта, который характеризуется повышенным уровнем TARC в сыворотке крови, при этом уровень TARC в сыворотке крови составляет более приблизительно 431 нг/л, более приблизительно 500 нг/л, более приблизительно 1000 нг/л, более приблизительно 1500 нг/л, более приблизительно 2000 нг/л, более приблизительно 2500 нг/л, более приблизительно 3000 нг/л, более приблизительно 3500 нг/л, более приблизительно 4000 нг/л, более приблизительно 4500 нг/л или больше приблизительно 5000 нг/л, и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R.

[00275] Эотаксин-3 принадлежит к группе хемокинов, высвобождаемых эпителиальными клетками дыхательных путей, который положительно регулируется цитокинами Th2 IL-4 и IL-13 (Lilly et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786-790). Настоящее изобретение включает способы, предусматривающие введение антагониста IL-4R для лечения пациентов с повышенными уровнями эотаксина-3, например, более приблизительно 100 пг/мл, более приблизительно 150 пг/мл, более приблизительно 200 пг/мл, более приблизительно 300 пг/мл или больше приблизительно 350 пг/мл. Уровни эотаксина-3 в сыворотке крови можно измерить, например, при помощи ELISA.

[00276] Периостин представляет собой белок внеклеточного матрикса, вовлеченный в Th2-опосредованные воспалительные процессы. Обнаружено, что уровни периостина повышены у пациентом с астмой (Jia et al 2012 J Allergy Clin Immunol. 130:647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 2012 Aug 1). Настоящее изобретение включает способы, предусматривающие введение антагониста IL-4R для лечения пациентов с повышенными уровнями периостина.

[00277] Фракционный выдыхаемый NO (FeNO) представляет собой биомаркер воспаления бронхов или дыхательных путей. FeNO выделяется эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на воспалительные цитокины, в том числе IL-4 и IL-13 (Alwing et al 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370). Уровни FeNO у здоровых взрослых людей находятся в диапазоне от 2 до 30 частей на миллиард (ppb). Иллюстративным анализом для измерения FeNO является использование устройства NIOX Aerocrine AB, Сольна, Швеция. Оценку можно проводить до спирометрии или после воздержания от пищи в течение по меньшей мере часа. Настоящее изобретение включает способы, предусматривающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями выдыхаемого NO (FeNO), например, более приблизительно 30 ppb, более приблизительно 31 ppb, более приблизительно 32 ppb, более приблизительно 33 ppb, более приблизительно 34 ppb или больше приблизительно 35 ppb.

[00278] Раково-эмбриональный антиген (CEA) (также известный как молекула клеточной адгезии 5 CEA [CEACAM5]) представляет собой опухолевый маркер, который, как было обнаружено, связан с заболеваниями легкого неопухолевой природы (Marechal et al 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). Уровни CEA в сыворотке крови можно измерить при помощи ELISA. Настоящее изобретение включает способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями CEA, например, более приблизительно 1,0 нг/мл, более приблизительно 1,5 нг/мл, более приблизительно 2,0 нг/мл, более приблизительно 2,5 нг/мл, более приблизительно 3,0 нг/мл, более приблизительно 4,0 нг/мл или больше приблизительно 5,0 нг/мл.

[00279] YKL-40 [названный по своим N-концевым аминокислотам тирозину (Y), лизину (K) и лейцину (L) и своей молекулярной массе 40 кД] представляет собой хитиназа-подобный белок, который, как обнаружено, положительно регулируется и связан с обострением астмы, IgE и эозинофилами (Tang et al 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Уровни YKL-40 в сыворотке крови измеряют, например, при помощи ELISA. Настоящее изобретение включает способы, предусматривающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями YKL-40, составляющими, например, более приблизительно 40 нг/мл, более приблизительно 50 нг/мл, более приблизительно 100 нг/мл, более приблизительно 150 нг/мл, более приблизительно 200 нг/мл или больше приблизительно 250 нг/мл.

[00280] Периостин представляет собой секретируемый белок внеклеточного матрикса, ассоциированный с фиброзом, а его экспрессия положительно регулируется рекомбинантными IL-4 и IL-13 в культивируемых эпителиальных клетках бронхов и фибробластах бронхов (Jia et al. (2012) J. Allergy Clin. Immunol.130:647). У пациентов-людей с астмой уровни экспрессии периостина связаны с толщиной ретикулярной базальной мембраны, показателем субэпителиального фиброза. Id. Настоящее изобретение включает способы, предусматривающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями периостина.

[00281] Эозинофилы и нейтрофилы индуцированной мокроты являются общепринятыми прямыми маркерами воспаления дыхательных путей (Djukanovic et al 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S). Отделение мокроты индуцируют ингаляцией гипертонического солевого раствора и подсчитывают содержание клеток в соответствии со способами, известными в данной области, например, в соответствии с руководствами Европейского респираторного общества.

[00282] Согласно некоторым вариантам осуществления субъектов разделяют на следующие группы: содержание эозинофилов в крови (высокое содержание эозинофилов в крови) ≥300 клеток/мкл (HEos), содержание эозинофилов в крови 200-299 клеток/мкл (умеренное содержание эозинофилов), или содержание эозинофилов в крови <200 клеток/мкл (низкое содержание эозинофилов), и вводят антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент в дозе или режиме дозирования на основании содержания эозинофилов.

Способы определения фармакодинамических параметров, ассоциированных с астмой

[00283] Настоящее изобретение включает способы определения одного или нескольких фармакодинамических параметров, ассоциированных с астмой, у нуждающегося в этом субъекта, вызванных введением фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R. Снижение частоты обострения астмы (как описано выше) или улучшения одного или нескольких ассоциированных с астмой параметров может быть связано с улучшением одного или нескольких фармакодинамических ассоциированных с астмой параметров; однако такая связь не обязательно наблюдается во всех классах.

[00284] Примеры ʺфармакодинамических ассоциированных с астмой параметровʺ включают, например, следующие: (a) уровни экспрессии биомаркеров; (b) анализ сывороточных белков и РНК; (c) уровни эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты; (d) выдыхаемый оксид азота (FeNO) и (e) содержание эозинофилов в крови. ʺУлучшение фармакодинамического параметра, ассоциированного с астмойʺ означает, например, снижение от исходного уровня одного или нескольких биомаркеров, таких как TARC, эотаксин-3 или IgE, снижение эозинофилов или нейтрофилов в мокроте, FeNO, периостина или содержания эозинофилов в крови. Используемое в данном документе выражение "исходный уровень" по отношению к фармакодинамическому ассоциированному с астмой параметру означает числовую величину фармакодинамического ассоциированного с астмой параметра для пациента до или в течение всего периода введения фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

[00285] Для оценки фармакодинамического параметра, ассоциированного с астмой, параметр измеряют количественно на исходном уровне и во временной точке после введения фармацевтической композиции. Например, фармакодинамический параметр, ассоциированный с астмой, можно измерять в 1 день, 2 день, 3 день, 4 день, 5 день, 6 день, 7 день, 8 день, 9 день, 10 день, 11 день, 12 день, 14 день, или на 3 неделе, 4 неделе, 5 неделе, 6 неделе, 7 неделе, 8 неделе, 9 неделе, 10 неделе, 11 неделе, 12 неделе, 13 неделе, 14 неделе, 15 неделе, 16 неделе, 17 неделе, 18 неделе, 19 неделе, 20 неделе, 21 неделе, 22 неделе, 23 неделе, 24 неделе или дольше после первичного лечения фармацевтической композицией. Различие между величиной параметра в определенной временной точке после начала лечения и величиной параметра на исходном уровне используют для установления того, произошло ли изменение, такое как «улучшение» фармакодинамического ассоциированного с астмой параметра (например, повышение или снижение, в зависимости от ситуации, в зависимости от конкретного параметра, подлежащего измерению).

[00286] Согласно определенным вариантам осуществления введение антагониста IL-4R пациенту приводит к изменению, такому как снижение или повышение экспрессии определенного биомаркера. Ассоциированные с астмой биомаркеры включают без ограничения следующие: (a) общий IgE; (b) хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC); (c) YKL-40; (d) раково-эмбриональный антиген в сыворотке крови; (e) эотаксин-3 в плазме крови; и (f) периостин в сыворотке крови. Например, введение антагониста IL-4R пациенту с астмой может привести к одному или нескольким из снижения уровней TARC или эотаксина-3, или снижения уровней общего IgE в сыворотке крови. Снижение можно обнаружить на 1 неделе, 2 неделе, 3 неделе, 4 неделе, 5 неделе или позже после введения антагониста IL-4R. Экспрессию биомаркеров можно определить способами, известными в данной области. Например, уровни белка можно измерить при помощи ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа). Уровни РНК можно измерить, например, при помощи обратной транскрипции с полимеразной цепной реакцией (RT-PCR).

[00287] Экспрессию биомаркеров, описанных выше, можно определить по выявлению белка или РНК в сыворотке крови. Образцы сыворотки крови также можно использовать для контроля дополнительных белковых маркеров или маркеров РНК, связанных с ответом на лечение антагонистом IL-4R, передачей сигнала IL-4/IL-13, астмой, атопией или эозинофильными заболеваниями (например, по измерению растворимых IL-4Rα, IL-4, IL-13, периостина). Согласно некоторым вариантам осуществления образцы РНК используют для определения уровней РНК (негенетический анализ), например, уровней РНК биомаркеров; и согласно другим вариантам осуществления образцы РНК используют для секвенирования транскриптомов (например, генетического анализа).

Составы

[00288] Согласно некоторым вариантам осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент составляют в композиции, содержащей: i) приблизительно 150 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 25 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, где значение pH состава составляет приблизительно 5,9, и где вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[00289] Согласно альтернативным вариантам осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент составляют в композиции, содержащей: i) приблизительно 175 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, ii) приблизительно 20 мМ гистидина, iii) приблизительно 12,5 мМ ацетата, iv) приблизительно 5% (вес./об.) сахарозы, v) приблизительно 50 мМ аргинина гидрохлорида, vi) приблизительно 0,2% (вес./об.) полисорбата 80, где значение pH состава составляет приблизительно 5,9, и где вязкость состава составляет приблизительно 8,5 сантипуазов.

[00290] Согласно конкретным вариантам осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

[00291] Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируют следующие примеры, которые не должны рассматриваться как дополнительное ограничение. Содержание фигур и всех ссылок, патентов и опубликованных заявок на патенты, цитируемых в данной заявке, полностью включены в данный документ посредством ссылки для всех целей.

[00292] Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением можно использовать стандартные методики молекулярной биологии, микробиологии и рекомбинантной ДНК в пределах компетенции специалиста в данной области. Такие методики в полном объеме объясняются в литературе. См., например, Green & Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization [B.D. Hames & S.J. Higgins eds. (1985)]; Transcription And Translation [B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)]; Animal Cell Culture [R.I. Freshney, ed. (1986)]; Immobilized Cells And Enzymes [IRL Press, (1986)]; B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994).

ПРИМЕРЫ

[00293] Следующие примеры изложены для того, чтобы обеспечить специалистов в данной области полным раскрытием и описанием получения и применения способов и композиций, описанных в настоящем изобретении, и они не предполагают ограничения объема того, что авторы настоящего изобретения рассматривают в качестве своего изобретения. Были приложены усилия для обеспечения точности по отношению к используемым числам (например, количеству, температуре и т. п.), однако необходимо учитывать некоторые ошибки и отклонения экспериментов. Если не указано иное, то части являются частями по массе, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура представлена в градусах Цельсия, а давление является атмосферным или близким к атмосферному.

[00294] Иллюстративный ингибитор IL-4R, используемый в следующих примерах, представляет собой человеческое антитело к IL-4R под названием дупилумаб (также известное как «mAb1»).

Пример 1. Фармакокинетика mAb1 у пациентов с астмой

Было проведено фармакокинетическое исследование пациентов с астмой. Еженедельно в течение 12 недель каждому пациенту вводили 300 мг mAb1. Измеряли различные фармакокинетические параметры, в том числе C_max, AUC, t_last, C_last и t_1/2, результаты которых представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Среднее значение t_1/2 458 часов (19,1 дня) согласуется с периодом полужизни молекул IgG, и это дополнительно подтверждает, что при концентрациях, наблюдаемых на протяжении исследования, опосредованный мишенью клиренс не был основным путем выведения mAb1.

График средней концентрации функциональных mAb1 в сыворотке крови в динамике представлен на фигуре 1. Как показано на фигуре 1, после введения пациентам с астмой в течение 12 недель доз mAb1 в дозах 300 мг/неделя, концентрации C_trough, по-видимому, достигали плато между 10 неделей и 12 неделей. Кумуляция, определяемая по C_trough после 12^-й дозы по отношению к первой дозе, составляла 5,88 при дозе 300 мг, вводимой один раз в неделю. У большинства пациентов все еще наблюдали поддающиеся обнаружению уровни mAb1 в сыворотке крови во временной точке последнего PK образца (через 7-9 недель после последнего введения лекарственного средства). Результаты этого исследования свидетельствуют о преимуществах, которые могут быть получены в результате введения ударной дозы.

Измеряли концентрации mAb1 в сыворотке крови во время режимов введения дозы 300 мг раз в неделю у пациентов с атопическим дерматитом или астмой. Как показано на фигуре 2, системное воздействие mAb1 было подобным у пациентов с атопическим дерматитом и астмой во время первых 4 недель еженедельного введения дозы 300 мг.

Пример 2. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в диапазоне доз с целью оценки антитела к IL-4R дупилумаба у пациентов с неконтролируемой астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой

A. Цели и обзор исследования

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в диапазоне доз проводили с целью оценки mAb1 (дупилумаба) у пациентов с неконтролируемой астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. Первичной целью данного исследования была оценка эффективности различных доз и режимов введения mAb1 у пациентов с неконтролируемой астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. Вторичными целями данного исследования были оценка различных доз и режимов введения mAb1 у пациентов с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой по отношению к: безопасности и переносимости, системному воздействию mAb1 и антителам к лекарственному средству, а также результатам лечения, сообщенным пациентами (PRO); оценка исходных биомаркеров на предмет их потенциальной ценности для прогноза ответа на лечение; оценка биомаркеров на фоне лечения в отношении их потенциальной ценности для связи с ответом на лечение; и оценка генетических профилей на предмет их потенциальной ценности для прогноза ответа на лечение.

В. План исследования

Данное исследование является международным мультицентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым параллельно-групповым исследованием в диапазоне доз, включающем различные дозы и режимы введения mAb1, вводимого подкожно (SC) в течение 24 недель у пациентов с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой. Приблизительно 770 пациентов рандомизировали в 5 групп лечения по 150 пациентов на группу.

Клиническое испытание состояло из трех периодов, в которых использовали подход на основе дополнительной терапии к ингаляционному кортикостероиду/комбинированной терапии бета-агонистами длительного действия (ICS/LABA): скринингового периода (с 14 по 21 день) для определения, соответствовали ли пациенты критериям отбора и для определения уровня контроля астмы до периода рандомизированного лечения; периода рандомизированного лечения (24 недель) и периода после завершения лечения (16 недель) для контроля пациентов после лечения.

C. Отбор пациентов

Пациенты в возрасте 18-65 лет с диагнозом врача неконтролируемая астма cо степенью тяжести от умеренной до тяжелой в течение

≥12 месяцев на основании руководств 2009 года глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) и следующих критериев были пригодными для включения в исследование: (1) текущее лечение умеренными или высокими дозами ICS/LABA (2 флутиконазола пропионат 250 мкг дважды в день или эквипотентная суточная доза ICS) с постоянной дозой ICS/LABA в течение≥1 месяца до 1 визита; (2) FEV1 40-80% от прогнозируемой нормы на момент 1 визита и 2 визита до введения первой дозы исследуемого продукта; (3) показатель ACQ-5≥1,5 на момент 1 визита и 2 визита; (4) обратимость по меньшей мере на 12% и 200 мл FEV1 после 200-400 мкг (2-4 ингаляций) сальбутамола/альбутерола на момент 1 визита; и (5) испытание в течение 1 года до 1 визита любого из следующих явлений: лечение с применением≥1 системной пульс-терапии стероидами (пероральными и парентеральными) вследствие ухудшения астмы, или госпитализации или обращения за оказанием неотложной/скорой медицинской помощи в связи с обострением астмы.

Пациенты, которые соответствовали всем вышеуказанным критериям включения были обследованы в отношении следующих критериев исключения: (1) возраст пациента <18 лет; (2) хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или другие заболевания легких (например, эмфизема, идиопатический легочный фиброз, синдром Черджа-Стросса, аллергический бронхолегочный аспергиллез), которые нарушают легочные функциональные пробы; (3) рентгенография грудной клетки в течение 12 месяцев до скринингового визита или на протяжении скринингового визита с клинически значимыми результатами заболевания(заболеваний) легких, отличающегося(отличающихся) от астмы; (4) активный курильщик или прекращение курения в течение 6 месяцев до 1 визита; (5) курильщик в прошлом со стажем курения >10 пачек в год; (6) сопутствующее заболевание, которое могло повлиять на оценку IMP (mAb1); (7) известное или предполагаемое несоблюдение требований, употребление алкоголя или употребление наркотиков; (8) неспособность придерживаться процедур исследования (например, вследствие языковых проблем или психических расстройств); (9) изменение режима сна (например, рабочие ночных смен); (10) пациенты, по какой-либо причине нуждающиеся в блокаторах бета-адренергических рецепторов (бета-блокаторов); (11) терапия антителами к иммуноглобулину E (IgE) (омализумабом) в течение 130 дней до 1 визита; терапия биологическими препаратами в течение 6 месяцев до 1 визита; (12) начало аллерговакцинации в течение 3 месяцев до 1 визита или намерение начать терапию или изменить дозу во время скринингового периода или периода рандомизированного лечения; (13) воздействия другого исследуемого антитела в течение периода до 1 визита, который составляет менее 5 периодов полужизни антитела (если известно). В случае если период полужизни неизвестен, то минимальный интервал с момента воздействия предшествующего исследуемого антитела составляет 6 месяцев. Минимальный интервал с момента воздействия любого другого (не антитела) экспериментального исследуемого терапевтического препарата составляет 30 дней до 1 визита; (14) пациенты получают препараты, которые запрещены в качестве сопутствующих терапевтических препаратов; (15) предшествующее включение в текущее исследование ли другое исследование mAb1; (16) пациент является исследователем или соисследователем, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования, другим сотрудником или его родственником, непосредственно участвующими в ведении протокола; (17) несоблюдение требований по применению обязательной фоновой терапии, комбинированного препарата ICS/LABA во время скринингового периода, определенное как: < 80% общего числа назначенных впрыскиваний ʺпостоянной дозыʺ, осуществляемых на протяжении скринингового исследования. Соблюдение требований проверяют на основе применения ICS/LABA, записываемого в электронный дневник пациента на протяжении скринингового периода; (18) сопутствующие тяжелые заболевания или заболевания, для которых применение ICS (например, активный или латентный легочный туберкулез) или LABA (например, в анамнезе диагноз серьезного сердечно-сосудистого заболевания, инсулин-зависимый сахарный диабет, неконтролируемая гипертензия, гипотиреоидизм, тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипокалиемия, удлиненные QT интервалы (мужчины >450 мсек, женщины >470 мсек) или тахикардия) противопоказано; (19) лечение лекарственными средствами, ассоциированными с клинически значимым удлинением QT интервалов/желудочковой тахикардии типа "пируэт"; (20) женщины репродуктивного возраста (женщина в предменопаузальном периоде, биологически способная стать беременной), которые: не имеют подтвержденного отрицательного теста β-hCG сыворотки крови на момент 1 визита, или которые не защищены одним из следующих приемлемых форм эффективной контрацепции на протяжении исследования: принятым применением перорального, инъекционного или имплантированного гормонального контрацептива; внутриматочным средством (IUD) с медной или внутриматочной системой (IUS) с прогестероном; барьерным контрацептивом (кондомом, диафрагмой или шеечными/маточными колпачками), используемым со спермицидом (пеной, гелем, пленкой, кремом или суппозиторием); стерилизация женщины (например, закрытие маточных труб, гистерэктомия или билатеральная сальпингэктомия); стерилизация мужчины с поствазектомическим подтверждением отсутствия спермы в эякуляте; для пациенток данного исследования - вазэктомизированный партнер должен быть единственным партнером для данной пациентки; абсолютное воздержание; периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные способы) не является допустимым способом контрацепции; или женщинам в периоде менопаузы (определенной как по меньшей мере 12 последовательных месяцев без менструации) не требуется применять дополнительную контрацепцию; (21) с диагнозом активной паразитарной инфекции; с подозрением или высоким риском паразитарной инфекции, до тех пор пока клинические и (при необходимости) лабораторные оценки не исключили активную инфекцию до рандомизации; (22) наличие в анамнезе инфекции вирусом иммунодефицита человека (HIV) или положительная проба на ВИЧ (антитела к ВИЧ-1 и ВИЧ-2) на момент 1 визита; (23) известный или предполагаемый анамнез иммуносупрессии, в том числе анамнез инвазивных оппортунистических инфекций (например, туберкулеза, гистоплазмоза, листериоза, кокцидиомикоза, пневмоцистоза, аспергиллеза), несмотря на купирование инфекции; или необычайно частые, рецидивирующие или длительные инфекции, по усмотрению исследователя; (24) наличие признаков острой или хронической инфекции, требующей лечения антибактериальными средствами, противовирусными средствами, противогрибковыми средствами, противопаразитарными средствами или антипротозойными средствами в течение 4 недель до 1 визита; серьезные вирусные инфекции в течение 4 недель до 1 визита, во время которых могло отсутствовать противовирусное лечение (например, грипп, требующий лишь симптоматического лечения); (25) введение живых, ослабленных вакцин в течение 12 недель до 1 визита или запланированное введение живых, ослабленных вакцин на протяжении исследования - запрещенными живыми, ослабленными вакцинами являются противотуберкулезная вакцина на основе бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ); вакцина против ветряной оспы (ветрянки); интраназальная вакцина против гриппа (FluMist); допускается инактивированная вакцина против гриппа, вводимая при помощи инъекции; вакцина против кори (краснухи); комбинированная вакцина против кори, краснухи и паротита (MMR); комбинированная вакцина против кори, краснухи, паротита и ветрянки (MMRV); вакцина против паротита; оральная вакцина против полиомиелита (Sabin); оральная вакцина против тифа; вакцина против ротавирусов; вакцина против краснухи; вакцина против оспы (осповакцина); вакцина против вируса варицелла-зостер (опоясывающего лишая); и вакцина против желтой лихорадки; (26) пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или пациенты, использующие иммуносупрессивную терапию для лечения аутоиммунного заболевания (например, тиреоидита Хашимото, базедовой болезни, воспалительного заболевания кишечника, первичного билиарного цирроза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, вульгарного псориаза); и (27) пациенты с положительным или промежуточным анализом на поверхностный антиген вируса B (HBsAg), коровый антиген вируса гепатита B (HBcAb) или антитело к вирусу гепатита C на момент 1 визита.

В исследование включали лишь пациентов, которые соответствовали критериям включения и не соответствовали ни одному из критериев исключения.

D. Исследуемые средства лечения

Стерильные mAb1 различных концентраций предоставляли в 5 мл стеклянных ампулах; каждая ампула содержала объем для доставки 2 мл: 150 мг/мл раствора (доза 300 мг/2 мл) или раствор 100 мг/мл (доза 200 мг/2 мл).

Пациентов рандомизировали по одному из следующих средств лечения в течение 24 недель, при этом они получали один раз в две недели (q2w) подкожные (SC) введения mAb1 или плацебо в соответствии с одной из следующих доз и режимов:

• mAb1 300 мг один раз в 2 недели (D), при этом ударная доза составляла 600 мг (LD);

• mAb1 200 мг один раз в 2 недели (D), при этом ударная доза составляла 400 мг (LD);

• mAb1 300 мг один раз в 4 недели (D), при этом ударная доза составляла 600 мг (LD);

• mAb1 200 мг один раз в 4 недели (D), при этом ударная доза составляла 400 мг (LD); или

• плацебо один раз в 2 недели (P), при этом ударная доза представляла собой плацебо.

Введение дозы с частой один раз в две недели также называют введением дозы раз в две недели. Введение дозы один раз в четыре недели также называют ежемесячным введением дозы.

До скрининга пациенты находились на постоянных от умеренной до высокой дозах ICS/LABA (≥флутиконазола пропионат 250 мкг два раза в день или эквипотентная доза ICS) в течение≥1 месяца до 1 визита. Разрешенными комбинированными препаратами в данном исследовании на протяжении периода лечения были следующие: мометазона фуроат/формотерол; будесонид/формотерол и флутиказона пропионат/сальметерол. Если пациент применял альтернативный комбинированный препарат (например, флутиказон/формотерол) до визита рандомизации, то на протяжении визита рандомизации 2 (1 день), исследователь переводил пациента на эквипотентную дозу 1 из 3 разрешенных во время лечения комбинированных препаратов, представленных выше.

На протяжении периода рандомизированного лечения пациенты продолжали прием постоянной дозы ICS/LABA, которая эквивалентна дозе, используемой в скрининговый период. См. таблицу 2 в отношении разрешенных комбинированных препаратов ICS/LABA и допустимой лекарственной формы, дозировки и схемы, требуемых на протяжении периода лечения для соответствия требованию фоновой терапии для суточной дозы ICS от умеренной до высокой.

Таблица 2. Разрешенные комбинированные препараты ингаляционных кортикостероидов/бета2-агонистов длительного действия и допустимая лекарственная форма, дозировка и схема введения доз

Международное непатентованное название	Торговая марка препарата	Разрешенный препарат	Допустимая лекарственная форма, дозировка и схема введения доз
Флутиказона пропионат и сальметерол Будесонид и формотерол Мометазона фуроат и формотерол	Advair® / Seretide® Symbicort® Dulera®	DPI (250/50 или 500/50) MDI (115/21 или 230/21) DPI (200/6 или 400/12 MDI (160/4,5) MDI ( 100/5 или 200/5)	DPI: 1 впрыскивание два раза в день (500/50) DPI: 1 впрыскивание два раза в день (250/50) MDI: 2 впрыскивания два раза в день (115/21) MDI: 2 впрыскивания два раза в день (230/21) DPI: 1 впрыскивание два раза в день (400/12) DPI: 2 впрыскивания два раза в день (200/6) MDI: 2 впрыскивания два раза в день (160/4,5) MDI: 2 впрыскивания два раза в день (200/5) MDI: 2 впрыскивания два раза в день (100/5)

После завершения периода рандомизированного лечения (или после досрочной отмены применения исследуемого препарата) пациенты продолжали лечение постоянной дозой ICS/LABA, поддерживаемой в течение периода рандомизированного лечения (или им изменяли лечение по результатам медицинской оценки).

Пациентам назначали сальбутамол/альбутерол гидрофторалкан в виде MDI под давлением или левосальбутамол/левалбутерола гидрофторалкан в виде MDI под давлением, как требовалось на протяжении исследования. Растворы небулайзеров можно было использовать в качестве альтернативного способа доставки.

Следующие сопутствующие лекарственные средства не разрешали использовать на протяжении скринингового периода или периода рандомизированного лечения: системные (пероральные или инъекционные) кортикостероиды, за исключением случаев применения для лечения обострения астмы; метилксантины (например, теофиллин, аминофиллины); ингибиторы липоксигеназы (например, азеластин, зилеутон); кромоны; терапия антителами к иммуноглобулину E (IgE) (например, омализумабом); терапия биологическими препаратами; метотрексат; начало аллерговакцинации (разрешали аллерговакцинацию за три или больше месяца до 1 визита); и терапия внутривенными иммуноглобулинами (IVIG).

Разрешенные сопутствующие терапевтические препараты включали: на протяжении исследования разрешали антагонисты/модификаторы лейкотриена, однако пациенты должны были находиться на постоянной дозе в течение 30 дней или больше до 1 визита; разрешали аллерговакцинацию за три или больше месяцев до 1 визита. В качестве сопутствующего препарата разрешали антигистаминные средства; и на протяжении лечения разрешали глазные или интраназальные кортикостероиды, однако пациенты должны были находиться на постоянной дозе в течение 30 дней или больше до 1 визита.

Пациентов рандомизировали с использованием соотношения рандомизации 1:1:1:1:1 на группы mAb1 300 мг раз в 2 недели, mAb1 200 мг раз в 2 недели, mAb1 300 мг раз в 4 недели, mAb1 200 мг раз в 4 недели и плацебо. Рандомизацию стратифицировали на основе содержания эозинофилов в крови на момент 1 визита, определенного центральной лабораторией (высокое содержание эозинофилов≥300 клеток/мкл (HEos); содержания эозинофилов в крови 200-299 клеток/мкл; содержания эозинофилов в крови <200 клеток/мкл) и страны.

Приблизительно у 40% пациентов было высокое содержание эозинофилов в группах при всех дозах, и у приблизительно 77% рандомизированных пациентов в анамнезе было атопическое заболевание, которое включало атопический дерматит, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, хронический риносинусит, полипоз носа, пищевую аллергию и/или крапивницу.

E. Эффективность лечения

Первичной конечной точкой исследования было изменение от исходного уровня к 12 неделе FEV₁. Для измерения этой величины использовали спирометр. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после введения последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола за 6 часов и введения последней дозы ICS/LABA за 12 часов. Легочные функциональные пробы проводили в положении сидя, а наибольшую величину фиксировали в качестве FEV1 в литрах.

Вторичные конечные точки эффективности оценивали по: (1) относительному изменению (%) от исходного уровня к 12 неделе FEV1; (2) годовой частоте явлений, связанных с контролем астмы, на протяжении периода лечения; (3) годовой частоте явлений, связанных с тяжелым обострением, на протяжении периода лечения; (4) времени до наступления явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении периода лечения; (5) времени до наступления явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения; (6) времени до наступления явлений, связанных с контролем астмы, на протяжении всего периода исследования; (7) времени до наступления явлений, связанных с тяжелым обострением, на протяжении всего периода исследования; (8) использование медицинских услуг; (9) изменение от исходного уровня к 12 неделе по: показателям симптомов астмы в утреннее и вечернее время, показателю ACQ-5, показателю AQLQ, PEF в утреннее и вечернее время, числу ингаляций/день сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола для облегчения симптомов, и ночным пробуждениям; (10) изменение от исходного уровня к 12 неделе и 24 неделе по: SNOT-22, госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) и опроснику EuroQual (EQ-5D-3L или EQ-5D-5L). Для вышеуказанных показателей также анализировали изменение от исходного уровня в другие временные точки (например, 24 недели).

Определяли два типа явлений, связанных с обострением астмы: явление, связанное с потерей контроля астмы (LOAC), и явление, связанное с тяжелыми обострениями. Явление, связанное с потерей контроля астмы (LOAC) на протяжении исследования, определяли как любое из следующего: 6 или больше дополнительных облегчающих дыхание впрыскиваний сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 24-часового периода (по сравнению с исходным уровнем) в течение 2 последовательных дней; повышение дозы ICS в 4 раза или больше по отношению к дозе на момент 2 визита; или применение системных кортикостероидов в течение трех дней или больше; или госпитализация или обращение за оказанием неотложной помощи вследствие астмы, требующей применения системных кортикостероидов. Явление, связанное с тяжелым обострением, на протяжении исследования определяли как ухудшение астмы, требующее: применения системных кортикостероидов в течение трех или больше дней; или госпитализации или обращения за оказанием неотложной помощи вследствие астмы, требующей применения системных кортикостероидов.

В данном исследовании использовали три специфических для заболевания показателя: ACQ-5 (опросник контроля астмы, версия из 5 вопросов), AQLQ (опросник качества жизни при астме) и тест для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов.

ACQ-5 был разработан для измерения как соответствия контроля астмы, так и изменения контроля астмы, которое происходит либо спонтанно, либо в результате лечения. ACQ-5 включает 5 вопросов, отражающих ведущие пять симптомов астмы: пробуждение ночью при наличии симптомов, пробуждение по утрам при наличии симптомов, ограничение повседневной деятельности, одышка и хрипы. Пациентов просили припомнить, как астма проявлялась в течение предшествующей недели и ответить на вопросы о симптомах по 7-балльной шкале (0=нет ухудшения, 6=максимальное ухудшение). Рассчитывали общий показатель: вопросы оценивали одинаково, а показатель ACQ-5 составлял среднее из 5 вопросов, и, соответственно, от 0 (полностью контролируемое состояние) до 6 (крайне неконтролируемое состояние). Более высокие показатели указывали на более низкий контроль астмы. У пациентов с показателем ниже 1,0 - в достаточной степени контролируемая астма, а выше 1,0 астма - в недостаточной степени контролируемая астма. На основании 7-балльной шкалы ACQ-5, изменение или разница показателя 0,5 считалась минимальной, которую можно было рассматривать в качестве клинически значимой.

AQLQ разрабатывали для измерения функциональных ухудшений, которые доставляли больше всего проблем взрослым (от 17 до 70 лет) вследствие их астмы. Этот инструмент состоял из 32 пунктов, каждый оценивали по 7-балльным шкалам Ликерта от 1 до 7. В AQLQ было 4 домена. Домены и число пунктов по каждому домену были следующими: симптомы (12 пунктов), ограничение активности (11 пунктов), эмоциональная функция (5 пунктов) и обусловленные окружающими условиями стимулы (4 пункта). Рассчитывали общий показатель, который находился в диапазоне от 0 до 7, и показатель по домену. Более высокие показатели указывали на лучшее качество жизни.

SNOT-22 представлял собой валидированный опросник для определения влияния хронического риносинусита на качество жизни.

В исследовании использовали три специфические для заболевания оценки ежедневной эффективности: максимальную скорость выдоха, показатель в баллах симптомов астмы и применение препаратов, облегчающих дыхание. Ежедневно на протяжении исследования пациент использовал электронный дневник/измеритель PEF для: измерения PEF в утреннее и вечернее время, ответа на вопросы шкалы симптомов астмы в утреннее и вечернее время, указания числа ингаляций/день сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола для облегчения симптомов, записи числа ингаляций/день используемого фонового комбинированного препарата ICS/LABA и записи числа ночных пробуждений.

на протяжении скрининга (1 визита) пациентам выдавали электронный измеритель PEF для записи PEF в утреннее (AM) и вечернее время (PM), суточного применения сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола, показателей симптомов астмы в утреннее и вечернее время и числа ночных пробуждений вследствие симптомов астмы, которые требуют срочного приема терапевтических препаратов. Кроме того, исследователь инструктировал пациентов на предмет того, как записывать соответствующие переменные в электронный измеритель PEF. AM PEF измеряли в течение 15 минут после пробуждения (с 6 часов утра до 10 часов утра) до приема любой дозы альбутерола или левалбутерола; PM PEF измеряли вечером (с 6 часов вечера до 10 часов вечера) до приема любой дозы альбутерола или левалбутерола; пациенты должны были воздерживаться от приема альбутерола или левалбутерола в течение по меньшей мере 6 часов до измерения PEF; пациентом предпринимались три попытки при измерении PEF; все 3 величины записывали при помощи электронного измерителя PEF и максимальную величину использовали для оценки. Исходная AM PEF представляла собой среднее измерение в утреннее время, записанное в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, а исходная PM PEF представляла собой среднее значение измерения в вечернее время, записанное в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.

Пациенты записывали общие показатели в баллах симптомов дважды в день за день до измерения PEF. Все симптомы астмы пациента, испытываемые во время часов бодрствования, записывали в вечернее время (показатель симптомов в вечернее время). Симптомы, испытываемые ночью, записывали при пробуждении (показатель симптомов в утреннее время). Исходные показатели симптомов представляли собой средние показатели в утреннее время и средние показатели в вечернее время, записанные в течение 7 дней до рандомизации. Пациентов инструктировали в отношении записи тяжести симптомов следующим образом. Показатель симптомов в баллах симптомов в утреннее время: 0=симптомы астмы отсутствовали, ночью спал; 1=хорошо спал, но утром отмечал некоторые жалобы. Пробуждения ночью отсутствовали; 2=просыпался один раз вследствие астмы (в том числе раннее пробуждение); 3=просыпался несколько раз вследствие астмы (в том числе раннее пробуждение), и 4=плохо спал, не спал большую часть ночи вследствие астмы. Показатель в баллах симптомов в вечернее время: 0=очень хорошо, симптомы астмы отсутствовали; 1=один эпизод хрипов, кашля или одышки; 2=более одного эпизода хрипов, кашля или одышки без нарушения обычной деятельности; 3=хрипы, кашель или одышка в течение большей части дня, которые в определенной степени нарушали обычную деятельность, и 4=очень тяжелая астма, невозможно выполнять повседневную деятельность обычным образом.

Ежедневно пациенты записывали число ингаляций сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в электронный дневник/измеритель PEF. Каждому пациенту напоминали, что сальбутамол/альбутерол или левосальбутамол/левалбутерол следует применять только по мере необходимости для устранения симптомов, а не на постоянной основе или с профилактической целью. Исходное число ингаляций сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола было основано на средней величине из 7 дней до рандомизации.

Во всех группах использовали одинаковые оценки, в том числе нежелательные явления, основные показатели состояния организма, медицинский осмотр, переменные электрокардиограммы, переменные лабораторной безопасности и тест на беременность.

Для каждого пациента контролировали и записывали нежелательные явления с того момента времени, когда субъект давал информированное согласие на момент 1 визита до визита окончания исследования, за исключением: SAE и AE, которые постоянно поступали до закрытия доступа к базе данных. Записывали нежелательные явления (Ae), нежелательные явления, представляющие особый интерес (AESI), и серьезные нежелательные явления (SAE).

Основные показатели состояния организма, в том числе кровяное давление (мм рт. ст.), частоту сердечных сокращений (ударов в минуту), частоту дыхания (вдохов в минуту), температуру тела (градусов Цельсия) и массу тела (кг) измеряли на протяжении каждого визита. Рост (см) измеряли только во время скрининга (1 визита). Основные показатели состояния организма измеряли в положении сидя, используя одну и ту же руку на протяжении каждого визита, и измеряли до получения исследуемого препарата на протяжении визитов в клинику.

Исследовали фармакокинетические конечные точки и конечные точки, связанные с антителами к лекарственному средству. Образцы крови до введения доз собирали для определения функционального дупилумаба и антител к дупилумабу в сыворотке крови. Получены концентрации mAb1 в сыворотке крови до введения доз на момент 2 визита (1 день), уровни mAb1 на 2 неделе, 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе, 16 неделе, 20 неделе, 24 неделе и уровни mAb1 в сыворотке крови в периоде последующего наблюдения на 28 неделе, 32 неделе, 36 неделе, 40 неделе. Получен статус антител к mAb1 (отрицательный или величина титра) на момент 2 визита (1 день), на 2 неделе, 4 неделе, 8 неделе, 12 неделе, 16 неделе, 20 неделе, 24 неделе и 40 неделе.

Пациентам с титрами ADA≥240 в конце визита исследования назначали повторное обследование примерно через 6 месяцев для дополнительной оценки титра ADA. Дополнительный период последующего наблюдения рассматривали на основе общей оценки титров антител и клинических проявлений.

Несколько биомаркеров (биомаркеры цельной крови, биомаркеры плазмы крови, биомаркеры сыворотки крови и выдыхаемый оксид азота), связанных с астматическим воспалением и поляризацией Th2, оценивали в отношении их величины в прогнозе терапевтического ответа и/или в определении динамики ответа на лекарственное средство.

Содержание эозинофилов в крови измеряли как часть стандартного 5-компонентного анализа лейкоцитарной формулы на гематологическом автоматическом анализаторе.

Эотаксин-3 измеряли в гепаринизированной плазме крови валидированным иммуноферментным анализом (набор ELISA Quantikine для определения человеческого эотаксина-3; R&D Systems).

Концентрации эозинофильного катионного белка (ECP) и IgE к энтеротоксину Staphylococcal aureus измеряли при помощи количественных анализов ImmunoCAP (Phadia). Антиген-специфический IgE определяли при помощи панелей антигенов, соответствующих расположению клинической базы (Phadiatop test; Phadia). Общий IgE измеряли при помощи количественной методики (например, ImmunoCAP), одобренной для диагностического исследования. Хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC), определяли при помощи валидированного иммуноферментного анализа (набор ELISA Quantikine для определения человеческого TARC; R&D Systems). Периостин измеряли при помощи валидированного иммунологического анализа (набор ELISA DuoSet для определения человеческого периостина; R&D Systems).

Выдыхаемый оксид азота анализировали при помощи устройства NIOX (Aerocrine AB, Сольна, Швеция) или подобного анализатора при скорости потока 50 мл/сек и фиксировали в частях на миллиард (ppb). Оценку проводили до спирометрии или после воздержания от пищи в течение по меньшей мере 1 часа.

Фармакогенетическое тестирование было необязательным и добровольным. Участники сдавали образец крови на протяжении визита исследования и этот образец хранился для дальнейшего анализа. Для анализа ДНК и РНК проводили забор крови. Образцы ДНК и РНК можно было использовать для определения возможной связи между генами и ответом на лечение mAb1 и возможными побочными эффектами на mAb1. Гены, которые можно было изучать, включали таковые для рецептора IL4R, IL-4, IL-13 и STAT6 и дополнительные гены, которые потенциально могли быть частью сигнального пути IL4R или связаны с астмой.

Результаты лечения, сообщенные пациентами, и использование медицинских услуг определяли при помощи HADS (госпитальной шкалы тревоги и депрессии), EQ-5D-3L или EQ-5D-5L, а также при помощи опросника использования медицинских услуг.

HADS представляла собой общую шкалу для определения состояний тревожности и депрессии, уже использовавшаяся и валидированная для астмы. Этот инструмент состоял из 14 пунктов: 7 связанных с тревожностью и 7 с депрессией. Каждый пункт опросника оценивали от 0 до 3; можно было набрать от 0 до 21 баллов либо для тревожности, либо для депрессии. Показатели в 11 баллов или больше по каждой подшкале считались значимым 'случаем' психологического расстройства, в то время как показатели от 8 до 10 баллов представляли 'пограничное состояние' и от 0 до 7 'нормальное состояние'.

EQ-5D-3L или EQ-5D-5L представлял собой стандартизированный опросник качества жизни, связанный со здоровьем, разработанный группой EuroQol для обеспечения простого общего измерения состояния здоровья для клинической и экономической оценки. EQ-5D разработали для самостоятельного заполнения пациентами. EQ-5D фактически состоял из 2 страниц - описательной системы EQ-5D и VAS EQ. Описательная система EQ-5D содержала 5 измерений: подвижность, самообслуживание, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревожность/депрессия. Каждая размерность включала 3 уровня: отсутствие проблем, некоторые проблемы, тяжелые проблемы. Визуальная аналоговая шкала EQ (VAS) фиксировала самостоятельно заполненные пациентом данные о состоянии здоровья на вертикальной визуальной аналоговой шкале. ʹТермометрʹ VAS EQ включал конечные точки 100 (лучшее состояние здоровья, которое можно представить) сверху и 0 (худшее состояние здоровья, которое можно представить) снизу.

Опросник использования медицинских услуг (препарата, облегчающего дыхание, визита к специалисту, госпитализации, обращения за оказанием неотложной или скорой помощи, результата лечения, больничных листов и т. д.) предоставляли на момент 2 визита и впоследствии ежемесячно.

F. Процедуры исследования

Клиническое испытание состояло из трех периодов, в которых использовали подход на основе дополнительной терапии к ингаляционному кортикостероиду/комбинированной терапии бета-агонистами длительного действия (ICS/LABA): скринингового периода (с 14 по 21 день; 1 визит), периода рандомизированного лечения (24 недели; визиты 2-11) и периода после завершения лечения (16 недель; визиты 12-15).

на момент 1 визита проводили следующие процедуры: (1) опрос с целью сбора демографической информации о пациентах, анамнеза астмы (в том числе привычек курения), другого медицинского анамнеза и хирургического анамнеза, и о применении предшествующих или сопутствующих лекарственных препаратов; (2) опрос в отношении критериев включения в исследование с целью определения пригодности, при этом особое внимание уделяли проверке следующего: (a) доза назначенного комбинированного препарата ICS/LABA соответствовала предварительно определенному протоколом определению требования средней или высокой дозы ICS (т.е. флутиказона пропионата 250 мкг два раза в день или эквипотентная суточная доза ICS) с постоянной дозой ICS/LABA в течение 1 месяца до 1 визита; и (b) в течение 1 года до 1 визита у пациента отмечали следующее: 1) лечение с применением 1 пульс-терапии системными стероидами (пероральными или парентеральными) вследствие ухудшения астмы и/или 2) госпитализация или обращение за оказанием неотложной/скорой помощи вследствие ухудшения астмы; (3) измеряли основные показатели состояния организма [кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса (кг), рост (см)]; (4) проводили медицинский осмотр; (5) предлагали ACQ-5 и проверяли, чтобы показатель ACQ-5 составлял 1,5; (6) измеряли выдыхаемый оксид азота, оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от пищи в течение 1 часа; (7) проводили спирометрию. Критерии включения в исследование на момент 1 визита включали требование определенного FEV1 и демонстрацию обратимости. В первый раз спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов. FEV1 должен был находиться на уровне 40-80% от прогнозируемой нормы, и на протяжении скринингового периода можно было предпринять три попытки для соответствия количественным критериям спирометрии; (8) устанавливали обратимость, которая должна была составлять по меньшей мере 12% и 200 мкл FEV1 после 200-400 мкг (2-4 ингаляций) сальбутамола/альбутерола; (9) проводили электрокардиографию в 12 отведениях (ЭКГ); (10) выполняли рентгенографию грудной клетки при отсутствии в течение предшествующих 12 месяцев; (11) получали (натощак) образцы крови для скрининговых клинических лабораторных определений a) общего анализа крови: в том числе гемоглобина, гематокрита, содержания тромбоцитов, общего содержания лейкоцитов с 5-компонентной лейкоцитарной формулой и общего содержания эритроцитов; b) полученного отдельного образца для анализа общего анализа крови для местного анализа, и c) биохимического анализа сыворотки крови, в том числе креатинина, азота мочевины крови, глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего белка, альбумина, общего билирубина, аланинтрансфераз, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, электролитов (натрия, калия, хлорида), бикарбоната и креатинфосфокиназы; (12) получали образцы крови для исследования на гепатит (поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), на наличие антитела IgM к коровому антигена вируса гепатита B (HBcAb-IgM), антитела к вирусу гепатита C (HC Ab), для исследования на ВИЧ (антитела к ВИЧ-1 и ВИЧ-2), на наличие антинуклеарного антитела (ANA); (13) получали образцы крови для электрофореза иммуноглобулинов сыворотки крови (IgG, подклассы 1-4 IgG, IgM и IgA); (14) проводили тест на беременность на основании β-HCG сыворотки крови, если женщина находилась в репродуктивном возрасте; (15) получали мочу для анализа мочи (по индикаторной полоске); (16) получали образец крови для набора биомаркеров А и определения общего IgE в сыворотке крови; (17) у пациентов, которые подписали определенную форму информированного согласия, проводили необязательное определение РНК в образце крови; (18) предоставляли электронный дневник/измеритель PEF, предоставляли инструкции для ежедневного применения и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту; (19) напоминали пациенту о том, что следует продолжить прием постоянной дозы ICS/LABA и инструктировали пациента записывать суточное применение в электронном дневнике; (20) на протяжении исследования предоставляли и пополняли запас сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола для применения в качестве препарата, облегчающего дыхание. Инструктировали пациента записывать применение в электронном дневнике; (21) напоминали пациенту о том, что следует воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита; и (22) начинали описание AE.

на момент 2 визита (0 неделя) проводили следующие процедуры: (1) записывали применение всех терапевтических препаратов от начальной даты и дозу в eCRF; опрашивали относительно AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) рассматривали критерии включения в исследование и повторно подтверждали пригодность на основе рассмотрения критериев включения/исключения; (3) предлагали ACQ-5 и AQLQ; (4) проверяли следующее: a) показатель ACQ-5 на момент 2 визита составлял 21,5, и b) соблюдение обязательной фоновой терапии, комбинированного препарата ICS/LABA, определенное как: 80% общего числа назначенных впрыскиваний ʺстабильной дозыʺ, осуществляемых на протяжении скринингового исследования. Соблюдение применения терапии проверяли на основе применения ICS/LABA, записанного в электронном дневнике пациента на протяжении скринингового периода; (5) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, температуру тела, вес); (6) проводили спирометрию. Критерии включения в исследование на момент 1 визита включали требование определенного FEV₁ и демонстрацию обратимости. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов и до введения исследуемого препарата, FEV1 должен был находиться на уровне 40-80% от прогнозируемой нормы, и пациенты должны были соответствовать критериям спирометрии на момент 2 визита до рандомизации.

Если пациент соответствовал всем критериям включения и не соответствовал ни одному критерию исключения, то на момент 2 визита проводили следующие процедуры: (1) звонили по IVRS/IWRS для регистрации визита, рандомизировали пациента, если он соответствовал критериям включения, и присваивали номер первому набору для лечения. С учетом содержания эозинофилов в крови на момент 1 визита, определенного центральной лабораторией, во время данного звонка по IVRS/IWRS пациента стратифицировали в соответствующую группу с высоким (≥300 клеток/мкл), средним (200-299 клеток/мкл) или низким содержанием эозинофилов (<200 клеток/мкл); (2) пациента переводили на эквивалентную дозу 1 из 3 разрешенных на протяжении лечения комбинированных препаратов, приведенных ниже, если фоновым комбинированным препаратом ICS/LABA до 2 визита был другой комбинированный препарат (например, флутиказон/формотерол): флутиказона пропионат/сальметерол или будесонид/формотерол, или мометазона фуроат/формотерол. Необходимо отметить, что разрешенные комбинированные препараты ICS/LABA и допустимые лекарственная форма, дозировка и схема, требуемые на протяжении периода лечения для соответствия требованию фоновой терапии для суточной дозы ICS от умеренной до высокой, описаны выше; (3) предлагали SNOT-22; (4) предлагали HADS и опросник EQ-5D-3L или EQ-5D-5L; (5) предлагали опросник использования медицинских услуг; (6) проводили тест на беременность (для женщин детородного возраста); (7) проводили отбор образцов крови (до введения IMP (mAb1)) для клинических лабораторий. Следует отметить, что исследование в клинических лабораториях на момент 2 визита ограничивали общим анализом крови (в том числе отдельным образцом, полученным для местного анализа), определением фармакокинетики, антител к лекарственным средствам, набора биомаркеров A, периостина, общего IgE в сыворотке крови, набора биомаркеров B и архивного образца сыворотки крови; (8) у тех пациентов, которые подписали определенную форму информированного согласия, отбирали образец крови для определения ДНК и РНК в образце крови (до введения исследуемого препарата на протяжении периода рандомизированного лечения); (9) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту; (10) предоставляли и вводили IMP (mAb1); (11) напоминали пациенту о том, что следует продолжать прием стабильной дозы ICS/LABA и записывать суточное применение в электронном дневнике; и (12) назначали дату следующего визита и напоминали пациенту, что следует воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита.

на протяжении 3 визита (2 неделя) проводили следующие процедуры: (1) записывали все используемые сопутствующее терапевтические препараты; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (3) предлагали ACQ-5; (4) измеряли выдыхаемый оксид азота, оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от пищи≥1 часа; (5) проводили спирометрию. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов и до введения исследуемого препарата; (6) проводили электрокардиографию в 12 отведениях (ЭКГ); (7) проводили отбор образцов крови (до введения IMP (mAb1)) для определения фармакокинетики, антител к лекарственным средствам и набора биомаркеров A; (8) проводили необязательное определение РНК в образце крови; (9) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту; (10) предоставляли и вводили IMP (mAb1); и (11) назначали дату следующего визита и напоминали пациенту, что следует воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита.

Эти же самые процедуры проводили на протяжении 4 визита (4 неделя). Кроме того, пациенту предлагали опросник использования медицинских услуг.

на протяжении 5 визита (6 неделя) проводили следующие процедуры: (1) записывали все используемые сопутствующее терапевтические препараты; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (3) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту; (4) предоставляли и вводили IMP (mAb1); (5) напоминали пациенту о том, что следует продолжать прием постоянной дозы ICS/LABA и записывать суточное применение в электронном дневнике; и (6) назначали дату следующего визита и напоминали пациенту, что следует воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита.

на протяжении 6 визита (8 неделя) проводили следующие процедуры: (1) записывали все используемые сопутствующее терапевтические препараты; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (3) предлагали ACQ-5; (4) предлагали опросник использования медицинских услуг; (5) измеряли выдыхаемый оксид азота, оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от пищи≥1 часа; (6) проводили спирометрию. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов и до введения исследуемого препарата; (7) проводили отбор образцов крови для клинических лабораторий, определения фармакокинетики, антител к лекарственным средствам, набора биомаркеров A и общего IgE в сыворотке крови; (8) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту и записывать суточное применение в электронном дневнике; и (9) предоставляли и вводили IMP (mAb1).

Во время 7 визита (10 неделя) проводили следующие процедуры: (1) записывали все используемые сопутствующее терапевтические препараты; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (3) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту; (4) предоставляли и вводили IMP (mAb1); (5) назначали дату следующего визита и напоминали пациенту, что следует продолжать прием постоянной дозы ICS/LABA и записывать суточное применение в электронном дневнике, на следующий визит прийти натощак и воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита.

на протяжении 8 визита (12 неделя) проводили следующие процедуры: (1) записывали все используемые сопутствующее препараты; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (3) проводили медицинский осмотр; (4) предлагали ACQ-5 и AQLQ; (5) предлагали SNOT-22; (6) предлагали HADS и опросник EQ-5D-3L или EQ-5D-5L; (7) предлагали опросник использования медицинских услуг; (8) измеряли выдыхаемый оксид азота, оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от пищи≥1 часа; (9) проводили спирометрию. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов и до введения исследуемого препарата; (10) проводили электрокардиографию в 12 отведениях (ЭКГ); (11) проводили отбор образцов крови (натощак) для клинических лабораторий, определения фармакокинетики, антител к лекарственным средствам, набора биомаркеров A, периостина, архивного образца сыворотки крови и общего IgE в сыворотке крови; (12) получали образцы крови для электрофореза иммуноглобулинов сыворотки крови (IgG, подклассы 1-4 IgG, IgM и IgA); (13) получали мочу для анализа мочи (по индикаторной полоске); (14) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту и записывать суточное применение в электронном дневнике; (15) предоставляли и вводили IMP (mAb1); (16) предоставляли (при самостоятельном введении препарата) дневник пациента для записи домашнего введения доз; (17) напоминали пациенту о том, что следует продолжать прием постоянной дозы ICS/LABA и записывать суточное применение в электронном дневнике; (18) назначали дату следующего визита и напоминали пациенту, что следует воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита.

на протяжении 9 визита (16 неделя) проводили следующие процедуры: (1) проверяли соблюдение приема IMP (mAb1); записывали использование всех сопутствующих терапевтических препаратов; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) изучали содержание и полноту дневника пациента для записи домашнего введения доз; (3) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (4) предлагали ACQ-5; (5) предлагали опросник использования медицинских услуг; (6) измеряли выдыхаемый оксид азота, оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от пищи≥1 часа; (7) проводили спирометрию. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов и до введения исследуемого препарата; (8) проводили отбор образцов крови для клинических лабораторий, определения фармакокинетики, антител к лекарственным средствам, набора биомаркеров A и общего IgE в сыворотке крови; (9) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту; (10) пересматривали инструкции по самостоятельному введению препарата и предоставляли пациенту (находящемуся на самостоятельном введении препарата) дневник для записи домашнего введения доз; (11) предоставляли и вводили IMP (mAb1); (12) напоминали пациенту о том, что следует продолжать прием постоянной дозы ICS/LABA и записывать суточное применение в электронном дневнике; (13) назначали дату следующего визита и напоминали пациенту, что следует воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита.

Те же самые процедуры проводили на протяжении 10 визита (20 неделя), за исключением того, что к следующему визиту напоминали пациенту о том, что следует продолжать прием постоянной дозы ICS/LABA, используемой на протяжении скринингового периода, прийти к следующему визиту натощак и воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита.

на протяжении 11 визита (24 неделя/окончание периода лечения) проводили следующие процедуры: (1) проверяли соблюдение приема IMP (mAb1); записывали использование всех сопутствующих терапевтических препаратов; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) изучали содержание и полноту дневника пациента для записи домашнего введения доз; (3) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частотa сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (4) проводили медицинский осмотр; (5) предлагали ACQ-5 и AQLQ; (6) предлагали SNOT-22; (7) предлагали HADS и опросник EQ-5D-3L или EQ-5D-5L; (8) предлагали опросник использования медицинских услуг; (9) измеряли выдыхаемый оксид азота, оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от пищи≥1 часа; (10) проводили спирометрию. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов и до введения исследуемого препарата; (11) проводили электрокардиографию в 12 отведениях (ЭКГ); (13) проводили отбор образцов крови (натощак) для клинических лабораторий, определения фармакокинетики, антител к лекарственным средствам, набора биомаркеров A, набора биомаркеров В, периостина, архивного образца сыворотки крови и общего IgE в сыворотке крови; (14) получали образцы крови для электрофореза иммуноглобулинов сыворотки крови (IgG, подклассы 1-4 IgG, IgM и IgA); (15) получали мочу для анализа мочи (по индикаторной полоске); (16) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту и записывать суточное применение в электронном дневнике; (17) напоминали пациенту о том, что следует продолжать прием постоянной дозы ICS/LABA и записывать суточное применение в электронном дневнике; (18) назначали дату следующего визита и напоминали пациенту, что следует воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита; и (19) звонили по IVRS/IWRS для регистрации даты EOT (окончания лечения).

на протяжении каждого из визитов 12, 13 и 14 (28, 32 и 36 недели после периода лечения) проводили следующее: (1) записывали использование всех сопутствующих терапевтических препаратов; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (3) предлагали ACQ-5; (4) предлагали опросник использования медицинских услуг; (5) измеряли выдыхаемый оксид азота, оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от пищи≥1 часа; (6) проводили спирометрию. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов и до введения исследуемого препарата; (7) проводили отбор образцов крови для определения фармакокинетики, набора биомаркеров A; (8) для 13 визита - проводили определение общего IgE в сыворотке крови; (9) загружали электронный дневник/измеритель PEF и напоминали пациенту о том, что следует принести устройство к следующему визиту; (10) напоминали пациенту о том, что следует продолжать прием стабильной дозы ICS/LABA (до тех пор, пока не изменяли лечение исходя из медицинских представлений) и записывать суточное применение в электронном дневнике; (11) назначали дату следующего визита и напоминали пациенту, что следует воздержаться от приема последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и воздержаться от приема последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов до следующего визита; и (12) для 14 визита - напоминали пациенту о том, что на следующий визит следует прийти натощак.

на протяжении 15 визита (40 неделя/окончание периода исследования) проводили следующие процедуры: (1) записывали все используемые сопутствующее терапевтические препараты; опрашивали на предмет AE/SAE и переносимости фоновой терапии астмы; (2) измеряли основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, масса); (3) проводили медицинский осмотр; (4) предлагали ACQ-5; (5) предлагали SNOT-22; (6) предлагали опросник использования медицинских услуг; (7) измеряли выдыхаемый оксид азота, оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от пищи≥1 часа; (8) проводили спирометрию. Спирометрию проводили с 6 до 10 часов утра после воздержания от последней дозы сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола в течение 6 часов и после воздержания от последней дозы ICS/LABA в течение 12 часов и до введения исследуемого препарата; (9) проводили электрокардиографию в 12 отведениях (ЭКГ); (10) проводили забор образцов крови (натощак) для клинических лабораторий, определения фармакокинетики, антител к лекарственным средствам, набора биомаркеров A, общего IgE сыворотки, периостина и набора биомаркеров В; (11) получали образцы крови для электрофореза иммуноглобулинов сыворотки крови (IgG, подклассы 1-4 IgG, IgM и IgA); (12) загружали электронный дневник/измеритель PEF; и (13) звонили по IVRS/IWRS для регистрации даты EOS (окончания исследования).

Исходные величины биомаркеров участников исследования были следующими (таблица 3):

Таблица 3. Суммарная описательная статистика по исходным уровням биомаркеров в рандомизированной группе. Сокращения: ECP=эозинофильный катионный белок; FeNO=фракционный выдыхаемый оксид азота; max=максимум; min=минимум; q2w=одни раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SD=стандартное отклонение; TARC=хемокин, регулируемый тимусом и активацией.

G. Доза и продолжительность

Краткое описание воздействия лечения представлено в таблице 4. Совокупное воздействие лечения составляло 61,4-65,3 пациенто-лет по группам лечения плацебо и дупилумаба. Средняя продолжительность исследуемого лечения находилась в диапазоне 146,4-151,7 дней в 5 группах лечения.

Таблица 4. Воздействие исследуемого препарата в группе для оценки безопасности. Сокращения: min=минимум; max=максимум; n=число пациентов; N=размер выборки/группы лечения; q2w=раз в 2 недели; q4w=раз в 4 недели; SD=стандартное отклонение. Считалось, что пациенты находились в группе лечения, в которую их фактически определили. За ударную дозу принимали 2 инъекции.

H. Эффективность

Первичная конечная точка эффективности

В первичном анализе сравнивали группы лечения дупилумабом с группой плацебо. Первичной конечной точкой эффективности было изменение FEV1 от исходного уровня к 12 неделе в группе ITT с HEos. Переменную первичной эффективности анализировали при помощи подхода на основе модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM). Оценкой абсолютного изменения FEV1 от исходного уровня к 12 неделе, выполняемой на протяжении промежуточного анализа, был конечный анализ первичной конечной точки.

На фигуре 3 представлено изменение среднеквадратичного (LS) среднего FEV1 в динамике в группе ITT с HEos. Изменение LS среднего FEV1 от исходного уровня к 12 неделе составляло 0,18 л в группе плацебо и находилось в диапазоне от 0,26 л (доза 200 мг q4w) до 0,43 л (доза 200 мг q2w) в 4 группах лечения дупилумабом (таблица 5). Разницы LS среднего между дупилумабом и плацебо составляла 0,08 л (200 мг q4w), 0,017 л (300 мг q4w), 0,25 л (200 мг q2w) и 0,20 л (300 мг q2w). Разницы LS среднего были статистически значимыми при сравнении с плацебо для доз 300 мг q4w (p=0,024), 200 мг q2w (p=0,0009), 300 мг q2w (p=0,0073). Минимальная доза не достигала статистической значимости (200 мг q4 w; p=0,2966). Изменение FEV1 от исходного уровня к 12 неделе в группе ITT анализировали для определения эффекта лечения дупилумабом в отношении FEV1 для всей исследуемой группы.

На фигуре 4 представлено среднее изменение LS FEV1 в динамике в группе ITT. Изменение LS среднего FEV1 от исходного уровня к 12 неделе для группы ITT составляло 0,12 л в группе плацебо и находилось в диапазоне от 0,21 л (доза 200 мг q4w) до 0,31 л (доза 200 мг q2w) в 4 группах лечения дупилумабом (таблица 6). Разницы LS среднего между дупилумабом и плацебо составляла 0,09 л (200 мг q4w), 0,012 л (300 мг q4w), 0,19 л (200 мг q2w) и 0,16 л (300 мг q2w). Разницы LS среднего были статистически значимыми при сравнении с плацебо для всех доз дупилумаба.

Таблица 5. Первичный анализ: изменение от исходного уровня FEV1 (л) к 12 неделе в группе ITT с HEos. Сокращения: CI=доверительный интервал; FEV1=объем форсированного выдоха за 1 секунду; HEos=высокое содержание эозинофилов; LS=среднеквадратичное; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SD=стандартное отклонение; SE=стандартная ошибка среднего. ^а Получено на основе модели MMRM с изменением FEV1 от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы. FEV1, полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

Таблица 6. Изменение от исходного уровня FEV1 (л) к 12 неделе в группе ITT. Сокращения: CI=доверительный интервал; FEV1=объем форсированного выдоха за 1 секунду; HEos=высокое содержание эозинофилов; LS=среднеквадратичное; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SD=стандартное отклонение; SE=стандартная ошибка среднего. ^a Получено на основе модели MMRM с изменением FEV1 (л) от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, группы по исходному содержанию эозинофилов, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 (л) и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

Проводили две панели анализов чувствительности для первичной конечной точки, т.е. изменения FEV1 от исходного уровня к 12 неделе в группе ITT с HEos: 1) анализ чувствительности 1 был таким же, как и основная статистическая модель, однако в него были включены все измерения FEV1 (т.е. никакие измерения FEV1 не цензурировали +30 дней от начальной даты введения системных кортикостероидов, как выполняли для анализа первичной конечной точки); и 2) анализ чувствительности 2 был таким же, как и основная статистическая модель, однако в нем были исключены все измерения FEV1, собранные в первый день и после системного применения кортикостероидов. Оба анализа чувствительности (таблица 7 и таблица 8) выигрывали при сравнении с анализом первичной конечной точки, представленным выше.

Таблица 7. Анализ чувствительности 1: изменение от исходного уровня FEV1 (л) в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели) в группе ITT с HEos. Сокращения: CI=доверительный интервал; FEV1=объем форсированного выдоха за 1 секунду; HEos=высокое содержание эозинофилов; LS=среднеквадратичное; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SD=стандартное отклонение; SE=стандартная ошибка среднего. ^а Получено на основе модели MMRM с изменением FEV1 (л) от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы.

Таблица 8. Анализ чувствительности 2: изменение от исходного уровня FEV1 (л) в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели) - группа ITT с HEos. Сокращения: CI=доверительный интервал; FEV1=объем форсированного выдоха за 1 секунду; LS=среднеквадратичное; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SD=стандартное отклонение; SE=стандартная ошибка среднего. ^а Получено на основе модели MMRM с изменением FEV1 (л) от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы.

Для тяжелых обострений исключали измерения FEV1, полученные в день даты начала применения и после применения системных кортикостероидов.

Изменение FEV1 от исходного уровня к 12 неделе анализировали по категории содержания эозинофилов в группе ITT для определения эффекта лечения дупилумабом в отношении FEV1 среди пациентов с низким и высоким исходным содержанием эозинофилов в периферической крови (таблица 9). По мере возрастания содержания эозинофилов в крови от≥0 до≥0,300 в зависимости от категории пациентов, в целом изменение от исходного уровня ответа FEV1 возрастало незначительно во всех группах лечения, включая плацебо (фигура 5).

м

ё

Таблица 9. Изменение среднеквадратичного среднего FEV1(л) от исходного уровня к 12 неделе по подгруппам, определенным в зависимости от исходного содержания эозинофилов в крови. Сокращения: CI=доверительный интервал; Dup=дупилумаб; FEV1=объем форсированного выдоха за 1 секунду; LS=среднеквадратичное; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SE=стандартная ошибка среднего. ^a Получено на основе модели MMRM с изменением FEV1 (л) от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, группы по исходному содержанию эозинофилов, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы. FEV1, полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

I. Годовая частота явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения

Совокупное число явлений, связанных с тяжелыми обострениями, в группе ITT с HEos на протяжении периода лечения (в том числе все явления до предельной даты), представлено в зависимости от группы лечения на фигуре 6. Годовую частоту явлений, связанных с тяжелыми обострениями астмы, анализировали при помощи модели отрицательной биномиальной регрессии. на протяжении 24-недельного периода лечения число пациентов в группе ITT с HEos с≥1 явлением(явлениями), связанным(связанными) с тяжелыми обострениями, составляло 16 пациентов в группе плацебо и 5, 5, 7 и 10 пациентов в группах лечения дупилумабом 200 мг q4w, 200 мг q2w, 300 мг q2w и 300 мг q2w соответственно (таблица 10). Относительные риски для тяжелого обострения астмы на основе стандартизированной годовой частоты явлений, связанных с тяжелыми обострениями, которые сравнивали с плацебо, составляли 0,257 (200 мг q4w), 0,739 (300 мг q4w), 0,356 (200 мг q2w) и 0,254 (300 мг q2w). Статистическую значимость (не стандартизированную для множественных сравнений) показывали для всех доз дупилумаба за исключением дозы 300 мг q4w.

Годовую частоту явлений, связанных с тяжелыми обострениями астмы, анализировали в группе ITT. Совокупное число явлений, связанных с тяжелыми обострениями в группе ITT на протяжении периода лечения представлено в зависимости от группы лечения на фигуре 7. Подобно анализу группы ITT с HEos, во время 24-недельного периода лечения меньшее число пациентов, находящихся на лечении дупилумабом, испытывало тяжелые обострения (таблица 11), а относительные риски для тяжелого обострения астмы, исходя из стандартизированной годовой частоты явлений, связанных с тяжелыми обострениями, которые сравнивали с плацебо, снижались. Статистическую значимость показывали для всех доз дупилумаба за исключением дозы 300 мг q4w.

Годовую частоту явлений, связанных с тяжелыми обострениями астмы, анализировали по категории содержания эозинофилов в группе ITT для определения эффекта лечения дупилумабом в отношении частоты тяжелых обострений среди пациентов с низким и высоким исходным содержанием эозинофилов в периферической крови (таблица 12). Как показано на фигуре 8, при повышении содержания эозинофилов периферической крови от≥0 до≥0,300 в зависимости от категории пациентов, стандартизированные годовые частоты тяжелых обострений, которые сравнивали с плацебо, снижались у пациентов, получавших дупилумаб, независимо от категории эозинофилов. В группе плацебо у пациентов с содержанием эозинофилов менее 0,250 отмечали тяжелые обострения с более высокой частотой по сравнению с пациентами группы плацебо с содержанием эозинофилов≥0,250.

Таблица 10. Годовая частота явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения в группе ITT с HEos. Сокращения: CI=доверительный интервал; HEos=высокое содержание эозинофилов; max=максимум; min=минимум; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SD=стандартное отклонение. ^a Общее число явлений, которые происходили на протяжении периода лечения, разделенное на общее число прошедших пациенто-лет на протяжении периода лечения. ^b Получено на основе отрицательной биномиальной модели с общим числом наступления явлений от даты введения первой дозы до даты введения последней дозы+14 дней в качестве переменной ответа, лечения, объединенных стран/регионов и числа явлений астмы до исследования в качестве ковариат и логарифмически преобразованной стандартизированной продолжительности лечения в качестве переменного смещения. ^c Число явлений тяжелых обострений для каждого пациента, разделенное на число прошедших лет на протяжении периода лечения для данного пациента.

Таблица 11. Годовая частота явлений, связанных с тяжелыми обострениями на протяжении периода лечения в группе ITT. Сокращения: CI=доверительный интервал; HEos=высокое содержание эозинофилов; max=максимум; min=минимум; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SD=стандартное отклонение. ^a Общее число явлений, которые происходили на протяжении периода лечения, разделенное на общее число прошедших пациенто-лет на протяжении периода лечения. ^b Получено на основе отрицательной биномиальной модели с общим числом наступления явлений от даты введения первой дозы до даты введения последней дозы+14 дней в качестве переменной ответа, лечения, группы по исходному содержанию эозинофилов, объединенных стран/регионов и числа явлений астмы до исследования в качестве ковариат и логарифмически преобразованной стандартизированной продолжительности лечения в качестве переменного смещения. ^c Число явлений тяжелых обострений для каждого пациента, разделенное на число прошедших лет на протяжении периода лечения для данного пациента.

Таблица 12. Годовая частота явлений, связанных с тяжелыми обострениями, по подгруппам, определенным по исходному содержанию эозинофилов в крови (GIGA/л), на протяжении периода лечения в группе ITT. Сокращения: CI=доверительный интервал; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели. ^a Общее число явлений, которые происходили на протяжении периода лечения, разделенное на общее число прошедших пациенто-лет на протяжении периода лечения. ^b Получено на основе отрицательной биномиальной модели с общим числом наступления подтвержденных явлений от даты введения первой дозы до даты введения последней дозы+14 дней в качестве переменной ответа, лечения, группы по исходному содержанию эозинофилов, объединенных стран/регионов и числа явлений астмы до исследования в качестве ковариат и логарифмически преобразованной стандартизированной продолжительности лечения в качестве переменного смещения.

J. Относительное изменение (%) FEV1 от исходного уровня к 12 неделе

Процентное изменение от исходного уровня FEV1 в группе ITT с HEos анализировали на 12 неделе. На фигуре 9 представлено процентное изменение LS среднего от исходного уровня FEV1 к 12 неделе. Процентное изменение LS среднего FEV1 от исходного уровня к 12 неделе составляло 10,44% в группе плацебо и находилось в диапазоне от 17,98% (доза 200 мг q4w) до 25,92% (доза 200 мг q2w) в 4 группах лечения дупилумабом (таблица 13). Разница LS среднего между дупилумабом и плацебо составляла 7,54% (200 мг q4w), 11,14% (300 мг q4w), 15,48% (200 мг q2w) и 15,37% (300 мг q2w). Средние разницы LS были статистически значимыми при сравнении с плацебо для доз 300 мг q4w, 200 мг q2w и 300 мг q2w. Статистическая значимость не показана для минимальной дозы (200 мг q4w).

Таблица 13. Процентное изменение от исходного уровня FEV1 (л) к 12 неделе в группе ITT. Сокращения: CI=доверительный интервал; Diff=разница; Dup=дупилумаб; FEV1=объем форсированного выдоха за 1 секунду; HEos=высокое содержание эозинофилов; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели; SE=стандартная ошибка среднего. ^а Получено на основе модели MMRM с процентным изменением FEV1 от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы.

FEV1, полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

K. Годовая частота явлений, связанных с потерей контроля астмы (LOAC), на протяжении периода лечения

На фигуре 10 представлены изменения интегральной средней функции для числа явлений LOAC в зависимости от группы лечения в течение 24 недель. на протяжении 24-недельного периода лечения число пациентов в группе ITT с HEos с≥1 явлением(явлениями) LOAC, составляло 23 пациента в группе плацебо и 6, 12, 7 и 10 пациентов в группах лечения дупилумабом 200 мг q4w, 300 мг q4w, 200 мг q2w и 300 мг q2w соответственно (таблица 14). Относительные риски для LOAC на основе стандартизированной годовой частоты явлений LOAC, которые сравнивали с плацебо, составляли 0,232 (200 мг q4w), 0,626 (300 мг q4w), 0,413 (200 мг q2w) и 0,311 (300 мг q2w). Статистическую значимость показывали для всех доз дупилумаба за исключением дозы 300 мг q4w.

Таблица 14. Годовая частота явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении периода лечения в группе ITT сHEos. Сокращения: CI=доверительный интервал; HEos=высокое содержание эозинофилов; max=максимум; min=минимум; q2w=один раз в 2 недели; q4w=один раз в 4 недели. ^a Общее число явлений, которые происходили на протяжении периода лечения, разделенное на общее число прошедших пациенто-лет на протяжении периода лечения. ^b Получено на основе отрицательной биномиальной модели с общим числом наступления явлений от даты введения первой дозы до даты введения последней дозы+14 дней в качестве переменной ответа, лечения, объединенных стран/регионов и числа явлений астмы до исследования в качестве ковариат и логарифмически преобразованной стандартизированной продолжительности лечения в качестве переменного смещения.

L. Время до наступления явлений, связанных с потерей контроля астмы и тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения

Время до наступления первого явления LOAC и время до наступления первого явления, связанного с тяжелыми обострениями, в группе ITT с HEos на протяжении периода лечения, представлено в зависимости от групп лечения на фигуре 11 и фигуре 12 соответственно. На этих двух графиках Каплана-Мейера представлены сопоставимые результаты для времени до наступления явления, связанного с тяжелыми обострениями, и времени до наступления первого явления LOAC. Во всех группах дупилумаба было показано замедленное наступление явления.

M. Хемокин сыворотки крови, регулируемый тимусом и активацией

Лечение дупилумабом было связано с заметным снижением (по сравнению с исходным уровнем) средней концентрации TARC в сыворотке крови (фигура 13 и фигура 14). Близкого к максимальному эффекта достигали к 4 неделе и он был подобным для всех 4 режимов введения доз. Этот эффект сохранялся, за исключением частичной потери эффекта в группе ITT с HEos, получавшей лечение согласно двум режимам q4w. В группе плацебо TARC в сыворотке крови в динамике постепенно повышался.

N. Эотаксин-3 плазмы

Средняя концентрация эотаксина-3 в плазме крови снижалась во всех 4 режимах введения доз дупилумаба с близким к максимальному эффекту, наблюдаемому к 4-8 неделям лечения, где повышение эотаксина-3 в плазме крови наблюдали у пациентов, получающих плацебо (фигура 15 и фигура 16). Среднее процентное снижение эотаксина-3 в плазме крови характеризовалось дозозависимостью с меньшим эффектом в группе 200 мг q4w. Различие среди режимов с 3 максимальными дозами было менее четким. Групповые средние процентные изменения эотаксина-3, как правило, были большими в группах ITT с HEos, чем таковые, наблюдаемые в группе ITT.

O. Фракционный выдыхаемый оксид азота

Величины фракционного выдыхаемого оксида азота оценивали на исходном уровне у приблизительно половины пациентов (медиана 28 ppb по сравнению с верхней границей нормы здорового человека 25 ppb) и они были выше в группе ITT с HEos (медиана 40 ppb). Групповые средние величины FeNO снижались при всех режимах введения доз дупилумаба в целом дозозависимым образом, с максимальным эффектом, достигаемым к 4 неделе лечения (фигура 17 и фигура 18). Более высокий эффект, наблюдаемый в двух режимах введения доз q2w, сохранялся на протяжении лечения дупилумабом.

Пример 3. Анализ подгрупп

Величины FEV1 определяли для группы со средним содержанием Eos в крови (таблица 15). На фигуре 19 эти результаты представлены графически.

Таблица 15. Изменение от исходного уровня FEV1 (л) к 12 неделе в группе ITT со средним содержанием эозинофилов в крови (0,2-0,299 GIGA/л). ^a Получено на основе модели MMRM с изменением FEV1 (л) от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 (л) и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

Величины FEV1 определяли для группы с низким содержанием Eos крови (таблица 16). На фигуре 20 эти результаты представлены графически.

Таблица 16. Изменение от исходного уровня FEV1 (л) к 12 неделе в группе ITT с низким содержанием эозинофилов в крови (<0,2 GIGA/л). ^a Получено на основе модели MMRM с изменением FEV1 (л) от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 (л) и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

Анализ изменения исходных величин FEV1 в динамике проводили для группы ITT (таблица 17).

Таблица 17. Изменение от исходного уровня FEV1 (л) в динамике (MMRM, в том числе измерения до 12 недели) в группе ITT. ^a Получено на основе модели MMRM с изменением FEV1 (л) от исходного уровня к 12 неделе в качестве зависимых переменных, факторов (фиксированных эффектов) для лечения, группы по исходному содержанию эозинофилов, объединенных стран/регионов, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, величины исходного FEV1 (л) и взаимодействия с эффектом фактора исходного уровня в зависимости от визита в качестве ковариат неструктурированной корреляционной матрицы. FEV1 (л), полученный от даты начала лечения системными кортикостероидами до даты окончания лечения системными кортикостероидами+30 дней для каждого эпизода тяжелого обострения, исключали с целью снижения затрудняющего интерпретацию эффекта системных кортикостероидов.

Анализ числа явлений, связанных с тяжелыми обострениями, проводили в группе ITT со средним содержанием Eos (таблица 18). На фигуре 21 эти результаты представлены графически.

Таблица 18. Анализ годовой частоты явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения в группе ITT со средним содержанием эозинофилов в крови (0,2-0,299 GIGA/л). ^a Общее число явлений, которые происходили на протяжении периода лечения, разделенное на общее число прошедших пациенто-лет на протяжении периода лечения. ^b Получено на основе отрицательной биномиальной модели с общим числом наступления явлений от даты введения первой дозы до даты введения последней дозы+14 дней в качестве переменной ответа, лечения, объединенных стран/регионов и числа явлений астмы до исследования в качестве ковариат и логарифмически преобразованной стандартизированной продолжительности лечения в качестве переменного смещения. ^c Число явлений тяжелых обострений для каждого пациента, разделенное на число прошедших лет на протяжении периода лечения для данного пациента.

Анализ числа явлений, связанных с тяжелыми обострениями, проводили в группе ITT с низким средним содержанием Eos (таблица 19). На фигуре 22 эти результаты представлены графически.

Таблица 19. Анализ годовой частоты явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения в группе ITT с низким содержанием эозинофилов в крови (<0,2 GIGA/л). ^a Общее число явлений, которые происходили на протяжении периода лечения, разделенное на общее число прошедших пациенто-лет на протяжении периода лечения. ^b Получено на основе отрицательной биномиальной модели с общим числом наступления явлений от даты введения первой дозы до даты введения последней дозы+14 дней в качестве переменной ответа, лечения, объединенных стран/регионов и числа явлений астмы до исследования в качестве ковариат и логарифмически преобразованной стандартизированной продолжительности лечения в качестве переменного смещения. ^c Число явлений тяжелых обострений для каждого пациента, разделенное на число прошедших лет на протяжении периода лечения для данного пациента.

Наиболее частым нежелательным явлением была реакция в месте инъекции, которая была более частой в группах четырех доз дупилумаба (13-25%) по сравнению с плацебо (12%). Другие распространенные побочные явления в исследовании включали инфекцию верхних дыхательных путей (10-13% - дупилумаб; 13% - плацебо), головную боль (5-10% - дупилумаб; 8% - плацебо), назофарингит (3-10% - дупилумаб; 6% - плацебо) и бронхит (5-8% - дупилумаб; 8% - плацебо). Частота инфекций была равномерно распределена среди групп лечения (42-45% - дупилумаб; 46% - плацебо), как и частота серьезных нежелательных явлений (3-7% - дупилумаб; 5% - плацебо).

P. Промежуточный анализ на основе результатов лечения, сообщаемых пациентами

ACQ

Получали данные результатов лечения, сообщаемых пациентами (PRO). На фигурах 57 и 58 представлены результаты опросника контроля астмы (ACQ). Данный эффект не был стабилизирован к 12 неделе. Более высокий эффект лечения наблюдали для группы с высоким содержанием эозинофилов (HEos) по сравнению с группой ITT (-0,46 (-0,79, -0,12)) (фигура 57). Первые два домена (пробуждение, утренние симптомы) были высокозначимыми по сравнению с плацебо (PBO).

AQLQ

Получали данные опросника качества жизни при астме (AQLQ) (фигуры 59 и 60). Результаты указывали на то, что дупилумаб (DUPI) превосходил плацебо (PBO) во всех доменах.

EQ5D - 5L

Получали данные согласно европейской оценке качества жизни по 5 показателям - 5L (EQ5D - 5L) (фигуры 61 и 62). Значимый эффект наблюдали в группе HEos (0,10 (0,04, 0,16)).

HADS

Получали данные согласно госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) (фигуры 63-66). Статистически значимый эффект в группе HEos наблюдали как для тревожности (-1,54 (-2,58, -0,50)), так и для депрессии (-1,88 (-2,88, -0,88)). Тревожность в большей степени, чем депрессия, подвергалась воздействию на исходном уровне. Более высокий эффект лечения наблюдали для депрессии по сравнению с тревожностью. В группах HEos наблюдали значимое улучшение для общего HADS (-3,47 (-5,29, -1,65)).

На исходном уровне в группе 300 мг q2w наблюдали более худшие показатели по сравнению с другими группами лечения.

В среде депрессии у пациентов наблюдали более худшие показатели, чем в домене тревожности. К 12 неделе в группах 200 мг q4w, 200 мг q2w и 300 мг q2w наблюдали высокозначимые различия по сравнению с плацебо и улучшения в различных группах лечения. Те же самые тенденции наблюдали по каждому подподказателю. Тревожность по HADS характеризовалась той же самой тенденцией изменения, однако 1 группа характеризовалась наивысшим риском ответа по сравнению с плацебо (на основании анализа профиля респондеров). Депрессия по HADS характеризовалась той же самой тенденцией изменения, однако 1 группа характеризовалась максимальным риском ответа по сравнению с плацебо (на основе анализа профиля респондеров). Респондеры: OR характеризовалось значимым риском в группах лечения (группа 1, 3, 4) по сравнению с плацебо при ответе. Риск повышался в группе 3 (OR 200 мг q2w=4,61)

Респондеры (%): плацебо (39,7%) по сравнению с 200 мг q2w (66,2%) (фигура 65).

На исходном уровне в группе 300 мг q2w наблюдали более худшие показатели по сравнению с другими группами лечения (за исключением депрессии). В среде депрессии у пациентов наблюдали более худшие показатели, чем в домене тревожности. К 12 неделе лишь в группе 200 мг q2w наблюдали значимый эффект по сравнению с плацебо, при этом эффект усиливался в различных группах лечения. Для каждого подпоказателя наблюдались разные тенденции: тревожность по HADS - значимого эффекта по сравнению с плацебо не наблюдали; депрессия по HADS - в группе 3 и 4 эффекты были значимыми (фигура 66).

SNOT-22

Получали данные по тесту для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22) (фигуры 67 и 68). Результаты указывали на то, что дупилумаб (DUPI) превосходил плацебо (PBO) (фигура 67), назальный показатель направлял эффект лечения, а DUPI превосходил PBO по назальному показателю, показателю сна и общему показателю.

NRS

Получали данные по количественной шкале оценки зуда (NRS) (фигура 69).

Пример 3. Краткое описание результатов

В целом, при применении дупилумаба была показана высокая эффективность, которая в результате приводила к снижению обострений, улучшению функции легких и повышению контроля астмы. Дупилумаб очень хорошо переносился (таблица 20). Дупилумаб был более эффективным по сравнению с плацебо по показателю болезней носа, показателю сна и общему показателю. Профиль безопасности соответствовал наблюдениям в предыдущих исследованиях. Отмечали дозозависимый эффект, при этом режимы введения раз в две недели были более эффективными. Несмотря на то, что наблюдали дозозависимое несоответствие между дупилумабом и плацебо в отношении реакций в местах инъекции, несоответствия в отношении назофарингита не наблюдали, как ранее наблюдали в отношении других терапевтических препаратов. Эффективность наблюдали во всей группе, что указывало на то, что потребность в биомаркере может отсутствовать для разграничения одной или нескольких подгрупп, которые будут отвечать на терапевтический препарат. Важным является то, что исключительная эффективность была показана в группах ITT относительно эффективности других терапевтических препаратов, известных в данной области в момент подачи заявки. Сопоставимую или больше высокую эффективность наблюдали в группах ITT относительно эффективности других лекарственных препаратов, известных в данной области в момент подачи заявки.

Таблица 20. Краткое описание нежелательных явлений, возникших на протяжении лечения. Пациенты, получавшие лечение (N=769), промежуточный анализ. TEAE: Нежелательное явление, возникшее на протяжении лечения; SAE: серьезное нежелательное явление; n(%)=число и процент пациентов с TEAE.

Три максимальные дозы дупилумаба в комбинации со стандартным лечением соответствовали первичной конечной точке статистически значимого улучшения от исходного уровня FEV1 на 12 неделе у пациентов с высоким содержанием эозинофилов (300 клеток/мкл или больше) по сравнению с плацебо в комбинации со стандартной терапией. Кроме того, две максимальные дозы дупилумаба характеризовались статистически значимым повышением среднего процентного изменения FEV1, а также снижением тяжелых обострений как в группе с высоким содержанием эозинофилов, так и во всей исследуемой группе.

В группе пациентов с высоким содержанием эозинофилов:

среднее повышение от исходного уровня FEV1 (и среднего процентного изменения FEV1) на 12 неделе, первичная (и вторичная) конечная точки исследования составляли: 390 мл (26%), дупилумаб 300 мг Q2W; 430 мл (26%), дупилумаб 200 мг Q2W; 180 мл (10%), плацебо. (p менее 0,01).

Во всей группе:

среднее повышение от исходного уровня FEV1 на 12 неделе (и среднее процентное изменение FEV1) составляли: 280 мл (18%), дупилумаб 300 мг Q2W; 310 мл (18%), дупилумаб 200 мг Q2W; 120 мл (6%), плацебо. (p менее 0,001).

В группе пациентов с высоким содержанием эозинофилов и в группе всех пациентов:

Дупилумаб демонстрировал снижение стандартизированной годовой частоты тяжелых обострений по сравнению с плацебо (снижение на 64-75%, p менее 0,05 для группы с высоким содержанием эозинофилов и p менее 0,01 для всей группы).

Эти результаты основаны на предварительно определенном промежуточном анализе, который проводили, когда все пациенты достигали 12 недели 24-недельного периода лечения. Средняя продолжительность лечения на протяжении анализа составляла 21,5 недель.

Информация о лекарственном препарате

Дупилумаб показан взрослым и подросткам (в возрасте от 12 лет и старше) для лечения персистирующей астмы в качестве дополнительного препарата к ингаляционному кортикостероиду в средней или высокой дозе (ICS) и второму контролирующему препарату.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> САНОФИ

РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК.

<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ АСТМЫ ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ

АНТАГОНИСТА IL-4R

<130> 565201: SA9-134PC

<140>

<141>

<150> 62/077669

<151> 2014-11-10

<150> 61/943019

<151> 2014-02-21

<160> 8

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид HCVR"

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

115 120

<210> 2

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид LCVR"

<400> 2

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 3

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический пептид HCDR1"

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание Искусственной последовательности: синтетический пептид HCDR2"

<400> 4

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr

1 5

<210> 5

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический пептид HCDR3"

<400> 5

Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu

1 5 10 15

Asp Val

<210> 6

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический пептид LCDR1"

<400> 6

Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 7

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический пептид LCDR2"

<400> 7

Leu Gly Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический пептид LCDR3"

<400> 8

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr

1 5

<---

1. Способ лечения астмы со степенью тяжести от умеренной до тяжелой у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей:

i) одну или несколько поддерживающих доз ингаляционного кортикостероида (ICS),

ii) одну или несколько поддерживающих доз бета₂-адренергического агониста длительного действия (LABA),

iii) ударную дозу антитела против рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, составляющую 400 или 600 мг, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности определяющих комплементарность участков тяжелой цепи (HCDR), содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8, и

iv) одну или несколько поддерживающих доз указанного антитела против IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющих 200 или 300 мг,

где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения антитела против IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, и

указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в качестве дополнительной поддерживающей терапии.

2. Способ по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR), содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1, и вариабельный участок легкой цепи (LCVR), содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2.

3. Способ по п. 2, где антителом является дупилумаб.

4. Способ по п. 1, где одну или несколько поддерживающих доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

5. Способ по п. 1, где одну или несколько поддерживающих доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в четыре недели (q4w).

6. Способ по п. 1, где ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели.

7. Способ по п. 6, где поддерживающие дозы вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

8. Способ по п. 1, где ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз содержат 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые вводят один раз в две недели.

9. Способ по п. 8, где поддерживающие дозы вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

10. Способ по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.

11. Способ по п. 1, где субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: по меньшей мере 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

12. Способ по п. 1, где ICS выбран из группы, состоящей из мометазона фуроата, будесонида и флутиказона пропионата.

13. Способ по п. 1, где LABA выбран из группы, состоящей из формотерола и сальметерола.

14. Способ повышения FEV1 в литрах у субъекта с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей:

i) одну или несколько поддерживающих доз ICS,

ii) одну или несколько поддерживающих доз LABA,

iii) ударную дозу антитела против рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности определяющих комплементарность участков тяжелой цепи (HCDR), содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8, составляющую 400 или 600 мг, и

iv) одну или несколько поддерживающих доз указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющих 200 или 300 мг,

где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и

указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в качестве дополнительной поддерживающей терапии.

15. Способ улучшения одного или нескольких параметров, ассоциированных с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой, у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту комбинированной терапии, предусматривающей:

i) одну или несколько поддерживающих доз ICS,

ii) одну или несколько поддерживающих доз LABA,

iii) ударную дозу антитела против рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности определяющих комплементарность участков тяжелой цепи (HCDR), содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8, составляющую 400 или 600 мг, и

iv) одну или несколько поддерживающих доз указанного антитела против IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющих 200 или 300 мг,

где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в качестве дополнительной поддерживающей терапии,

где один или несколько ассоциированных с астмой параметров выбраны из группы, состоящей из:

(1) относительного процентного изменения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) от исходного уровня к 12 неделе;

(2) годовой частоты явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении периода лечения;

(3) годовой частоты явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения;

(4) времени до наступления явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении периода лечения;

(5) времени до наступления явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении периода лечения;

(6) времени до наступления явлений, связанных с потерей контроля астмы, на протяжении всего периода исследования;

(7) времени до наступления явлений, связанных с тяжелыми обострениями, на протяжении всего периода исследования;

(8) использования медицинских услуг, как определено в опроснике, который вводится для определения частоты получения препарата, облегчающего дыхание, визитов к специалисту, госпитализации, обращения за оказанием неотложной или скорой помощи, результата лечения или больничных листов;

(9) изменения от исходного уровня к 12 неделе:

i) показателей симптомов астмы в утреннее и вечернее время,

ii) показателя ACQ-5,

iii) показателя AQLQ,

iv) PEF в утреннее и вечернее время,

v) числа ингаляций/день сальбутамола/альбутерола или левосальбутамола/левалбутерола для облегчения симптомов,

vi) ночных пробуждений; и

(10) изменения от исходного уровня к 12 неделе и 24 неделе:

i) показателя теста для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22),

ii) показателя по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS),

iii) показателя по опроснику EuroQual (EQ-5D-3L или EQ-5D-5L), или

iv) показателя по количественной шкале оценки зуда (NRS).

16. Способ снижения зависимости пациента с астмой со степенью тяжести от умеренной до тяжелой от ICS и/или LABA для лечения одного или нескольких обострений астмы, включающий:

(a) отбор пациента, у которого имеется астма со степенью от умеренной до тяжелой, которая не контролируется базовой терапией для лечения астмы, предусматривающей ICS, LABA или их комбинацию; и

(b) назначение пациенту комбинированной терапии, предусматривающей:

i) одну или несколько поддерживающих доз ICS,

ii) одну или несколько поддерживающих доз LABA,

iii) ударную дозу антитела против рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности определяющих комплементарность участков тяжелой цепи (HCDR), содержащие SEQ ID NO: 3, 4 и 5 соответственно, и три последовательности определяющих комплементарность участков легкой цепи (LCDR), содержащие SEQ ID NO: 6, 7 и 8,антагониста IL-4R, составляющую 400 или 600 мг, и

iv) одну или несколько поддерживающих доз указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, составляющих 200 или 300 мг, где ICS и LABA вводят в течение всего периода введения указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента,

где одно или несколько обострений астмы включает ухудшение состояния дыхательной системы субъекта, которое требует терапевтического вмешательства или подлежит лечению при помощи терапевтических средств, включающих ICS, LABA или их комбинацию.

17. Способ по п.15, где улучшение связанного с астмой параметра дополнительно включает увеличение по сравнению с исходным уровнем одного или нескольких из FEV1, AM PEF или PM PEF, уменьшение по сравнению с исходным уровнем одного или нескольких использований в сутки альбутерола/левальбутерола, показателя ACQ5, среднего количества ночных пробуждений и показатель SNOT-22.

18. Способ по любому из пп. 14-17, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 и вариабельный участок легкой цепи (LCVR), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

19. Способ по любому из пп. 14-18, где антитело представляет собой дупилумаб.

20. Способ по любому из пп. 14-19, где одну или несколько поддерживающих доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в две недели (q2w).

21. Способ по любому из пп. 14-20, где одну или несколько поддерживающих доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента вводят один раз в четыре недели (q4w).

22. Способ по любому из пп. 14-21, где ударная доза содержит 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и одна или несколько поддерживающих доз, вводимых один раз в две недели, содержат 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

23. Способ по п.22, где поддерживающие дозы вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

24. Способ по любому из пп. 14-21, где ударная доза содержит 400 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, а одна или несколько поддерживающих доз, вводимых один раз в две недели, содержит 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

25. Способ по п.24, в котором поддерживающие дозы вводят в течение по меньшей мере 24 недель.

26. Способ по любому из пп. 14-25, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.

27. Способ по любому из предыдущих пунктов, где субъект характеризуется содержанием эозинофилов в крови, выбранным из группы, состоящей из: по меньшей мере 300 клеток/мкл, 200-299 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл.

28. Способ по любому из пп. 14-27, где у субъекта наблюдается обострение астмы, требующее использования системных стероидов.

29. Способ по любому из пп. 14-28, где у субъекта снижена функция легких.

30. Способ по любому из пп. 14-29, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в качестве дополнительного лечения к ингаляционному кортикостероиду в средней или высокой дозе (ICS) и второму контролирующему препарату.

31. Способ по любому из пп. 1 или 14-30, где доза антитела поддерживается до 300 мг каждую вторую неделю от 200 мг через неделю в течение курса лечения.

32. Способ по любому из предшествующих пунктов, где субъектом является взрослый в возрасте 18 лет или старше, субъект возрастом от 12 до <18 лет, субъект возрастом от 6 до <12 лет и субъект возрастом от 2 до <6 лет.

33. Способ по любому из предыдущих пунктов, где симптомы включают воспаление бронхов или дыхательных путей.

34. Способ по любому из предыдущих пунктов, где введение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента осуществляют с использованием иглы и шприца, шприц-ручки или изделия для автоинъекторной доставки.