Жидкая композиция для получения спрея для формирования антимикробной раневой повязки при микротравмах кожи
Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой жидкую композицию для получения лекарственной формы для формирования антимикробной раневой повязки при микротравмах кожи, содержащую в качестве активных агентов бензалкония хлорид и олигогексаметилена гидрохлорид, имеющий молекулы разветвленного строения:
n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1, вспомогательные вещества, включающие ПВП и ПЭГ или коллаген, стабилизированный полисорбатом, а также растворитель, выбранный из воды, этилового спирта и изопропилового спирта, при следующих содержаниях компонентов: антимикробный агент 0,80-1,70 г; вспомогательные вещества 3-25 г; растворитель до 100 г. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для лечения микротравм кожных покровов. 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 пр., 9 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармакологии. Более конкретно, оно обеспечивает жидкую композицию, содержащую один или несколько антимикробных агентов, одним из которых является олигогексаметилена гидрохлорид, имеющий молекулы разветвленного строения, вспомогательные вещества и растворитель. Изобретение может найти применение в быту и в медицинской практике для лечения незначительных повреждений кожных покровов (микротравм), таких как, например, царапины или ссадины.
Уровень техники
Получение микротравм (порезов, царапин, ссадин) является неприятной, но неотъемлемой частью жизни любого человека. Наиболее частой причиной получения микротравм является неаккуратное обращение с режущими и колющими предметами в бытовых условиях и во время работы. Царапины могут быть следствием невнимательного обращения с домашними животными, возникать в результате расчесов. Порезы могут возникать в результате травмы, проявлений агрессии. Через поврежденную кожу могут попасть в кровь бактерии, которые способны стать причиной воспалительного процесса или более серьезных последствий.
Царапины и ссадины представляют собой поверхностные повреждения одного или нескольких слоев кожи. Инфекция может попасть в организм при любом повреждении кожи, даже при небольшой царапине. При осложнениях инфекции могут появиться воспаление, боль, гнойные образования, а в тяжелых случаях - сепсис. Наиболее опасной инфекцией является грамположительная палочка Clostridium tetani вызывающая столбняк, которая является спорообразующим облигатным анаэробом.
Все случайные микротравмы инфицированы, каким бы образом они ни были нанесены. Причем, первичная инфекция заносится в ткани инородным предметом, которым было нанесено ранение. При глубоких микротравмах внутрь попадают куски посторонних предметов, которые и вызывают первичную инфекцию раны. Вторичная инфекция может попасть в рану со стороны окружающих участков кожи и слизистой, одежды, из зараженных полостей тела (например, пищевод), в момент перевязки и т.д.
Чаще всего заражение раны происходит гнойной инфекцией, вызываемой стрептококками и стафилококками. Поэтому борьба с такими микроорганизмами и предотвращение их вторичного попадания в рану являются важными аспектами терапии микротравм.
Для закрытия микротравм применяют различные медицинские средства, например, пластыри и бинтовые повязки, а также адгезивные повязки и тканевые клеи, в состав которых могут быть введены бактериостатические или бактерицидные компоненты. В качестве последних наиболее широко применяют трифенилметановый краситель Бриллиантовый зеленый и производное бигуанида - хлоргексидин. В настоящее время получают развитие ранозаживляющие адгезивные повязки, содержащие композиции растительных экстрактов. Так, например, в международной заявке WO 2014/120700 (опубл. 07.08.2014) раскрыта синергическая медицинская комбинация, содержащая от 5 до 1000 частей экстракта Hydrastis canadensis, от 5 до 1000 частей экстракта представителей рода Panax и от 5 до 1000 частей экстракта Aloe barbadensis L.
В описании изобретения к патенту CN 108392672 (опубл. 14.08.2018) раскрыта гелевая повязка, содержащая (в масс. частях) кальция хлорида 1-10, натрия альгината 1-10, порошка корня женьшеня ложного 10-50 и воды 30-90, а также водоросль саргасс (представитель рода Panax), обладающую широким спектром биологической активности, в особенности - бактериостатической и ранозаживляющей. Преимуществами данного технического решения по сравнению с коммерчески доступными неткаными альгинатными материалами являются большая гибкость, мягкость, клейкость и воздухопроницаемость.
Пленкообразующие составы для закрытия ран известны довольно давно. Так, в описании изобретения к патенту СН 530795 (опубл. 30.11.1972) раскрыт пленкообразующий состав для закрытия ран, таких как порезы, царапины, послеоперационные раны, предпочтительно применяемый из спреевого контейнера, содержащий пленкообразующий синтетический полимер, в частности - ПВА, растворенный в смеси, которая не раздражает кожу и состоит из МеАс, EtOH и BzOH. Предпочтительно раствор содержит 16,94 масс.% ПВА, 43,66 масс. % МеАс, 35,2 масс.% EtOH и 4,2 масс. % BzOH, а упакованную спеевую композицию готовят, смешивая 33 г раствора с 50 г ацетона и 67 г CCl2F2 в качестве пропеллента.
Описание изобретения к патенту CN 107174573 (опубл. 19.09.2017) раскрывает пленкообразующий спрей для защиты ран, который готовят из следующих компонентов (в масс. частях): глицил-глицин эндопептидаза 0,005-0,05, хлорксилол 0,1-0,3, поливинилпирролидон-К90 4-7, поливиниловый спирт 2-10, натрия карбоксиметилцеллюлоза 0,2-0,8, спирт этиловый 20-30 и вода 49-65. Раскрытый пленкообразующий защитный спрей характеризуется коротким временем пленкообразования, высокой прочностью пленки и долговременным антибактериальным действием.
В описании к патенту RU 2312658 (опубл. 20.12.2007) раскрыт пленкообразующий аэрозоль для защиты ран при лечении на основе синтетического полимера, характеризующийся тем, что он состоит, мас. ч.:
1) полисилоксан-поликарбонатного блок-сополимера (ПС-ПК) при соотношении блоков ПС:ПК=(35-55):(65-45), как основы для формирования пленки-покрытия 3-10;
2) хлороформа - растворителя блок-сополимера и как анестезирующего вещества 97-90;
3) антисептического препарата в спиртовом растворе 0,1-0,2;
4) галоидуглеводорода или их смеси в качестве пропеллента 100-120.
Попадая на кожные покровы, жидкий хлороформ вызывает чувство холода, затем жжение и покраснение кожи. Пары хлороформа раздражают не так сильно, однако при их вдыхании возможны нарушения дыхательной активности, функции сердца (нарушения частоты, ритма и последовательности сокращений сердечной мышцы, дистрофию миокарда) и других органов, например, печени (дистрофия, цирроз). Это является существенным недостатком такой композиции, которая присутствует на рынке под торговым наименованием «Пентазоль» (ООО Пента Мед, РФ).
Как развитие описанного выше технического решения можно рассматривать доступный в продаже препарат «Актовидерм» (ООО Миллор Фарма, РФ), который содержит поликарбонатсилоксан, хлороформ, хлоргексидин, пропеллент (Фреон 406а). Данному препарату присущ тот же недостаток, обусловленный наличием в его составе хлороформа. Кроме того, галогенуглеводороды наносят ущерб озоновому слою Земли.
Известны разветвленные сополимеры гуанидина и гексаметилендиамина - олигогексаметиленгуанидины (ОГМГ). В патенте RU 2443684 (опубл. 27.02.2012) раскрыты разветвленные олигомеры гексаметилендиамина и гуанидина формулы (I)
a n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массе Mn в интервале от приблизительно 600 до 1100, в виде соли. В описании указано, что получение основания можно проводить в присутствии спирта, такого как этанол или изопропанол, взятого в количестве 0,5-1,0 объема от общего объема реакционной массы, состоящей из равных объемов приблизительно 50% водных растворов олигомера и щелочи. Это позволяет снизить остаточное содержание ГМДА до 0,02-0,1% масс. в зависимости от времени и температуры проведения процесса, а также соотношения реагентов и спирта. Продукт такой чистоты вполне пригоден в качестве фармацевтической субстанции.
В патенте RU 2513997 (опубл. 27.04.2014) раскрыт офтальмологический препарат в виде капель, содержащий комбинацию активных компонентов, промотирующий компонент, вспомогательные вещества и воду, отличающийся тем, что комбинация активных компонентов состоит из разветвленного полигексаметиленгуанидина формулы (I), изображенной выше, где R, n1, n2 и n3, z, Mw/Mn, Mw и Mn имеют вышеуказанные значения, присутствующего в форме гидрохлорида, и таурина; промотирующий компонент выбран из янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из физиологически переносимых щелочных или кислотных агентов, присутствующих в количествах, требуемых для поддержания рН препарата в интервале от 6,0 до 7,8, и солевого тонического агента, выбранного из физиологически переносимых солей натрия или калия и их смесей, присутствующего в количестве, обеспечивающем тоничность препарата, сопоставимую с тоничностью естественной слезной жидкости здорового человека.
Препарат обладает ранозаживляющим действием при травмах глаза. В условиях in vitro также показано его бактерицидное действие в отношении Е. coli, Staphylocuccus spp. и Candida spp. Рассматриваемое описание изобретения указывает на бактерицидное действие ОГМГ-ГХ в отношении Staphylocuccus spp., которые могут инфицировать микротравмы кожных покровов, но относится к препаратам офтальмологического назначения.
Таким образом, существует потребность в разработке новых препаратов и лекарственных форм для борьбы с инфекциями при микротравмах и предотвращения повторного инфицирования.
Раскрытие сущности изобретения
Целью изобретения является создание лекарственного средства в виде раствора для получения распыляемой лекарственной формы для изолирования микротравм от внешней, потенциально содержащей патогены, среды и их лечения, которое не вызывает резистентности и эффективно в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов. Таким образом, может быть расширен арсенал средств указанного назначения. Кроме того, техническим результатом является исключение хлороформа из состава растворителя, что позволит избежать местнораздражающего и аллергизирующего действия распыляемой лекарственной формы.
В известных технических решениях ОГМГ-ГХ проявляет бактерицидные свойства, находясь в разбавленных водных растворах. Его активность в лекарственных средствах, представленных в виде раневой повязки, образующейся на коже при распылении жидкой композиции, содержащей спиртовой или водно-спиртовой растворитель, неочевидна из уровня техники.
В результате обширных исследований авторы изобретения установили, что цель изобретения может быть достигнута за счет создания жидкой композиции для получения распыляемой лекарственной формы для формирования антимикробной раневой повязки при микротравмах кожи, содержащая антимикробный агент, вспомогательные вещества и растворитель, в которой антимикробный агент выбран из группы, состоящей из олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида (ОГМГ-ГХ), бензалкония хлорида (БА-Х) и канифоли, вспомогательные вещества включают поливинилпирролидон (ПВП) в качестве полимерной основы, пластификатор, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ) и коллагена, стабилизированного полисорбатом, а растворитель выбран из группы, состоящей из воды дистиллированной, спирта этилового и спирта изопропилового, при этом молекулы олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида имеют разветвленное строение, представленное формулой
n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массе Mn в интервале от приблизительно 600 до 1100, при следующих содержаниях компонентов (в г):
| антимикробный агент | 0,80-1,70; |
| вспомогательные вещества | 3-25; |
| растворитель | до 100. |
В первом предпочтительном варианте жидкая композиция имеет следующий состав (в г):
| ОГМГ-ГХ | 0,80 |
| Бензалконий хлорид | 0,02 |
| ПВП со средней молекулярной массой 27 кДа | 20 |
| ПЭГ со средней молекулярной массой 400 кДа | 5 |
| Спирт этиловый (96%) | до 100. |
Во втором предпочтительном варианте жидкая композиция имеет следующий состав (в г):
| ОГМГ-ГХ | 0,80 |
| Бензалконий хлорид | 0,02 |
| Канифоль | 0,85 |
| ПВП со средней молекулярной массой 27 кДа | 10 |
| ПЭГ со средней молекулярной массой 400 кДа | 3 |
| Спирт изопропиловый | 3,4 |
| Спирт этиловый (96%) | до 100. |
В третьем предпочтительном варианте жидкая композиция имеет следующий состав (в г):
| ОГМГ-ГХ | 0,80 |
| Бензалконий хлорид | 0,02 |
| Канифоль | 0,85 |
| ПВП со средней молекулярной массой 27 кДа | 8 |
| ПЭГ со средней молекулярной массой 400 кДа | 3 г |
| Коллаген рыбий | 0,5 |
| Полисорбат моноолеат (Tween 80) | 0,5 |
| Вода дистиллированная | 30 |
| Спирт этиловый (96%) | до 100. |
Предпочтительно жидкая композиция предназначена для распыления без применения пропеллента с образованием спрея.
Альтернативно, предпочтительно жидкая композиция предназначена для распыления без применения пропеллента с образованием аэрозоля.
Также в соответствии с изобретением предложено механическое устройство для получения беспропеллентного спрея, включающее резервуар с жидкой композицией и герметично присоединенный к нему распылительный узел, соединенный по потоку жидкой композиции с резервуаром заборной трубкой, нижней частью доходящей до дна резервуара, а по потоку воздуха соединенный с атмосферой. Предпочтительно резервуар изготовлен из органического полимера медицинского назначения, металла или стекла, а распылительный узел приводится в действие ограниченным ходом его привода в направлении резервуара. В соответствии с этим предпочтительны баллоны алюминиевые моноблочные 40 мл с внутренним лакированным покрытием с микродозатором и защитным колпачком из полиэтилена высокой плотности.
Также в соответствии с изобретением предложено механическое устройство для получения аэрозоля, содержащего пропеллент, включающее резервуар с жидкой композицией и герметично присоединенный к нему распылительный узел, соединенный по потоку жидкой композиции с резервуаром заборной трубкой, нижней частью доходящей до дна резервуара, в котором жидкая композиция находится под избыточным давлением пропеллента и распылительный узел приводится в действие ограниченным ходом его привода в направлении резервуара. В соответствии с этим в качестве резервуара предпочтительны баллоны алюминиевые с внутренним лакированным покрытием.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 представлена зависимость динамической вязкости жидкой композиции, приготовленной в соответствии с примером 1, от скорости деформации.
На Фиг. 2 представлена зависимость динамической вязкости жидкой композиции, приготовленной в соответствии с примером 2, от скорости деформации.
На Фиг. 3 представлена зависимость динамической вязкости жидкой композиции, приготовленной в соответствии с примером 3, от скорости деформации.
На Фиг. 4 представлена фотография статического отпечатка факела распыла жидкой композиции, приготовленной в соответствии с примером 2.
Осуществление изобретения
Далее возможность осуществления изобретения с достижением его технических результатов будет показана на неограничивающих примерах.
Примеры 1 и 2. Приготовление жидких композиций, не содержащих коллагена
В мерный стакан наливают 30 мл спирта этилового (96%) и при перемешивании при 40°С добавляют 0,80 г ОГМГ-ГХ, после его растворения в раствор вносят 0,02 г БА-Х. Затем при перемешивании добавляют ПВП, а после его растворения добавляют ПЭГ 400 с последующим перемешиванием раствора в течение 20 минут при той же температуре.
В примере 2 отдельно готовят раствор канифоли в спирте изопропиловом и добавляют его после растворения ПВП. Массу жидких композиций доводят до 100 г добавлением спирта этилового (96%) и растворы охлаждают.
После охлаждения растворы дегазируют в ультразвуковой ванне при температуре 
в течение 10 минут. Полученные составы стерилизуют, последовательно пропуская под давлением через мембранные фильтры с размером пор 0,8 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм в стерильные флаконы объемом 100 мл. Флаконы закрывают резиновыми пробками и укупоривают алюминиевыми крышками с помощью устройства для обжима.
Пример 3. Приготовление жидкой композиции, содержащей коллаген
В мерный стакан наливают 30 г воды и при перемешивании добавляют, 0,5 г полисорбата-80. Полученную смесь перемешивают при температуре 40°С до полного растворения полисорбата. В полученный раствор вносят 3,0 г ПЭГ 400 с последующим перемешиванием раствора в течение 10 минут при той же температуре. К смеси добавляют коллаген рабий и осуществляют перемешивание до полного растворения компонентов, после чего в смесь добавляют 0,80 г ОГМГ-ГХ и 0,02 г БА-Х и перемешивают до их полного растворения.
Затем массу состава доводят до 100 г добавлением спирта этилового (96%) и оставляют при перемешивании в течение часа без изменения температуры. Затем стакан с раствором накрывают пищевой пленкой и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Раствор стерилизуют, последовательно пропуская под давлением через мембранные фильтры с размером пор 0,8 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм в стерильные флаконы объемом 100 мл. Флаконы закрывают резиновыми пробками и укупоривают алюминиевыми крышками с помощью устройства обжима.
Пример 4. Подтверждение антибактериальной активности жидкой композиции
Антимикробную активность жидкой композиции определяют в отношении метилотрофной бактерии Methylophilus quaylei (штамм МТ; ВКМ В-2338Т), которая является грам-отрицательной неспорообразующей неподвижной короткой палочкой, размножающейся простым делением, с рибулозо-монофосфатным путем утилизации метанола (Doronina N., Ivanova Е., Trotsenko Y., Pshenichnikova A., Kalinina E., Shvets V. Methylophilus quaylei sp. nov., a new aerobic obligately methylotrophic bacterium. Syst. Appl. Microbiol. 2005 June; 28(4): 303-309).
Приготовление питательных сред. Для культивирования бактерии Methylophilus quaylei готовят среду следующего состава:
Среду стерилизуют при 115°С в течение 30 минут в стерилизаторе паровом (ГК-10-1, ОАО ТЗМОИ, РФ). Отдельно в тех же условиях стерилизуют раствор фосфатов. После естественного охлаждения до комнатной температуры растворы, соблюдая стерильность, смешивают и добавляют 1 об. % метанола.
Культивирование бактерий Methylophilus quaylei. Для получения инокулята бактерии переносят со скошенного агара в жидкую питательную среду и культивируют 24 часа при 28°С на термостатируемом шейкере (100 об/мин) в колбах вместимостью 150 мл. Объем жидкости в колбах составляет 20-40 мл. Добавляют 200-400 мкл метанола. Выращенные культуры используют в качестве посевного материала.
Оценка антибактериальной активности. Бактерии культивируют в колбах вместимостью 150 мл в 40 мл питательной среды на термостатируемом шейкере (28°С, 100 об/мин). В качестве инокулята используют суточную культуру М. quaylei МГ с поглощением в кювете с длиной оптического пути 10,01 мм при длине волны 660 нм (А660) равным 2,155 (спектрофотометр Coleman 575, Perkin-Elmer, США). По 1 мл суточной культуры вносят в 7 колб (колба 1 - контроль роста бактерий) со стерильной питательной средой и добавляют 400 мкл метанола, добавляли в объеме 400 мкл.
Через сутки в пламени горелки производят отбор проб объемом 1 мл и измеряют поглощение культуральной жидкости при длине волны 600 нм. Увеличению концентрации биомассы соответствует рост поглощения. Результаты испытаний для подтверждения антибактериальной активности жидких композиций в соответствии с изобретением методом измерения поглощения излучения клеточной суспензией приведены в таблице 1.
Результаты исследований показывают, что все жидкие композиции в соответствии с изобретением обладают антибактериальной активностью, при этом состав примера 3 проявляет наибольшую активность. Канифоль обладает незначительными бактерицидными свойствами, а в отсутствии ОГМГ-ГХ и БА-Х композиции таких свойств не проявляют.
Пример 5. Определение физико-химических свойств пленок, получаемых из жидких композиций в соответствии с изобретением
1) Приготовление образцов для исследования. Чашки Петри выстилают пищевой полиэтиленовой пленкой и плотно прижимают ее по всей площади внутренней поверхности чашек. Образцы жидких композиций, приготовленные в соответствии с примерами 1-3 (30 мл каждого состава) выливают в чашки Петри, обтягивают чашки тканью и оставляют на 2 суток при комнатной температуре.
2) Определение адгезии к металлу. Металлические шпатели наполовину длины закрывают полиэтиленовой пленкой и обрезают ее по размерам шпателя. На шпатель аккуратно выливают 10 мл экспериментального состава так, чтобы обеспечить равномерное распределение состава по всей площади шпателя, и оставляют на 2 суток при комнатной температуре.
С половины шпателя, покрытой полиэтиленовой пленкой, отслаивают пленку, полученную из жидкой композиции, до момента, пока ее длины не будет достаточно для надежного закрепления пленки к губке верхнего зажима разрывной машины Instron 3343 (Instron, Великобритания). Шпатель закрепляют к губке нижнего зажима ровно по центру его длины. Под управлением встроенного компьютера включают разрывную машину, которая фиксирует момент, когда полиэтиленовая пленка полностью отслаивается от шпателя и выводит на дисплей значение адгезии (в Н/м).
Определяют краевой угол смачивания образцов жидкости испытуемых растворов на металлическом шпателе и коже. Значения 
для металла (сталь) и для кожи принимают равными 1 Дж/м2 и 0,037 Дж/м2 соответственно. Далее производят пересчет адгезии образцов к металлу на работу адгезии к коже человека, решив систему уравнений (1-2):
Где 
- работа адгезии,
- поверхностная энергия твердого тела к газу,
- поверхностное натяжение твердого тела на границе с жидкостью,
- поверхностное натяжение жидкости на границе с газовой средой,
- краевой угол смачивания.
В результате определения адгезии к металлическому шпателю медицинскому (сталь 12Х18Н10Т) были получены следующие значения (таблица 2):
Вычисленная работа адгезии составов к коже представлена в таблице 3.
Величина адгезии для составов 1 и 2 находится в первой половине допустимого интервала (12-120 Н/м), а адгезия состава 3 близка к его нижней допустимой границе, что является удовлетворительным.
3) Определение паропроницаемости пленок. Пленки для исследований готовят по методике, описанной в разделе 1) примера 5. Из полученных пленок скальпелем вырезают образцы, диаметр которых совпадает с диаметром нижней части камеры для проведения испытания.
В нижнюю часть камеры наливают 25 мл воды дистиллированной. На верхний срез камеры помещают резиновую прокладку, сверху которой накладывают экспериментальный образец. Камеру плотно закрывают резьбовой крышкой с отверстием для связи экспериментального образца с атмосферой, составляющим большую часть поверхности крышки.
Камеры с образцами, приготовленными в соответствии с примерами 1-3, взвешивают с точностью до 0,0001 г. Все камеры помещают в эксикатор, который устанавливают в термостат и выдерживают при температуре 37°С в течение часа. Регистрируют разницу масс камер до и после термостатирования. Далее вычисляют массу воды в камере до (mначальная) и после (mконечная) выдержки и рассчитывают количество паров воды, прошедших через пленку исследуемых образцов (паропроницаемость) как указано в ГОСТ 22900-78. Кожа искусственная и пленочные материалы. Методы определения паропроницаемости и влагопоглощения: - М.: ИПК. Издательство стандартов. 1979. - изм. от 18.10.2016. - 8 с.
Значения паропроницаемости пленок, приготовленных из образцов испытуемых составов, представлены в таблице 4.
Результаты исследования показывают, что все образцы являются в достаточной степени паропроницаемыми.
4) Определение воздухопроницаемости пленок. Пленки для исследований готовят по методике, описанной в разделе 1) примера 5. Из полученных пленок скальпелем вырезают образцы, диаметр которых незначительно превосходит диаметр поверхности рабочей площадки прижимной руки прибора TesTex TF164E Air Permability Tester (TesTex Testing Equipment, США), применяемого для проведения испытании. Давление подаваемого воздуха устанавливают равным 200 Па, включают прибор под управлением встроенного компьютера и производят нажатие на прижимную руку до вывода значения воздухопроницаемости, определенного в ходе выполнения исследования (таблица 5).
* при давлении подаваемого воздуха равном 400 Па
Результаты исследований показывают что, только пленка, получаемая из образца в соответствии с примером 2, в достаточной мере пропускает воздух. Образцы пленок составов 1 и 4 нельзя использовать для долгосрочного пребывания пленки на поверхности кожи.
5) Оценка прочности и эластичности пленок. Пленки для исследований готовят по методике, описанной в разделе 1) примера 5. Затем скальпелем вырезают полоски пленок шириной 10 мм и длиной 50 мм.
Концы полосок надежно закрепляют в верхних и нижних губках разрывной машины Instron 3343 (Instron, Великобритания) и включают ее в работу под управлением встроенного компьютера. По окончании измерений (после разрыва полоски) получают значения вынужденной эластической и разрывной нагрузки, и относительного удлинения, приведенные в таблице 6.
Значения нагрузки при разрыве 0,38-0,5 МПа считаются достаточными для применения пленок в качестве раневых повязок. Образец пленки из состава, приготовленного в соответствии с примером 3, показал малую эластичность при высоком значении прочности, необходимой для разрыва, что не позволит применять его на участках кожи в местах ее естественного сгиба. Пленка из состава в соответствии с примером 2 показала приемлемые значения эластичности и прочности. Образец состава 1 имеет самую высокую эластичность, но удовлетворительно низкое значение прочности при разрыве.
6) Определение реологических свойств жидких композиций. Реологические свойства жидких композиций, приготовленных в соответствии с примерами 1-3, характеризуют на основании зависимости динамической вязкости от скорости деформации, которую регистрируют с применением ротационного вискозиметра (вискозиметра Брукфилда). В ходе исследования прибор измеряет вращающий момент, необходимый для вращения погружного элемента (шпинделя) в жидкость. При каждом значении динамической вязкости гидравлическое сопротивление пропорционально скорости вращения шпинделя заданной формы и размера.
В камеру для образцов заливают 15 мл исследуемой жидкой композиции. На вал вискозиметра устанавливают шпиндель (SC4-18), камеру для образцов помещают в термостат и фиксируют. Образец термостатируют 15 минут при температуре 25°С. Затем в управляющей программе задают ряд значений частоты вращения шпинделя (1/мин) так, чтобы получить данные о вязкости в интервале, соответствующем от 10% до 90% максимального прогиба калиброванной пружины вискозиметра.
Реологическое поведение жидких композиций, приготовленных в соответствии с примерами 1-3, было охарактеризовано следующим образом (таблица 7):
Пример 6. Оценка устойчивости жидких композиций при хранении
1) Закладка образцов для исследований устойчивости методом «ускоренного старения». Жидкие композиции, приготовленные в соответствии с примерами 1-3, в стерильных условиях разливают во флаконы пенициллиновые ФО-10 номинальной вместимостью 10 мл. Каждой жидкой композицией наполняют 8 флаконов, внося в них по 7,0 мл состава. Флаконы укупоривают стерильными каучуковыми пробками, маркируют и закладывают на хранение в климатическую камеру KBF115 (Binder, Германия) при разности температуры исследования и температуры хранения (25°С) равной 35°С.
2) Визуальная оценка устойчивости. В исследованиях методом «ускоренного старения» срокам экспериментального хранения, составляющим 30, 45 и 60 суток, соответствуют сроки годности 2, 3 и 4 года. Каждые 7 суток осматривают флаконы на предмет расслоения композиций. Через 56 суток не наблюдают расслоения ни в одной из жидких композиций, приготовленных в соответствии с примерами.
Таким образом, срок годности жидких композиций в соответствии с изобретением с уверенностью оценивают 3 годами.
3) Измерение величины рН жидких композиций на этапах исследования методом «ускоренного старения». Величина рН здоровой кожи человека заключается в пределах 5,2-5,7. Нахождение рН жидких композиций в соответствии с изобретением в указанном интервале предотвращает проявление дискомфорта и возможного ожога кожи при нанесении композиции на раневую поверхность.
Для измерений рН применяют рН-метр «Эксперт-рН» (ООО НПП "Эконикс", РФ), укомплектованный одноключевым стеклянным комбинированным полумикроэлектродом ЭСК-10313/4 (0-14 рН, 20-100°С, d 8 мм, L 30 мм; ООО «Измерительная техника», РФ), откалиброванным по стандартным буферным растворам с рН 4,01 и 6,86 (ООО «Научно-Техническая Компания Аналит-Нева», РФ).
Перед началом и по окончании каждого измерения электрод промывают водой дистиллированной, а каплю промывной воды с нижней точки электрода удаляют фильтровальной бумагой. По прошествии каждых 7 суток из климатической камеры извлекают по одному флакону с образцом для жидких композиций, приготовленных в соответствии с примерами 1-3. Флаконы поочередно помещают в термостатируемую ячейку, выдерживают 30 минут и производят измерения рН, погружая в них электрод. Результаты измерений представлены в таблице 8.
Все жидкие композиции, приготовленные в соответствии с примерами, удовлетворяют предъявляемому требованию к значению рН в течение всего времени исследований. Максимальное отклонение значения рН от величины для свежеприготовленной композиции составляет 1,6%, что сопоставимо с погрешностью измерений.
Пример 7. Выбор распылительной насадки
При распылении жидкой композиции из упаковки образуется так называемый статический отпечаток факела распыла, который принято делить на три зоны: 1) внутреннюю, состоящую из крупных аэрозольных частиц, 2) центральную или рабочую, состоящую из аэрозольных частиц среднего и мелкого размера и 3) внешнюю, в которую попадают мелкие аэрозольные частицы.
Составом, приготовленным в соответствии с примером 2, заполняют флаконы и закупоривают их поочередно различными распылительными насадками (ООО «Эстроком», РФ). С расстояния 20 см на белый лист бумаги, распложенный вертикально, высвобождают одну дозу состава. Измеряют диаметры внутренней, рабочей и внешней зон и представляют их в процентах от диаметра факела распыла. Результаты представлены в таблице.
Таким образом, специалисту в данной области понятно, что для каждого состава, приготовленного в соответствии с изобретением, может быть подобрана подходящая распылительная насадка.
1. Жидкая композиция для получения распыляемой лекарственной формы для формирования антимикробной раневой повязки при микротравмах кожи, содержащая антимикробный агент, вспомогательные вещества и растворитель, отличающаяся тем, что антимикробный агент является смесью олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида (ОГМГ-ГХ) и бензалкония хлорида (БА-Х), вспомогательные вещества включают поливинилпирролидон (ПВП) в качестве полимерной основы, пластификатор, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ) и коллагена, стабилизированного полисорбатом, а растворитель выбран из группы, состоящей из воды дистиллированной, спирта этилового и спирта изопропилового, при этом молекулы олигогексаметиленгуанидина гидрохлорида имеют разветвленное строение, представленное формулой
n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 при среднемассовой молекулярной массе Mw в интервале от приблизительно 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массе Mn в интервале от приблизительно 600 до 1100, при следующих содержаниях компонентов (г):
| антимикробный агент | 0,80-1,70 |
| вспомогательные вещества | 3-25 |
| растворитель | до 100. |
2. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что антимикробный агент дополнительно включает канифоль.
3. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имеет следующий состав:
| ОГМГ-ГХ | 0,80 г |
| Бензалконий хлорид | 0,02 г |
| ПВП со средней молекулярной массой 27 кДа | 20 г |
| ПЭГ со средней молекулярной массой 400 кДа | 5 г |
| Спирт этиловый (96%) | до 100 г. |
4. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имеет следующий состав:
| ОГМГ-ГХ | 0,80 г |
| Бензалконий хлорид | 0,02 г |
| Канифоль | 0,85 г |
| ПВП со средней молекулярной массой 27 кДа | 10 г |
| ПЭГ со средней молекулярной массой 400 кДа | 3 г |
| Спирт изопропиловый | 3,4 г |
| Спирт этиловый (96%) | до 100 г. |
5. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имеет следующий состав:
| ОГМГ-ГХ | 0,80 г |
| Бензалконий хлорид | 0,02 г |
| Канифоль | 0,85 г |
| ПВП со средней молекулярной массой 27 кДа | 8 г |
| ПЭГ со средней молекулярной массой 400 кДа | 3 г |
| Коллаген рыбий | 0,5 г |
| Полисорбат моноолеат (Tween 80) | 0,5 г |
| Вода дистиллированная | 30 г |
| Спирт этиловый (96%) | до 100 г. |
6. Жидкая композиция по пп. 1-4, отличающаяся тем, что жидкая композиция предназначена для распыления без применения пропеллента с образованием спрея.
7. Жидкая композиция по пп. 1-4, отличающаяся тем, что жидкая композиция предназначена для распыления с применением пропеллента с образованием аэрозоля.
