Фармацевтические составы и способы на основе эстрадиола для интравагинального введения

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, включающий: жидкую фармацевтическую композицию, включающую эстрадиол и/или эстрадиола полугидрат, где общая концентрация эстрадиола и эстрадиола полугидрата в указанном пессарии эквивалентна концентрации эстрадиола в диапазоне 1-25 мкг, где 1 мкг эстрадиола эквивалентен 1,03 мкг эстрадиола полугидрата; и растворяющий агент, представляющий собой среднецепочечный жир; где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где лечение подразумевает снижение рН влагалища у пациента и/или подразумевает изменение состава клеток у пациента, где изменение состава клеток подразумевает уменьшение количества парабазальных клеток влагалища или увеличение количества поверхностных клеток влагалища. Изобретение обеспечивает легкость вагинального введения, улучшенную безопасность при введении, минимальное количество выделений из влагалища после введения и более эффективную лекарственную форму, обеспечивающую улучшенную эффективность в отношении лечения вульвовагинальной атрофии, безопасность и приверженность пациентов лечению. 18 н. и 34 з.п. ф-лы, 9 пр., 40 табл., 14 ил.

 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Данная заявка истребует приоритет перед следующими заявками на патент США: предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/932 140 под названием «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ И СПОСОБЫ НА ОСНОВЕ ЭСТРАДИОЛА ДЛЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ», поданной 27 января 2014 года; предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/894 411 под названием «РАСТВОРИМЫЕ КАПСУЛЫ С ЭСТРАДИОЛОМ ДЛЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ», поданной 22 октября 2013 года; Данная заявка также является частичным продолжением заявки PCT/US2013/46443 под названием «РАСТВОРИМЫЕ КАПСУЛЫ С ЭСТРАДИОЛОМ ДЛЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ», поданной 18 июня 2013 года, которая истребует приоритет перед предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/745 313 под названием «РАСТВОРИМЫЕ КАПСУЛЫ С ЭСТРАДИОЛОМ ДЛЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ», поданной 21 декабря 2012 года. Данная заявка также является частичным продолжением заявки на патент США Сер. № 14/099 562 под названием «ЕСТЕСТВЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ СОСТАВОВ И СПОСОБОВ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ», поданной 6 декабря 2013 года, которая истребует приоритет перед заявкой на патент США Сер. № 13/684 002 (сейчас патент США № 8 633 178) под названием «ЕСТЕСТВЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ СОСТАВОВ И СПОСОБОВ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ», поданной 21 ноября 2012 года, которая является частичным продолжением заявки на патент США № 13/843 428, под названием «ЕСТЕСТВЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ СОСТАВОВ И СПОСОБОВ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ», поданной 15 марта 2013 года, которая истребует приоритет перед предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/661 302 под названием «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ ЭСТРАДИОЛА», поданной 18 июня 2012 года; предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/662 265 под названием «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ ПРОГЕСТЕРОНА», поданной 20 июня 2012 года; и предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/563 408 под названием «ЕСТЕСТВЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ СОСТАВОВ И СПОСОБОВ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ», поданной 23 ноября 2011 года. Все вышеупомянутые заявки включены в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка относится к фармацевтическим составам, способам и устройствам, которые связаны с гормонозаместительной терапией.

Женщины в постменопаузальном периоде зачастую страдают от атрофическего вагинита или атрофии вульвы и влагалища (в дальнейшем «вульвовагинальная атрофия» или «ВВА») с такими симптомами, как, например, вагинальная сухость, запах из влагалища, раздражение или зуд влагалища или вульвы, расстройства мочеиспускания (боль, жжение или острая боль при мочеиспускании), диспареуния (боль во влагалище во время полового акта) или вагинальное кровотечение во время полового акта. Другие симптомы включают болезненность; а также частое мочеиспускание и императивные позывы к мочеиспусканию; расстройство мочеиспускания и недержание мочи («расстройство(а) мочеиспускания при недостатке эстрогена»). Одним из симптомов вагинальной атрофии является повышение pH влагалища, что создает более восприимчивую к инфекциям среду. Также было замечено, что эпителий слизистой оболочки у пациентов с ВВА обнаруживает признаки значительной атрофии, а проведение цитологического исследования показало, что она сопровождается повышенным количеством парабазальных клеток и пониженным количеством поверхностных клеток.

Помимо прочего, каждое из этих состояний, связанных с ВВА, проявляет симптомы, вызванные снижением насыщения вульвовагинальных тканей эстрогеном, причем они могут возникать даже у женщин, принимающих перорально лекарственные препараты на основе эстрогенов. Хотя ВВА чаще всего возникает у женщин в период менопаузы, заболевание может появляться в любой момент жизненного цикла женщины.

Лечение эстрогеном доказало свою эффективность при контроле симптомов менопаузы, включая вагинальную атрофию (ВВА). Несколько исследований показали, что симптомы, связанные с вагинальной атрофией, часто можно облегчить при помощи лечения эстрогеном, общего или местного. Существующие способы лечения имеют ряд проблем, например, это вопрос приверженности лечению, когда пациенты не заканчивают или не продолжают лечение вследствие проблем, связанных с формой лечения.

Соответственно, в настоящем документе, помимо прочего, описывается фармацевтический состав и лекарственная форма новых вагинальных гелевых капсул, содержащих растворимый эстрадиол, для лечения ВВА. Фармацевтический состав вагинальных гелевых капсул был разработан для уменьшения общих ограничений, имеющихся у других форм эстрадиола для интравагинального введения. Ожидается, что фармацевтический состав вагинальных гелевых капсул обеспечит легкость вагинального введения, улучшенную безопасность при введении, минимальное количество выделений из влагалища после введения и более эффективную лекарственную форму, обеспечивающую улучшенную эффективность, безопасность и приверженность пациентов лечению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с различными аспектами и вариантами осуществления в рамках настоящего раскрытия сути изобретения, предложен фармацевтический состав вагинальных гелевых капсул в качестве потенциального лечения для женщин в постменопаузном периоде, страдающих от умеренных или тяжелых симптомов ВВА.

В настоящем документе предложен пессарий, содержащий: а) терапевтически эффективное количество эстрадиола; и b) растворяющий агент, представляющий собой среднецепочечный жир.

В некоторых вариантах осуществления пессарий содержит от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола. Например, пессарий может содержать от около 1 мкг до около 10 мкг эстрадиола; и от около 10 мкг до около 25 мкг эстрадиола.

В некоторых вариантах осуществления эстрадиол растворим.

В некоторых вариантах осуществления среднецепочечный жир представляет собой по меньшей мере одну из C6-C12 жирных кислот или гликоля или их моноглицеридные, диглицеридные или триглицеридные эфиры.

В некоторых вариантах осуществления растворяющий агент представляет собой по меньшей мере один эфир из группы, состоящей из: эфира капроновой жирной кислоты, эфира каприловой жирной кислоты, эфира каприновой жирной кислоты и их комбинаций. Например, растворяющий агент может содержать триглицерид каприловой/каприновой кислот.

В некоторых вариантах осуществления пессарий представляет собой капсулу. Например, эта капсула может представлять собой мягкую желатиновую капсулу.

В настоящем документе также предложен пессарий, содержащий: а) терапевтически эффективное количество эстрадиола; b) триглицерид каприловой/каприновой кислот; c) неионное поверхностно-активное вещество, представляющее собой PEG-6 пальмитостеарат и пальмитостеарат этиленгликоля; и d) мягкую желатиновую капсулу.

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, составляющее от около 19 пг*ч/мл до около 29 пг*ч/мл; и 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_o-24 эстрадиола, составляющее от около 75 пг*ч/мл до около 112 пг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) эстрона, составляющее от около 9 пг*ч/мл до около 14 пг*ч/мл; и 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона, составляющее от около 43 пг*ч/мл до около 65 пг*ч/мл;

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) эстрона сульфата, составляющее от около 416 пг*ч/мл до около 613 пг*ч/мл; и 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона сульфата, составляющее от около 3598 пг*ч/мл до около 5291 пг*ч/мл;

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 10 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) эстрадиола, составляющее от около 12 пг*ч/мл до около 18 пг*ч/мл; и 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрадиола, составляющее от около 42 пг*ч/мл до около 63 пг*ч/мл; В некоторых вариантах осуществления пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) эстрадиола, составляющее от около 1 часа до около 3 часов.

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 10 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, составляющее от около 4 пг*ч/мл до около 7 пг*ч/мл; и 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона, составляющее от около 20 пг*ч/мл до около 31 пг*ч/мл; В некоторых вариантах осуществления пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона, составляющее от около 4 часа до около 8 часов.

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 10 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, составляющее от около 10 пг*ч/мл до около 16 пг*ч/мл; 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона сульфата, составляющее от около 56 пг*ч/мл до около 84 пг*ч/мл. В некоторых вариантах осуществления пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона сульфата, составляющее от около 4 часов до около 7 часов.

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 4 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, составляющее от около 4 пг*ч/мл до около 8 пг*ч/мл; и 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрадиола, составляющее от около 16 пг*ч/мл до около 26 пг*ч/мл. В некоторых вариантах осуществления пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрадиола, составляющее от около 0,25 часа до около 2 часов.

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 4 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, составляющее от около 1 пг*ч/мл до около 3 пг*ч/мл; 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона, составляющее от около 8 пг*ч/мл до около 13 пг*ч/мл; В некоторых вариантах осуществления пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона, составляющее от около 1 часа до около 4 часов.

В некоторых вариантах осуществления предложенный в настоящем документе пессарий содержит около 4 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает (в образце

плазмы крови пациента): 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, составляющее от около 4 пг*ч/мл до около 7 пг*ч/мл; 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона сульфата, составляющее от около 22 пг*ч/мл до около 34 пг*ч/мл; В некоторых вариантах осуществления пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона сульфата, составляющее от около 1 часа до около 3 часов.

В настоящем документе также предложен пессарий, содержащий от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, которое составляет менее, чем около 30 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, которое составляет менее, чем около 18 пг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления предложен пессарий, содержащий от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное средне геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрадиола, которое составляет менее, чем около 112 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрадиола, которое составляет менее, чем около 63 пг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления предложен пессарий, содержащий от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, которое составляет менее, чем около 14 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, которое составляет менее, чем около 7 пг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления предложен пессарий, содержащий от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное средне геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона, которое составляет менее, чем около 65 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона, которое составляет менее, чем около 31 пг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления предложен пессарий, содержащий от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, которое составляет менее, чем около 613 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, которое составляет менее, чем около 16 пг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления предложен пессарий, содержащий от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона сульфата, которое составляет менее, чем около 5291 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона сульфата, которое составляет менее, чем около 84 пг*ч/мл.

В настоящем документе дополнительно представлен пессарий, содержащий от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола, при этом введение пессария пациенту в проксимальную часть влагалища обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию эстрадиола в течение 24 часов в проксимальной части влагалища.

В настоящем раскрытии также предлагается способ лечения расстройств при недостатке эстрогена, способ подразумевает введение нуждающемуся в лечении пациенту пессария, который предлагается в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления предлагается способ лечения вульвовагинальной атрофии, способ подразумевает введение нуждающемуся в лечении пациенту пессария, который предлагается в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления способов, предлагаемых в настоящем документе, лечение подразумевает облегчение тяжести одного или более симптомов, взятых из группы, состоящей из: вагинальной сухости, диспареунии, раздражения влагалища или вульвы, жжения влагалища или вульвы, зуда влагалища или вульвы, расстройств мочеиспускания и вагинального кровотечение во время полового акта.

В некоторых вариантах осуществления способов, предлагаемых в настоящем документе, лечение подразумевает снижение pH влагалища у пациента. Например, лечение подразумевает снижение pH влагалища у пациента до значения менее, чем около 5,0.

В некоторых вариантах осуществления способов, предлагаемых в настоящем документе, лечение подразумевает изменение состава клеток у пациента. Например, изменение состава клеток подразумевает уменьшение количества парабазальных клеток влагалища или увеличение количества поверхностных клеток влагалища. В некоторых вариантах осуществления уменьшение количества парабазальных клеток влагалища у пациента составило по меньшей мере около 35% (например, по меньшей мере около 50%). В некоторых вариантах осуществления увеличение количества поверхностных клеток влагалища составило, по меньшей мере, около 5% (например, по меньшей мере, около 35%).

В настоящем документе дополнительно предлагается способ уменьшения выделений из влагалища после введения пессария, способ подразумевает введение нуждающемуся в лечении пациенту пессария, который предлагается в настоящем документе, при этом выделения из влагалища после введения пессария сравниваются с выделениями из влагалища после введения препарата сравнения.

ЧЕРТЕЖИ

Вышеупомянутые признаки и цели раскрытия сути настоящего изобретения станут более понятными при ознакомлении со следующим описанием, рассматриваемым в сочетании с сопутствующими чертежами, на которых подобные номера позиций обозначают подобные элементы, и где:

на ФИГ. 1 представлена схема, изображающая процесс в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения;

на ФИГ. 2 представлен суппозиторий в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения.

на ФИГ. 3 представлена линейная диаграмма средних концентраций эстрадиола в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=36);

на ФИГ. 4 представлен график в полулогарифмическом масштабе средних концентраций эстрадиола в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=36);

на ФИГ. 5 представлена линейная диаграмма средних концентраций эстрона в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=36);

на ФИГ. 6 представлен график в полулогарифмическом масштабе средних концентраций эстрона в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=36);

на ФИГ. 7 представлена линейная диаграмма средних концентраций эстрона сульфата в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=36);

на ФИГ. 8 представлен график в полулогарифмическом масштабе средних концентраций эстрона сульфата в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=36);

на ФИГ. 9 представлена линейная диаграмма средних концентраций эстрадиола в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=34);

на ФИГ. 10 представлен график в полулогарифмическом масштабе средних концентраций эстрадиола в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=34);

на ФИГ. 11 представлена линейная диаграмма средних концентраций эстрона в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=33);

на ФИГ. 12 представлен график в полулогарифмическом масштабе средних концентраций эстрона в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=33);

на ФИГ. 13 представлена линейная диаграмма средних концентраций эстрона сульфата в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=24); и

на ФИГ. 14 представлен график в полулогарифмическом масштабе средних концентраций эстрона сульфата в плазме крови - зависимость концентраций от времени с поправкой на исходные значения (N=24);

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В следующем подробном описании вариантов осуществления в рамках раскрытия сути настоящего изобретения приводятся отсылки к сопутствующим чертежам, на которых подобные позиции обозначают подобные элементы, и где в качестве примера приводятся конкретные варианты осуществления, которыми может быть осуществлено настоящее раскрытие. Данные варианты осуществления разъясняются достаточно подробно, чтобы позволить специалистам в данной области осуществить настоящее раскрытие, а также следует понимать, что могут использоваться другие варианты осуществления и могут быть внесены другие изменения без отступления от объема настоящего раскрытия. Таким образом, следующее подробное описание не должно приниматься как ограничение, а объем настоящего раскрытия определяется исключительно прилагаемой формулой изобретения. Следует понимать, что используемый в настоящем раскрытии термин «или» обозначает логическую дизъюнкцию (то есть и/или), а не исключающую дизъюнкцию, если только на это конкретно не указывается при помощи таких терминов, как «один из двух», «если не», «альтернативно» или других слов с аналогичным значением.

ОБОЗНАЧЕНИЯ

Используемый в настоящем документе термин «активный фармацевтический ингредиент» («АФИ») обозначает активное(ые) соединение(я), входящее в состав лекарственного препарата.

Используемый в настоящем документе термин «совместно вводимые» означает, что два или более лекарственных препаратов вводятся одновременно или последовательно в течение одного или разных дней.

Используемый в настоящем документе термин «лекарственный препарат» обозначает, по меньшей мере, один активный фармацевтический ингредиент в сочетании, по меньшей мере, с одним вспомогательным веществом в виде стандартной лекарственной формы.

Термин «площадь под кривой» («AUC») относится к площади под кривой, ограниченной изменениями концентраций в крови активного фармацевтического ингредиента (например, эстрадиола или прогестерона) или метаболита активного фармацевтического ингредиента во времени после введения дозы активного фармацевтического ингредиента. «AUC_o-∞» - это площадь под кривой «концентрация-время», экстраполированной в бесконечность, после введения дозы препарата. «AUC_o-t» - это площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до времени t после введения дозы препарата, при этом t - это последняя временная точка с измеряемой концентрацией.

Термин «C_max» относится к максимальному значению концентрации в крови, показанному на кривой, которая отражает изменения концентрации в крови активного фармацевтического ингредиента (например, прогестерона или эстрадиола) или метаболита активного фармацевтического ингредиента во времени.

Термин «T_max» относится к времени, которое требуется активному фармацевтическому ингредиенту (например, эстрадиолу или прогестерону) или метаболиту активного фармацевтического ингредиента для достижения максимальной концентрации в крови.

Термин «биодоступность», значение которого определяется в § 320.1(a) 21 Свода Федеральных Правил, относится к скорости и степени абсорбции АФИ, активного ингредиента или активного вещества из лекарственного препарата и попадания в место приложения действия. Например, биодоступность может определяться как количество АФИ в крови (сыворотке или плазме) в зависимости от времени. Фармакокинетические (ФК) параметры, такие как AUC, C_max или T_max могут использоваться для измерения и оценки биодоступности. Для лекарственных препаратов, которые не предназначены для попадания в кровоток, биодоступность может оцениваться при помощи параметров, предназначенных отображать скорость и степень попадания АФИ, активного ингредиента или активного вещества в место приложения действия.

Термин «биоэквивалент», значение которого определяется в § 320.1(е) 21 Свода Федеральных Правил, относится к отсутствию существенного различия в скорости и степени попадания АФИ, активного ингредиента или активного вещества в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах в место приложения действия лекарственного препарата, если они были введены в такой же молярной дозе при аналогичных условиях в надлежащим образом разработанном исследовании. Если существует намеренная разница скорости (например, в некоторых лекарственных формах пролонгированного высвобождения), некоторые фармацевтические эквиваленты или альтернативы могут считаться биоэквивалентами, если нет существенного различия в степени попадания активного ингредиента или вещества каждого препарата в место приложения действия лекарственного препарата. Это применимо только в том случае, если разница в скорости, при которой активный ингредиент или вещество попадает в место приложения действия лекарственного препарата, является намеренной и отображается в предполагаемой маркировке, не является существенной для достижения эффективных концентраций лекарственного препарата в организме при постоянном применении и считается незначительной для лекарственного препарата с медицинской точки зрения. На практике два препарата считаются биоэквивалентными, если доверительный интервал 90% для AUC, C_max или, необязательно, T_max находится в диапазоне от 80% до 125%.

Термины «биоидентичный», «идентичный натуральному» или «естественный», используемые в отношении гормонов, описанных в настоящем документе, обозначают гормоны, которые по химической структуре и действию соответствуют гормонам, которые естественным путем или эндогенно вырабатываются в организме человека. Примером естественного эстрогена является эстрадиол.

Термин «биоидентичный гормон» или «гормон идентичный натуральному» относится к активному фармацевтическому ингредиенту, структура которого идентична гормону, который естественным путем или эндогенно вырабатывается в организме человека (например, эстрадиол и прогестерон).

Термин «эстрадиол» относится к (17β)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диолу. Эстрадиол также взаимозаменяемо называется 17β-эстрадиол, эстрадиол или Е2 и вырабатывается эндогенно в организме человека. В настоящем документе эстрадиол относится к биоидентичной или идентичной натуральной форме эстрадиола, которая вырабатывается в организме человека и имеет следующую структуру:

Эстрадиол вырабатывается в безводной форме или форме полугидрата. В целях раскрытия сути настоящего изобретения безводная форма или форма полугидрата могут заменять друг друга, что обусловлено наличием воды или ее нехваткой, в соответствии с хорошо известными и понятными методиками.

Термин «растворимый эстрадиол» означает, что эстрадиол или его часть являются растворимыми или могут быть растворены в растворяющем(их) агенте(ах) или составах, описанных в настоящем документе. Растворимый эстрадиол может представлять собой эстрадиол, который растворим приблизительно на 80%, на 85%, на 90%, на 95%, на 96%, на 97%, на 98%, на 99% или на 100% . В некоторых вариантах осуществления эстрадиол «полностью растворим», при этом весь или практически весь эстрадиол растворяется или может быть растворен в растворяющем агенте. Полностью растворимый эстрадиол может представлять собой эстрадиол, который растворим приблизительно на 97%, на 98%, на 99% или на 100% . Растворимость может быть выражена как массовая доля (% вес./вес., которая также обозначается % вес.)

Термин «прогестерон» относится к прегн-4-ен-3,20-диону. Прогестерон также взаимозаменяемо называется Р4 и вырабатывается эндогенно в организме человека В настоящем документе прогестерон относится к биоидентичной или идентичной натуральной форме прогестерона, которая вырабатывается в организме человека и имеет следующую структуру:

Термин «растворимый прогестерон» означает, что прогестерон или его часть являются растворимыми или могут быть растворены в растворяющем(их) агенте(ах) или составах, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления прогестерон является «частично растворимым», при этом часть прогестерона растворяется или может быть растворена в растворяющем агенте, а часть прогестерона суспендируется в растворяющем агенте. Частично растворимый прогестерон может представлять собой прогестерон, который растворим приблизительно на 1%, на 5%, на 10%, на 15%, на 20%, на 30%, на 40%, на 50%, на 60%, на 70%, на 80%, на 85%, на 90% или на 95% . В других вариантах осуществления прогестерон «полностью растворим», при этом весь или практически весь прогестерон растворяется или может быть растворен в растворяющем агенте. Полностью растворимый прогестерон может представлять собой прогестерон, который растворим приблизительно на 97%, на 98%, на 99% или на 100% . Растворимость может быть выражена как массовая доля (% вес./вес., которая также обозначается % вес.)

Используемые в настоящем документе термины «микронизированный прогестерон» и «микронизированный эстрадиол» обозначают микронизированный прогестерон и микронизированный эстрадиол, размер X50 частиц которых менее около 15 микрон или размер X90 частиц которых менее около 25 микрон. Термин «X50» означает, что диаметр половины частиц образца меньше заданного числа. Например, микронизированный прогестерон, X50 которого составляет 5 микрон, означает, что в данном образце микронизированного прогестерона диаметр половины частиц менее 5 микрон. Аналогичным образом, термин «X90» означает, что диаметр девяноста процентов (90%) частиц образца меньше заданного числа.

Термин «глицерид» обозначает эфир глицерина (1,2,3-пропантриол) с ацильными радикалами жирных кислот, также известен как ацилглицерол. Если только одна позиция молекулы глицерина этерифицирована жирной кислотой, получается «моноглицерид» или «моноацилглицерол»; если этерифицированы две позиции, получается «диглицерид» или «диацилглицерол»; а если три позиции молекулы глицерина этерифицированы жирной кислотой, получается «триглицерид» или «триацилглицерин». Глицерид является «простым», если все этерифицированные позиции содержат одну и ту же жирную кислоту; в свою очередь глицерид является «смешанным», если этерифицированные позиции содержат разные жирные кислоты. Атомы углерода основной цепи молекулы глицерина обозначаются sn-1, sn-2 и sn-3, причем sn-2 расположен в центре, а sn-1 и sn-3 - по краям основной цепи молекулы глицерина.

Термин «растворяющий агент» относится к агенту или комбинации агентов, которые растворяют активный фармацевтический ингредиент (например, эстрадиол или прогестерон). Подходящие растворяющие агенты неограниченно представлены, например, среднецепочечными жирами, а также другими растворителями и сорастворителями, которые растворяют активный фармацевтический ингредиент до желаемой степени. Растворяющие агенты, подходящие для использования в составах, описанных в настоящем документе, являются растворяющими агентами фармацевтической категории (например, среднецепочечные жиры фармацевтической категории) Специалистам в данной области будет понятно, что другие вспомогательные вещества или компоненты можно добавить в растворяющий агент или смешать с ним для улучшения практических свойств растворяющего агента или полученного в результате состава. Такие вспомогательные вещества неограниченно представлены, например, поверхностно-активными веществами, эмульгаторами, загустителями, красителями, ароматизаторами и т.д. В некоторых вариантах осуществления растворяющим агентом является среднецепочечный жир, а в некоторых вариантах осуществления среднецепочечный жир соединяется с сорастворителем(ями) или другим(и) вспомогательным(и) веществом(ами).

Термин «среднецепочечный» используется для описания длины алифатической цепи в молекулах, содержащих жирные кислоты. Термин «среднецепочечный» в особенности относится к жирным кислотам, эфирам жирных кислот или производным жирных кислот, которые содержат алифатические хвосты жирных кислот или углеродные цепи, которые содержат от 6 (С6) до 14 (С14) атомов углерода, от 8 (C8) до 12 (С12) атомов углерода или от 8 (С8) до 10 (С10) атомов углерода.

Термины «среднецепочечная жирная кислота» и «производное среднецепочечной жирной кислоты» используются для описания жирных кислот или производных жирных кислот с алифатическими хвостами (т.е. углеродных цепей), которые содержат от 6 до 14 атомов углерода. Жирные кислоты содержат неразветвленный или разветвленный алифатический хвост, присоединенный к функциональной группе карбоновой кислоты. Производные жирных кислот представляют собой, например, эфиры жирных кислот и молекулы, содержащие жирные кислоты, неограниченно представленные моно-, ди- и триглицеридами, которые содержат компоненты, полученные из жирных кислот. Производные жирных кислот также представляют собой этиленовые или пропиленгликолевые эфиры жирных кислот. Алифатические хвосты могут быть насыщенными или ненасыщенными (т.е. иметь одну или более двойных связей между атомами углерода). В некоторых вариантах осуществления алифатические хвосты являются насыщенными (т.е. не имеют двойных связей между атомами углерода). Среднецепочечные жирные кислоты или производные среднецепочечных жирных кислот включают в себя цепи с алифатическими хвостами, которые имеют от 6 до 14 атомов углерода, включая цепи C6-C14, C6-C12, C8-C14, C8-C12, C6-C10, C8-C10 или другие. Среднецепочечные жирные кислоты неограниченно представлены, например, капроновой кислотой, каприловой кислотой, каприновой кислотой, лауриновой кислотой, миристиновой кислотой и их производными.

Используемый в настоящем документе термин «жир» относится к любому фармацевтически приемлемому жиру, в особенности к среднецепочечным жирам, в частности, исключая арахисовое масло, которое может обеспечивать суспендирование или растворение биоидентичного прогестерона или эстрадиола, в том числе их исходных материалов или предшественников, в том числе микронизированный прогестерон или микронизированный эстрадиол, в соответствии с описанным в настоящем документе.

Термин «среднецепочечный жир» относится к жиру, причем состав фракции жирной кислоты в этом жире представляет собой по существу среднецепочечные жирные кислоты (т.е. от С6 до С14), т.е. профиль жирных кислот в жире представляет собой по существу цепь средней длины. Используемый в настоящем документе термин «по существу» означает, что от 20% до 100% (включая верхний и нижний пределы) фракции жирной кислоты в жире состоит из среднецепочечных жирных кислот, т.е. жирных кислот с алифатическими хвостами (т.е. углеродными цепями), которые содержат от 6 до 14 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 85%, около 90% или около 95% фракции жирной кислоты в жире состоит из среднецепочечных жирных кислот. Специалистам в данной области будет нетрудно понять, что термины «содержание алкилов» и «распределение алкилов» в жире могут использоваться вместо термина «фракция жирной кислоты» в жире при описании данного жира или растворяющего агента, а также что данные термины используются взаимозаменяемо в настоящем документе. В связи с этим среднецепочечные жиры, подходящие для использования в составах, описанных в настоящем документе, представляют собой среднецепочечные жиры, в которых фракция жирной кислоты в жире является по существу среднецепочечными жирными кислотами или среднецепочечными жирами, в которых содержание алкилов или распределение алкилов в жире является по существу среднецепочечными алкилами (С6-С12 алкилы). Специалистам в данной области будет понятно, что среднецепочечные жиры, подходящие для использования в составах, описанных в настоящем документе, имеют фармацевтическую категорию (например, среднецепочечные жиры фармацевтической категории). Среднецепочечные жиры неограниченно представлены, например, среднецепочечными жирными кислотами, глицериновые эфиры среднецепочечных жирных кислот (например, моно-, ди- и триглицериды), пропиленгликолевые эфиры среднецепочечных жирных кислот, пропиленгликолевые производные среднецепочечных жирных кислот и их комбинации.

Термин «ЭУЧ» или «эквивалентное углеродное число» обозначает сумму числа атомов углерода в цепях жирных кислот в жире и может использоваться для описания жира как, например, среднецепочечного жира или длинноцепочечного жира. Например, ЭУЧ трипальмитина (трипальмитинового глицерина), который является простым триглицеридом, содержащим три цепи жирных кислот из 16 атомов углерода, составляет 3×16=48. И наоборот, триглицерид с ЭУЧ=40 может содержать «смешанную» длину цепи жирной кислоты из 8, 16 и 16 атомов; 10, 14 и16 атомов; 8, 14 и 18 атомов; и т.д. Жиры, встречающиеся в природе, часто являются «смешанными» в отношении конкретных жирных кислот, однако, как правило, не содержат ни длинноцепочечных жирных кислот, ни среднецепочечных жирных кислот в одной и той же основной цепи молекулы глицерина. Таким образом, триглицериды с ЭУЧ от 21 до 42 обычно содержат преимущественно среднецепочечные жирные кислоты; в то время как триглицериды с ЭУЧ выше 43 обычно содержат преимущественно длинноцепочечные жирные кислоты. Например, ЭУЧ триглицерида кукурузного масла в Ф. США будет находиться в диапазоне от 51 до 54. Среднецепочечные диглицериды с ЭУЧ от 12 до 28 будут часто содержать преимущественно цепи среднецепочечных жирных кислот, в то время как диглицериды с ЭУЧ 32 или более будут, как правило, содержать преимущественно хвосты длинноцепочечных жирных кислот. Моноглицериды будут иметь ЭУЧ, которое совпадает с длиной цепи одноцепочечной жирной кислоты. Таким образом, моноглицериды с ЭУЧ в диапазоне от 6 до 14 содержат преимущественно среднецепочечные жирные кислоты, а моноглицериды с ЭУЧ 16 или более будут содержать преимущественно длинноцепочечные жирные кислоты.

Среднее значение ЭУЧ среднецепочечных триглицеридных жиров обычно составляет от 21 до 42. Например, как перечислено в Фармакопеи США (Ф. США), среднецепочечные триглицериды имеют состав по примеру жира, приведенного далее в таблице:

Длина хвоста жирной кислоты	% жира	Пример жира
6	<2,0	2,0
8	50,0-80,0	70,0
10	20,0-50,0	25,0
12	<3,0	2,0
14	<1,0	1,0

и будут иметь среднее значение ЭУЧ 3*[(6*0,02) + (8*0,70) + (10*0,25) + (12*0,02) + (14*0,01)] = 25,8. ЭУЧ среднецепочечного триглицеридного жира, приведенного в качестве примера, также можно представить в виде диапазона (в диапазонах, установленных в Ф. США) от 24,9 до 27,0. Для жиров, содержащих смешанные моно-, ди и триглицериды, или для гликолей жирных кислот с одинарными и двойными связями ЭУЧ всего жира можно определить, вычислив ЭУЧ каждого отдельного компонента (например, С8 моноглицеридов, С8 диглицеридов, С10 моноглицеридов и С10 моноглицеридов) и взяв сумму относительной процентной величины компонента, умноженную на ЭУЧ, нормализованное с моноглицеридом для каждого компонента. Например, жир, содержащий С8 и С10 моно- и диглицериды, как показано далее в таблице, имеет ЭУЧ 8,3, и, таким образом, является среднецепочечным жиром.

Длина цепи жирной кислоты	% жира	ЭУЧ как % жира (длина цепи) × (% в жире)	ЭУЧ как % жира, нормализованный с моноглицеридом
С8 моноглицерид	47	8×0,47=3,76	3,76
С10 моноглицерид	8	10×0,08=0,8	0,8
С8 диглицерид	38	2×(8×0,38)=6,08	6,08/2=3,04
С10 диглицерид	7	2×(10×0,07)=1,4	1,4/2=0,7
ЭУЧ жира (нормализованное с моноглицеридом)			8,3

Иными словами, ЭУЧ можно вычислить, умножив каждую длину цепи в составе на ее относительную процентную величину в жире: (8*0,85)+(10*0,15) = 8,3.

Используемый в настоящем документе термин «вспомогательные вещества» относится к неактивным фармацевтическим ингредиентам, таким как растворяющие агенты, антиоксиданты, масла, смазки и другие вещества, входящие в состав фармацевтической продукции.

Термин «пациент» или «субъект» относится к человеку, которому вводится фармацевтический состав.

Термин «фармацевтический состав» относится к фармацевтическому составу, содержащему по меньшей мере растворяющий агент и эстрадиол. В настоящем документе фармацевтические составы вводятся, например, в виде пессария (т.е. вагинального суппозитория) или абсорбируются вагинально.

Термин «прогестин» обозначает любое натуральное или изготовленное человеком вещество, которое обладает фармакологическими свойствами, аналогичными свойствам прогестерона.

Термин «лекарственный препарат сравнения» («ЛПС») относится к препарату VAGIFEM® (вагинальные таблетки с эстрадиолом) или к вагинальному крему ESTRACE®.

Термины «лечить», «лечащий» и «лечение» относятся к любым признакам успеха в лечении или устранении повреждения, болезни или состояния, в том числе к любому объективному или субъективному показателю, такому как ослабление боли или выраженности симптома; ремиссия; облегчение симптомов или улучшение переносимости пациентом повреждения, болезни или состояния; замедление дегенеративных процессов или ухудшения состояния; или улучшение физического и психического состояния пациента. Лечение или устранение симптомов может основываться на объективных или субъективных показателях, в том числе результатах физического осмотра, психоневрологических осмотров или психиатрического освидетельствования.

Используемые в настоящем документе термины «атрофический вагинит», «вульвовагинальная атрофия», «вагинальная атрофия» и «ВВА» взаимозаменяемы. Молекулярная морфология ВВА хорошо известна в области медицины.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящем документе предлагаются фармацевтические составы, содержащие растворимый эстрадиол, разработанный для абсорбции вагинальным путем. Описанные в настоящем документе фармацевтические составы разработаны для абсорбции и оказания местного терапевтического эффекта, например, в вагинальной или окружающей тканях. Дополнительно в настоящем документе приводятся данные, которые демонстрируют эффективность описанных фармацевтических составов, а также способов, относящихся к фармацевтическим составам. В целом, описанные в настоящем документе фармацевтические составы являются эффективными для лечения ВВА, диспареунии и других симптомов, вызванных снижением количества эстрогена или его нехваткой.

Дополнительные аспекты и варианты осуществления раскрытия сути настоящего изобретения включают: обеспечение большей легкости применения препарата пациентом, тем самым потенциально минимизируя некоторые побочные эффекты, вызванные ненадлежащим введением, минимизируя частоту развития вульвовагинальных грибковых инфекций в сравнении с частотой вульвовагинальных грибковых инфекций, возникающих в связи с использованием других препаратов на основе эстрадиола, применяемых вагинально; и снижение побочных эффектов (например, зуда) по сравнению с препаратом сравнения: VAGIFEM® (вагинальные таблетки на основе эстрадиола, Novo Nordisk; Принстон, штат Нью-Джерси).

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ

Функциональные свойства

В соответствии с вариантами осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические составы не содержат спирта или практически не содержат спирта. Фармацевтические составы обеспечивают улучшенную приверженность пациентов лечению благодаря усовершенствованиям относительно предшествующего предложения. В соответствии с вариантами осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические составы капсулированы в мягкой желатиновой капсуле, что обеспечивает больший комфорт во время использования. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы по существу жидкие, таким образом, они лучше абсорбируются вагинальной тканью и диспергируются на большей площади поверхности вагинальной ткани.

Эстрадиол

В соответствии с вариантами осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические составы предназначены для интравагинального введения в виде единичной или множественной стандартной лекарственной формы. В соответствии с вариантами осуществления эстрадиол в фармацевтических составах является, по меньшей мере, приблизительно на: 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% растворимым. В соответствии с вариантами осуществления, в которых эстрадиол не является растворимым на 100%, оставшаяся часть эстрадиола присутствует в микронизированной (кристаллизованной) форме, которая абсорбируется в организме, и сохраняет биологические функциональные свойства или в своей микронизированной форме, или другой форме, в которую преобразовывается микронизированная форма после введения.

В соответствии с вариантами осуществления весь эстрадиол или некоторая его часть может растворяться в растворяющем агенте во время процесса производства. В соответствии с вариантами осуществления весь эстрадиол или некоторая его часть растворяется после введения (например, микронизированная часть, в которой эстрадиол не растворим на 100%, растворяется в жидкости организма после введения). В соответствии с вариантами осуществления вследствие того, что эстрадиол растворим, растворяющие агенты, упомянутые в настоящем документе, совместно с дополнительными вспомогательными веществами, отличными от растворяющих агентов, или без них, могут иметь жидкий или полужидкий вид. В той мере, насколько эстрадиол не полностью растворим на момент введения/применения, эстрадиол должен быть по существу растворимым при температуре тела (в среднем 37°C) и, в целом, при pH влагалища (значение варьируется от 3,8 до 4,5 у здоровых пациентов; и от 4,6 до 6,5 у пациентов с ВВА).

В соответствии с вариантами осуществления эстрадиол может добавляться в фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, в виде эстрадиола, эстрадиола полугидрата или других форм эстрадиола, применяемых в фармацевтических составах или лекарственных формах.

В соответствии с вариантами осуществления дозировки эстрадиола могут различаться. Дозировка эстрадиола (или эстрадиола полугидрата, например, в той мере, насколько учитывается содержание воды в эстрадиола полугидрате) составляет, по меньшей мере, от около 1 микрограмма (мкг) до около 50 мкг. В конкретных вариантах осуществления дозировка составляет, по меньшей мере, около: 1 мкг, 2 мкг, 3 мкг, 4 мкг, 5 мкг, 6 мкг, 7 мкг, 8 мкг, 9 мкг, 10 мкг, 11 мкг, 12 мкг, 13 мкг, 14 мкг, 15 мкг, 16 мкг, 17 мкг, 18 мкг, 19 мкг, 20 мкг, 21 мкг, 22 мкг, 23 мкг, 24 мкг, 25 мкг, 26 мкг, 27 мкг, 28 мкг, 29 мкг, 30 мкг, 31 мкг, 32 мкг, 33 мкг, 34 мкг, 35 мкг, 36 мкг, 37 мкг, 38 мкг, 39 мкг, 40 мкг, 41 мкг, 42 мкг, 43 мкг, 44 мкг, 45 мкг, 46 мкг, 47 мкг, 48 мкг, 49 мкг или 50 мкг эстрадиола. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы содержат по меньшей мере около 2,5 мкг; 4 мкг, 6,25 мкг, 7,5 мкг, 12,5 мкг, 18,75 мкг эстрадиола. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы содержат от около 1 мкг до около 10 мкг, от 3 мкг до 7 мкг, от около 7,5 мкг до 12,5 мкг, от около 10 мкг до около 25 мкг, около 1 мкг, около 2,5 мкг, от около 23,5 мкг до 27,5 мкг, от около 7,5 мкг до 22,5 мкг, от 10 мкг до 25 мкг эстрадиола. Самая низкая клинически эффективная доза эстрадиола используется для лечения ВВА и других симптомов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления доза эстрадиола составляет около 4 мкг. В одном варианте осуществления доза эстрадиола составляет около 10 мкг. В другом варианте осуществления доза эстрадиола составляет около 25 мкг.

Система растворителей

В соответствии с вариантами осуществления система растворителей, которая растворяет эстрадиол, представляет собой растворители на основе среднецепочечных жирных кислот вместе с другими вспомогательными веществами. В соответствии с вариантами осуществления система растворителей представляет собой нетоксичные, фармацевтически приемлемые растворители, сорастворители, поверхностно-активные вещества и другие вспомогательные вещества, подходящие для интравагинального введения или абсорбции.

В соответствии с вариантами осуществления жиры, преобладающим компонентом которых являются среднецепочечные жирные кислоты, используются в качестве растворяющих агентов, чтобы растворять эстрадиол. В соответствии с вариантами осуществления растворяющие агенты представляют собой эфиры среднецепочечных жирных кислот (например, эфиры глицерина, этиленгликоля или пропиленгликоля) или их смесей. В соответствии с вариантами осуществления среднецепочечные жирные кислоты содержат цепи длиной от С6 до С14. В соответствии с вариантами осуществления среднецепочечные жирные кислоты содержат цепи длиной от С6 до С12. В соответствии с вариантами осуществления среднецепочечные жирные кислоты содержат по существу цепи длиной от С8 до С10. ЭУЧ среднецепочечных жиров будет находиться в диапазоне от 21 до 42 для триглицеридов, от 12 до 28 для диглицеридов и от 6 до 14 для моноглицеридов.

В соответствии с вариантами осуществления среднецепочечные жирные кислоты являются насыщенными. В соответствии с вариантами осуществления среднецепочечные жирные кислоты являются преимущественно насыщенными, т.е. более чем на около 60% или более чем на около 75% .

В соответствии с вариантами осуществления эстрадиол растворяется в растворяющем агенте при комнатной температуре, хотя может быть желательно, чтобы некоторые растворяющие агенты нагревались в процессе производства для улучшения вязкости. В соответствии с вариантами осуществления растворяющий агент будет жидким при температуре в диапазоне от комнатной температуры до около 50°C, при 50°C или ниже, при 40°C или ниже или при 30°C или ниже.

В соответствии с вариантами осуществления растворимость эстрадиола в среднецепочечном жире, среднецепочечной жирной кислоте или растворяющем агенте (или жире/поверхностно-активном веществе) составляет, по меньшей мере, около 0,01% вес., 0,02% вес., 0,05% вес., 0,06% вес., 0,08% вес., 0,1% вес., 0,2% вес., 0,3% вес., 0,4% вес., 0,5% вес., 0,6% вес., 0,7% вес., 0,8% вес., 0,9% вес., 1,0% вес.

В соответствии с вариантами осуществления среднецепочечные растворяющие агенты неограниченно представлены, например, насыщенными среднецепочечными жирными кислотами: капроновой кислотой (С6), энантовой кислотой (С7), каприловой кислотой (С8), пеларгоновой кислотой (С9), каприновой кислотой (С10), ундециловой кислотой (С11), лауриновой кислотой (С12), тридекановой кислотой (С13) или миристиновой кислотой (С14). В соответствии с вариантами осуществления растворяющий агент представляет собой жиры, состоящие из этих свободных среднецепочечных жирных кислот, жиры глицериновых, пропиленгликолевых или этиленгликолевых эфиров среднецепочечных жирных кислот или их комбинаций. Эти примеры преимущественно содержат насыщенные среднецепочечные жирные кислоты (т.е. более 50% жирных кислот являются среднецепочечными насыщенными жирными кислотами). В соответствии с вариантами осуществления предполагаются преимущественно насыщенные С6-С12 жирные кислоты. В соответствии с вариантами осуществления растворяющий агент выбран, по меньшей мере, из одного из растворителя и сорастворителя.

В соответствии с вариантами осуществления растворяющие агенты на основе глицерина содержат: моно-, ди- или триглицериды и их комбинации и производные. К примерам растворяющих агентов на основе глицерина относятся препараты MIGLYOL®, которые являются триглицеридами каприловой/каприновой кислот (SASOL Germany GMBH, Гамбург). К препаратам MIGLYOL относятся MIGLYOL 810 (триглицерид каприловой/каприновой кислот), MIGLYOL 812 (триглицерид каприловой/каприновой кислот), MIGLYOL 816 (триглицерид каприловой/каприновой кислот) и MIGLYOL 829 (триглицерид каприловой/каприновой/янтарной кислот). Аналогичным образом, подразумеваются другие растворяющие агенты с триглицеридами каприловой/каприновой кислот, в том числе, например, триглицериды капроновой/каприловой/каприновой/лауриновой кислот; триглицериды каприловой/каприновой/линолевой кислот; триглицериды каприловой/каприновой/янтарной кислот. В соответствии с вариантами осуществления CAPMUL MCM, среднецепочечные моно- и диглицериды, являются растворяющим агентом. Другие триглицериды жирных кислот из фракционированных растительных масел и их комбинации или производные могут быть растворяющим агентом в соответствии с вариантами осуществления. Например, растворяющим агентом могут быть 1,2,3-пропантироловые (глицериновые, глицероловые) эфиры насыщенного кокосового и пальмоядрового масла и их производных.

Растворяющие агенты на основе этилен- и пропиленгликоля (которые содержат полиэтилен- и полипропиленгликоли) включают: глицерил моно- и дикаприлаты; пропиленгликоля монокаприлат (например, CAPMUL® PG-8 (бренды CAPMUL принадлежат компании ABITEC, Колумбус, штат Огайо)); пропиленгликоля монокапрат (например, CAPMUL PG-10); пропиленгликоля моно- и дикаприлаты; пропиленгликоля моно- и дикапрат; диэтиленгликоля моноэфир (например, TRANSCUTOL®, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, GATTEFOSSÉ SAS); диэтиленгликоля моноэтиловый эфир. Другие комбинации моно- и диэфиров пропиленгликоля или этиленгликоля, явным образом подразумевающиеся, являются растворяющим агентом.

В соответствии с вариантами осуществления растворяющий агент представляет собой комбинации моно- и ди- пропилен- и этиленгликолей, а также комбинации моно-, ди- и триглицеридов. В соответствии с вариантами осуществления глицерид полиэтиленгликоля (GELUCIRE®, GATIEFOSSÉ SAS, Сен-При, Франция) может использоваться в настоящем документе в качестве растворяющего агента или поверхностно-активного вещества. Например, GELUCIRE 44/14 (PEG-32 глицерил лаурат, Евр. Ф.), полиэтиленгликолевые эфиры среднецепочечных жирных кислот, является глицеридом полиэтиленгликоля, состоящим из моно-, ди- и триглицеридов, а также из моно- и диэфиров полиэтиленгликоля.

В соответствии с вариантами осуществления доступные в продаже растворяющие агенты на основе глицеринового и гликолевого эфиров жирных кислот зачастую получают из натуральных жиров, поэтому кроме эфиров жирных кислот они могут содержать компоненты, которые преимущественно составляют и характеризуют растворяющий агент. Подобные другие компоненты могут быть, например, моно-, ди- и триглицеридами других жирных кислот; этиленгликолевыми или пропиленгликолевыми моно- и диэфирами жирных кислот, свободными глицеринами, свободными гликолями или свободными жирными кислотами. В некоторых вариантах осуществления, если жир/растворяющий агент, описанный в настоящем документе, представляет собой глицериновый моно- или диэфир насыщенной C8 жирной кислоты, главным компонентом жира, который составляет >50% вес. (например, >75% вес., >85% вес. или >90% вес.), являются моноглицериды каприловой кислоты и диглицериды каприловой кислоты. Например, в спецификации компании ABITEC для CAPMUL MCM C8 указано, что CAPMUL MCM C8 состоит из моно- и диглицеридов среднецепочечных жирных кислот (преимущественно каприловой), и указано, что содержание алкилов таково: ≤1% C6, ≥95% C8, ≤5% C10 и ≤1,5% C12 и более.

Например, MIGLYOL 812 является растворяющим агентом, который обычно описывается как C8-C10 триглицерид, поскольку состав жирных кислот таков: по меньшей мере около 80% триглицеридных эфиров каприловой кислоты (C8) и каприновой кислоты (C10). Тем не менее, он также содержит небольшие количества других жирных кислот, например, менее около 5% капроновой кислоты (C6), лауриновой кислоты (C12) и миристиновой кислоты (C14). В спецификации для различных препаратов MIGLYOL различные компоненты жирных кислот представлены следующим образом:

Исследования	810	812	818	829	840
Капроновая кислота (C6:0)	макс. 2,0	макс. 2,0	макс. 2	макс. 2	макс. 2
Капроновая кислота (C8:0)	65,0-80,0	50,0-65,0	45-65	45-55	65-80
Капроновая кислота (C10:0)	20,0-35,0	30,0-45,0	30-45	30-40	20-35
Лауриновая кислота (C12:0)	макс. 2	макс. 2	макс. 3	макс. 3	макс. 2
Миристиновая кислота (C14:0)	макс. 1,0	макс. 1,0	макс. 1	макс. 1	макс. 1
Линолевая кислота (18:2)	-	-	2-5	-	-
Янтарная кислота	-	-	-	15-20	-
ЭУЧ	25,5-26,4	26,1-27	26,52-28,56	26-27,6	25,5-26,4

В соответствии с вариантами осуществления анионные или неионные поверхностно-активные вещества могут использоваться в фармацевтических составах, содержащих растворимый эстрадиол. Отношения растворяющего(их) агента(ов) к поверхностно-активному(ым) веществу(ам) изменяются в зависимости от соответствующего(их) растворяющего(их) агента(ов) и соответствующего(их) поверхностно-активного(ых) вещества(в) и необходимых физических свойств полученного фармацевтического состава. В качестве неограничивающего примера, CAPMUL MCM и неионное поверхностно-активное вещество могут использоваться в таких отношениях, как 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 и 90:10. Другие неограничивающие примеры подразумевают, что: CAPMUL MCM и GELUCIRE 39/01 используются в качестве неограничивающего примера в таких отношениях, как 6:4, 7:3 и 8:2; CAPMUL MCM и GELUCIRE 43/01 используются в качестве неограничивающего примера в таких отношениях, как 7:3 и 8:2; CAPMUL MCM и GELUCIRE 50/13 используются в качестве неограничивающего примера в таких отношениях, как 7:3, 8:2 и 9:1.

Другие вспомогательные вещества

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может представлять собой неионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество или их смеси. Подходящие поверхностно-активные вещества представляют собой, например, нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества, имеющие значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) менее 12, и растворимые в воде поверхностно-активные вещества, имеющие значение ГЛБ более 12. Поверхностно-активные вещества, которые имеют высокое значение ГЛБ, способствуют формированию масляно-водяных капель. Поверхностно-активные вещества являются амфифильными по своей природе и могут растворять относительно большие количества гидрофобных лекарственных соединений.

Неограничивающие примеры включают: твин, диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО), этанол, глицерин, N-метил-2-пирролидон (NMP), PEG 300, PEG 400, полоксамер 407, пропиленгликоль, фосфолипиды, гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (ГСФХ), дистеароил-фосфатидилглицерол (ДСФГ), L-α-димиристоил-фосфатидилхолин (ДМФХ), L-α- димиристоил фосфатидилглицерол (ДМФГ), полиоксил 35 касторового масла (CREMOPHOR EL, CREMOPHOR ELP), полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла (Cremophor RH 40), полиоксил 60 гидрогенизированного касторового масла (CREMOPHOR RH 60), полисорбат 20 (TWEEN 20), полисорбат 80 (TWEEN 80), d-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (ТПГС), солютол HS-15, сорбитан моноолеат (SPAN 20), PEG 300 глицериды каприловой/каприновой кислот (SOFTIGEN 767), PEG 400 глицериды каприловой/каприновой кислот (LABRASOL), PEG 300 глицериды олеиновой кислоты (LABRAFIL M- 1944CS), полиоксил 35 касторового масла (ETOCAS 35), глицерил каприлат (моно- и диглицериды) (IMWITOR), PEG 300 глицериды линолевой кислоты (LABRAFIL M-2125CS), полиоксил 8 стеарат (PEG 400 моностеарат), полиоксил 40 стеарат (PEG 1750 моностеарат) и их комбинации. Кроме того, подходящие поверхностно-активные вещества включают, например, полиоксиэтиленовые производные сорбитан монолаурата, такие как полисорбат, каприл капроил макрогол глицериды, полигликолизированные глицериды и т.п.

В соответствии с вариантами осуществления неионное поверхностно-активное вещество выбирается из одного или более глицериновых и полиэтиленгликолевых эфиров длинноцепочечных жирных кислот, например, глицеридов лауроилмакрогола-32 или глицеридов лауроилполиоксила-32, доступного в продаже под названием GELUCIRE, в том числе, например, GELUCIRE 39/01 (глицериновые эфиры насыщенных C12-C18 жирных кислот), GELUCIRE 43/01 (твердый жир из NF/JPE (Национального формуляра фармакопеи США/Сборника вспомогательных веществ в фармакопее Японии)) и GELUCIRE 50/13 (глицериды стеароилмакрогола-32 (Евр. Ф.), глицериды стеароилполиоксила-32 NF, стеароилполиоксилглицериды (FDA IIG США)). Подобные поверхностно-активные вещества могут использоваться в концентрациях, превышающих около 0,01%, и обычно содержатся в различных количествах около 0,01%-10,0%, 10,1%-20% и 20,1%-30%. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активные вещества могут использоваться в концентрациях от около 1% до около 10% (например, от около 1% до около 5%, от около 2% до около 4%, от около 3% до около 8%).

В некоторых вариантах осуществления неионные поверхностно-активные вещества неограниченно представлены, например, одной или более из олеиновой кислоты, линолевой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты. В соответствии с вариантами осуществления неионные поверхностно-активные вещества представляют собой эфиры полиэтиленсорбита, в том числе полисорбат 80, который имеется в продаже под торговым названием TWEEN^® 80 (полисорбат 80) (Sigma Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури). Полисорбат 80 содержит приблизительно 60%-70% олеиновой кислоты, остаток главным образом содержит линолевые кислоты, пальмитиновые кислоты и стеариновые кислоты. Полисорбат 80 может использоваться в количествах в диапазоне от около 5 до 50%, а в соответствии с некоторыми вариантами осуществления составлять около 30% от общей массы фармацевтического состава.

В соответствии с вариантами осуществления неионное поверхностно-активное вещество представляет собой PEG-6 пальмитостеарат и этиленгликоля пальмитостеарат, которые доступны в продаже под названием TEFOSE^® 63 (GATTEFOSSÉ SAS, Сен-При, Франция), которые можно использовать, например, с CAPMUL MCM с отношением MCM к TEFOSE 63, составляющим, например, 8:2 или 9:1. В соответствии с вариантами осуществления комбинации других растворяющих агентов/неионных поверхностно-активных веществ представляют собой, например, MIGLYOL 812:GELUCIRE 50/13 и MIGLYOL 812:TEFOSE 63.

В соответствии с вариантами осуществления поверхностно-активные вещества могут быть анионными поверхностно-активными веществами, например: лаурилсульфатом аммония, сульфосукцинатом диоктил натрия, перфтороктансульфоновой кислотой, лаурилсульфатом калия или стеаратом натрия. Рассматриваются и катионные поверхностно-активные вещества.

В соответствии с вариантами осуществления неионные или анионные поверхностно-активные вещества могут быть использованы отдельно, по меньшей мере, с одним растворяющим агентом или в комбинации с другими поверхностно-активными веществами. Соответственно, подобные поверхностно-активные вещества или любое другое вспомогательное вещество, описанное в настоящем документе, может использоваться для растворения эстрадиола. Должна быть разработана такая комбинация растворяющего агента, поверхностно-активного вещества и других вспомогательных веществ, при помощи которой эстрадиол будет абсорбироваться вагинальной тканью. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав приведет к минимальному количеству выделений из влагалища.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав дополнительно содержит, по меньшей мере, один загущающий агент. В целом, загущающий агент добавляется, если вязкость фармацевтического состава вызывает степень абсорбции хуже желаемой. В соответствии с вариантами осуществления поверхностно-активное(ые) вещество(а), описанное(ые) в настоящем документе, может также обеспечивать загущение фармацевтического состава таким образом, чтобы после высвобождения эстрадиол мог легче абсорбироваться слизистой оболочкой влагалища, в то же время минимизируя выделения из влагалища. Примерами загущающих агентов могут служить: твердые жиры; пропиленгликоль; смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE, глицерилрицинолеата, этоксилированных жирных спиртов (цетет-20, стеарет-20) Евр. Ф./NF (доступны в продаже под названием OVUCIRE^® 3460, GATIEFOSSÉ, Сен-При, Франция); смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE, глицерилмоноолеата (тип 40) из Евр. Ф./NF (OVUCIRE WL 3264; смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE, глицерилмоноолеата (тип 40) из Евр. Ф./NF (OVUCIRE WL 2944); неионное поверхностно-активное вещество, являющееся PEG-6 стеаратом, этиленгликоля пальмитостеаратом и PEG-32 стеаратом; TEFOSE 63 или аналогичный продукт; и смесь различных твердых жиров (WITEPSOL^®, Sasol Germany GmbH, Гамбург, Германия). Другие загущающие агенты, например, альгинаты, определенные камеди, такие как ксантановые камеди, агар-агар, йота каррагинаны, каппа каррагинаны и т.д. Загущающими агентами могут служить некоторые другие соединения, такие как желатин, и полимеры, такие как HPMC, PVC и CMC. В соответствии с различными вариантами осуществления вязкость фармацевтических составов может составлять от около 50 сп до около 1000 сп при 25°C. Рядовым специалистам в данной области будет несложно понять и выбрать из подходящих загущающих агентов.

В соответствии с вариантами осуществления загущающий агент представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. Например, полиэтиленгликолевый эфир или диэфир насыщенных или ненасыщенных жирных кислот представляет собой загущающий агент в виде неионного поверхностно-активного вещества. В вариантах осуществления неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиэтиленгликолевый эфир длинноцепочечной (C16-C20) жирной кислоты и дополнительно представляет собой этиленгликолевый эфир длинноцепочечной жирной кислоты, такой как PEG эфир жирной кислоты или диэфиры насыщенных или ненасыщенных C16-C18 жирных кислот, например, олеиновой, лауриновой, пальмитиновой и стеариновой кислот. В вариантах осуществления неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиэтиленгликолевый эфир насыщенной длинноцепочечной жирной кислоты и дополнительно представляет собой этиленгликолевый эфир насыщенной длинноцепочечной жирной кислоты, такой как PEG и этиленгликолевые эфиры насыщенных C16-C18 жирных кислот, например, пальмитиновой и стеариновой кислот. Подобное неионное поверхностно-активное вещество может представлять собой PEG-6 стеарат, пальмитостеарат этиленгликоля и PEG-32 стеарат, неограничивающим примером которого является TEFOSE 63.

В соответствии с вариантами осуществления неионное поверхностно-активное вещество, используемое в качестве загущающего агента, не является гидрофильным и имеет хорошие эмульсифицирующие свойства. Показательным примером подобного поверхностно-активного вещества является TEFOSE 63 с показателем гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) приблизительно 9-10.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав дополнительно содержит один или более мукоадгезивных агентов для улучшения абсорбции эстрадиола во влагалище. Например, мукоадгезивный агент может присутствовать для облегчения адгезии фармацевтического состава к слизистой оболочке после его активации при помощи воды. В соответствии с вариантами осуществления поликарбофил является мукоадгезивным агентом. В соответствии с вариантами осуществления мукоадгезивные агенты неограниченно представлены, например, полимерами полиэтиленоксида, имеющими молекулярную массу от около 100 000 до около 900 000; хитозанами-карбополами, представленными полимерами акриловой кислоты, поперечно сшитой с аллилсукрозой или аллилпентаэритролом; полимерами акриловой кислоты и C10-C30 алкилакрилата, поперечно сшитого с аллилпентаэритролом; гомополимером или сополимером карбомера, содержащим блок-сополимер полиэтиленгликоля и эфир длинноцепочечной алкильной кислоты; и т.п. В соответствии с вариантами осуществления в качестве мукоадгезивного агента могут использоваться различные гидрофильные полимеры и гидрогели. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления полимеры или гидрогели могут набухать при соприкосновении с вагинальной тканью или секретом, тем самым усиливая увлажняющий и мукоадгезивный эффекты. Выбор и количество гидрофильного полимера могут быть основаны на выборе и количестве растворяющего агента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав содержит гидрофильный полимер, но необязательно может не содержать гелеобразующий агент. В вариантах осуществления, содержащих гидрогель в количестве от около 5% до около 10% от общей массы состава, может быть предусмотрен гидрофильный полимер. В дополнительных вариантах осуществления могут использоваться гидрогели. Гидрогель может быть представлен хитозаном, который набухает в присутствии воды. В различных вариантах осуществления, в фармацевтическом составе крема может содержаться PEG-90M. В некоторых вариантах осуществления мукоадгезивный агент присутствует в фармацевтическом составе, в мягкой гелевой капсуле или в обоих.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы содержат один или более термообратимых гелей, обычно с гидрофильными свойствами, неограниченно представленных, например, гидрофильной сукрозой и другими мономерами на основе сахаридов (патент США № 6 018 033, включенный путем ссылки).

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав дополнительно содержит смазку. В некоторых вариантах осуществления смазка может присутствовать, чтобы облегчить приготовление лекарственной формы. Например, смазку можно добавлять, чтобы исключить склеивание капсул или таблеток друг с другом во время производства или хранения. Можно использовать любую подходящую смазку. Например, смазкой является лецитин, представляющий собой смесь фосфолипидов.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав дополнительно содержит антиоксидант. Можно использовать любой подходящий антиоксидант. Например, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный оксианизол и витамин Е ТПГС.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав содержит от около 20% до около 80% растворяющего агента по весу, от около 0,1% до около 5% смазки по весу и от около 0,01% до около 0,1% антиоксиданта по весу.

Выбор вспомогательного вещества зависит от факторов, таких как, например, влияние вспомогательного вещества на растворимость и стабильность. Дополнительные вспомогательные вещества, использованные в различных вариантах осуществления, могут представлять собой красители и консерванты. Примерами красителей могут служить красители FD&C (например, синий краситель № 1 и красный краситель № 40), красители D&C (например, желтый краситель № 10) и замутнители (например, диоксид титана). В соответствии с вариантами осуществления красители составляют от около 0,1% до около 2% фармацевтического состава по весу. В соответствии с вариантами осуществления консерванты в фармацевтическом составе могут быть представлены метилпарабеном и пропилпарабеном в отношении около 10:1 и в пропорции около 0,005% и 0,05% по весу.

В целом, растворяющие агенты, вспомогательные вещества и другие добавки, используемые в описанных в данном документе фармацевтических составах, являются нетоксичными, фармацевтически приемлемыми и совместимыми друг с другом, а также поддерживают стабильность фармацевтического состава и различных компонентов в отношении друг друга. Кроме того, комбинация различных компонентов, составляющих фармацевтические составы, будет способствовать достижению желаемого терапевтического эффекта при введении пациенту.

Растворимость эстрадиола

В соответствии с вариантами осуществления растворяющие агенты, представляющие собой смеси глицеридов среднецепочечных жирных кислот, например, моно- и диглицериды или моно-, ди- и триглицериды C6-C12, C8-C12 или C8-C10 жирных кислот, растворяют эстрадиол. Как представлено в примерах, хорошие результаты были получены при использовании растворяющих агентов, которые преимущественно являются смесью моно- и диглицеридов C8-C10 насыщенных жирных кислот или среднецепочечных триглицеридов (например, Miglyol 810 или 812). По-видимому, глицериды кислот с более длинной цепью хуже подходят для растворения эстрадиола.

Растворяющий агент, представляющий собой пропиленгликоля монокаприлат (например, CAPRYOL) и 2-(2-этоксиэтокси)этанол (например, TRANSCUTOL), хорошо растворяет эстрадиол.

ПРОИЗВОДСТВО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОСТАВА

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав получают путем смешивания эстрадиола с фармацевтически приемлемым растворяющим агентом, неограниченно представленным, например, по меньшей мере одной среднецепочечной жирной кислотой, такой как среднецепочечные жирные кислоты, представляющие собой по меньшей мере один моно-, ди- или триглицерид и их производные или комбинации. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав также может содержать, по меньшей мере, один гликоль или его производные и комбинации или комбинации, по меньшей мере, одного глицерида и гликоля. Гликоль(и) может использоваться в качестве растворяющего агента или для регуляции вязкости, в связи с чем может считаться загущающим агентом, что дополнительно обсуждается в настоящем документе. Необязательно добавляются другие вспомогательные вещества, неограниченно представленные, например, антиоксидантами, смазками и т.п. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав содержит достаточное количество растворяющего агента, чтобы полностью растворить эстрадиол. Однако следует четко понимать, что могут использоваться другие объемы растворяющего агента в зависимости от желаемого уровня растворимости эстрадиола. Рядовым специалистам в данной области будет понятно, как определить объем растворяющего агента и других вспомогательных веществ в зависимости от желаемого процента эстрадиола, который должен раствориться в фармацевтическом составе.

В показательных вариантах осуществления, GELUCIRE 44/14 (глицериды лауроилмакрогола-32 из Евр. Ф., глицериды лауроилполиоксила-32 из NF, лауроилполиоксилглицериды (FDA IIG США)) нагреваются до около 65°C, а CAPMUL MCM нагревается до около 40°C для облегчения смешивания жира и неионного поверхностно-активного вещества, хотя подобное нагревание не требуется для растворения эстрадиола.

Конкретные примеры, описанные в настоящем документе, предлагают дополнительные принципы и варианты осуществления, которые иллюстрируют способы производства фармацевтических составов, описанных в настоящем документе.

НОСИТЕЛЬ

В целом, описанные в настоящем документе фармацевтические составы вводятся интравагинально при помощи носителя, например, капсулы. В соответствии с вариантами осуществления капсулы представляют собой мягкие капсулы, сделанные из материалов, хорошо известных специалистам в данной области, например, желатина. Однако в соответствии с вариантами осуществления носитель составляет одно целое с фармацевтическим составом (т.е. фармацевтический состав и является носителем). В подобных вариантах осуществления фармацевтический состав представляет собой гель, крем, мазь, таблетку или другой препарат, непосредственно вводимый и абсорбируемый во влагалище.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, содержатся в капсулах, таких как мягкие желатиновые капсулы. В соответствии с вариантами осуществления такие капсулы содержат один или более из следующих агентов: гидрофильные гелеобразующие биоадгезивные (например, мукоадгезивные) агенты; липофильный агент; гелеобразующий агент для липофильного агента или гидродиспергирующий агент. В соответствии с вариантами осуществления гидрофильный гелеобразующий биоадгезивный агент представляет собой один из карбоксивиниловой кислоты; гидроксипропилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлозы; желатина; ксантановой камеди; гуаровой камеди; силиката алюминия; или их смесей. В соответствии с вариантами осуществления липофильный агент представляет собой один из жидкого триглицерида; твердого триглицерида (с температурой плавления около 35°C); карнаубского воска; кокосового масла; или их смесей. В соответствии с вариантами осуществления гелеобразующий агент представляет собой гидрофобный коллоидный оксид кремния. В соответствии с вариантами осуществления гидродиспергирующий агент представляет собой один из: полиоксиэтиленгликоля; 7-глицерил-кокоат полиоксиэтиленгликоля; или их смесей.

В соответствии с вариантами осуществления носитель разработан, чтобы облегчить введение препарата. В соответствии с вариантами осуществления носитель имеет такой размер, который обеспечивает комфортное размещение внутри влагалища. В соответствии с вариантами осуществления носитель может иметь различную геометрическую форму. Например, носитель может иметь форму капли, усеченного конуса, цилиндра, цилиндра с большей «верхушечной» частью или другие формы, подходящие для введения во влагалище и облегчающие его. В соответствии с вариантами осуществления носитель используется вместе с аппликатором. В соответствии с другими вариантами осуществления носитель вводится пальцами.

На Фиг. 2 представлен носитель 200, представляющий собой фармацевтический состав 202 и капсулу 204. Ширина 208 обозначает толщину капсулы 204, например, около 0,274 см (0,108 дюйма). Расстояние от одного конца носителя 200 до другого обозначается расстоянием 206, например, около 1,75 см (0,690 дюйма). Размер носителя 200 также может быть описан дугой, имеющей радиус заданной длины. Например, дуга 210, ограниченная внешней поверхностью желатина 204, является дугой с радиусом длиной около 0,480 см (0,189 дюйма). Дуга 212, ограниченная внутренней поверхностью капсулы 204, является дугой с радиусом длиной около 0,238 см (0,0938 дюйма). Дуга 214, ограниченная внешней поверхностью желатина 204 и противоположная дуге 210, является дугой с радиусом длиной около 0,274 см (0,108 дюйма). Могут предлагаться подходящие капсулы и других размеров. В соответствии с вариантами осуществления капсула 204 имеет такие же или аналогичные размеры с указанными выше соотношениями относительно друг друга.

В соответствии с вариантами осуществления носитель разработан таким образом, чтобы оставаться во влагалище до тех пор, пока фармацевтические составы не будут высвобождены. В соответствии с вариантами осуществления носитель растворяется во влагалище и абсорбируется вагинальной тканью вместе с фармацевтическим составом, что минимизирует выделения из влагалища. В подобных вариантах осуществления носитель сделан из нетоксичных компонентов, например, желатина.

Конструктивные параметры для фармацевтических составов, вводимых интравагинально

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав разработан с целью максимально увеличить предпочтительные характеристики, которые способствуют приверженности пациентов лечению (пациентов, которые прерывают лечение до завершения назначенного курса лечения) без ущерба для эффективности. Предпочтительные характеристики представлены, например, отсутствием или уменьшением раздражения в сравнении с другими гормонозаместительными пессариями, отсутствием или уменьшением выделений из влагалища фармацевтического состава или носителя в сравнении с другими гормонозаместительными пессариями, отсутствием или уменьшением остатка фармацевтического состава или носителя во влагалище, облегчением введения в сравнении с другими гормонозаместительными пессариями или улучшенной эффективностью лекарственного препарата в сравнении с другими аналогичными фармацевтическими составами.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав не вызывает раздражения или минимизирует его. Раздражение у пациента выражается болью, пруритом (зудом), болезненностью, чрезмерными выделениями, припухлостью или другими аналогичными симптомами. Раздражение у пациента приводит к низкой приверженности лечению. Фармацевтические составы, которые не вызывают раздражение или вызывают меньшее раздражение, определяются в сравнении с конкурирующими гормональными пессариями, в том числе таблетками, кремами или другими формами интравагинального введения эстрогена.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы не оказывают системного воздействия (например, попадания эстрадиола в кровоток), что повышает безопасность применения. В соответствии с другими вариантами осуществления фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, оказывают существенно меньшее системное воздействие (например, попадание эстрадиола в кровоток) в сравнении с ЛПС.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав не оставляет остатка во влагалище. Наоборот, фармацевтический состав и носитель практически полностью абсорбируются или диспергируются, не оставляя неабсорбированного остатка и не вызывая неприятных ощущений от неабсорбированного или недиспергированного лекарственного препарата. Отсутствие остатка определяется в сравнении с другими препаратами для интравагинального введения или может определяться объективно при осмотре вагинальных тканей. Например, некоторые другие препараты для интравагинального введения содержат крахмал, который может вызывать более обильные выделения из влагалища после введения препарата. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, обеспечивают меньшее количество, продолжительность и частоту выделений после введения препарата в сравнении с другими препаратами для интравагинального введения (например, прессованными таблетками).

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав снижает количество выделений из влагалища в сравнении с другими пессариями, в том числе пессариями для введения гормонов. В идеальном варианте выделения из влагалища устраняются, минимизируются или снижается их количество в сравнении с конкурирующими препаратами.

В соответствии с вариантами осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические составы вводятся пальцами. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы вводятся пальцами приблизительно на 5 см (два дюйма) во влагалище без использования аппликатора. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы также разработаны для введения при помощи аппликатора, если необходимо. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вследствие того, что очаг ВВА находится в проксимальной части влагалища (в направлении вагинального отверстия), описанные в настоящем документе фармацевтические составы разработаны для введения в проксимальную часть влагалища.

В ходе обширной программы экспериментов различные глицериновые и пропиленгликолевые эфиры среднецепочечных жирных кислот продемонстрировали одну или более из предпочтительных характеристик для разработки лекарственного препарата для человека. В соответствии с вариантами осуществления растворяющий агент был выбран, по меньшей мере, из одного из растворителя и сорастворителя. Подходящие растворители и сорастворители представляют собой любые моно-, ди- или триглицериды и гликоли, а также их комбинации.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав вводится в виде желатиновой капсулы-носителя. В соответствии с этими вариантами осуществления фармацевтический состав является жидким фармацевтическим составом. В соответствии с вариантами осуществления носитель представляет собой мягкую капсулу, например, мягкую желатиновую капсулу. Таким образом, фармацевтический состав из подобных вариантов осуществления капсулирован в мягкой желатиновой капсуле или другой мягкой капсуле.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав содержит эстрадиол, который, по меньшей мере, приблизительно на 80% растворим в растворяющем агенте, представляющем собой один или более из моно-, ди- и триглицеридов C6-C14 среднецепочечных жирных кислот и необязательно загущающий агент. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав содержит эстрадиол, который по меньшей мере приблизительно на 80% растворим в одном или более из моно-, ди- и триглицеридов C6-C12 среднецепочечных жирных кислот, например, в одном или более из C6-C14 триглицеридов, например, в одном или более из C6-C12 триглицеридов, таких как один или более из C8-C10 триглицеридов. Такие варианты осуществления, в частности, подразумевают, что эстрадиол растворим, по меньшей мере, на 80%. Такие варианты осуществления, в частности, подразумевают, что эстрадиол растворим, по меньшей мере, на 90%. Такие варианты осуществления, в частности, подразумевают, что эстрадиол растворим, по меньшей мере, на 95%. Такие варианты осуществления, в частности, подразумевают, что эстрадиол полностью растворим.

Как отмечалось выше, жидкие фармацевтические составы будут жидкими при комнатной температуре или при температуре тела. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав, описанный в настоящем документе, является жидким составом, который содержится внутри мягкой гелевой капсулы. Гели, твердые жиры или другие твердые лекарственные формы, которые не будут жидкими при комнатной температуре или при температуре тела, менее желательны в вариантах осуществления жидкого фармацевтического состава.

Загущающий агент служит для увеличения вязкости, например, приблизительно до 10 000 сП (10 000 мПа-с), обычно не более, чем приблизительно 5 000 сП, и чаще всего приблизительно от 50 до 1 000 сП. В вариантах осуществления неионное поверхностно-активное вещество, например, GELUCIRE или TEFOSE, может быть твердым при комнатной температуре и требовать расплавления для эффективного смешивания с растворяющим агентом. Однако в этих вариантах осуществления полученный фармацевтический состав остается жидким, хоть и с большей вязкостью, но не твердым.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтический состав содержит в качестве ингредиентов эстрадиол, среднецепочечный растворяющий агент и загущающий агент, которые вводятся в виде мягкой капсулы-носителя. Кроме того, в состав могут входить и другие ингредиенты, например, красители, антиоксиданты, консерванты и т.п. Однако добавление других ингредиентов должно быть в количествах, которые не могут существенно изменить растворимость эстрадиола, фармакокинетику фармацевтического состава или эффективность фармацевтического состава. К другим факторам, которые следует учитывать при подборе ингредиентов фармацевтического состава, относится наличие раздражения, выделений из влагалища, остатка во влагалище и другие значимые факторы, например, такие, которые приведут к снижению приверженности пациента лечению. К другим ингредиентам, которые подразумеваются, относятся: жиры или эфиры жирных кислот, лецитин, мукоадгезивные агенты, гелеобразующие агенты, диспергирующие агенты и т.п.

СПОСОБЫ

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, могут применяться для лечения ВВА, в том числе для лечения, по меньшей мере, одного из симптомов ВВА, включая, помимо прочего, вагинальную сухость, раздражение или зуд влагалища или вульвы, расстройства мочеиспускания, диспареунию и вагинальное кровотечения во время полового акта. В соответствии с вариантами осуществления методы лечения, в целом, относятся к женщинам.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения расстройств мочеиспускания при недостатке эстрогена. В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения диспареунии или вагинального кровотечения во время полового акта.

В соответствии с вариантами осуществления лечение ВВА, расстройств мочеиспускания при недостатке эстрогена, диспареунии и вагинального кровотечения во время полового акта происходит путем интравагинального введения фармацевтических составов. В соответствии с вариантами осуществления, в которых носитель представлен в виде капсулы, пациент получает капсулу и вводит ее во влагалище, где капсула разлагается, а фармацевтический состав высвобождается во влагалище, где он абсорбируется вагинальной тканью. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав полностью абсорбируется вагинальной тканью. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав практически полностью абсорбируется вагинальной тканью (например, абсорбируется, по меньшей мере, около 80% по весу, по меньшей мере, около 85% по весу, по меньшей мере, около 90% по весу, по меньшей мере, около 95% по весу, по меньшей мере, около 97% по весу, по меньшей мере, около 98% по весу или по меньшей мере, около 99% по весу состава). В соответствии с вариантами осуществления капсула вводится пальцами приблизительно на 5 см (два дюйма) во влагалище, однако глубина введения, в целом, может быть любой, позволяющей абсорбцию практически всего фармацевтического состава. В соответствии с вариантами осуществления капсула также может вводиться при помощи аппликатора, который размещает ее во влагалище на необходимой глубине, как описано в настоящем документе.

В соответствии с вариантами осуществления, в которых фармацевтический состав представляет собой крем, гель, мазь или другие аналогичные препараты, фармацевтический состав вводится пальцами, как хорошо известно в данной области.

После высвобождения фармацевтического состава во влагалище, эстрадиол местно абсорбируется. Например, после введения пессария пациенту в проксимальную часть влагалища терапевтически эффективная концентрация эстрадиола обеспечивается в течение 24 часов в проксимальной части влагалища.

В соответствии с вариантами осуществления продолжительность введения фармацевтического состава из настоящего раскрытия может проводиться любыми безопасными способами, которые были назначены лечащим врачом. В соответствии с вариантами осуществления пациент должен вводить фармацевтический состав (например, капсулу) интравагинально каждый день в течение 14 дней, а после этого два раза в неделю.

В соответствии с вариантами осуществления фармацевтические составы вводятся интравагинально совместно с лекарственными препаратами на основе эстрогена (или на основе прогестина или прогестина и эстрогена) для перорального приема, пластырей, кремов, гелей, спреев, трансдермальных терапевтических систем или других лекарственных препаратов на основе эстрогена для парентерального введения, каждый из которых может содержать натуральные, биоидентичные, синтетические или другие полученные эстрогены или прогестины. В соответствии с вариантами осуществления регуляция концентраций эстрогена в кровотоке, созданная за счет введения фармацевтических составов, описанных в настоящем документе, если таковое производилось, не предусматривает использования данного состава в качестве дополнительного препарата для совместного введения с другим препаратом на основе эстрогена и регуляции концентрации эстрогена в кровотоке, связанной с введением последнего. В соответствии с другими вариантами осуществления препараты на основе эстрогена для совместного введения предусматривают дополнительный эффект, что определит лечащий врач пациента.

В соответствии с вариантами осуществления можно определить эффективность и безопасность фармацевтических составов, описанных в настоящем документе, для лечения симптомов ВВА. В соответствии с вариантами осуществления степень, эффект, цитологическая диагностика, гистологическая диагностика и изменчивость ВВА могут описываться при помощи различных критериев определения эффективности и безопасности фармацевтических составов, описанных в настоящем документе, или, если иное принято в данной области, в настоящий момент или при дальнейшем развитии. Источником критериев служат опубликованные указания для лечения ВВА с помощью эстрадиола Управления США по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

В соответствии с вариантами осуществления введение фармацевтических составов, описанных в настоящем документе, привело к лечению ВВА, а также улучшению одного или более связанных с ВВА симптомов. У пациентов при ВВА наблюдается сужение вагинального канала как по длине, так и в диаметре, а в вагинальном канале уменьшается количество насыщенных гликогеном вагинальных клеток, которые обеспечивают увлажнение и упругость. Кроме этого, стенка влагалища может стать тонкой, анемичной, сухой или иногда воспаленной (атрофический вагинит). Такие изменения могут проявляться в виде различных симптомов, совместно именуемых ВВА. Такие симптомы неограниченно представлены, например, повышением pH влагалища; нарушением целостности эпителия влагалища, уменьшением вагинального секрета или снижением плотности эпителия; пруритом; вагинальной сухостью; диспареунией (болью или кровотечением во время полового акта); инфекциями мочевыводящих путей; или изменением цвета кожи влагалища. В соответствии с вариантами осуществления эффективность определяется как улучшение состояния при атрофии вульвы и влагалища у пациента до такого, которое было в пременопаузальный период. В соответствии с вариантами осуществления изменение определяется как облегчение тяжести одного или более симптомов атрофии, оцененных на этапе включения (скрининг, 1 день) и сопоставленных с оценкой, проведенной на 15 день (завершение лечения). Тяжесть симптомов атрофии можно оценивать по шкале от 0 до 3, где, например, отсутствует = 0, легкий = 1, умеренный = 2 или тяжелый = 3. Подобная классификация применяется с целью оценить состояние пациента перед лечением; определить правильный курс лечения; например, помимо прочего, дозировку, частоту и продолжительность введения препарата; и оценить результаты после завершения лечения.

Одним из симптомов ВВА является повышенный уровень pH влагалища. В дополнительных аспектах настоящего раскрытия лечение фармацевтическими составами, описанными в настоящем документе, привело к снижению уровня pH влагалища. В соответствии с вариантами осуществления снижение уровня pH влагалища определяется как снижение pH влагалища от уровня на этапе включения (при скрининге) до уровня на 15 день. В некоторых вариантах осуществления значение pH 5 или более может быть связано с ВВА. В некоторых вариантах осуществления уровень pH измеряется при помощи тест-полосок для определения pH, которые прикладываются к стенке влагалища. В некоторых вариантах осуществления изменение уровня рН влагалища - это изменение уровня рН влагалища у пациента на значение менее, чем около 5,0. В некоторых вариантах осуществления значение рН влагалища у пациента может быть менее, чем около 4,9; 4,8; 4,7; 4,6; 4,5; 4,4; 4,3; 4,2; 4,1; 4,0; 3,9; 3,8; 3,7; 3,6 или 3,5.

В соответствии с вариантами осуществления лечение фармацевтическими составами, описанными в настоящем документе, приводит к улучшению значения вагинального индекса созревания. Индекс созревания определяется как изменение состава клеток. В соответствии с вариантами осуществления и по отношению к ВВА изменение состава клеток определяется как изменение состава или количества парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток влагалища, выраженное в процентах, например, как изменение состава или количества парабазальных клеток влагалища в сравнении с или относительно изменения состава или количества поверхностных клеток влагалища. У пациентки с симптомами ВВА часто наблюдается увеличение количества парабазальных клеток и уменьшение количества поверхностных клеток (например, менее, чем около 5%) по сравнению с женщинами, которые не страдают от ВВА. И, наоборот, у пациентки при снижении выраженности симптомов, если она не реагирует на лечение по-другому, может наблюдаться улучшение значения индекса созревания, в особенности, уменьшение количества парабазальных клеток или увеличение количества поверхностных клеток по сравнению с показателями на этапе включения (при скрининге). В вариантах осуществления уменьшение количества парабазальных клеток определяется как снижение процентного содержания парабазальных клеток; снижение процентного содержания может составлять, по меньшей мере, около 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% или 10% от количества парабазальных клеток. В вариантах осуществления снижение процентного содержания может составлять, по меньшей мере, около 54% от количества парабазальных клеток. В вариантах осуществления увеличение количества поверхностных клеток определяется как увеличение процентного содержания поверхностных клеток; увеличение процентного содержания поверхностных клеток может составлять, по меньшей мере, около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% от количества поверхностных клеток. В дополнительных вариантах осуществления увеличение процентного содержания может составлять, по меньшей мере, около 35% от количества поверхностных клеток.

В некоторых вариантах осуществления улучшение значения индекса созревания определяется как изменение во времени. Например, изменение состава клеток, определенное на этапе включения (при скрининге) в 1 день, по сравнению с составом клеток, определенным на 15 день. Изменение состава клеток может также определяться как изменение количества парабазальных клеток во времени, необязательно в дополнение к определению изменений парабазальных и поверхностных клеток, как описывалось выше. Такие клетки можно получить из эпителия слизистой оболочки влагалища в ходе стандартного гинекологического обследования и исследовать, взяв мазок из влагалища.

В различных дополнительных аспектах настоящего описания лечение фармацевтическими составами, описанными в настоящем документе, привело к одному из увеличения количества поверхностных клеток; уменьшения количества парабазальных клеток; увеличения количества промежуточных клеток.

В дополнительных аспектах настоящего раскрытия могут отбираться образцы крови с целью определить гормональные уровни, в частности, уровни эстрадиола. В некоторых вариантах осуществления у пациента могут брать образцы крови и измерять уровень эстрадиола (пг/мл). В некоторых вариантах осуществления уровни эстрадиола могут измеряться через 0 часов (например, во время введения первой дозы препарата), через 1 час (например, после введения первой дозы препарата), через 3 часа и через 6 часов. В некоторых вариантах осуществления образцы крови могут отбираться на 8 день (например, после введения первой дозы препарата) и на 15 день (например, через один день после введения последней дозы препарата на 14 день). В некоторых вариантах осуществления может определяться описательная статистика концентраций эстрадиола в плазме для каждого времени отбора проб и наблюдаемых значений C_max и T_max, а также рассчитывается значение AUC.

В некоторых вариантах осуществления пессарий может содержать около 25 мкг эстрадиола. В подобных случаях введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, составляющее от около 19 пг*ч/мл до около 29 пг*ч/мл (например, от 19,55 пг*ч/мл до около 28,75 пг*ч/мл); 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрадиола, составляющее от около 75 пг*ч/мл до около 112 пг*ч/мл (например, от 75,82 пг*ч/мл до около 111,50). В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, составляющее от около 9 пг*ч/мл до около 14 пг*ч/мл (например, от 9,17 пг*ч/мл до около 13,49 пг*ч/мл); 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона, составляющее от около 43 пг*ч/мл до около 65 пг*ч/мл (например, от 43,56 пг*ч/мл до около 64,06 пг*ч/мл). В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, составляющее от около 416 пг*ч/мл до около 613 пг*ч/мл (например, от 416,53 пг*ч/мл до около 612,55 пг*ч/мл); 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона сульфата, составляющее от около 3598 пг*ч/мл до около 5291 пг*ч/мл (например, от 3598,04 пг*ч/мл до около 5291,24 пг*ч/мл).

В некоторых вариантах осуществления пессарий может содержать около 10 мкг эстрадиола. В подобных случаях введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, составляющее от около 12 пг*ч/мл до около 18 пг*ч/мл (например, от 12,22 пг*ч/мл до около 17,98 пг*ч/мл); 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрадиола, составляющее от около 42 пг*ч/мл до около 63 пг*ч/мл (например, от 42,18 пг*ч/мл до около 62,02 пг*ч/мл). и 3) скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрадиола, составляющее от около 1 часа до около 3 часов (например, от 1,49 часа до около 2,19 часа). В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, составляющее от около 4 пг*ч/мл до около 7 пг*ч/мл (например, от 4,38 пг*ч/мл до около 6,44 пг*ч/мл); 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона, составляющее от около 20 пг*ч/мл до около 31 пг*ч/мл (например, от 20,60 пг*ч/мл до около 30,30 пг*ч/мл); и 3) скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона, составляющее от около 4 часов до около 8 часов (например, от 4,99 часа до около 7,34 часа). В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, составляющее от около 10 пг*ч/мл до около 16 пг*ч/мл (например, от 10,34 пг*ч/мл до около 15,20 пг*ч/мл); 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона сульфата, составляющее от около 56 пг*ч/мл до около 84 пг*ч/мл (например, от 56,61 пг*ч/мл до около 83,25 пг*ч/мл); и 3) скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона сульфата, составляющее от около 4 часов до около 7 часов (например, от 4,67 часа до около 6,86 часа).

В некоторых вариантах осуществления пессарий может содержать около 4 мкг эстрадиола. В подобных случаях введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, составляющее от около 4 пг*ч/мл до около 8 пг*ч/мл; 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрадиола, составляющее от около 16 пг*ч/мл до около 26 пг*ч/мл; и 3) скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрадиола, составляющее от около 0,25 часа до около 2 часов. В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, составляющее от около 1 пг*ч/мл до около 3 пг*ч/мл; 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона, составляющее от около 8 пг*ч/мл до около 13 пг*ч/мл; и 3) скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона, составляющее от около 1 часа до около 4 часов. В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту может обеспечить ряд параметров, получаемых из образца плазмы крови пациента, в том числе один или более из следующих параметров: 1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, составляющее от около 4 пг*ч/мл до около 7 пг*ч/мл; 2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона сульфата, составляющее от около 22 пг*ч/мл до около 34 пг*ч/мл; 3) скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона сульфата, составляющее от около 1 часа до около 3 часов.

Описанный в настоящем документе фармацевтический состав может обеспечить практически полностью местное применение эстрадиола. Например, уровни концентрации в плазме крови эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата, измеренные в плазме крови пациента после введение фармацевтического состава, описанного в настоящем документе, могут быть статистически аналогичными уровням, измеренным после введения состава плацебо (т.е. аналогичного состава без эстрадиола). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления уровни концентрации в плазме крови эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата, измеренные после введение фармацевтического состава, описанного в настоящем документе, могут быть низкими в сравнении с составами ЛПС.

В некоторых вариантах осуществления пессарий может содержать от около 1 мкг до около 25 мкг эстрадиола. После введения пессария пациенту взятый у него образец плазмы крови может дать скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, которое составляет менее, чем около 30 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, которое составляет менее, чем около 18 пг*ч/мл. В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрадиола, которое составляет менее, чем около 112 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрадиола, которое составляет менее, чем около 63 пг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, которое составляет менее, чем около 14 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, которое составляет менее, чем около 7 пг*ч/мл. В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона, которое составляет менее, чем около 65 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона, которое составляет менее, чем около 31 пг*ч/мл.

В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, которое составляет менее, чем около 613 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, которое составляет менее, чем около 16 пг*ч/мл. В некоторых вариантах осуществления введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона сульфата, которое составляет менее, чем около 5291 пг*ч/мл. Например, введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона сульфата, которое составляет менее, чем около 84 пг*ч/мл.

В дополнительных аспектах настоящего раскрытия может описываться разложение капсулы. В некоторых вариантах осуществления может описываться разложение и абсорбция носителя (наличие или отсутствие носителя после введения) в 1 день лечения (например, через 6 часов после введения первой дозы препарата) и на 15 день (например, через один день после введения последней дозы препарата на 14 день).

Статистические измерения

В соответствии с вариантами осуществления фармакокинетика фармацевтического состава, описанного в настоящем документе, определяется при помощи статистического анализа. В соответствии с вариантами осуществления дисперсионный анализ («ANOVA») или ковариационный анализ («ANCOVA») используются для оценки различий между пациентом, который получает лечение фармацевтическим составом, содержащим активный фармацевтический состав (например, фармацевтический состав на основе эстрадиола), и пациентом, который получает лечение препаратом плацебо (например, тот же фармацевтический состав, однако без эстрадиола) или препаратом сравнения. Рядовому специалисту в данной области будет понятно, как проводить статистический анализ отобранных данных.

ПРИМЕРЫ

Далее следуют примеры фармацевтических составов, носителей и их комбинаций. Также описываются способы их получения. Кроме этого, приводятся данные, полученные при использовании фармацевтических составов, описанных в настоящем документе.

ПРИМЕР 1 Фармацевтический состав

В вариантах осуществления, эстрадиол подготавливается и соединяется с одним или более из фармацевтически приемлемых растворяющих агентов. Эстрадиол подготавливается как ингредиент фармацевтической категории, часто как микронизированный эстрадиол, однако другие формы также могут использоваться. В вариантах осуществления фармацевтический состав содержит эстрадиол в дозировке от около 1 мкг до около 50 мкг. В вариантах осуществления фармацевтический состав содержит 10 мкг эстрадиола. В вариантах осуществления фармацевтический состав содержит 25 мкг эстрадиола.

В вариантах осуществления для образования фармацевтического состава эстрадиол соединяется с одним или более из фармацевтически приемлемых растворяющих агентов и необязательно с другими вспомогательными веществами. В вариантах осуществления растворяющий агент является одним из CAPMUL MCM, MIGLYOL 812, GELUCIRE 39/01, GELUCIRE 43/01, GELUCIRE 50/13 и TEFOSE 63.

Каждое из GELUCIRE 39/01 и GELUCIRE 43/01 имеет значение ГЛБ 1. GELUCIRE 50/13 имеет значение ГЛБ 13. TEFOSE 63 имеет значение ГЛБ от 9 до 10.

Исследовались различные комбинации фармацевтически приемлемых растворяющих агентов для эстрадиола, как показано в Таблице 1.

Таблица 1 Capmul MCM («MCM»), Gelucire 39/01 («39/01»), Gelucire 43/01(«43/01»), Gelucire 50/13(«50/13») и Tefose («Tefose 63»)
#	Система доставки	Отношение	Агрегатное состояние при комнатной температуре	Агрегатное состояние при 37°C после ~30 минут	Вязкость (сП)	Время плавления при 37°C	Диспергирование в воде при 37°C
1	MCM:39/01	8:2	Твердое	Прозрачная жидкость	50 при 37°C	Начало: 6 мин Конец: 12 мин	Небольшие капли жира на поверхности
2	MCM:39/01	7:3	Твердое	Прозрачная жидкость		Начало: 9 мин Конец: 19 мин
3	MCM:39/01	6:4	Твердое	Прозрачная жидкость		Начало: 20 мин Конец: 32 мин
4	MCM:43/01	8:2	Твердое	Жидкость с твердыми частицами
5	MCM:43/01	7:3	Твердое	Жидкость с твердыми частицами
6	MCM:50/13	9:1	Жидкость/ мутная	Жидкость/ мутная	140 при 25°C	Прозрачная после20 мин	Однородная замутненная дисперсия
7	MCM:50/13	8:2	Жидкость/ мутная	Жидкость/ мутная	190 при 25°C		Однородная замутненная дисперсия
8	MCM:50/13	7:3	Полужидкое	Полужидкое
9	MCM:TEFOSE 63	9:1	Полужидкое	Жидкость/ мутная	150 при 25°C	Начало: 1 мин Конец: 5 мин	Однородная замутненная дисперсия
10	MCM:TEFOSE 63	8:2	Полужидкое	Полужидкое	240 при 25°C		Однородная замутненная дисперсия
11	MCM:TEFOSE 63	7:3	Полужидкое	Полужидкое	380® 25°C	Полутвердое после 30 мин при 37°C, не плавится при 41°C	Однородная замутненная дисперсия
12	MIGLYOL 812:50/13	9:1	Полужидкое	Полужидкое	140 при 25°C		2 фазы, жир на поверхности
13	MIGLYOL 812:TEFOSE 63	9:1	Жидкость/ мутная	Жидкость/ мутная	90 при 25°C	Начало: 1 мин Конец: 5 мин	2 фазы, жир на поверхности

Фармацевтические составы из таблицы 1, которые были жидкими или полужидкими при комнатной температуре, исследовались при помощи вискозиметра Брукфильда (Brookfield Engineering Laboratories, Мидлборо, штат Массачусетс) при комнатной температуре. Фармацевтические составы, приведенные в таблице 1, которые были твердыми при температуре окружающей среды, исследовались при помощи вискозиметра Брукфильда при 37°C.

Фармацевтические составы, приведенные в таблице 1, которые были твердыми при комнатной температуре, были выдержаны при 37°C для определения их способности к плавлению. Вязкость гелей может оказаться важным свойством при капсулировании состава. Например, в некоторых случаях необходимо нагреть состав, прежде чем заполнять им желатиновые капсулы. Кроме этого, способности состава к плавлению могут иметь важное значение после введения состава в организм. Например, в некоторых вариантах осуществления состав будет плавиться при температурах ниже приблизительно 37°C. Фармацевтический состав 11 (Capmul MCM/Tefose 63), например, не плавился при 37°C или 41°C.

Была проведена оценка дисперсности фармацевтических составов, приведенных в таблице 1. Оценка дисперсности проводилась путем внесения 300 мг каждой системы доставки в 100 мл воды с температурой 37°C без взбалтывания и наблюдения за способностью к смешиванию. Результаты варьировались от формирования капель жира на поверхности до разделения фаз на однородные, но мутные дисперсии. В целом считается, что составы, которые могут легко диспергироваться в водном растворе, будут иметь лучшие способности к дисперсности после введения. Однако неожиданно было обнаружено, как показано в примерах 7-9, что составы, которые легко не диспергировались в водном растворе (например, состав 13) и вместо этого формировали две фазы после введения в водный раствор, оказались наиболее эффективными при введении в организм человека.

ПРИМЕР 2 Носитель

В вариантах осуществления фармацевтический состав вводится в виде желатиновой капсулы-носителя. Желатиновая капсула-носитель представляет собой, например, желатин (например, желатин, NF (150 Блум, тип B)), гидролизованный коллаген (например, GELITA^®, GELITA AG, Эбербах, Германия), глицерин, специальный сорбитол или другие вспомогательные вещества в пропорциях, которые хорошо известны специалистам в данной области. Специальный сорбитол может быть приобретен у поставщиков и иметь склонность к смягчающему и увлажняющему действию на состав.

Были разработаны различные носители, как показано в таблице 2, это гели A-F. В таблице 2 каждый носитель A-F отличается пропорцией одного или более компонентов.

Таблица 2 Желатиновые капсулы-носители
	A	B	C	D	E	F
Ингредиент	% вес./вес.	% вес./вес.	% вес./вес.	% вес./вес.	% вес./вес.	% вес./вес.
Желатин, NF (150 Блум, тип B)	41,0	41,0	41,0	41,0	43,0	43,0
Глицерин 99,7%, Ф. США	6,0	6,0	6,0	6,0	18,0	18,0
Специальный сорбитол, Ф. США	15,0	15,0	15,0	15,0
GELITA® (гидролизованный коллаген)	3				3,0
Лимонная кислота		0,1	0,5	1		0,1
Очищенная вода	35,0	37,9	37,5	37,0	36,0	38,9
Всего	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Растворение гелевых полосок, в среднем по 3 (500 мл дистиллированной H2O, 50 об. мин при 37°C)	48 мин (42,45,58)	50 мин (50,51,50)	75 мин (76,75,74)	70 мин (70,71,70)
Растворение гелевых полосок, в среднем по 3 (500 мл буфера с pH 4, 50 об. мин при 37°C)	70 мин				78 мин	82 мин

Каждая желатиновая капсула-носитель A-F была получена при температуре в диапазоне от около 45°C до около 85°C. Каждый расплавленный носитель A-F был отлит в виде пленки, высушен и нарезан полосками. Полоски были разрезаны на одинаковые части весом около 0,5 г и с толщиной около 0,5 мм. Полоски помещали в сосуд для растворения 2 типа по Ф. США с водой или буферным раствором с pH 4, и записывалось время, потребовавшееся для полного растворения (см. таблицу 2). Носитель A быстрее всего растворялся в воде и буферном растворе с pH 4.

ПРИМЕР 3 Фармацевтические составы и носители

Были получены различные комбинации фармацевтических составов из таблицы 1 и таблицы 2. Комбинации приведены в таблице 3.

Таблица 3
Исследование	Фармацевтический состав	Отношение	Размер партии г	Носитель
1	MCM:39/01	8:2	750	A
2	MCM:50/13	8:2	750	A
3	MCM:TEFOSE 63	8:2	750	A
4	MCM:TEFOSE 63	8:2	750	B
5	MIGLYOL 812:TEFOSE 63	9:1	750	A

Аликвота каждого фармацевтического состава из таблицы 3 составляет от около 300 мг до около 310 мг. Размер партии приведен в таблице 3. При капсулировании системы доставки каждые около 300-310 мг фармацевтического состава были капсулированы в около 200 мг желатиновой капсулы-носителя. Таким образом, например, в исследовании 1 фармацевтический состав, обозначенный MCM:39/01, капсулировался в желатиновой капсуле-носителе А, общий вес в капсулированном виде составил от около 500 мг до около 510 мг. Размер аликвоты произвольно зависит от концентрации эстрадиола и желаемого размера желатиновой капсулы-носителя. Специалистам в данной области будет несложно понять, как откорректировать количество эстрадиола в фармацевтическом составе, чтобы разместить заданный размер носителя, когда фармацевтический состав капсулируется в носителе.

ПРИМЕР 4 Растворимость эстрадиола

В различных исследованиях были протестированы растворяющие агенты с целью определить их возможность растворить 2 мг эстрадиола в фармацевтическом составе общим весом 100 мг. Растворяющие агенты считались подходящими, если растворимость эстрадиола в растворяющем агенте была выше или равнялась около 20 мг/г. Начальная растворимость определялась путем растворения микронизированного эстрадиола в различных растворяющих агентах до тех пор, пока эстрадиол не насыщался (растворяющий агент с эстрадиолом уравновешивался в течение 3 дней), отфильтровывания нерастворенного эстрадиола и анализа полученного в результате фармацевтического состава для определения концентрации эстрадиола при помощи ВЭЖХ.

Таблица 4 Растворимость растворяющих агентов (*указывает библиографический источник)
Ингредиент	Растворимость (мг/г)
PEG 400	105*
Пропиленгликоль	75*
Полисорбат 80	36*
TRANSCUTOL HP	141
CAPMUL PG8	31,2

ПРИМЕР 5 Фармацевтические составы

Подразумеваются следующие фармацевтические составы.

Гелеобразная масса

Ингредиент	% вес./вес.	Количество/партия (кг)
Желатин 150 Блум, костный, NF	41,00	82,00
Гидролизованный желатин	3,00	6,00
Глицерин 99,7%	6,00	12,00
Специальный сорбитол, NF	15,00	30,00
Краситель Opatint White G-18006	1,20	2,40
Краситель Opatine Red DG-15001	0,06	0,12
Очищенная вода, Ф. США	33,74	67,48
Всего	100,00

Фармацевтический состав 1:1 0 мкг эстрадиола

Ингредиенты	Количество в капсуле (мг)	% вес./вес.	Количество/ партия
Эстрадиола полугидрат, микронизированный, Ф. США	0,010	0,003
CAPMUL® MCM, NF (глицерил каприлат/капрат или среднецепочечные моно- и диглицериды)	240,0	79,997
GELUCIRE® 50/13 (глицериды стеароилполиоксила-32 NF)	60,0	20,0	600,0 мг
Всего	300,0	100,0

Фармацевтический состав 2:10 мкг эстрадиола

Ингредиенты	Количество в капсуле (мг)	% вес./вес.	Количество/ партия
Эстрадиола полугидрат, микронизированный, Ф. США	0,010	0,003
MIGLOYL® 812 (среднецепочечный триглицерид)	270,0	89,997
TEFOSE® 63 (смесь PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата или PEG-32 стеарата; полиоксила 6 и полиоксила 32 пальмитостеарата/гликоля стеарата)	30,0	10,0
Всего	300,0	100,0

Фармацевтический состав 3: 25 мкг эстрадиола

Ингредиенты	Количество в капсуле (мг)	% вес./вес.	Количество/ партия
Эстрадиола полугидрат, микронизированный, Ф. США	0,026*	0,009
MIGLOYL® 812 (среднецепочечный триглицерид)	270,0	89,991
TEFOSE® 63 (смесь PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата или PEG-32 стеарата; полиоксила 6 и полиоксила 32 пальмитостеарата/гликоля стеарата)	30,02	10,0
Всего	300,0	100,0
* 1,0 мг эстрадиола эквивалентно 1,03 мг эстрадиола полугидрата

Фармацевтический состав 4: 4 мкг эстрадиола

Ингредиенты	Количество в капсуле (мг)	% вес./вес.	Количество/ партия
Эстрадиола полугидрат, микронизированный, Ф. США	0,0041*	0,001
MIGLOYL® 812 (среднецепочечный триглицерид)	269,99	89,999
TEFOSE® 63 (смесь PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата или PEG-32 стеарата; полиоксила 6 и полиоксила 32 пальмитостеарата/гликоля стеарата)	30,0	10,0
Всего	300,0	100,0
* 1,0 мг эстрадиола эквивалентно 1,03 мг эстрадиола полугидрата

ПРИМЕР 6 Процесс

На Фиг. 1 представлен вариант осуществления способа получения фармацевтического состава, который содержит эстрадиол, растворенный в растворяющем агенте CapmulMCM/Gelucire и капсулированный в мягкой желатиновой капсуле-носителе 100. На этапе 102 CapmulMCM нагревают до 40°C ±5°C. Нагревание может осуществляться при помощи любых подходящих средств. Нагревание может проводиться в любом подходящем сосуде, таком как сосуд из нержавеющей стали. С помощью такого же общего способа можно получить другие фармацевтические составы путем замены различных вспомогательных веществ, в том числе растворяющего агента.

На этапе 104 GELUCIRE смешивается с CapmulMCM для получения готового растворяющего агента. На этапе 104 может быть использована любая форма GELUCIRE, которая применялась в настоящем документе. Например, на этапе 104 может использоваться один или более из GELUCIRE 39/01, GELUCIRE 43/01 и GELUCIRE 50/13. Рядовым специалистам в данной области известно, что смешивание проводится, например, при помощи лопастной мешалки, смесителя, мешалки или других подобных приспособлений, которые используются для смешивания фармацевтических составов. Этап 104 может осуществляться в атмосфере инертного или относительно инертного газа, такого как азот. Смешивание может проводиться в любой подходящей емкости, известной рядовым специалистам в данной области, например, в емкости из нержавеющей стали или в стальном баке.

На этапе 106 эстрадиол смешивается с растворяющим агентом. В вариантах осуществления эстрадиол в микронизированной форме смешивается с растворяющим агентом. В других вариантах осуществления эстрадиол добавляется в немикронизированной форме. Смешивание может быть облегчено при помощи лопастной мешалки, смесителя, мешалки или других подобных приспособлений, которые используются для смешивания фармацевтических составов. Этап 106 может осуществляться в атмосфере инертного или относительно инертного газа, такого как азот.

Тем не менее, в вариантах осуществления, добавление эстрадиола может проводиться до этапа 104. В связи с этим этапы 104 и 106 являются взаимозаменяемыми в отношении времени или могут осуществляться одновременно друг с другом.

На этапе 110 изготавливается желатиновый носитель. На этапе 110 могут использоваться любые из желатиновых носителей, описанных в настоящем документе. В вариантах осуществления желатин, гидролизованный коллаген, глицерин и другие вспомогательные вещества смешиваются при температуре в диапазоне от около 45°C до около 85°C и изготавливаются в виде пленки. Смешивание может проводиться в стальном баке или другой емкости, используемой для приготовления желатиновых носителей. Смешивание может быть облегчено при помощи лопастной мешалки, смесителя, мешалки или других приспособлений, которые используются для смешивания содержимого желатиновых носителей. Этап 110 может осуществляться в атмосфере инертного или относительно инертного газа, такого как азот. В вариантах осуществления смесь желатинового носителя дегазируется, прежде чем использовать ее для капсулирования фармацевтического состава.

На этапе 112 фармацевтический состав капсулируется в желатиновом носителе в соответствии с правилами, хорошо известными рядовым специалистам в данной области. На этапе 112 изготавливается мягкая желатиновая капсула-носитель путем соединения фармацевтического состава, полученного на этапе 106, с желатиновым носителем, полученным на этапе 110. Желатин может быть обернут вокруг материала, капсулируя его полностью или частично, либо в желатин также может быть впрыснут или иным образом введен фармацевтический состав, полученный на этапе 106.

В вариантах осуществления этап 112 осуществляется в подходящей матрице для придания продукту желаемой формы. Полученные вагинальные мягкие гелевые капсулы могут иметь различную геометрическую форму. Например, вагинальные мягкие гелевые капсулы могут иметь форму капли, усеченного конуса, цилиндра, цилиндра с большей «верхушечной» частью, как показано на Фиг. 2, или другие формы, подходящие для введения во влагалище. Готовый фармацевтический состав, капсулированный в мягком желатиновом носителе, может вводиться пальцами или при помощи аппликатора.

ПРИМЕР 7 Исследование эффективности фармацевтического состава на основе эстрадиола для лечения вульвовагинальной атрофии (ВВА)

Цель настоящего исследования была разработана для того, чтобы оценить эффективность и безопасность фармацевтического состава, содержащего 10 мкг эстрадиола (т.е. фармацевтический состав 2) для лечения умеренных или тяжелых симптомов ВВА, связанных с периодом менопаузы, через 14 дней лечения, а также чтобы оценить величину эффекта и изменчивость конечных точек вульвовагинальной атрофии. Кроме этого, было исследовано системное воздействие эстрадиола от одной до множества доз фармацевтического состава.

Данное исследование было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием Фазы 1 для оценки эффективности и безопасности фармацевтического состава при облегчении умеренных или тяжелых симптомов вагинальной атрофии, связанной с периодом менопаузы, а также для исследования системного воздействия эстрадиола после инравагинального введения фармацевтического состава один раз в день в течение 14 дней.

Женщины в постменопаузальном периоде, которые соответствовали критериям включения в исследование, были рандомизированы в одну из двух групп лечения (с фармацевтическим составом или плацебо). Во время периода скрининга пациенток попросили самостоятельно оценить симптомы ВВА, в том числе вагинальную сухость, раздражение или зуд влагалища или вульвы, расстройства мочеиспускания, боль во влагалище во время полового акта и вагинальное кровотечения во время полового акта. Подходящими для участия в исследовании пациентками были женщины, по меньшей мере, с одним умеренным или тяжелым симптомом ВВА, согласно собственной оценке, который они определяли, как наиболее тягостный.

Клинические оценки производились в следующие контрольные моменты времени:

•Период скрининга (продолжительностью до 28 дней);

•Визит 1 - Рандомизация/Визит включения (1 день);

•Визит 2 - Промежуточный визит (8 день); и

•Визит 3 - Завершение лечения (15 день).

Подходящие для участия в исследовании пациентки были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения фармацевтического состава, содержащего 10 мкг эстрадиола, или соответствующего препарата плацебо в виде вагинальной мягкой гелевой капсулы, также они самостоятельно ввели первую дозу исследуемого препарата в клиническом учреждении под наблюдением исследовательского персонала. Серия образцов крови для отслеживания уровня концентрации эстрадиола была отобрана через 0, 1, 3 и 6,0 часов после введения первой дозы в 1 день. Пациентки находились в клиническом учреждении, пока не завершился 6-часовой период отбора образцов крови, и затем они повторно посетили клиническое учреждение для дополнительного единоразового отбора образца крови для измерения уровня концентрации эстрадиола на 8 день (перед введением утренней дозы препарата) и на 15 день. Пациенток обеспечили достаточным количеством исследуемого препарата вплоть до следующего запланированного визита, их также проинструктировали самостоятельно вводить назначенный исследуемый препарат во влагалище один раз в день в приблизительно одно и то же время (±1 час) утром. Каждая пациентка получила дневник, в котором она должна была ежедневно записывать дату и время введения дозы исследуемого препарата. Пациентки повторно посетили клиническое учреждение на 8 день для промежуточного визита и на 15 день для проведения оценки завершения лечения и обследований после проведения исследования. Оценка состояния разложения капсулы была произведена исследователем в 1 день (через 6 часов после введения дозы препарата) и на 15 день.

Исследование включало период скрининга продолжительностью до 28 дней перед рандомизацией и период лечения продолжительностью 14 дней. Выбор дозировки (10 мкг эстрадиола) и режима лечения (один раз в день в течение двух недель) основывался на данных FDA по безопасности и эффективности ЛПС.

Количество пациенток (запланированное и проанализированное)

До 50 (25 в каждую группу лечения) женщин в постменопаузальном периоде возрастом от 40 до 75 лет с умеренными или тяжелыми симптомами ВВА были рандомизированы в группы. 50 пациенток были включены в исследование, 48 пациенток завершили исследование, и 48 пациенток было проанализировано.

Диагноз и основные критерии для включения

Пятьдесят женщин были включены в исследование. Были включены женщины в постменопаузальном периоде возрастом от 40 до 75 лет, средний возраст составил 62,3 года. Средний вес (в кг) пациенток составил 71,2 кг при весовом диапазоне от 44,5 кг до 100 кг. Средний рост пациенток (в см) составил 162,6 см при диапазоне роста от 149,9 см до 175,2 см; средний индекс массы тела (в кг/м 2) составил 26,8 кг/м² при диапазоне значений от 19 кг/м² до 33 кг/м². К критериям включения в исследование относились: самостоятельная оценка, по меньшей мере, одного из симптомов ВВА как умеренного или тяжелого, например, вагинальной сухости, диспареунии, раздражения, жжения или зуда влагалища или вульвы, расстройств мочеиспускания, вагинального кровотечения во время полового акта, который пациентка определила как наиболее тягостный для нее; ≤5% поверхностных клеток при цитологии мазка из влагалища; уровень рН влагалища >5,0; а уровень концентрации эстрадиола ≤50 пг/мл. В исследование были включены пациентки, которые в остальном отношении были практически здоровы, исходя из результатов предварительного обследования, клинических лабораторных исследований, гинекологического обследования и маммографии.

10 мкг эстрадиола или плацебо, доза и способ введения препарата

Пациентки были рандомизированы в группы (в соотношении 1:1) для самостоятельного интравагинального введения один раз в день в течение 14 дней одного из следующих препаратов:

•Препарат А: Фармацевтический состав из примера 5 (фармацевтический состав 2: 10 мкг эстрадиола); или

•Препарат В: Плацебо в виде вагинальной мягкой гелевой капсулы, содержащей аналогичный препарату А состав, кроме 10 мкг эстрадиола.

Состав с эстрадиолом представлял собой светло-розовую мягкую гелевую капсулу в форме капли. Препарат В имел такой же состав, внешний вид и способ введения, как и препарат А, однако не содержал эстрадиол.

Продолжительность лечения

Исследование включало период скрининга продолжительностью до 28 дней перед рандомизацией и период лечения продолжительностью 14 дней.

Критерии оценки

Конечные точки оценки эффективности:

• Изменение индекса созревания (процентного содержания парабазальных, поверхностных и промежуточных клеток влагалища), установленного на основе мазка из влагалища, за период от этапа включения (скрининг) до 15 дня. Информация по данной конечной точке приводится в таблицах 6-8.

• Изменение рН влагалища за период от этапа включения (скрининг) до 15 дня. Информация по данной конечной точке приводится в таблице 9.

• Изменение тяжести наиболее тягостных симптомов за период от этапа включения (рандомизация) до 15 дня: (1) вагинальной сухости; (2) раздражения, жжения или зуда влагалища или вульвы; (3) расстройств мочеиспускания; (4) диспареунии; (5) вагинального кровотечения во время полового акта. Информация по данной конечной точке приводится в таблицах 13 и 15.

• Изменение исследователем оценки слизистой оболочки влагалища за период от этапа включения (рандомизация) до 15 дня. Информация по данной конечной точке приводится в таблицах 18-21.

Если не указано иное, конечные точки оценки эффективности определялись как изменение за период с момента визита 1 - рандомизация/визит включения (1 день) до визита 3 - завершение лечения (15 день), кроме вагинального кровотечения, которое определялось как успех или неудача лечения.

Другие конечные точки включают:

• Основные показатели состояния организма, вес, изменения при физикальном обследовании, гинекологическом обследовании и обследовании молочной железы, а также нежелательные явления, которые были оценены в качестве конечных точек оценки безопасности.

• Уровень концентрации эстрадиола для каждого времени отбора образцов крови.

• Максимальную концентрацию эстрадиола в 1 день и время отбора образца крови, когда была достигнута максимальная концентрация.

• Степень разложения носителя для определения количества остатка во влагалище после лечения.

Результаты оценки уровней концентрации эстрадиола в плазме крови приводятся в таблице 5.

Таблица 5 Результаты исследования безопасности: Ниже приводится описательная статистика значений Cmax и Tmax для концентраций эстрадиола в плазме крови в 1 день.
	10 мкг эстрадиола	Плацебо
Cmax	Tmax	Cmax	Tmax
N	24	24	26	26
Среднее значение ± станд. Отклонение	30,7±7,47	2,12±1,73	27,5±17,26	4,00±2,68
Среднее геометрическое	29,9	-	24,7	-
Срединное значение	29,8	1,00	22,1	6,00
Мин, Макс	19,7; 52,3	1,00; 6,00	15,1; 90,0	0,00; 6,00
Коэффициент вариации, %	24,3%	81,3%	62,9%	67,1%

Другие конечные точки:

(f)Результаты индекса созревания

Данные вагинальной цитологии были получены на основе мазков из влагалища, взятых с задней стенки влагалища, в соответствии со стандартными процедурами оценки вагинальной цитологии в период скрининга и во время визита 3 - завершение лечения (15 день). Изменение индекса созревания определялось как изменение состава клеток, измеренного в ходе визита 1 - визит включения (1 день) в сравнении с составом клеток, измеренным в ходе визита 3 - завершение лечения (15 день). Было зарегистрировано изменение процентного содержания поверхностных, парабазальных и промежуточных клеток, полученных из эпителия слизистой оболочки влагалища из вагинального мазка. Результаты этих оценок приводятся в таблицах 6, 7 и 8.

Таблица 6 Основные результаты анализа эффективности для изменения индекса созревания, установленного на основе мазка из влагалища, за период от этапа включения (скрининг) до 15 дня (процентное содержание парабазальных клеток)
Популяция	Статистика	Эстрадиол 10 мкг	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы	Р-значение: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	-544	4,80	-49,6	(-60,4; -38,8)	<0,0001
	Среднее значение ± станд. Отклонение	-53,8 ± 39,7	-5,4 ± 22,3	-	-	-
	Срединное значение	-60,0	-5,0	-	-	-
	Мин, Макс	-100,0; 0,0	-60,0; 60,0	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная.

Таблица 7 Основные результаты анализа эффективности для изменения индекса созревания, установленного на основе мазка из влагалища, за период от этапа включения (скрининг) до 15 дня (процентное содержание поверхностных клеток)
Популяция	Статистика	Эстрадиол 10 мкг	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы	Р-значение: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	35,2	8,75	26,5	(15,4; 37,6)	0,0002
	Среднее значение ± станд. отклонение	35,2±26,4	8,8 ± 18,7	-	-	-
	Срединное значение	40,0	0,0	-	-	-
	Мин, Макс	0,0; 80,0	0,0; 90,0	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANOVA, где лечение - фиксированный эффект. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANOVA, где лечение - фиксированный эффект.

Таблица 8 Основные результаты анализа эффективности для изменения индекса созревания, установленного на основе мазка из влагалища, за период от этапа включения (скрининг) до 15 дня (процентное содержание промежуточных клеток)
Популяция	Статистика	Эстрадиол 10 мкг	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы	Р-значение2: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	18,7	-3,54	22,3	(11,1; 33,5)	0,0017
	Среднее значение ± станд. отклонение	18,5±42,7	-3,3±21,6	-	-	-
	Срединное значение	22,5	-5,0	-	-	-
	Мин, Макс	-60,0;100,0	-60,0; 20,0	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная.

Результаты изменения уровня рН

Уровень рН влагалища измерялся во время скрининга и в ходе визита 3 - завершение лечения (15 день). Измерение уровня рН осуществлялось путем прикладывания тест-полоски для определения pH к стенке влагалища. Пациенткам, которые были включены в исследование, требовалось иметь рН влагалища выше 5,0 во время скрининга. Значения рН были записаны в индивидуальной регистрационной карте субъекта исследования. Пациенткам посоветовали не вступать в половой контакт и воздержаться от спринцевания за 24 часа до проведения измерений. Результаты этих оценок приведены в Таблице 9.

Таблица 9 Основные результаты анализа эффективности для изменения уровня рН влагалища за период от этапа включения (скрининг) до 15 дня
Популяция	Статистика	Эстрадиол 10 мкг	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы 1	Р-значение2: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	-0,974	0,339	-0,635	(-0,900; - 0,368)	0,0002
	Среднее значение ± станд. отклонение	-0,917 ± 0,686	-0,396 ± 0,659	-		-
	Срединное значение	-1,00	-0,500	-	-	-
	Мин, Макс	-2,00; 0,500	-1,50; 0,500	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная.

Данные о наиболее тягостных симптомах

Пациенток попросили указать симптом, который они обозначили бы как «наиболее тягостный». Во время скрининга всем пациенткам раздали анкеты для самостоятельной оценки симптомов ВВА: (1) вагинальной сухости; (2) раздражения, жжения или зуда влагалища или вульвы; (3) расстройств мочеиспускания; (4) диспареунии; (5) вагинального кровотечения во время полового акта. Каждый симптом, кроме вагинального кровотечения во время полового акта, оценивался по шкале от 0 до 3, где 0 = отсутствует, 1 = легкий, 2 = умеренный и 3 = тяжелый. Вагинальное кровотечение во время полового акта оценивалось по двоичной шкале: Н = нет кровотечения; Д = есть кровотечение. Ответы пациенток были зарегистрированы. Всем рандомизированным пациенткам также раздали анкеты для самостоятельной оценки симптомов ВВА во время визита 1 - рандомизация/визит включения (1 день) и визита 3 - завершение лечения (15 день). Пациентки ежедневно записывали свои собственные оценки в дневник, их ответы собирались на 8 день и на 15 день (завершение лечения). Результаты оценок перед введением первой дозы препарата, полученные в ходе визита 1, считались для статистических анализов данными на этапе включения. Данные этих оценок приводятся в таблицах 10 и 11.

Таблица 10 Характеристики симптомов вагинальной атрофии на этапе включения (Популяция с назначенным лечением)
Симптом ВВА	Статистика	10 мкг эстрадиола	Плацебо	10 мкг эстрадиола в сравн. с плацебо P-значение1
Вагинальная сухость	N субъектов	24	24	-
Среднее значение	2,292	2,375	0,68231
Раздражение/жжение/зуд влагалища или вульвы	N субъектов	24	24	-
Среднее значение	0,875	1,333	0,08721
Боль, жжение или острая боль при мочеиспускании	N субъектов	24	24	-
Среднее значение	0,583	0,625	0,87681
Боль во влагалище во время полового акта	N субъектов2	12	12	-
Среднее значение	2,083	2,333	0,54281
Вагинальное кровотечение во время полового акта	N субъектов2	12	12
Процент3	25,00	33,33	0,31463
1 Р-значение для сравнения лечения при ANOVA/ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - это независимая переменная. 2 N = количество пациенток, ведущих активную половую жизнь, на этапе включения. 3 Процент пациенток с кровотечением, определенном с помощью точного критерия Фишера.

Таблица 11 Дополнительные результаты анализа эффективности для изменения тяжести симптомов вагинальной атрофии за период от этапа включения (рандомизация) до 15 Дня
Симптом	Статистический метод1	Предел среднего	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы 2	Р-значение: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Эстрадиол 10 мкг	Плацебо
Вагинальная сухость	ANCOVA	0,980	0,729	0,251	-0,706; 0,204)	0,3597
Раздражение/ жжение/зуд влагалища или вульвы	ANCOVA	0,694	0,514	0,180	-0,59; 0,189)	0,4159
Боль/жжение/ острая боль (при мочеиспускании)	ANCOVA	0,391	0,359	0,032	-0,263; 0,200)	0,8185
Боль во влагалище во время полового акта	ANOVA	0,800	0,500	0,300	-1,033; 0,433)	0,4872
1 Модель ANOVA содержит фиксированный эффект для лечения. ANCOVA добавляет к модели уровень на этапе включения в качестве независимой переменной. 2 Доверительный интервал для разницы между пределом среднего значения для 10 мкг эстрадиола и плацебо.

Изменения тяжести наиболее тягостного симптома от уровня на этапе включения определялись в соответствии с оценкой симптомов ВВА, в целом описанной выше. В таблицах 13 и 14 приводится сравнение между фармацевтическим составом 1 и плацебо, в целом, для наиболее тягостного симптома и симптома вагинальной атрофии. Важно отметить, что эти измерения продемонстрировали тенденцию к улучшению, хотя и статистически незначительную, на 15 день.

Таблица 13 Основные результаты анализа эффективности для изменения тяжести наиболее тягостных симптомов ВВА за период от этапа включения (рандомизация) до 15 Дня
Популяция	Статистика	10 мкг эстрадиола	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы 1	Р-значение2: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	-1,043	-1,042	-0,002	(-0,497; 0,493)	0,9951
	Среднее значение ± станд. отклонение	-1,043±0,928	-1,042 ± 1,08	-	-	-
	Срединное значение	-1,00	-1,00	-	-	-
	Мин, Макс	-3,00; 0,00	-3,00; 0,00	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANOVA, где лечение - фиксированный эффект. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANOVA, где лечение - фиксированный эффект.

Таблица 14 Дополнительные результаты анализа эффективности для изменения тяжести симптомов вагинальной атрофии за период от этапа включения (рандомизация) до 15 Дня
Симптом	Статисти-ческий метод1	Предел среднего	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы 2	TX-12- 004-HR в сравнении с плацебо P-значение
TX-12- 004-HR	Плацебо
Сухость	ANCOVA	-0,980	-0,729	-0,251	(-0,706; 0,204)	0,3597
Раздражение	ANCOVA	-0,694	-0,514	-0,180	(-0,549; 0,189)	0,4159
Боль (во время секса)	ANOVA	-0,800	-0,500	-0,300	(-1,033; 0,433)	0,4872
Боль/жжение/ острая боль (при мочеиспускании)	ANCOVA	-0,391	-0,359	-0,032	(-0,263; 0,200)	0,8185
1 Модель ANOVA содержит фиксированный эффект для лечения. ANCOVA добавляет к модели уровень на этапе включения в качестве независимой переменной. 2 Доверительный интервал для разницы между пределом среднего значения для TX-12-004-HR и плацебо.

Симптом

В отношении данных о наиболее тягостных симптомах, представленных в таблицах 13 и 14, период, за который производился отбор этих данных, в целом, считается недостаточным, чтобы делать значимые выводы. Однако тенденции, наблюдаемые в рамках данного исследования, дают основания предполагать, что данные покажут улучшение для большинства наиболее тягостных симптомов, если собирать эти данные в течение более длительного периода времени.

Отсутствие или наличие любого вагинального кровотечения во время полового акта также определялось как один из наиболее тягостных симптомов. Данные по вагинальному кровотечению во время полового акта представлены в таблице 15.

Таблица 15 Основные результаты анализа эффективности для изменения вагинального кровотечения во время полового акта за период от этапа включения (рандомизация) до 15 дня
Лечение	N*	Краткие сведения о вагинальном кровотечении за период от этапа включения (рандомизация) до 15 дня
Кровотечение/нет кровотечения (успех)2	Кровотечение/ кровотечение (неудача)	Нет кровотечения/ кровотечение (неудача)	Нет кровотечения/ нет кровотечения (БИ)
10 мкг эстрадиола	10	2 (100%)	0	0	8
Плацебо	10	1(20%)	3	1	5
Р-значение: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо1	0,1429	-	-	-
*N = Общее количество пациенток в каждой группе лечения, которые вели активную половую жизнь на этапе включения и на 15 день, а также дали ответ во время обоих визитов. БИ = Без изменений - не учитывается при статистическом сравнении. 1 Р-значение для сравнения лечения из точного критерия Фишера. 2 Процент на основе количества пациенток, отнесенных к группе «Успех» или группе «Неудача» (N=2 для группы с эстрадиолом 10 мкг; N=5 для группы с плацебо

Уровень концентрации эстрадиола/Данные фармакокинетики

В данном исследовании было изучено систематическое воздействие эстрадиола после интравагинального введения 10 мкг эстрадиола один раз в день в течение 14 дней. Описательная статистика уровней концентрации эстрадиола в плазме крови, измеряемых во время каждого отбора образцов, и наблюдаемые значения C_max и T_max были записаны в Таблицах 16 и 17. Никакой статистически значимой разницы системной концентрации 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо не наблюдалось, что дает основание полагать, что эстрадиол не попадает в кровоток, где он будет иметь системный эффект. Наоборот, он остается локализованным в тканях; эффект эстрадиола, таким образом, считается локализованным по месту введения (т.е. во влагалище). Нижние пределы детектирования анализов, используемых для определения фармакокинетических данных, могли повлиять на точность определения представленных фармакокинетических значений. Дополнительные фармакокинетические исследования проводились при помощи более точных анализов в примерах 8 и 9.

С целью отслеживать уровень концентрации эстрадиола в ходе исследования образцы крови отбирались через 0, 1, 3 и 6 часов после введения дозы препарата в 1 день; перед введением дозы на 8 день и перед введением дозы на 15 день. Были приложены все усилия, чтобы отбор образцов производился в назначенное время. Процедуры по отбору и обработке образцов для измерения уровня концентрации эстрадиола в крови проводились в соответствии с порядком, одобренным спонсором исследования и главным исследователем. Определение всех концентраций эстрадиола в плазме крови на этапе включения и после завершения лечения проводилось при помощи одобренных биоаналитических (СВЭЖХ с тандемной масс-спектрометрией) методов. Эти данные приводятся в таблицах 16 и 17.

Таблица 16 Описательная статистика концентраций эстрадиола (пг/мл) для каждого времени отбора образцов
Лечение	Время отбора образцов
10 мкг эстрадиола	Через 0 часов	Через 1 час	Через 3 часа	Через 6 часов	До введения дозы 8 день	До введения дозы 15 день
N	24	24	24	24	24	22
Среднее значение ± станд. отклонение	20,1 ± 5,74	28,7 ± 5,89	25,7 ± 5,71	23,4 ± 7,91	21,4 ± 9,28	23,4 ± 8,72
Срединное значение	20,2	28,9	24,7	22,3	20,7	20,7
Мин, Макс	2,63; 38,3	18,8; 43,9	19,3; 47,5	3,31; 52,3	2,09; 52,2	17,9; 54,7
Плацебо
N	26	26	26	26	25	24
Среднее значение ± станд. Отклонение	20,5 ± 4,29	21,0 ± 6,14	19,0 ± 5,92	26,9 ± 17,36	29,9 ± 22,51	28,1 ± 16,80
Срединное значение	20,8	20,8	20,9	21,7	21,6	21,1
Мин, Макс	4,03; 29,1	3,19; 41,2	3,15; 26,9	15,1; 90,0	15,0; 116,2	14,7; 81,3

Таблица 17 Описательная статистика для значений Cmax и Tmax для эстрадиола в 1 день
	10 мкг эстрадиола	Плацебо
Cmax	Tmax	Cmax	Tmax
N	24	24	26	26
Среднее значение ± станд. отклонение	30,7±7,47	2,12±1,73	27,5±17,26	4,00±2,68
Среднее геометрическое	29,9	-	24,7	-
Срединное значение	29,8	1,00	22,1	6,00
Мин, Макс	19,7; 52,3	1,00; 6,00	15,1; 90,0	0,00; 6,00
Коэффициент вариации, %	24,3%	81,3%	62,9%	67,1%

Оценка данных слизистой оболочки влагалища

Исследователи оценили внешний вид слизистой оболочки влагалища в 1 день (перед введением дозы препарата) и на 15 день. Цвет, целостность эпителия влагалища, плотность эпителия влагалища и вагинальный секрет оценивались в соответствии со следующими степенями тяжести: отсутствует, легкая, умеренная и тяжелая, используя шкалу от 0 до 3, где 0 = отсутствует, 1 = легкая, 2 = умеренная и 3 = тяжелая. Результаты этих оценок исследователей приводятся в таблицах 18, 19, 20 и 21.

Таблица 18 Основные результаты анализа эффективности для изменения оценки исследователей слизистой оболочки влагалища (оценка цвета влагалища) за период от этапа включения (рандомизация) до 15 дня
Популяция	Статистика	Эстрадиол 10 мкг	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы 1	Р-значение2: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	-0,199	-0,009	-0,191	(-0,434; 0,052)	0,1945
	Среднее значение ± станд. отклонение	-0,333±0,565	0,125±0,741
	Срединное значение	0,00	0,00	-	-	-
	Мин, Макс	-2,00; 0,00	-1,00; 2,00	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная.

Таблица 19 Основные результаты анализа эффективности для изменения оценки исследователей слизистой оболочки влагалища (оценка целостности эпителия влагалища) за период от этапа включения (рандомизация) до 15 дня
Популяция	Статистика	10 мкг эстрадиола	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы 1	Р-значение2: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	-0,342	0,176	-0,518	(-0,726; - 0,311)	0,0001
	Среднее значение ± станд. отклонение	-0,417±0,584	0,250±0,442
	Срединное значение	0,00	0,00	-	-	-
	Мин, Макс	-1,00; 1,00	0,00; 1,00	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная.

Таблица 20 Основные результаты анализа эффективности для изменения оценки исследователей слизистой оболочки влагалища (оценка плотности эпителия влагалища) за период от этапа включения (рандомизация) до 15 дня
Популяция	Статистика	Эстрадиол 10 мкг	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы 1	Р-значение2: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	-0,034	-0,133	0,099	(-0,024; 0,221)	0,1820
	Среднее значение ± станд. отклонение	-0,125±0,338	-0,042±0,550	-	-	-
	Срединное значение	0,00	0,00	-	-	-
	Мин, Макс	-1,00; 0,00	-1,00; 1,00	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная.

Таблица 21 Основные результаты анализа эффективности для изменения оценки исследователей слизистой оболочки влагалища (оценка вагинального секрета) за период от этапа включения (рандомизация) до 15 дня
Популяция	Статистика	10 мкг эстрадиола	Плацебо	Разница между средствами лечения	90% ДИ разницы 1	Р-значение2: 10 мкг эстрадиола в сравнении с плацебо
Все пациенты с назначенным лечением	N	24	24	-	-	-
	Предел среднего	-0,643	-0,274	-0,369	(-0,661; - 0,076)	0,0401
	Среднее значение ± станд. отклонение	-0,792±0,779	-0,125±0,741	-	-	-
	Срединное значение	-1,00	0,00	-	-	-
	Мин, Макс	-2,00; 1,00	-2,00; 2,00	-	-	-
1 Доверительный интервал для разницы между 10 мкг эстрадиола и плацебо при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная. 2 Р-значение для сравнения лечения при ANCOVA, где лечение - фиксированный эффект, а уровень на этапе включения - независимая переменная.

Данные о разложении носителя

Оценка степени разложения капсулы во влагалище (наличие или отсутствие) в 1 день (через 6 часов после введения дозы препарата) и на 15 день. Результаты этой оценки приведены в Таблице 22.

Таблица 22 Состояние разложения капсулы во влагалище в 1 день и на 15 день
	10 мкг эстрадиола	Плацебо
1 день	15 день	1 день	15 день
Признаки наличия капсулы отсутствуют	23 (95,8%)	24 (100,0%)	26 (100,0%)	24 (92,3%)
Признаки наличия капсулы присутствуют	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Оценка не проводилась	1(4,2%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	22 (7,7%)

Были отобраны данные про уровень концентрации гормонов в сыворотке, чтобы измерить уровни концентрации эстрадиола в сыворотке. Эти данные использовались для включения во время скрининга и определялись при помощи стандартных методов клинической химии.

Точность измерений

Выбор критериев оценки эффективности, используемых в данном исследовании, основывался на рекомендациях FDA для проведения исследований лекарственных препаратов на основе эстрогена и эстрогена/прогестина для лечения умеренных или тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, и умеренных или тяжелых симптомов атрофии вульвы и влагалища, связанных с менопаузой (Food and Drug Administration, Guidance for Industry, Estrogen and Estrogen/ Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Recommendations for Clinical Evaluation. январь 2003 г., включено в настоящий документ посредством ссылки).

В исследовании использовались стандартные клинические, лабораторные и статистические процедуры. Все клинические лабораторные процедуры были общепринятыми и соответствовали стандартам качества.

Статистические методы:

Эффективность:

Дисперсионный анализ (ANOVA) использовался для оценки изменений от уровня на этапе включения различий между пациентками, которые принимали 10 мкг эстрадиола и которые принимали капсулы с плацебо, по всем конечным точкам оценки эффективности, кроме вагинального кровотечения, чтобы оценить величину и изменчивость эффекта. В некоторых случаях, например, для некоторых симптомов вагинальной атрофии изменение от уровня на этапе включения (ответ после введения дозы) сопоставлялось со значением на этапе включения (p<0,05), таким образом, уровень на этапе включения вносился в качестве независимой переменной, которую следует корректировать для этого соотношение (Ковариационный анализ, ANCOVA) Доверительные интервалы 90% разницы между средними показателями конечных точек для эстрадиола 10 мкг и плацебо были определены для оценки величины эффекта. Изменение вагинального кровотечения во время полового акта от уровня на этапе включения оценивалось с точки зрения пропорции пациенток, чье лечения завершилось успехом или неудачей. Каждая пациентка, у которой наблюдалось кровотечение на этапе включения и которая не сообщила о наличии кровотечения на 15 день, считалась пациенткой, чье лечение завершилось успехом. Каждая пациентка, которая сообщила о наличии кровотечения на 15 день, считалась пациенткой, чье лечение завершилось неудачей, независимо от того, сообщала она о наличии кровотечения на этапе включения или нет. Пациентки, у которых кровотечение не наблюдалось ни на начальном этапе, ни на 15 день, были классифицированы как «без изменений», и их исключили из статистической оценки. Разница в пропорции пациенток, чье лечение завершилось успехом, в двух группах была статистически оценена при помощи точного критерия Фишера. Результаты этой разницы в пропорции приведены в Таблице 10.

Определение приверженности лечению

Пациенткам было необходимо вести дневник, чтобы отмечать приверженность лечению. Дневники просматривали на предмет приверженности лечению во время визита на 8 день и 15 день. Общее количество пациенток, продемонстрировавших 100% приверженность режиму лечения, составило 45 человек (21 пациентка в группе с эстрадиолом 10 мкг и 24 пациентки в группе с плацебо).

Из-за поискового характера исследования никаких корректировок относительно множества конечных точек не делалось.

Безопасность:

Частота и тяжесть всех нежелательных явлений были описательно обобщены для каждой группы лечения.

Результаты: Данные всех сорока восьми (48) пациенток, которые завершили исследование, были включены в основные анализы эффективности. Результаты анализов эффективности представлены в таблицах 5, 6 и 7.

Выводы

Эффективность

Лечение при помощи 10 мкг фармацевтического состава продолжительностью две недели привело к статистически значимому более высокому среднему значению снижения процента парабазальных клеток, чем лечение при помощи плацебо (54% против 5%, p<0,0001), что показано в таблице 6. В то же время значительно более высокое среднее значение увеличения процента поверхностных клеток наблюдалось в группе с фармацевтическим составом (35%), чем в группе с капсулами с плацебо (9%), при этом разница имела высокую статистическую значимость (р=0,0002), что показано в таблице 7. Разница снижения уровня рН между группой с фармацевтическим составом (0,97 ед.) и группой с плацебо (0,34 ед.) составила всего лишь несколько больше, чем 0,5 ед., однако эта разница была отмечена как статистически значимая (р=0,0002), что показано в таблице 9.

В то время как уменьшение тяжести наиболее тягостных симптомов было практически одинаковым (~1 ед.) для обеих групп с фармацевтическим составом и плацебо, уменьшение тяжести индивидуальных симптомов, таких как вагинальная сухость, раздражение и боль во время полового акта, было несколько лучше в группе с активным лечением, чем в группе с плацебо. Ни одна из разниц между двумя видами лечения, которая составила ≤ 0,3 ед., не считалась статистически значимой. Между двумя видами лечения не оказалось никакой разницы в отношении уменьшения боли/жжения/острой боли при мочеиспускании (уменьшение составило ~0,4 ед.). Продолжительность исследования была недостаточно большой, чтобы показать расхождение по наиболее тягостным симптомам между группой с фармацевтическим составом и группой с плацебо. Однако тенденции по наиболее тягостным симптомам дают основания полагать, что в течение подходящего периода времени смогут наблюдаться значительные различия между двумя видами лечения.

Лечение капсулами с 10 мкг эстрадиола продолжительностью две недели не показало никакой статистически заметной разницы в отношении уменьшения тяжести симптомов от уровня на этапе включения в соответствии с оценкой исследователей цвета или плотности эпителия влагалища. По сравнению с плацебо капсулы с фармацевтическим составом все же продемонстрировали более высокое статистически значимое уменьшение тяжести атрофического воздействия на целостность эпителия влагалища (-0,34 против 0,18, р=0,0001) и на вагинальный секрет (-0,64 против -0,27, р=0,0401).

Описательные статистические анализы (среднее значение, срединное значение, среднее геометрическое значение, стандартное отклонение, коэффициент вариации, минимум и максимум, C_max и T_max) проводились на концентрациях эстрадиола во время каждого отбора образцов, при максимальной концентрации в 1 день и во время максимальной концентрации. Результаты этой оценки приводятся в таблицах 16 и 17.

Фармацевтический состав, содержащий 10 мкг эстрадиола, превзошел по своим характеристикам препарат плацебо в отношении улучшения значения индекса созревания, снижения уровня рН влагалища, уменьшения атрофического воздействия на целостность эпителия и вагинальный секрет. Нехватка статистической значимости между двумя видами лечения в отношении уменьшения тяжести наиболее тягостных симптомов и индивидуальных симптомов вагинальной атрофии, таких как сухость, раздражение, боль во время полового акта и боль/жжение/острая боль при мочеиспускании, не является неожиданной, учитывая небольшое количество субъектов исследования и короткую продолжительность лечения. Лишь у немногих пациенток наблюдалось вагинальное кровотечение во время полового акта, что не позволяет провести какую-либо значимую оценку этого симптома вагинальной атрофии.

Из 48 пациенток, включенных в исследование, 45 показали 100% приверженность режиму лечения. Из оставшихся трех пациенток одна прекратила участие в исследовании по личным причинам, а две другие не ввели по одной дозе препарата из-за возникновения нежелательного явления.

Безопасность

Несмотря на то, что в 1 день среднее значение максимальной концентрации эстрадиола в плазме крови для фармацевтического состава было несколько выше, чем это значение для плацебо (отношении средних геометрических = 1,21: исследуемый препарат (10 мкг эстрадиола) на 21% > препарата плацебо), статистически значимой разницы отмечено не было. Однако методы анализа были спорными, что ставит под сомнение фармакокинетические данные. Дополнительные фармакокинетические исследования проводились в примерах 8 и 9.

В ходе исследования не возникло никаких значительных нежелательных явлений.

В целом, фармацевтический состав, содержащий 10 мкг эстрадиола, хорошо переносился при интравагинальном введении один раз в день в течение 14 дней.

ПРИМЕР 8: фармакокинетическое исследование (состав 25 мкг)

Было проведено фармакокинетическое исследование с целью сравнить описанный в настоящем документе состав 25 мкг (фармацевтический состав 3) с ЛПС. Результаты фармакокинетического исследования эстрадиола изложены в таблице 23. Р-значения для этих данных демонстрируют статистическую значимость, как показано в таблице 24.

Таблица 23 Статистическая сводка сравнительных данных биодоступности для исследований средней немасштабированной биоэквивалентности эстрадиола, предела средних геометрических значений эстрадиола, соотношения средних значений и доверительного интервала 90%, Исследование биоэквивалентности у пациентов натощак/после еды (Исследование №: ESTR-1K-500-12); Доза эстрадиола 25 мкг
Параметр	Исследуемый препарат	N	ЛПС	N	Отношение (%)	90% ДИ
Cmax (пг/мл)	23,0839	36	42,7024	36	54,06	44,18-66,14
AUC0-24 (пг.ч/мл)	89,2093	36	292,0606	36	30,54	23,72-39,34

Таблица 24 Р-значения для таблицы 23
Эффект	Р-значение
Cmax	AUC0-24
Лечение	<0001	<0001
Последовательность	0,4478	0,5124
Период	0,4104	0,7221

Как описано в таблице 23, фармакокинетические данные с поправкой на исходные значения показывают, что описанные в настоящем документе составы неожиданно демонстрируют снижение C_max на 54% и снижение AUC на 31% по отношению к ЛПС. Такой результат является желаемым, поскольку эстрадиол предназначен только для местной абсорбции. Эти данные свидетельствуют о снижении циркулирующих уровней эстрадиола по сравнению с ЛПС. Более того, следует отметить, что уровни C_max и AUC эстрадиола по отношению к плацебо не являются статистически дифференцируемыми, что дает основание полагать, что описанные в настоящем документе составы имеют несущественный системный эффект. Как показано в таблице 24, между исследуемым препаратом и препаратом сравнения не наблюдалось значительной разницы вследствие эффектов последовательности и периода. Однако наблюдалась значительная разница вследствие эффекта лечения как для C_max, так и для AUC.

Фармакокинетика для общего циркулирующего уровня эстрона, метаболита эстрадиола, приводится в таблице 25. Эти данные показывают, что общий циркулирующий уровень эстрона для описанных в настоящем документе составов вызвал снижение значения C_max на 55% для циркулирующего уровня эстрона и снижение значения AUC на 70% для циркулирующего уровня эстрона.

Таблица 25 Статистическая сводка сравнительных данных биодоступности для исследований средней немасштабированной биоэквивалентности эстрона, предела средних геометрических значений, соотношения средних значений и доверительных интервалов 90%, Исследование биоэквивалентности у пациентов натощак/после еды (Исследование №: ESTR-1K-500-12); Доза эстрадиола 25 мкг
Параметр	Исследуемый препарат	N	ЛПС	N	Отношение (%)	90% ДИ
Cmax (пг/мл)	10,7928	36	23,5794	36	45,77	От 32,95 до 63,59
AUC0-24 (пг.ч/мл)	51,2491	36	165,4664	36	30,97	19,8-48,45

Таблица 26 Р-значения для таблицы 25
Эффект	Р-значение
Cmax	AUC0-24
Лечение	0,0002	<0,0001
Последовательность	0,1524	0,0464
Период	0,0719	0,0118

Между исследуемым препаратом и препаратом сравнения наблюдалась значительная разница вследствие эффекта лечения, в свою очередь значительной разницы вследствие эффектов последовательности и периода для C_max не наблюдалось. Для значения AUC между исследуемым препаратом и препаратом сравнения наблюдалась значительная разница вследствие эффектов лечения, последовательности и периода.

Фармакокинетика для общего циркулирующего уровня эстрона сульфата приводится в таблице 27. Эти данные показывают, что общий циркулирующий уровень эстрона сульфата для описанных в настоящем документе фармацевтических составов привел к снижению значения C_max на 33% и снижению значения AUC на 42% для циркулирующего уровня эстрона сульфата.

Таблица 27 Статистическая сводка сравнительных данных биодоступности для исследований средней немасштабированной биоэквивалентности эстрона сульфата, предела средних геометрических значений эстрона сульфата, соотношения средних значений и доверительных интервалов 90%, Исследование биоэквивалентности у пациентов натощак/после еды (Исследование №: ESTR-1K-500-12); Доза эстрадиола 25 мкг
Параметр	Исследуемый препарат	N	ЛПС	N	Отношение (%)	90% ДИ
Cmax (пг/мл)	490,0449	36	730,5605	36	67,08	53,84-83,57
AUC0-24 (пг.ч/мл)	4232,9914	36	7323,0827	36	57,80	43,23-77,29

Таблица 28 Р-значения для таблицы 27
Эффект	Р-значение
Cmax	AUC0-24
Лечение	0,0042	0,0031
Последовательность	0,5035	0,9091
Период	0,1879	0,3304

Между исследуемым препаратом и препаратом сравнения наблюдалась значительная разница вследствие эффекта лечения, в свою очередь значительной разницы вследствие эффектов последовательности и периода для C_max и AUC не наблюдалось.

ПРИМЕР 9: фармакокинетическое исследование (состав 10 мкг)

Было проведено фармакокинетическое исследование с целью сравнить описанный в настоящем документе состав 10 мкг (фармацевтический состав 2) с ЛПС. Результаты фармакокинетического исследования эстрадиола изложены в таблицах 29-40 и на Фиг. 9-14.

Было проведено фармакокинетическое исследование с целью сравнить описанный в настоящем документе фармацевтический состав, содержащий 10 мкг эстрадиола, с ЛПС. Результаты фармакокинетического исследования эстрадиола изложены в таблицах 29-34, которые демонстрируют, что описанные в настоящем документе фармацевтические составы более эффективно предотвращали системную абсорбцию эстрадиола. В таблице 35 показано, что описанные в настоящем документе фармацевтические составы продемонстрировали результат на 28% лучше, чем ЛПС, для общих концентраций в крови C_max и на 72% лучше, чем ЛПС, для AUC.

Таблица 29 Краткие сведения о фармакокинетических параметрах исследуемого препарата (И) эстрадиол - с поправкой на исходное значение (N=34)
Фармакокинетический параметр	Среднее арифметическое ± стандартное отклонение	Коэффициент вариации	Срединное значение	Минимум	Максимум
Cmax (пг/мл)	15,7176±7,9179	50,3761	13,9000	6,5000	49,6000
AUC0-24 (пг.ч/мл)	53,0100±19,5629	36,9041	49,9750	24,3000	95,1500
tmax (ч)	1,98±1,29	65,34	2,00	1,00	8,05

Таблица 30 Краткие сведения о фармакокинетических параметрах препарата сравнения (С) эстрадиол - с поправкой на исходное значение (N=34)
Фармакокинетический параметр	Среднее арифметическое ± стандартное отклонение	Коэффициент вариации	Срединное значение	Минимум	Максимум
Cmax (пг/мл)	24,1882±11,9218	49,2877	24,1500	1,0000	55,3000
AUC0-24 (пг.ч/мл)	163,8586±72,0913	43,9960	158,0375	2,0000	304,8500
tmax (ч)	10,53±5,58	52,94	8,06	2,00	24,00

Таблица 31 Среднее геометрическое исследуемого препарата (И) и препарата сравнения (С) эстрадиол - с поправкой на исходное значение (N=34)
Фармакокинетический параметр	Среднее геометрическое
	Исследуемый препарат (И)	Препарат сравнения (С)
Cmax (пг/мл)	14,3774	20,3837
AUC0-24 (пг.ч/мл)	49,6231	132,9218
tmax (ч)	1,75	9,28

Таблица 32 Статистические результаты исследуемого препарата (И) в отношении препарата сравнения (С) для эстрадиола - с поправкой на исходное значение (N=34)
Фармакокинетический параметр	Предел среднего геометрического	Интраиндивидуальный коэффициент вариации,%	Соотношение И/С %	90% Доверительный интервал
Исследуемый препарат (И)	Препарат сравнения (С)
Cmax (пг/мл)	14,4490	20,1980	60,68	71,54*	56,82-90,08
AUC0-24 (пг.ч/мл)	49,7310	131,0400	70,64	37,95*	29,21-49,31
* Сравнение было определено как статистически значимое с помощью ANOVA (a=0,05)

Фармакокинетические данные для общей концентрации эстрона аналогичным образом продемонстрировали степень системного воздействия ниже, чем у ЛПС. В таблице 33 показано, что для описанных в настоящем документе фармацевтических составов системное воздействие было меньше на 25% для Cmax и на 49% для AUC.

Таблица 33 Краткие сведения о фармакокинетических параметрах исследуемого препарата (И) эстрона - с поправкой на исходное значение (N=33)
Фармакокинетический параметр	Среднее арифметическое ± стандартное отклонение	Коэффициент вариации	Срединное значение	Минимум	Максимум
Cmax (пг/мл)	6,8485±6,5824	96,1149	5,4000	1,3000	36,3000
AUC0-24 (пг.ч/мл)	34,7051±27,9541	80,5476	30,8500	3,3500	116,7500
tmax (ч)	9,12±8,83	96,80	4,00	1,00	24,00

Таблица 34 Краткие сведения о фармакокинетических параметрах препарата сравнения (С) эстрона - с поправкой на исходное значение (N=33)
Фармакокинетический параметр	Среднее арифметическое ± стандартное отклонение	Коэффициент вариации	Срединное значение	Минимум	Максимум
Cmax (пг/мл)	8,8333±7,1469	80,9086	6,7000	2,7000	30,3000
AUC0-24 (пг.ч/мл)	63,0042±46,5484	73,8814	51,2800	8,8000	214,0000
tmax (ч)	11,16±7,24	64,95	10,00	4,00	24,00

Таблица 35 Средне геометрическое исследуемого препарата (И) и препарата сравнения (С) эстрона - с поправкой на исходное значение (N=33)
Фармакокинетический параметр	Среднее геометрическое
Исследуемый препарат (И)	Препарат сравнения (С)
Cmax (пг/мл)	5,1507	6,9773
AUC0-24 (пг.ч/мл)	24,2426	48,2377
tmax (ч)	5,87	9,07

Таблица 36 Статистические результаты исследуемого препарата (И) в отношении препарата сравнения (С) для эстрона - с поправкой на исходное значение (N=33)
Фармакокинетический параметр	Предел среднего геометрического	Интраиндивидуальный коэффициент вариации,%	Соотношение И/С %	90% Доверительный интервал
Исследуемый препарат (И)	Препарат сравнения (С)
Cmax (пг/мл)	5,1620	6,9280	47,59	74,50*	61,69-89,97
AUC0-24 (пг.ч/мл)	24,1960	47,9020	73,66	50,51*	38,37-66,50
* Сравнение было определено как статистически значимое с помощью ANOVA (α=0,05)

Фармакокинетические данные для общей концентрации эстрона сульфата аналогичным образом продемонстрировали степень системного воздействия ниже, чем у ЛПС. В таблице 37 показано, что для описанных в настоящем документе фармацевтических составов системное воздействие было меньше на 25% для C_max и на 42% для AUC.

Таблица 37 Краткие сведения о фармакокинетических параметрах исследуемого препарата (И) эстрона сульфата - с поправкой на исходное значение (N=24)
Фармакокинетический параметр	Среднее арифметическое ± стандартное отклонение	Коэффициент вариации	Срединное значение	Минимум	Максимум
Cmax (нг/мл)	13,9042±7,0402	50,6339	11,1500	1,3000	39,0000
AUC0-24 (нг.ч/мл)	97,9953±80,8861	82,5408	76,2750	5,1025	338,0000
tmax (ч)	6,33±4,56	71,93	4,00	4,00	24,00

Таблица 38 Краткие сведения о фармакокинетических параметрах препарата сравнения (С) эстрона сульфата - с поправкой на исходное значение (N=24)
Фармакокинетический параметр	Среднее арифметическое ± стандартное отклонение	Коэффициент вариации	Срединное значение	Минимум	Максимум
Cmax (нг/мл)	19,2542±11,3633	59,0173	15,2000	7,0000	53,7000
AUC0-24 (нг.ч/мл)	177,6208± 166,2408	93,5931	124,0000	20,0000	683,0500
tmax (ч)	10,33±5,58	54,05	10,00	2,00	24,00

Таблица 39 Средне геометрическое исследуемого препарата (И) и препарата сравнения (С) эстрона сульфата - с поправкой на исходное значение (N=24)
Фармакокинетический параметр	Среднее геометрическое
Исследуемый препарат (И)	Препарат сравнения (С)
Cmax (нг/мл)	12,1579	16,8587
AUC0-24 (нг.ч/мл)	66,5996	121,5597
tmax (ч)	5,49	8,83

Таблица 40 Статистические результаты исследуемого препарата (И) в отношении препарата сравнения (С) для эстрона сульфата - с поправкой на исходное значение (N=24)
Фармакокинетический параметр	Предел среднего геометрического	Интраиндивидуальный коэффициент вариации,%	Соотношение И/С %	90% Доверительный интервал
Исследуемый препарат (И)	Препарат сравнения (С)
Cmax (нг/мл)	12,3350	16,5470	48,02	74,55*	59,43-93,51
AUC0-24 (нг.ч/мл)	68,5260	118,4170	73,87	57,87*	41,68-80,35
* Сравнение было определено как статистически значимое с помощью ANOVA (a=0,05)

Тогда как фармацевтические составы и способы были описаны с точки зрения вариантов осуществления, считающихся в настоящий момент практическими и предпочтительными, следует понимать, что раскрытие не должно ограничиваться описанными вариантами осуществления. Предполагается охватить различные модификации и аналогичные расположения, предусмотренные духом и объемом формулы изобретения, объем которой должен наделяться более широким толкованием, чтобы, таким образом, вмещать все подобные модификации и аналогичные варианты осуществления. Настоящее раскрытие охватывает все без исключения варианты осуществления следующей формулы изобретения.

1. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, включающий:

жидкую фармацевтическую композицию, включающую

эстрадиол и/или эстрадиола полугидрат, где общая концентрация эстрадиола и эстрадиола полугидрата в указанном пессарии эквивалентна концентрации эстрадиола в диапазоне 1-25 мкг, где 1 мкг эстрадиола эквивалентен 1,03 мкг эстрадиола полугидрата; и

растворяющий агент, представляющий собой среднецепочечный жир;

где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и

где лечение подразумевает снижение рН влагалища у пациента и/или подразумевает изменение состава клеток у пациента, где изменение состава клеток подразумевает уменьшение количества парабазальных клеток влагалища или увеличение количества поверхностных клеток влагалища.

2. Пессарий по п. 1, в котором среднецепочечный жир содержит по меньшей мере одну из C6-C12 жирных кислот или гликоль или их моноглицеридный, диглицеридный или триглицеридный эфир.

3. Пессарий по любому из пп. 1 или 2, в котором растворяющий агент представляет собой по меньшей мере один сложный эфир, выбранный из группы, состоящей из сложного эфира капроновой жирной кислоты, сложного эфира каприловой жирной кислоты, сложного эфира каприновой жирной кислоты и их комбинаций.

4. Пессарий по любому из пп. 1 или 2, в котором растворяющий агент представляет собой триглицерид каприловой/каприновой кислот.

5. Пессарий по п. 1, в котором капсула является мягкой желатиновой капсулой.

6. Пессарий по п. 1, включающий:

a) триглицерид каприловой/каприновой кислот;

b) неионное поверхностно-активное вещество, представляющее собой PEG-6 стеарат и пальмитостеарат этиленгликоля.

7. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, где введение суппозитория пациенту в проксимальную часть влагалища обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию эстрадиола в течение 24 часов в проксимальной части влагалища.

8. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, где лечение подразумевает снижение рН влагалища у пациента.

9. Пессарий по п. 8, где лечение подразумевает снижение рН влагалища у пациента до значения менее чем 5,0.

10. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, где лечение подразумевает изменение состава клеток у пациента.

11. Пессарий по п. 10, где изменение состава клеток подразумевает уменьшение количества парабазальных клеток влагалища.

12. Пессарий по п. 10, где изменение состава клеток подразумевает увеличение количества поверхностных клеток влагалища.

13. Пессарий по п. 12, где количество парабазальных клеток влагалища у пациента уменьшается по меньшей мере на 35% или на 50%.

14. Пессарий по п. 12, где количество поверхностных клеток влагалища увеличивается по меньшей мере на 5% или на 35%.

15. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, включающий:

0,010 мг эстрадиола полугидрата;

270,0 мг триглицерида каприловой/каприновой кислот или MIGLOYL® 812; и

30 мг смеси PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата и PEG-32 стеарата или TEFOSE® 63.

16. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, включающий:

0,026 мг эстрадиола полугидрата;

270,0 мг триглицерида каприловой/каприновой кислот или MIGLOYL® 812; и

30,02 мг смеси PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата и PEG-32 стеарата или TEFOSE® 63.

17. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, включающий:

0,0041 мг эстрадиола полугидрата;

269,99 мг триглицерида каприловой/каприновой кислот MIGLOYL® 812; и

30 мг смеси PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата и PEG-32 стеарата или TEFOSE® 63.

18. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, включающий:

0,0097 мг эстрадиола;

270,0 мг триглицерида каприловой/каприновой кислот или MIGLOYL® 812; и

30 мг смеси PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата и PEG-32 стеарата или TEFOSE® 63.

19. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, включающий:

0,025 мг эстрадиола;

270,0 мг триглицерида каприловой/каприновой кислот или MIGLOYL® 812; и

30,02 мг смеси PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата и PEG-32 стеарата или TEFOSE® 63.

20. Пессарий по любому из пп. 1, 2 или 6, включающий:

0,0039 мг эстрадиола;

269,99 мг триглицерида каприловой/каприновой кислот или MIGLOYL® 812; и

30 мг смеси PEG-6 стеарата, этиленгликоля пальмитостеарата и PEG-32 стеарата или TEFOSE® 63.

21. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и

где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, составляющее от 19 до 29 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрадиола, составляющее от 75 до 112 пг*ч/мл.

22. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и

где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, составляющее от 9 до 14 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона, составляющее от 43 до 65 пг*ч/мл.

23. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, составляющее от 416 до 613 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона сульфата, составляющее от 3598 до 5291 пг*ч/мл.

24. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 10 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, составляющее от 12 до 18 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрадиола, составляющее от 42 до 63 пг*ч/мл.

25. Пессарий по п. 24, отличающийся тем, что пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрадиола, составляющее от 1 до 3 часов.

26. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 10 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, составляющее от 4 до 7 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона, составляющее от 20 до 31 пг*ч/мл.

27. Пессарий по п. 26, отличающийся тем, что пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона, составляющее от 4 до 8 часов.

28. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 10 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, составляющее от 10 до 16 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)0-24 эстрона сульфата, составляющее от 56 до 84 пг*ч/мл.

29. Пессарий по п. 28, отличающийся тем, что пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона сульфата, составляющее от 4 до 7 часов.

30. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 4 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, составляющее от 4 до 8 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрадиола, составляющее от 16 до 26 пг*ч/мл.

31. Пессарий по п. 30, отличающийся тем, что пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрадиола, составляющее от 0,25 до 2 часов.

32. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 4 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, составляющее от 1 до 3 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона, составляющее от 8 до 13 пг*ч/мл.

33. Пессарий по п. 32, где пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона, составляющее от 1 до 4 часов.

34. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую 4 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает в образце плазмы крови пациента:

1) скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, составляющее от 4 до 7 пг*ч/мл; и

2) скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)_0-24 эстрона сульфата, составляющее от 22 до 34 пг*ч/мл.

35. Пессарий по п. 34, отличающийся тем, что пессарий дополнительно обеспечивает скорректированное среднее геометрическое времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) эстрона сульфата, составляющее от 1 до 3 часов.

36. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую от 1 до 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, которое составляет менее чем 30 пг*ч/мл.

37. Пессарий по п. 36, отличающийся тем, что введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрадиола, которое составляет менее чем 18 пг*ч/мл.

38. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую от 1 до 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)o-24 эстрадиола, которое составляет менее чем 112 пг*ч/мл.

39. Пессарий по п. 38, отличающийся тем, что введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)o-24 эстрадиола, которое составляет менее чем 63 пг*ч/мл.

40. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую от 1 до 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, которое составляет менее чем 14 пг*ч/мл.

41. Пессарий по п. 40, отличающийся тем, что введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона, которое составляет менее чем 7 пг*ч/мл.

42. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую от 1 до 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)o-24 эстрона, которое составляет менее чем около 65 пг*ч/мл.

43. Пессарий по п. 42, отличающийся тем, что введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)o-24 эстрона, которое составляет менее чем 31 пг*ч/мл.

44. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую от 1 мкг до 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, которое составляет менее чем 613 пг*ч/мл.

45. Пессарий по п. 44, отличающийся тем, что введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстрона сульфата, которое составляет менее чем 16 пг*ч/мл.

46. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую от 1 мкг до 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)o-24 эстрона сульфата, которое составляет менее чем 5291 пг*ч/мл.

47. Пессарий по п. 46, отличающийся тем, что введение пессария пациенту обеспечивает скорректированное среднее геометрическое площади под кривой (AUC)o-24 эстрона сульфата, которое составляет менее чем 84 пг*ч/мл.

48. Пессарий для применения в лечении вульвовагинальной атрофии, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, включающую от 1 мкг до 25 мкг эстрадиола, где жидкая фармацевтическая композиция инкапсулирована в капсулу; и где введение суппозитория пациенту в проксимальную часть влагалища обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию эстрадиола в течение 24 часов в проксимальной части влагалища.

49. Способ лечения вульвовагинальной атрофии, способ подразумевает введение нуждающемуся в лечении пациенту пессария по любому из пп. 21-48.

50. Способ по п. 49, в котором лечение подразумевает облегчение тяжести одного или более симптомов, взятых из следующей группы симптомов: вагинальная сухость, боль во время полового акта, раздражение влагалища или вульвы, жжение влагалища или вульвы, зуд влагалища или вульвы, расстройства мочеиспускания и вагинальное кровотечение во время полового акта.

51. Способ по п. 49, в котором лечение подразумевает снижение рН влагалища у пациента.

52. Способ по п. 50, в котором лечение подразумевает снижение рН влагалища у пациента.