Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение



Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение

Владельцы патента RU 2713937:

БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиперидинилпиразолопиримидинонам, имеющим структурную формулу (I-А), в которой радикалы и символы имеют определения, приведенные в формуле изобретения, к способам их получения, лекарственным средствам на их основе, их применению в способе лечения и/или профилактики заболеваний. В частности, они могут применяться для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморрагический шок, геморрагический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, трансплантацию, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа и синовит и повреждение хряща после гемартроза. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл., 472 пр.

 

Настоящая заявка относится к новым замещенным пиперидинилпиразолопиримидинонам, к способам их получения, соединениям для применения по отдельности или в комбинациях в способе лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них. Настоящее изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим соединения согласно настоящему изобретению для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелых менструальных кровотечений (НМВ), послеродового кровотечения, геморрагического шока, травмы, хирургии, трансплантации, инсульта, заболеваний печени, наследственной ангиодистрофии, кровотечения из носа и синовита и повреждения хряща после гемартроза.

Кровотечение является общим клиническим признаком наследственных и приобретенных гемостатических нарушений, травмы, хирургии, инсульта, тяжелого менструального кровотечения (НМВ) (также называемого меноррагией), послеродового кровотечения и заболеваний печени. Когда ткань повреждена, сосуды могут разрываться, немедленно запуская кровоостанавливающий механизм, что приводит к стабильной фибриновой сети. Фибринолитическая система активируется осаждением фибрина и способствует поддержанию открытого просвета в поврежденных кровеносных сосудах. Баланс между образованием и лизисом фибрина необходим для поддержания и повторного образования гемостатического уплотнения в течение нескольких дней, в течение которых поврежденная стенка сосуда восстанавливается.

Фибринолиз - физиологический механизм, который растворяет сгустки. Фибринолитическая система включает плазминоген, циркулирующий неактивный предшественник плазмина, эффективную сериновую протеазу, участвующую в растворении фибриновых сгустков крови. Тканевый активатор плазминогена (tPA) и активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) являются двумя основными активаторами плазминогена, экспрессируемыми во многих типах клеток и тканях (Levi JH, Lancet 2010, 376, 9734, 3-4). Плазминоген связывается с лизиновыми остатками на поверхности фибрина и превращается в плазмин активатором, высвобождаемым из эндотелиальных клеток, tPA, который одновременно связывается с фибрином. В качестве части гемостатического баланса образование и активность плазмина также модулируются множеством ингибиторов, которые включают ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином (TAFI) и α2-антиплазмин (Cesarman-Maus G, Hajjar KA, Br J Haematol 2005; 129: 307-21).

Активаторы фибринолиза могут терапевтически применяться для растворения кровяных сгустков в тромботических состояниях, таких как инфаркт миокарда или ишемический инсульт, чтобы избежание деградации окружающей ткани (Flemming М, Melzig MF, J Pharm Pharmacol. 2012, 64 (8): 1025-39). С другой стороны, ингибирование фибринолиза может быть и успешно и безопасно использовано в лечении кровотечений. После обширного повреждения тканей, которое происходит в результате травмы или операции, равновесие смещается, и полагают, что фибринолиз является важным фактором кровотечения и коагулопатии. У хирургических больных во многих исследованиях сообщалось об использовании антифибринолитических агентов для уменьшения кровотечения и необходимости аллогенных трансфузий. Наиболее часто используются лизиновые аналоги, ε-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота, которые препятствуют связыванию плазминогена с фибрином, что необходимо для активации плазмина (Levi JH, Lancet 2010, 376, 9734, 3-4).

Антифибринолитики - это безопасная и эффективная концепция для снижения кровопотери и повторного кровотечения, без повышенного риска тромботических событий, например: при лечении гемостатических расстройств, таких как гемофилия и болезнь Виллебранда, при тяжелых менструальных кровотечениях (меноррагии) и в разных Хирургические условия.

Антифибринолитики являются безопасной и эффективной проверенной концепцией уменьшения кровопотери и повторного кровотечения без повышенного риска тромботических событий, например, при лечении гемостатических нарушений, таких как гемофилия и болезнь Виллебранда, при тяжелых менструальных кровотечениях (меноррагии) и в разных хирургических условия.

Кровотечение из-за нарушений/дисфункций тромбоцитов, таких как тромбазтемия Гланцмана и тромбоцитопения, а также вызванное антикоагулянтом кровотечение и дефицит PAI-1 могут быть потенциальными областями применения. Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом, у которых часто развиваются сильные кровотечения, также могут пройти антифибринолитическую терапию. Кроме того, было высказано предположение, что блокирование фибринолиза потенциально может быть полезным для блокирования индуцированного плазмином протеолиза, который может иметь биологическое значение во время атеротромбоза и воспалительных состояний, рака и других заболеваний.

Кроме того, было описано, что антиплазмин может быть использован для лечения синовита и повреждения хряща после гемартроза у пациентов с лежащими в основе гемостатическими нарушениями, включая гемофилию и болезнь Виллебранда (L. Nieuwenhuizen L, Roosendaal G, Masterbergen SC, Coeleveld K, Biesma DH, Lafeber FPJG, and Schuthens, REG, J Thrombosis and Haemostasis 2013, 12: 237-245).

Еще одной потенциальной областью применения антифибринолитиков является лечение носового кровотечения, вызванного травмой и другими причинами, также в сочетании с лежащими в основе гемостатическими нарушениями, включая гемофилию и болезнь Виллебранда.

Антифибринолитики также были успешно применены для лечения наследственной болезни Квинке, где может быть продемонстрировано уменьшение числа и тяжести приступов отека у пациентов, получающих лечение транексамовой кислотой (Dunn CJ, Goa KL, Drugs 1999, 57(6): 1005-1032).

Аномальное маточное кровотечение (AUB) может быть диагностировано, когда женщина испытывает изменение в ее менструальной кровопотере (MBL), или степень MBL или модель вагинального кровотечения отличается от таковой, наблюдаемой среди общего женского населения в соответствующей возрастной группе (National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (NCCWCH): National Institute for Clinical Excellence (NICE) guidelines. CG44 Heavy Menstrual Bleeding: full guideline. 24 January 2007). Нормальная менструация происходит с циклом 28±7 дней, длительностью 4±2 дня со средним значением MBL 40±20 мл. AUB представляет спектр моделей аномального менструального кровотечения, который включает нерегулярные, тяжелые или длительные менструальные кровотечения или измененный характер кровотечения. AUB может быть связано с овуляторными или ановуляторными циклами. Условиями применения являются дисфункциональное маточное кровотечение (DUB), тяжелое менструальное кровотечение (аномально тяжелое менструальное кровотечение через регулярные промежутки времени, которые также могут увеличиваться), метроррагия (маточное кровотечение с нерегулярными интервалами, особенно между ожидаемыми менструальными периодами) и метроменоррагия (комбинация обоих)

AUB является одним из наиболее частых гинекологических нарушений, наблюдаемых врачами общей практики и гинекологами. Диагноз AUB ставится методом исключения; всегда должна быть исключена органическая причина. Органические причины AUB включают доброкачественную маточную неоплазию, особенно полипы шейки матки и эндометрия и миомы, аденомиоз и злокачественные опухоли шейки матки и эндометрия.

Тяжелое менструальное кровотечение, НМВ (меноррагия), широко описано в медицинской литературе как потеря крови (MBL) 80 мл и более на менструальный период (Hallberg L, Nilsson L. Determination of menstrual blood loss. Scandinav J Clin Lab Invest 1964;16:244-8, Hallberg L, Hogdahl AM, Nilsson L, Rybo G. Menstrual blood loss--a population study. Variation at different ages and attempts to define normality. Acta Obstet Gynecol Scand 1966; 45(3): 320-51, O'Flynn N, Britten N. Menorrhagia in general practice-disease or illness. Soc SCi Med 2000; 50(5): 651-61). В контексте настоящего изобретения тяжелое менструальное кровотечение определяется как менструальная кровопотеря 60 мл или более за цикл, например, от 60 до 80 мл за цикл, в частности более 80 мл за цикл. Согласно NICE, тяжелые менструальные кровотечения должны определяться для клинических целей как чрезмерная менструальная кровопотеря, которая препятствует физическому, эмоциональному, социальному и материальному качеству жизни женщины, и которая может возникнуть сама по себе или в сочетании с другими симптомами. Любые вмешательства должны быть направлены на улучшение качества жизни. Глобальный показатель распространенности тяжелых менструальных кровотечений, основанный на 18 эпидемиологических исследованиях, колеблется от 4% до 52% (Fraser IS, Langham S, Uhl-Hochgraeber K. Health-related quality of life and economic burden of abnormal uterine bleeding. Expert Rev Obstet Gynecol 2009; 4(2): 179-89). Широкое варьирование может объясняться различными методами оценки и выборками населения, используемыми в каждом исследовании. Было установлено, что коэффициент распространенности в исследованиях, которые используют субъективные оценки, стабильно выше, по сравнению с 9-11% в исследованиях, непосредственно измерявших MBL. Однако примерно 30% женщин, страдающих от тяжелых менструальных кровотечений, являются более показательными (Hurskainen R, Grenman S, Komi I, Kujansuu E, Luoto R, Orrainen M, et al. Diagnosis and treatment of menorrhagia. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86(6): 749-57, El-Hemaidi I, Gharaibeh A, Shehata H. Menorrhagia and bleeding disorders. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19(6): 513-20). Тяжелые менструальные кровотечения более распространены среди женщин в крайних концах спектра репродуктивного возраста (т.е. девочек-подростков и женщин, приближающихся или переживающих менопаузу) (Shapley М, Jordan K, Croft PR. An epidemiological survey of symptoms of menstrual loss in the community. Br J Gen Pract 2004; 54(502): 359-63).

Лежащие в основе гемостатические нарушения, например, наследственные или приобретенные гемостатические нарушения, такие как гемофилия и болезнь Виллебранда, нарушения/дисфункции тромбоцитов, такие как тромбастения Гланцмана и тромбоцитопения, а также дефицит PAI-1, являются потенциальными причинами тяжелых менструальных кровотечений. Менструация и овуляция являются уникальными кровоостанавливающими задачами, возникающими ежемесячно у женщин репродуктивного возраста. Для контроля чрезмерного кровотечения во время этих событий необходимы интегральные гемостатические системы. В то время как мужчины с умеренными наследственными нарушениями гемостаза часто бессимптомны, женщины страдают значительной болезненностью и нарушением качества жизни, главным образом, при менструальных кровотечениях. Тяжелые менструальные кровотечения часто являются симптомом лежащего в основе гемостатического нарушения и могут быть единственным симптомом кровотечения у женщин. Тяжелое менструальное кровотечение было признано ценным предиктором для диагностики нарушений кровоостанавливания. Проспективное исследование 150 женщин с тяжелыми менструальными кровотечениями выявило частоту недиагностированных гемостатических нарушений 17%, а болезнь Виллебранда была наиболее распространенной с частотой 13%. Впоследствии систематический обзор литературы подтвердил общую распространенность 13% (95% CI 11%, 15,6%) болезни Виллебранда среди 988 женщин в 11 исследованиях. Слабые нарушения функции тромбоцитов также часто встречаются при наследственном гемостатическом нарушении у женщин с тяжелым менструальным кровотечением. Однако нарушения функции тромбоцитов более вероятно остаются невыявленными из-за сложного и специализированного тестирования, требующего свежих образцов. Есть только несколько исследований в литературе, которые оценивают частоту нарушений функции тромбоцитов у женщин с тяжелым менструальным кровотечением. Эти исследования сообщили, что нарушения функции тромбоцитов были более распространены, чем болезнь Виллебранда, и были обнаружены примерно у 50% женщин с тяжелым менструальным кровотечением. Таким образом, связь тяжелых менструальных кровотечений у женщин и наследственных гемостатических нарушений хорошо устанавливается (Kadir RA, Davies J. Hemostatic disorders in women. J Thromb Haemost 2013, 11 (Suppl.1): 170-9).

Транексамовая кислота одобрена для лечения тяжелых менструальных кровотечений и различных хирургических геморрагических состояний. Очень часто требуется несколько доз транексамовой кислоты, и наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами, связанными с лекарственными средствами, после перорального приема, являются желудочно-кишечные, такие как тошнота, рвота, диарея и диспепсия (Wellington K, Wagstaff AJ, Drugs 2003, 63 (13): 1417-1433), (Dunn CJ, Goa KL, Drugs 1999, 57(6): 1005-1032). В WO 2006/023000 A1 раскрываются композиции и способы лечения на основе пероральной транексамовой кислоты модифицированного высвобождения.

WO 2010/117323 А1 и WO 2012/047156 А1 относятся к аналогам изоксазол-3(2Н)-она в качестве ингибиторов плазминогена и их применению для лечения связанных с фибринолизом заболеваний, включая наследственные гемостатические нарушения, инсульт, тяжелые менструальные кровотечения и заболевания печени. ЕР 1671962 А1 относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, обладающим киназа-ингибирующей активностью (особенно в отношении c-Jun N-терминальной киназы), и ингибирующей активностью в отношении функции АР-1 в качестве фактора транскрипции, полезным в качестве профилактического и/или терапевтического агента для, например, метаболических или воспалительных заболеваний. WO 2009/017954 А1 относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении Jak2 киназ. WO 2011/140333 А1 относится к идентификации стабилизаторов мультимерных белков, стабилизаторов, включающих разнообразные по структуре соединения. WO 2012/078855 А1 относится, среди прочего, к замещенным пиразолопиримидинам и дигидропиразолопиримидинам и родственным соединениям, а также к способам применения этих соединений для лечения нарушений лизосомального накопления, таких как болезнь Гоше.

WO 2009/023179 А2 относится к азот-содержащим бициклическим химическим соединениям для лечения вирусных инфекций. WO 2009/070567 А1 относится к соединениям пиразоло[1,5-а]пиримидинам, полезным в качестве протеинкиназных ингибиторов, и среди прочего фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, таких как, например, рак, воспаление, артрит, вирусные заболевания, нейродегенеративные заболевания, такие как Болезнь Альцгеймера, сердечнососудистые заболевания и грибковые заболевания. WO 2008/011560 А2 относится к бензотиофеновым соединениям и композициям и их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболевания и к способам ингибирования активности Rho киназы для лечения таких заболеваний, как офтальмологические заболевания. WO А 2009/008539 А2 относится к конденсированным гетероциклическим производным и способам их применения, в частности, для лечения рака. WO 2004/052315 А2 относится к ингибиторам тирозинкиназы и способам их применения для лечения связанных с тирозинкиназами заболеваний и состояний, таких как ангиогенез, рак, рост опухоли, атеросклероз, возрастная дегенерация макулы, диабетическая ретинопатия и воспалительные заболевания. WO 98/03510 А1 относится к [1,5-а] -пиразоло-1,3,5-триазинам, [1,5-а]-1,2,3-триазоло-1,3,5-триазинам, [1,5-а]-пиразоло-пиримидинам и [1,5-а]-1,2,3-триазоло-пиримидинзазолотриазинам для лечения психических расстройств и неврологических заболеваний.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых веществ, которые действуют в качестве ингибиторов фибринолиза и, как таковые, пригодны для лечения и/или профилактики заболеваний.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I-A)

в которой

R1 выбран из водорода и C1-C5 алкила;

R2 выбран из водорода, C1-C4 алкила, С36 циклоалкила, C1-C4 галоалкила, карбоксила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, фенила,

причем фенил необязательно замещен галогеном,

5-6-членного гетероарила, амино, C1-C4 алкиламида и C1-C4 алкил-сульфонамида;

R3 выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкила, C1-C4 алкилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, -NH-CO-фенила, -CS-NH2,

фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена;

фенила,

причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо,

или причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, С14 галоалкокси, циано, бензилокси, метилсульфонила и фенила,

причем фенил необязательно замещен C1-C4 галоалкилом;

5-6-членного гетероциклила;

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C6 алкила, C1-C6 галоалкила, C1-C4 аминоалкила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, циано, гидроксила, карбоксила, C1-C4 алкил-SO2-C1-C4 алкила и -CO-NH2,

или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним C3-C6 циклоалкильным заместителем,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен C1-C4 алкокси или галогеном,

или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из

сопряженного или мостикового С512 би- или трициклоалкила;

C3-C6 циклоалкил-C1-C4 алкила;

фенила,

причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси, C1-C4-алкилового сложного эфира, нитро, амино, ди-C1-C4 алкиламина и циано;

фенил-C1-C4 алкила,

причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси;

причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила и гидроксила;

5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C3-C6 циклоалкилом или C1-C4 алкилом;

5-6-членного гетероциклоалкил-С14 алкила,

причем 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен C1-C4 алкилом или оксо;

причем C1-C4 алкильный фрагмент необязательно замещен C1-C4 алкилом,

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 галоалкила;

и

5-6-членного гетероарил-C1-C4 алкила,

причем 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С14 алкокси и C1-C4 алкила,

причем C1-C4 алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;

CO-R4, где

R4 выбирается из группы соединений формул

и , где "*" не означает атом водорода или группу СН2, но образует часть связи с атомом, который обозначен в каждом случае, и к которому присоединен R4;

и

CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода, и C1-C4 алкила;

R7 выбран из водорода, C1-C6 алкила, C16 галоалкила, С14-алкокси-C1-C4 алкила, амино-оксо-С14 алкила, нафтила;

C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила;

C3-C6 циклоалкил-С14 алкила, 5-6-членного гетероциклила, оксазолидинил-С14 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена, и C1-C4-алкокси;

бензил-C3-C6 циклоалкила;

имидазолил-C1-C4 алкила, причем имидазолил-C1-C4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила;

оксазолидинон-С14 алкила;

и

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и C1-C4 алкокси;

или

- N(R5R7) выбирается из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота и ноль или один кольцевой атом кислорода и присоединяются через кольцевой атом азота, причем 5-7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, оксо, гидроксила, галогена и C1-C4 алкила;

или

R2 и R3 вместе образуют C56 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы (I-B)

в которой R1, R2, и R3 имеют значения, как определено выше.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формул (I-A) или (I-B) и их соли, сольваты и сольваты солей, соединения, охватывающиеся формулами (I-A) или формулами (I-B), упомянутые далее, и их соли, сольваты и сольваты солей, и соединения, охватывающиеся формулами (I-А) или формулами (I-B) и упомянутые далее в качестве примеров варианта выполнения настоящего изобретения и их соли, сольваты и сольваты солей, где соединения, охватывающиеся формулами (I-A) или (I-B) и упомянутые далее уже не являются солями, сольватами и сольватами солей.

В контексте настоящего изобретения термин «х кислота» в любой формуле не указывает на какое-либо определенное стехиометрическое отношение кислоты и соответствующего соединения. Таким образом, в зависимости, например, от щелочности соответствующего соединения, термин «х кислота» означает разные отношения соединения к кислоте, такие как 10:1 - 1:10, 8:1 - 1:8, 7:1 - 1:7, 5:1 - 1:5, 4.5:1 - 1:4.5, 4:1 - 1:4, 3.5:1 - 1:3.5, 3:1 - 1:3, 2.5:1 - 1:2.5, 2:1 - 1:2, 1.5:1 - 1:1.5, и 1:1.

Предпочтительными солями в контексте настоящего изобретения являются физиологически приемлемые соли соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению. Соли, которые сами по себе не подходят для фармацевтического применения, но могут быть использованы, например, для выделения или очистки соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, также включены.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I-A) или (I-B), согласно настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, аскорбиновой кислоты и салициловой кислоты.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению также включают соли обычных оснований, такие как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, таких как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, физиологически приемлемые соли соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению включают соли соляной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, аскорбиновой кислоты, салициловой кислоты и лизина

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, физиологически приемлемые соли соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению включают соли соляной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, винной кислоты, аскорбиновой кислоты и салициловой кислоты.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, физиологически приемлемые соли соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению включают соли соляной кислоты и трифторуксусной кислотой.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению являются соли соляной кислоты.

Сольваты в контексте настоящего изобретения обозначаются как те формы соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии путем координации с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой специфическую форму сольватов, в которой координация происходит с водой. Гидраты являются предпочтительными сольватами в контексте настоящего изобретения.

Соединения формулы (IA) или (IB) согласно настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах в зависимости от их структуры, то есть в форме конфигурационных изомеров или необязательно также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, в том числе в случае атропоизомеров). Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры и диастереомеры и их конкретные смеси. Стереоизомерно однородные составляющие могут быть выделены из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным образом; для этого предпочтительно используют хроматографические способы, в частности ВЭЖХ хроматографию на ахиральной или хиральной фазе.

В тех случаях, когда соединения формулы (I-А), (I-В) или (IV) в соответствии с настоящим изобретением могут встречаться в таутомерных формах, настоящее изобретение включает все таутомерные формы.

Примерами стереоизомерных форм соединений формулы (I-A) или (I-B) или (IV) согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (I-A) или (I-B), как определено выше, и соединения формулы (IV), как определено ниже, где заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкил.

Формула (I-A), в которой заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкила, включает следующие трансизомеры:

Формула (I-A), в которой заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкила, также включает следующие цисизомеры:

Формула (I-B), в которой заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкила, включает следующие трансизомеры:

Формула (I-B), где заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкил, также включает следующие цисизомеры:

Формула (IV), в которой заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкил, включает следующие трансизомеры:

Формула (IV), в которой заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкил, также включает следующие цисизомеры:

Настоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомерные формы, также в случаях, когда никакой стереоизомеризм не указан.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А), (I-B), и (IV), в которых заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкила, присутствуют в виде смеси цис- и транс-изомеров.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А), (I-B), и (IV), в которых заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкила, присутствуют в виде смеси цис- и транс-изомеров, где более 50%, более 55%, более 60%, более 65%, более 70%, более 75%, более 80%, более 85%, более 90%, более 95%, более 97%, более 98%, или более 99%, соединений формул (I-A), (I-B), и (IV) присутствуют в виде транс-изомера.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А), (I-B), и (IV), где заместитель R1 имеет значение C1-C4 алкила, присутствуют в виде энантиомерно чистых транс-изомеров.

Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению. Изотопный вариант соединения согласно настоящему изобретению понимается в контексте настоящего изобретения как соединение, в котором по меньшей мере один атом в соединение согласно настоящему изобретению заменен на другой атом того же атомного номера, но с другой атомной массой, чем атомная масса, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение согласно настоящему случаю, являются водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15N, 17O, 18O, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I. Конкретные изотопные варианты соединения согласно настоящему изобретению, особенно те, в которые были включены один или более радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для изучения механизма действия или распределения активного соединения в организме; из-за сравнительно легко получения и обнаружения, особенно пригодны для этой цели соединения, помеченные изотопами 3Н или 14С. Кроме того, включение изотопов, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, например, продлению периода полураспада в организме или уменьшению требуемой активной дозы; такие модификации соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут поэтому в некоторых случаях также составлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений формулы (IA) или (IB) согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам, например, описанными ниже способами и способами, описанными в рабочих примерах, с использованием соответствующих изотопных модификаций конкретных реагентов и/или их исходных соединений.

Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарства» в контексте настоящего изобретения обозначает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению в ходе их времени пребывания в организме.

В контексте настоящего изобретения заместители имеют следующие значения, если иного не указано:

Алкил в контексте настоящего изобретения представляет собой неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий число атомов углерода, указанное в каждом случае. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 1-этилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-метил-3-этилпропил.

Галоалкил в контексте настоящего изобретения представляет собой алкильный радикал, как определено выше, являющийся моно- или полигалогенированным до максимально возможного числа заместителей. В случае полигалогенирования, атомы галогена могут быть одинаковыми или различными. Согласно настоящему изобретению, галогеном является фтор, хлор, бром или иод, в частности фтор, хлор или бром. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, пентафторэтил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, 3-метил-3-фторэтил-1-фторпропил.

Фторалкил в контексте настоящего изобретения представляет собой алкильный радикал, как определено выше, являющийся моно- или полифторированным до максимально возможного числа заместителей фтор.

Циклоалкил или карбоцикл в контексте настоящего изобретения представляет собой моноциклический насыщенный алкильный радикал, имеющий число кольцевых атомов углерода, установленное в каждом случае. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Циклоалкилалкил в контексте настоящего изобретения представляет собой моноциклический насыщенный циклоалкильный радикал, как определено выше, присоединенный к алкильной группе, как определено выше. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропил-пропил, циклопропил-изопропил, циклопропил-бутил, циклопропил-изобутил, циклопропил-1-метилпропил, циклопропил-трет-бутил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутил-пропил, циклобутил-изопропил, циклобутил-бутил, циклобутил-изобутил, циклобутил-1-метилпропил, циклобутил-трет-бутил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентил-пропил, циклопентил-изопропил циклопентил-бутил, циклопентил-изобутил, циклопентил-1-метилпентил, циклопентил-трет-бутил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексил-пропил, циклогексил-изопропил циклогексил-бутил, циклогексил-изобутил, циклогексил-1-метилгексил, и циклогексил-трет-бутил.

Мостиковый би- и трициклоалкил в контексте настоящего изобретения включает С512, или С712, или С8, группы. Бициклические и трициклические группы могут быть сопряженными или мостиковыми. Примеры включают: бицикло-[2,2,1]-гептил, метилбицикло-[2,2,1]-октил, бицикло-[3,3,0]-октил, бицикло-[2,2,2]-октил, бицикло-[3,2,1]-октил, бицикло-[4,3,0]-нонил, и бицикло-[3,3,1]-нонил.

Бициклические азаспиросоединения в контексте настоящего изобретения включают бициклические [2.2], [2.3], [2.4], [2.5], [2.6], [3.3], [3.4], [3.5], [3.6], [4.4], [4.5], [4.6], [5.5], [5.6], и [6.6] азаспиросоединения, причем азаспиросоединения необязательно замещены оксо. Примеры включают азаспиро[2.5]окт-5-ил и азаспиро[3.5]нон-1-ил, причем азаспиросоединения необязательно замещены оксо.

3-6-членный гетероциклоалкил в контексте настоящего изобретения представляет собой моноциклический насыщенный гетероциклоалкильный радикал, который имеет в общем от 3 до 6 кольцевых атомов, который содержит один или два кольцевых гетероатома из группы, состоящей из N, О, S, SO и SO2, и который присоединен через кольцевой атом углерода или, если является подходящим, кольцевой атом азота. В качестве примера можно упомянуть следующее: азетидинил, оксетанил, окситианил, оксоимидазолидинил, оксазолидинил, пирролидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, гексагидроазепинил, диазепанил, и гексагидро-1,4-диазепинил. Предпочтительно окситианил, оксоимидазолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и диазепанил.

3-6-членный гетероциклоалкил-алкил в контексте настоящего изобретения представляет собой гетероциклоалкильный радикал, как определено выше, присоединенный к алкильной группе, как определено выше. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: азетидинилметил, оксетанилметил, окситианилметил, оксоимидазолидинилметил, оксазолидинилметил, пирролидинилметил, пиразолидинилметил, тетрагидрофуранилметил, тиоланилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, тетрагидропиранилметил, тетрагидротиопиранилметил, морфолинилметил, тиоморфолинилметил, гексагидроазепинилметил, диазепанилметил, гексагидро-1-метил, 4-диазепинил, азетидинилэтил, оксетанилэтил, окситианилэтил, оксоимидазолидинилэтил, оксазолидинилэтил, пирролидинилэтил, пиразолидинилэтил, тетрагидрофуранилэтил, тиоланилэтил, пиперидинилэтил, пиперазинилэтил, тетрагидропиранилэтил, тетрагидротиопиранилэтил, морфолинилэтил, тиоморфолинилэтил, гексагидроазепинилэтил, диазепанилэтил, гексагидро-1-этил, 4-диазепинил. Предпочтительно окситианилметил, оксоимидазолидинилметил, оксазолидинилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, диазепанил, окситианилэтил, оксоимидазолидинилэтил, оксазолидинилэтил, пиперидинилэтил, пиперазинилэтил, морфолинилэтил, диазепанил.

Циклический амин в контексте настоящего изобретения представляет собой 5-7 членный гетероцикл, который содержит один или два кольцевых атомов азота и ноль или один кольцевой атом кислорода, и присоединяется через кольцевой атом азота. В качестве примера можно упомянуть следующее: морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, диазепанил, пирролидинил, азиридинил, и азетидинил.

Алкенил в контексте настоящего изобретения представляет собой неразветвленный или разветвленный алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и одну или две двойные связи. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкенильный радикал, имеющий 2-4 атома углерода и одну двойную связь. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: винил, аллил, изопропенил и н-бут-2-ен-1-ил.

Алкокси в контексте настоящего изобретения представляет собой неразветвленный или разветвленный алкокси радикал, имеющий 1-4 атомов углерода. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

Галоалкокси в контексте настоящего изобретения представляет собой алкокси радикал, как определено выше, являющийся моно- или полигалогенированным до максимально возможного числа заместителей. В случае полигалогенирования, атомы галогена могут быть идентичными или различными. Согласно настоящему изобретению, галогеном является фтор, хлор, бром или иод, в частности фтор, хлор или бром.

Фторалкокси в контексте настоящего изобретения представляет собой алкокси радикал, как определено выше, являющийся моно- или полифторированным до максимально возможного числа заместителей фтор.

Алкоксиалкил в контексте настоящего изобретения представляет собой неразветвленный или разветвленный алкокси радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, как определено выше, присоединенный к алкильной группе, как определено выше. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: метокси-метил, метокси-этил, метокси-пропил, метокси-изопропил, метокси-бутил, метокси-изобутил, метокси-1-метилпропил, метокси-трет-бутил, этокси-метил, этокси-этил, этокси-пропил, этокси-изопропил, этокси-бутил, этокси-изобутил, этокси-1-этилпропил, этокси-трет-бутил, н-пропокси-метил, н-пропокси-этил, н-пропокси-пропил, н-пропокси-изопропил, н-пропокси-бутил, н-пропокси-изобутил, н-пропокси-1-этилпропил, н-пропокси-трет-бутил, изопропокси-метил, изопропокси-этил, изопропокси-пропил, изопропокси-изопропил, изопропокси-бутил, изопропокси-изобутил, изопропокси-1-этилпропил, изопропокси-трет-бутил, 1-метилпропокси-метил, 1-метилпропокси-этил, 1-метилпропокси-пропил, 1-метилпропокси-изопропил, 1-метилпропокси-бутил, 1-метилпропокси-изобутил, 1-метилпропокси-1-этилпропил, 1-метилпропокси-трет-бутил, н-бутокси-метил, н-бутокси-этил, н-бутокси-пропил, н-бутокси-изопропил, н-бутокси-бутил, н-бутокси-изобутил, н-бутокси-1-этилпропил, н-бутокси-трет-бутил, изобутокси-метил, изобутокси-этил, изобутокси-пропил, изобутокси-изопропил, изобутокси-бутил, изобутокси-изобутил, изобутокси-1-этилпропил, изобутокси-трет-бутил, трет-бутокси-метил, трет-бутокси-этил, трет-бутокси-пропил, трет-бутокси-изопропил, трет-бутокси-бутил, трет-бутокси-изобутил, трет-бутокси-1-этилпропил, и трет-бутокси-трет-бутил.

Алкиловый сложный эфир в контексте настоящего изобретения представляет собой неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, как определено выше, который присоединен к карбокси группе.

Алкиламино в контексте настоящего изобретения включает моно- и диалкиламино и представляет собой аминогруппу, в которой один или два атома водорода замещены алкильными радикалами.

5-6-членный гетероарил в контексте настоящего изобретения представляет собой моноциклический ароматический гетероцикл (гетероароматический), который имеет в общем 5 или 6 кольцевых атомов, который содержит до трех идентичных или различных кольцевых гетероатомов из группы, состоящей из N, О и S, и присоединяется через кольцевой атом азота или, если является подходящим, кольцевой атом азота. В качестве примера и в порядке предпочтения можно упомянуть следующее: фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, включая 1,3-тиазолил, изотиазолил, оксазолил, включая 1,2 оксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, включая 1,2,4- и 1,2,3-триазолил, оксадиазолил, включая 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, и 1,3,4-оксадиазол-5-ил, тиадиазолил, включая 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, и 1,3,4-, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, включая 1,2,3-, 1,2,4-, и 1,3,5-триазинил.

Галоген в контексте настоящего изобретения включает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительно хлор, бром, или фтор.

Если радикалы в соединениях формулы (I-А) или (I-В) согласно настоящему изобретению являются замещенными, радикалы могут, если иного не указано, быть моно- или полизамещенными. В контексте настоящего изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, определяются независимо друг от друга. Предпочтительным является замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями

В контексте настоящего изобретения термин «лечение» или «лечить» включает в себя ингибирование, задержку, остановку, улучшение, ослабление, ограничение, снижение, подавление, реверсию или излечение заболевания, состояние, нарушения, травмы и ухудшения здоровья, развитие, течения или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Здесь термин «терапия», понимается как синоним термина «лечение».

В контексте настоящего изобретения термины "предотвращение", "профилактика" или "меры предосторожности" используются как синонимы и относятся к предотвращению или уменьшению риска заражения, контракта, страдания от или приобретения заболевания, состояния, нарушения, травмы и ухудшения здоровья, развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.

Лечение или профилактика заболевания, состояния, нарушения, травмы или ухудшения здоровья могут происходить частично или полностью.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-В) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и C1-C5 алкила;

R2 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 галоалкила, карбоксила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси-С14 алкила, галогена, метилсульфанила, фенила,

причем фенил необязательно замещен галогеном,

и

5-ти членного гетероарила,

R3 выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкила, причем алкил необязательно замещен ди-C1-C4 алкиламино, C1-C4 алкенила, C1-C4 алкилового сложного эфира, причем C1-C4 алкиловый сложный эфир необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями галоген, С34 циклоалкилового сложного эфира, С34 циклоалкила, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, -NH-CO-фенила, -CS-NH2,

фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена,

фенила,

причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена и C1-C4 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо,

или причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 галоалкокси, циано, бензилокси, метилсульфонила и фенила,

причем фенил необязательно замещен C1-C4 галоалкилом,

5-6-членного гетероциклил-С14 алкила, причем 5-6-членный гетероциклильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила и оксо;

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C6 алкила, С26 алкенила, C16 галоалкила, C1-C4 аминоалкила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, циано, гидроксила, карбоксила, C1-C4 алкил-SO2-C1-C4 алкила и -CO-NH2,

или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним C3-C6 циклоалкильным заместителем,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген или метил, или фенилом, причем фенил необязательно замещен C1-C4 алкокси или галогеном,

или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из

сопряженного или мостикового С512 би- или трициклоалкила,

C3-C6 циклоалкил-С14 алкила, C3-C6 циклоалкил-С14 алкенила,

фенила,

причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси, C1-C4-алкилового сложного эфира, нитро, амино, ди-C1-C4 алкиламина и циано,

фенил-С14 алкила,

причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси и гидроксила,

причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила и гидроксила,

5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен С3-C6 циклоалкилом или С14 алкилом,

5-6-членного гетероциклоалкил-С14 алкила,

причем 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен C1-C4 алкилом или оксо,

причем C1-C4 алкильный фрагмент необязательно замещен C1-C4 алкилом,

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 галоалкила,

и

5-6-членного гетероарил-C1-C4 алкила,

причем 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила,

причем C1-C4 алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;

-CO-R4, где

R4 выбирается из группы C1-C4 алкила, где C1-C4 алкил необязательно замещен 1 или 2 метилами, и C3-C6 циклоалкила;

-CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода и C1-C4 алкила;

R7 выбран из водорода, С16 алкила, C16 галоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4 алкила, амино-оксо-C1-C4 алкила, нафтила,

C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила,

C3-C6 циклоалкил-С14 алкила, 5-6-членного гетероциклила, оксазолидинил-C1-C4 алкила,

бензила, причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен C1-C4 алкилом;

бензил-C3-C6 циклоалкила,

имидазолил-С14 алкила, причем имидазолил-С14 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила,

оксазолил-С14 алкила, причем оксазолил-С14 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила,

оксазолидинон-С14 алкила,

пиридинил-С14 алкила,

и

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и C1-C4 алкокси;

или

- N(R5R7) выбирается из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота, ноль или один кольцевой атом кислорода, ноль или один кольцевой атом серы, и присоединяются через кольцевой атом азота, причем 5-7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, C1-C4 алкокси C1-C4 алкила, оксо, гидроксила, галогена и C1-C4 алкила; или

- N(R5R7), выбранного из группы двух аннелированных, ароматических, частично насыщенных или насыщенных колец, каждое из которых является 5-7 членным и каждое содержит один или два кольцевых атомов азота и присоединены через кольцевой атом азота;

и

- N(R5R7), выбранного из бициклических азаспиросоединений, причем азаспиросоединения необязательно замещены оксо;

или

R2 и R3 вместе образуют C5-C6 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и С15 алкила;

R2 выбран из водорода, С12 алкила, С35 циклоалкила, С12 галоалкила, карбоксила, С12 алкилового сложного эфира, С12 алкокси- С12 алкила, фенила,

причем фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из фтора и хлора,

и 5-6-членного гетероарила;

R3 выбран из водорода, брома, хлора, циано, метила, этила, С12 алкилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, -NH-CO-фенила, -CS-NH2;

фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлора и фтора;

фенила,

причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из брома, хлора, фтора, этокси и метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо,

или причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкила, C1-C2 фторалкила, C12 фторалкокси и циано,

или причем фенил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из бензилокси, метилсульфонила и фенила,

причем фенил необязательно замещен С12 галоалкилом;

5-6-членного гетероциклила;

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из

C16 алкила, C1-C4 галоалкила, С12 аминоалкила, С12 алкилового сложного эфира, С12 алкокси, С12 алкокси-C1-C4 алкила, циано, гидроксила, карбоксила, С12 алкил-SO212 алкила и -CO-NH2,

или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C3-C6 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен С12 алкокси, хлором или фтором,

мостикового би- или трициклоалкила,

C3-C6 циклоалкил-С12 алкила;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена, С12 галоалкила, С12 алкокси, С12 галоалкокси, С12-алкилового сложного эфира, нитро, амино, ди-С12 алкиламино и циано;

фенил-С12 алкила,

причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, С12 алкила, С12 фторалкила, С12 алкокси, С12 фторалкокси;

причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкила и гидроксила;

5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен С35 циклоалкилом или С13 алкилом;

5-6-членного гетероциклоалкил-C1-C4 алкила,

причем 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен С12 алкилом или оксо;

причем C1-C4 алкильный фрагмент необязательно замещен С14 алкилом,

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С12 алкила и С12 галоалкила;

и

5-6-членного гетероарил-C1-C4 алкила,

причем 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкокси и C1-C2 алкила,

причем С12 алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;

CO-R4, где

R4 выбирается из группы соединений формул

и , где "*" не означает атом водорода или группу СН2, но образует часть связи с атомом, который обозначен в каждом случае, и к которому присоединен R4;

и

CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода и С1-C4 алкила;

R7 выбран из водорода, С16 алкила, С16 галоалкила, С14-алкокси-C1-C4 алкила, амино-оксо-С14 алкила, нафтила;

C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила;

C3-C6 циклоалкил-C1-C4 алкила, 5-6-членного гетероциклила, оксазолидинил-C1-C4 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и C1-C4-алкокси;

бензил-C3-C6 циклоалкила;

имидазолил-C1-C4 алкила, причем имидазолил-С14 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила;

оксазолидинон-С14 алкила;

и

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и С1-C4 алкокси;

или

- N(R5R7) выбирается из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота и ноль или один кольцевой атом кислорода и присоединяются через кольцевой атом азота, причем 5-7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, оксо, гидроксила, галогена и C1-C4 алкила;

или

R2 и R3 вместе образуют C56 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и С15 алкил;

R2 выбран из водорода, метила, циклопропила, трифторметила, карбоксила, метилового сложного эфира, метокси-метила, фенила,

причем фенил необязательно замещен фтором,

и тиофенила;

R3 выбран из водорода, брома, хлора, циано, метила, этила, этилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, -NH-CO-фенила, -CS-NH2,

фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлора и фтора;

фенила,

причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из брома, хлора, фтора и метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо,

или причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, трифторметила, трифторметокси и циано,

или причем фенил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из бензилокси, метилсульфонила и фенила,

причем фенил необязательно замещен трифторметилом;

оксанила;

1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,2,4-оксадиазол-3-ила , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает связь с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

C16 алкила, C1-C4 галоалкила, аминометила, этилового сложного эфира, метокси-C1-C4 алкила, трет-бутокси-этила, гидроксила, карбоксила, изопропилсульфонилметила, метилсульфонилметила, CO-NH2, C3-C6 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен хлором или метокси;

бицикло[2.2.2]октила;

циклогексилметила;

фенил-С12 алкила,

причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из хлора, фтора, метила, трифторметила, метокси, изопропил-окси, дифторметокси, трифторметокси;

причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, этила и гидроксила;

оксанила;

оксопирролидинилметила,

пиперидинила, причем пиперидинил замещен циклопропилом или изопропилом;

пиперидинилметила, причем пиперидинилметил необязательно замещен метилом;

морфолинилэтила, причем этильный фрагмент необязательно замещен метилом;

тетрагидрофуранила,

1,2,4-триазолилметила, причем метильный фрагмент замещен двумя метильными заместителями;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, трифторметила, метокси, трифторметокси, метилового сложного эфира, нитро, амино, диметиламино и циано;

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен фтором;

фуранила;

имидазолила, причем имидазолил замещен метилом;

тиазолилметила, причем тиазолилметил замещен метилом;

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, трифторметила, фтора и хлора;

и

пиридинилметила, причем пиридинилметил необязательно замещен метокси;

1,2-оксазолила, причем 1,2-оксазолил замещен фенилом,

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен метокси;

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано;

и

1,3-тиазолила,

причем 1,3-тиазолил замещен одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, C1-C4 галоалкила, циклопропила и фенила,

причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила и трифторметила,

или причем тиазолил замещен двумя заместителями, выбранными из метила, этила и изопропила, или причем тиазолил необязательно замещен фенилом и метилом;

или

R2 и R3 вместе образуют C56 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

С16 алкила, C1-C4 фторалкила, метокси-C1-C4 алкила, трет-бутокси-этила, C3-C6 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен хлором или метокси;

оксанила;

оксопирролидинилметила,

пиперидинила, причем пиперидинил замещен циклопропилом или изопропилом;

пиперидинилметила, причем пиперидинилметил необязательно замещен метилом;

морфолинилэтила, причем этильный фрагмент необязательно замещен метилом;

тетрагидрофуранила;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, трифторметокси, метилового сложного эфира, нитро, амино, диметиламино, и циано;

и

бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями фтор и одним метокси заместителем,

или причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора и метокси,

или причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, изопропилокси, трифторметокси и дифторметокси,

причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен гидроксилом, этилом или одним или двумя метильными заместителями;

1,2-оксазолила, причем 1,2-оксазолил замещен фенилом,

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано;

и

1,3-тиазолила,

причем 1,3-тиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С15 алкила, C1-C4 галоалкила, циклопропила и фенила,

причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила и трифторметил

или причем 1,3-тиазолил необязательно замещен двумя заместителями, выбранными из метила, этила и изопропила, или причем 1,3-тиазолил необязательно замещен фенилом и метилом;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

C1-C6 алкила, C1-C4 фторалкила, метокси-С14 алкила, трет-бутокси-этила, С36 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен метокси;

оксанила;

пиперидинила, причем пиперидинил замещен циклопропилом;

пиперидинилметила, причем пиперидинилметил необязательно замещен метилом;

тетрагидрофуранила;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, трифторметокси, метилового сложного эфира, нитро, амино и диметиламино;

и

бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями фтор и одним заместителем метокси, или

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора и метокси,

или фенильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, изопропилокси, трифторметокси и дифторметокси,

причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен гидроксилом, этилом, или одним или двумя метильными заместителями;

1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила, С12 фторалкила, метокси-С14 алкила, трет-бутокси-этила, C3-C6 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен хлором или метокси;

оксопирролидинилметила,

пиперидинилметила;

морфолинилэтила, причем этильный фрагмент необязательно замещен метилом;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси и циано;

и

бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метокси, трифторметокси и дифторметокси;

1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила,

фенила, причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из

С12 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси и трифторметокси;

и

бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями хлор;

1,2-оксазолила, причем 1,2-оксазолил замещен фенилом,

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано;

1,3-тиазолила,

причем 1,3-тиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, циклопропила и фенила,

причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила и трифторметила,

или причем 1,3-тиазолил необязательно замещен двумя заместителями, выбранными из метила, этила и изопропила, или причем 1,3-тиазолил необязательно замещен фенилом и метилом;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород,

R2 и R3 имеют значения, как определено выше,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой водород или метил,

R3 определен выше,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой водород или метил,

R3 выбирается из

1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

С16 алкила, C1-C4 фторалкила, метокси-C1-C4 алкила, трет-бутокси-этила, C3-C6 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен метокси;

оксанила;

пиперидинила, причем пиперидинил замещен циклопропилом;

пиперидинилметила, причем пиперидинилметил необязательно замещен метилом;

тетрагидрофуранила;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, трифторметокси, метилового сложного эфира, нитро, амино и диметиламино; и

бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями фтор и одним заместителем метокси, или

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора и метокси,

или фенильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, изопропилокси, трифторметокси и дифторметокси,

причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен гидроксилом, этилом или одним или двумя метильными заместителями

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой водород или метил,

R3 выбирается из

1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила, С12 фторалкила, метокси-C1-C4 алкила, трет-бутокси-этила, C3-C6 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен хлором или метокси;

оксопирролидинилметила,

пиперидинилметила;

морфолинилэтила, причем этильный фрагмент необязательно замещен метилом;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси и циано; и

бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метокси, трифторметокси и дифторметокси.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой водород или метил,

R3 выбирается из

1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила,

фенила, причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из

С12 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси и трифторметокси; и

бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями хлор,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой водород или метил,

R3 выбирается из

1,3-тиазолила,

причем 1,3-тиазолил замещен одним заместителем, выбранным из С15 алкила, C1-C4 галоалкила, циклопропила и фенила,

причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила и трифторметила,

или причем 1,3-тиазолил замещен двумя заместителями, выбранными из метила, этила и изопропила, или причем тиазолил необязательно замещен фенилом и метилом;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I-A)

I

в которой

R1 выбран из водорода и С14 алкила;

R2 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 галоалкила, карбоксила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном, 5-6-членного гетероарила, амино, С14 алкиламидо и C1-C4 алкил-сульфонамида;

R3 выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира;

фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, C1-C4 галоалкокси, бензилокси, циано, метилсульфонила, и

фенил, причем фенил необязательно замещен C1-C4 галоалкилом;

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, циано, C1-C4 алкил-SO214 алкила, CO-NH2, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкил-С14 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и галогена;

5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C3-C6 циклоалкилом;

5-6-членного гетероциклоалкил-С14 алкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C1-C4 алкилом;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, С14 галоалкокси, СО-O-С14-алкила, NO2, NH2, ди-C1-C4 алкиламина и циано; и

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 галоалкила;

CO-R4, где

R4 выбирается из группы соединений формул и , где "*" не означает атом водорода или группу СН2, но образует часть связи с атомом, который обозначен в каждом случае, и к которому присоединен R4;

и

CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода, и C1-C4 алкила;

R7 выбран из водорода, С16 алкила, С16 галоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4 алкила, амино-оксо-C1-C4 алкила, нафтила;

C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила;

C3-C6 циклоалкил-С14 алкила, C3-C6 гетероциклила, оксазолидинил-C1-C4 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и С14-алкокси;

бензил-C3-C6 циклоалкила;

имидазолил-С14 алкила, причем имидазолил-C1-C4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила;

оксазолидинон-C1-C4 алкила;

и

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и С14 алкокси;

или

- N(R5R7) выбирается из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота и ноль или один кольцевой атом кислорода и присоединяются через кольцевой атом азота, причем 5 7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, оксо, галогена и С14 алкила;

R2 и R3 вместе образуют C56 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы (I-B)

в которой R1, R2, и R3 имеют значения, как определено выше.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и C1 алкила;

R2 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 галоалкила, карбоксила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном, 5-6-членного гетероарила;

R3 выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира;

фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, C1-C4 галоалкокси, бензилокси, циано, метилсульфонила и

фенила, причем фенил необязательно замещен C1-C4 галоалкилом;

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, циано, C1-C4 алкил-SO214 алкила, CO-NH2, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкил-С14 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и галогена;

5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C3-C6 циклоалкилом;

5-6-членного гетероциклоалкил-С14 алкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C1-C4 алкилом;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси и C1-C4 галоалкокси, СО-O-С14-алкила, NO2, NH2, ди-C1-C4 алкиламина, и циано; и

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 галоалкила;

или

R2 и R3 вместе образуют C5-C6 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и C1 алкила;

R2 представляет собой водород;

R3 выбран из водорода;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

галогена, С14 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, C1-C4 галоалкокси, бензилокси, циано, метилсульфонила и

фенила, причем фенил необязательно замещен С14 галоалкилом;

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, С14 алкокси-C1-C4 алкила, циано, C1-C4 алкил-SO2-C1-C4 алкила, CO-NH2, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкил-С14 алкила;

бензил, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси и галогена;

5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C3-C6 циклоалкилом;

5-6-членного гетероциклоалкил-С14 алкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен C1-C4 алкилом;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, и C1-C4 галоалкокси, СО-O-С14-алкила, NO2, NH2, ди-C1-C4 алкиламина и циано; и

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил причем необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 галоалкила;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

галогена, метила, трифторметила, метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, трифторметокси, бензилокси, циано, метилсульфонила и

фенила, необязательно замещен трифторметилом;

оксадиазолила формулы или , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, метокси-C1-C4 алкила, С13-алкилсульфонилметила, сульфонил-С13-алкила, CO-NH2, C3-C6 циклоалкила, С36 циклоалкил-C1 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси и галогена;

пиперидинила, причем пиперидинил необязательно замещен циклопропила;

пиперидинилметила, причем пиперидинилметил необязательно замещен метилом;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, трифторметила, метокси, трифторметокси, СО-О-СН3, NO2, NH2, диметиламина и циано;

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен галогеном;

фуранила;

имидазолила, причем имидазолил необязательно замещен метилом;

и

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, трифторметила и галогена;

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен метокси;

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано;

и

тиазолила, причем тиазолил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила и фенила, причем фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена и трифторметила;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 и R2 имеют значения, как определено выше.;

R3 выбирается из

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

галогена, метила, трифторметила, метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, трифторметокси, бензилокси, циано, метилсульфонила и

фенила, необязательно замещен трифторметилом;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

галогена, метила, трифторметила, метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, трифторметокси, бензилокси, циано, метилсульфонила и

фенила, необязательно замещен трифторметилом;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 и R2 имеют значения, как определено выше.;

R3 выбирается из

оксадиазолила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, метокси-C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкил-C1 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси и галогена;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, трифторметила, метокси, трифторметокси, СО-О-СН3, NO2, NH2, диметиламина и циано; и

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен галогеном;

фуранила;

имидазолила, причем имидазолил необязательно замещен метилом;

и

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, трифторметила и галогена;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

оксадиазолила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, метокси-С14 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкил-C1 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси и галогена;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, трифторметила, метокси, трифторметокси, СО-О-СН3, NO2, NH2, диметиламина и циано; и

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен галогеном,

фуранила,

имидазолила, причем имидазолил необязательно замещен метилом,

и

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, трифторметила и галогена;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 и R2 имеют значения, как определено выше.;

R3 выбирается из

оксадиазолила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, метокси-С14 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкил-C1 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси и галогена;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, трифторметила, метокси, трифторметокси; и

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен галогеном;

фуранила;

имидазолила, причем имидазолил необязательно замещен метилом;

и

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, трифторметила и галогена;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

оксадиазолила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен заместителем, выбранным из

C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, метокси-C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкил-С1 алкила;

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, метокси и галогена;

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, трифторметила, метокси, трифторметокси; и

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен галогеном;

фуранила;

имидазолила, причем имидазолил необязательно замещен метилом;

и

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, трифторметила и галогена;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 и R2 имеют значения, как определено выше.;

R3 выбирается из

оксадиазолила формулы или , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен заместителем, выбранным из

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, трифторметила, метокси, трифторметокси, СО-О-СН3, NO2, NH2, диметиламина и циано; и

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

оксадиазолила формулы или , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен заместителем, выбранным из

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, галогена, трифторметила, метокси, трифторметокси, СО-О-СН3, NO2, NH2, диметиламина и циано; и

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 и R2 имеют значения, как определено выше.;

R3 выбирается из

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен метокси,

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано,

тиазолила, причем тиазолил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила и фенила, причем фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена и трифторметила,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен метокси,

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано,

тиазолила, причем тиазолил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила и фенила, причем фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена и трифторметила,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 и R2 имеют значения, как определено выше.;

R3 представляет собой оксадиазолил формулы где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает связь с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен фенильным заместителем, причем фенильный заместитель замещен 4-трифторметилом;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой оксадиазолил формулы где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает связь с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен фенильным заместителем, причем фенильный заместитель замещен 4-трифторметилом;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 и R2 имеют значения, как определено выше.;

R3 представляет собой оксадиазолил формулы где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает связь с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен фенильным заместителем, причем фенильный заместитель замещен 3-хлором;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой оксадиазолил формулы где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает связь с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен фенильным заместителем, причем фенильный заместитель замещен 3-хлором;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

и R2 и R3 каждый имеет значения, как указано выше.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом.

R2 представляет собой водород;

и R1 и R3 каждый имеет значения, как указано выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения общей формулы (I-A)

в которой

R1 выбран из водорода и C14 алкила;

R2 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 галоалкила, карбоксила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном, 5-6-членного гетероарила, амино, C1-C4 алкиламида и C1-C4 алкил сульфонамида;

R3 выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира,

фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена,

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C14 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, C1-C4 галоалкокси, бензилокси, циано и метилсульфонила,

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкокси C1-C4 алкила, циано, бензила, C3-C6 циклоалкила, фенила, причем фенил необязательно замещен C1-C4 алкилом, галогена, C1-C4 галоалкила, C1-C4 галоалкокси и 5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген,

CO-R4, где

R4 выбирается из группы соединений формул

и , где "*" не означает атом водорода или группу СН2, но образует часть связи с атомом, который обозначен в каждом случае, и к которому присоединен R4;

и

CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода и C1-C4 алкила,

R7 выбран из водорода, С16 алкила, C16 галоалкила, C1-C4-алкокси-С14 алкила, амино-оксо-С14 алкила, нафтила,

C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила,

C3-C6 циклоалкил-С14 алкила, C3-C6 гетероциклила, оксазолидинил-С14 алкила,

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и C14-алкокси,

бензил-C3-C6 циклоалкила,

имидазолил-C1-C4 алкила, причем имидазолил-C1-C4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила,

оксазолидинон-C1-C4 алкила,

и

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и C14 алкокси;

или

- N(R5R7) выбирается из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота и ноль или один кольцевой атом кислорода и присоединяются через кольцевой атом азота, причем 5-7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, оксо, галогена и C1-C4 алкила;

или

R2 и R3 вместе образуют C5-C6 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и C1-C4 алкила;

R2 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 галоалкила, карбоксила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном, 5-6-членного гетероарила;

R3 выбран из водорода, галогена, циано, С14 алкилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена,

С5 арила, причем С5 арил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C14 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, C1-C4 галоалкокси, бензилокси, циано и метилсульфонила,

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С14 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкокси С14 алкила, циано, бензила, C3-C6 циклоалкила, фенила, причем фенил необязательно замещен C1-C4 алкилом и 5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген,

CO-R4, где

R4 выбирается из группы соединений формул

и , где "*" не означает атом водорода или группу СН2, но образует часть связи с атомом, который обозначен в каждом случае, и к которому присоединен R4;

и

CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода, и C1-C4 алкила,

R7 выбран из водорода, C1-C6 алкила, С16 галоалкила, C1-C4-алкокси-С14 алкила, амино-оксо-C1-C4 алкила, нафтила,

C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкил-C1-C4 алкила, C3-C6 гетероциклила, оксазолидинил-C1-C4 алкила,

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, бензил-C3-C6 циклоалкила, имидазолил-С14 алкила, причем имидазолил-C1-C4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, оксазолидинон-С14 алкила,

и

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена и C14 алкокси;

или

- N(R5R7) выбирается из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота и ноль или один кольцевой атом кислорода и присоединяются через кольцевой атом азота, причем 5-7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, оксо, галогена и C1-C4 алкила;

или

R2 и R3 вместе образуют C56 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и C1-C4 алкила;

R2 выбран из водорода, C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 галоалкила, карбоксила, C1-C4 алкилового сложного эфира, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкила, фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном, 5-6-членного гетероарила;

R3 выбран из водорода, галогена, циано, C1-C4 алкилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, фенила,

причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, C1-C4 алкокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, C1-C4 галоалкокси, бензилокси, циано и метилсульфонила,

5-6-членного гетероарила,

причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкокси C1-C4 алкила, циано, бензила, C3-C6 циклоалкила, фенила, причем фенил необязательно замещен C1-C4 алкилом, и 5-6 членного гетероарила, причем 5-6 членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген,

CO-R4, где

R4 выбирается из группы соединений формул

и , где "*" не означает атом водорода или группу СН2, но образует часть связи с атомом, который обозначен в каждом случае, и к которому присоединен R4;

и

CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода и C1-C4 алкила,

R7 выбран из водорода, С16 алкила, С16 галоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4 алкила, амино-оксо-C1-C4 алкила, нафтила,

C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, С36 циклоалкил-С14 алкила, C3-C6 гетероциклила, оксазолидинил-С14 алкила,

бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, бензил-C3-C6 циклоалкила, имидазолил-C1-C4 алкила, причем имидазолил-C1-C4 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, оксазолидинон-C1-C4 алкила,

и

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, галогена, и С14 алкокси;

или

- N(R5R7) выбирается из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, диазепанила и пирролидинила, причем морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, диазепанил и пирролидинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, оксо, галогена и C1-C4 алкила;

или

R2 и R3 вместе образуют C5-C6 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и метила;

R2 выбран из водорода, метила, циклопропила, трифторметила, карбоксила, метилового сложного эфира, метокси-метила, фенила, причем фенил необязательно замещен галогеном, и тиенила;

R3 выбран из водорода, галогена, циано, этилового сложного эфира, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена,

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, метила, трифторметила, метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, трифторметокси, бензилокси, циано, и метилсульфонила,

оксадиазолила, причем оксадиазолил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, этила, метоксиизобутила, циклобутила, бензила, тиенила, причем тиенил необязательно замещен галогеном, и фуранила, пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен метокси, тиенила, причем тиенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано,

CO-R4, где

R4 выбирается из группы соединений формул и , где "*" не означает атом водорода или группу СН2, но образует часть связи с атомом, который обозначен в каждом случае, и к которому присоединен R4;

и

CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода, метила и этила,

R7 выбран из водорода, пропила, изопентила, трифторэтила, метоксипропила, амино-оксо-этила, нафтила, циклобутила, причем циклобутил необязательно замещен метилом, циклопропилметила, циклопентилметила, циклопентилэтила, тетрагидрофуранила, оксазолидинилэтила, бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя метильными заместителями, бензил-циклопропила, имидазолилметила, причем имидазолилметил необязательно замещен пропилом, оксазолидинонэтила, фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, этила, галогена, метокси;

или

- N(R5R7) выбирается из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, диазепанила и пирролидинила, причем морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, диазепанил и пирролидинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С12 алкокси, оксо, галогена и метила;

или

R2 и R3 вместе образуют циклопентильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом.

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбран из водорода, галогена, циано, карбоксила, карбоксамида,

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, метила, трифторметила, метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо, трифторметокси, бензилокси, циано, и метилсульфонила,

оксадиазолила, причем оксадиазолил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, этила, метоксиизобутила, циклобутила, бензила, тиенила, причем тиенил необязательно замещен галогеном, и фуранила, пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен метокси, тиенила, причем тиенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано,

CO-N(R5R7), где

R5 представляет собой водород,

R7 выбран из водорода, пропила, изопентила, трифторэтила, метоксипропила, амино-оксо-этила, нафтила, циклобутила, причем циклобутил необязательно замещен метилом, циклопропилметила, циклопентилметила, циклопентилэтила, тетрагидрофуранила, оксазолидинилэтила, бензила, причем бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя метильными заместителями, бензил-циклопропила, имидазолилметила, причем имидазолилметил необязательно замещен пропилом, оксазолидинон-этила, фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, этила, галогена, метокси;

или

- N(R5R7) выбирается из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, диазепанила и пирролидинила, причем морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, диазепанил и пирролидинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С12 алкокси, оксо, галогена и метила;

или

R2 и R3 вместе образуют циклопентильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой оксадиазолил, причем оксадиазолил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, этила, метоксиизобутила, циклобутила, бензил, тиенила, причем тиенил необязательно замещен галогеном, и фуранила, пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен метокси, тиенила, причем тиенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и C1-C5 алкила;

R2 выбран из водорода, С12 алкила, С34 циклоалкила, С1-C2 галоалкила, карбоксила, С12 алкилового сложного эфира, С12 алкокси- С12 алкила, галогена, метилсульфанила, фенила,

причем фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из фтора и хлора,

и 5-6-членного гетероарила;

R3 выбран из водорода, брома, хлора, циано, метила, причем метил необязательно замещен ди-C1-C4 алкиламино, этила, C1-C4 алкенила, C1-C4 алкилового сложного эфира, причем C1-C4 алкиловый сложный эфир необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями фтор, С34 циклоалкилового сложного эфира, С34 циклоалкила, карбоксила, карбоксамида, бензилового сложного эфира, -NH-CO-фенила, -CS-NH2,

фенилсульфонила, причем фенилсульфонил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлора и фтора,

фенила,

причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из брома, хлора, фтора, этокси и метокси, где две соседние метокси группы необязательно могут образовывать диоксановое кольцо,

или причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкила, С12 фторалкила, C12 фторалкокси, и циано,

или причем фенил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из бензилокси, метилсульфонила и фенила,

причем фенил необязательно замещен С12 фторалкилом,

5-6-членного гетероциклил-С12 алкила, причем 5-6-членный гетероциклильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С12 алкила и оксо;

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из

С16 алкила, С26 алкенила, C1-C4 галоалкила, С12 аминоалкила, С12 алкилового сложного эфира, С12 алкокси, С12 галоалкокси, С12 алкокси-C1-C4 алкила, циано, гидроксила, карбоксила, С12 алкил-SO212 алкила, и -CO-NH2,

или 5-6-членного гетероарил необязательно замещен одним C3-C6 циклоалкильным заместителем,

причем С36 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями хлор, фтор или метил, или фенилом, причем фенил необязательно замещен С12 алкокси, хлором или фтором,

мостиково би- или трициклоалкила,

C3-C6 циклоалкил-С12 алкила, C3-C6 циклоалкил-C1-C4 алкенила,

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, хлора, фтора, С12 фторалкила, С12 алкокси, С12 фторалкокси, С12-алкилового сложного эфира, нитро, амино, ди-С12 алкиламино и циано,

фенил-С12 алкила,

причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, С12 алкила, С12 фторалкила, С12 алкокси, С12 фторалкокси и гидроксила,

причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкила и гидроксила,

5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен С35 циклоалкилом или С13 алкилом,

5-6-членного гетероциклоалкил-С12 алкила,

причем 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен С12 алкилом или оксо,

причем С12 алкильный фрагмент необязательно замещен С12 алкилом,

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, С13 алкила, и С12 фторалкила,

и

5-6-членного гетероарил-C1-C4 алкила,

причем 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкокси и С12 алкила,

причем С12 алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;

CO-R4, где

R4 выбирается из группы C1-C4 алкила, где C1-C4 алкил необязательно замещен 1 или 2 метильными заместителями, и C3-C6 циклоалкила;

и

CO-N(R5R7), где

R5 выбран из водорода, и C1-C4 алкила;

R7 выбран из C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, С12-алкокси-С14 алкила, амино-оксо-С14 алкила, нафтила,

C3-C6 циклоалкила, причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкила,

C3-C6 циклоалкил-С12 алкила, 5-6-членного гетероциклила, оксазолидинил-С12 алкила,

бензила, причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С12 алкила, причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен С12 алкилом;

бензил-С34 циклоалкила,

имидазолил-С12 алкила, причем имидазолил-С12 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С12 алкила,

оксазолил-С12 алкила, причем оксазолил-С12 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С12 алкила,

оксазолидинон-С12 алкила,

пиридинил-С12 алкила,

и

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С12 алкила, галогена и С12 алкокси;

или

- N(R5R7) выбирается из группы 5-7 членных циклических аминов, которые содержат один или два кольцевых атомов азота, ноль или один кольцевой атом кислорода, ноль или один кольцевой атом серы, и присоединяются через кольцевой атом азота, причем 5-7 членные циклические амины необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкокси, С12 алкокси С12 алкила, оксо, гидроксила, галогена и С13 алкила; или

- N(R5R7), выбранного из группы двух аннелированных, ароматических, частично насыщенных или насыщенных колец, каждое из которых является 5-7 членным и каждое содержит один или два кольцевых атомов азота и присоединены через кольцевой атом азота,

или

- N(R5R7) выбирается из азаспиро[2.5]окт-5-ила и окса-азаспиро[3.5]нон-1-ила, причем азаспиросоединения необязательно замещены оксо;

или

R2 и R3 вместе образуют C5-C6 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 выбран из водорода и С15 алкила;

R2 выбран из водорода, метила, этила, трифторметила и метилсульфанила;

R3 выбран из C1-C4 алкилового сложного эфира, причем C1-C4 алкиловый сложный эфира необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями фтор, С34 циклоалкилового сложного эфира, С34 циклоалкила,

5-ти членного гетероарила, причем 5-ти членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из

C1-C6 алкила, С26 алкенила, C1-C4 галоалкила, С12 аминоалкила, С12 алкилового сложного эфира, С12 алкокси, С12 галоалкокси, С12 алкокси-С14 алкила, циано, гидроксила, карбоксила, С12 алкил-SO212 алкила и -CO-NH2,

или 5-ти членный гетероарил необязательно замещен одним C3-C6 циклоалкильным заместителем,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями хлор, фтор или метил, или одним или двумя метильными заместителями, или фенилом, причем фенил необязательно замещен С12 алкокси, хлором или фтором,

мостикового би- или трициклоалкила,

C3-C6 циклоалкил-С12 алкила, C3-C6 циклоалкил-С14 алкенила,

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C1-C4 алкила, хлора, фтора, С12 фторалкила, С12 алкокси, С12 фторалкокси, С12-алкилового сложного эфира, нитро, амино, ди-С12 алкиламино и циано,

фенил-С12 алкила,

причем фенильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, С12 алкила, С12 фторалкила, С12 алкокси, С12 фторалкокси и гидроксила,

причем алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкила и гидроксила,

5-6-членного гетероциклоалкила, причем 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен С35 циклоалкилом или С13 алкилом,

5-6-членного гетероциклоалкил-С12 алкила,

причем 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен С12 алкилом или оксо,

причем С12 алкильный фрагмент необязательно замещен С12 алкилом,

5-6-членного гетероарила, причем 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, С13 алкила и C1-C2 фторалкила,

и

5-6-членного гетероарил-C1-C4 алкила,

причем 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С12 алкокси и С12 алкила,

причем С12 алкильный фрагмент необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями;

или

R2 и R3 вместе образуют C56 циклоалкильное кольцо;

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из

1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен заместителем, выбранным из

С16 алкила, С26 алкенила, C1-C4 фторалкила, С12 фторалкокси, метокси-C1-C4 алкила, трет-бутокси-этила, С12 алкилового сложного эфира, C3-C6 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен хлором, фтором, метилом или фенилом, причем фенил необязательно замещен хлором или метокси,

оксанила,

оксопирролидинилметила,

пиперидинила, причем пиперидинил замещен циклопропилом или изопропилом,

пиперидинилметила, причем пиперидинилметил необязательно замещен метилом,

морфолинилэтила, причем этильный фрагмент необязательно замещен метилом,

тетрагидрофуранила,

фенила, причем фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из

C1-C4 алкила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, трифторметокси, метилового сложного эфира, нитро, амино, диметиламино и циано,

и

бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями фтор и одним заместителем метокси, или

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метокси и гидроксила,

или фенильный фрагмент необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, изопропилокси, трифторметокси и дифторметокси,

причем метильный фрагмент бензила необязательно замещен гидроксилом, этилом, или одним или двумя метильными заместителями,

1,2-оксазолила, причем 1,2-оксазолил замещен фенилом,

тиофенила, причем тиофенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила и циано,

1,3-тиазолила,

причем 1,3-тиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С15 алкила, C1-C4 галоалкила, циклопропила и фенила,

причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила и трифторметил

или причем 1,3-тиазолил необязательно замещен двумя заместителями, выбранными из метильных, этильных и изопропильных заместителей, или причем тиазолил необязательно замещен фенилом и метилом;

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила и трифторметила,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из 1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из

метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гексила, трифторметила, трифторэтила, трифторбутила, метоксиметила, метоксипропила, метоксиизобутила, этилового сложного эфира, C3-C6 циклоалкила, бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, метокси, изопропилокси, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси и дифторметокси, или

пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен хлором, фтором, метилом или трифторметилом,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой 1,2,4-оксадиазол-5-ил формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил замещен трет-бутилом,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой метил;

R3 выбирается из 1,2,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,3,4-оксадиазол-5-ила формулы , или 1,2,4-оксадиазол-3-ила формулы , где * означает положение связывания с пиразолпиримидоном, и # означает необязательное связывание с другим заместителем, причем оксадиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, метоксиэтила, трет-бутоксиэтила, C3-C6 циклоалкила,

причем C3-C6 циклоалкил необязательно замещен одним или двумя метильными заместителями,

циклобутила, бензила,

причем фенильный фрагмент бензила необязательно замещен заместителем, выбранным из фтора, хлора и гидроксила,

фенила,

причем фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из метила, фтора, хлора, метокси, трифторметила и трифторметокси

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород;

R3 выбирается из метилового сложного эфира, этилового сложного эфира, пропилового сложного эфира, изопропилового сложного эфира, причем этиловый сложный эфир и пропиловый сложный эфир необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями фтор, и циклобутилового сложного эфира,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой метил;

R3 выбирается из этилового сложного эфира, пропилового сложного эфира, изопропилового сложного эфира, трет-бутилового сложного эфира, причем этиловый сложный эфир и пропиловый сложный эфир необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями фтор, и циклобутилового сложного эфира,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой метил;

R3 представляет собой этиловый сложный эфир,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (I-А) или (I-B) определяются следующим образом:

R1 представляет собой водород;

R2 выбирается из трифторметила, этила и метилсульфанила,

R3 выбран из С14 алкилового сложного эфира, причем С14 алкиловый сложный эфир необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями фтор, и С34 циклоалкилового сложного эфира,

и их соли, сольваты и сольваты солей.

Определения радикалов, указанных конкретно в соответствующих комбинациях радикалов, заменяются по желанию независимо от конкретных комбинаций, указанных для радикалов, также определениями радикалов других комбинаций.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, два или более Вариантом выполнения настоящего изобретения, указанных выше, комбинируются.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (IV)

в которой R1, R2, и R3 каждый имеет значения, как указано выше, и R6 представляет собой амино- защитную группу, где

[А] соединение формулы (II-А)

в которой R1 и R6 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с соединением формулы (III)

в которой R2 и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IV)

в которой R1, R2, R3, и R6 каждый имеет значения, приведенные выше,

или

[В] соединение формулы (II-В)

в которой R1 имеет значение, приведенное выше, и R6 представляет собой амино-защитную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III)

в которой R2 и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, в инертном растворителе необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IV)

в которой R1, R2, R3, и R6 каждый имеет значения, приведенные выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (IV)

в которой R1, R2, и R3 каждый имеет значения, как указано выше, и R6 представляет собой амино-защитную группу, где

[В] соединение формулы (II-В)

в которой R1 имеет значение, приведенное выше, и R6 представляет собой амино-защитную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III)

в которой R2 и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, в инертном растворителе необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IV)

в которой R1, R2, и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, и R6 представляет собой амино-защитную группу.

Настоящее изобретение также обеспечивает региоселективный способ получения соединений формулы (IV)

в которой R1, R2, и R3 каждый имеет значения, как указано выше, и R6 представляет собой амино-защитную группу, где

[В] соединение формулы (II-В)

в которой R1 имеет значение, приведенное выше, и R6 представляет собой амино-защитную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III)

в которой R2 и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, в инертном растворителе необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IV)

в которой R1, R2, и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, и R6 представляет собой амино-защитную группу.

Термин "региоселективный способ" в контексте настоящего изобретения означает способ, который обеспечивает соединение формулы (IV), где менее 20%, менее 15%, менее 10%, менее 5%, менее 3%, менее 2%, менее 1%, менее 0.5%, менее 0.1% или 0% соединения формулы (IV) присутствует в виде региоизомерного соединения формулы IV, показанного далее

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, R6 представляет собой кислотно-расщепляемую амино-защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил (Boc), и соединение формулы (IV)

полученное в реакции [А] или [В], подвергают реакции с соединением формулы (I-B) посредством добавления кислоты

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (I-А) получают посредством обработки соединения формулы (I-B) основанием.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (I-А) получают посредством обработки соединения формулы (I-B) подходящим хроматографическим способом, посредством применения основного элюента.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, R6 не является расщепляемым кислотой, и соединение формулы (I-A) получают из соединения формулы (IV) путем расщепления амино- защитной группы соединения формулы (IV), например, посредством гидрирования. Примерами этой реакции являются расщепление амино-защитных групп бензилоксикарбонила (Cbz) и необязательно замещенного бензила.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (I-В) получают посредством обработки соединения формулы (I-A) кислотой.

Полученные соединения формул (I-A) или (I-B) необязательно превращают с помощью подходящих (i) растворителей и/или (ii) кислот или оснований в их сольваты, соли и/или сольваты солей.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения общей формулы (IV)

в которой R1, R2, R3, и R6 каждый имеет значения, приведенные выше. Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (II-В)

где

R1 выбран из водорода и С14 алкила, и

R6 представляет собой амино-защитную группу.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (II-В)

где

R1 выбран из водорода и метила, и

R6 выбирается из трет-бутоксикарбонила (Boc) и бензилоксикарбонила (Cbz).

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (II-В)

где

R1 выбран из водорода и С14 алкила и

R6 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (VI)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше, где соединение формулы (II-В)

подвергают реакции с соединением формулы (III)

где R3 представляет собой бром, в инертном растворителе необязательно в присутствии основания с получением соединения формулы (VI).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (VII)

в которой R1, R2 и R6 имеют значения, как определено выше, где соединение формулы (II-В)

подвергают реакции с соединением формулы (III)

где R3 представляет собой С14 алкиловый сложный эфир, в инертном растворителе необязательно в присутствии основания с получением соединения формулы (VIII)

затем соединение формулы (VIII) подвергают реакции в инертном растворителе и в присутствии основания с получением соединения формулы (VII).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (IX),

в которой R1, R2 и R6 имеют значения, как определено выше, и R8 определен выше в качестве заместителя 1,2,4-оксадиазол-5-ила, где 1,2,4-оксадиазол-5-ил вместе с R8 образует R3, где

соединение формулы (VII)

подвергают реакции в инертном растворителе, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, и необязательно в присутствии основания, и в присутствии амидоксима формулы (XXVIII)

с получением соединения формулы (IX).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (X),

в которой R1, R2 и R6 имеют значения, как определено выше, и R9 определен выше в качестве заместителя 1,3,4-оксадиазол-5-ила, где 1,3,4-оксадиазол-5-ил вместе с R9 образует R3, где

соединение формулы (VII)

подвергают реакции с H2N-NH-COR9 в инертном растворителе, в присутствии дегидратирующего реагента, и необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (XI)

и соединение формулы (XI) затем подвергают реакции с дегидратирующим реагентом, в инертном растворителе, с получением соединения формулы (X).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (XII)

в которой R1, R2 и R6 имеют значения, как определено выше, и R10 определен выше в качестве заместителя 1,2,4-оксадиазол-3-ила, где 1,2,4-оксадиазол-3-ил вместе с R10 образует R3, где

соединение формулы

подвергают реакции с соединением формулы (XIII)

в присутствии инертного растворителя, необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (XIV)

затем соединение формулы (XIV) подвергают реакции с гидроксиламином или его солью, в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания с получением соединения формулы (XV)

и затем соединение формулы (XV) подвергают реакции с соединением формулы (XVI)

в инертном растворителе, в присутствии амидного связывающего агента и необязательно в присутствии основания с получением соединения формулы (XII).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (XVII)

в которой R1, R2 и R6 имеют значения, как определено выше, и Ra/Rb имеют значения, как определено выше, в качестве заместителей 1,3-тиазолила, где 1,3, тиазолил вместе с Ra/Rb образует R3, где соединение формулы (II-В)

подвергают реакции с соединением формулы (XVIII)

в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (XIX)

и затем соединение формулы (XIX) подвергают реакции с соединением формулы (XX)

в которой X представляет собой Cl или Br, в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (XVII).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (XXI)

в которой R1, R2, R3, и R6 имеют значения, как определено выше, где соединение формулы (VI)

подвергают реакции с 1-(галометил)-4-метоксибензолом в инертном растворителе и необязательно в присутствии основания с получением соединения формулы (XXIII)

и затем соединение формулы (XXIII) подвергают реакции с соединением формулы (XXIV)

в инертном растворителе и в присутствии палладиевого катализатора, необязательно в присутствии лиганда, и необязательно в присутствии основания с получением соединения формулы (XXI).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (XXV)

в которой R1, R2, R3, и R6 имеют значения, как определено выше, и R11 выбирается из необязательно замещенного фенила, алкила и циклоалкила, где соединение формулы (XXVI)

подвергают реакции с соединением формулы (XXVI)

в инертном растворителе в присутствии катализатора, необязательно в присутствии лиганда, и необязательно в присутствии основания с получением соединения формулы (XXV).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (XXXIX)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше, и R14 выбран из C14 алкила, причем С14 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген, С34 циклоалкила и бензила, где

[A] соединение формулы (VII)

подвергают реакции с R14-2,2,2-тpиxлopэтaнимидaтoм, в присутствии кислоты Льюиса, в инертном растворителе, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя с получением соединения формулы (XXXIX)

или

[B] соединение формулы (VII) подвергают реакции на первой стадии в инертном растворителе, в присутствии карбодиимидазола в качестве дегидратирующего реагента, и, в случае, когда применяемый дегидратирующий реагент не представляет собой карбодиимидазол, также в присутствии имидазола, необязательно в присутствии основания, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя с получением соединения формулы (XXXVIII),

и затем соединение формулы (XXXVIII) подвергают реакции на второй стадии с R14OH, необязательно в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя с получением соединения формулы (XXXIX),

где первая и вторая стадии [В] также могут проводится в виде одной стадии без выделения (XXXVIII).

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (VII)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (XV)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (XIX)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (VI)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (XXIII)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (VIII)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (XIV)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение общей формулы (XXXVIII)

в которой R1, R2, и R6 имеют значения, как определено выше.

Другие соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут необязательно также быть получены путем превращения функциональных групп отдельных заместителей, исходя из соединений формулы (I-A) и (I-B), полученных вышеуказанными способами. Эти превращения проводят обычными способами, известными специалисту в данной области техники, и включают, например, такие реакции, как нуклеофильные и электрофильные замещения, окислительные реакции, восстановительные реакции, гидрирование, реакции сочетания, катализируемые переходным металлом, элиминирование, алкилирование, аминирование, эстерификацию, сложноэфирное расщепление, этерификацию, простоэфирное расщепление, образование карбоксамидов, а также введение и удаление временных защитных групп.

Описанные способы получения могут быть проиллюстрированы в качестве примера схемами синтеза, приведенными ниже (схемы 1 и 2).

Схема 1: Синтез пиразолопиримидинонов через пиперидинил-бета-кетоэфир

a) Аминопиразол, 1-метокси-2-пропанол, фосфат калия, микроволны, 15 минут, 180°С, b) 4Н НСl в диоксане, комнатная температура или TFA, дихлорметан, комнатная температура

Схема 2: Синтез пиразолопиримидинонов через производную кислоты Мельдрума пиперидинила

b) ацетонитрил, 60°С; с) выпаривание растворителя, d) 1-метокси-2-пропанол, трифосфат калия, 110°С, е) 4Н НСl в диоксане, комнатная температура или TFA, дихлорметан, комнатная температура.

Подходящими амино-защитными группами (заместитель R6) в формулах (II-А), (II-В) и (IV) являются трет-бутоксикарбонил (Boc), удаляемый сильной концентрированной кислотой, бензилоксикарбонил (Cbz), удаляемый гидрогенолизом, метил или этилкарбамат, удаляемые TMSI в СНСl3 или HBr в АcОН, триметилсилилэтилкарбамат (Теоc), удаляемый фторидом, п-метоксибензилкарбамат (Moz или MeOZ), удаляемый гидрогенолизом, 9-флуоренилметил карбамат (F-moc), удаляемый основанием, и необязательно замещенные бензил или бензиламин, удаляемые гидрогенолизом. Предпочтительным для использования в качестве амино-защитной группы является трет-бутоксикарбонил (Boc).

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, амино-защитная группа R6 выбирается из трет-бутоксикарбонила (Boc) и бензилоксикарбонила (Cbz). Предпочтительным для использования в качестве амино-защитной группы является трет-бутоксикарбонил (Boc).

Реакцию можно также проводить без защиты аминогруппы. В этом случае, R6 представляет собой водород.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, реакция осуществляется без защиты аминогруппы. В этом варианте выполнения настоящего изобретения, R6 представляет собой водород.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (IV)

в которой R1, R2, и R3 каждый имеет значения, как указано выше, и R6 представляет собой водород, где

[А] соединение формулы (II-А)

в которой R1 имеет значение, приведенное выше, и R6 представляет собой водород, подвергают реакции с соединением формулы (III)

в которой R2 и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IV)

в которой R1, R2, и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, и R6 представляет собой водород,

или

[В] соединение формулы (II-В)

в которой R1 имеет значение, приведенное выше, и R6 представляет собой водород, подвергают реакции с соединением формулы (III)

в которой R2 и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, в инертном растворителе необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (IV)

в которой R1, R2, и R3 каждый имеет значения, приведенные выше, и R6 представляет собой водород.

Подходящими растворителями для стадий процесса (II-А)+(III)→(IV) являются инертные растворители, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительными являются полярные растворители с высокими точками кипения, такие как толуол, 1-метокси-2-пропанол, и диоксан, или смеси указанных растворителей.

Процесс конденсации (II-А)+(III)→(IV) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительным является присутствие фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-А) и (III) реагируют в присутствии основания, в частности в присутствии неорганического основания, предпочтительно в присутствии фосфата калия.

Процесс конденсации (II-А)+(III)→(IV) в общем осуществляется в диапазоне температур от 50°С до 250°С, предпочтительно в диапазоне 100°С - 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительным является нагревание реакционной смеси в сосуде, обрабатываемом микроволнами, от 160°С до 200°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-А) и (III) реагируют при температуре от 50°С до 250°С, предпочтительно при температуре от 100°С до 200°С.

Процесс конденсации (II-А)+(III)→(IV) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции в каждом случае осуществляются при атмосферном давлении до 15 бар.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-А) и (III) реагируют при давлении между атмосферным давлением и 15 бар.

Как правило, процесс конденсации (II-А)+(III)→(IV) дает смеси региоизомеров. Желаемый региоизомер выделяют подходящим хроматографическим способом, таким как хроматография на силикагеле, высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой или препаративная тонкослойная хроматография. Инертные растворители, используемые в качестве жидкой фазы, включают этилацетат, циклогексан, дихлорметан, метанол, диоксид углерода в сверхкритическом состоянии, воду, ацетонитрил и их смеси. Желаемый региоизомер можно далее выделить кристаллизацией.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (IV) выделяют из смеси региоизомеров.

Процесс конденсации (II-В)+(III)→[(V)]→(IV) можно проводить в одну стадию без выделения промежуточного соединения (V), в две отдельные стадии путем изменения условий реакции для образования (V) из (II-В) и (III) и образования (IV) из (V), но без очистки промежуточного соединения (V), или в две отдельные стадии, включающие очистку промежуточного соединения (V). Предпочтительной является методика с двумя отдельными стадиями без очистки промежуточного соединения.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют на первой стадии с соединением формулы (V). Соединение формулы (V) подвергают реакции на второй стадии с соединением формулы (IV) без выделения и очистки промежуточного соединения (V). Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, растворитель загружают между первой и второй стадией.

Подходящими растворителями для стадий процесса (II-В)+(III)→(V) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение ацетонитрила или толуола в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Подходящими растворителями для стадий процесса (V)→(IV) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение 1-метокси-2-пропанола или толуола в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Процесс (II-В)+(III)→(V) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединений формул (II-В) и (III) в отсутствии основания.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют в отсутствии основания.

Процесс конденсации (V)→(IV) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединения формулы (V) с соединением формулы (IV) в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (IV) в присутствии основания, в частности в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где соединения формул (II-В) и (III) реагируют с соединением формулы (V) и соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (IV) в одну отдельную стадию без выделения промежуточного соединения (V), реакция осуществляется в присутствии основания.

Процесс (II-В)+(III)→(V) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 100°С, температур от 40°С до 80°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно от 40°С до 80°С.

Процесс (V)→(IV) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 150°С, температур от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (IV) при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 представляет собой кислотно-расщепляемую амино-защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, соединение формулы (IV), полученное в реакции [А] или [В], подвергают реакции с соединением формулы (I-B) посредством добавления кислоты. Эта реакция осуществляется в подходящем растворителе, например, диоксане.

В общем, соли формулы (I-B) могут быть трансформированы в свободные основания формулы (I-A) любым путем, известным специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (I-B) могут реагировать с соединением формулы (I-A) путем обработки соединения формулы (I-B) основанием. Предпочтительными основаниями являются аммиак, гидроксид натрия, NaHCO3, и Na2СО3. Это также может быть достигнуто подходящим хроматографическим способом путем применения основного элюента.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, кислота, применяемая для получения соединения формулы (I-B) из соединения формулы (IV), выбирается из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, аскорбиновой кислоты и салициловой кислоты.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 не расщепляется кислотой, соединение формулы (I-A) получают из соединения формулы (IV) путем расщепления амино-защитной группы соединения формулы (IV) в ходе, например, гидрирования. Примерами этой реакции являются расщепление бензилоксикарбонила (Cbz), и необязательно замещенного бензила.

Соединения формул (II-А), (III) и (II-В) являются коммерчески доступными, известными из литературы или могут быть получены аналогично способам, известным из литературы. Синтез соединений формулы (II-В) описан на схеме 3 далее. Схемы 4-6 далее описывают получение определенных соединений формул (I-A) или (I-B).

Схема 3: Синтез производной кислоты Мельдрума метилпиперидинила

а) 2,4-лутидин, KMnO4, вода, 80°С; b) тионилхлорид, метанол, возврат флегмы; с) АcОН, оксид платины (IV), 20 бар, комнатная температура; d) бензилхлорформиат, диизопропилэтиламин, дихлорметан, комнатная температура, затем разделение стереоизомеров посредством хроматографии на хиральной фазе; е) Pd/C, H2, этанол, комнатная температура; f) ди-трет-бутил дикарбонат, тетрагидрофуран, комнатная температура; g) гидроксид лития, тетрагидрофуран/вода, комнатная температура; h) 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, DMAP, EDCI, дихлорметан, комнатная температура.

Схема 4: Получение 3-(гетеро)арил пиразолопиримидинонов через производную брома

а) ацетонитрил, 60°С; b) 1-метокси-2-пропанол, трифосфат калия, 110°С, с) (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат (= Xphos предкатализатор), тетрагидрофуран, 1 М водный раствор трифосфата калия, 40°С; d) 4Н НСl в диоксане, комнатная температура или TFA, дихлорметан, комнатная температура.

Процесс конденсации (II-В)+(III)→[(V)]→(VI) можно проводить в одну стадию без выделения промежуточного соединения (V), в две отдельные стадии путем изменения условий реакции для образования (V) из (II-В) и (III) и образования (VI) из (V), но без очистки промежуточного соединения (V), или в две отдельные стадии, включающие очистку промежуточного соединения (V). Предпочтительной является методика с двумя отдельными стадиями без очистки промежуточного соединения.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют на первой стадии с соединением формулы (V). Соединение формулы (V) подвергают реакции на второй стадии с соединением формулы (VI) без выделения и очистки промежуточного соединения (V). Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, растворитель загружают между первой и второй стадией.

Подходящими растворителями для стадий процесса (II-В)+(III)→(V) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение ацетонитрила или толуола в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Подходящими растворителями для стадий процесса (V)→(VI) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение 1-метокси-2-пропанола или толуола или ацетонитрила в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Процесс (II)+(III)→(V) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединений формул (II-В) и (III) в отсутствии основания.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют в отсутствии основания.

Процесс конденсации (V)→(VI) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (VI) в присутствии основания, в частности в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где соединения формул (II-В) и (III) реагируют с соединением формулы (V), и соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (VI) в одну отдельную стадию без выделения промежуточного соединения (V), реакция осуществляется в присутствии основания.

Процесс (II-В)+(III)→(V) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 100°С, температур от 40°С до 80°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно от 40°С до 80°С.

Процесс (V)→(VI) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 150°С, температур от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (VI) при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 представляет собой кислотно-расщепляемую амино-защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, соединение формулы (VI), полученное в реакции [А] или [В], подвергают реакции с соединением формулы (I-B) посредством добавления кислоты. Эта реакция осуществляется в подходящем растворителе, например, диоксане.

В общем, соли формулы (I-B) могут быть трансформированы в свободные основания формулы (I-A) любым путем, известным специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (I-B) могут реагировать с соединением формулы (I-A) путем обработки соединения формулы (I-B) основанием. Предпочтительными основаниями являются аммиак, гидроксид натрия, NaHCO3, и Na2CO3. Это также может быть достигнуто подходящим хроматографическим способом путем применения основного элюента.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, кислота, применяемая для получения соединения формулы (I-B) из соединения формулы (VI), выбирается из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, аскорбиновой кислоты и салициловой кислоты.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 не расщепляется кислотой, соединение формулы (I-A) получают из соединения формулы (VI) путем расщепления амино-защитной группы соединения формулы (VI) в ходе, например, гидрирования. Примерами этой реакции являются расщепление бензилоксикарбонила (Cbz), и необязательно замещенного бензила.

Соединения формул (III) и (II-В) являются коммерчески доступными, известными из литературы или могут быть получены аналогично способам, известным из литературы.

Схема 5: Получение 3-амидопиразолопиримидинонов через производную C14 алкилового сложного эфира

а) С14-алкил 5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилат(III), ацетонитрил, 60°С; b) 1-метокси-2-пропанол, трифосфат калия, 110°С, с) LiOH, THF/вода 60°С; d) HNR5R7; HOBt, EDCI. HCl, DMF, RT; e) 4H HCl в диоксане, комнатная температура или TFA, дихлорметан, комнатная температура.

Процесс конденсации (II-В)+(III)→[(V)]→(VIII) можно проводить в одну стадию без выделения промежуточного соединения (V), в две отдельные стадии путем изменения условий реакции для образования (V) из (II-В) и (III) и образования (VIII) из (V), но без очистки промежуточного соединения (V), или в две отдельные стадии, включающие очистку промежуточного соединения (V). Предпочтительной является методика с двумя отдельными стадиями без очистки промежуточного соединения.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют на первой стадии с соединением формулы (V). Соединение формулы (V) подвергают реакции на второй стадии с соединением формулы (VIII) без выделения и очистки промежуточного соединения (V). Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, растворитель загружают между первой и второй стадией.

Подходящими растворителями для стадий процесса (II-В)+(III)→(V) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение ацетонитрила или толуола в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Подходящими растворителями для стадий процесса (V)→(VIII) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение 1-метокси-2-пропанола или толуола или ацетонитрила в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Процесс (II)+(III)→(V) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединений формул (II-В) и (III) в отсутствии основания.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют в отсутствии основания.

Процесс конденсации (V)→(VIII) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединения формулы (V) с соединением формулы (VIII) в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, в частности в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где соединения формул (II-В) и (III) реагируют с соединением формулы (V), и соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (VIII) в одну отдельную стадию без выделения промежуточного соединения (V), реакция осуществляется в присутствии основания.

Процесс (II-В)+(III)→(V) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 100°С, температур от 40°С до 80°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (III) реагируют при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно от 40°С до 80°С.

Процесс (V)→(VIII) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 150°С, температур от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (VIII) при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 представляет собой кислотно-расщепляемую амино-защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, соединение формулы (VIII), полученное в реакции [А] или [В], подвергают реакции с соединением формулы (I-B) посредством добавления кислоты. Эта реакция осуществляется в подходящем растворителе, например, диоксане.

В общем, соли формулы (I-B) могут быть трансформированы в свободные основания формулы (I-A) любым путем, известным специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (I-B) могут реагировать с соединением формулы (I-A) путем обработки соединения формулы (I-B) основанием. Предпочтительными основаниями являются аммиак, гидроксид натрия, NaHCO3, и Na2СО3. Это также может быть достигнуто подходящим хроматографическим способом путем применения основного элюента.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, кислота, применяемая для получения соединения формулы (I-B) из соединения формулы (VIII), выбирается из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, аскорбиновой кислоты и салициловой кислоты.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 не расщепляется кислотой, соединение формулы (I-A) получают из соединения формулы (VIII) путем расщепления амино-защитной группы соединения формулы (VIII) в ходе, например, гидрирования. Примерами этой реакции являются расщепление бензилоксикарбонила (Cbz), и необязательно замещенного бензила.

Соединения формул (III) и (II-В) являются коммерчески доступными, известными из литературы или могут быть получены аналогично способам, известным из литературы.

Реакция в процессе (VIII)→(VII) в общем осуществляется в растворителях, в присутствии основания, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими растворителями для стадии способа являются, например, вода, или алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как тетрахлорид углерода, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение воды или воды в комбинации с тетрагидрофураном.

Основаниями являются гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития или гидроксид натрия или гидроксид калия или гидроксид цезия. Основания также могут применяться в виде растворов в воде. Предпочтительно применяется гидроксид лития.

Реакция в процессе (VII)→(VII-A) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, необязательно в присутствии основания, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутил хлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОP), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, предпочтительно N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид или N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид в комбинации с 1-гидроксибензотриазолом.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, предпочтительно диметилформамид.

Схема 6: Получение 1,2,4-оксадиазол-5-илпиразолопиримидинонов через производную карбоновой кислоты

a) i. CDI, диизопропилэтиламин, DMF, 60-90°С ii. амидоксим формулы (XXVIII), 120°С; b) 4Н НСl в диоксане, комнатная температура или TFA, дихлорметан, комнатная температура. R8 определен выше в качестве заместителя 1,2,4-оксадиазол-5-ила, где 1,2,4-оксадиазол-5-ил вместе с R8 образует R3.

Реакция в процессе (VII)→(IX) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, необязательно в присутствии основания, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI), или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутил хлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, предпочтительно 1,1'-карбонилдиимидазол.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, предпочтительно диметилформамид.

Схема 7: Получение 1,3,4-оксадиазол-5-ил-пиразолопиримидинонов через реагент Бургесса

а) гидразид-R9, N,N-Диизопропилэтиламин, N-[(Диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метил-метанаминий-гексафторфосфат (HATU), N,N-Диметилформамид, RT; b) метил-N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат (Реагент Бургесса), THF, RT; с), 4Н НСl в 1,4-диоксане, 1,4-диоксан, комнатная температура. R9 определен выше в качестве заместителя 1,3,4-оксадиазол-5-ила, где 1,3,4-оксадиазол-5-ил вместе с R9 образует R3.

Реакция в процессе (VII)→(XI) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид), или карбонильные соединения, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутилхлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, предпочтительно O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU).

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, предпочтительно диметилформамид.

Реакция в процессе (XI)→(X) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии дегидратирующего реагента, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, метил N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат (Реагент Бургесса), карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутил хлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, предпочтительно метил N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, предпочтительно тетрагидрофуран.

Схема 8: Получение 1,2,4-оксадиазол-3-ил-пиразолопиримидинонов через нитрильную производную

a) i. ацетонитрил, 60°С, ii. 1-метокси-2-пропанол, трифосфат калия, 120°С; b) гидрохлорид гидроксиламина, триэтиламин, этанол, 50°С; с) i. карбоновая кислота (XVI), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат, этилдиизопропиламин, N,N-диметилформамид, комнатная температура, ii. (XV) 110°С, d) 4Н НСl в 1,4-диоксане, 1,4-диоксан, комнатная температура. R10 определен выше в качестве заместителя 1,2,4-оксадиазол-3-ила, где 1,2,4-оксадиазол-3-ил вместе с R10 образует R3.

Процесс конденсации (II-В)+(XIII)→[(V)]→(XIV) можно проводить в одну стадию без выделения промежуточного соединения (V), в две отдельные стадии путем изменения условий реакции для образования (V) из (II-В) и (XIII), и образования (XIV) из (V), но без очистки промежуточного соединения (V), или в две отдельные стадии, включающие очистку промежуточного соединения (V). Предпочтительной является методика с двумя отдельными стадиями без очистки промежуточного соединения.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (XIII) реагируют на первой стадии с соединением формулы (V). Соединение формулы (V) подвергают реакции на второй стадии с соединением формулы (XIV) без выделения и очистки промежуточного соединения (V). Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, растворитель загружают между первой и второй стадией.

Подходящими растворителями для стадий процесса (II-В)+(XIII)→(V) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1 -метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметил-сульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение ацетонитрила или толуола в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Подходящими растворителями для стадий процесса (V)→(XIV) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметил-сульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение 1-метокси-2-пропанола или толуола или ацетонитрила в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Процесс (II)+(XIII)→(V) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединений формул (II-В) и (XIII) в отсутствии основания.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (XIII) реагируют в отсутствии основания.

Процесс конденсации (V)→(XIV) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединения формулы (V) с соединением формулы (XIV) в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (XIV) в присутствии основания, в частности в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где соединения формул (II-В) и (XIII) реагируют с соединением формулы (V), и соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (XIV) в одну отдельную стадию без выделения промежуточного соединения (V), реакция осуществляется в присутствии основания.

Процесс (II-В)+(XIII)→(V) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 100°С, температур от 40°С до 80°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (XIII) реагируют при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно от 40°С до 80°С.

Процесс (V)→(XIV) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 150°С, температур от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (XIV) при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 представляет собой кислотно-расщепляемую амино-защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, соединение формулы (XIV), полученное в реакции [А] или [В], подвергают реакции с соединением формулы (I-B) посредством добавления кислоты. Эта реакция осуществляется в подходящем растворителе, например, диоксане.

В общем, соли формулы (I-B) могут быть трансформированы в свободные основания формулы (I-A) любым путем, известным специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (I-B) могут реагировать с соединением формулы (I-A) путем обработки соединения формулы (I-B) основанием. Предпочтительными основаниями являются аммиак, гидроксид натрия, NaHCO3, и Na2СО3. Это также может быть достигнуто подходящим хроматографическим способом путем применения основного элюента.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, кислота, применяемая для получения соединения формулы (I-B) из соединения формулы (XIV), выбирается из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, аскорбиновой кислоты и салициловой кислоты.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 не расщепляется кислотой, соединение формулы (I-A) получают из соединения формулы (XIV) путем расщепления амино-защитной группы соединения формулы (XIV) в ходе, например, гидрирования. Примерами этой реакции являются расщепление бензилоксикарбонила (Cbz), и необязательно замещенного бензила.

Соединения формул (XIII) и (II-В) являются коммерчески доступными, известными из литературы или могут быть получены аналогично способам, известным из литературы.

Реакция в процессе (XIV)→(XV) в общем осуществляется в присутствии гидроксиламина или его соли, в инертных растворителях, необязательно в присутствии основания, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Реакция в процессе (XIV)→(XV) осуществляется в присутствии гидроксиламин или одной из его солей, таких как гидрохлорид гидроксиламина или ацетата гидроксиламина. Предпочтительно применяется гидрохлорид гидроксиламина.

Реакции процесса (XIV)→(XV) может протекать в отсутствии основания, или в присутствии органических оснований, таких как алкоголяты металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, и амиды металлов, или амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительным является применение триэтиламина.

Подходящими растворителями для реакций в процессе (XIV)→(XV) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол, 2-метил-2-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение этанола.

Реакции процесса (XIV)→(XV) осуществляются в диапазоне температур от 0°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительным является нагревание реакционной смеси до 50°С.

Реакции процесса (XIV)→(XV) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Реакция в процессе (XV)+(XVI)→(XII) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, необязательно в присутствии основания, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1'-Карбонилдиимидазол (CDI), или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, N-изопропоксикарбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутил хлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), О-бензотриазоле-N,N,N',N'-тетраметил-урония-гексафтор-фосфат (HBTU), или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат (коммерчески доступный как РуВОР), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, предпочтительно бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат (коммерчески доступный как РуВОР).

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, предпочтительно диметилформамид.

Реакции процесса (XV)+(XVI)→(XII) осуществляются в диапазоне температур от 0°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительным является нагревание реакционной смеси до 20-110°С.

Реакции процесса (XV)+(XVI)→(XII) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Схема 9: Получение 3-(1,3-тиазол-2-ил)-пиразолопиримидинонов через производную тиоамида

a) i. ацетонитрил, 60°С, ii. 1-метокси-2-пропанол, трифосфат калия, 100°С; b) альфа-гало-кетон (XX), N,N-Диизопропилэтиламин, этанол, 70°С; с) 4Н НСl в 1,4-диоксане, 1,4-диоксан, комнатная температура, всю ночь. X=Cl, Br, Ra/Rb имеют значения, как определено выше, в качестве заместителей 1,3-тиазолила, где 1,3-тиазолил вместе с Ra/Rb образует R3.

Процесс конденсации (II-В)+(XVIII)→[(V)]→(XIX) можно проводить в одну стадию без выделения промежуточного соединения (V), в две отдельные стадии путем изменения условий реакции для образования (V) из (II-В) и (XVIII) и образования (XIX) из (V), но без очистки промежуточного соединения (V), или в две отдельные стадии, включающие очистку промежуточного соединения (V). Предпочтительной является методика с двумя отдельными стадиями без очистки промежуточного соединения.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (XVIII) реагируют на первой стадии с соединением формулы (V). Соединение формулы (V) подвергают реакции на второй стадии с соединением формулы (XIX) без выделения и очистки промежуточного соединения (V). Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, растворитель загружают между первой и второй стадией.

Подходящими растворителями для стадий процесса (II-В)+(XVIII)→(V) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1 -метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение ацетонитрила или толуола в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Подходящими растворителями для стадий процесса (V)→(XIX) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение 1-метокси-2-пропанола или толуола или ацетонитрила в качестве растворителей, или смесей этих растворителей.

Процесс (II-В)+(XVIII)→(V) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований.

Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединений формул (II-В) и (XVIII) в отсутствии основания.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (XVIII) реагируют в отсутствии основания.

Процесс конденсации (V)→(XIX) может протекать в отсутствии основания, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительной является реакция соединения формулы (V) с соединением формулы (XIX) в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (XIX) в присутствии основания, в частности в присутствии фосфата калия.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где соединения формул (II-В) и (XVIII) реагируют с соединением формулы (V) и соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (XIX) в одну отдельную стадию без выделения промежуточного соединения (V), реакция осуществляется в присутствии основания.

Процесс (II-В)+(XVIII)→(V) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 100°С, температур от 40°С до 100°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формул (II-В) и (XVIII) реагируют при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно от 40°С до 80°С.

Процесс (V)→(XIX) в общем осуществляется в диапазоне температур от 0°С до 150°С, температур от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, соединение формулы (V) подвергают реакции с соединением формулы (XIX) при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 130°С.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 представляет собой кислотно-расщепляемую амино-защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, соединение формулы (XIX), полученное в реакции [А] или [В], подвергают реакции с соединением формулы (I-B) посредством добавления кислоты. Эта реакция осуществляется в подходящем растворителе, например, диоксане.

В общем, соли формулы (I-B) могут быть трансформированы в свободные основания формулы (I-A) любым путем, известным специалисту в данной области техники.

Соединение формулы (I-B) могут реагировать с соединением формулы (I-A) путем обработки соединения формулы (I-B) основанием. Предпочтительными основаниями являются аммиак, гидроксид натрия, NaHCO3, и Na2СО3. Это также может быть достигнуто подходящим хроматографическим способом путем применения основного элюента.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, кислота, применяемая для получения соединения формулы (I-B) из соединения формулы (XIX), выбирается из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, аскорбиновой кислоты и салициловой кислоты.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, где R6 не расщепляется кислотой, соединение формулы (I-A) получают из соединения формулы (XIX) путем расщепления амино-защитной группы соединения формулы (XIX) в ходе, например, гидрирования. Примерами этой реакции являются расщепление бензилоксикарбонила (Cbz), и необязательно замещенного бензила.

Соединения формул (XVIII) и (II-В) являются коммерчески доступными, известными из литературы или могут быть получены аналогично способам, известным из литературы.

Реакция в процессе (XIX)+(XX)→(XVII) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, метил N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат (Реагент Бургесса), карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутил хлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, предпочтительно метил N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или N,N-Диизопропилэтиламин, предпочтительно N,N-Диизопропилэтил амин.

Инертными растворителями являются, например, спирты, такие как алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительно этанол.

Схема 10: реакция сочетания Сузуки с РМВ-защищенной бромпиразолопиримидиноновой производной пиридона

a) 1-(хлорметил)-4-метоксибензол, карбонат калия, N,N-диметилформамид, 45°С;

b) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трициклогексилфосфин, трифосфат калия, 1,4-диоксан, микроволны, 140°С с) (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II), трифосфат калия, 1,4-диоксан, 70°С→110°С; d) 4Н НСl в 1,4-диоксане, 1,4-диоксан, комнатная температура.

Реакция в процессе (XXII)→(XXIII) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии основания и 1-(галометил)-4-метоксибензола, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими растворителями для реакций в процессе (XXII)→(XXIII) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол, 2-метил-2-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение N,N-диметилформамид.

Реакции процесса (XXII)→(XXIII) может протекать в отсутствии основания, или в присутствии органических оснований, таких как алкоголяты металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, и амиды металлов, такие как диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, или амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительным является применение карбонат калия.

Реакции процесса (XXII)→(XXIII) осуществляются в диапазоне температур от 0°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительным является нагревание реакционной смеси до 45°С.

Реакции процесса (XXII)→(XXIII) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Реакции процесса (XXII)→(XXIII) может протекать в присутствии 1-(хлорметил)-4-метоксибензола, 1-(бромметил)-4-метоксибензола, 1-(иодметил)-4-метоксибензола, 4-метоксибензилметансульфонат, 4-метоксибензил 4-метилбензолсульфоната. Предпочтительным является применение 1-(хлорметил)-4-метоксибензола.

Реакция в процессе (XXIII)+(XXIV)→(XXI) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии катализатора и основания, необязательно в присутствии лиганда, необязательно при обработке микроволнами, предпочтительно в диапазоне температур от комнатной температуры до 150°С при стандартном давлении до 3 бар.

Катализаторами являются, например, палладиевые катализаторы, стандартные для условий реакции Сузуки, предпочтительно катализаторы, такие как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, тетракистрифенилфосфинпалладий(0), палладий(II) ацетат/трисциклогексилфосфин, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дифенилфосфинферроценил)палладий(II) хлорид, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладий димер, аллил(хлор)(1,3-димезитил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-илиден)палладий, палладий(II) ацетат/дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)фосфин, [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) хлорид монодихлорметан аддукт, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) или (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II), предпочтительно [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) или (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II).

Подходящими лигандами для реакций процесса (XXIII)+(XXIV)→(XXI) являются, как правило, лиганды фосфора, например, трициклогексилфосфин, 2-(Дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos), 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'- триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил (tBuBrettPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-бис(N,N-диметиламино)бифенил (CPhos), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (DavePhos), 2-{Бис[3,5-бис(трифторметил)фенил]фосфино}-3,6-диметокси -2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (JackiePhos), (2-Бифенил)ди-трет-бутилфосфин (JohnPhos), 2-дициклогексилфосфино-2'-метилбифенил (MePhos), 2-ди(трет-бутил)фосфино-2',4',6'-триизопропил-3-метокси-6-метилбифенил (RockPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (RuPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos), rac-2-(Ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил (TrixiePhos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (XantPhos), 2-Ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (tBuXPhos), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINАР). Предпочтительным является применение трициклогексилфосфина, или отсутствие лиганда.

Подходящими растворителями для реакций в процессе (XXIII)+(XXIV)→(XXI) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол, 2-метил-2-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метил-пирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение 1,4-диоксана.

Реакции процесса (XXIII)+(XXIV)→(XXI) может протекать в отсутствии основания или в присутствии органических оснований, таких как алкоголяты металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, и амиды металлов, такие как диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, или амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительным является применение трифосфата калия.

Реакции процесса (XXIII)+(XXIV)→(XXI) осуществляются в диапазоне температур от 0°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительным является нагревание реакционной смеси до 70-140°С, необязательно при обработке микроволнами.

Реакции процесса (XXII)→(XXIII) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении до 3 бар.

Схема 11: Реакция сочетания для соединений, в которых R3 представляет собой амид

а) [(2-ди-трет-бутилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'- триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил, трифосфат калия, трет-бутанол, 110°С; b) 4Н НСl в 1,4-диоксане, 1,4-диоксан, комнатная температура. R11 выбирается из необязательно замещенного фенила, алкила и циклоалкила.

Реакция в процессе (XXIII)+(XXVII)→(XXV) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии основания и катализатора, необязательно в присутствии лиганда, предпочтительно в диапазоне температур от 20°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими растворителями для реакций в процессе (XXIII)+(XXVII)→(XXV) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол, 2-метил-2-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метил-пирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение трет-бутанола.

Реакции процесса (XXIII)+(XXVII)→(XXV) может протекать в отсутствии основания или в присутствии органических оснований, таких как алкоголяты металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, и амиды металлов, такие как диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, или амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительным является применение трифосфата калия.

Реакции процесса (XXIII)+(XXVII)→(XXV) осуществляются в диапазоне температур от 0°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительным является нагревание реакционной смеси до 110°С.

Реакции процесса (XXIII)+(XXVII)→(XXV) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Подходящими катализаторами для реакций в процессе (XXIII)+(XXVII)→(XXV), как правило, является катализатор на основе палладия, например, палладий(II) ацетат, бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден (1,4-нафтохинон)палладий(0) димер, Метансульфонато[2-(ди-1-адамантилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (AdBrettPhos Pd G3), метансульфонато{[4-(N,N-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфино)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (Amphos Pd G3), [(2-Ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат (BrettPhos Pd G3), [(2-ди-трет-бутилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат (tBuBrettPhos Pd G3), Метансульфонато[2-(дициклогексилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (DavePhos Pd G3), Метансульфонато{(R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин}(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (JosiPhos Pd G3), метансульфонато(три-трет-бутилфосфино)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (P(t-Bu)3 Pd G4), Метансульфонато(трициклогексилфосфин)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (РСу3 Pd G3), Метансульфонато(2-(ди-трет-бутилфосфино)-3-метокси-6-метил-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (RockPhos Pd G3), Метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изо-пропокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (RuPhos Pd G3), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (SPhos Pd G3), (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфонат (XPhos Pd G3), метансульфонато(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (tBuXPhos Pd G3), метансульфонато[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен][2'-амино-1,1'-бифенил]палладий(II) (XantPhos Pd G3), метансульфонато[2-бис(3,5-ди(трифторметил)фенилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил](2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II) (JackiePhos Pd G3). Предпочтительным является применение [(2-ди-трет-бутилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфоната.

Подходящими лигандами для реакций процесса (XXIII)+(XXVII)→(XXV) являются, как правило, лиганды фосфора, например, 2-(Ди-1-адамантилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил (AdBrettPhos), 2-(Дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos), 2-(Ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил (tBuBrettPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-бис(N,N-диметиламино)бифенил (CPhos), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (DavePhos), 2'-(Ди-трет-бутилфосфино)-N,N-диметилбифенил-2-амин (tBuDavePhos), 2'-(Дифенилфосфино)-N,N'-диметил-(1,1'-бифенил)-2-амин (PhDavePhos), 2-{Бис[3,5-бис(трифторметил)фенил]фосфино}-3,6-диметокси -2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (JackiePhos), (2-Бифенил)ди-трет-бутилфосфин (JohnPhos), (2-Бифенил)дициклогексилфосфин (CyJohnPhos), 2-дициклогексилфосфино-2'-метилбифенил (MePhos), 2-Ди-трет-бутилфосфино-2'-метилбифенил (tBuMePhos), 2-ди(трет-бутил)фосфино-2',4',6'-триизопропил-3-метокси-6-метилбифенил (RockPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (RuPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos), rac-2-(Ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил (TrixiePhos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (XantPhos), 2-Ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (tBuXPhos), 2-Ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (тетраметил tBuXPhos), 2-Ди-трет-бутилфосфино-4-метокси-3,5,6-триметил-2',4',6'-три-изо-пропилбифенил (Me3(OMe)tBuXPhos), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВINАР). Предпочтительным является применение 22-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенила.

Схема 12: Получение этилкетон-замещенных пиразолопиримидинонов через амид Вайнреба

а) 4-диметиламинопиридин, 1-гидроксибензотриазол гидрат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, N-метоксиметанамин гидрохлорид, этилдиизопропиламин, ацетонитрил, комнатная температура; b) бром(этил)магний (1.0 М в тетрагидрофуране), тетрагидрофуран, 0°С - комнатная температура; с) соляная кислота (4Н раствор в 1,4-диоксане), комнатная температура.

Реакционную последовательность можно применять аналогично с бром(метил)магнием с получением производного метилового сложного эфира.

Реакция в процессе (VII)→(XXIX) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, необязательно в присутствии катализатора, необязательно в присутствии основания, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутилхлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, необязательно в присутствии 4-диметиламинопиридина в качестве катализатора. Предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида в комбинации с 1-гидроксибензотриазолом и 4-диметиламинопиридином.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, предпочтительно ацетонитрил.

Реакции процесса (VII)→(XXIX) осуществляются в диапазоне температур от 0°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительно комнатная температура.

Реакции процесса (VII)→(XXIX) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Реакция в процессе (XXIX)→(XXX) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии органометаллического алкилгалогенидного реагента, предпочтительно в диапазоне температур от -80°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Реакции процесса (XXIX)→(XXX) в общем осуществляются в присутствии органометаллических алкилгалогенидных реагентов, где металлическим компонентом может быть магний, литий, медь или цинк. Предпочтительно алкилмагния бромид или алкилмагния хлорид.

Реакции процесса (XXIX)→(XXX) в общем осуществляется в инертном органическом растворителе, например, бензоле, толуоле, ксилоле, петролейном простом эфире, гексане, гептане, тетрагидрофуране, диэтиловом простом эфире, изопропиловом простом эфире, ди-н-бутиловом простом эфире, метил-трет-бутиловом простом эфире, диметиловом простом эфире этиленгликоля, 1,4-диоксане или их смесях, предпочтительно тетрагидрофуране.

Реакции процесса (XXIX)→(XXX) осуществляются в диапазоне температур от -80°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительно комнатная температура.

Реакции процесса (XXIX)→(XXX) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Схема 13: Получение метилкетон-замещенных пиразолопиримидинонов

а) бром(метил)магний (3.0 М в простом диэтиловом эфире), тетрагидрофуран, 0°С - комнатная температура; b) карбонат калия, 1-(хлорметил)-4-метоксибензол, N,N-Диметилформамид, комнатная температура; с) соляная кислота (4Н раствор в 1,4-диоксане), комнатная температура.

Реакция в процессе (XXIX)→(XXXI) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии органометаллического алкилгалогенидного реагента, предпочтительно в диапазоне температур от -80°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Реакции процесса (XXIX)→(XXXI) в общем осуществляются в присутствии органометаллических алкилгалогенидных реагентов, где металлическим компонентом может быть магний, литий, медь или цинк. Предпочтительно алкилмагния бромид или алкилмагния хлорид.

Реакции процесса (XXIX)→(XXXI) в общем осуществляется в инертном органическом растворителе, например, бензоле, толуоле, ксилоле, петролейном простом эфире, гексане, гептане, тетрагидрофуране, диэтиловом простом эфире, изопропиловом простом эфире, ди-н-бутиловом простом эфире, метил-трет-бутиловом простом эфире, диметиловом простом эфире этиленгликоля, 1,4-диоксане или их смесях, предпочтительно тетрагидрофуране.

Реакции процесса (XXIX)→(XXXI) осуществляются в диапазоне температур от -80°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительно комнатная температура.

Реакции процесса (XXIX)→(XXXI) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Реакция в процессе (XXXI)→(XXXII) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии основания и 1-(галометил)-4-метоксибензола, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими растворителями для реакций в процессе (XXXI)→(XXXII) являются, например, алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол, 2-метил-2-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительным является применение N,N-диметилформамида.

Реакции процесса (XXXI)→(XXXII) может протекать в отсутствии основания или в присутствии органических оснований, таких как алкоголяты металлов, такие как трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, и амиды металлов, такие как диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, или амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или в присутствии неорганических оснований. Неорганические основания включают фосфаты и карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат натрия или карбонат кальция. Предпочтительным является применение карбоната калия.

Реакции процесса (XXXI)→(XXXII) осуществляются в диапазоне температур от 0°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительно комнатная температура.

Реакции процесса (XXXI)→(XXXII) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Реакции процесса (XXXI)→(XXXII) может протекать в присутствии 1-(хлорметил)-4-метоксибензола, 1-(бромметил)-4-метоксибензола, 1-(иодметил)-4-метоксибензола, 4-метоксибензилметансульфонат, 4-метоксибензил 4-метилбензолсульфоната. Предпочтительным является применение 1-(хлорметил)-4-метоксибензола.

Схема 14: Получение алкил кетон-замещенных пиразолопиримидинонов из нитрила

а) R12-бромид или хлорид магния, тетрагидрофуран, комнатная температура-60°С; b) соляная кислота (1Н раствор в воде), ацетонитрил, 40°С. R12 выбран из C15 алкила и С36 циклоалкила.

Реакция в процессе (XIV)→(XXXIII) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии металлоорганических алкильного или циклоалкилгалогенидного реагента, предпочтительно в диапазоне температур от -80°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Реакции процесса (XIV)→(XXXIII) в общем осуществляются в присутствии металлоорганических алкильных или циклоалкилгалогенидных реагентов, где металлическим компонентом может быть магний, лития, медь или цинк. Предпочтительными являются алкил- и циклоалкилмагния бромид, или алкил- и циклоалкилмагния хлорид.

Реакции процесса (XIV)→(XXXIII) в общем осуществляется в инертном органическом растворителе, например, бензоле, толуоле, ксилоле, петролейном простом эфире, гексане, гептане, тетрагидрофуране, диэтиловом простом эфире, изопропиловом простом эфире, ди-н-бутиловом простом эфире, метил-трет-бутиловом простом эфире, диметиловом простом эфире этиленгликоля, 1,4-диоксане или их смесях, предпочтительно тетрагидрофуране.

Реакции процесса (XIV)→(XXXIII) осуществляются в диапазоне температур от -80°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительно 60°С.

Реакции процесса (XIV)→(XXXIII) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Схема 15: Получение пропенил-замещенных пиразолопиримидинонов

а) бром(метил)магний (1.0 М в простом диэтиловом эфире), тетрагидрофуран,0°С - комнатная температура; b) соляная кислота (4Н раствор в 1,4-диоксане), комнатная температура.

Реакция в процессе (XXXI)→(XXXV) в общем осуществляется в инертном растворителе, в присутствии органометаллического алкилгалогенидного реагента, предпочтительно в диапазоне температур от -80°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Реакции процесса (XXXI)→(XXXV) в общем осуществляются в присутствии органометаллических алкилгалогенидных реагентов, где металлическим компонентом может быть магний, литий, медь или цинк. Предпочтительно применять алкилмагния бромид или алкилмагния хлорид.

Реакции процесса (XXXI)→(XXXV) в общем осуществляется в инертном органическом растворителе, например, бензоле, толуоле, ксилоле, петролейном простом эфире, гексане, гептане, тетрагидрофуране, диэтиловом простом эфире, изопропиловом простом эфире, ди-н-бутиловом простом эфире, метил-трет-бутиловом простом эфире, диметиловом простом эфире этиленгликоля, 1,4-диоксане или их смесях, предпочтительно тетрагидрофуране.

Реакции процесса (XXXI)→(XXXV) осуществляются в диапазоне температур от -80°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительно применяется комнатная температура.

Реакции процесса (XXXI)→(XXXV) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Схема 16: Получение тиазол-замещенных пиразолопиримидинонов

а) пиридиния трибромид, тетрагидрофуран, комнатная температура; b) этилдиизопропиламин, этанол, 70°С; с) соляная кислота (4Н раствор в 1,4-диоксане), комнатная температура. R13 выбирается из фенила, причем фенил необязательно замещен фтором, хлором, трифторметилом, метокси или этокси, феноксиметила, причем феноксиметил необязательно замещен хлором, бензила, причем бензилнеобязательно замещен метокси, пиридинила, причем пиридинил необязательно замещен этилом, пиразинила, пиразолила, причем пиразолил необязательно замещен одним или двумя метилами, имидазолилэтила, оксазола, причем оксазол необязательно замещен метилом, оксадиазола, С36 циклоалкила, оксанила, циано-метила, С14 алкила и трифторметила.

Реакция в процессе (XXX)→(XXXVI) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания или кислоты, в присутствии бромирующего агента, предпочтительно в диапазоне температур от -80°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Бромирующими агентами являются, например, бром (необязательно в присутствии трибромида фосфора, сульфат магния, бромид алюминия или хлорид алюминия), бромтриметилсилан, бромат натрия, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан гидробромид, бромид натрия, бромид меди(II), необязательно в присутствии бромида лития, бромида меди, бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, гидробромид, необязательно в присутствии пероксида водорода, 1-бутил-3-метилимидазолия трибромид, тетрабутиламмония трибромид, пиридиния трибромид, пиридин гидробромид, триметилфениламмония трибромид, диоксан дибромид, пирролидин-2-он-бром гидробромид (3:1) в присутствии пирролидин-2-она, 1,2-фенилен фосфорбромидит 1,2-фенилен фосфорбромидит, тетрабутиламмония бромид, предпочтительно пиридиния трибромид.

Основаниями являются, например, лития диизопропиламид, дикарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, лития, бис(триметилсилил)амид, пиридин. Предпочтительно основание не применяется.

Кислотами являются, например, серная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бисульфат натрия, соляная кислота. Предпочтительно кислота не применяется.

Растворители являются, например, диметил сульфоксид, ацетонитрил, вода, хлороформ, метанол, этанол, диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир, трет-бутилметиловый простой эфир, этилацетат, тетрахлорид углерода, тетрабромид углерода, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетон, гексан, циклогексан, или их смеси. Предпочтительно тетрагидрофуран.

Реакции процесса (XXX)→(XXXVI) осуществляются в диапазоне температур от -80°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительно комнатная температура.

Реакции процесса (XXX)→(XXXVI) может осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Реакция в процессе (XXXVI)→(XXXVII) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, необязательно в присутствии дегидратирующего реагента, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, метил N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат (Реагент Бургесса), карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутилхлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или этил циано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, предпочтительно метил N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или N,N-диизопропилэтиламин, предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, спирты, такие как алифатические спирты, такие как, метанол, этанол, изопропанол, 1-метокси-2-пропанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой диметиловый эфир гликоля или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции минерального масла, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этилацетат, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочивина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применять смеси указанных растворителей. Предпочтительно этанол.

Реакции процесса (XXXVI)→(XXXVII) осуществляются в диапазоне температур от 0°С до 200°С. Варианты нагрева включают обычное нагревание ниже точки кипения растворителя, при возврате флегмы, или выше точки кипения растворителя в закрытом сосуде, или в закрытом сосуде с помощью микроволнового реактора. Предпочтительно 70°С.

Реакции процесса (XXXVI)→(XXXVII) могут осуществляться при атмосферном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 25 бар). В общем, реакции осуществляются при атмосферном давлении.

Схема 17: Получение соединения формулы (XXXIX) через производную карбоновой кислоты

а) R14-2,2,2-трихлорэтанимидат, BF3⋅ОЕt2, THF; b) Карбодиимидазол, THF, возврат флегмы; с) R14OH, NaH, THF, возврат флегмы; или R14OH, THF, возврат флегмы. Стадии b) и С) могут также проводиться в одну стадию без выделения (XXXVIII). R14 выбран из С14 алкила, причем С14 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген, С34 циклоалкила и бензила.

Реакция в процессе (VII)→(XXXIX) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Кислотами Льюиса являются, например, BF3⋅OEt2, BCl3, SnCl4, TMSTf, AlCl3, предпочтительно BF3⋅OEt2.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, предпочтительно тетрагидрофуран.

Альтернативно, реакция в процессе (VII)→(XXXIX) может осуществляться посредством спиртов формулы R14OH в качестве реакционноспособных растворителе, вместе с дегидратирующим агентом, необязательно в присутствии основания, необязательно в присутствии инертных растворителей, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном или повышенном давлении. R14 выбран из С14 алкила, причем С14 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген, С34 циклоалкила и бензила, как определено выше. Подходящими дегидратирующими реагентами согласно настоящему изобретению являются, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутилхлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, реагент Бургесса, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), уксусный ангидрид или карбодиимидазол (CDI), или их смеси, предпочтительно карбодиимидазол (CDI).

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, например, пиридин, триалкиламины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, или их комбинации. Предпочтительно 4-диметиламинопиридин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, толуол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей.

Альтернативно, реакция в процессе (VII)→(XXXIX) может осуществляться посредством галогенидов R14, в присутствии основания, в инертном растворителе, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя, при стандартном или повышенном давлении.

R14 галогенидами являются, например, R14Cl, R14Br, и R14I, где R14 выбран из С14 алкила, причем С14 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген, С34 циклоалкила и бензила, как определено выше.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, или карбонат цезия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, например, пиридин, триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, или их комбинации. Предпочтительно применяются карбонат калия или триэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, толуол, или другие растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси указанных растворителей.

Альтернативно, реакция в процессе (VII)→(XXXIX) может осуществляться посредством спиртов формулы R14OH, в присутствии алкилазодикарбоксилата и фосфина, в инертных растворителях, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении, где R14 выбран из С14 алкила, причем С14 алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями галоген, С34 циклоалкила и бензила, как определено выше.

Алкилазодикарбоксилатами являются, например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропил азодикарбоксилат (DIAD), 1,1'-(Азодикарбонил)дипиперидин, 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид). Предпочтительно применяется диизопропилазодикарбоксилат (DIAD).

Фосфинами являются, например, трифенилфосфин, 4-(Диметиламино)фенилдифенилфосфин, 4-(Диметиламино)фенилдифенилфосфин, Дициклогексилфенилфосфин, Дифенил-2-пиридилфосфин, 4-Дифенилфосфинометил полистирольная смола, предпочтительно трифенилфосфин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, толуол, или другие растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси указанных растворителей.

Реакция в процессе (VII)→(XXXVIII) в общем осуществляется с помощью CDI, или с помощью дегидратирующего реагента, отличного от CDI, в комбинации с имидазолом, в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Подходящими дегидратирующими реагентами, отличными от CDI, в контексте настоящего изобретения являются, являются, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил- и N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) (необязательно в присутствии пентафторфенола (PFP)), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиниевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолиния 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метил-изоксазолиния перхлорат, или акриламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфиновой кислоты, или изобутил хлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридинил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), (бензотриазол-1-илокси)бисдиметиламинометилия фторборат (TBTU) или O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), или этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU), или N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-N-метилметанаминия гексафторфосфат, или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (Т3Р), или их смеси, предпочтительно N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) или N,N'-дициклогексилкарбодиимид. Если любой из этих дегидратирующих реагентов, отличных от CDI, применяется в реакции, тогда смесь дегидратирующего реагента с имидазолом является обязательной.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей, предпочтительно тетрагидрофуран.

Реакция в процессе (XXXVIII)→(XXXIX) в общем осуществляется в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, предпочтительно гидрид натрия.

Инертными растворителями являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как нитрометан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, спирты, такие как соответствующий R14OH, или смеси растворителей, предпочтительно R14OH.

Схема 18: Получение соединения формулы (XXXXI) через сложноэфирную производную

a) LiAlH4, THF; b) трифенилфосфин, NBS, THF, -18°C, затем HNR15R16, возврат флегмы. R15 и R16 выбираются C1-C4 алкила, или N, R15, и R16 вместе образуют 5-6-членный гетероциклил, причем 5-6-членный гетероциклильный фрагмент необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С14 алкила и оксо.

Реакция в процессе (VIII)→(ХХХХ) в общем осуществляется в инертном растворителе, предпочтительно в диапазоне температур от температуры замораживания растворителя до около 40°С при стандартном давлении.

Инертными растворителями являются, например, простоэфирные растворители, выбранные из группы, состоящей из тетрагидрофурана, трет-бутилметилового простого эфира, диэтилового простого эфира, 2-метил-тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, диэтоксиметана, или смеси растворителей, предпочтительно тетрагидрофуран.

Реакция в процессе (ХХХХ)→(XXXXI) в общем осуществляется в инертном растворителе, предпочтительно в диапазоне температур от температуры замораживания растворителя до температуры флегмы растворителя при стандартном давлении.

Инертными растворителями являются, например, простоэфирные растворители, выбранные из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диэтилового простого эфира, трет-бутилметилового простого эфира, 2-метил-тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, диэтоксиметана, или смеси растворителей, предпочтительно тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению обладают полезными фармакологическими свойствами и могут быть использованы для профилактики и лечения нарушений у людей и животных.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению открывают дальнейшую альтернативу лечения и, следовательно, обогащения фармацевтической области.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вызывают ингибирование растворения тромбов (фибринолиз), приводят к увеличению стабильности сгустка (твердость сгустка) и, таким образом, к уменьшению кровотечения, повторного кровотечения и кровопотери. Эти эффекты обусловлены прямым ингибированием плазминогена, основного предшественника плазмина, эффективной сериновой протеазы, участвующей в растворении фибриновых сгустков крови.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению являются подходящими для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них. Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению также являются подходящими для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них. Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению также являются подходящими для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентом с лежащими в основе редкими наследственными гемостатическими нарушениями или без них. Соединения формулы (I-A) или (I-В) согласно настоящему изобретению также являются подходящими для лечения и/или профилактики генетических или приобретенных гемостатических нарушений, наследственных или приобретенных гемостатических нарушений, и редких гемостатических нарушений. В рамках настоящего изобретения термин «лежащие в основе наследственные или приобретенные гемостатические нарушения» включает болезнь Виллебранда, нарушение/дисфункцию тромбоцитов, такие как тромбастения Гланцмана и тромбоцитопения, дефицит витамина K, дефицит PAI-1, легкая и умеренная гемофилия, включая гемофилию А (дефицит фактора VIII), гемофилию В (дефицит фактора IX), и гемофилию С (дефицит фактора XI), симптоматические носители гемофилии и других наследственных гемостатических нарушений, аутоиммунные нарушения, которые приводят к образованию антител против фактора свертывания крови, рак крови, заболевания костного мозга, инфекции, почечную недостаточность, заболеваний печени, медикаментозные лечения, медикаментозные лечения, включая гепарин, низкомолекулярный гепарин и производные кумарина, такие как варфарин, случайные травмы и хирургические вмешательства, приводящие к массивной кровопотере и приводящие к критическому снижению уровня факторов свертывания крови, что может привести к дополнительным нехирургическим осложнениям кровотечения (например, коагулопатическое кровотечение), приобретенный синдром Виллебранда (AVWS), характеризующийся структурными или функциональными нарушениями фактора Виллебранда (VWF), которые являются вторичными по отношению к аутоиммунным, лимфопролиферативным или миелопролиферативным, злокачественным, сердечнососудистым или другим нарушениям.

В контексте настоящего изобретения термин слабая гемофилия определяется как уровень активности фактора свертывания крови соответствующего дефицитного фактора от 5% до 50% от нормального уровня, термин умеренная гемофилия определяется как уровень активности фактора свертывания крови соответствующего дефицитного фактора от 1% до 5% от нормального уровня.

В контексте настоящего изобретения, термин лежащие в основе наследственные или приобретенные гемостатические нарушения, определяется как патологические процессы, участвующие в кровообращение.

В контексте настоящего изобретения термины "лежащие в основе наследственные или приобретенные нарушения кровотечения" и "лежащие в основе наследственные или приобретенные гемостатические нарушения" применяются взаимозаменяемо.

В контексте настоящего изобретения, термин лежащий в основе наследственные редкие гемостатические нарушения (RBD) определяется как гемостатические нарушения, вызванные менее распространенными наследственными нарушениями, включая дефицит фибриногена, протромбина, факторов V, комбинаций V+VIII, VII, X, XI и XIII.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут применяться при широком диапазоне геморрагических состояний, таких как кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, вызванные антифибринолитиками, и гинекологические кровотечения, включая тяжелое менструальное кровотечение (меноррагия), плацентарное кровотечение, послеродовое кровотечение и конизация шейки матки.

В контексте настоящего изобретения, тяжелое менструальное кровотечение (меноррагия) определяется как менструальная кровопотеря 60 мл или более за цикл, например от 60 до 80 мл за цикл, в частности более 80 мл за цикл. Также в соответствии с рекомендациями National Institute for Clinical Excellence (NICE) тяжелое менструальное кровотечение определяется для клинических целей как чрезмерная менструальная кровопотеря, которая препятствует физическому, эмоциональному, социальному и материальному качеству жизни женщины, и которая может происходить самостоятельно или в сочетании с другими симптомами.

В контексте настоящего изобретения термины "тяжелое менструальное кровотечение (НМВ)" и "меноррагия" являются взаимозаменяемыми.

В частности, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут применяться при тяжелом менструальном кровотечении (меноррагия), вызванном лежащими в основе гемостатическими нарушениями, например, наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями, такими как болезнь Виллебранда, нарушения/дисфункция тромбоцитов, такие как тромбастения Гланцмана и тромбоцитопения, дефицит витамина K, дефицит PAI-1, легкая и умеренная гемофилия, включая гемофилию А (дефицит фактора VIII), гемофилию В (дефицит фактора IX), и гемофилию С (дефицит фактора XI), симптоматические носители гемофилии и других наследственных гемостатических нарушений, таких как дефицит фибриногена, протромбина, дефициты факторов V и комбинаций факторов V+VIII, VII, X, XI и XIII, аутоиммунные нарушения, рак крови, заболевания костного мозга, инфекции, почечная недостаточность, заболевания печени, медикаментозные лечения, включая гепарин, низкомолекулярный гепарин и производные кумарина, такие как варфарин, случайные травмы и хирургические вмешательства, приводящие к массивной кровопотере и приводящие к критическому снижению уровня факторов свертывания крови, и приобретенный синдром Виллебранда (AVWS).

Соединения формулы (IA) или (IB) в соответствии с настоящим изобретением могут также применяться для уменьшения предоперационной и послеоперационной кровопотери и повторного кровотечения во время и после различных хирургических вмешательств, включая сердечнососудистое хирургическое вмешательство, включая хирургическое вмешательство посредством аорто-коронарного шунтирования, хирургическое вмешательство в позвоночник, хирургическое вмешательство, связанное с травмой, трансплантацию, включая ортотопическую трансплантацию печени, и гистерэктомию, а также требований к переливанию крови пациентам с лежащими в основе гемостатическими нарушениями или без них. Кроме того, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут применяться для предотвращения рецидива кровотечения у пациентов после планового незначительного хирургического вмешательства, такого как хирургическое вмешательство в предстательную железу, включая простатэктомию и трансуретральную резекцию предстательной железы, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, отоларингологическое хирургическое вмешательство (ENT), включая тонзилэктомию, аденоидэктомию, пероральное хирургическое вмешательство и зубное хирургическое вмешательство у пациентов с лежащими в основе гемостатическими нарушениями или без них.

В контексте настоящего изобретения термин «медицинское вмешательство» включает медицинские вмешательства, связанные с кровотечением, такие как хирургическое вмешательство, трансплантация и процедуры. Определение термина «медицинское вмешательство» также включает незначительные медицинские вмешательства, которые могут вызвать кровотечение, такие как удаления зубов, периодонтальная (в десну) хирургическое вмешательство, размещение зубного имплантата, биопсии, например, биопсия зуба, биопсия предстательной железы и биопсия мочевой системы, и удаление мочевых камней.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут также применяться для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентами с заболеваниями печени, включая пациентов с конечной стадией заболеваний печени у пациентов с лежащими в основе гемостатическими нарушениями или без них.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) в соответствии с настоящим изобретением могут также применяться для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с травмой и/или травматической гифемой, геморрагическим инсультом, острым промиелоцитарным лейкозом, и блокировки плазмин-индуцированного протеолиза, который может быть биологическую значимость при атеротромбозе и воспалительных состояниях, раке и других заболеваниях у пациентов с лежащими в основе гемостатическими нарушениями или без них.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут также применяться для лечения и/или профилактики генетических или приобретенных гемостатических нарушений у пациентов, включая болезнь Виллебранда, нарушение/дисфункцию тромбоцитов, как например тромбастения Гланцмана и тромбоцитопения, дефицит витамина К, дефицит PAI-1, легкую и умеренную гемофилию, включая гемофилию А (дефицит фактора VIII), гемофилию В (дефицит фактора IX), и гемофилию С (дефицит фактора XI), симптоматические носители гемофилии и других наследственных гемостатических нарушений, таких как дефицит фибриногена, протромбина, дефициты факторов V и комбинаций факторов V+VIII, VII, X, XI и XIII, аутоиммунные нарушения, рак крови, заболевания костного мозга, инфекции, почечную недостаточность, заболевания печени, медикаментозные лечения, медикаментозные лечения, включая гепарин, низкомолекулярный гепарин и производные кумарина, такие как варфарин, случайные травмы и хирургические вмешательства, приводящие к массивной кровопотере и приводящие к критическому снижению уровня факторов свертывания крови, и приобретенный синдром Виллебранда (AVWS).

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться как отдельно в виде монотерапии, так и в комбинации с другими терапевтическими средствами для устранения гемостатического нарушения. Например, полагают, что совместное введение одного или более соединений согласно настоящему изобретению с полученным из плазмы или рекомбинантным фактором коагуляции, таким как фактор VIIa, фактор VIII, фактор IX или десмопрессин, является полезным для лечения гемофилии.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут также применяться для лечения синовита, где синовит может быть связан с повреждением хряща и связан с гемартрозом у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут также применяться для лечения кровотечения из носа (носовое кровотечение), вызванного травмой или другими причинами у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут также применяться для лечения и/или профилактики генетических или приобретенных гемостатических нарушений у пациентов.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики заболеваний.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, гинекологическое хирургическое вмешательство, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, гинекологическое хирургическое вмешательство, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, гинекологическое хирургическое вмешательство, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, гинекологическое хирургическое вмешательство, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, гинекологическое хирургическое вмешательство, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, гинекологическое хирургическое вмешательство, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным средством.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению в комбинации с другим активным соединением, выбранным из группы, включающей фактор VIII, фактор IX, фактор VIIa, активированные концентраты протромбинового комплекса (аРСС) или концентраты протромбинового комплекса (PCCs), ε-аминокапроновую кислоту, этамзилат, парааминобутилбензойную кислоту, транексамовую кислоту, десмопрессин, даназол, комбинированные пероральные контрацептивные средства (СОСР), прогестиновую внутриматочную систему, агонисты глюкокортикоидного рецептора, анальгезирующие средства, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID).

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как описано выше, для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как описано выше, для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как описано выше, для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как описано выше, для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными нарушениями кровотечения.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как определено выше, для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, гинекологическое хирургическое вмешательство, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как определено выше, для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению или лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как определено выше.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению или лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как определено выше.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению или лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как определено выше, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению или лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как определено выше, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению или лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как определено выше, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными нарушениями кровотечения у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению или лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как определено выше, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза.

Эффективность соединений формулы (I-A) и (I-B) согласно настоящему изобретению для лечения и/или профилактики генетических или приобретенных гемостатических нарушений, и острого и рецидивного кровотечения у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями или без них, где кровотечение связано с заболеванием или медицинским вмешательством, выбранным из группы, включающей тяжелое менструальное кровотечение, послеродовое кровотечение, геморранический шок, геморранический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, травму, хирургическое вмешательство, отоларингологическое хирургическое вмешательство, зубное хирургическое вмешательство, ортопедическое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в мочевыделительную систему, хирургическое вмешательство в предстательную железу, сердечнососудистое хирургическое вмешательство, хирургическое вмешательство в позвоночник, трансплантацию печени или легкого, инсульт, заболевания печени, наследственный ангионевротический отек, кровотечение из носа, и синовит и повреждение хряща после гемартроза, демонстрируется, например, уменьшением потери крови (количественный выход и лабораторные показатели), сокращением продолжительности кровотечения, повышением твердости сгустка, уменьшением частоты повторных кровотечений, улучшением качества жизни, что может в случае тяжелого менструального кровотечения определяться анкетами влияния усиленной менструации (Menorrhagia Impact Questionnaire), количеством визитов к врачу и/или улучшенным соблюдением режима лечения из-за менее частых дозировок по сравнению с, например, аналогами лизина, включая транексамовую кислоту и ε-аминокапроновую кислоту.

Соединение формулы (I-A) или (I-B) необязательно должно, но необязательно вводиться с одним или более агентами, применяемыми в настоящее время для предотвращения или лечения рассматриваемого нарушения. Эффективное количество таких других агентов зависит от количества соединения согласно настоящему изобретению, типа нарушения или лечения. Они в общем используются при тех же дозах и теми же путями введения, как применялось ранее, или от около 1 до около 99% от ранее применяемых доз. Настоящее изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно из соединений формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению и одно или более дополнительных активных веществ, в частности для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний. В качестве подходящих для комбинации активных веществ можно упомянуть, например, и предпочтительно:

Фактор VIII, фактор IX, фактор VIIa, активированные концентраты протромбинового комплекса (аРСС) или концентраты протромбинового комплекса (РСС), ε-аминокапроновая кислота, этамзилат, парааминобутилбензойная кислота, транексамовая кислота, десмопрессин, даназол, комбинированные пероральные контрацептивные средства (СОСР), прогестиновые внутриматочные системы, агонисты глюкокортикоидного рецептора, анальгезирующие средства, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID).

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с фактором коагуляции, в общем известным как фактор VIII, его любыми производными, фрагментами, мутеинами или конъюгатами.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с фактором коагуляции, в общем известным как фактор IX, его любыми производными, фрагментами, мутеинами или конъюгатами.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с фактором коагуляции, в общем известным как фактор VIIa, его любыми производными, фрагментами, мутеинами или конъюгатами.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с активированными концентратами протромбинового комплекса (аРСС) или концентратами протромбинового комплекса (РСС).

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с антифибринолитическими агентами, такими как, например и предпочтительно, ε-аминокапроновая кислота, этамзилат, парааминобутилбензойная кислота и транексамовая кислота.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с десмопрессином.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с даназолом.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с комбинированными пероральными контрацептивными средствами (СОСР), такими как, например и предпочтительно, комбинации эстрогена, например, синтетический эстроген этинилэстрадиол или природные эстрогены эстрадиол и производные эстрадиола, предпочтительно сложный эфир эстрадиола, как например эстрадиолвалериат и эстрадиол гидрат, и гестаген, например, прогестерон, тримегестон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, ципротерон ацетат, хлормадинон ацетат, несторон, левоноргестрел, норгестимат, дезогестрел, этоногестрел (3-кетодезогестрел), номегестрол ацетат (NOMAC), норэтистерон ацетат (NETA), дроспиренон, гестоден, диеногест, норэтиндрон ацетат, даназол, норгестрел и танапрогет.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с внутриматочными средствами, включая внутриутробные пропитанные прогестином устройства, например, внутриматочную систему левоноргестрела LNG-IUS.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с агонистом глюкокортикоидных рецепторов, такими как, например и предпочтительно, кортизол, кортизон, гидрокортизон, преднизон, метил-преднизолон, преднилиден, дефлазакорт, флуокортолон, триамцинолон, дексаметазон или бетаметазон.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), такими как, например и предпочтительно, ацетилсалициловая кислота, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и напроксен.

В варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в комбинации с анальгезирующими средствами, такими как например и предпочтительно, ацетаминофен, ацетанилид, аминобензойная кислота, антипирин, салицилат кальция или холина, кодеин, фенацетин, фенилтолоксамин цитрат, салициламид, салицилат натрия и пара-аминобензоат натрия.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I-A) или (I-B), как определено выше, в комбинации с другим активным соединением, выбранным из группы, включающей фактор VIII, фактор IX, фактор VIIa, активированные концентраты протромбинового комплекса (аРСС) или концентраты протромбинового комплекса (РСС), ε-аминокапроновую кислоту, этамзилат, парааминобутилбензойную кислоту, транексамовую кислоту, десмопрессин, даназол, гормональные препараты, включая комбинированные пероральные контрацептивные средства (СОСР), прогестиновую внутриматочную систему, агонисты глюкокортикоидного рецептора, анальгезирующие средства, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID).

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является лекарственное средство, как определено выше, для лечения и/или профилактики генетических или приобретенных гемостатических нарушений, травмы, хирургического вмешательства, инсульта, тяжелого менструального кровотечения (НМВ), включая тяжелое менструальное кровотечение у женщин с лежащими в основе гемостатическими нарушениями, послеродовое кровотечение, заболевания печени, и наследственный ангионевротический отек.

Вариантом выполнения настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики генетических или приобретенных гемостатических нарушений, травмы, хирургического вмешательства, инсульта, тяжелого менструального кровотечения, включая тяжелое менструальное кровотечение у женщин с лежащими в основе гемостатическими нарушениями, послеродовое кровотечение, заболевания печени, и наследственный ангионевротический отек, у людей и животных, используя эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I-A) или (I-B), как определено выше, или лекарственное средство, как определено выше.

Настоящее изобретение также относится к лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению, как правило вместе с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, и их применению для вышеуказанных целей.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут быть эффективными после системного и/или местного введения. С этой целью их можно применять подходящим образом, например, пероральным, парентеральным, легочным, назальным, подъязычным, лингвальным, трансбуккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным или ушным путем или в виде имплантата или стента.

Для этих путей введения соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут вводиться в подходящих лекарственных формах.

Лекарственные формы, действующие в соответствии с уровнем техники, для быстрого и/или модифицированного высвобождения соединений согласно настоящему изобретению, которые содержат соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему воздействию в кристаллической и/или аморфизованной и/или растворенной форме, таблетки (таблетки без покрытия или с покрытием, например, с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с замедленным растворением или нерастворимыми покрытиями, которые контролируют высвобождение соединения формула (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению), таблетки или пленки/капсулы, быстро дезинтегрирующие в полости рта, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), пилюли с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы, являются подходящими для перорального введения.

Парентеральное введение может применяться, не включающее стадию абсорбции (например, внутривенное, внутриартериальное, внутрисердечное, внутриспинальное или внутриполостное), или включающее абсорбцию (например, внутримышечное, подкожное, внутрикожное, чрескожное или внутрибрюшинное). Инъекционные и инфузионные препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков являются подходящими, среди прочего в качестве лекарственных форм для парентерального применения. Внутривенное введение может осуществляться, например, путем болюсного введения или путем непрерывной инфузии.

Ингаляционные лекарственные формы (включая порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, назальные растворы или назальные спреи, таблетки, пленки/капсулы или капсулы для лингвального, сублингвального или буккального применения, суппозитории, препараты для ушей или глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, встряхиваемые смеси), липофильные суспензии, мази, крема, чрескожные терапевтические системы (например, пластыри), молоко, пасты, пены, опудривающие порошки, имплантаты или стенты, например, являются подходящими для других путей введения.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут вводиться в форме назальных капель, назальных растворов или назальных спреев для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения из носа у пациентов, в частности у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-А) или (I-B) в соответствии с настоящим изобретением могут указываться в виде пластырей, пропитанных соединениями формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему воздействию и нанесенных на рану для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов, в частности у пациентов с лежащими в их основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) в соответствии с настоящим изобретением вводятся внутримышечно, ректально или трансвагинально для лечения и/или профилактики острого и рецидивного кровотечения у пациентов с травмой и другими формами острого кровотечения, в частности у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся в форме средства смыва и средства для глотания или пастилки для лечения и/ ли профилактики острого и рецидивного кровотечения изо рта у пациентов, в частности у пациентов с лежащими в основе наследственными или приобретенными гемостатическими нарушениями. Путь введения смывом или глотанием определяется как введение жидкого вещества в слизистую оболочку полости рта путем полоскания полости рта лекарственным средством в течение определенного промежутка времени, после чего его можно проглотить. Действие препарата является одновременно как местным, так и системным.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут также применяться in vitro или ex vivo для ингибирования фибринолиза, например, для анализов in vitro/ex vivo, для ингибирования фибринолиза в крови и продуктах плазмы, для предварительной обработки катетеров и других медицинских устройств и оборудования, для поверхностных покрытий или в биологических образцах.

Соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению могут быть преобразованы в вышеупомянутые лекарственные формы. Это может осуществляться известным образом, путем смешивания с инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами. Эти вспомогательные средства включают среди прочего носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие средства или смачивающие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) и корректоры вкуса и/или запаха.

Вариантом осуществления настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (IA) или (IB) согласно настоящему изобретению, предпочтительно вместе с по меньшей мере одним инертным, нонтоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, и применение этих фармацевтических композиций для вышеуказанных целей.

Для профилактики или лечения заболевания подходящая дозировка соединения согласно настоящему изобретению (при применении отдельно или в сочетании с другими агентами) будет зависеть от типа заболевания, подлежащего лечению, типа соединения, тяжести и течения заболевания, вводится ли соединение для профилактических или терапевтических целей, предыдущей терапии, истории болезни пациента и реакции на соединение, и мнения лечащего врача. Соединение подходящим образом вводится пациенту в одни момент времени или в виде ряда лечений. В зависимости от типа и тяжести заболевания от около 0,1 мкг/кг до около 100 мг/кг соединения является начальной предполагаемой дозой для введения пациенту, посредству, например, одного или более отдельных введений или непрерывной инфузии. Типичная ежедневная доза может составлять от около 0,1 мкг/кг до около 100 мг/кг или более, в зависимости от упомянутых выше факторов. Для повторных введений в течение нескольких дней или более, в зависимости от состояния, лечение поддерживается до желаемого подавления симптомов болезни. Можно вводить изначально более высокую нагрузочную дозу, за которой следуют одна или несколько более низких доз. Однако может быть полезным другой режим дозирования. Прогресс этой терапии легко контролируется с помощью обычных методов и анализов.

В общем, было доказано предпочтительным в случае перорального или парентерального введения вводить количества в диапазоне от 0,1 до 300 или от 0,5 до 50 или от 1 до 50 или от 2 до 10 мг/кг массы тела каждые 24 часа, для достижения эффективных результатов.

Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения было доказано предпочтительным в случае перорального введения таблетки с немедленным высвобождением вводить количества в диапазоне от 5 до 15 или от 7 до 12 или от 9 до 11 или 10 мг/кг массы тела дважды в день (b.i.d.). Было доказано предпочтительным в случае перорального введения таблетки с модифицированным высвобождением вводить количества в два раза ниже, чем в случае перорального введения таблетки немедленного высвобождения.

Тем не менее, может быть необязательным отклоняться от указанных количеств, а именно в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на активное вещество, типа препарата и момента времени или интервала времени, когда применение происходит. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно использовать количества ниже упомянутых, тогда как в других случаях указанный верхний предел должен быть превышен. При применении больших количеств, возможно, целесообразно распределить их на несколько отдельных доз в течение дня.

Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводят перорально один раз или два или три раза в день. Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения соединение формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводят перорально один или два раза в день. Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения соединения формулы (I-А) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводят перорально один раз в день. Для перорального введения можно использовать лекарственную форму с быстрым высвобождением или модифицированным высвобождением.

Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся перорально один или два или три раза в день на день 1 или 2 или 3 или 4 или 5 или 6 или 7 или 8 или 9 или 10 месяца. Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся перорально один или два или три раза в день на 2 или 3 или 4 или 5 или 6 или 7 или 8 или 9 или 10 последовательный день месяца. Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся перорально один или два или три раза в день на день 3 или 4 или 5 или 6 или 7 месяца. Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, соединения формулы (I-A) или (I-B) согласно настоящему изобретению вводятся перорально один или два или три раза в день на 3 или 4 или 5 или 6 или 7 последовательный день месяца.

Следующие конкретные примеры поясняют настоящее изобретение. Настоящее изобретение не ограничено примерами.

Проценты в следующих тестах и примерах приведены в процентах по массе, если не указано иное; частями являются части по массе. Соотношения растворителей, коэффициентов разбавления и концентраций для жидких/жидких растворов относятся в каждом случае к объему.

А. Примеры

Аббревиатуры и акронимы

[α] значение постоянной вращения
АсОН уксусная кислота
Вос трет-бутоксикарбонил
br. расширенный сигнал (модель связывания ЯМР)
Реагент Бургесса N-(триэтиламмониосульфонил)карбамат
CDI 1,1'-карбонилдиимидазол
COMU (1-Циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения гексафторфосфат
Conc. Концентрированный
CPhos 2-дициклогексилфосфино-2',6'-бис(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил
δ ЯМР сдвиг в ppm
d дублет (Модель связывания ЯМР)
DAD детектор на диодной матрице
DCM дихлорметан
DIPEA диизопропилэтиламин
DMAP 4-N,N-диметиламинопиридин
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EDCI N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид
ELSD испарительный детектор светорассеяния
ESI электрораспыление (MS)
GC-MS газовая хроматография, связанная с масс-спектроскопией
h час(часы)
HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
HCl Соляная кислота
HOBt 1-Гидроксибензотриазол гидрат
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография
LC-MS жидкостная хроматография, связанная с масс-спектроскопией
M молярный
m мультиплет (Модель связывания ЯМР)
мин минута(минуты)
MS масс-спектрометрия
МТВЕ трет-бутилметиловый простой эфир
NMR ядерно-магнитный резонанс
РМВ п-метоксибензил
q квартет (Модель связывания ЯМР)
Rt время удерживания
RT комнатная температура
s синглет (Модель связывания ЯМР)
t триплет (Модель связывания ЯМР)
TFA трифторуксусной кислотой
THF тетрагидрофуран
TLC тонко-слойная хроматография
UV ультрафиолет
WL длина волны
XPhos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
XPhos предкатализатор (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2- (2'-амино-1,1'-бифенил]палладия(II)метансульфонат

Препаративная ВЭЖХ

Способ 1A

Колонка: Chromatorex С18 48 мкм 100×30 5 мкм, поток: 50 мл/мин, Элюент: A: ацетонитрил B: вода/0.1% муравьиная кислота, Градиент 20% А→90% А

Способ 2A

Колонка: Xbridge 100×30 5 мкм, поток: 50 мл/мин, Элюент: А: ацетонитрил В: вода/0.2% аммиак, Градиент 10% А→95% А

Способ 3A

Устройство MS: Waters, Устройство ВЭЖХ: Waters (колонка Phenomenex Luna 5μ С18(2) 100А, AXIA Tech. 50×21.2 мм, Элюент A: вода + 0.05% муравьиная кислота, Элюент B: ацетонитрил или метанол (ULC) + 0.05% муравьиная кислота, градиентное элюирование; поток: 40 мл/мин; УФ-обнаружение: DAD; 210-400 нм).

Способ 4A

Устройство MS: Waters, Устройство ВЭЖХ: Waters (колонка Waters X-Bridge С18, 18 мм × 50 мм, 5 мкм, Элюент А: вода + 0.05% триэтиламин, Элюент В: ацетонитрил или метанол (ULC) + 0.05% триэтиламин, градиентное элюирование; поток: 40 мл/мин; УФ-обнаружение: DAD; 210-400 нм).

Способ 5А

Устройство MS: Waters, Устройство ВЭЖХ: Waters (колонка: Phenomenex Synergie polar 4 мкм 80А, AXIA Tech. 50×21.2 мм, Растворитель А: Вода + 0.375% Муравьиная кислота, Растворитель В: Ацетонитрил (ULC) + 0.375% Муравьиная кислота, градиент; Поток: 40 мл/мин; УФ-обнаружение: DAD; 210-400 нм).

LC-MS-Способы

Способ 1В

Устройство: Waters ACQUITY SQD UPLC system; колонка: Waters Acquity UPLC HSS Т3 1.8 μ 50×1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99% HCOOH, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% HCOOH; градиент: 0.0 мин 90% А→1.2 мин 5% А→2.0 мин 5% А; печь: 50°C; поток: 0.40 мл/мин; УФ-обнаружение: 208-400 нм.

Способ 2В

Устройство MS: Waters (Micromass) QM; Устройство ВЭЖХ: Agilent 1100 series; колонка: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0×50 мм 3.5 мкм; Элюент A: 1 л воды + 0.01 моль карбоната аммония, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 98% А→0.2 мин 98% А→3.0 мин 5% А→4.5 мин 5% А; Печь: 40°C; Поток: 1.75 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.

Способ 3В

Устройство: Micromass Quattro Premier Waters UPLC Acquity; Колонка: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50×1 мм; Элюент A: 1 l Wasser + 0.5 мл 50% муравьиная кислота, Элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл 50% муравьиной кислоты; Градиент: 0.0 мин 97% А→0.5 мин 97% А→3.2 мин 5% А→4.0 мин 5% А Печь: 50°C; Поток: 0.3 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.

Способ 4В

Устройство MS: Waters SQD; Устройство ВЭЖХ: Waters UPLC; колонка: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 мм × 2.1 мм, 1.8 мкм; Элюент А: вода + 0.025% муравьиная кислота, Элюент В: ацетонитрил (ULC) + 0.025% муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 98% А - 0.9 мин 25% А - 1.0 мин 5% А - 1.4 мин 5% А - 1.41 мин 98% А - 1.5 мин 98% А; печь: 40°C; поток: 0.600 мл/мин; УФ-обнаружение: DAD; 210 нм.

Способ 5В

Устройство: Waters ACQUITY SQD UPLC system; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30×2 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99% муравьиная кислота, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 90% А→1.2 мин 5% А→2.0 мин 5% А печь: 50°C; поток: 0.60 мл/мин; УФ-обнаружение: 208-400 нм.

Способ 6В

Устройство: Waters ACQUITY SQD UPLC system; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50×1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99% муравьиная кислота, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 95% А→6.0 мин 5% А→7.5 мин 5% А печь: 50°C; поток: 0.35 мл/мин; УФ-обнаружение: 210-400 нм.

Способ 7В

Устройство MS: Waters (Micromass) QM; Устройство ВЭЖХ: Agilent 1100 Series; Колонка: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0×50 mm 3.5-Micron; Элюент A: 1 л воды + 0.01 моль карбоната аммония, Элюент В: 1 л ацетонитрила; Градиент: 0.0 мин 98% А→0.2 мин 98% А→3.0 мин 5% А→4.5 мин 5% А; Печь: 40°C; Поток: 1.75 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.

Способ 8В

Устройство: Agilent MS Quad 6150; ВЭЖХ: Agilent 1290; Колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50×2.1 мм; Элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99% муравьиная кислота, Элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% муравьиная кислота; Градиент: 0.0 мин 90% А→0.3 мин 90% А→1.7 мин 5% А→3.0 мин 5% А Печь: 50°C; Поток: 1,20 мл/мин; УФ-обнаружение: 205-305 нм.

Способ 9В

Устройство MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Устройство ВЭЖХ: Agilent 1200SL; Колонка: Agilent, POROSHELL 120, 3×150 мм, SB - С18 2.7 мкм;Элюент А: 1 л воды + 0.1% трифторуксусной кислотой; Элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.1% трифторуксусной кислотой; Градиент: 0.0 мин 2% В→0.3 мин 2% В→5.0 мин 95% В→10.0 мин 95% В; Печь: 40°C; Поток: 0.75 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.

Способ 10В

Устройство MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Устройство Waters UPLC Acquity; колонка: Waters ВЕН C18 1.7 μ 50×2.1 мм; растворитель A: 1 л воды + 0.01 моль формиата аммония, растворитель В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 95% А→0.1 мин 95% А→2.0 мин 15% А→2.5 мин 15% А→2.51 мин 10% А→3.0 мин 10% А; печь: 40°С; потоки: 0.5 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.

Способ 11В

Устройство MS: Thermo Scientific FT-MS; Устройство UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; колонка: Waters, HSST3, 2.1×75 мм, C18 1.8 мкм; растворитель A: 1 л воды + 0.01% муравьиная кислота; растворитель В: 1 л ацетонитрила + 0.01% муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 10% В→2.5 мин 95% В→3.5 мин 95% В; печь: 50°С; поток: 0.90 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм/ Optimum Integration Path 210-300 нм.

Способ 12В

Устройство MS: Waters SQD; Устройство ВЭЖХ: Waters UPLC; колонка: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 мм × 2.1 мм, 1.8 мкм; элюент А: вода + 0.025% муравьиная кислота, элюент В: ацетонитрил (ULC) + 0.025% муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 98% А - 0.9 мин 25% А - 1.0 мин 5% А - 1.4 мин 5% А - 1.41 мин 98% А - 1.5 мин 98% А; печь: 40°С; поток: 0.600 мл/мин; УФ-обнаружение: DAD; 210 нм.

Способ 13В

Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 30×2.1 мм, 3.5 мкм); поток: 1 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиная кислота в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=1.6 мин 98% A, t=3 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) массовый диапазон: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): газовый поток 1.2 мл/мин, температура газа: 70°С, neb: 50°С.

Способ 14В

Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 50×2.1 мм, 3.5 μ); поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 35°С; элюент А: 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле; элюент В: 0.1% муравьиная кислота в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) массовый диапазон: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): газовый поток 1.2 мл/мин, температура газа: 70°С, neb: 50°С.

Способ 15В

Тип устройства: Pump Manager С-615, Pump Module C-601; колонки: GraceResolv™ силикагелевый картридж; 4 г картридж, поток 5 мл/мин; 12 г картридж, поток 16 мл/мин; 40 г картридж, поток 50 мл/мин; 80 г картридж, поток 100 мл/мин; 120 г картридж, поток 160 мл/мин; элюенты: смотрите эксперимент; обнаружение: ТСХ пластины, TLC Silica gel 60 F254 (Merck).

Способ 16В

Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 50×2.1 mm, 3.5 μ; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°С; элюент А: 95% ацетонитрил + 5% аммония бикарбонат в воде; элюент В: 10 ммМ аммония бикарбонат в воде pH=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% А; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) массовый диапазон: 100-800.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (Примеры 378-395)

Тип 1Н- и 13С-ЯМР устройства: Bruker DMX300 (1H-ЯМР: 300 МГц; 13C-NMR: 75 МГц); внутренний стандарт: тетраметилсилан; химические сдвиги (δ) выражаются в частях на миллион [ppm]; применяются следующие аббревиатуры: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, b = расширенный; постоянные связывания выражаются в Герцах [Гц].

Препаративное разделение диастереомеров

Способ 1С

Фаза: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм 250 мм × 30 мм, элюент: изогексан/эталон 1:1; температура: 25°С; поток: 40 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм.

Способ 2С

Фаза: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 мкм 250 мм × 20 мм, элюент: изогексан/изоэтанол 1:1, температура: 30°С; поток: 15 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм.

Аналитическое разделение энантиомеров

Способ 1D

Фаза: Daicel Chiralpak ШС, 5 мкм 250 мм × 20 мм, элюент: изогексан/изопропанол 7/3; температура: 30°С; поток: 20 мл/мин; УФ-обнаружение: 230 нм.

Аналитическое разделение диастереомеров:

Способ 1Е

Фаза: 250 мм × 4.6 мм Daicel Chiralpak AZ-H 5 мкм, элюент: изогексан/этанол 1/1, температура: 30°С, поток: 1.0 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм

Способ 2Е

Фаза: 250 мм × 4.6 мм Daicel Chiralcel OJ-H 5 мкм, элюент: изогексан/этанол/ТFА/H2O 60%/40%/0.2%/1%, температура: 30°С, поток: 1.0 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм

Аналитическое разделение энантиомеров

Способ 1F

Фаза: 250 мм × 4.6 мм Daicel Chiralpak AY-H 5 мкм, элюент: изогексан/этанол 9/1, температура: 45°С, поток: 1.0 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм

Другие замечания

Микроволновое устройство: Biotage Initiator

Исходные вещества и промежуточные соединения:

Общие методики:

Общая методика 1А: Конденсация аминопиразолов при стандартных условиях.

Смесь трет-бутил 4-[(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) и соответствующего аминопиразола (1 экв.) в ацетонитриле перемешивали при 60°С при ВЭЖХ и/или LC-MS определении полного расходования исходного вещества. После выпаривания растворителя под вакуумом неочищенный продукт растворили в 1-метокси-2-пропаноле, и затем фосфат калия (2 экв.) добавили в смесь. Реакционную смесь перемешивали при 110°С до полного расхода промежуточного соединения. Получение описано конкретно для каждого примера.

Общая методика 2А: реакция перекрестного сочетания Сузуки

Сосуд оборудовали магнитной мешалкой и загрузили XPhos предкатализатор (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'-бифенил]палладия(II)метансульфонат (0.1 экв.), бороную кислоту (1.5 экв.) и трет-бутил 4-(3-бром-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1 экв.). Сосуд герметизировали с помощью крышки с резьбой и затем добавили дегазированный тетрагидрофуран и дегазированный 1 М водный раствор K3PO4 (3 экв.) посредством шприца. Затем смесь продули аргоном в течение 2 минут, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу отделили от смеси, и водную фазу разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Собранные органические фазы выпарили под вакуумом, и неочищенный продукт очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Способ 1А).

Общая методика 3А: Получение Примеров 1-7 в Таблице 1:

36 мг (0.1 ммоль) 7-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты растворили в 0.3 мл DMF и добавили к 1 экв. соответствующего аминового компонента на 96-луночном планшете, а затем раствор 38.5 мг (0.12 ммоль) 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората в 0.3 мл DMF и 25.8 мг (0.2 ммоль) DIPEA. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре всю ночь, и затем выпарили до сухости. Остаток обработали с помощью 0.6 мл TFA и встряхивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь выпарили до сухости, и неочищенный продукт обработали с помощью 0.6 мл DMF, отфильтровали, и фильтрат очистили посредством LC-MS Способом 3А или Способом 4А. Фракции, содержащие продукт, выпарили в вакууме на центрифужной сушилке, растворили в 0.6 мл DMSO, затем объединили и выпарили снова с получением конечных продуктов.

Общая методика 4А: Получение Примеров 8-30 в Таблице 2

36 мг (0.1 ммоль) 7-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты растворили в 0.6 мл 1,2-дихлорэтанв, и 17.8 мг (0.12 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола добавили. Смесь нагрели до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов, и затем добавили к 1 экв. соответствующего аминового компонента. Реакционную смесь затем встряхивали при 80°С до 60 часов, и затем выпарили до сухости. Остаток обработали с помощью 0.6 мл DMF, отфильтровали, и фильтрат очистили посредством LC-MS Способом 3А или Способом 4А, чтобы выделить защищенное промежуточное соединение. Фракции, содержащие промежуточное соединение, выпарили в вакууме на центрифужной сушке, растворили в 0.6 мл DMSO, объединили и выпарили снова. Остаток растворили в DCM и обработали 0.4 мл (1.6 ммоль) 4 М раствора хлороводорода в 1,4-диоксане. Смесь встряхивали всю ночь и выпарили до сухости с получением конечных продуктов.

Общая методика 5А: Получение Примеров 31-36 в Таблице 3

36 мг (0.1 ммоль) 7-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты растворили в 0.6 мл 1-метил-2-пирролидона, и 32.4 мг (0.2 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола добавили. Смесь нагрели до 60°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов, и затем добавили 1 экв. соответствующего компонента амидоксима. Реакционную смесь затем встряхивали 110°С до периода, длящегося всю ночь, и затем выпарили до сухости. Остаток обработали с помощью 0.6 мл TFA и встряхивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворили в 0.6 мл DMF, отфильтровали, и фильтрат очистили посредством LC-MS Способом 3А или Способом 4А. Фракции, содержащие продукт, выпарили в вакууме на центрифужной сушке, растворили в 0.6 мл DMSO, затем объединили и выпарили снова с получением конечных продуктов.

Пример 1А

Трет-бутил 4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору boc-изонипекотиновой кислоты (150 г, 654 ммоль) в тетрагидрофуране (2100 мл) добавили ди-1Н-имидазол-1-илметанон (159 г, 981 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (40.0 г, 327 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч (Внимание: необходимо контролировать выделение газа). Во второй колбе суспензию 3-этокси-3-оксопропаноата калия (200 г, 1.18 моль) и дихлорида магния (112 г, 1.18 моль) в тетрагидрофуране (2100 мл) нагрели до 50°С в течение 15 ч. Полученную теплую суспензию медленно добавили в первую колбу и интенсивно перемешали. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч.

Тетрагидрофуран выпарили в вакууме, воду (1500 мл) и этилацетат (1500 мл) добавили. Смесь охладили до 10°С, и 3N водную HCl добавили до достижения значения pH 1. Органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали этил ацетатом (1500 мл), и объединенные органические фазы промыли с помощью 10% водного NaHCO3 (750 мл) и 10% водного NaCl (750 мл), высушивали над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили в вакууме с получением соединения, указанного в названии (182 г, 505 ммоль), теоретическая чистота 83%.

LC-MS (Способ 1B): Rt=1.00 мин, MS (ESIPos): m/z=300 [М+Н]+

Пример 2А

Трет-бутил 4-[(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10 г, 43.6 ммоль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (6.9 г, 47.98 ммоль) в 100 мл дихлорметана добавили 4-диметиламинопиридин (8.0 г, 65.42 ммоль). После охлаждения смеси до 0°С 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (11.7 г, 61.1 ммоль) добавили по частям, и затем реакционную смес