Фармацевтические составы и способы лечения сердечно-сосудистых заболеваний

В настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая два или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист рецептора гистамина H₁, агонист рецептора гистамина H₂, антагонист рецептора гистамина H₃ или β₂-адренорецепторный агонист. В настоящем документе также предложен способ лечения, профилактики или ослабления сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, кальциевых каналов блокатор, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист H₂-рецептора гистамина, антагонист H₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора. 12 з.п. ф-лы, 6 табл., 10 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №62/503,902, поданной 9 мая 2017 года, и предварительной заявке США №62/652,812, поданной 4 апреля 2018 года, раскрытие каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0002] В настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая два или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист гистаминового H₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора, гистамин антагонист Н₃-рецептора или агонист β₂-адренорецептора. В настоящем документе также предложен способ лечения или облегчения сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, включающий введение субъекту двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы (теофиллин), антагонист рецептора аденозина (аминофиллин), кальций блокатор каналов (нифедипин), агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина (бетагистин или его метаболит) или агонист β₂-адренорецептора (левальбутерол или альбутерол), где фармацевтический препарат Композиция составлена в лекарственной форме для инъекций или перорального введения.

[0003] Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой класс заболеваний, которые затрагивают сердце или кровеносные сосуды. Mendiset al., Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control - World Health Organization, World Heart Federation, and World Stroke Organization 2011. Сердечнососудистые заболевания включают заболевания коронарной артерии, такие как стенокардия и инфаркт миокарда (обычно известный как сердечный приступ), инсульт, гипертоническая болезнь сердца, ревматическая болезнь сердца, кардиомиопатия, сердечная аритмия, врожденные пороки сердца, клапанная болезнь сердца, кардит, аневризмы аорты, периферическая артерия болезнь и венозный тромбоз. Id.; Lancet 2014, 385, 117-171. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти во всем мире. Mendiset al., Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control - World Health Organization, World Heart Federation, and World Stroke Organization 2011. В 2013 году сердечно-сосудистые заболевания привели к 17,3 миллионам смертей (31,5%), по сравнению с 12,3 миллионами (25,8%) в 1990 году. Lancet 2014, 385, 117-171.

В Соединенных Штатах Америки 11% людей в возрасте от 20 до 40 лет имеют сердечно-сосудистые заболевания, в то время как 37% в возрасте от 40 до 60 лет, 71% людей в возрасте от 60 до 80 лет и 85% людей старше 80 лет имеют сердечно-сосудистые заболевания. Go et al., Circulation 2013, 127, е6-е245.

[0004] Одной из форм сердечной аритмии является брадикардия, состояние медленного сердечного ритма, которое может вызвать обморок, головокружение, недомогание, общую слабость, чрезмерную усталость, боль в груди или нарушение памяти. Поскольку для эффективного лечения хронической брадикардии нет одобренной лекарственной терапии, пациенту часто приходится устанавливать кардиостимулятор для поддержания его/ее жизни. Хотя в нескольких исследованиях изучалась потенциальная терапия некоторыми лекарственными средствами (Alboni et al., Am. J. Cardiol. 1990, 65, 1037-1039; Ling et al., Ann. Pharmacother. 1998, 32, 837-839; Benditt et al., Am. J. Cardiol. 1983, 52, 1223-229), неблагоприятные побочные эффекты в терапевтических дозах препятствуют обычному, длительному применению этих ранее протестированных лекарственных средств-кандидатов. Таким образом, в настоящее время в мире не существует утвержденного препарата для лечения брадикардии. Выбор лечения хронической симптоматической брадикардии ограничен имплантацией кардиостимулятора. По оценкам, в Соединенных Штатах и Европе, а также в других развитых странах частота имплантации кардиостимулятора составляет около 50-60/100000 человек в год.

Всемирный опрос, опубликованный в 2009 году, показывает, что в 61 стране, ответившей на опрос, было выполнено около миллиона имплантаций кардиостимулятора (около 740000 новых имплантатов). Предполагается, что к 2028 году только в США будет сделано более 700000 новых имплантаций кардиостимулятора. 10-летняя распространенность (US 1999-2008) клинически определенной брадикардии (аномально медленный сердечный ритм, RPR (частота пульса в состоянии покоя) <60 ударов в минуту) составляет 15,2% для взрослых мужчин и 6,9% для женщин. Национальные статистические отчеты США по здравоохранению 2011, 41, 1-16. Поскольку частота пульса у человека обратно пропорциональна возрасту, а количество пожилых людей во всем мире увеличивается, число пациентов с брадикардией, которым требуются имплантации кардиостимулятора, будет постоянно увеличиваться. Кроме того, из-за неблагоприятных побочных эффектов и высокой стоимости кардиостимуляторов многие пациенты с брадикардией либо не могут, либо предпочитают не имплантировать кардиостимулятор даже в случае необходимости с медицинской точки зрения.

[0005] Как уже отмечалось, современное лечение брадикардии требует хирургического введения кардиостимулятора. Первое использование похороненного кардиостимулятора произошло в Швеции в 1958 году. С тех пор этот подход к лечению аномальных сердечных ритмов постепенно распространился по всему миру. В последние годы качество кардиостимуляторов улучшилось; и в результате использование кардиостимуляторов для лечения брадикардии значительно возросло.

К сожалению, кардиостимуляторы имеют некоторые ограничения. Например, кардиостимуляторы требуют хирургического вмешательства для имплантации в организм человека, а инфекции, требующие удаления устройства, происходят с конечной частотой. Кроме того, кардиостимуляторы могут не обеспечивать нормальную физиологическую реакцию сердечного ритма на нагрузку или нормальный сократительный паттерн. Из-за неадекватной или неадекватной реакции сердечного ритма во время нагрузки у пациентов могут развиться значительные симптомы, связанные с неадекватным сердечным выбросом. Кроме того, стимуляция только правого желудочка (как это бывает с одно- или двухкамерными кардиостимуляторами) может привести к значительной дисфункции левого желудочка и ухудшению сердечной недостаточности у некоторых пациентов. Недостаточность левого желудочка, связанная с стимуляцией правого желудочка, может быть улучшена имплантацией бивентрикулярного кардиостимулятора, но эта процедура трудоемка, трудна и не всегда возможна из-за технических проблем. Как было недавно отмечено, кардиостимуляторы и водители кардиостимулятора могут потерпеть неудачу и подлежат периодическим отзывам со стороны суверенных регулирующих органов, таких как FDA. Наконец, высока стоимость имплантации, замены и последующего контроля кардиостимулятора.

Тем не менее, в отсутствие разумного альтернативного лечения брадикардии, врачи и пациенты обычно выбирают кардиостимулятор, когда это необходимо. Кроме того, многие пациенты с брадикардией откладывают или отказываются от кардиостимулятора из-за возможных осложнений, обсуждаемых здесь, и предпочитают жить с брадикардией и связанными с этим потенциально смертельными медицинскими рисками. Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в эффективной лекарственной терапии для лечения брадикардии.

КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Для преодоления недостатков, связанных с современными способами лечения брадикардии, в настоящем документе предлагаются способы и фармацевтические композиции, полезные для лечения брадикардии и ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний.

[0007] В настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (а) два или более соединений, где каждое соединение в фармацевтической композиции независимо представляет собой (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина, (ii) блокатор кальциевых каналов, (iii) гистамин H₁ агонист рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора или (iv) агонист β₂-адренорецептора; и (б) фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0008] В настоящем документе также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (а) три или более соединений, где каждое соединение в фармацевтической композиции представляет собой независимо (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина, (ii) блокатор кальциевых каналов, (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина или (iv) агонист β₂-адренорецептора; и (б) фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0009] Кроме того, в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; (ii) блокатор кальциевых каналов; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; или (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[0010] Кроме того, в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[0011] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозиновых рецепторов; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[0012] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозиновых рецепторов; (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[0013] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозиновых рецепторов; (ii) блокатор кальциевых каналов; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[0014] В настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (а) два или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина, в одном варианте осуществления теофиллин, аминофиллин или их изотопный вариант, в количестве, варьирующемся в пределах от около 5 до около 90% или от около 5 до около 35% по весу; (ii) блокатор кальциевых каналов, в одном варианте осуществления, нифедипин или его изотопный вариант, в количестве от примерно 1 до примерно 20% или от примерно 1 до примерно 5% по массе; (iii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина, в одном варианте осуществления, бетагистин дигидрохлорид или его изотопный вариант, в количестве от примерно 0,1 до примерно 20% или от от около 0,5 до около 5 мас. %; или (iv) агонист β₂-адренорецептора, в одном варианте осуществления, альбутерол, гидрохлорид левальбутерола или его изотопный вариант, в количестве от примерно 0,01 до примерно 5% или от примерно 0,1 до примерно 0,5% по массе; и (б) фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0015] В настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (а) три или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина, в одном варианте осуществления теофиллин, аминофиллин или их изотопный вариант, в количестве в диапазоне от около 5 до около 90% или от около 5 до около 35% по весу; (ii) блокатор кальциевых каналов, в одном варианте осуществления, нифедипин или его изотопный вариант, в количестве от примерно 1 до примерно 20% или от примерно 1 до примерно 5% по массе; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина, в одном варианте осуществления, бетагистин дигидрохлорид или его изотопный вариант, в количестве от примерно 0,1 до примерно 20% или от от около 0,5 до около 5 мас. %; и (iv) агонист β₂-адренорецептора, в одном варианте осуществления, альбутерол, гидрохлорид левальбутерола или его изотопный вариант, в количестве от примерно 0,01 до примерно 5% или от примерно 0,1 до примерно 0,5% по массе; и (б) фармацевтически приемлемый наполнитель.

[0016] В настоящем документе представлен способ лечения, профилактики или ослабления сердечно-сосудистых заболеваний у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина. блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0017] В настоящем документе представлен способ лечения, профилактики или ослабления симптоматической синусовой брадикардии у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина. блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0018] В настоящем документе предлагается способ лечения, предотвращения или ослабления инсульта у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0019] В настоящем документе предлагается способ лечения, профилактики или ослабления тромбоза сосудов головного мозга у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина. блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0020] В настоящем документе представлен способ лечения, предотвращения или ослабления аномального сердечного ритма у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина. блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0021] В настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0022] В настоящем документе представлен способ увеличения сердечного выброса у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0023] В настоящем документе предлагается способ увеличения мозгового кровотока у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0024] Чтобы облегчить понимание раскрытия, изложенного в данном документе, ряд терминов определен ниже.

[0025] Как правило, номенклатура, используемая здесь, и лабораторные процедуры в медицинской химии, биохимии, биологии и фармакологии, описанные здесь, хорошо известны и широко используются в данной области.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, обычно имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится это раскрытие.

[0026] Термин «субъект» относится к животному, включая, но не ограничиваясь этим, примат (например, человек), корова, свинья, овца, коза, лошадь, собака, кошка, кролик, крыса или мышь.

Термины «субъект» и «пациент» используются здесь взаимозаменяемо применительно, например, к субъекту-млекопитающему, такому как субъект-человек, в одном варианте осуществления - человеку.

[0027] Термины «лечить», «лечение» и «лечение» подразумевают включение или устранение расстройства, заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с расстройством, заболеванием или состоянием; или облегчение или искоренение причины (причин) расстройства, заболевания или самого состояния.

[0028] Термины «предотвращать», «предотвращать» и «предотвращение» предназначены для включения способа отсрочки и/или предотвращения возникновения расстройства, заболевания или состояния и/или сопутствующих ему симптомов; запретить субъекту приобретать расстройство, заболевание или состояние; или снижение риска заражения субъекта заболеванием или состоянием.

[0029] Термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает включение количества соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или ослабления до некоторой степени одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Термин «терапевтически эффективное количество» также относится к количеству соединения, которое является достаточным для выявления биологического или медицинского ответа биологической молекулы (например, белка, фермента, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человек, которого разыскивает исследователь, ветеринар, врач или врач.

[0030] Термин «субтерапевтически эффективное количество» соединения относится к дозе, меньшей, чем количество, которое эффективно, когда соединение вводят отдельно.

[0031] Термин «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемый наполнитель», «физиологически приемлемый носитель» или «физиологически приемлемый наполнитель» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или наполнителю, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель, или герметизирующий материал. В одном варианте осуществления каждый компонент является «фармацевтически приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами фармацевтической композиции и пригодным для использования в контакте с тканью или органом субъекта (например, человека или животного) без чрезмерная токсичность, раздражение, аллергическая реакция, иммуногенность или другие проблемы или осложнения, соразмерные с разумным соотношением пользы/риска. См. See, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; Allen Ed.: Philadelphia, PA, 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0032] Термин «примерно» или «приблизительно» означает приемлемую ошибку для конкретного значения, определяемого специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, как измеряется или определяется значение.

В определенных вариантах осуществления термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений.

В определенных вариантах осуществления термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 1%, 0,5% или 0,05% от заданного значения или диапазона.

[0033] Термины «активный ингредиент», «активный фармацевтический ингредиент», «API» и «активное вещество» используют здесь взаимозаменяемо в отношении соединения, которое вводят отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями субъекту для лечения, профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания, или условие.

Используемый здесь термин «активный ингредиент», «активный фармацевтический ингредиент», «API» и «активное вещество» может представлять собой метаболит и/или изотопный вариант, и/или оптически активный изомер соединения, описанного здесь.

[0034] Термин «изотопно обогащенный» или «изотопный вариант» относится к соединению, которое содержит неестественную долю изотопа в одном или нескольких атомах, которые составляют такое соединение.

В некоторых вариантах осуществления обогащенное изотопами соединение содержит неестественные пропорции одного или нескольких изотопов, включая, но не ограничиваясь этим: водород - (¹Н), дейтерий - (²Н), тритий (³Н), углерод-11 (¹¹С), углерод-12 (¹²С), с углерод-13 (¹³С), углерод-14 (¹⁴С), азот-13 (¹³N), азот-14 (¹⁴N), азот-15 (¹⁵N), кислород-14 (¹⁴O), кислород-15 (¹⁵O), кислород-16 (¹⁶O), кислород-17 (¹⁷O), кислород-18 (¹⁸O), фтор-17 (¹⁷F), фтор-18 (¹⁸F), фосфор-31 (³¹Р), фосфор-32 (³²Р), фосфор-33 (³³Р), сера-32 (³²S), сера-33 (³³S), сера-34 (³⁴S), сера-35 (³⁵S), сера-36 (³⁶S), хлор-35 (³⁵Cl), хлор-36 (³⁶Cl), хлор-37 (³⁷Cl), бром-79 (⁷⁹Br), бром-81 (⁸¹Br), йод-123 (¹²³I), йод-125 (¹²⁵I), йод-127 (¹²⁷I), йод-129 (¹²⁹I) и йод-131 (¹³¹I).

В определенных вариантах осуществления обогащенное изотопами соединение находится в стабильной форме, то есть нерадиоактивно.

В определенных вариантах осуществления обогащенное изотопами соединение содержит неестественные пропорции одного или нескольких изотопов, включая, но не ограничиваясь этим: водород (¹Н), дейтерий (²Н), углерод-12 (¹²С), углерод-13 (¹³С), азот-14 (¹⁴N), азот-15 (¹⁵N), кислород-16 (¹⁶O), кислород-17 (¹⁷O), кислород-18 (¹⁸O), фтор-17 (¹⁷F), фосфор-31 (³¹Р), сера-32 (³²S), сера-33 (³³S), сера-34 (³⁴S), сера-36 (³⁶S), хлор-35 (³⁵Cl), хлор-37 (³⁷Cl), бром-79 (⁷⁹Br), бром-81 (⁸¹Br) и йод-127 (¹²⁷I).

В определенных вариантах осуществления обогащенное изотопами соединение находится в нестабильной форме, то есть радиоактивно.

В некоторых вариантах осуществления обогащенное изотопами соединение содержит неестественные пропорции одного или нескольких изотопов, включая, но не ограничиваясь этим: тритий (³Н), углерод-11 (¹¹С), углерод-14 (¹⁴С), азот-13 (¹³N), кислород-14 (¹⁴O), кислород-15 (¹⁵O), фтор-18 (¹⁸F), фосфор-32 (³²Р), фосфор-33 (³³Р), сера-35 (³⁵S), хлор-36 (³⁶Cl), йод-123 (¹²³I), йод-125 (¹²⁵I), йод-129 (¹²⁹I) и йод-131 (¹³¹I).

Понятно, что в соединении, представленном здесь, любой водород может быть, например, ²Н, или любой углерод может быть, например, ¹³С, или любой азот, например, может быть ¹⁵N или любой кислород может быть, например ¹⁸O, где это возможно, по мнению специалиста.

[0035] В определенных вариантах осуществления «оптически активный» и «энантиомерно активный» относятся к совокупности молекул, которые имеют энантиомерный избыток не менее чем около 50%, не менее чем около 70%, не менее чем около 80%, не менее чем примерно 90%, не менее примерно 91%, не менее примерно 92%, не менее примерно 93%, не менее примерно 94%, не менее примерно 95%), не менее примерно 96%, не менее примерно 97%, не менее примерно 98%, не менее примерно 99%), не менее примерно 99,5% или не менее примерно 99,8%.

В некоторых вариантах осуществления оптически активное соединение содержит около 95% или более одного энантиомера и около 5% или менее другого энантиомера в расчете на общую массу рассматриваемой энантиомерной смеси.

[0036] При описании оптически активного соединения префиксы R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации соединения относительно его хирального центра (центров).

(+) И (-) используются для обозначения оптического вращения соединения, то есть направления, в котором плоскость поляризованного света вращается оптически активным соединением. Префикс (-) указывает, что соединение является левовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света влево или против часовой стрелки. Префикс (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света вправо или по часовой стрелке. Однако знак оптического вращения (+) и (-) не связан с абсолютной конфигурацией соединения R и S.

[0037] Термин «изотопное обогащение» относится к проценту включения менее распространенного изотопа (например, D для водорода) элемента в данном положении в молекуле вместо более распространенного изотопа (например, 3-4 для водорода) элемента. Используемый здесь термин «атом» в определенном положении в молекуле обозначается как конкретный менее распространенный изотоп, подразумевается, что содержание этого изотопа в этом положении существенно превышает его естественное содержание.

[0038] Термин «коэффициент изотопного обогащения» относится к соотношению между изотопным содержанием в изотопно обогащенном соединении и природным содержанием определенного изотопа.

[0039] Термин «водород» или символ «Н» относится к составу природных изотопов водорода, которые включают протий (¹Н), дейтерий (²Н или D) и тритий (³Н), в их естественном содержании. Протий является наиболее распространенным изотопом водорода с естественным содержанием более 99,98%. Дейтерий является менее распространенным изотопом водорода, имеющим природное содержание около 0,0156%.

[0040] Термин «обогащение дейтерием» относится к проценту включения дейтерия в заданном положении в молекуле вместо водорода. Например, обогащение дейтерием 1% в данном положении означает, что 1% молекул в данном образце содержат дейтерий в указанном положении. Поскольку естественное распределение дейтерия в среднем составляет около 0,0156%), обогащение дейтерием в любом положении соединения, синтезированного с использованием необогащенных исходных материалов, составляет в среднем около 0,0156%>. Как используется здесь, когда определенное положение в изотопно-обогащенном соединении обозначается как имеющее дейтерий, подразумевается, что содержание дейтерия в этом положении в соединении существенно превышает его естественное содержание (0,0156%).

[0041] Термин «углерод» или символ «С» относится к композиции природных изотопов углерода, которые включают в себя углерод-12 (¹²С) и углерод-13 (¹³С) в их естественных содержаниях. Углерод-12 является наиболее распространенным изотопом углерода с естественным содержанием более 98,89%. Углерод-13 - это менее распространенный изотоп углерода, имеющий естественное содержание около 1,11%.

[0042] Термин «обогащение углеродом-13» или «¹³С обогащение» относится к проценту включения углерода-13 в данном положении в молекуле вместо углерода. Например, обогащение углеродом-13 на 10% в данном положении означает, что 10% молекул в данном образце содержат углерод-13 в указанном положении. Поскольку естественное распределение углерода-13 составляет в среднем около 1,11%, обогащение углеродом-13 в любом положении в соединении, синтезированном с использованием необогащенных исходных материалов, составляет в среднем около 1,11%. Как здесь используется, когда определенное положение в изотопно-обогащенном соединении обозначается как содержащее углерод-13, подразумевается, что содержание углерода-13 в этом положении в соединении существенно превышает его естественное содержание (1,11%).

[0043] Термин «сольват» относится к комплексу или агрегату, образованному одной или несколькими молекулами растворенного вещества, например соединением, представленным в настоящем документе, и одной или несколькими молекулами растворителя, которые присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол, N-пропанол, изопропанол и уксусную кислоту. В определенных вариантах осуществления растворитель является фармацевтически приемлемым. В одном варианте осуществления комплекс или агрегат находится в кристаллической форме. В другом варианте осуществления комплекс или агрегат находится в некристаллической форме. Когда растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат. Примеры гидратов включают, но не ограничиваются ими, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и пентагидрат.

[0044] Фраза «его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство имеет то же значение, что и фраза» (i) изотопный вариант соединения, на которое есть ссылка; или (ii) фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство соединения, указанного в нем, или (iii) фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство изотопного варианта соединения, указанного в нем.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

[0045] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлены фармацевтические композиции, полезные для лечения симптоматической синусовой брадикардии. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая два или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0046] Настоящее раскрытие раскрывает удивительное преимущество, связанное с комбинацией двух или более активных фармацевтических ингредиентов (API), предоставленных в настоящем документе, для лечения сердечно-сосудистого заболевания, например брадикардии. В частности, без привязки к теории комбинация двух или более API, представленных в настоящем документе, использует вторичную терапевтический эффект (например, нежелательный побочный эффект, связанный с утвержденными в настоящее время показаниями) каждого API в субтерапевтически эффективном количестве, чтобы вызывать/усиливать желаемый терапевтический эффект, такой как увеличение частоты сердечных сокращений и/или увеличение сердечного выброса; и такой желаемый терапевтический эффект полезен для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, связанная с аномальным сердечным выбросом или брадикардия. Не ограничиваясь какой-либо теорией, комбинация двух или более API, представленных в настоящем документе, использует преимущества противодействия неблагоприятным побочным эффектам каждого API, таким как повышенное/пониженное потребление кислорода и повышенное/пониженное артериальное давление. В результате, API, при приеме в комбинации, представленной в настоящем документе, достигают желаемых терапевтических эффектов, включая повышенную частоту сердечных сокращений и сердечный выброс у пациентов с минимальными побочными эффектами или без нежелательных побочных эффектов, таких как повышенное потребление кислорода или повышенное кровяное давление, связанное с API, когда взяты в одиночку. Комбинация, представленная в настоящем документе, объединяет два или более API, которые все обладают одинаковыми желаемыми вторичными терапевтическими эффектами увеличения частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, где нежелательным побочным эффектам одного API противодействуют побочные эффекты от другого API в комбинации. Кроме того, за счет уменьшения количества каждого API до субтерапевтически эффективного количества нежелательные побочные эффекты каждого API дополнительно снижаются.

[0047] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, гистамин Н₃ антагонист-рецептора или агонист β₂-адренорецептора.

[0048] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; и (ii) блокатор кальциевых каналов. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозиновых рецепторов; и (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; и (ii) агонист β₂-адренорецептора. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) блокатор кальциевых каналов; и (ii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) блокатор кальциевых каналов; и (ii) агонист β₂-адренорецептора. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; а также (ii) агонист β₂-адренорецептора.

[0049] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, гистамин антагонист Н₃-рецептора или агонист β₂-адренорецептора.

[0050] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист β₂-адренорецептора. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) блокатор кальциевых каналов; (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; а также (iii) агонист β₂-адренорецептора. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[0051] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предложена фармацевтическая композиция, содержащая четыре соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, гистамин антагонист Н₃-рецептора или агонист β₂-адренорецептора.

[0052] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит: (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; (ii) блокатор кальциевых каналов; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[0053] В определенных вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина представляет собой твердое вещество. В определенных вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина представляет собой кристаллическое твердое вещество. В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина представляет собой аморфное твердое вещество.

[0054] В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой твердое вещество. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой кристаллическое твердое вещество. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой аморфное твердое вещество.

[0055] В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина представляет собой твердое вещество. В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина представляет собой кристаллическое твердое вещество. В некоторых вариантах осуществления агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина представляет собой твердое аморфное вещество.

[0056] В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренорецептора представляет собой твердое вещество. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренорецептора представляет собой кристаллическое твердое вещество. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренорецептора представляет собой аморфное твердое вещество.

[0057] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180, от примерно 2 до примерно 100, от примерно От 2 до около 50 или от около 2 до около 20. В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 180. В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 100. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 50.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представлено в настоящем документе, составляет от около 2 до около 20. В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12 около 14, около 16, около 18 или около 20.

[0058] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой в диапазоне от около 2 до около 200, от около 4 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 10 до около 30. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой от около 2 до около 200. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту Н₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой от около 4 до около 100.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту Н₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой от около 5 до около 50. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту Н₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой от около 10 до около 30. В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозинового рецептора к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30.

[0059] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до около 400 или от около 40 до около 300. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет от около 1 до около 1000. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 10 до примерно 500. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 20 до примерно 400.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 40 до около 300. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180, около 200, около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[0060] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту Н1-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет от около 1 до около 50, от около 1 до около 40, от около 1 до около 20 или от около 1 до около 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно От 1 до 50. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту Н₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно от 1 до 40. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту Н₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно От 1 до 20. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту Н₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно От 1 до 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 2,2, около 2,4, около 2,6, около 2,8, около 3, около 3,2, около 3,4, около 3,6, около 3,8 или около 4.

[0061] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет от около 1 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 5 до около 30.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 100. В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 50. В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 30. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21, около 22, около 23, около 24, около 25, около 26, около 27, около 28, около 2 9 или около 30.

[0062] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 100, от около 1 до около 50, от около 1 до около 30 или от около 1 до около 20. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от 1 до 100. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от 1 до 50. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от 1 до 30.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от 1 до 20. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[0063] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200, от около 1 до около 1000, от около 1 до около 800, от около 1 до около 600, от примерно 2 до примерно 300 или от примерно 10 до примерно 200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозиновых рецепторов в количестве от около 1 до около 1200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от примерно 1 до примерно 800 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 1 до около 600 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 2 до около 300 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от примерно 10 до примерно 200 мг.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве около 20, около 30, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80, около 90, около 100, около 110, около 120, около 130, около 140, около 150, около 160, около 170, около 180, около 190 или около 200 мг.

[0064] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве в диапазоне от около 0,1 до около 200, от около 0,1 до около 100, от около 0,2 до около 80, от около 1 до около 50 или от около 1 до 30 В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве от примерно 0,1 до примерно 200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве от примерно 0,1 до примерно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве от около 0,2 до около 80 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве от около 1 до около 50 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве от около 1 до около 30 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22 около 24, около 26, около 28 или около 30 мг.

[0065] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового Н₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 200, от примерно 0,1 до примерно 100 от около 0,1 до около 60, от около 0,2 до около 50, от около 0,5 до около 40 или от около 1 до около 30 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в количестве от примерно 0,1 до примерно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в количестве от примерно 0,1 до примерно 100 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в количестве от примерно 0,1 до примерно 60 мг.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового H₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от около 0,2 до около 50 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в количестве от около 0,5 до около 40 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в количестве от около 1 до около 3 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового H₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве около 1, около 5, около 10, около 15, около 20, около 25 или около 30 мг.

[0066] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,01 до около 60, от около 0,01 до около 40, от около 0,05 до около 30, от около 0,05 до около 20 или от около От 0,1 до примерно 10 или от примерно 0,1 до примерно 5 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,01 до около 60 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,01 до около 40 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,05 до около 30 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,05 до около 20 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг.

В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,1 до около 5 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве около 0,1, около 0,5, около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5 или около 5 мг.

[0067] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 1 до около 90, от около 2 до около 80, от около 5 до 60 или от около 5 до около 35% по весу. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от примерно 1 до примерно 90% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве от примерно 2 до примерно 80 мас. %. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 5 до около 60% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 5 до около 35 мас. %. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве примерно 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 35, примерно 40, примерно 45, примерно 50, около 55 или около 60% по весу.

[0068] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве от примерно 0,1 до примерно 30, от примерно 0,5 до примерно 20 или от примерно 1 до примерно 10% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве от примерно 0,1 до примерно 30% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве от примерно 0,5 до примерно 20% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве в диапазоне от примерно 1 до примерно 10% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит блокатор кальциевых каналов в количестве около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10% по массе.

[0069] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового Н₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,02 до примерно 30, от примерно 0,05 до примерно 20 от примерно 0,1 до примерно 15 или от примерно 0,2 до примерно 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового Н₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,02 до примерно 30% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового H₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 20% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового H₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от 0,1 до примерно 15% по массе.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового H₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от 0,2 до примерно 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист гистаминового H₁-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора или антагонист гистаминового Н₃-рецептора в количестве примерно 0,2, примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 1,5, примерно 2,0, около 2,5, около 3,0, около 3,5, около 4,0, около 4,5, около 5,0, около 5,5, около 6,0, около 6,5, около 7,0, около 7,5, около 8,0, около 8,5, около 9,0, около 9,5 или около 10%> по весу.

[0070] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,005 до примерно 10, от примерно 0,01 до примерно 8, от примерно 0,02 до примерно 6, от примерно 0,05 до примерно 5% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,005 до около 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,01 до около 8 мас. %. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве от около 0,02 до около 6 мас. %. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,05 до около 5% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит агонист β₂-адренорецептора в количестве около 0,05, около 0,1, около 1, около 1,5, около 2,0, около 2,5, около 3,0, около 3,5, около 4,0, около 4,5 или около 5% по весу ингибиторы фосфодиэстеразы или антагонисты рецепторов аденозина

[0071] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит API, который является ингибитором фосфодиэстеразы (PDE) и/или антагонистом аденозинового рецептора. Ингибиторы ФДЭ и антагонисты аденозиновых рецепторов в основном используются при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и астмы. Одним из вторичных терапевтических эффектов этого API является то, что он увеличивает частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Молекулярный механизм действия этого API в качестве ингибитора фосфодиэстеразы и/или рецептора аденозина заключается в (i) конкурентном и неселективном ингибировании фосфодиэстеразы, которая увеличивает внутриклеточную циклическую аденозинмонофосфат (ЦАМФ), активирует протеинкиназу А (ПКА), ингибирует фактор некроза опухоли (TNF) -альфа, ингибирует синтез лейкотриенов и уменьшает воспаление и врожденный иммунитет; и (ii) неселективно противодействовать аденозиновому рецептору, почти одинаково антагонизируя рецепторы A₁, А₂ и А₃, что объясняет многие из его сердечных эффектов. За счет ингибирования фосфодиэстеразы гидролиз циклического ЦАМФ уменьшается, способствуя тем самым эндогенному адреналину и контролируя высвобождение норэпинефрина.

Антагонист аденозиновых рецепторов может противодействовать аденозину и предотвращать чрезмерное высвобождение аденозина, следовательно, увеличивая цАМФ в клетках миокарда, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса. При использовании в комбинации двух или более API, представленных в настоящем документе, нежелательные побочные эффекты этого API, которые включают увеличение сократимости миокарда, метаболизм миокарда и потребление кислорода, могут быть минимизированы или даже устранены путем противодействия снижению потребления кислорода и метаболизм миокарда, индуцированный другим API, таким как блокатор кальциевых каналов, раскрытый здесь. Между тем, желательные эффекты могут быть усилены, которые включают, но не ограничиваются ими, увеличенную частоту сердечных сокращений и сердечный выброс, используя комбинацию двух или более API, предоставленных здесь.

[0072] Настоящее раскрытие раскрывает удивительное открытие, что при использовании в качестве части комбинации двух или более API, представленных в настоящем документе, ингибитор PDE и/или антагонист рецептора аденозина полезен при лечении брадикардии, при этом избегая или сводя к минимуму некоторые связанные нежелательные побочные эффекты.

[0073] В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы (PDE) представляет собой соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой соединение метилксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой кофеин, доксофиллин, дифиллин, окстрифиллин, параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой аминофиллин, кофеин, доксофиллин, дифиллин, окстрифиллин, параксантин, пентоксифиллин, теобромин или теофиллин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой аминофиллин, кофеин, доксофиллин, дифиллин, окстрифиллин, пентоксифиллин или теофиллин. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой аминофиллин. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой кофеин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой доксофиллин. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой дифиллин. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой окстрифиллин. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой пентоксифиллин. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой теофиллин.

[0074] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой неселективный ингибитор PDE. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой конкурентный неселективный ингибитор PDE. В некоторых вариантах осуществления неселективный ингибитор PDE представляет собой кофеин, параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0075] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой ингибитор PDE1. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой селективный ингибитор PDE1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE1 представляет собой винпоцетин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0076] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой ингибитор PDE2. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой селективный ингибитор PDE2. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE2 представляет собой EHNA (эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин), BAY 60-7550 (2-[(3,4-диметоксифенил)метил]-7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-фенилбутил]-5-метилимидазо[5,1-][1,2,4]триазин-4(1Н)-он), оксиндол, PDP (9-(6-фенил-)2-оксогекс-3-ил)-2-(3,4-диметоксибензил)пурин-6-он) или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0077] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой ингибитор PDE3. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой селективный ингибитор PDE3. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE3 представляет собой анагрелид, цилостазол, эноксимон, инамринон, милринон, пимобендан или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0078] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой ингибитор PDE4. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой селективный ингибитор PDE4. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE4 представляет собой апремиласт, дротаверин, ибудиласт, лютеолин, мезембрин, пикламиласт, рофлумиласт, ролипрам или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0079] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой ингибитор PDE5. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой селективный ингибитор PDE5. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE5 представляет собой аванафил, дипиридамол, икариин, силденафил, тадалафил, уденафил, варденафил или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE5 представляет собой 4-метилпиперазин, пиразолпиримидин-7-1 или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0080] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой ингибитор PDE7. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой селективный ингибитор PDE7. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 представляет собой хиназолин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0081] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой ингибитор PDE10. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой селективный ингибитор PDE10. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE10 представляет собой папаверин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0082] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой адибендан, амипизон, анагрелид, апремиласт, арофиллин, атизорам, аванафил, бефуралин, бемаринон, беморадан, бенафентрин, букладезин, буфломедил, бухинеран, СС-1088, карбазил, крибазол, крабазил, крабазил, крибазил, крабазил, крибазил, крабозил, катебазол, крибазил, крибазил, катебазол, крибазил, катедазол, крибазил, кебазил, кебазил, кебазил, кебазол, крошка, ингибитор ФДЭ представляет собой адибендан, амипизон, анагрелид, апремиласт, арофиллин, атизорам, аванафил, бефуралин, бемаринон, беморадан, бенаферин, букладезин, буфломедил, бухинеран, СС-1088. AN2728), дипиридамол, дротаверин, эноксимон, этмифилин, ибудиласт, инамринон, лютеолин, месембренон, метескуфилин, мидаксифилин, милринон, мотапизон, папаверин, парогрелил, пелринон, пентифилин, пентоксифиллин, пербуфилин, пикламиласт, пимефилин, пимобендан, пироксимон, приноксодан, проксифилин, пумафентрин, рофлумиласт, ролипрам, силденафил, тадалафил, теофиллин, уденафил, варденафил, винпоцетин или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[0083] В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой AN2728, адибендан,аминофиллин, дигидрат аминофиллин, амипизон, акрофилин, атизорам, бифуралин, бимаринон гидрохлорид, бермодан, бенафинтрин, букладезин, буфломедил, букинеран, СС-1088, карбазеран, катрамиласт, циломиласт, цилостамиид, цилостазол, ципафилин, даксалипрам, денбуфилин, димабефилин, динипрофилин, дипиридамол, доксофиллин, дротаверин, дифиллин, эноксимон, этамифиллин, этофиллин, филаминаст, флуфиллин, флупрофиллин, фурафиллин, имазодан, имазодан гидрохлорид, инамринон, инарин, лактат миолинеллин, ламинат, молекула, ламинат, молочный сок, мотапизон, нантеринон, нестифиллин, нитрагуазон, оглемиласт, оглемиласт натрия, опринон, оксагрилат, откстрифилин, папаверин, папаверин гидрохлорид, папаверин, сульфат парогрелил, пелринон гидрохлорид, пентифилин, пентоксифиллин, пербуфилин, пикламиласт, пимефилин, пимобендан, пироксимон, приноксодан, проксифилин, пумафентрин, квазинон, квазодин, ревамист, ревизинон, рофлумиласт, ролипрам, рономиласт, стеринон, сеназодан, сигуазодан, тетомиласт, теофиллин, тофимиласт, трапидил, веснаринон или зардаверин.

[0084] В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE представляет собой аминотадалафил, аванафил, беминафил, дазантафил, гизаденафил, гизаденафил бесилат, мироденафил, силденафил, силденафил цитрат, тадалафил, уденафил, варденафил, варденафил дигидрохлорид гидрохлорида, варденафидрат, варденафил.

[0085] В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах антагонист аденозинового рецептора представляет собой метилксантиновое соединение или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой кофеин, параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой аминофиллин, кофеин, доксофиллин, дифиллин, окстрифиллин, параксантин, пентоксифиллин, теобромин или теофиллин. В определенных вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой аминофиллин. В определенных вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой теофиллин.

[0086] В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой неселективный антагонист рецептора аденозина. В определенных вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой антагонист А₁. В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой антагонист А₂. В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой антагонист А₃. В некоторых вариантах осуществления антагонист аденозинового рецептора представляет собой антагонист рецепторов А₁, А₂ и А₃.

[0087] В одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0088] В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0089] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист β₂-адренорецептора.

[0090] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0091] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист β₂-адренорецептора. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[0092] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[0093] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[0094] В определенных вариантах осуществления соединение ксантина представляет собой метилксантин.

В некоторых вариантах осуществления ксантиновое соединение представляет собой кофеин, доксофиллин, дифиллин, окстрифиллин, параксантин, пентоксифиллин, теобромин, теофиллин или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах осуществления ксантиновое соединение представляет собой аминофиллин, кофеин, доксофиллин, дифиллин, окстрифиллин, параксантин, пентоксифиллин, теобромин или теофиллин. В определенных вариантах осуществления соединение ксантина представляет собой аминофиллин. В определенных вариантах осуществления соединение ксантина представляет собой теофиллин.

[0095] В некоторых вариантах осуществления соединение ксантина или его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват является твердым веществом. В некоторых вариантах осуществления соединение ксантина или его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват представляют собой кристаллическое твердое вещество. В некоторых вариантах осуществления соединение ксантина или его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват являются аморфным твердым веществом.

[0096] В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180, от примерно 2 до примерно 100, от примерно 2 до примерно 50 или от примерно 2 до около 20 В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180. В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 100. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 50. В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 20. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, или около 20.

[0097] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) соединения ксантина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 200, от около 4 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 10 до около 30. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) соединения ксантина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21, около 22, около 23, около 24, около 25, около 26, около 27, около 28, около 29 или около 30.

[0098] В некоторых вариантах осуществления массовое отношение ксантинового соединения к агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до около 400 или от около 40 примерно до 300. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180, около 200 около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[0099] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от около 1 до около 1200, от около 1 до около 1000, от около 1 до около 800, от около 1 до около 600, от около 2 до около 300 или от примерно 20 до примерно 200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от около 1 до около 1200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от около 1 до около 1000 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от около 1 до около 800 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от около 1 до около 600 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит соединение ксантина в количестве от около 2 до около 300 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от примерно 10 до примерно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит соединение ксантина в количестве от около 10, около 20, около 30, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80, около 90, около 100, около 110, около 120, около 130, около 140, около 150, около 160, около 170, около 180, около 190 или около 200 мг.

[00100] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит соединение ксантина в количестве в диапазоне от около 1 до около 90, от около 2 до около 80, от 5 до около 60 или от около 5 до около 35% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от примерно 1 до примерно 90% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит соединение ксантина в количестве от около 2 до около 80 мас. %. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от около 5 до около 60% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит ксантиновое соединение в количестве от около 5 до около 35 мас. %. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит соединение ксантина в количестве от около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30 или около 35% по массе.

БЛОКАТОРЫ КАНАЛОВ КАЛЬЦИЯ

[00101] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит API, который является блокатором кальциевых каналов. Блокаторы кальциевых каналов обычно используются при лечении высокого кровяного давления. Блокируя кальциевые каналы, эти API ослабляют системы коронарных артерий и предотвращают спазмы коронарных артерий (таким образом, расширяя основные коронарные артерии и коронарные артериолы, как в нормальной, так и в ишемической области), и дополнительно уменьшают использование кислорода, тем самым снижая артериальное давление путем расширения периферических артериол и уменьшение общего периферического сопротивления, против которого работает сердце. Нежелательные побочные эффекты, включая, но не ограничиваясь этим, ингибирование сократимости миокарда и снижение метаболизма миокарда, сводятся к минимуму или устраняются путем противодействия эффектам, вызываемым другим API в комбинации, такой как API, который является ингибитором PDE или антагонистом рецептора аденозина. Между тем, могут быть улучшены желаемые эффекты, которые включают, но не ограничиваются ими, увеличение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса с использованием комбинации двух или более API, представленных в данном документе.

[00102] Настоящее раскрытие раскрывает неожиданный вывод о том, что при использовании в качестве части комбинации, представленной в данном документе, блокаторы кальциевых каналов полезны при лечении брадикардии, при этом избегая или сводя к минимуму некоторые связанные нежелательные побочные эффекты.

[00103] В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, аранидипин, азельнидипин, барнидипин, бенидипин, цильнидипин, клевидипин, дилтиазем, эфонидипин, фелодипин, фендилин, габапентин, галлопамил, исрадипин, лацид, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, пранидипин, прегабалин, верапамил, зиконотид или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой бепридил, флунаризин, флуспирилен, мифефрадил или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00104] В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов является амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, силнидипин, клевидипин, эфонидипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, пранидипин, или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00105] В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой аранидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой азельнидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой барнидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой бенидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой бепридил или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой цильнидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой клевидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой дилтиазем или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой эфонидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой фендилин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой флунаризин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой флуспирилен или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой галлопамил или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой израдипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой лацидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой лерканидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой манидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой мифефрадил или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой никардипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой нифедипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой нилвадипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой нимодипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой нисолдипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой нитрендипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой пранидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой верапамил или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой зиконотид или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00106] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00107] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00108] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист β₂-адренорецептора.

[00109] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, агонист H₂-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00110] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозинового рецептора; и (iii) агонист β₂-адренорецептора. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[00111] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист рецептора аденозина, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00112] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозинового рецептора; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[00113] В некоторых вариантах осуществления дигидропиридина является амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, силнидипин, клевидипин, кронидипин, дародипин, декснигулдипин, эфонидипин, элгодипин, элнадипин, фелодипин, флордипин, фурнидипин, иганидин, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, левамлодипин, левнигулдипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нивадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, олрадипин, оксодипин, палонидипин, пранидипин, риодипин, сагандипин, сорнидипин, телудипин, тиамдипин, тромбодипин, ватандипин или изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00114] В некоторых вариантах осуществления дигидропиридина является амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, силнидипин, клевидипин, эфонидипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, левамлодипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нивадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, пранидипин, или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00115] В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой амлодипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой аранидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой азельнидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой барнидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой бенидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой цинидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой клевидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой эфонидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой фелодипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой израдипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой лацидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой лерканидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой левамлодипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой манидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой никардипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой нифедипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой нивадипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой нимодипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой нисолдипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой нитрендипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин представляет собой пранидипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00116] В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин или его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват являются твердыми веществами. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин или его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват представляют собой кристаллическое твердое вещество. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин или его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват представляют собой аморфное твердое вещество.

[00117] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) дигидропиридину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 180, от около 2 до около 100 или от около 2 примерно до 20. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) дигидропиридину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00118] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) дигидропиридина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 50 от примерно 1 до примерно 40, от примерно 1 до примерно 20 или от примерно 1 до примерно 10. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) дигидропиридина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10, В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) дигидропиридина к (ii) агонисту Н₂-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 2,2, около 2,4, около 2,6, около 2,8, около 3, около 3,2, около 3,4, около 3,6, около 3,8 или около 4.

[00119] В определенных вариантах осуществления массовое отношение дигидропиридина к агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 5 до около 30. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение дигидропиридина к агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21, около 22, около 23, около 24, около 24, около 26, около 27, около 28, около 29 или около 30.

[00120] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве в диапазоне от около 0,1 до около 200, от около 0,1 до около 100, от около 0,2 до около 80, от около 1 до около 50 или от около 1 до около 30 мг В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве от примерно 0,1 до примерно 100 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве в диапазоне от около 0,2 до около 80 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве в диапазоне от около 1 до около 50 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве в диапазоне от около 1 до около 30 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве от около 1, около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30 мг.

[00121] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 30, от примерно 0,5 до примерно 20 или от примерно 1 до примерно 10% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 30% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве от примерно 0,5 до примерно 20%) по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве от примерно 1 до примерно 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит дигидропиридин в количестве от около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10% по массе.

[00122] В одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно два или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00123] В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00124] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист Н₂-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00125] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист Н₂-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[00126] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00127] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[00128] В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 180, от около 2 до около 100, от около 2 до около 50 или от около 2 до около 20,

В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 100.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 50.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 20. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18 или около 20.

ГИСТАМИН H₁-РЕЦЕПТОР АГОНИСТЫ, ГИСТАМИН Н₂-РЕЦЕПТОРЫ

Агонисты или гистаминовые антагонисты Н₃-рецепторов

[00129] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит API, который представляет собой агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина и/или антагонист Н₃-рецептора гистамина. Подобно ингибиторам PDE, антагонистам аденозиновых рецепторов и блокаторам кальциевых каналов, при использовании в терапевтически эффективном количестве различные нежелательные побочные эффекты связаны с агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора или антагонистом Н₃-рецептора гистамина для его в настоящее время утвержденные показания Известно, что агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина пригодны для лечения головокружения. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, существуют два возможных способа действия агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина. Во-первых, некоторые антагонисты гистаминового Н₃-рецептора могут оказывать стимулирующее действие на Н₃-рецепторы, вызывая местную вазодилатацию и проницаемость. Во-вторых, антагонистическое воздействие на Н₃-рецепторы может вызывать повышение уровня гистамина, ацетилхолина, норэпинефрина, серотонина и γ-аминомасляной кислоты (GAB А), высвобождаемых из нервных окончаний, вызывая сосудорасширяющее действие, включая снижение артериального давления. Эти нежелательные побочные эффекты могут быть сведены к минимуму или устранены путем противодействия эффектам, вызванным другим API, таким как агонист β₂-адренорецептора (например, альбутерол или левальбутерол), предоставленный здесь. Между тем, желательные эффекты могут быть усилены, которые включают, но не ограничиваются этим, увеличенное расширение периферических мелких артерий и венул, что приводит к увеличению ЧСС и сердечного выброса с использованием комбинации двух или более API, представленных в данном документе.

[00130] Настоящее раскрытие раскрывает удивительное открытие, что при использовании в качестве части комбинации двух или более API, представленных в настоящем документе, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина полезен при лечении брадикардии. избегая определенных связанных нежелательных побочных эффектов.

[00131] В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина представляет собой гистамин, НТМТ (трифторметилтолуидид гистамина), 2-пиридилэтиламин, 2-тиазолилэтиламин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольва H₁-рецептора гистамина, агонист H₁-рецептора гистамина или антагонист Н3-рецептора гистамина представляет собой бетагистин, бетазол, импентамин или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина является бетазол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина является импентамин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00132] В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист H₁-рецептора гистамина представляет собой 4-метилгистамин, димаприт, импромидин или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00133] В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист H₁-рецептора гистамина представляет собой А-34 9,821, АВТ-239, бетагистин, буримамид, ципроксифан, клобенпропит, конессин, фалпроксифан, импентамин, индопен, индофен и др. питолизант, теоперамид, VUF-5681 (4-[3-(1Н-имидазол-4-ил) пропил] пиперидин) или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина представляет собой бетагистин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом Н₂-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина является бетагистина гидрохлорид.

[00134] В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина представляет собой метаболит бетагистина. В некоторых вариантах осуществления метаболит представляет собой 2-(2-аминоэтил) пиридин, 2-(2-гидроксиэтил) пиридин или пиридилуксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист рецептора Н₃ гистамина представляет собой 2-(2-аминоэтил) пиридин, 2-(2-гидроксиэтил) пиридин или пиридилуксусную кислоту.

[00135] В одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) один или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00136] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00137] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) блокатор кальциевых каналов.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00138] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00139] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iii) блокатор кальциевых каналов. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iii) агонист β₂-адренергического рецептора. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00140] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00141] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозинового рецептора; (iii) блокатор кальциевых каналов; и (iv) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00142] В некоторых вариантах осуществления бетагистин или его метаболит, или его изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват является твердым веществом. В некоторых вариантах осуществления бетагистин или его метаболит, или его изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват представляют собой кристаллическое твердое вещество.

В некоторых вариантах осуществления бетагистин или его метаболит, или его изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват представляют собой аморфное твердое вещество.

[00143] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет от примерно 2 до примерно 200, от примерно 4 до примерно 100, от около 5 до около 50 или от около 10 до около 30. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21, около 22, около 23, около 24, около 25, около 26, около 27, около 28, около 29 или около 30.

[00144] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) бетагистину или его метаболит в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет от около 1 до около 50, от около 1 до около 40, от около 1 до около 20 или от около 1 до около 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет примерно 1, примерно 1,5, примерно 2, примерно 2,5, примерно 3, примерно 3,5, примерно 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 2,2, около 2,4, около 2,6, около 2,8, около 3, около 3,2, около 3,4, около 3,6, около 3,8 или около 4.

[00145] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) бетагистина или его метаболита к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 100, от примерно 1 до примерно 50, от примерно 1 до около 30 или от около 1 до около 20. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) бетагистина или его метаболита к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00146] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от примерно 0,1 до примерно 200, от примерно 0,1 до примерно 100, от примерно 0,1 до примерно 60, от примерно 0,2 до примерно 50, от примерно 0,5 до около 40 или от около 1 до около 30 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от примерно 0,1 до примерно 200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от примерно 0,1 до примерно 100 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от около 0,1 до около 60 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от около 0,2 до около 50 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от около 0,5 до около 40 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от около 1 до около 30 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве примерно 1, примерно 2, примерно 4, примерно 6, примерно 8, примерно 10, примерно 12, примерно 14, примерно 16, примерно 18, примерно 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30 мг.

[00147] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от примерно 0,02 до примерно 30, от примерно 0,05 до примерно 20, от примерно 0,1 до примерно 15 или от примерно 0,2 до примерно 10% по массе, В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от примерно 0,02 до примерно 30% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от примерно 0,05 до примерно 20% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от 0,1 до примерно 15% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве от 0,2 до примерно 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или его метаболит в количестве около 0,2, около 0,5, около 1,0, около 1,5, около 2,0, около 2,5, около 3,0, около 3,5, около 4,0, около 4,5, около 5,0, около 5,5, около 6,0, около 6,5, около 7,0, около 7,5, около 8,0, около 8,5, около 9,0, около 9,5, или около 10% по массе.

[00148] В одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00149] В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00150] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергических рецепторов.

[00151] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00152] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00153] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) блокатор кальциевых каналов; и (iv) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00154] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 200, от примерно 4 до примерно 100, от примерно 5 до примерно 50 или от примерно 10 до 30.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21 около 22, около 23, около 24, около 25, около 26, около 27, около 28, около 29 или около 30.

[00155] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора или агонист β₂-адренорецептора.

[00156] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00157] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора и/или агонист β₂-адренорецептора.

[00158] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[00159] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина или агонист β₂-адренорецептора.

[00160] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[00161] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение дигидропиридина к бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 50, от около 1 до около 40, от около 1 до около 20 или от около 1 до около 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение дигидропиридина к бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение дигидропиридина к бетагистину или его метаболиту в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 2,2, около 2,4, около 2,6, около 2,8, около 3,0, около 3,2, около 3,4, около 3,6, около 3,8 или около 4.

[00162] В одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) необязательно агонист β₂-адренорецептора.

β₂-АДРЕНОРЕЦЕПТОР АГОНИСТЫ

[00163] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит API, который является агонистом β₂--адренорецептора.

Подобно ингибиторам PDE, антагонистам аденозиновых рецепторов, блокаторам кальциевых каналов, агонистам H₁-рецепторов гистамина; Агонисты гистаминового Н₂-рецептора или антагонисты гистаминового H₁-рецептора, при использовании в терапевтически эффективном количестве, с нежелательными побочными эффектами β₂-адренорецептора связаны с различными агонистами β₂-адренорецептора.

Известно, что агонисты β₂-адренорецептора полезны при лечении астмы.

Одним из вторичных терапевтических эффектов этого API является то, что он может увеличить частоту сердечных сокращений и сердечный выброс.

Альбутерол представляет собой рацемическую смесь R-альбутерола и S-альбутерола.

Молекулярный механизм действия этого API включает, но не ограничивается этим, (i) (R)-энантиомер (левальбутерол) отвечает за фармакологическую активность и (ii) (S) -энантиомер блокирует метаболические пути.

API известен как агонист β₂-адренергических рецепторов короткого действия, первоначально использовавшийся для снятия бронхоспазма. Кроме того, этот API также может стимулировать рецептор B₁ сердца. Миокард сердца также имеет рецептор β₂. При возбуждении рецепторов В₂ и B₁ частота сердечных сокращений может быть увеличена. Побочные эффекты этого API включают повышение кровяного давления. Нежелательный побочный эффект может быть сведен к минимуму или устранен путем противодействия эффектам, вызванным другим API, таким как агонист H₁- и/или Н₂-рецептора гистамина и/или антагонист Н₃-рецептора гистамина (например, бетагистин), представленный здесь. Между тем, могут быть улучшены желаемые эффекты, которые включают, но не ограничиваются ими, увеличение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса с использованием комбинации двух или более API, представленных в данном документе.

[00164] Настоящее раскрытие раскрывает удивительное открытие, что при использовании в качестве части комбинации двух или более API, представленных в настоящем документе, агонист β₂-адренорецептора полезен при лечении брадикардии, при этом избегая или минимизируя некоторые связанные нежелательные побочные эффекты.

[00165] В одном варианте осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой агонист 2 короткого действия. В другом варианте осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой агонист 2 длительного действия. В еще одном варианте осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой β₂-агонист сверхдлительного действия.

[00166] В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой альбутерол, бамбутерол, битолтерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, индакатерол, изопреналин, левальбутерол, метапротеренол, олодатерол, пирбутерол, прокатерол, ритодрин, тербальтололтамол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альбутерол, альтернативный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является альбутерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является бамбутерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является битолтерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является кленбутерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой фенотерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой формотерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой индакатерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является изопреналин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является левальбутерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой метапротеренол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00167] В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является олодатерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является пирбутерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является прокатерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является ритодрин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В определенных вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является сальбутамол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой тербуталин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой вилантерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00168] В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой арфомотерол, буперин, допексамин, адреналин, изоэстарин, изопротеренол, левосальбутамол, орципреналин, сальметерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является арфомотерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является буперин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой допексамин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой адреналин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонистом β₂-адренергического рецептора является изоэстарин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой изопротеренол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой левосальбутамол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой орципреналин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В некоторых вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора представляет собой сальметерол или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00169] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист рецептора Н₃ гистамина.

[00170] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) соединение, которое является ингибитором PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист 3-4-рецептора гистамина.

[00171] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) блокатор кальциевых каналов.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00172] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00173] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00174] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00175] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина; (iii) блокатор кальциевых каналов; и (iv) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00176] В определенных вариантах осуществления альбутерол или энантиомер представляет собой смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления альбутерол или энантиомер представляет собой смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; это кристаллическое твердое вещество.

В определенных вариантах осуществления альбутерол или энантиомер представляет собой смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; аморфное твердое вещество.

[00177] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до примерно 400 или от примерно 40 до примерно 300. В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 70, около 80, около 90, около 100, около 110, около 120, около 130, около 140, около 160, около 180, около 200, около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[00178] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) содержанию альбутерола в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет от около 1 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 5 до около 30.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 5, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30.

[00179] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне приблизительно от 1 до около 100, от около 1 до около 50, от около 1 до около 30 или от около 1 до около 20. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет примерно 1, примерно 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18 около 19 или около 20.

[00180] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол (микронизированный или немикронизированный) в количестве в диапазоне от около 0,01 до около 60, от около 0,01 до около 40, от около 0,05 до около 30, от около 0,05 до около 20, от примерно 0,1 до примерно 10 или от примерно 0,1 до примерно 5 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве от около 0,01 до около 60 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве в диапазоне от около 0,05 до около 30 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве в диапазоне от около 0,05 до около 20 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве в диапазоне от около 0,1 до около 5 мг.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве примерно 0,1, примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 1,5, примерно 2,0, примерно 2,5, примерно 3,0, примерно 3,5, примерно 4,0, примерно 4,5 или примерно 5 мг.

[00181] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве в диапазоне от примерно 0,005 до примерно 10, от примерно 0,01 до примерно 8, от примерно 0,02 до примерно 6, от примерно 0,05 до примерно 5% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве в диапазоне от примерно 0,005 до примерно 10% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве в диапазоне от около 0,01 до около 8 мас. %. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве в диапазоне от примерно 0,02 до примерно 6% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве от примерно 0,05 до примерно 5% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол или левальбутерол в количестве примерно 0,1, примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 1,5, примерно 2,0, примерно 2,5, примерно 3,0, примерно 3,5, примерно 4,0, примерно 4,5 или примерно 5% по весу.

[00182] В одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00183] В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00184] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00185] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00186] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00187] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) блокатор кальциевых каналов; и (iv) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00188] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) соединения ксантина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до около 400, или от примерно 40 до примерно 300.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) соединения ксантина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180, около 200, около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[00189] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00190] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00191] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора; и (iv) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00192] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00193] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00194] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; и (iv) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00195] В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) дигидропиридина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 5 до около 30. В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) дигидропиридина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 5, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22 около 24, около 26, около 28 или около 30.

[00196] В одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (11) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина или блокатор кальциевых каналов.

[00197] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00198] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора или блокатор кальциевых каналов.

[00199] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

[00200] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора или блокатор кальциевых каналов.

[00201] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; и (iv) блокатор кальциевых каналов.

[00202] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) бетагистина или его метаболита к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 100, от примерно 1 до примерно 50, от примерно 1 до примерно 30 или от примерно 1 до примерно 20.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) бетагистина или его метаболита к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7 около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00203] В одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) необязательно агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00204] В другом варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) необязательно блокатор кальциевых каналов.

[00205] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) необязательно ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина.

[00206] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) бетагистин или его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00207] В одном варианте осуществления соединение ксантина представляет собой аминофиллин или теофиллин.

В другом варианте осуществления дигидропиридин представляет собой нифедипин.

[00208] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит аминофиллин или теофиллин.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит бетагистин или бетагистина гидрохлорид.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00209] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) аминофиллин или теофиллин и (ii) нифедипин.

[00210] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) аминофиллин или теофиллин и (ii) бетагистин или бетагистин гидрохлорид.

[00211] В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, включает (i) аминофиллин или теофиллин и (ii) альбутерол, гидрохлорид альбутерола, левальбутерол или гидрохлорид левальбутерола.

[00212] В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) нифедипин и (ii) бетагистин или бетагистин гидрохлорид.

[00213] В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, включает (i) нифедипин и (ii) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00214] В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) бетагистин или бетагистин гидрохлорид; и (ii) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00215] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) аминофиллин или теофиллин; (ii) нифедипин; и (iii) бетагистин или бетагистин гидрохлорид.

[00216] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) аминофиллин или теофиллин; (ii) нифедипин; и (iii) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00217] В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) нифедипин; (ii) бетагистин или бетагистин гидрохлорид; и (iii) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00218] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) аминофиллин или теофиллин; (ii) нифедипин; (iii) бетагистин или бетагистин гидрохлорид; и (iv) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00219] В определенных вариантах осуществления аминофиллин представляет собой твердое вещество.

В определенных вариантах осуществления аминофиллин представляет собой кристаллическое твердое вещество.

В определенных вариантах осуществления аминофиллин представляет собой аморфное твердое вещество.

В определенных вариантах осуществления теофиллин является твердым веществом.

В определенных вариантах осуществления теофиллин представляет собой кристаллическое твердое вещество.

В определенных вариантах осуществления теофиллин представляет собой аморфное твердое вещество.

[00220] В определенных вариантах осуществления нифедипин представляет собой твердое вещество.

В определенных вариантах осуществления нифедипин представляет собой кристаллическое твердое вещество.

В определенных вариантах осуществления нифедипин представляет собой аморфное твердое вещество.

[00221] В определенных вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к нифедипину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 180, от около 2 до около 100, от около 2 до около 50 или от около 2 до около 20.

В определенных вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к нифедипину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение теофиллина к нифедипину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 100.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к нифедипину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 50.

В определенных вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к нифедипину в фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составляет от около 2 до около 20.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к нифедипину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18 или около 20.

[00222] В некоторых вариантах осуществления массовое отношение теофиллина к бетагистину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 2 до около 200, от около 4 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 10 до около 30.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к бетагистину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30.

[00223] В некоторых вариантах осуществления массовое отношение теофиллина к альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до около 200 или от около 40 до около 300.

В определенных вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к альбутеролу или левальбутеролу в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180, около 200, около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[00224] В некоторых вариантах осуществления массовое отношение нифедипина к бетагистину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 50, от около 1 до около 40, от около 1 до около 20 или от около 1 до около 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение нифедипина к бетагистину в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6 около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10.

[00225] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение бетагистина к альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 100, от около 5 до около 50, от около 5 до около 30 или от около 1 до около 20.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение бетагистина к альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00226] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200, от около 1 до около 1000, от около 1 до около 800, от около 1 до около 600, от около 2 до около 300, или от примерно 10 до примерно 200 мг.

В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200 мг.

В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 1000 мг.

В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 800 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 600 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 2 до около 300 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 10 до около 200 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве от около 10, около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 мг.

[00227] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит аминофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200, от около 1 до около 1000, от около 1 до около 800, от около 1 до около 600, от около 2 до около 300, или от примерно 10 до примерно 200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 1000 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 800 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 600 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 2 до около 300 мг.

В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 10 до около 200 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве от около 10, около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 мг.

[00228] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин (микронизированный или немикронизированный) в количестве в диапазоне от около 0,1 до около 200, от около 0,1 до около 100, от около 0,2 до около 80, от около 1 до около 50, от около От 1 до около 30 или от около 1 до около 20 мг. В определенных вариантах осуществления

Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от около 0,1 до около 200 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от около 0,2 до около 80 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от около 1 до около 50 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от около 1 до около 30 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от около 1 до около 20 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12 около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20 мг.

[00229] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 90, от около 2 до около 80, от около 5 до около 60 или от около 5 до около 35% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве в диапазоне от около 1 до около 90 мас. %. В определенных вариантах осуществления Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве от около 2 до около 80 мас. %. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве от примерно 5 до примерно 60% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве от примерно 5 до примерно 35% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит теофиллин в количестве от около 5, около 10, около 20, около 30 или около 35% по массе.

[00230] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от примерно 0,1 до примерно 30, от примерно 0,5 до примерно 20 или от примерно 1 до примерно 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от примерно 0,1 до примерно 30%) по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от примерно 0,5 до примерно 20% по массе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от примерно 1 до примерно 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит нифедипин в количестве от около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10% по массе.

[00231] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозинового рецептора в количестве от около 10 до около 200 мг и (ii) блокатор кальциевых каналов в количестве от около 1 до около 20 мг. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 5 до около 35 мас. % И (ii) блокатор кальциевых каналов в количестве в диапазоне от около 1 до около 10% по весу.

[00232] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит

(i) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в количестве в диапазоне от около 1 до около 30 мг и (ii) агонист β2-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 1 от 0,1 до 5 мг.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в количестве от примерно 0,2 до примерно 10 мас. % И (ii) агонист β₂-адренорецептора в количестве от около 0,05 до около 5 мас. %.

[00233] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина, в одном воплощении, теофиллин, аминофиллин или их гидрохлорид в количестве в диапазоне от около 5 до около 90% или от около 10 до около 35% по массе; (ii) блокатор кальциевых каналов, в варианте осуществления, нифедипин, в количестве от примерно 1 до примерно 20% или от примерно 1 до примерно 5%) по массе; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина, в одном варианте осуществления, бетагистин или его метаболит, или его гидрохлорид, в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% или от примерно 1 до примерно 5%) по массе; (iv) агонист β₂-адренорецептора, в одном воплощении, альбутерол, левальбутерол или их гидрохлорид в количестве от примерно 0,05 до примерно 5% или от примерно 0,1 до примерно 0,5% по массе; и (v) фармацевтически приемлемый наполнитель, в варианте осуществления, разбавитель, связующее, дезинтегратор, глидант, смазывающее вещество, консервант или их смесь.

[00234] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит(i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от примерно 10 до примерно 200 мг; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 1 до около 20 мг; (iii) бетагистин или его метаболит, или его изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль в количестве от около 1 до около 20 мг; и (iv) альбутерол, левальбутерол или его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль в количестве в диапазоне от около 0,1 до около 5 мг.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 5 до около 90 мас. %; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 1 до около 20 мас. %; (iii) бетагистин или его метаболит, или его изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мас. %; и (iv) альбутерол, левальбутерол или его изотопный вариант или его фармацевтически приемлемая соль в количестве в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 5% по массе.

[00235] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) теофиллин в количестве от около 10 до около 200 мг; (ii) нифедипин в количестве от около 1 до около 20 мг; (iii) бетагистин или его гидрохлорид в количестве от около 0,1 до около 20 мг; и (iv) альбутерол, левальбутерол или их гидрохлорид в количестве от примерно 0,1 до примерно 5 мг.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) теофиллин в количестве в диапазоне от около 5 до около 90 мас. %; (ii) нифедипин в количестве от около 1 до около 20 мас. %; (iii) бетагистин или его гидрохлорид в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мас. %; и (iv) альбутерол, левальбутерол или их гидрохлорид в количестве от примерно 0,05 до примерно 5% по массе.

[00236] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от примерно 10 до примерно 200 мг; и (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 1 до около 20 мг.

В варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, включает (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 5 до около 90 мас. %; и (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 1 до около 20 мас. %.

[00237] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержи (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от примерно 10 до примерно 200 мг; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 1 до около 20 мг; и (iii) бетагистин или его метаболит, или его изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль в количестве в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг; В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) соединение ксантина или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 5 до около 90 мас. %; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в количестве от около 1 до около 20 мас. %; и (iii) бетагистин или его метаболит, или его изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20% по массе.

[00238] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) теофиллин в количестве от около 10 до около 200 мг; (ii) нифедипин в количестве от около 1 до около 20 мг; (iii) бетагистин или его гидрохлорид в количестве от около 0,1 до около 20 мг; в другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) теофиллин в количестве в диапазоне от около 5 до около 90 мас. %; (ii) нифедипин в количестве от около 1 до около 20 мас. %; (iii) бетагистин или его гидрохлорид в количестве от примерно 0,1 до примерно 20%) по массе.

[00239] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) теофиллин в количестве от около 10 до около 200 мг; (ii) нифедипин в количестве от около 1 до около 20 мг; и (iii) альбутерол, левальбутерол или их гидрохлорид в количестве от примерно 0,1 до примерно 5 мг.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) теофиллин в количестве в диапазоне от около 5 до около 90 мас. %; (ii) нифедипин в количестве от около 1 до около 20 мас. %; (iii) альбутерол, левальбутерол или их гидрохлорид в количестве от примерно 0,05 до примерно 5% по массе.

[00240] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) теофиллин в количестве от около 10 до около 200 мг; (ii) бетагистин или его гидрохлорид в количестве от около 0,1 до около 20 мг; и (iii) альбутерол, левальбутерол или их гидрохлорид в количестве от примерно 0,1 до примерно 5 мг.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит (i) его теофиллин в количестве в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 90 мас. %; (ii) бетагистин или его гидрохлорид в количестве от около 0,1 до около 20 мас. %; (iii) альбутерол, левальбутерол или их гидрохлорид в количестве от примерно 0,05 до примерно 5% по массе.

[00241] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит разбавитель, связующее вещество, дезинтегратор, глидант, смазывающее вещество или консервант, или их смесь.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит разбавитель, связующее, дезинтегратор, глидант, смазывающее вещество и консервант.

[00242] В определенных вариантах осуществления количество разбавителя в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 10 до около 60, от около 10 до около 50, от около 10 до около 45 или от около 10 до около 35% по массе.

В некоторых воплощениях количество разбавителя в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28, около 30, около 32, около 34 или около 35% по весу.

[00243] В определенных вариантах осуществления количество связующего в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от около 10 до около 65, от около 10 до около 50, от около 10 до около 45 или от около 10 до около 35% по массе.

В определенных вариантах осуществления количество связующего в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28, около 30, около 32, около 34 или около 35% по весу.

[00244] В определенных вариантах осуществления количество разрыхлителя в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет от около 1 до около 5% или от около 1 до около 3%) по массе.

В некоторых вариантах осуществления количество разрыхлителя в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5 или около 3% по массе.

[00245] В определенных вариантах осуществления количество глиданта в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 0,5, от примерно 0,02 до примерно 0,3%) по массе. В определенных вариантах осуществления количество глиданта в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет примерно 0,02, примерно 0,05, примерно 0,10, примерно 0,15, примерно 0,20, примерно 0,25 или примерно 0,3% по массе.

[00246] В определенных вариантах осуществления количество смазывающего вещества в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 0,8 или от примерно 0,1 до примерно 0,5% по массе. В определенных вариантах осуществления количество смазки в

Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составляет примерно 0,1, примерно 0,15, примерно 0,2, примерно 0,25, примерно 0,3, примерно 0,35, примерно 0,4, примерно 0,45 или примерно 0,5% по массе.

[00247] В определенных вариантах осуществления количество консерванта в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 2 или от примерно 0,2 до примерно 1%) по массе. В определенных вариантах осуществления количество консерванта в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, составляет около 0,2, около 0,3, около 0,4, около 0,5, около 0,6, около 0,7, около 0,8, около 0,9 или около 1% по массе.

[00248] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит разбавитель в количестве от примерно 10 до примерно 65% по массе; связующее вещество находится в количестве от примерно 10 до примерно 65% по массе; разрыхлитель находится в количестве от около 1 до около 5 мас. %; глидант находится в количестве от около 0,01 до около 0,5 мас. %; смазывающее вещество находится в количестве от около 0,05 до около 0,8 мас. %; и/или консервант находится в количестве от примерно 0,1 до примерно 2% по массе.

[00249] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, дополнительно содержит разбавитель в количестве от около 50 до около 450 мг, связующее в количестве от около 50 до около 450 мг, разрыхлитель в количестве от около 1 до около 25 мг, глидант в количестве от около 0,1 до около 2 мг, смазывающее вещество в количестве от около 0,2 до около 3 мг и консервант в количестве от около 0,5 до около 5 мг.

[00250] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит разбавитель, связующее вещество, дезинтегратор, глидант, смазывающее вещество или консервант, или их смесь.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, содержит разбавитель, связующее, дезинтегратор, глидант, смазывающее вещество и консервант.

[00251] В определенных вариантах осуществления разбавитель в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, лактозу или кукурузный крахмал.

В определенных вариантах осуществления разбавитель в фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе, представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В определенных вариантах осуществления связующее в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой маннит. В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой натрий крахмал гликолят или кросповидон. В определенных вариантах осуществления разрыхлитель в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой гликолят крахмала натрия. В определенных вариантах осуществления глидант в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой коллоидный диоксид кремния. В определенных вариантах осуществления смазывающее вещество в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой стеарат магния. В определенных вариантах осуществления консервант в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, представляет собой лимонную кислоту.

[00252] В определенных вариантах осуществления в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза; связующее вещество маннитол; разрыхлитель представляет собой натрий крахмал гликолят; глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния; смазывающим веществом является стеарат магния; и консервант лимонная кислота.

[00253] Не ограничиваясь какой-либо теорией, решение, предлагаемое в настоящем документе для лечения брадикардии, заключается в использовании преимуществ побочных эффектов (например, увеличения частоты сердечных сокращений и/или сердечного выброса) определенных терапевтических агентов в их предписанных дозах для утвержденных показаний.

Например, одним из известных побочных эффектов теофиллина является учащенное сердцебиение, а также увеличение потребления кислорода. Одним из известных побочных эффектов нифедипина является также учащенное сердцебиение и снижение потребления кислорода. Таким образом, теофиллин и нифедипин соединяются вместе для достижения желаемого увеличения частоты сердечных сокращений без существенного влияния на потребление кислорода. Одним из известных побочных эффектов бетагистина является учащенное сердцебиение, а также снижение артериального давления. Одним из известных побочных эффектов левальбутерола является учащенное сердцебиение, а также повышение артериального давления. Таким образом, бетагистин и левальбутерол соединяются вместе для достижения желаемого увеличения частоты сердечных сокращений без существенного влияния на артериальное давление.

[00254] Соединения, представленные в настоящем документе, предназначены для охвата всех возможных стереоизомеров, если не указана конкретная стереохимия. Когда представленное здесь соединение содержит алкенильную группу, соединение может существовать в виде одного или смеси геометрических цис/транс (или Z/Е) изомеров. Когда структурные изомеры являются взаимопревращаемыми, соединение может существовать в виде одного таутомера или смеси таутомеров. Это может принимать форму протонной таутомерии в соединении, которое содержит, например, имино, кето или оксимную группу; или так называемая валентная таутомерия в соединении, которое содержит ароматический фрагмент.

[00255] Представленное здесь соединение может быть энантиомерно чистым, таким как один энантиомер или один диастереомер, или представлять собой стереоизомерные смеси, такие как смесь энантиомеров, например, рацемическая смесь двух энантиомеров; или смесь двух или более диастереомеров. Таким образом, специалист в данной области поймет, что введение соединения в его (R) форме эквивалентно для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, введению соединения в его (S) форме. Обычные способы для получение/выделение отдельных энантиомеров включает синтез из подходящего оптически чистого предшественника, асимметричный синтез из ахиральных исходных материалов или разделение энантиомерной смеси, например, хиральную хроматографию, перекристаллизацию, разделение, образование диастереомерной соли или дериватизацию в диастереомерные аддукты с последующим диастереомерным аддуктом с последующим разделение.

[00256] Когда соединение, представленное в настоящем документе, содержит кислотную или основную часть, оно также может быть представлено в виде фармацевтически приемлемой соли (см. Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2011).

[00257] Подходящие кислоты для применения при получении фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, борная кислота, (+) - камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, камфорно-10-сульфокислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламиновая кислота, циклогексансульфаминовая кислота, додецилсульфокислота, этан-1,2-дисульфокислота, этансульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, D-глюконовая кислота, D-глюкуроновая кислота, L-глутаминовая кислота, α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромистоводородная кислота, соляная кислота, йодистоводородная кислота, (+) - L-молочная кислота, (±) - DL-молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, (-) - L-яблочная кислота, малоновая кислота, (±) - DL-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, перхлорная кислота, фосфорная кислота, L-пироглутаминовая кислота, сахарная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, дубильная кислота cid, (+) - L-винная кислота, тиоциановая кислота, ^∧ - толуолсульфоновая кислота, ундециленовая кислота и валериановая кислота.

[00258] Подходящие основания для использования при получении фармацевтически приемлемых солей, включая, но не ограничиваясь этим, неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид цинка или гидроксид натрия; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четвертичные, алифатические и ароматические амины, включая L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино), этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил) морфолин, метиламин, пипедин, пиперазин, пропиламин, пирролид, пирролид (2-гидроксиэтил) пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.

[00259] Представленное здесь соединение также может быть предоставлено в виде пролекарства, которое является функциональным производным соединения, например, формулы I, и легко превращается в исходное соединение in vivo. Пролекарства часто полезны, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное соединение. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное соединение - нет. Пролекарство может также обладать повышенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным соединением. Пролекарство может превращаться в исходное лекарство с помощью различных механизмов, включая ферментативные процессы и метаболический гидролиз (см. Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowichet al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Paulettiet al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizenet al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignaultet al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balantet al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwaret al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507).

[00260] Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут быть приготовлены в различных лекарственных формах для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции также могут быть изготовлены в виде лекарственных форм с модифицированным высвобождением, включая лекарственные формы с отсроченным, пролонгированным, пролонгированным, пульсирующим, контролируемым, ускоренным, быстрым, целевым, программным высвобождением и удерживанием в желудке. Эти лекарственные формы могут быть получены в соответствии с обычными способами и методиками, известными специалистам в данной области (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008).

[00261] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в лекарственной форме для перорального введения. В одном варианте осуществления пероральная фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В одном варианте осуществления пероральная фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в виде капсулы. В другом варианте осуществления пероральная фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в виде таблетки.

[00262] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в лекарственной форме для парентерального введения. В одном варианте осуществления парентеральная фармацевтическая композиция составлена в лекарственной форме для внутривенного введения. В другом варианте осуществления парентеральная фармацевтическая композиция составлена в лекарственной форме для внутримышечного введения. В еще одном варианте осуществления парентеральная фармацевтическая композиция составлена в виде лекарственной формы для подкожного введения.

[00263] В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в лекарственной форме для местного введения.

[00264] В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, представлены в форме единичной дозы или в форме многократной дозы.

Используемая здесь единичная дозированная форма относится к физически дискретной единице, подходящей для введения человеку и животному и упакованной индивидуально, как известно в данной области. Каждая стандартная доза содержит заранее определенное количество активного ингредиента(ов), достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимыми фармацевтическими наполнителями. Примеры стандартной дозированной формы включают ампулу, шприц и индивидуально упакованную таблетку и капсулу. Единичная дозированная форма может быть введена в виде фракций или их кратных количеств. Множественная лекарственная форма представляет собой множество идентичных стандартных лекарственных форм, упакованных в один контейнер, для введения в отдельной стандартной лекарственной форме. Примеры многодозовой формы включают флакон, бутылку с таблетками или капсулами или бутылку с пинтами или галлонами.

[00265] Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, можно вводить один раз или несколько раз с интервалами времени. Понятно, что точная дозировка и продолжительность лечения могут варьироваться в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, которого лечат, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или путем экстраполяции из данных испытаний in vitro или in vitro или диагностических данных. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного индивидуума конкретные режимы дозировки должны быть скорректированы с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, управляющего или контролирующего введение составов.

[00266] В определенных вариантах осуществления каждое активное соединение в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, является микронизированным.

А. ОРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

[00267] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе для перорального введения, может быть представлена в твердой, полутвердой или жидкой лекарственной форме для перорального введения.

Как используется в настоящем документе, пероральное введение также включает буккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Подходящие пероральные лекарственные формы включают, но не ограничиваются ими, таблетки, быстрые плавки, жевательные таблетки, капсулы, пилюли, полоски, лепешки, пастилки, пастилки, облатки, шарики, лекарственную жевательную резинку, сыпучие порошки, шипучие или не шипучие порошки или гранулы, оральные туманы, растворы, эмульсии, суспензии, вафли, брызги, эликсиры и сиропы. В дополнение к активному ингредиенту(ам) фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей, включая, но не ограничиваясь ими, связующие вещества, наполнители, разбавители, дезинтегранты, смачивающие агенты, смазывающие вещества, глиданты, красители ингибиторы миграции красителей, подсластители, ароматизаторы, эмульгаторы, суспендирующие и диспергирующие агенты, консерванты, растворители, неводные жидкости, органические кислоты и источники углекислого газа.

[00268] Связующие вещества или грануляторы придают таблетке связность, чтобы гарантировать, что таблетка остается неповрежденной после прессования. Подходящие связующие или грануляторы включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал (например, STARCH 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; натуральные и синтетические смолы, такие как акация, альгиновая кислота, альгинаты, экстракт ирландского мха, панварская камедь, гаттиевая камедь, слизь из изабольской шелухи, карбоксиметилцеллюлоза,метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (ПВП), вигум, арабогалактан лиственницы, порошкообразный трагакант и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы,карбоксиметилцеллюлоза кальция, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ); микрокристаллические целлюлозы, такие как AVICEL-РН-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-РН-105 (FMC Corp., Marcus Hook, РА); и их смеси. Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. Количество связующего или наполнителя в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, варьируется в зависимости от типа композиции и легко различимо для специалистов в данной области. Связующее или наполнитель могут присутствовать в количестве от 50 до 99 мас. % В фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе.

[00269] Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются ими, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и сахарную пудру. Некоторые разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, если они присутствуют в достаточном количестве, могут придавать свойства некоторым прессованным таблеткам, которые позволяют распадаться во рту при жевании. Такие прессованные таблетки можно использовать в качестве жевательных таблеток. Количество разбавителя в фармацевтических композициях, представленных в настоящем документе, варьируется в зависимости от типа композиции и легко различимо для специалистов в данной области.

[00270] Подходящие дезинтегранты включают, но не ограничиваются ими, агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; изделия из дерева; натуральная губка; катионообменные смолы; альгиновая кислота; камеди, такие как гуаровая камедь и Veegum HV; мякоть цитрусовых; сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза; сшитые полимеры, такие как кросповидон; сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическая целлюлоза, такая как натрий крахмал гликолят; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал тапиоки и предварительно желатинизированный крахмал; глины; альгины; и их смеси.

Количество разрыхлителя в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, варьируется в зависимости от типа препарата и легко различимо для специалистов в данной области. Количество разрыхлителя в фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, варьируется в зависимости от типа препарата и легко различимо для специалистов в данной области. Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может содержать от около 0,5 до около 15% или от около 1 до около 5% по массе дезинтегранта.

[00271] Подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как бегенат глицерина и полиэтиленгликоль (ПЭГ); стеариновая кислота; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрогенизированное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллауреат; агар; крахмал; ликоподий; силикагель или силикагели, такие как AEROSIL ® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) и CAB-O-SIL® (Cabot Co., Бостон, Массачусетс); и их смеси. Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может содержать от примерно 0,1 до примерно 5% по массе смазывающего вещества.

[00272] Подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL ® (Cabot Co., Бостон, Массачусетс) и тальк, не содержащий асбеста. Подходящие красящие агенты включают, но не ограничиваются ими, любой из одобренных, сертифицированных, водорастворимых красителей FD & С и водонерастворимых красителей FD & С, суспендированных в гидрате глинозема, и цветные лаки и их смеси. Цветное озеро представляет собой сочетание путем адсорбции водорастворимого красителя в водный оксид тяжелого металла, что приводит к нерастворимой форме красителя. Подходящие ароматизаторы включают, но не ограничиваются ими, натуральные ароматизаторы, экстрагируемые из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые вызывают приятные вкусовые ощущения, такие как мята перечная и метилсалицилат. Подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам. Подходящие эмульгирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, желатин, акацию, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат (TWEEN ® 20), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 80 (TWEEN ® 80) и триэтаноламин олеат. Подходящие суспендирующие и диспергирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, натрий карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, вигум, акацию, натрийкарбометилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Подходящие смачивающие агенты включают, но не ограничиваются этим, пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Подходящие неводные жидкости, используемые в эмульсиях, включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и хлопковое масло. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, лимонную и винную кислоты. Подходящие источники диоксида углерода включают, но не ограничиваются ими, бикарбонат натрия и карбонат натрия.

[00273] Следует понимать, что многие носители и наполнители могут выполнять несколько функций, даже в рамках одной и той же композиции.

[00274] Фармацевтическая композиция, предоставленная здесь для перорального введения, может быть представлена в виде прессованных таблеток, растираемых таблеток, жевательных пастилок, быстрорастворимых таблеток, многократных прессованных таблеток или таблеток с энтеросолюбильным покрытием, таблеток с сахарным или пленочным покрытием.

Таблетки с энтеросолюбильным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые противостоят действию желудочной кислоты, но растворяются или дезинтегрируют в кишечнике, тем самым защищая активные ингредиенты от кислой среды желудка. Энтеросолюбильные покрытия включают, но не ограничиваются ими, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и фталаты ацетата целлюлозы. Таблетки, покрытые сахаром, представляют собой прессованные таблетки, окруженные сахарным покрытием, что может быть полезным для покрытия неприятных вкусов или запахов и для защиты таблеток от окисления. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой из водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоль 4000 и ацетатфталат целлюлозы. Пленочное покрытие придает те же общие характеристики, что и сахарное покрытие. Многочисленные прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, изготовленные более чем одним циклом прессования, включая многослойные таблетки и таблетки с прессованным или сухим покрытием.

[00275] Таблетированные лекарственные формы могут быть получены из активного ингредиента в порошкообразной, кристаллической или гранулированной формах, отдельно или в комбинации с одним или несколькими носителями или наполнителями, описанными здесь, включая связующие вещества, дезинтегранты, полимеры с контролируемым высвобождением, смазывающие вещества, разбавители и/или красители. Ароматизаторы и подслащивающие агенты особенно полезны при образовании жевательных таблеток и пастилок.

[00276] Фармацевтическая композиция, представленная здесь для перорального введения, может быть представлена в виде мягких или твердых капсул, которые могут быть изготовлены из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как сухая заполненная капсула (DFC), состоит из двух секций, одна из которых скользит по другой, полностью закрывая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую глобулярную оболочку, такую как желатиновая оболочка, которая пластифицируется добавлением глицерина, сорбита или аналогичного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящими консервантами являются те, которые описаны здесь, включая метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, представленные в настоящем документе, могут быть заключены в капсулу. Подходящие жидкие и полутвердые лекарственные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, могут быть приготовлены, как описано в патентах США No. №№4328245; 4409239; и 4,410,545. Капсулы также могут быть покрыты оболочкой, как известно специалистам в данной области техники, чтобы модифицировать или поддерживать растворение активного ингредиента.

[00277] Фармацевтическая композиция, предоставленная здесь для перорального введения, может быть представлена в жидких и полутвердых дозированных формах, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме маленьких шариков по всей другой жидкости, которая может представлять собой масло в воде или воду в масле. Эмульсии могут включать фармацевтически приемлемую неводную жидкость или растворитель, эмульгатор и консервант. Суспензии могут включать фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водные спиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь низшего алкилальдегида, например ацетальдегид диэтилацеталь; и водорастворимый растворитель, имеющий одну или несколько гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры чистые, подслащенные и водно-спиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например сахарозы, и могут также содержать консервант. Например, для жидкой лекарственной формы раствор в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемый жидкий носитель, например воду, для удобного измерения при введении.

[00278] Другие полезные жидкие и полутвердые лекарственные формы включают, но не ограничиваются ими, те, которые содержат активный ингредиент (ы), предоставленный в настоящем документе, и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим полиэтиленгликоль-350-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-550-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-750-диметиловый эфир, где 350, 550 и 750 относятся к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля. Эти составы могут дополнительно включать один или несколько антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбитол, фосфорная кислота бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота и ее сложные эфиры, дитиокарбаматы.

[00279] Фармацевтическая композиция, предоставленная в настоящем документе для перорального введения, также может быть представлена в форме липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные лекарственные формы могут быть получены, как описано в патенте США No. №6,350,458.

[00280] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе для перорального введения, может быть представлена в виде не шипучих или шипучих, гранул и порошков, которые могут быть преобразованы в жидкую лекарственную форму. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, используемые в не шипучих гранулах или порошках, могут включать разбавители, подсластители и смачивающие агенты.

Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, используемые в шипучих гранулах или порошках, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.

[00281] Красящие и ароматизирующие агенты могут быть использованы во всех вышеуказанных лекарственных формах.

[00282] Фармацевтическая композиция, предоставленная здесь для перорального введения, может быть составлена в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, целевым и программным высвобождением.

Б. ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

[00283] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может вводиться парентерально путем инъекции, инфузии или имплантации для местного или системного введения. Парентеральное введение, как используется здесь, включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисиновое, внутрипузырное и подкожное введение.

[00284] Фармацевтическая композиция, предоставленная в настоящем документе для парентерального введения, может быть составлена в виде любых дозированных форм, подходящих для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы, подходящие для растворов или суспензий в жидкости перед инъекцией., Такие лекарственные формы могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами, известными специалистам в области фармацевтической науки (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy).

[00285] Фармацевтическая композиция, предназначенная для парентерального введения, может включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, включая, но не ограничиваясь этим, водные носители, смешивающиеся с водой носители, неводные носители, антимикробные агенты или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, усилители растворимости, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, комплексообразующие агенты, изолирующие или хелатирующие агенты, криопротекторы, лиопротекторы, загущающие агенты, регуляторы рН и инертные газы.

[00286] Подходящие водные носители включают, но не ограничиваются ими, воду, физиологический раствор, физиологический солевой раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), инъекцию хлорида натрия, инъекцию Рингера, инъекцию изотонической декстрозы, инъекцию стерильной воды, инъекцию декстрозы и лактата Рингера.

Подходящие неводные носители включают, но не ограничиваются ими, жирные масла растительного происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, мятное масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, гидрированное соевое масло и триглицериды со средней длиной цепи кокосового масла и пальмовое масло.

Подходящие смешивающиеся с водой носители включают, но не ограничиваются ими, этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидон, N N-диметилацетамид и диметилсульфоксид.

[00287] Подходящие противомикробные агенты или консерванты включают, но не ограничиваются ими, фенолы, крезолы, ртуть, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил и пропил п-гидроксибензоаты, тимеросал, бензалконий хлорид (например, бензетоний хлорид), метил- и пропил-парабены и сорбиновая кислота.

Подходящие изотонические агенты включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Подходящие буферные агенты включают, но не ограничиваются ими, фосфат и цитрат. Подходящими антиоксидантами являются те, которые описаны здесь, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие местные анестетики включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид прокаина. Подходящими суспендирующими и диспергирующими агентами являются те, которые описаны здесь, включая натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящими эмульгирующими агентами являются те, которые описаны здесь, включая полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 80 и триэтаноламин олеат. Подходящие секвестрирующие или хелатообразующие агенты включают, но не ограничиваются ими, ЭДТА. Подходящие агенты, регулирующие рН, включают, но не ограничиваются ими, гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Подходящие комплексообразующие агенты включают, но не ограничиваются ими, циклодекстрины, включая - циклодекстрин, - циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, сульфобутилэфир-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир 7-циклодекстрина(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

[00288] Когда фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена для многократного введения, многоразовые парентеральные составы должны содержать антимикробный агент в бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все парентеральные препараты должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области.

[00289] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для парентерального введения применение предоставляется в виде готовых к использованию стерильных растворов. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция предоставляется в виде стерильных сухих растворимых продуктов, включая лиофилизированные порошки и таблетки для подкожных инъекций, которые должны быть восстановлены носителем перед использованием. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция предоставляется в виде готовых к применению стерильных суспензий. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция предоставляется в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов, которые должны быть восстановлены носителем перед использованием. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция предоставляется в виде готовых к применению стерильных эмульсий.

[00290] Фармацевтическая композиция, предоставленная здесь для парентерального введения, может быть составлена в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, целевым и программным высвобождением.

[00291] Фармацевтическая композиция, предоставленная здесь для парентерального введения, может быть составлена в виде суспензии, твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, диспергирована в твердой внутренней матрице, которая окружена внешней полимерной мембраной, которая нерастворима в жидкостях организма, но позволяет активному ингредиенту в фармацевтической композиции проникать сквозь нее.

[00292] Подходящие внутренние матрицы включают, но не ограничиваются ими:полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, этилен-винилацетатные сополимеры, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, силикон-карбонатные сополимеры, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели сложных эфиров акриловой кислоты, метакрилата и метакрилата сшитый поливиниловый спирт и сшитый частично гидролизованный поливинилацетат.

[00293] Подходящие наружные полимерные мембраны включают, но не ограничиваются ими, полиэтилен, полипропилен, этилен/пропиленовые сополимеры, этилен/этилакрилатные сополимеры, этилен/винилацетатные сополимеры, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, винилхлоридные сополимеры с винилацетат, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономер полиэтилентерефталат, бутилкаучук, каучуки эпихлоргидрина, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта и сополимер этилена/винилоксиэтанола.

С. АКТУАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

[00294] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может вводиться местно на кожу, отверстия или слизистую оболочку.

Местное применение, как используется в настоящем документе, включает в себя: внутрикожное, конъюнктивальное, интракорнеальное, внутриглазное, офтальмологическое, ушное, трансдермальное, назальное, вагинальное, уретральное, респираторное и ректальное введение.

[00295] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может быть приготовлена в любых дозированных формах, которые подходят для местного применения для местного или системного действия, включая эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, мази, присыпки, повязки, эликсиры, лосьоны, суспензии, настойки, пасты, пены, пленки, аэрозоли, орошения, спреи, суппозитории, бинты и дермальные пластыри. Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, также может содержать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.

[00296] Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, подходящие для использования в составах для местного применения, представленных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, водные носители, смешивающиеся с водой носители, неводные носители, антимикробные агенты или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, усилители растворимости, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, комплексообразующие агенты, изолирующие или хелатирующие агенты, усилители проникновения, криопротекторы, лиопротекторы, загущающие агенты и инертные газы.

[00297] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может также вводиться местно путем электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза или инъекции без иглы или микроиглы, такой как POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, СА) и BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Туалатин, Орегон).

[00298] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может быть представлена в форме мазей, кремов и гелей.

Подходящие средства для мази включают маслянистый или углеводородные носители, включая сало, бензоинированное сало, оливковое масло, хлопковое масло и другие масла, белый вазелин; эмульгируемые или абсорбирующие носители, такие как гидрофильный вазелин, гидроксистеаринсульфат и безводный ланолин; средства для удаления воды, такие как гидрофильная мазь; водорастворимые носители для мазей, включая полиэтиленгликоли различной молекулярной массы; эмульсионные носители, эмульсии вода-в-масле (W / О) или эмульсии масло-в-воде (О / W), включая цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy).

Эти носители являются смягчающими, но обычно требуют добавления антиоксидантов и консервантов.

[00299] Подходящей основой крема может быть масло в воде или вода в масле. Подходящие кремовые носители могут быть моющимися в воде и содержать масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляную фазу также называют «внутренней» фазой, которая обычно состоит из вазелина и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превышает масляную фазу по объему и обычно содержит увлажнитель. Эмульгатор в составе крема может представлять собой неионогенное, анионогенное, катионогенное или амфотерное поверхностно-активное вещество.

[00300] Гели представляют собой полутвердые, суспензионные системы. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные по существу равномерно по всему жидкому носителю. Подходящие гелеобразующие агенты включают, но не ограничиваются ими, сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены и CARBOPOL®; гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и поливиниловый спирт; целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза; камеди, такие как трагакантовая и ксантановая камедь; альгинат натрия; и желатин. Для приготовления однородного геля могут быть добавлены диспергирующие агенты, такие как спирт или глицерин, или гелеобразующий агент может быть диспергирован растиранием, механическим перемешиванием и/или перемешиванием.

[00301] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может вводиться ректально, уретрально, вагинально или перивагинально в форме суппозиториев, пессариев, бужей, припарок или катаплазмы, паст, порошков, повязок, кремов, пластырей, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гели, пены, спреи или клизмы. Эти лекарственные формы могут быть изготовлены с использованием обычных способов, как описано BRemington: The Science and Practice of Pharmacy.

[00302] Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории представляют собой твердые тела для введения в отверстия тела, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся или размягчаются при температуре тела для высвобождения активного ингредиента(ов) внутри отверстий. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в ректальных и вагинальных суппозиториях, включают основы или носители, такие как агенты жесткости, которые дают температуру плавления вблизи температуры тела, когда составленный с фармацевтической композицией, представленной в настоящем документе; и антиоксиданты, как описано здесь, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, масло какао (масло теобромы), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск и соответствующие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. и гидрогели, такие как поливиниловый спирт, гидроксиэтилметакрилат и полиакриловая кислота. Комбинации различных транспортных средств также могут быть использованы. Ректальные и вагинальные суппозитории могут быть приготовлены прессованием или формованием. Типичный вес ректального и вагинального суппозитория составляет от около 2 до около 3 г.

[00303] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может вводиться офтальмологически в форме растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гелеобразующих растворов, порошков для растворов, гелей, глазных вставок и имплантатов.

[00304] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может вводиться интраназально или ингаляцией в дыхательные пути.

Фармацевтическая композиция может быть предоставлена в форме аэрозоля или раствора для доставки с использованием находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя, распылителя, такого как распылитель, использующий электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана, или распылителя, одного или в сочетании с подходящим пропеллентом, таким как 1,1, 1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,3,3,3,3-гептафторпропан.

Фармацевтическая композиция также может быть представлена в виде сухого порошка для инсуффляции, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; и носовые капли. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, включая хитозан или циклодекстрин.

[00305] Растворы или суспензии для использования в герметичном контейнере, насосе, распылителе, распылителе или распылителе могут быть составлены так, чтобы они содержали этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, растворения или продления высвобождения активного ингредиента, представленного в настоящем документе; пропеллент в качестве растворителя; и/или поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олиголактиновая кислота.

[00306] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может быть микронизирована до размера, подходящего для доставки путем ингаляции, такого как около 50 микрометров или менее или около 10 микрометров или менее.

Частицы таких размеров могут быть приготовлены с использованием способа измельчения, известного специалистам в данной области техники, такого как измельчение в спиральной струе, измельчение в струйном слое, обработка в сверхкритической среде с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.

[00307] Капсулы, блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены так, чтобы они содержали порошковую смесь фармацевтической композиции, представленной здесь; подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал; и модификатор производительности, такой как лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата. Другие подходящие наполнители или носители включают, но не ограничиваются ими, декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе для ингаляционного/интраназального введения, может дополнительно содержать подходящий ароматизатор, такой как ментол и левоментол; и/или подсластители, такие как сахарин и сахарин натрия.

[00308] Фармацевтическая композиция, предоставленная здесь для местного применения, может быть составлена для немедленного или модифицированного высвобождения, включая замедленное устойчивый, импульсный, контролируемый, целевой и запрограммированный выпуск.

D. Модифицированное высвобождение

[00309] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, может быть составлена в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Используемый здесь термин «модифицированное высвобождение» относится к лекарственной форме, в которой скорость или место высвобождения активного ингредиента(ов) отличается от таковой для немедленной лекарственной формы при введении тем же путем. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают, но не ограничиваются ими, лекарственные формы с отсроченным, продолжительным, пролонгированным, длительным, пульсирующим, контролируемым, ускоренным и быстрым, целевым, запрограммированным высвобождением и удержанием в желудке. Фармацевтическая композиция в дозированных формах с модифицированным высвобождением может быть приготовлена с использованием различных устройств и способов с модифицированным высвобождением, известных специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, матричные устройства с контролируемым высвобождением, осмотические устройства с контролируемым высвобождением, устройства с многочастичным контролируемым высвобождением, ионообменные смолы, энтеросолюбильные покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их комбинации. Скорость высвобождения активного ингредиента(ов) также может быть изменена путем изменения размеров частиц и полиморфизма активного ингредиента(ов).

[00310] Примеры модифицированного высвобождения включают, но не ограничиваются ими, описанные в патентах США No. №№: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6, 113,943; 6, 197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; и 6,699,500.

1. Матричные устройства с контролируемым высвобождением

[00311] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, в лекарственной форме с модифицированным высвобождением может быть изготовлена с использованием матричного устройства с контролируемым высвобождением, известного специалистам в данной области (см. Takada et al. B "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).

[00312] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе в лекарственной форме с модифицированным высвобождением, составлена с использованием устройства с разрушаемой матрицей, которое набухает в воде, разрушается или растворяется в полимерах, включая, но не ограничиваясь этим, синтетические полимеры и встречающиеся в природе полимеры и производные, такие как полисахариды и белки.

[00313] Материалы, полезные для формирования разрушаемой матрицы, включают, но не ограничиваются ими, хитин, хитозан, декстран и пуллулан; гумми-агар, гуммиарабик, гуммиарайя, камедь из плодов рожкового дерева, гумми-трагакант, каррагинаны, гумми-гатти, гуаровая камедь, ксантановая камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; альгинат пропиленгликоля; желатин; коллаген; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (ЕС), метилэтилцеллюлоза (МЕС), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), СМЕС, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), ацетат целлюлозы (СА), пропионат целлюлозы (CP), бутират целлюлозы (СВ), ацетатбутират целлюлозы (CAB), CAP, CAT, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), НРМСР, HPMCAS, ацетат тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСАТ) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЕНЕС); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; эфиры глицерина и жирных кислот; полиакриламид; полиакриловая кислота; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT ®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); поли (2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-L-глутамата; разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-D - (-) - 3-гидрокси-масляная кислота; и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метиламетакрилат, этилметакрилат, этиловый эфир, (2-диметиламиноэтил) метакрилат и (триметиламиноэтил) метакрилатхлорид.

[00314] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена с использованием устройства с неразрушаемой матрицей.

Активный ингредиент(ы) растворяется или диспергируется в инертной матрице и высвобождается, главным образом, путем диффузии через инертную матрицу после введения.

Материалы, подходящие для использования в качестве неразрушаемого матричного устройства, включают, но не ограничиваются ими, нерастворимые пластики, такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, метилакрилат-метилметакрилат, метилметакрилат, сополимеры метилакрилата, метилметакрилата, этиленвинилацетатные сополимеры, этилен/пропиленовые сополимеры, этилен/этилакрилат сополимеры, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономер полиэтилентерефталат, бутилкаучуки, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена/винилового спирта, сополимер этилена/винилацетата/винилового спирта, сополимер этилена/винилоксиэтанола, поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны и силикон-карбонатные сополимеры; гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кросповидон и сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; и жирные соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.

[00315] В матричной системе с контролируемым высвобождением желаемая кинетика высвобождения может контролироваться, например, с помощью используемого типа полимера, вязкости полимера, размеров частиц полимера и/или активного ингредиента(ов), соотношения активного ингредиента (s) по сравнению с полимером и другими наполнителями или носителями в композициях.

[00316] Фармацевтическую композицию, представленную здесь, в лекарственной форме с модифицированным высвобождением можно получить способами, известными специалистам в данной области, включая прямое прессование, сухое или влажное гранулирование с последующим прессованием и гранулирование в расплаве с последующим прессованием.

2. ОСМОТИЧЕСКИЕ УПРАВЛЯЕМЫЕ ВЫПУСКНЫЕ УСТРОЙСТВА

[00317] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, в лекарственной форме с модифицированным высвобождением, может быть изготовлена с использованием осмотического устройства с контролируемым высвобождением, включая, но не ограничиваясь этим, однокамерную систему, двухкамерную систему, технологию асимметричной мембраны (АМТ) и систему экструзионной сердцевины (ECS). Обычно такие устройства имеют по меньшей мере два компонента: (а) ядро, которое содержит активный ингредиент; и (b) полупроницаемую мембрану с, по меньшей мере, одним отверстием для доставки, которое герметизирует ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует приток воды в ядро из используемой водной среды, чтобы вызвать высвобождение лекарственного средства путем экструзии через порт(ы) доставки.

[00318] В дополнение к активному ингредиенту ядро осмотического устройства необязательно включает осмотический агент, который создает движущую силу для транспортировки воды из среды использования в ядро устройства. Одним из классов осмотических агентов являются набухающие в воде гидрофильные полимеры, которые также называют «осмополимерами» и «гидрогелями». Подходящие набухающие в воде гидрофильные полимеры в качестве осмотических агентов включают, но не ограничиваются ими, гидрофильные винильные и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловая) кислота, поли (метакриловая) кислота,поливинилпирролидон (ПВП), сшитый ПВП, поливиниловый спирт (ПВС), сополимеры ПВС/ПВП, сополимеры ПВС/ПВП с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие крупные блоки ПЭО, натрийкроскармеллоза, каррагинан, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и карбоксиэтил, целлюлоза (ЦИК), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановая камедь, ксантановая кислота и гликолят крахмала натрия.

[00319] Другим классом осмотических агентов являются осмогены, которые способны впитывать воду для воздействия на градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Подходящие осмогены включают, но не ограничиваются ими, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и натрий сульфат; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, лактоза, мальтоза, маннит, рафиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, эдетиновая кислота, глутаминовая кислота, р-толуолсульфокислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевина; и их смеси.

[00320] Осмотические агенты с различными скоростями растворения могут быть использованы, чтобы влиять на то, как быстро активный ингредиент (ы) первоначально доставляется из лекарственной формы. Например, аморфные сахара, такие как MANNOGEM EZ (SPI Pharma, Lewes, DE), могут быть использованы для обеспечения более быстрой доставки в течение первых нескольких часов для быстрого получения желаемого терапевтического эффекта и постепенного и непрерывного высвобождения оставшихся количество для поддержания желаемого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. В этом случае активный ингредиент(ы) высвобождается с такой скоростью, чтобы заменить количество активного ингредиента, метаболизируемого и выделяемого.

[00321] Ядро может также включать в себя широкий спектр других наполнителей и носителей, как описано в настоящем документе, для повышения эффективности лекарственной формы или для обеспечения стабильности или обработки.

[00322] Материалы, используемые при формировании полупроницаемой мембраны, включают различные сорта акриловых, виниловых, простых эфиров, полиамидов, сложных полиэфиров и производных целлюлозы, которые являются водопроницаемыми и нерастворимыми в воде при физиологически значимых значениях рН или подвержены превращению в нерастворимые в воде в результате химического изменения, такие как сшивание.

Примеры подходящих полимеров, пригодных для формирования покрытия, включают пластифицированный, непластифицированный и усиленный ацетат целлюлозы (СА), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат Са, нитрат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы (САБ), этилкарбамат СА, САР, метил метилцеллюлозы. карбамат, Са сукцинат, триметиллитат ацетата целлюлозы (CAT), СА диметиламиноацетат, СА этилкарбонат, СА хлорацетат, СА этилоксалат, СА метилсульфонат, СА бутилсульфонат, СА р-толуолсульфонат, ацетат агара, триацетат амилозы, бета-глюкан ацетат, бета-глюкан триацетат, ацетальдегид диметилацетат, триацетат камеди рожкового дерева, гидроксилированные этиленвинилацетат, ЕС, PEG, PPG, PEG/PPG сополимеры, PVP, НЕС, HPC, CMC, СМЕС, НРМС, НРМСР, HPMCAS, НРМСАТ, поли (акриловые кислоты и сложные эфиры и поли (метакриловые) кислоты и сложные эфиры и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, простые полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, п эфиры и эфиры оливинила, натуральные воски и синтетические воски.

[00323] Полупроницаемая мембрана также может представлять собой гидрофобную микропористую мембрану, в которой поры по существу заполнены газом и не смачиваются водной средой, но проницаемы для водяного пара, как раскрыто в патенте США No. №5798119. Такие гидрофобные, но проницаемые для водяного пара мембраны обычно состоят из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, простые полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливинилиденфториды, поливиниловые эфиры, простые эфиры и простые эфиры, и синтетические воски.

[00324] Порт(ы) доставки на полупроницаемой мембране может быть сформирован после нанесения покрытия механическим или лазерным сверлением. Порт доставки также может быть сформирован in situ путем эрозии заглушки из водорастворимого материала или из-за разрыва более тонкой части мембраны над углублением в ядре. Кроме того, порты доставки могут быть сформированы во время процесса нанесения покрытия, как в случае асимметричных мембранных покрытий типа, раскрытого в патентах США No. 5,612,059 и 5,698,220.

[00325] Общее количество высвобождаемого активного ингредиента и скорость высвобождения могут быть существенно модулированы через толщину и пористость полупроницаемой мембраны, состав ядра, а также количество, размер и положение портов доставки.

[00326] Фармацевтическая композиция в осмотической лекарственной форме с контролируемым высвобождением может дополнительно содержать дополнительные общепринятые наполнители или носители, как описано в настоящем документе, для повышения эффективности или обработки композиции.

[00327] Осмотические лекарственные формы с контролируемым высвобождением могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами и методиками, известными специалистам в данной области (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy); Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).

[00328] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением АМТ, которая содержит асимметричную осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент и другие фармацевтически приемлемые наполнители или носители (Патент США 5,612,059 и WO 2002/17918).

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением АМТ могут быть получены в соответствии с обычными способами и методиками, известными специалистам в данной области, включая прямое прессование в сухом виде грануляция, влажная грануляция и способ нанесения покрытия погружением.

[00329] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе, составлена в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением ESC, которая содержит осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент(ы), гидроксилэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые наполнители или носители.

3. Устройства контролируемым высвобождением

[00330] Фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением, может быть изготовлена как устройство с контролируемым высвобождением, состоящее из множества частиц, которое включает множество частиц, гранул или гранул в диапазоне от примерно 10 мкм до примерно 3 мм, от примерно 50 мкм до примерно 2,5 мм или от около 100 мкм до около 1 мм в диаметре. Такие мультичастицы могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, включая влажную и сухую грануляцию, экструзию/сферонизацию, уплотнение в валках, застывание в расплаве и посевные сердцевины из распылительного покрытия (см. например, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989).

[00331] Другие наполнители или носители, как описано здесь, могут быть смешаны с фармацевтической композицией, предоставленной здесь, чтобы помочь в обработке и образовании множества частиц. Полученные частицы сами могут составлять устройство, состоящее из множества частиц, или могут быть покрыты различными пленкообразующими материалами, такими как энтеросолюбильные полимеры, набухающие в воде и водорастворимые полимеры. Мультичастицы могут быть далее обработаны в виде капсулы или таблетки.

4. ЦЕЛЕВАЯ ДОСТАВКА

[00332] Фармацевтическая композиция, предоставленная в настоящем документе, также может быть составлена для нацеливания на конкретную ткань, рецептор или другую область тела субъекта, которого нужно лечить, включая системы доставки на основе липосом, повторно запечатанных эритроцитов и антител. Примеры включают, но не ограничиваются ими, раскрытые в патентах США No. Nos. 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542,709,874.

СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

[00333] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения, предотвращения или ослабления одного или нескольких симптомов сердечно-сосудистого заболевания у субъекта, включающий введение субъекту двух или более соединений, где каждое соединение представляет собой независимо друг от друга - ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00334] В некоторых вариантах осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой острый инфаркт миокарда, аневризмы аорты, атеросклероз, атеросклероз, мерцательную аритмию, трепетание предсердий, кардиомиопатию, кардит, цереброваскулярное заболевание, боль в груди (стенокардия), врожденный порок сердца, заболевание коронарной артерии, эндокардит, геморрагический инсульт, аритмия сердца, сердечный приступ, сердечная блокада, сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь сердца, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, дисфункция левого желудочка, фиброз миокарда, инфаркт миокарда (инфаркт), ишемия миокарда, миокардит, периферическое заболевание артерии, заболевание периферических сосудов, ревматическое заболевание сердца, инсульт, порок сердца или венозный тромбоз.

[00335] В одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечный приступ.

В другом варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность.

В еще одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность, связанную с аномальным сердечным выбросом. В еще одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой инсульт. В еще одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную аритмию. В еще одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой венозный тромбоз.

[00336] В одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную аритмию. В другом варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой брадикардию. В еще одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой синусовую брадикардию, остановку синуса, блокаду синусового выхода, блокаду атриовентрикулярного (АВ). В еще одном варианте осуществления сердечно-сосудистым заболеванием является тяжелая синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, остановка синуса или синдром брадикардии-тахикардии.

[00337] В определенных вариантах осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой блокаду сердца. В некоторых вариантах осуществления сердечный блок представляет собой AV-блок. В некоторых вариантах осуществления AV-блок является AV-блоком первой, второй или третьей степени. В некоторых вариантах осуществления AV-блок представляет собой AV-блок второй степени Мобица I или II типа.

[00338] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения, профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов брадикардии у субъекта, включающий введение субъекту двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00339] В одном варианте осуществления брадикардия представляет собой предсердную брадикардию, атриовентрикулярную узловую брадикардию, детскую брадикардию или желудочковую брадикардию. В другом варианте осуществления брадикардией является дыхательная синусовая аритмия, синусовая брадикардия или больная синусовая (SS) брадикардия.

[00340] В одном варианте осуществления брадикардия представляет собой бессимптомную брадикардию. В другом варианте осуществления брадикардия представляет собой симптоматическую брадикардию.

[00341] В одном варианте осуществления брадикардия представляет собой брадикардию на ранней стадии. В другом варианте осуществления брадикардия представляет собой тяжелую брадикардию. В одном варианте осуществления брадикардия представляет собой симптоматическую брадикардию из-за симптома слабости синусового узла.

[00342] В определенных вариантах осуществления брадикардия связана с AV блоком. В некоторых вариантах осуществления брадикардия связана с AV-блоком первой, второй или третьей степени. В некоторых вариантах осуществления брадикардия связана с AV-блоком второй степени Мобица I или II типа.

[00343] В определенных вариантах осуществления субъект, которого лечат фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, не имеет хронического обструктивного заболевания легких.

[00344] В определенных вариантах осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет увеличение частоты пульса покоя с приблизительно 28-45 ударов в минуту до приблизительно 40-68 ударов в минуту.

[00345] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается способ лечения, предотвращения или ослабления одного или нескольких симптомов инсульта у субъекта, включающий введение субъекту двух или более соединений, где каждое соединение представляет собой независимо друг от друга - ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00346] В одном варианте осуществления инсульт представляет собой геморрагический инсульт.

В другом варианте осуществления инсульт представляет собой ишемический инсульт.

В еще одном варианте осуществления удар представляет собой удар, связанный с аномальным сердечным выбросом.

В еще одном варианте осуществления удар представляет собой удар, связанный с брадикардией.

[00347] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения, профилактики или ослабления одного или нескольких симптомов тромбоза сосудов головного мозга у субъекта, включающий введение субъекту двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, аденозин. антагонист рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00348] Не будучи связанным какой-либо теорией, у субъекта обычно медленнее бьется сердце, когда он спит ночью.

Следовательно, субъект, страдающий брадикардией, склонен к тромбозу во время сна из-за более медленного сердцебиения.

[00349] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения, предотвращения или ослабления аномального сердечного ритма (например, частоты сердечных сокращений <50 ударов в минуту (ВРМ)) у субъекта после операции на сердце, включающий введение субъекту двух или более соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н3-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00350] В одном варианте осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет нормальный сердечный ритм.

В одном варианте осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет частоту пульса покоя (RPR) в диапазоне от примерно 35 до примерно 130, от примерно 40 до примерно 120, от примерно 45 до 110, от примерно 50 до примерно 100 или от примерно 60 до примерно 100. В другом варианте осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет RPR около 40, около 42, около 44, около 46, около 48, около 50, около 52, около 54, около 56, около 58 около 60, около 62, около 64, около 66, около 68 или около 70. В еще одном варианте осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет RPR около 51, около 52, около 53, около 54, около 55, около 56, около 57, около 58, около 59, около 60, около 61, около 62, около 63, около 64, около 65, около 66, около 67, около 68, около 69, около 70, около 70, около 71, около 72, около 73, около 7 4 или около 75.

[00351] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений у субъекта, включающий введение субъекту двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, гистамин агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н3-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00352] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений без существенного изменения потребления кислорода у субъекта, включающий введение субъекту: (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина; и (ii) блокатор кальциевых каналов.

[00353] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений без существенного изменения потребления кислорода у субъекта, включающий введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00354] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений без существенного изменения потребления кислорода у субъекта, включающий введение субъекту: (i) теофиллина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) нифедипин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00355] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений без существенного изменения потребления кислорода у субъекта, включающий введение субъекту: (i) аминофиллина или теофиллина; и (ii) нифедипин.

[00356] Не будучи связанными какой-либо теорией, ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина может быть спарен вместе с блокатором кальциевых каналов, чтобы минимизировать нежелательные побочные эффекты.

Например, известно, что теофиллин обладает побочным эффектом, вызывающим увеличение потребления кислорода, тогда как известно, что нифедипин обладает побочным эффектом, вызывающим уменьшение потребления кислорода.

Оба также, как известно, имеют побочный эффект, вызывающий увеличение сердечного ритма.

Таким образом, теофиллин можно сочетать с нифедипином для увеличения сердечного ритма без существенного изменения потребления кислорода.

[00357] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений без существенного изменения артериального давления у субъекта, включающий введение субъекту: (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или гистамина Антагонист Н₃-рецепторов; и (ii) агонист β₂-адренорецептора; при этом у субъекта нет существенного изменения кровяного давления.

[00358] В другом варианте осуществления в настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений без существенного изменения артериального давления у субъекта, включающий введение субъекту: (i) бетагистина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров или их изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00359] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ увеличения частоты сердечных сокращений без существенного изменения артериального давления у субъекта, включающий введение субъекту: (i) бетагистина гидрохлорида; и (ii) гидрохлорид альбутерола или гидрохлорид левальбутерола.

[00360] Не будучи связанными какой-либо теорией, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина могут быть спарены вместе с агонистом β₂-адренорецептора для минимизации нежелательных побочных эффектов.

Например, известно, что бетагистин обладает побочным эффектом, вызывающим повышение артериального давления, тогда как, как известно, альбутерол и левальбутерол имеют побочный эффект, вызывающий снижение артериального давления.

Также известно, что бетагистин, альбутерол и левальбутерол имеют побочный эффект, вызывающий увеличение частоты сердечных сокращений.

Таким образом, бетагистин можно сочетать с альбутеролом или левальбутеролом, чтобы вызвать увеличение частоты сердечных сокращений без существенного изменения артериального давления.

[00361] В одном варианте осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет увеличение RPR в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 25, от приблизительно 5 до приблизительно 20, от приблизительно 5 до приблизительно 15 или от приблизительно 5 до приблизительно 10.

В другом варианте осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет увеличение RPR около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10.

[00362] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается способ увеличения сердечного выброса у субъекта, включающий введение субъекту двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, гистамин Н₁ агонист-рецептора, агонист гистаминового Н₂-рецептора, антагонист гистаминового Н₃-рецептора или агонист β₂-адренорецептора.

[00363] В одном варианте осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет увеличение сердечного выброса в состоянии покоя в диапазоне от примерно 200 до примерно 2000, от примерно 100 до примерно 1000 или от примерно 100 до примерно 500 мл/мин.

[00364] В еще одном варианте осуществления в настоящем документе предлагается способ увеличения мозгового кровотока у субъекта, включающий введение субъекту двух или более соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, гистамин агонист H₁-рецептора, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00365] В одном варианте осуществления субъект после лечения фармацевтической композицией или способом, представленным в настоящем документе, имеет увеличение мозгового кровотока в диапазоне от примерно 200 до примерно 750, от примерно 250 до примерно 600 или от примерно 300 до примерно 500 мл/мин.

[00366] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту двух соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00367] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина; и (ii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора; и (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина; и (ii) агонист β₂-адренорецептора.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) блокатора кальциевых каналов; и (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) блокатора кальциевых каналов и (ii) агониста β₂-адренорецептора.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина; и (ii) агонист β₂-адренорецептора.

[00368] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту трех соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β2-адренорецептора.

[00369] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина; (ii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[00370] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в данном документе, включает введение субъекту четырех соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00371] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина; (ii) блокатор кальциевых каналов; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[00372] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) блокатору кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180, от примерно 2 до примерно 100, от примерно 2 до примерно 50 или от примерно 2 до примерно 20.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) блокатору кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00373] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до около 200, от около 4 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 10 до около 30.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30.

[00374] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, составляет от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до 400 или от 40 до 300. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140 около 160, около 180, около 200, около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[00375] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем описании, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 50, от примерно 1 до примерно 4 0, от примерно 1 до примерно 20, или от примерно 1 до примерно 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10.

[00376] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонист β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 5 до около 30.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 5, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16 около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 20.

[00377] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста Hi-рецептора гистамина, агониста Н2-рецептора гистамина или антагониста Н3-рецептора гистамина к (ii) агонисту β2-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до около 100, от около 1 до около 50, от около 1 до около 30 или от около 1 до около 20. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00378] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина в субтерапевтически эффективное количество.

В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200, от около 5 до около 1000, от около 10 до около 800 или от около 20 до около 600 мг в день.

В вариантах осуществления способ, представленный в настоящем документе, включает введение субъекту ингибитора фосфодиэстеразы или антагонист аденозиновых рецепторов в количестве от около 1 до около 1200 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина в количестве в диапазоне от примерно 5 до примерно 1000 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина в количестве в диапазоне от примерно 10 до примерно 800 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина в количестве в диапазоне от около 20 до около 600 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ингибитора фосфодиэстеразы или антагонист аденозинового рецептора в количестве около 20, около 50, около 75, около 100, около 125, около 150, около 175, около 200, около 225, около 250, около 275, около 300, около 325, около 350, около 375, около 400, около 425, около 450, около 475, около 500, около 525, около 550, около 575 или около 600 мг в день.

[00379] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту блокатора кальциевых каналов в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту блокатора кальциевых каналов в количестве в диапазоне от около 1 до около 200, от около 1 до около 100 или от около 2 до около 60 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту блокатора кальциевых каналов в количестве в диапазоне от около 1 до около 200 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту блокатора кальциевых каналов в количестве в диапазоне от около 1 до около 100 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту блокатора кальциевых каналов в количестве в диапазоне от около 2 до около 60 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту блокатора кальциевых каналов в количестве от около 2, около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45 около 50, около 55 или около 60 мг в день.

[00380] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина в субтерапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100, от примерно 0,5 до примерно 50, от около 1 до около 30 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту гистаминового агониста H₁-рецептора, агониста гистаминового Н₂-рецептора или антагониста гистаминового Н₃-рецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 50 мг в день.

В некоторых вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 1 до примерно 30 мг в день. В некоторых вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста H₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина в количестве примерно 1, примерно 2, примерно 4, примерно 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30 мг в день.

[00381] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста β₂-адренорецептора в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от около 0,1 до около 50, от около 0,1 до около 20 или от около 0,1 до около 10 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 50 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста β₂-адренорецептора в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту агониста β₂-адренорецептора в количестве примерно 0,1, примерно 0,2, примерно 0,5, примерно 1, примерно 1,5, примерно 2, примерно 2,5, примерно 3, примерно 3,5, примерно 4, около 4,5, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10 мг в день.

[00382] В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в способе, представленном в настоящем документе, вводят один раз в день (QD) или делят на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID) пять раз в день или шесть раз в день. В определенных вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в способе, представленном в настоящем документе, вводят QD. В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в способе, представленном в настоящем документе, вводят BID. В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в способе, представленном в настоящем документе, вводят TID. В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина в способе, представленном в настоящем документе, вводят QID.

[00383] В некоторых вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, вводят один раз в день (QD) или делят на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз ежедневно или шесть раз в день. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, вводят QD. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, вводят BID. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, вводят TID. В определенных вариантах осуществления блокатор кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, вводят QID.

[00384] В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, вводят один раз в день (QD) или разделяют на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раз в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз в день или шесть раз в день. В определенных вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, вводят QD. В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, вводят BID. В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, вводят TID. В некоторых вариантах осуществления агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, вводят QID.

[00385] В определенных вариантах осуществления агонист β₂-дренергического рецептора в способе, представленном в настоящем документе, вводят один раз в день (QD) или делят на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID) пять раз в день или шесть раз в день. В определенных вариантах осуществления агонист β₂-адренергического рецептора в способе, представленном в настоящем документе, вводят QD. В определенных вариантах осуществления агонисту β₂-адренергического рецептора в способе, представленном в настоящем документе, вводят BID. В определенных вариантах осуществления агонисту β₂-адренергического рецептора в способе, представленном в настоящем документе, вводят TID. В определенных вариантах осуществления агонисту β₂-адренергического рецептора в способе, представленном в настоящем документе, вводят QID. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина и агонист β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы и/или антагонист рецептора аденозина в способе, представленном в настоящем документе, вводят в настоящее время с блокатором кальциевых каналов. В определенных вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы и/или антагонист рецептора аденозина в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с блокатором кальциевых каналов в одной фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с агонистом β₂-адренорецептора. В некоторых вариантах осуществления агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с агонистом β₂-адренорецептора в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина и агонист β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина и агонист β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, вводят в виде одного препарата. фармацевтическая композиция, представленная в настоящем документе.

[00387] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00388] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) блокатор кальциевых каналов, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н3-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00389] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист β₂-адренорецептора.

[00390] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00391] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист β₂-адренорецептора. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н3-рецептора гистамина; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[00392] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ксантинового соединения или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00393] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[00394] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180, от примерно 2 до примерно 100, от примерно 2 до примерно 50 или от примерно 2 до примерно 20.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 100. В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 50. В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 20. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к блокатору кальциевых каналов в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18 или около 20.

[00395] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) соединения ксантина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 200 от около 4 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 10 до около 30. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) соединения ксантина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30.

[00396] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до около 400 или от около 40 до около 300 В некоторых вариантах осуществления весовое отношение соединения ксантина к агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180, около 200, около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[00397] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту соединения ксантина в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200, от около 5 до около 1000, от около 10 до около 800 или от около 20 до около 600 мг на день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ксантинового соединения в количестве от примерно 1 до примерно 1200 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ксантинового соединения в количестве от примерно 5 до примерно 1000 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту ксантинового соединения в количестве от примерно 10 до примерно 800 мг в день.

В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту соединения ксантина в количестве от около 20 до около 600 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту соединения ксантина в количестве около 20, около 50, около 75, около 100, около 125, около 150, около 175, около 200, около 225, около 250, около 275, около 300, около 325, около 350, около 375, около 400, около 425, около 450, около 475, около 500, около 525, около 550, около 575 или около 600 мг в день.

[00398] В определенных вариантах осуществления соединение ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят один раз в день (QD) или делят на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз ежедневно или шесть раз в день. В определенных вариантах осуществления соединение ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят QD. В определенных вариантах осуществления соединению ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят BID. В определенных вариантах осуществления соединению ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят TID. В определенных вариантах осуществления соединению ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят QID.

[00399] В некоторых вариантах осуществления соединение ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с блокатором кальциевых каналов, агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина и β₂-агонист адренорецепторов. В определенных вариантах осуществления соединение ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с блокатором кальциевых каналов.

В определенных вариантах осуществления соединение ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с блокатором кальциевых каналов в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединение ксантина в способе, предоставленном в настоящем документе, вводят одновременно с блокатором кальциевых каналов, агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина и агонистом β₂-адренорецептора. В некоторых вариантах осуществления соединение ксантина в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с блокатором кальциевых каналов, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина и агонистом β₂-адренорецептора в одной фармацевтической композиции, предоставленной в данном описании.

[00400] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00401] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00402] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н2-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист β₂-ренорецептора.

[00403] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00404] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина; и (iii) агонист β₂-адренорецептора. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[00405] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист рецептора аденозина, агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00406] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[00407] В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) дигидропиридину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180, от примерно 2 до примерно 100, от примерно 2 до примерно 50 или от примерно 2 до примерно 20.

В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозиновых рецепторов для (ii) дигидропиридина в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18 или около 20.

[00408] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) дигидропиридина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 50, от около 1 до около 4 0, от около 1 до около 20 или от около 1 до около 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) дигидропиридина к (ii) агонисту H₁-рецептора гистамина, агонисту Н₂-рецептора гистамина или антагонисту Н₃-рецептора гистамина в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2 около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10.

[00409] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение дигидропиридина к агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 100, от около 1 до около 50 или от около 5 до около 30. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение дигидропиридина к агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 5, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21, около 22, около 23, около 24, около 25, около 26, около 27, около 28, около 29 или около 30.

[00410] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту дигидропиридина в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту дигидропиридина в количестве в диапазоне от около 0,5 до около 200, от около 1 до около 100 или от около 2 до около 60 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту дигидропиридина в количестве от примерно 0,5 до примерно 200 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту дигидропиридина в количестве в диапазоне от около 1 до около 100 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту дигидропиридина в количестве от около 2 до около 50 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту дигидропиридина в количестве около 2, около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50, около 55 или около 60 мг в день.

[00411] В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят один раз в день (QD) или делят на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз в день, или шесть раз в день. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят QD. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят BID. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят TID. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, представляет собой управляемый QID.

[00412] В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина или β₂-агонист адренорецепторов. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с ингибитором фосфодиэстеразы или антагонистом рецептора аденозина. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с ингибитором фосфодиэстеразы или антагонистом рецептора аденозина в одной фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина или агонистом β₂-адренорецептора.

В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина или агонистом β₂-адренорецептора в одном фармацевтическом агонисте. композиция, представленная здесь.

[00413] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой агонист Н1-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00414] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00415] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00416] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[00417] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, содержит введение субъекту: (i) ксантинового соединения или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина, антагонист Н₃-рецептора гистамина или агонист β₂-адренорецептора.

[00418] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) агонист H₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[00419] В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180, от примерно 2 до примерно 100, от примерно 2 до примерно 50 или от примерно 2 до примерно 20. В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 100.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 50. В определенных вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 20. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к дигидропиридину в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18 или около 20.

[00420] В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с соединением ксантина, агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина или агонистом β₂-адренорецептора. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с соединением ксантина. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с соединением ксантина в одной фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с соединением ксантина, агонистом H₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина или агонистом β₂-адренорецептора. В некоторых вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с соединением ксантина, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина, антагонистом Н₃-рецептора гистамина или агонистом β₂-адренорецептора в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе.

[00421] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) один или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00422] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE, антагонист аденозиновых рецепторов, блокатор кальциевых каналов и агонист β₂-адренергических рецепторов.

[00423] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) блокатор кальциевых каналов.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00424] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00425] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iii) агонист β₂-адренергического рецептора.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00426] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00427] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина; (iii) блокатор кальциевых каналов; и (iv) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00428] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, составляет от примерно 2 до примерно 200, от примерно 4 до примерно 100, от примерно 5 до примерно 50 или от примерно 10 до примерно 30.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста аденозинового рецептора к (ii) бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21, около 22, около 23, около 24, около 25, около 26, около 27, около 27, около 28, около 29 или около 30.

[00429] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, составляет от около 1 до около 50, от около 1 до около 40, от около 1 до около 20 или от около 1 до около 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10.

[00430] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) бетагистина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 100, от около 1 до около 50, от около 1 до около 30, или от около 1 до около 20.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение (i) бетагистина к (ii) агонисту β₂-адренорецептора в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8 около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00431] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в субтерапевтически эффективном количестве.

В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту бетагистина в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100, от примерно 0,5 до примерно 50, от примерно 1 до примерно 2 0 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту бетагистина в количестве от примерно 0,1 до примерно 100 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту бетагистина в количестве от около 0,5 до около 50 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту бетагистина в количестве от около 1 до около 20 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту бетагистина в количестве от около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16 около 18 или около 20 мг в день.

[00432] В определенных вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят один раз в день (QD) или делят на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз в день или шесть раз в день. В определенных вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят QD. В определенных вариантах осуществления бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, вводят BID. В определенных вариантах осуществления бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, вводят TID. В определенных вариантах осуществления бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, вводят QID.

[00433] В некоторых вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, блокатором кальциевых каналов и/или агонистом β₂-адренорецептора. В некоторых вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с агонистом β₂-адренорецептора. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с агонистом β₂-адренорецептора в одной фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом рецептора аденозина, блокатором кальциевых каналов и/или агонистом β₂-адренорецептора. В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом рецептора аденозина, блокатором кальциевых каналов и/или агонистом β₂-адренорецептора в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе.

[00434] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00435] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00436] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергических рецепторов.

[00437] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00438] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, содержит введение субъекту: (i) ксантинового соединения или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренергического рецептора.

[00439] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) блокатор кальциевых каналов; и (iv) агонист β₂-адренергического рецептора.

[00440] В определенных вариантах осуществления весовое отношение соединения ксантина к бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 200, от примерно 4 до примерно 100, от примерно 5 до примерно 50 или от примерно 10 до примерно 30.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение ксантинового соединения к бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21, около 22, около 23, около 24, около 25, около 26, около 27, около 28, около 2 9 или около 30.

[00441] В определенных вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, представляет собой введение одновременно или последовательно в любом порядке соединение ксантина, блокатор кальциевых каналов или агонист β₂-адренорецепторов.

В некоторых вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с соединение ксантина, блокатор кальциевых каналов и агонист β₂-адренорецептора.

В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с соединение ксантина, блокатор кальциевых каналов и агонист β₂-адренорецептора в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе.

[00442] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина или агонист β₂-адренорецептора.

[00443] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00444] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора и агонист β₂-адренорецептора.

[00445] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист β₂-адренорецептора.

[00446] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина или агонист β₂-адренорецептора.

[00447] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iv) агонист β₂-адренорецептора.

[00448] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение дигидропиридина к бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 50, от около 1 до около 40, от около 1 до около 20 или от около 1 до около 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое отношение дигидропиридина к бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6 около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10.

[00449] В некоторых вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом рецептора аденозина, дигидропиридином или агонистом β₂-адренорецептора.

В некоторых вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом рецептора аденозина, дигидропиридином и агонистом β₂-адренорецептора.

В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом рецептора аденозина, дигидропиридином и агонистом β₂-адренорецептора в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе.

[00450] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) необязательно агонист β₂-адренорецептора.

[00451] В некоторых вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с ксантиновым соединением, дигидропиридином или агонистом β₂-адренорецептора.

В некоторых вариантах осуществления бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с соединением ксантина, дигидропиридином и агонистом β₂-адренорецептора.

В определенных вариантах осуществления дигидропиридин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно с соединением ксантина, дигидропиридином и агонистом β₂-адренорецептора в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе.

[00452] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист рецептора аденозина, блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист рецептора Н₃ гистамина.

[00453] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00454] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) блокатор кальциевых каналов.

В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00455] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00456] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист аденозиновых рецепторов; и (iii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) блокатор кальциевых каналов; и (iii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00457] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) три соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор PDE, антагонист аденозинового рецептора, блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00458] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) альбутерола или энантиомера, смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина; (iii) блокатор кальциевых каналов; и (iv) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00459] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до около 200 или от около 50 до около 200.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста рецептора аденозина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 50, около 60, около 70, около 80, около 90, около 100, около 110, около 120, около 130, около 140, около 150, около 160, около 170, около 180, около 190 или около 200.

[00460] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, составляет от около 1 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 5 до около 20.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) блокатора кальциевых каналов к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 1 1, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00461] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста Н₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина или антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 от примерно 1 до примерно 50, от примерно 1 до примерно 30 или от примерно 1 до примерно 20.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) агониста Н₁-рецептора гистамина, агониста Н₂-рецептора гистамина, антагониста Н₃-рецептора гистамина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3 около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19, или около 20.

[00462] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту альбутерола или энантиомера смеси энантиомеров; или левабутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту альбутерола или левальбутерола (микронизированного или немикронизированного) в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 50, от примерно 0,2 до примерно 20 или от примерно 0,5 до примерно 10 мг на день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту альбутерола или левальбутерола в количестве от примерно 0,1 до примерно 50 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту альбутерола или левальбутерола в количестве в диапазоне от около 0,2 до около 20 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту альбутерола или левальбутерола в количестве от около 0,5 до около 10 мг в день.

В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту альбутерола или левальбутерола в количестве примерно 0,1, примерно 0,2, примерно 0,5, примерно 1, примерно 1,5, примерно 2, примерно 2,5, примерно 3, примерно 3,5, примерно 4, около 4,5, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10 мг в день.

[00463] В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят один раз в день (QD) или делят на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз в день или шесть раз в день. В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят QD. В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят BID. В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят TID. В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят QID.

[00464] В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, блокатором кальциевых каналов, агонистом гистаминового Н₁-рецептора, агонистом гистаминового Н₂-рецептора или гистаминовым Н₃-рецептором антагонист. В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят вместе с агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина. В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят вместе с агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят в настоящее время вместе с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, блокатором кальциевых каналов, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина.

В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, блокатором кальциевых каналов, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина в одном фармацевтическом препарате.

[00465] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00466] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00467] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00468] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00469] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) ксантинового соединения или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой блокатор кальциевых каналов, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00470] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) блокатор кальциевых каналов; и (iv) агонист гистаминового Н₁- и/или Н₂-рецептора и/или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00471] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) соединения ксантина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до около 400 или от около 40 до около 300.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) соединения ксантина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 около 200, около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[00472] В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, предоставленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с соединением ксантина, блокатором кальциевых каналов, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом рецептора Н₃ гистамина.

В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с соединением ксантина, блокатором кальциевых каналов, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина.

В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с соединением ксантина, блокатором кальциевых каналов, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина в одной фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе.

[00473] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00474] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00475] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00476] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00477] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00478] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; и (iv) агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00479] В определенных вариантах осуществления весовое отношение (i) дигидропиридина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 100, от приблизительно 5 до приблизительно 50 или от приблизительно 10 до приблизительно 20.

В определенных вариантах осуществления весовое соотношение (i) дигидропиридина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00480] В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, дигидропиридином, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина.

В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят в настоящее время вместе с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, дигидропиридином, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина. В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора, дигидропиридин, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в одной фармацевтической композиции, представленной здесь.

[00481] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) необязательно одно или несколько соединений, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист рецептора аденозина или блокатор кальциевых каналов.

[00482] В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00483] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора или блокатор кальциевых каналов.

[00484] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина.

В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) блокатор кальциевых каналов.

[00485] В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iii) два соединения, где каждое соединение независимо представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист аденозинового рецептора или блокатор кальциевых каналов.

[00486] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) бетагистина, его метаболита или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина; и (iv) блокатор кальциевых каналов.

[00487] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) бетагистина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 100, от примерно 1 до примерно 50, от примерно 1 до примерно 20 или от примерно от 1 до 10.

В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение (i) бетагистина к (ii) альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10.

[00488] В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора; блокатор кальциевых каналов, или бетагистин.

В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с бетагистином.

В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с бетагистином в одной фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора; блокатор кальциевых каналов и бетагистин. В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с ингибитором фосфодиэстеразы, антагонистом аденозинового рецептора; блокатор кальциевых каналов и бетагистин в одной фармацевтической композиции, представленной здесь.

[00489] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) необязательно, агонист Н₁- и/или Н₂-рецептора гистамина и/или антагонист Н₃-рецептора гистамина.

[00490] В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с соединением ксантина, дигидропиридином, агонистом Н₁-рецептора гистамина, агонистом Н₂-рецептора гистамина или антагонистом Н₃-рецептора гистамина.

В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с соединением ксантина, дигидропиридин, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина. В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с соединением ксантина, дигидропиридин, агонист Н₁-рецептора гистамина, агонист Н₂-рецептора гистамина или антагонист Н₃-рецептора гистамина в одной фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе.

[00491] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) необязательно блокатор кальциевых каналов.

[00492] В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с соединением ксантина, блокатором кальциевых каналов или бетагистином.

В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с соединением ксантина, блокатором кальциевых каналов и бетагистином. В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с ксантиновым соединением, блокатором кальциевых каналов и бетагистином в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе.

[00493] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) дигидропиридина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) необязательно ингибитор PDE или антагонист рецептора аденозина.

[00494] В некоторых вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с ингибитором PDE, антагонистом аденозинового рецептора, дигидропиридином или бетагистином.

В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят в настоящее время с ингибитором PDE, антагонистом рецептора аденозина, дигидропиридином и бетагистином. В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с ингибитором PDE, антагонистом рецептора аденозина, дигидропиридином и бетагистином в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе.

[00495] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту: (i) соединения ксантина или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (ii) дигидропиридин или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; (iii) бетагистин, его метаболит или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; и (iv) альбутерол или энантиомер, смесь энантиомеров; или левальбутерол; или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

[00496] В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке с соединением ксантина, дигидропиридином или бетагистином.

В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с соединением ксантина, дигидропиридин и бетагистин. В определенных вариантах осуществления альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, в настоящее время вводят с соединением ксантина, дигидропиридин и бетагистин в одной фармацевтической композиции, представленной здесь.

[00497] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту аминофиллина или теофиллина. В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту нифедипина. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту бетагистина или бетагистина гидрохлорид. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту альбутерола, гидрохлорида альбутерола, левальбутерола или гидрохлорида левальбутерола.

[00498] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) аминофиллина или теофиллина и (ii) нифедипина. В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) аминофиллина или теофиллина и (ii) бетагистина или бетагистина гидрохлорида. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) аминофиллина или теофиллина и (ii) альбутерола, альбутерола гидрохлорида, левальбутерола или левальбутерола гидрохлорида. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) нифедипина и (ii) бетагистина или бетагистина гидрохлорида. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) нифедипина и (ii) альбутерола, гидрохлорида альбутерола, левальбутерола или гидрохлорида левальбутерола. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, содержит введение субъекту (i) бетагистина или бетагистина гидрохлорида; и (ii) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00499] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) аминофиллина или теофиллина; (ii) нифедипин; и (iii) бетагистин или бетагистин гидрохлорид. В другом варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) аминофиллина или теофиллина; (ii) нифедипин; и (iii) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид. В еще одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) аминофиллина или теофиллина; (ii) бетагистин или бетагистин гидрохлорид; и (iii) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00500] В одном варианте осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) аминофиллина или теофиллина; (ii) нифедипин; (iii) бетагистин или бетагистин гидрохлорид; и (iv) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид.

[00501] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к нифедипину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 180, от около 2 до около 100, от около 2 до около 50 или от около 2 до около 20.

В определенных вариантах осуществления весовое отношение теофиллина к нифедипину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 180. В определенных вариантах осуществления весовое отношение теофиллина к нифедипину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 100. В определенных вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к нифедипину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 50. В определенных вариантах осуществления весовое отношение теофиллина к нифедипину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 20. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к нифедипину в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 2, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 14, около 16, около 18 или около 20.

[00502] В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 2 до около 200, от около 4 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 10 до около 30. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 10, около 12, около 14, около 16, около 18, около 20, около 22, около 24, около 26, около 28 или около 30.

[00503] В некоторых вариантах осуществления массовое отношение теофиллина к альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 1000, от около 10 до около 500, от около 20 до около 400 или от около 40 до около 300. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение теофиллина к альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180, около 200, около 220, около 240, около 260, около 280 или около 300.

[00504] В некоторых вариантах осуществления массовое отношение нифедипина к бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 50, от около 1 до около 40, от около 1 до около 20 или от около 1 до около 10. В некоторых вариантах осуществления весовое отношение нифедипина к бетагистину в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5 или около 10.

[00505] В определенных вариантах осуществления весовое отношение нифедипина к альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от около 1 до около 100, от около 5 до около 50 или от около 5 до около 20. В определенных вариантах осуществления весовое отношение нифедипина к альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00506] В некоторых вариантах осуществления весовое отношение бетагистина к альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 100, от примерно 1 до примерно 50, от примерно 1 до примерно 30 или от примерно 1 до примерно 20. В определенных вариантах осуществления весовое отношение бетагистина к альбутеролу или левальбутеролу в способе, представленном в настоящем документе, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19 или около 20.

[00507] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту аминофиллина в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту аминофиллина (микронизированного или немикронизированного) в количестве в диапазоне от примерно 1 до примерно 1200 мг/день, от примерно до примерно 1000 мг/день, от примерно 1 до примерно 800 мг/день, от около 1 до около 700 мг/день, от около 1 до около 600 мг/день, от около 1 до около 500 мг/день, от около 1 до около 400 мг/день, от около 1 до около 300 мг/день, от около 1 до около 200 мг/день, от около 1 до около 100 мг/день, от около 1 до около 90 мг/день, от около 1 до около 80 мг/день, от около 1 до около 70 мг/день, от около 1 до около 60 мг/день, от около 1 до около 50 мг/день, от около 1 до около 40 мг/день, от около 1 до около 30 мг/день, от около 1 до около 20 мг/день или от около 1 до около 10 мг/день.

[00508] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту теофиллина (микронизированного или немикронизированного) в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту теофиллина в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200, от около до около 1000, от около 5 до около 800 или от около 10 до около 600 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту теофиллина в количестве в диапазоне от около 1 до около 1200 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту теофиллина в количестве от около 1 до около 1000 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту теофиллина в количестве от около 5 до около 800 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту теофиллина в количестве от около 20 до около 600 мг в день.

В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту теофиллина в количестве около 20, около 50, около 75, около 100, около 125, около 150, около 175, около 200, около 225, около 250, около 275 около 300, около 325, около 350, около 375, около 400, около 425, около 450, около 475, около 500, около 525, около 550, около 575 или около 600 мг в день.

[00509] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту нифедипина (микронизированного или немикронизированного) в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту нифедипина в субтерапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту нифедипина в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 200, от примерно 1 до примерно 100 или от примерно 2 до примерно 60 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту нифедипина в количестве в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 200 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту нифедипина в количестве в диапазоне от около 1 до около 100 мг в день. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту нифедипина в количестве от около 2 до около 60 мг в день.

В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту нифедипина в количестве от около 2, около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50 около 55 или около 60 мг в день.

[00510] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту (i) аминофиллина или теофиллина, (ii) нифедипина, (iii) бетагистина и (iv) альбутерола или левальбутерола; где количество аминофиллина или теофиллина составляет от около 1 до около 1000 мг/день, количество нифедипина составляет от около 0,1 до около 180 мг/день, количество бетагистина составляет от около 1 до около 100 мг/день, и где количество альбутерола или левальбутерола составляет от около 0,1 до около 32 мг/день.

[00511] В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин и (iii) бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке.

В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин и (iii) бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно.

В определенных вариантах осуществления, (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин и (iii) бетагистин в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно в одном фармацевтической композиции, представленной здесь.

[00512] В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин и (iii) альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке.

В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин и (iii) альбутерол или левальбутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно. В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин и (iii) альбутерол или левабутерол в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно в одной фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе.

[00513] В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) бетагистин и (iii) альбутерол, альбутерол гидрохлорид, левальбутерол или левальбутерол гидрохлорид в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядке. В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) бетагистин и (iii) альбутерол, гидрохлорид альбутерола, левальбутерол или гидрохлорид левальбутерола в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно. В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) бетагистин и (iii) альбутерол, гидрохлорид альбутерола, левальбутерол или гидрохлорид левальбутерола в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно в одной фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе.

[00514] В некоторых вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин, (iii) гидрохлорид бетагистина или бетагистина и (iv) гидрохлорид альбутерола, гидрохлорид альбутерола, левальбутерол или гидрохлорид левальбутерола в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно или последовательно в любом порядок. В некоторых вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин, (iii) гидрохлорид бетагистина или бетагистина и (iv) гидрохлорид альбутерола, гидрохлорид альбутерола, левальбутерол или гидрохлорид левальбутерола в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно. В определенных вариантах осуществления (i) аминофиллин или теофиллин, (ii) нифедипин, (iii) гидрохлорид бетагистина или бетагистина и (iv) гидрохлорид альбутерола, гидрохлорид альбутерола, левальбутерол или гидрохлорид левальбутерола в способе, представленном в настоящем документе, вводят одновременно в одном фармацевтическом препарате композиция, представленная здесь.

[00515] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту фармацевтической композиции, представленной в данном документе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в день (QD) или делят на несколько ежедневных доз, таких как два раза в день (BID), три раза в день (TDD), четыре раза в день (QID), пять раз в день или шесть раз ежедневно. В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят QD. В определенных вариантах осуществления фармацевтической композиции вводят BID. В определенных вариантах осуществления фармацевтической композиции вводят TID. В определенных вариантах осуществления фармацевтической композиции вводят QID. В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят перорально. В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят перорально в виде капсулы.

[00516] В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту каждого активного соединения перед едой. В определенных вариантах осуществления способ, предоставленный в настоящем документе, включает введение субъекту каждого активного соединения после приема пищи.

[00517] В определенных вариантах осуществления способ, предложенный в настоящем документе для лечения тромбоза сосудов головного мозга, включает введение субъекту каждого активного соединения перед сном. В определенных вариантах осуществления способ, предложенный в настоящем документе для лечения тромбоза сосудов головного мозга, включает введение субъекту каждого активного соединения утром и перед сном. В определенных вариантах осуществления способ, предложенный в настоящем документе для лечения тромбоза сосудов головного мозга, включает введение субъекту каждого активного соединения утром и в полдень и перед сном. В определенных вариантах осуществления способ, предлагаемый в настоящем документе для лечения тромбоза сосудов головного мозга, включает введение субъекту каждого активного соединения примерно в 6 часов утра, в 2 часа дня и в 10 часов вечера. В определенных вариантах осуществления способ, предлагаемый в настоящем документе для лечения церебрального сосудистого тромбоза, включает введение субъекту каждого активного соединения утром примерно с 4:00 до 8:00. В определенных вариантах осуществления способ, предложенный в настоящем документе для лечения тромбоза сосудов головного мозга, включает введение субъекту каждого активного соединения в полдень с полудня до 4 часов вечера. В определенных вариантах осуществления способ, предложенный в настоящем документе для лечения тромбоза сосудов головного мозга, включает введение субъекту каждого активного соединения перед сном с 8 вечера до полуночи.

[00518] В определенных вариантах субъектом является млекопитающее. В определенных вариантах субъектом является человек.

[00519] Способы, представленные в настоящем документе, охватывают лечение субъекта независимо от возраста пациента, хотя некоторые заболевания или расстройства чаще встречаются в определенных возрастных группах. В зависимости от заболевания, подлежащего лечению, и состояния субъекта, каждое активное соединение может независимо вводиться пероральным, парентеральным (например, внутримышечным, внутрибрюшинным, внутривенным, ICV, внутрицистальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантатом), ингаляцией, носом, вагинальные, ректальные, сублингвальные или местные (например, трансдермальные или местные) пути введения и могут быть составлены, по отдельности или вместе, в подходящей дозированной единице с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и носителями, подходящими для каждого пути введения.

[00520] Понятно, однако, что конкретный уровень дозы и частота приема для любого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого активного соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого вещества. активное соединение, возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол, диета, режим и время введения, скорость выведения, комбинация лекарств, тяжесть конкретного состояния и хозяин, проходящий терапию.

[00521] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе представлены наборы, которые при использовании практикующим врачом могут упростить введение подходящего количества активных ингредиентов субъекту. В определенных вариантах осуществления набор, предоставленный в настоящем документе, включает контейнер и лекарственную форму активного соединения, предоставленного в настоящем документе, или фармацевтическую композицию, представленную в данном документе, в контейнере, содержащем один или несколько других терапевтических агентов, описанных в данном документе.

[00522] Наборы, представленные в настоящем документе, могут дополнительно включать устройства, которые используются для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, но не ограничиваются ими, шприцы, безыгольные инъекционные капельницы, пластыри и ингаляторы. Наборы, представленные здесь, также могут включать презервативы для введения активных ингредиентов.

[00523] Наборы, представленные в настоящем документе, могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать для введения одного или нескольких активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент предоставляется в твердой форме, которая должна быть восстановлена для парентерального введения, набор может содержать герметичный контейнер с подходящим носителем, в котором активный ингредиент может быть растворен с образованием стерильного раствора без частиц, который подходит для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают, но не ограничиваются ими: водные носители, включая, но не ограничиваясь этим, воду для инъекций USP, инъекцию хлорида натрия, инъекцию Рингера, инъекцию декстрозы, инъекцию декстрозы и хлорида натрия и инъекцию Рингера с лактацией; водорастворимые носители, включая, но не ограничиваясь этим, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, включая, но не ограничиваясь этим, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропиловый спирт и бензилбензоат.

[00524] Раскрытие будет дополнительно понято из следующих неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

2 API-комбинации

[00525] Когда аминофиллин (ингибитор фосфодиэстеразы и антагонист аденозиновых рецепторов, обычно используемый при лечении астмы) и кленбутерол (β2агонист, полезный при лечении астмы) были назначены для лечения пациента, нуждающегося в бронходилатации, было отмечено, что комбинация из 2 препаратов, как нежелательные побочные эффекты для назначенного лечения, значительно увеличили частоту сердечных сокращений пациента.

Наблюдение за нежелательными побочными эффектами привело к гипотезе о том, что комбинация аминофиллина и кленбутерола может быть полезна при лечении пациента с брадикардией. Чтобы проверить эту гипотезу, был проведен эксперимент, в котором комбинация аминофиллина и кленбутерола вводилась небольшой группе добровольцев. Примерно через 2-3 часа частота сердечных сокращений испытуемых увеличилась на 5-6 ударов в минуту. Эффект длился от 6 до 8 часов. Для каждого субъекта в этом примере электрокардиограмма (ЭКГ) использовалась для мониторинга частоты сердечных сокращений и нарушений проводимости А-V.

[00526] Хотя увеличение частоты сердечных сокращений на 5-6 ударов в минуту, наблюдаемое в этом примере, было не таким большим, как увеличение, обычно достигаемое при имплантации кардиостимулятора, такое увеличение является значительным, особенно когда сегодня нет одобренного лекарственного средства для лечения брадикардии. Пациенты, которые либо не получали, либо не могли получать кардиостимулятор. Комбинация лекарств была протестирована на пациентах с брадикардией, и у пациентов, которых лечили 2-комбинацией, наблюдалось увеличение сердечного ритма в среднем на 5-6 ударов в минуту в этом примере.

Пример 2

3-API-КОМБИНАЦИИ

[00527] Для дальнейшего улучшения эффекта аминофиллина и кленбутерола комбинация по частоте сердечных сокращений, были исследованы различные комбинации с активными фармацевтическими ингредиентами.

Не ограничиваясь какой-либо теорией, гипотеза в этом эксперименте состояла в том, чтобы использовать комбинацию API с аналогичным механизмом действия или с таким же побочным эффектом (вторичным терапевтическим воздействием) на сердце, как у аминофиллина и кленбутерола. Оризанол, никотинамид или анизодамин в сочетании с аминофиллином и кленбутеролом были протестированы на небольшой группе добровольцев. Однако дальнейшего улучшения не наблюдалось.

[00528] Затем был выбран и протестирован нифедипин (блокатор кальциевых каналов).

Хотя основным показанием к применению нифедипина является вазоспастическая стенокардия и хроническая стабильная стенокардия, нифедипин в сочетании с аминофиллином и кленбутеролом при тестировании на небольшой группе субъектов-добровольцев приводил к усилению влияния на частоту сердечных сокращений по сравнению с результатами примера 1.

Через два-три часа после введения комбинации 3-API частота сердечных сокращений испытуемых увеличилась на 7-9 ударов в минуту. Увеличенный эффект сердечного ритма длился от 6 до 8 часов. Комбинация из 3 API была затем протестирована на пациентах с симптоматической синусовой брадикардией. Пациенты с брадикардией, получавшие 3-лекарственное средство наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений на 7-9 ударов в минуту.

Пример 3

4 API-КОМБИНАЦИИ

[00529] Во время лечения пациента с головокружением было отмечено, что частота сердечных сокращений пациента заметно увеличилась после введения бетагистина. Хотя бетагистин обычно назначают пациентам с расстройствами равновесия или для облегчения симптомов головокружения, связанных с болезнью Меньера, он не использовался для лечения брадикардии. На основании этого наблюдения бетагистин был выбран в качестве одного из потенциальных API в комбинации для лечения брадикардии. Затем была приготовлена и протестирована комбинация бетагистина с аминофиллином, кленбутеролом и нифедипином на небольшой группе здоровых добровольцев. Результаты от здоровых добровольцев показали увеличение частоты сердечных сокращений на 10 ударов в минуту или даже выше. Эта комбинация 4-API была также протестирована на пациентах с брадикардией. Результаты пациентов с брадикардией показали увеличение частоты сердечных сокращений на 10 ударов в минуту или более.

[00530] Во время тестирования комбинации 4-API у пациентов с брадикардией у некоторых пациентов наблюдалось несколько побочных эффектов. Эти побочные эффекты включали дрожание рук и судороги икроножных. Поэтому было проведено дальнейшее исследование, чтобы определить, как избежать или уменьшить такие побочные эффекты. После тщательного изучения было установлено, что эти побочные эффекты связаны с кленбутеролом. Чтобы подтвердить это открытие, кленбутерол был заменен альбутеролом в комбинации 4-API, который оказывает аналогичное вторичное терапевтическое воздействие на частоту сердечных сокращений. Было обнаружено, что побочные эффекты (тремор рук и судороги икроножной мышцы) были либо значительно уменьшены, либо устранены в результате замены кленбутерола альбутеролом. Ежедневные электрокардиограммы были использованы для мониторинга пациентов с брадикардией. У пациентов, получавших новую комбинацию 4-API, отмечалось увеличение частоты сердечных сокращений на 10 ударов в минуту или более. Благодаря этому улучшению эффективность лечения пациентов с брадикардией была сохранена, в то время как нежелательные побочные эффекты были сведены к минимуму или устранены.

[00531] Дополнительные модификации были сделаны для улучшения комбинаций 4-API: (1) аминофиллин был заменен теофиллином, так как аминофиллин вызывал деградацию другого API и влиял на стабильность композиции с 4-API; (2) альбутерол (50% R-альбутерол и 50% ^ -альбутерол) был заменен эквивалентно активным левальбутеролом (чистота 100% R-альбутерол), поскольку (^{^} -альбутерол либо инертен, либо имеет некоторые побочные эффекты; только (R) - Считается, что альбутерол обладает желаемой фармакологической активностью, и (3) микронизированный теофиллин и нифедипин использовались для повышения их биодоступности.

Пример 4

4-API ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВА

[00532] Фармацевтические составы, содержащие микронизированный теофиллин (API-1), микронизированный нифедипин (API-2), бетагистин дигидрохлорид (API-3) и гидрохлорид левальбутерола (API-4), получали в соответствии с действующей надлежащей производственной практикой (CGMP).

Гидрохлорид левальбутерола (API-4) смешивали с 10 мас. % Общей микрокристаллической целлюлозы в течение 5 мин. Добавляли микронизированный нифедипин (API-2) и 20 мас. % Всей микрокристаллической целлюлозы и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли бетагистин дигидрохлорид (API-3) и 30 мас. % Всей микрокристаллической целлюлозы и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли микронизированный теофиллин (API-1) и 40 мас. % От всей микрокристаллической целлюлозы и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли маннит, крахмал, гликолят натрия, коллоидный диоксид кремния и лимонную кислоту с последующим добавлением стеарата магния. Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут и смешивали в капсулы размером 000, 00, 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Каждый микронизированный API готовили с помощью струйного измельчения.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

[00533] Несколько аналитических способов для идентификации и количественного определения API в приготовленных фармацевтических композициях были разработаны и полностью проверены в соответствии с американскими и мировыми стандартами. Один способ анализа был разработан для идентификации и количественное определение API-1 и API-2 с помощью ВЭЖХ. Другой способ анализа был разработан для идентификации и количественного определения API-3 и API-4 с помощью ВЭЖХ. Соединенные Штаты Фармацевтические (USP) эталонные стандарты API были использованы для количественной оценки концентрации API в фармацевтических композициях.

[00534] Прибор для растворения Distek 5100 был использован в анализе растворения для API-1 и API-2. Аппарат растворения Hanson Sr8-Plus использовали в анализе растворения для API-3 и API-4.

[00535] Было приготовлено несколько партий фармацевтических композиций. Исследования стабильности фармацевтических композиций проводились в соответствии с руководящими принципами США и Международного совета по гармонизации (ICH). Образцы стабильности хранили в следующих условиях: (1) предпочтительные условия: 25°С±2°С, 60%±5% относительной влажности (RH); (2) ускоренные условия: 40°С±2°С, относительная влажность 75%±5%; или (3) промежуточные условия: 30°С±2°С, относительная влажность 65%±5%. Исследования стабильности были завершены через 6 месяцев в ускоренных условиях при температуре 40°С/относительной влажности 75% и 18 месяцев в предпочтительных условиях при температуре 25°С/относительной влажности 60%. Фармацевтические композиции были стабильны в течение более 2 лет и, таким образом, отвечали требованиям руководств США и ICH.

Пример 6

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ОЦЕНКА 4-API СОСТАВОВ У ЖИВОТНЫХ

[00536] Была проведена сердечно-сосудистая оценка перорально вводимой композиции 4-API у гончих собак. Было отобрано пять самцов экспериментальных не наивных собак-биглей в возрасте от 1 года и 8 месяцев до 1 года и 11 месяцев. Все животные прошли физическое обследование перед отбором для исследования. Животных периодически взвешивали и наблюдали в отношении общего состояния здоровья и любых признаков заболевания. Базовый мониторинг сердечно-сосудистой телеметрии (температура тела, артериальное давление, частота сердечных сокращений и электрокардиограмма). Электрокардиографические (ЭКГ) кривые с 24-часовых базовых сессий сердечно-сосудистого мониторинга были оценены для всех животных, чтобы исключить электрофизиологические отклонения в работе сердца и определить пригодность для исследования. У всех животных были собраны пробы крови перед тестированием для оценки параметров клинической химии и гематологии. Все животные, отобранные для исследования, были признаны подходящими на основании предварительных оценок.

[00537] Соответствующие аномальные клинические признаки не были отмечены после введения композиции 4-API из таблицы 1. Клинические наблюдения включали массу тела, температуру тела, систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление, частоту сердечных сокращений, интервал RR, интервал PR, продолжительность WRS, интервал QT и скорректированный интервал QT, а также электрокардиографию.

[00538] Острое пероральное введение композиции 4-API у собак в тестовых дозах не сопровождалось смертностью и не вызывало клинических признаков или эффектов на температуру тела, QTc или качественные аспекты ЭКГ.

[00539] Композиция 4-API в тестовых дозах вызывала не зависящее от дозы снижение артериального давления и незначительное увеличение продолжительности QRS.

Зависимое от дозы увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось при всех уровнях дозы, что приводило к связанным с частотой изменениям количественных параметров ЭКГ (ОР, ПР и QT).

Пример 7

Лекарственные формы 4-API композиций

[00540] Несколько лекарственных форм были приготовлены, как показано в таблице 2. Низкая доза предназначена для лечения пациентов с ранней стадией брадикардии; средняя доза предназначена для лечения пациентов с симптомами синусового узла; и высокая доза предназначена для лечения пациентов с тяжелыми симптомами синусового узла или пациентов с атриовентрикулярной блокадой.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ОЦЕНКА СОСТАВОВ 4-API У ЗДОРОВЫХ ВОЛОНТЕРОВ

[00541] Для оценки сердечно-сосудистых эффектов композиций 4-API, описанных в Примере 7 выше, участвовали два здоровых добровольца. Чтобы получить базовые линии сердечного ритма (ЧСС), двух добровольцев измеряли для частоты сердечных сокращений без каких-либо лекарств ежедневно в 7:00, 10:00 и 18:00 в положении сидя, в покое и в состоянии покоя в течение 10 минут до Каждое измерение, запись ЧСС один раз в каждый момент времени (3 момента в день) в течение 3 дней подряд.

[00542] Среднее значение всех измерений было рассчитано как базовая ЧСС для каждого добровольца. Несколько оральных составов были проверены. Каждый доброволец получал препарат устно 3 раза в день в 7:00, 15:00 и 22:00; и каждый раз по 2 капсулы. Диапазон дозировки был в середине таблицы 2 выше. Препарат вводили каждому добровольцу в течение 3 дней подряд. ЧСС измеряли в те же моменты времени, что и для базовой записи ЧСС. Затем рассчитывали и регистрировали среднее значение ЧСС для каждого добровольца. Чтобы избежать переноса лекарственного вмешательства или влияния на следующее лекарство, оба участника-добровольца ждали 7 дней без каких-либо лекарств после завершения каждого типа препарата. Результаты суммированы в таблицах с 3 по 5 ниже.

[00543] Как показано в таблице 4, не было значительного изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с базовым измерением частоты ударов в минуту (ВРМ) при лечении плацебо. Однако, как показано в приведенной выше таблице 5, частота сердечных сокращений увеличивается на 15 ударов в минуту для добровольца 1 и на 18 ударов в минуту для добровольца 2 при лечении композициями 4-API.

Пример 9

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ОЦЕНКА КОМБИНАЦИЙ С 4 API БРАДИКАРДИЯ ПАЦИЕНТЫ

[00544]

Комбинации -API, показанные в примере 3, оценивали на пациентах с брадикардией. Результаты суммированы в таблице 5 ниже. У пациентов с брадикардией, получавших комбинацию 4-API, отмечалось исчезновение или уменьшение симптомов брадикардии, включая боли в груди, стеснение в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью, головокружение, усталость, одышку и обморок.

Пример 10

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КОМПОЗИЦИЙ 4-API У БОЛЬНЫХ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ СИНУСНОЙ БРАДИКАРДИЕЙ

[00545] Открытое одноразовое исследование с восходящей дозой проводят для установления безопасности и переносимости композиций 4-API (показанных в таблице 2 выше) у пациентов с симптоматической синусовой брадикардией. Пациенты с язвенной болезнью, эпилепсией или сердечной аритмией исключаются. Пациенты с астмой, которые принимают бета-агонист и/или теофиллин, также исключаются.

[00546] Около 18 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет со средней частотой сердечных сокращений ≤50 ударов в минуту делятся на шесть групп без рандомизации. В каждой когорте 3-4 больных с синусовой брадикардией.

Каждый пациент получает перорально композицию 4-API, описанную в Примере 7.

[00547] В день дозирования патенты контролируют в течение 2 часов с помощью холтеровского монитора для установления базовой линии. Сразу после дозирования пациенты постоянно контролируются с помощью холтеровского монитора в течение не менее 22 часов. Электрокардиограмма с 12 отведениями также проводится для каждого пациента перед выпиской.

[00548] Исследование начинается с самой низкой дозы. Первоначальная когорта регистрируется в шахматном порядке для выявления любых эффектов кровяного давления или частоты сердечных сокращений. В частности, исследование начинается только с одного пациента в первый день дозирования. Если у первого пациента через 24 часа после дозирования не наблюдается значительных нежелательных явлений, наблюдаемых с помощью холтеровского монитора и ЭКГ с 12 отведениями, второй пациент регистрируется через 24 часа после первого пациента, а третий пациент регистрируется через 24 часа после второй пациент и так далее. Каждый пациент в когорте контролируется в течение дополнительных 7 дней для клинической безопасности.

[00549] Стандартная клиническая оценка и объективные меры используются для мониторинга и оценки безопасности во время исследования. Оценки безопасности и переносимости для всех пациентов включают неблагоприятные события (AEs), физические осмотры, показатели жизненно важных функций (систолическое/диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура), клинические лабораторные тесты, цифровые данные холтеровского мониторинга (ЭКГ) и шкалы оценки локальной переносимости.

[00550] Если в первой когорте наблюдается небольшой эффект или нет эффекта, дозу увеличивают до следующего уровня. Как только влияние на частоту сердечных сокращений и артериальное давление наблюдается, дозу увеличивают меньшим шагом, чтобы гарантировать, что доза безопасна для пациентов. Пациент может участвовать в более чем одном исследовании уровня дозы после ≥7-дневного периода вымывания. Высокая доза предназначена для пациентов с атриовентрикулярной блок-брадикардией и не может быть использована в этом исследовании для пациентов с синусовой брадикардией.

1. Фармацевтическая композиция, используемая для лечения или ослабления брадикардии, содержащая (i) ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина, выбранный из: теофиллина или аминофиллина, (ii) блокатор кальциевых каналов, представляющий собой: нифедипин, (iii) гистамин агонист H₁-рецептора, агонист H₂-рецептора гистамина или антагонист H₃-рецептора гистамина, выбранный из: бетагистина или его метаболита, (iv) агонист β₂-адренорецептора, выбранный из: левальбутерола или альбутерола, (v) фармацевтически приемлемый эксципиент, где фармацевтическая композиция составлена в лекарственной форме для инъекций или приема внутрь.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой одна или несколько активных фармацевтических композиций обогащены дейтерием с обогащением дейтерием ≥50%, при условии, что дейтерированные соединения увеличивают фармакокинетический полупериод, увеличивая продолжительность действия и уменьшая побочные эффекты, позволяя снизить уровни дозы.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая ингибитор фосфодиэстеразы или антагонист рецептора аденозина, выбранный из: теофиллина или аминофиллина, в количестве в диапазоне от 1 до 900, от 1 до 800, от 1 до 600, от 2 до 500, от 10 до 300, от 10 до 200, от 10 до 100 или от 10 до 80 мг.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая блокатор кальциевых каналов, представляющий собой: нифедипин, в количестве от 0,1 до 150, от 0,1 до 100, от 0,2 до 60, от 1 до 30, от 1 до 20 или от 1 до 10 мг.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая антагонист гистаминового H₃-рецептора, выбранный из: бетагистина или его метаболита, в количестве в диапазоне от 0,1 до 150, от 0,1 до 100, от 0,2 до 60, от 0,5 до 30, от 1 до 20 или от 1 до 10 мг.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая агонист β₂-адренорецептора, выбранный из: левальбутерола или альбутерола, в количестве от 0,01 до 60, от 0,05 до 40, от 0,05 до 20, от 0,1 до 10, от 0,1 до 5 или от 0,1 до 2 мг.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая (i) теофиллин, аминофиллин или их изотопный вариант с изотопным обогащением ≥50%, в количестве от 5 до 90% или от 5 до 35% по весу; (ii) нифедипин или его изотопный вариант, с изотопным обогащением ≥50%, в количестве от 1 до 20% или от 1 до 5% по массе; (iii) бетагистина дигидрохлорид или его метаболит или его изотопный вариант, с изотопным обогащением ≥50%, в количестве от 0,1 до 20% или от 0,1 до 5% по массе; (iv) альбутерол, гидрохлорид левальбутерола или его изотопный вариант, с изотопным обогащением ≥50%, в количестве в диапазоне от 0,01 до 5% или от 0,1 до 0,5% по массе и (v) фармацевтически приемлемый наполнитель.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где фармацевтическая композиция составлена для введения одновременных, отдельных или последовательных доз в однократной или многократных дозах.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где фармацевтическая композиция составлена так, что она подходит для внутривенного или внутримышечного введения.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, где фармацевтическая композиция составлена в виде жидкой лекарственной формы, или полутвердой лекарственной формы, или твердой лекарственной формы для перорального введения.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, где фармацевтическая композиция составлена в виде модифицированной лекарственной формы с контролируемым или пролонгированным высвобождением.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, используемая для лечения ослабления аномального сердечного ритма с брадикардией у субъекта, которое включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, используемая для увеличения частоты сердечных сокращений, сердечного выброса или мозгового кровотока у субъекта, которое включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции.