Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы. После второго курса неоадъвантной химиотерапии, за сутки до третьего курса неоадъвантной химиотерапии в крови больных трижды негативным раком молочной железы определяют уровень фактора некроза опухоли - TNFα. При снижении его уровня относительно его показателя за сутки до первого курса неоадъвантной химиотерапии на 50% и более прогнозируют эффективность проводимой химиотерапии и продолжают лечение по используемой схеме. При стабилизации или увеличении показателя прогнозируют развитие резистентности к проводимому лечению и изменяют схему химиотерапии. Способ обеспечивает возможность определить эффективность неоадъювантной химиотерапии у больных трижды негативным раком молочной железы за счет того, что после второго курса неоадъювантной химиотерапии, за сутки до 3-го курса, в крови больных определяют уровень TNFα. 1 табл., 3 пр.

 

Способ относится к медицине, а точнее, к онкологии и может быть использован для прогнозирования эффективности неоадъювантной химитерапии при тройном негативном раке молочной железы.

Тройной негативный рак молочной железы (TNBC) является молекулярно-биологическим подтипом рака молочной железы (см. Pareja F., Reis-Filho J.S. Triple-negative breast cancers - a panoply of cancer types. Nat Rev Clin Oncol. - 2018. - 15(6). - 347-348).

При окраске иммуногистохимических рецепторов гормонов (IHC) определяется менее 1% для эстрогена и прогестерона и отсутствии избыточной экспрессии белка HER2 или амплификации гена HER2 или обоих (см. Hammond М.Е., Hayes D.F., Dowsett М. et al. American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol. - 2010. - 28(16). - 2784-2795; см. Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H. et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. - 2018. - 36(20). - 2105-2122).

TNBC составляет от 12 до 17% всех случаев рака молочной железы, как правило, поражает более молодые женщины и, как правило, имеет плохой прогноз (см. Foulkes W.D., Smith I.E., Reis-Filho J.S. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. - 2010. - 363(20). - 1938-1948). Метастазирование в этом фенотипе обычно характеризуется ранним рецидивом и преобладанием метастазов в печени, легочной и центральной нервной системе.

Из-за его агрессивного характера и отсутствия современных целенаправленных методов лечения, значительные клинические и лабораторные исследования предоставляют различные варианты лечения. Исторически химиотерапия была единственным жизнеспособным вариантом системного лечения ранних и поздних стадий заболевания.

Хотя общепринято, что ранняя стадия TNBC чувствительна к химиотерапии, оптимальный режим лечения остается неопределенным. Неоадъювантная химиотерапия является стандартом лечения местно-распространенного или неоперабельного TNBC. Основным преимуществом этого подхода является возможность упреждающего прогнозирования выживаемости в зависимости от наличия или отсутствия патологического полного ответа во время операции и индивидуальной адъювантной терапии.

Пациенты с TNBC, в отличие от пациентов с люминальными подтипами, более склонны к достижению патологического полного ответа с неоадъювантной химиотерапией (см. Liedtke С., Mazouni С., Hess K.R. et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. - 2008. - 26(8). - 1275-1281).

Достижение патологического полного ответа (определяемое как отсутствие инвазивного заболевания или заболевания in situ в молочной железе или лимфатических узлах) во время операции связано со значительным улучшением безрецидивной выживаемости -DFS (см. Cortazar P., Zhang L., Untch М. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. - 2014. - 384(9938). - 164-172; см. Spring L.M., Fell G., Arfe A. et al. Abstract GS2-03: Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and mortality, stratified by breast cancer subtypes and adjuvant chemotherapy usage: Individual patient-level meta-analyses of over 27,000 patients. Cancer Res. - 2019. - 79(4 Supplement). - GS2-03).

Таким образом, патологическим полным ответом считается конечной точкой суррогатного исхода. Тем не менее, неясно, будут ли изменения в патологическом полном ответе в конечном итоге приравнены к улучшению общей выживаемости (ОС), и, таким образом, обсуждается использование патологически полного ответа в качестве надежной конечной точки испытания.

Алкилирующие агенты, такие как карбоплатин и цисплатин, обеспечивают дополнительное улучшение показателей патологически полного ответа. Учитывая, что доля опухолей TNBC имеет функциональное изменение в гене 1 рака молочной железы (BRCA1), анализ роли межцепочечных сшивающих агентов является особенно благоразумным. Связь индуцированного платиной повреждения ДНК и недостатков BRCA-ассоциированной репарации ДНК использовалась в фазе 2 испытаний монотерапии платиной и позволила получить многообещающие показатели патологически полного ответа от 23 до 90%.

Показатели патологически полного ответа были выше среди носители мутаций BRCA (см. Silver D.P., Richardson A.L., Eklund А.С. et al. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. - 2010. - 28(7). - 1145-1153).

Хотя рандомизированная фаза 2 GEICAM 2006-03 (см. Alba E., Chacon J.I., Lluch A. et al. A randomized phase II trial of platinum salts in basal-like breast cancer patients in the neoadjuvant setting. Results from the GEICAM/2006-03, multicenter study. Breast Cancer Res Treat. - 2012. - 136(2). - 487-493), GeparSixto (см. Von Minckwitz G., Schneeweiss A., Loibl S. et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. - 2014. - 15(7). - 747-756) и CALGB 40603 (см. Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin. Oncol. - 2015. - 33(1). - 13-21) не сообщали о значительном улучшении результатов лечения при добавлении карбоплатина.

Важно отметить, что добавление карбоплатина в этих исследованиях привело к значительному увеличению токсичности и, что для CALGB 40603 улучшенная скорость патологически полного ответа перешла в скромное улучшение 5% в 3-летней выживаемости без событий, что не было статистически значимым (см. Sikov W.M., Berry D.A., Perou С.М. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. - 2015. - 33(1). - 13-21).

Новые агенты, такие как моноклональные антитела бевацизумаб, панитумумаб и цетуксимаб, были оценены со смешанными результатами. Рандомизированная фаза 3 GeparQuinto сообщила, что было отмечено улучшение показателей лечения с добавлением бевацизумаба, но анализ выживаемости не показал существенной разницы (см. Gerber В., Loibl S., Eidtmann Н. et al. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapy in 678 triple-negative primary breast cancers; results from the geparquinto study (GBG 44). Ann Oncol. - 2013. - 24(12). - 2978-2984).

Хотя достижение полной ремиссии является целью неоадъювантной терапии, однако оптимальное ведение тех, кто не достигает этой конечной точки, является критическим, поскольку у этих пациентов риск рецидивов в шесть-девять раз выше, чем у пациентов, достигших контроля над заболеванием.

Клиническое исследование CREATE-X показало, что шесть-восемь циклов адъювантного капецитабина (1250 мг / м² от 1 до 14 дней каждые 21 день) улучшали общую и безрецидивную выживаемость в когорте TNBC. Частота безрецидивной выживаемости составила 69,8% в группе, получавшей капецитабин, и 56,1% в группе контроля (отношение рисков 0,58 для рецидива, второго рака или смерти; 95% доверительный интервал 0,39-0,87), а частота общей выживаемости составила 78,8%. и 70,3% при ЧСС 0,52 на смерть, 95% ДИ 0,3-0,9 (см. Masuda N., Lee S.J., Ohtani S. et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. - 2017. - 376(22). - 2147-2159).

Важность нацеливания адъювантного капецитабина на пациентов с остаточным заболеванием недавно была подчеркнута результатами исследования фазы 3 GEICAM / CIBOMA. Это рандомизированное исследование фазы 3 с 876 пациентами, у которых была ранняя стадия TNBC и которые завершили стандартную адъювантную или неоадъювантную полихимиотерапию, было разработано для анализа воздействия адъювантного капецитабина для всех пациенты с TNBC независимо от их статуса патологического полного ответа.

Не было существенной разницы в 5-летней общей и безрецидивной выживаемости между группами лечения, подчеркивая необходимость выбора группы, устойчивой к лечению (см. М., Barrios С.Н., Torrecillas L. et al. Abstract GS2-04: Efficacy results from CIBOMA/2004-01_GEICAM/2003-11 study: A randomized phase III trial assessing adjuvant capecitabine after standard chemotherapy for patients with early triple negative breast cancer. Cancer Res. - 2019. - 79(4 Supplement). - GS2-04).

Результаты исследования CREATE-X в настоящее время вынуждают большинство клиницистов лечить раннюю стадию TNBC неоадъювантной химиотерапией и учитывать, продолжающиеся испытания новых препаратов для TNBC с остаточным заболеванием после неоадъювантной химиотерапии.

Множество доказательств подтвердили критическую роль TNF-α в миграции опухолей, пролиферации, деградации матрикса, метастазировании опухолей, инвазии и ангиогенезе. Благодаря связыванию с рецепторами TNF-α участвует в активации множественных клеточных сигнальных каскадов, которые связывают воспаление, выживание и эволюцию в направлении рака молочной железы.

TNF-α является важным агентом для биотерапии опухолей, но его клиническое применение ограничено из-за его тяжелой фатальной системной токсичности. Кроме того, TNF-α связан с блокировкой рецепторов эстрогена и прогестерона. Для лечения рака молочной железы необходимо понимать молекулярные сигнальные пути, которые опосредуют TNF-α, и агрессивное поведение отрицательного рака молочной железы (см. Liu D., Wang X., Chen Z. Tumor necrosis factor-α, regulator and therapeutic agent for breast cancer. Curr Pharm Biotechnol. - 2016. - 17(6). - 486-494).

Клинические исследования сообщают о высоких уровнях этого цитокина у пациентов с раком молочной железы (см. Alfano С.М., Peng J., Andridge R.R., Lindgren M.E., Povoski S.P., Lipari A.M., Agnese D.M., Farrar W.B., Yee L.D., Carson W.E., Kiecolt-Glaser J.K. 3rd Inflammatory cytokines and Comorbidity development in breast cancer survivors versus noncancer controls: evidence for accelerated aging? J Clin Oncol. - 2017. - 35. - 149-156).

Рак молочной железы является сложным заболеванием с различными стадиями и молекулярными сигнатурами, что затрудняет понимание роли TNF-α в этой патологии (см. Antonia F., Serena R., Soumaya K., Antonietta R., Antonella P., Pietro F., Antonio G., Angelina D.C, Marina D.D. Multifaceted breast cancer: the molecular connection with obesity. J Cell Physiol. - 2016. - 232. - 69-77).

На сегодняшний день неизвестно, продуцируется TNF-α раковыми клетками в качестве стратегии уклонения от иммунного ответа хозяина, или же он секретируется клетками иммунной системы для усиления иммунитета хозяина, чтобы остановить рост опухолевых клеток и в конечном итоге устранить опухоль (см. Lebrec Н., Ponce R., Preston B.D., Iles J., Born T.L., Hooper M. Tumor necrosis factor, tumor necrosis factor inhibition, and cancer risk. Curr Med Res Opin. - 2016. - 31. - 557-574; см. Muenst S., Laubli H., Soysal S.D., Zippelius A., Tzankov A., Hoeller S. The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts. J Intern Med. - 2016. - 279. - 541-562).

Однако некоторые данные свидетельствуют о том, что окончательный ответ зависит от многих факторов, таких как уровни экспрессии TNF-α и/или его рецепторов. Например, в группе пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию, было показано, что концентрация TNF-α является независимым предиктороом для выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, соответственно, у пациентов с метастатическим раком молочной железы (см. Bozcuk Н., Uslu G., Samur М., Yildiz М., Ozben Т., Ozdogan М., Artac М., Altunbas Н., Akan I., Savas В. Tumour necrosis factor-alpha, interleukin-6, and fasting serum insulin correlate with clinical outcome in metastatic breast cancer patients treated with chemotherapy. Cytokine. - 2004. - 27. - 58-65).

Кроме того, у больных раком молочной железы были обнаружены высокие уровни sTNFR в сыворотке вместе с тенденцией к более высоким концентрациям TNF-α в плазме по сравнению с контрольной группой.

Интересно, что после 3 месяцев лечения гормональной терапией или химиотерапией экспрессия sTNFR оставалась постоянной, но уровни TNF-α снижались (см. Tesarova Р, Kvasnicka J, Umlaufova A, Homolkova J, Kalousova M, Tesar V. Soluble adhesion molecules in female patients with breast carcinoma. Cas Lek Cesk. - 2003. - 142. - 292-299).

Кроме того, было обнаружено, что TNFR1 значительно повышен в тканях рака молочной железы человека и клеточных линиях рака молочной железы MCF-7, MDA-MB-231 и T47D по сравнению с неопухолевыми тканями (см. Zhao Y., Yang F., Li W., Xu C., Li L., Chen L., Liu Y., Sun P. miR-29a suppresses MCF-7 cell growth by downregulating tumor necrosis factor receptor 1. Tumour Biol. - 2017. - 39. - 1010428317692264).

Следует отметить, что вызванные химиотерапией когнитивные нарушения, являющиеся частыми последствиями терапии рака, предположительно являются результатом увеличения медиаторов воспаления, таких как TNF-α.

Действительно, выжившие после рака молочной железы часто демонстрируют значительные когнитивные нарушения, и, в частности, результаты исследования показали опосредованного TNF-α и IL-6 изменения объема гиппокампа и трудностей с вербальной памятью после химиотерапии (см. Kesler S., Janelsins М., Koovakkattu D., Palesh О., Mustian K., Morrow G., Dhabhar F.S. Reduced hippocampal volume and verbal memory performance associated with interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in chemotherapy-treated breast cancer survivors. Brain Behav Immun. - 2013. - 30(Suppl). - 109-116).

Поэтому были предприняты некоторые усилия для нейтрализации передачи сигналов TNF-α во время химиотерапии. Например, исследование пациентов с раком молочной железы и неходжкинской лимфомой оценило совместное введение доксорубицина с антиоксидантом, обнаружив, что комбинированный режим был способен снизить уровни индуцированных химиотерапией TNF-α, TNFR и связанных с ними цитокинов (см. Hayslip J., Dressler E.V., Weiss H., Taylor T.J., Chambers M., Noel Т., Miriyala S., Keeney J.T., Ren X., Sultana R. et al. Plasma TNF-alpha and soluble TNF receptor levels after doxorubicin with or without co-Administration of Mesna-a Randomized, cross-over clinical study. PLoS One. - 2015. - 10. - 0124988).

Известен «Способ определения эффективности химиотерапии больных злокачественными опухолями головного мозга» (см. Патент RU 2271543 С2, опубл. 10.03.2006, Бюл. №7). Дополнительно к инструментальным и лабораторным исследованиям в послеоперационном периоде до и после проведения химиотерапии на аутоликворе проводят биохимический мониторинг уровня кальция в цереброспинальной жидкости. При содержании кальция 1,1-1,2 ммоль/л до начала и 0,9-0,95 ммоль/л после проведения химиотерапии на аутоликворе определяют лечение как эффективное. Способ позволяет констатировать положительную клиническую динамику внутримозгового злокачественного процесса и выбрать оптимальную тактику последующего лечения.

Однако этот способ неприменим для определения эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных трижды негативным раком раком молочной железы.

Известен способ определения эффективности противоопухолевой терапии, при котором уменьшение размера первичной опухоли, регистрируемое клинически, рентгенографически или эхографически, а в случае его отсутствия такие признаки, как изменение контуров (появление "размытости"), уменьшение интенсивности рентгенологической тени опухоли и ослабление эхосигнала за опухолью (см. кн. "Новое в терапии рака молочной железы" / Под. ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1998. С. 45) являются свидетельством положительной реакции опухоли на лечение. Этот способ, хотя и позволяет определить чувствительность опухоли к проводимой предоперационной противоопухолевой химиотерапии, но носит субъективный характер (уменьшение интенсивности тени или ослабление эхосигнала), что не позволяет с определенной степенью достоверности судить о чувствительности к проводимому лечению. Тем не менее, определение эффективности лечения после первого курса химиотерапии с целью коррекции последующих курсов уже на предоперационном этапе является актуальным.

Известен способ ультразвуковой томографии для оценки эффективности предоперационной химиотерапии рака молочной железы (см. Ли С.А. "Ультразвуковая компьютерная томография как метод оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы" Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1996. С. 14-22). Способ включает определение ультразвуковых критериев, характеризующих патоморфологические изменения во внутренней структуре опухоли молочной железы и метастатически измененных лимфоузлах в процессе лечения. Эффективность неоадъювантной химиотерапии определялась во время динамического наблюдения за изменениями в первичной опухоли и регионарных лимфоузлах. При этом во внутренней структуре опухоли при ультразвуковом исследовании визуализировались более или менее выраженные участки повышенной или средней интенсивности. Однако ретроспективно эти признаки не рассматривали как проявление патоморфоза в опухоли, так как достаточно часто они определялись в опухоли до химиотерапии.

Задачей изобретения является оценка эффективности противоопухолевой химиотерапии больных трижды негативным раком молочной железы.

Техническим результатом изобретения является разработка способа, позволяющего определить эффективность неоадъвантной химиотерапии у больных трижды негативным раком молочной железы (ТНР).

Технический результат достигается тем, что после второго курса неоадъвантной химиотерапии, за сутки до третьего курса неоадъвантной химиотерапии в крови больных трижды негативным раком молочной железы определяют уровень фактора некроза опухоли - TNFα и при снижении его уровня относительно его показателя за сутки до первого курса неоадъвантной химиотерапии на 50% и более прогнозируют эффективность проводимой химиотерапии и продолжают лечение по используемой схеме, при стабилизации или увеличении показателя прогнозируют развитие резистентности к проводимому лечению и изменяют схему химиотерапии.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы» является новым, так как оно неизвестно в онкологии, при определении эффективности химиотерапии на основе биохимических исследований.

Новизна изобретения заключается в том, что после второго курса неоадъвантной химиотерапии, за сутки до 3-го курса, в крови больных трижды негативным раком молочной железы уровня определяют уровень фактора некроза опухоли TNFα.

При снижении его уровня относительно показателя до начала лечения на 50% и более прогнозируют эффективность проводимой химиотерапии и продолжают лечение по используемой схеме. При стабилизации или увеличении показателя прогнозируют развитие резистентности к проводимому лечению и изменяют схему химиотерапии.

Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химитерапии при тройном негативном раке молочной железы выполняется следующим образом.

За сутки до первого курса неоадъвантной химиотерапии, утром натощак из локтевой вены больной производят забор крови в пробирку с цитратом. Методом центрифугирования получают плазму крови и с помощью стандартных ИФА наборов проводят определение TNFα.

Далее больным проводят неоадъювантную химиотерапию по намеченной стандартной схеме.

После двух курсов лечения, за сутки до 3-го курса, утром натощак повторно производят забор крови в пробирку с цитратом по аналогичной схеме. Методом центрифугирования получают плазму крови и с помощью стандартных ИФА наборов проводят определение TNFα (Биохиммак, Bender MedSystems).

Далее, если устанавливают снижение показателя на 50% и более прогнозируют эффективность проводимой химиотерапии и продолжают лечение по используемой схеме. При стабилизации или увеличении показателя прогнозируют развитие резистентности к проводимому лечению и изменяют схему химиотерапии.

Нами был проведен ретроспективный анализ применения «Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы» у 40 больных трижды негативным раком молочной железы. Установлено, что из 15 больных, у которых после 2-х курсов химиотерапии показатель TNFα снижался на 50% и более, у 13 была зафиксирована ремиссия в течение 3 лет и более. Из 25 больных, у которых после 2-х курсов химиотерапии показатель TNFα оставался стабильным или поднимался выше показателя до лечения, у 21 больной зафиксирована прогрессия злокачественного процесса в течение 6-12 месяцев после окончания лечения (см. Таблица 1).

Приводим клинические примеры применения способа.

Пример №1

Пациентка А., 63 года.

Диагноз: рак правой молочной железы (III В стадия заболевания, T4N1M0). Диагноз заболевания подтвержден гистологически (инфильтрирующий дольковый рак с воспалением стромы опухоли).

Иммуногистохимическое исследование: экспрессия рецепторов эстрогена - 0% ядер, прогестерона - 0% ядер, высокая пролиферативная активность (Ki-67) - 60%, экспрессия Her2/neu - 0.

За сутки до первого курса ПХТ больной выполнено определение показателя TNFα в плазме крови, результат равен 8,1.

Больной проведены 2 курса ПХТ по схеме АС (доксорубицин, эндоксан).

После 2-го курса, за сутки до 3-го курса повторно выполнено определение показателя TNFα в плазме крови, результат равен 10,3.

При этом у больной клинически наблюдалось прогрессирование заболевания в виде нарастания размеров первичной опухоли в пораженной железе и регионарных подкрыльцовых л/у.

Выполнена смена схемы лечения на II линию (TP).

Далее проведено 4 курса ПХТ по схеме TP (паклитаксел, карбоплатин). Клинически наблюдался регресс опухоли, больная была успешно прооперирована, проведен курс послеоперационной ДГТ.

В течение 8 месяцев у больной было отмечено прогрессирование заболевания.

Пример №2

Пациентка В., 66 лет.

Диагноз: рак правой молочной железы (T3N3M0, IIIC). Диагноз заболевания подтвержден гистологически (протоковый рак).

Иммуногистохимическое исследование: экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона отсутствует, высокая пролиферативная активность (Ki-67) - 30%, экспрессия Her2/neu - 0.

За сутки до первого курса лечения больной выполнено выполнено определение показателя TNFα в плазме крови, результат равен 6.

Больной проведены 2 курса ПХТ по схеме АС (доксорубицин, эндоксан). После 2 курса за сутки до 3-го курса повторно выполнено определение показателя TNFα в плазме крови, результат равен 3,1.

При этом у больной клинически наблюдался эффект от терапии в виде частичного регресса первичного опухолевого узла на 40%.

Продолжено лечение по той же схеме до 6 курсов.

Клинически наблюдался полный регресс опухоли, больная была успешно прооперирована, проведен курс послеоперационной ДГТ. В течение 18 месяцев наблюдения данных за прогрессирование заболевания не выявлено.

Пример №3

Пациентка В., 55 года.

Диагноз: рак левой молочной железы (III С стадия заболевания, T2N3M0). Диагноз заболевания подтвержден гистологически (инвазивная карцинома неспецифического типа).

Иммуногистохимическое исследование: экспрессия рецепторов эстрогена - 0% ядер, прогестерона - 0% ядер, высокая пролиферативная активность (Ki-67) - 95%, экспрессия Her2/neu - 0.

За сутки до первого курса ПХТ больной выполнено определение показателя TNFα в плазме крови, результат равен 8.

Больной проведены 2 курса ПХТ по схеме АС (доксорубицин, эндоксан).

После 2 курса, за сутки до 3-го курса повторно выполнено определение показателя TNFα в плазме крови, результат равен 8,1.

При этом у больной не наблюдалось эффекта от проведенного лечения, первичная опухоль и регионарные подкрыльцовые л/у оставались прежних размеров.

Выполнена смена схемы лечения на II линию (TP).

Далее проведено 4 курса ПХТ по схеме TP (паклитаксел, карбоплатин). Клинически наблюдался регресс опухоли, больная была успешно прооперирована, проведен курс послеоперационной ДГТ.

В течение 12 месяцев наблюдения у больной выявили прогрессирование заболевания.

Технико-экономическая эффективность «Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы» заключается в том, что мониторинг содержания уровня TNFα позволяет:

- вовремя определить развитие резистентности к проводимому лечению;

- своевременно поменять схему неоадъвантной химиотерапии;

- избавить больную от токсического влияния на организм неэффективного лечения;

- добиться состояния ремиссии у 85% больных.

Используемый в исследовании биохимический показатель соотносится с важными клиническими критериями, в частности с динамикой злокачественного процесса, общесоматического статуса больных, эффективностью лечения. Уменьшение содержания TNFα после 2-х курсов химиотерапии коррелирует с общей эффективностью терапии, возникновением в дальнейшем ремиссии в течение 3 лет и более или прогрессии опухоли в течение 6-12 месяцев в 85-90% случаев.

Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы, заключающийся в том, что после второго курса неоадъвантной химиотерапии, за сутки до третьего курса неоадъвантной химиотерапии в крови больных трижды негативным раком молочной железы определяют уровень фактора некроза опухоли - TNFα и при снижении его уровня относительно его показателя за сутки до первого курса неоадъвантной химиотерапии на 50% и более прогнозируют эффективность проводимой химиотерапии и продолжают лечение по используемой схеме, при стабилизации или увеличении показателя прогнозируют развитие резистентности к проводимому лечению и изменяют схему химиотерапии.