Таблетки ибупрофена натрия и способы изготовления фармацевтических композиций, включающих ибупрофен натрия

Описана фармацевтическая композиция ибупрофена натрия в форме таблетки или каплеты. Фармацевтическая композиция содержит ядро, состоящее из а) гранул, состоящих из дигидрата ибупрофена натрия, маннита и скользящего вещества. Массовое соотношение маннита к дигидрату ибупрофена натрия составляет 1:3,9 или 1:4,3. Указанные гранулы спрессованы вместе b) со смесью маннита, микрокристаллической целлюлозы, смазывающего вещества и скользящего вещества. Массовое отношение маннита к микрокристаллической целлюлозе составляет 1:1, 1,6:1 или 3:1. Компоненты (а) и (b) присутствуют в массовом соотношении 2,6:1 или 3:1 соответственно. Отношение общего содержания натрия в указанной фармацевтической композиции к ибупрофену составляет менее 7:60. Фармацевтическая композиция может содержать, по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую оболочку. Также описан способ изготовления фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция по изобретению в форме таблетки с низким содержанием натрия характеризуется улучшенной стабильностью, повышенной прочностью и высокой биодоступностью ибупрофена. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 16 ил., 17 табл., 10 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым композициям ядер из ибупрофена натрия и таблетки/каплеты, покрытой оболочкой, имеющим низкое содержание натрия по сравнению с другими имеющимися в продаже лекарственными формами ибупрофена натрия, и способам изготовления таких ядер из ибупрофена натрия и соответствующих фармацевтически приемлемых композиций. Композиции и препарат ядер из ибупрофена натрия и покрытых оболочкой ядер из ибупрофена натрия являются полезными, поскольку позволяют получать ядра таблеток/каплет, имеющие максимальное суточное содержание натрия для пациента менее 140 мг/сутки на основе композиций таблеток/каплет, и дополнительно предложены ядра таблеток/каплет ибупрофена натрия и соответствующие покрытые оболочкой ядра из ибупрофена натрия, демонстрирующие улучшенную физическую стабильность, высокую твердость таблетки/каплеты и высокую прочность ядра из ибупрофена натрия, сочетающуюся и сбалансированную с превосходными характеристиками растворения и биодоступности. Фармацевтически приемлемые композиции, препараты ядра и покрытого оболочкой ядра из ибупрофена натрия и способы их изготовления также являются предпочтительными, поскольку они могут быть коммерчески изготовлены в больших количествах без неприемлемого количества дефектных таблеток.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Твердые лекарственные формы ибупрофена хорошо известны. Хотя композиции таблеток ибупрофена имеются в продаже, плохая прессуемость, стабильность и распадаемость таблеток остаются критическими проблемами этих препаратов. Хотя, как правило, таблетки, формующиеся путем прессования при низкой силе сжатия, также растворяются более быстро по сравнению с таблетками, формующимися при высокой силе сжатия, таблетки, полученные при более низком давлении, часто имеют высокую степень хрупкости. Международная заявка на патент № WO 2004/035024 A1 представляет собой типичный пример лекарственной формы ибупрофена натрия. Однако таблетки обладают лишь достаточной, но не оптимальной твердостью и содержат большое общее количество натрия, которое не является благоприятным для пациентов, особенно пациентов, часто и ежесуточно использующих такие безрецептурные лекарственные средства. Далее, крошение и разрушение таких таблеток перед поглощением могут привести к неопределенности дозировки активного ингредиента на таблетку и дефектам ядра, включая разламывание и прилипание. Кроме того, высокая хрупкость также вызывает разрушение таблеток, что приводит к отходам во время промышленной обработки.

Настоящее изобретение направлено на решение этих и других проблем, ассоциированных с предшествующим уровнем техники. В изобретении предложено улучшенное ядро таблетки ибупрофена натрия, имеющее низкое содержание натрия по сравнению с имеющимися в продаже лекарственными формами ибупрофена натрия, и дополнительно предложены таблетки/каплеты, имеющие оптимальную твердость, сбалансированную с превосходным растворением, низкой хрупкостью и высокой стабильностью, и которые обладают дополнительным преимуществом рентабельных способов изготовления.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предпочтительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая ядро, содержащее ибупрофен натрия, имеющий низкое содержание натрия в расчете на композицию. В изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме таблетки или каплеты, дополнительно содержащая по меньшей мере одну оболочку, где T_max ибупрофена для человека, принимающего два таких ядра, составляет примерно или менее 40 минут. В изобретении предложена фармацевтическая композиция, где ядро дополнительно содержит по меньшей мере одно связующее вещество. В изобретении предложена фармацевтическая композиция, где ибупрофен натрия в ядре представлен в форме дигидрата и где дигидрат ибупрофена натрия присутствует в количестве от 50 до 90% по массе в расчете на массу ядра фармацевтической композиции. В изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме покрытой оболочкой таблетки или покрытой оболочкой каплеты, где pH водного раствора фармацевтически приемлемой композиция находится в диапазоне от 6,0 до 8,0 в 40 мл воды, не содержащей диоксид углерода, при 25°C. В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая один или более дополнительных эксципиентов в количестве от 0,1 до 20% по массе в расчете на массу ядра фармацевтической композиции, и где одно или более фармацевтически приемлемых связующих веществ и других эксципиентов присутствуют в количестве от 10 до 50% по массе в расчете на массу ядра фармацевтической композиции. В изобретении предложена фармацевтическая композиция, имеющая твердость более 30 Н, и где одна или более фармацевтически приемлемых оболочек присутствует в количестве от 0,1 до 10% по массе в расчете на массу ядра фармацевтической композиции. В изобретении предложена фармацевтическая композиция, имеющая общее суточное содержание натрия для пациента менее 140 мг/сутки, включая примерно 134 мг/сутки или менее, и предложено содержание натрия 22,3 мг/единицу дозировки, вводимую ежесуточно в шести дозировках пациенту, нуждающемуся в лечении ибупрофеном натрия. В изобретении предложен способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей ядро из ибупрофена натрия, имеющее низкое суточное содержание натрия менее 140 мг/сутки, где T_max ибупрофена для человека, принимающего два таких ядра, составляет примерно или менее 40 минут, дополнительно включающий стадию прессования фармацевтической композиции в ядро, имеющее твердость более 30 Н. Предложены фармацевтически приемлемые композиции и способы изготовления ядер из ибупрофена натрия и соответствующих покрытых оболочкой таблеток и каплет, имеющих высокую прочность и твердость ядра из ибупрофена натрия, имеющие низкое содержание натрия по сравнению с имеющимися в продаже препаратами ибупрофена натрия, и дополнительно предложены таблетки ибупрофена натрия, которые имеют превосходные профили растворения и биологической активности. В изобретении дополнительно предложен способ изготовления композиций ибупрофена натрия. Способ включает объединение ибупрофена натрия с подходящими эксципиентами. Дополнительно предложены способы изготовления таблеток и каплет, которые оптимизированы для наиболее эффективного производства таблеток и каплет большими партиями.

Сопутствующее подробное описание, примеры и графические материалы дополнительно разъясняют настоящее изобретение и его преимущества.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

ТАБЛИЦА 1 демонстрирует типичную композицию готовой лекарственной формы - таблетки ибупрофена натрия и функцию эксципиентов в препарате.

ТАБЛИЦА 2 демонстрирует типичную композицию готовой лекарственной формы - таблетки ибупрофена натрия, содержащей лактозу, и функцию эксципиентов в препарате.

На ФИГ. 1 представлена типичная блок-схема изготовления 256,25 мг таблеток ибупрофена натрия.

ТАБЛИЦА 3 обобщает типичную композицию ибупрофена натрия для изготовления покрытых оболочкой таблеток 256,25 мг.

ТАБЛИЦА 4 обобщает типичную композицию ибупрофена натрия, содержащую лактозу, для изготовления 256,27 мг покрытых оболочкой таблеток.

ТАБЛИЦА 5 обобщает системы покрытий для изготовления покрытых оболочкой таблеток и каплет ибупрофена натрия.

ТАБЛИЦА 6 обобщает параметры вальцевания для изготовления ядер из ибупрофена натрия.

В ТАБЛИЦЕ 7 суммированы данные по прессованию для таблеток ибупрофена натрия.

В ТАБЛИЦЕ 8 суммированы данные по прессованию для каплет ибупрофена натрия.

В ТАБЛИЦЕ 9 суммированы данные по твердости для покрытых оболочкой таблеток ибупрофена натрия.

В ТАБЛИЦЕ 10 суммированы данные по твердости для покрытых оболочкой таблеток ибупрофена натрия.

ТАБЛИЦА 11 обобщает статистику в ходе процесса для таблеток ибупрофена натрия.

В ТАБЛИЦЕ 12 суммированы данные по твердости в ходе процесса для таблеток ибупрофена натрия.

В ТАБЛИЦЕ 13 суммированы данные по твердости в ходе процесса для ибупрофена натрия.

В ТАБЛИЦЕ 14 суммированы данные по объемной хрупкости для партии ибупрофена натрия, содержащей лактозу.

ТАБЛИЦЫ 15(а), 3(б) и 3(в) демонстрируют типичные композиции таблеток ибупрофена натрия. Эти препараты использовали для биологического исследования, описанного в Примере 4.

В ТАБЛИЦЕ 16 суммированы данные клинического испытания ибупрофена натрия.

В ТАБЛИЦЕ 17 суммированы фармакокинетические параметры IBU (ибупрофена).

На ФИГ. 2 представлены измерения средней концентрации ибупрофена в плазме из Примера 4 биологического исследования во времени. Прототипы (опытные образцы) I-III соответствуют препаратам I-III (Таблицы 15(а)-15(в)) из Примера 10 соответственно.

На ФИГ. 3 представлены измерения средней концентрации ибупрофена в плазме из Примера 4 биологического исследования (полулогарифмическая шкала) во времени. Прототипы I-III соответствуют препаратам I-III (Таблицы 15(a)-15(в)) из Примера 10 соответственно.

На ФИГ. 4 представлены измерения средней концентрации ибупрофена в плазме из Примера 4 биологического исследования в течение первых двух часов. Прототипы I-III соответствуют препаратам I-III (Таблицы 15(a)-15(b)) из Примера 10 соответственно.

На ФИГ. 5 суммированы данные по стабильности при 25°C/60% относительной влажности (RH) для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 6 суммированы данные по стабильности при 25°C/60% относительной влажности (RH) и при 25°C/60% относительной влажности (RH) S для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 7 суммированы данные по стабильности при 30°C/65% относительной влажности (RH) и при 30°C/60% относительной влажности (RH) S для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 8 суммированы данные по растворению при 30°C/65% относительной влажности (RH) и при 30°C/65% относительной влажности (RH) S для композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 9 суммированы данные по растворению при 40°C/75% относительной влажности (RH) и при 30°C/60% относительной влажности (RH) U для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 10 суммированы данные по растворению при 40°C/75% относительной влажности (RH) и при 40°C/ 75% относительной влажности (RH) S для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 11 суммированы данные по растворению при 25°C/60% относительной влажности (RH) U для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 12 суммированы данные по растворению при 25°C/60% относительной влажности (RH) и при 25°C/60% относительной влажности (RH) S для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 13 суммированы данные по растворению при 30°C/65% относительной влажности (RH) и при 30°C/60% относительной влажности (RH) U для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 14 суммированы данные по растворению при 30°C/65% относительной влажности (RH) и при 30°C/65% относительной влажности (RH) S для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 15 суммированы данные по растворению при 40°C/ 75% относительной влажности (RH) и при 30°C/60% относительной влажности (RH) U для партий композиции ибупрофена натрия.

На ФИГ. 16 суммированы данные по растворению при 40°C/ 75% относительной влажности (RH) и при 40°C/75% относительной влажности (RH) S для партий композиции ибупрофена натрия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены ядра из ибупрофена натрия и соответствующие, покрытые оболочкой таблетки и каплеты, формируемые путем прессования. Изложенные в данной заявке ингредиенты и способы позволяют изготавливать таблетки и каплеты, обладающие полезными характеристиками, включающими быстрое растворение и превосходную прочность таблеток. Используемый в данной заявке термин "таблетки" предназначен для включения таблеток, каплет, таблеток в форме капсул, пилюль или любого другого их синонима. Кроме того, "таблетка" относится к фармакологической композиции в форме небольшой, по существу твердой гранулы любой формы. Формы таблеток могут быть цилиндрическими, сферическими, прямоугольными, капсульными или неправильными.

Используемый в данной заявке термин "примерно" (или "приблизительно") означает, что конкретная величина может иметь диапазон, приемлемый для специалистов в данной области, с учетом природы величины и способа, которым ее определяют.

Прочность таблетки обычно измеряют с помощью теста диаметрального сжатия (также названного как Бразильский тест). См., например, Pharmaceutical Dosage Tablets: 3rd Edition. Vol. 1. Edited by Larry Augsburger and Stephen Hoag. pg 606. Когда таблетка раскалывается определенным образом, тогда результат может быть оценен как прочность при растяжении. В общем, максимальную нагрузку, при которой разрушается таблетка, называют пределом прочности при раздавливании или раздавливающим усилием. Ньютоны (Н) представляют собой единицы СИ для данного измерения, однако иногда используют единицы твердости по шкале Кобба (SCU) и килопонды (Kp). Получение адекватно прочной таблетки важно для того, чтобы избежать разрушения во время обработки после прессования, во время нанесения пленочной оболочки и при доставке упакованной готовой лекарственной формы.

Таблетки по настоящему изобретению также включают один или более водорастворимых эксципиентов. Эксципиент представляют собой любой ингредиент в ядре из ибупрофена натрия или оболочке помимо активного ингредиента и включает связующие вещества, разбавители, разрыхлители, ароматизаторы, красители, скользящие вещества, окислители и подсластители.

Для целей настоящей заявки на изобретение "связующее вещество" относится к одному или более ингредиентам, добавляемым до или во время гранулирования для формирования гранул и/или обеспечения связанных компактов во время прессования. Связующие вещества по настоящему изобретению включают по меньшей мере микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) и маннит. МКЦ представляет собой ингредиент, который в воде при сдвиге образует трехмерную матрицу, состоящую из миллионов нерастворимых микрокристаллов, образующих чрезвычайно стабильный тиксотропный гель. Будучи природным веществом, она, как было доказано, является стабильной, безопасной и физиологически инертной. Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) известна в области таблетирования благодаря своей уникальной прессуемости и несущей емкости (carrying capacity). Она демонстрирует превосходные свойства в качестве эксципиента для твердых лекарственных форм. Она хорошо прессуется в широком диапазоне давлений прессования, обладает высокой связующей способностью и позволяет создавать таблетки, которые являются чрезвычайно твердыми, стабильными и все еще быстро распадающимися. Другие преимущества включают низкую хрупкость, природную связывающую способность и самый высокий потенциал растворения для всех связующих веществ. Эти свойства делают МКЦ особенно ценной в качестве наполнителя и связующего вещества для препаратов, изготовленных путем вальцевания, прямого прессования и влажного гранулирования. Маннит и предпочтительно высушенный распылением D-маннит, имеющий средний размер частиц, также представляет собой превосходный разбавитель-связующее вещество, обладающий хорошей прессуемостью. Диоксид кремния также известен и используется в данной заявке вследствие его связующих характеристик. Специалисту в данной области также будет понятно, что другие связующие вещества могут быть добавлены для изготовления в виде препаратов рассматриваемых в данной заявке композиций.

Таблетка также может содержать одно или более скользящих веществ, которые улучшают текучесть порошковой смеси и минимизируют варьирование массы таблетки. В настоящем изобретении могут быть использованы скользящие вещества, такие как диоксид кремния. Специалистам в данной области также понятно, что для изготовления в виде препаратов рассматриваемых в данной заявке композиций могут быть добавлены или заменены другие скользящие вещества.

Дополнительно, таблетки по изобретению могут включать смазывающие вещества для облегчения выталкивания готовых таблеток из штампов после прессования и для предотвращения прилипания таблеток к поверхностям штампа и друг к другу. Два таких ингредиента, рассматриваемых в данной заявке, представляют собой МКЦ и лаурилсульфат натрия. Дополнительно, уникальная характеристика ибупрофена натрия в качестве активного ингредиента состоит в том, что он сам является хорошим смазывающим веществом. Специалистам в данной области также понятно, что другие смазывающие вещества могут быть добавлены или заменены для изготовления в виде препаратов рассматриваемых в данной заявке композиций.

Используемый в данной заявке термин "разрыхлитель" относится к одному или более веществам, которые способствуют распаду в воде (или водосодержащей жидкости in vivo) фармацевтической композиции, содержащей фармацевтические композиции по изобретению. В некоторых воплощениях разрыхляющий компонент содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) плюс один или более чем один из кросповидона, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината калия, альгината кальция, ионообменной смолы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, силиката кальция, карбоната металла, бикарбоната натрия, цитрата кальция или фосфата кальция. Специалисту в данной области также понятно, что для изготовления в виде препаратов рассматриваемых в данной заявке композиций могут быть добавлены или заменены другие разрыхлители.

Разбавители широко упоминаются в данной заявке в качестве неактивных ингредиентов или наполнителей, которые добавляют к таблеткам и каплетам в дополнение к активному лекарственному средству. Маннит и МКЦ, наряду с другими их характеристиками, рассматриваются в качестве разбавителей. Средним специалистам в данной области также понятно, что для изготовления в виде препаратов рассматриваемых в данной заявке композиций могут быть добавлены или заменены другие разбавители.

Дополнительно и возможно могут быть включены другие вещества, обычно используемые в фармацевтических композициях, такие как ароматизаторы (например ароматизатор жженый сахар, земляничный ароматизатор, малиновый ароматизатор, вишневый ароматизатор, подсластитель magnasweet 135, лаймовый ароматизатор, виноградный ароматизатор, фруктовые экстракты и подсластитель prosweet), усилители вкуса и аромата и подсластители (например сукралоза, аспартам, сахарин натрия, сорбит, глюкоза, сахароза), окислители (например лимонная кислота), красители или красящие вещества. Средним специалистам в данной области также понятно, что для изготовления в виде препаратов рассматриваемых в данной заявке композиций могут быть добавлены или заменены другие ароматизаторы.

Используемый в данной заявке термин "имеющий низкое содержание натрия" относится к фармацевтически приемлемым композициям, обеспечивающим максимальное суточное содержание натрия менее 140 мг/сутки. 21 CFR 201,64 "Labeling Requirements for Over-the-Counter Drugs" относится к содержанию натрия в ОТС готовых лекарственных формах (продаваемых без рецепта). Предупреждение должно присутствовать в том случае, если максимальная суточная доза включает количество натрия более 140 мг в сутки. Маркировка ОТС готовых лекарственных форм, предназначенных для перорального проглатывания, должна содержать следующее утверждение под заголовком "Предупреждение" (или "Предупреждения", если присутствуют дополнительные предупреждения), если количество натрия, присутствующего в маркированной максимальной суточной дозе лекарственной формы составляет более 140 миллиграммов: "Необходимо спросить у врача перед применением, если вы придерживаетесь [выделено жирным шрифтом] [условный символ]¹ диеты с ограничением натрия". Одно из описанных в данной заявке преимуществ изобретения заключается в том, что такое предупреждение не требуется. Полагают, что можно вводить в общем 140 мг/сутки натрия, разделенные на несколько доз. Например, в Примере 2 описана таблетка, которая включает 256,27 мг ибупрофена натрия. Это равно дозировке 200 мг ибупрофена. Для эксципиентов, которые содержат лишь небольшое количество натрия, единичная таблетка или каплета в Примере 2 может обеспечивать содержание натрия примерно 23 мг/единицу дозировки. Принимая эту таблетку, индивидуум может принимать шесть стандартных доз и все еще находиться ниже максимальной суточной допустимой ОТС дозы ибупрофена 1200 мг/сутки и менее 140 мг/сутки натрия. Предполагают, что в композициях по изобретению может присутствовать небольшое количество дополнительного натрия, такого как лаурилсульфат натрия (SLS) из Примера 2, в соответствии с изобретением. Однако композиции по изобретению все же могут обеспечивать общее содержание натрия менее 140 мг/сутки.

В фармацевтической промышленности используются различные способы смешивания фармацевтических агентов в таблеточные препараты. В отношении приготовления ингредиентов, или подгруппы ингредиентов, для таблетирования предпочтительный способ для описанных в данной заявке композиций по изобретению представляет собой вальцевание. Хотя имеющий все преимущества способ гранулирования может обеспечивать такую улучшенную текучесть материала и однородность состава, вальцевание предлагает уникальные преимущества по сравнению с влажным гранулированием для соединений, чувствительных к влаге, растворителю или нагреванию (сушке). При вальцевании порошок подается на два вращающихся в противоположные стороны валка, которые протягивают порошок между валками благодаря силе трения и уплотняют порошок. Вальцевание, по-видимому, представляет собой простой способ, но лежащие в основе механизмы являются сложными благодаря множеству вовлеченных свойств материала и машинных переменных, таких как свойства текучести материала, трение с поверхностью валка, прессуемость, уплотняемость, эластичные свойства, проницаемость для воздуха, поверхность валка, размеры валка, давление валка, зазор между валками, скорость валка, способ и условия подачи (гравитационный или шнековый, конструкция шнека, вакуум или его отсутствие) и давление подачи. На практике препарат, изготовленный посредством вальцевания, и разработка способа в значительной степени зависят от опыта, метода проб и ошибок и схемы эксперимента. По-видимому, существует потребность в разработке способа вальцевания продукта и масштабируемой методологии, то есть основанной на фундаментальном понимании, но также применимой на практике.

В общем, существуют три контролируемых параметра в способе вальцевания: давление валков, зазор между валками (или, когда без контроля зазора, толщина полоски, которую можно контролировать с помощью скорости шнековой подачи), и скорость валка. Поскольку уплотнение порошковой смеси в ленты является результатом механического давления (нормального напряжения и напряжения при сдвиге) в порошке во время вальцевания, все параметры исследуют путем проверки их корреляции с нормальным напряжением (при сжатии) и напряжением при сдвиге.

Еще один способ формования таблетки по изобретению в желаемую форму, которая сохраняет ее существенные признаки, находится в пределах объема изобретения.

Смешивание и измельчение составляющих таблетки во время изготовления таблеточной композиции могут быть осуществлены с помощью любого способа, который приводит к композиции, перемешиваемой по существу до гомогенной смеси.

После изготовления таблеточных композиций, они могут быть формованы в различные формы. В предпочтительных воплощениях таблеточные композиции прессуют в форму. Этот способ может включать помещение таблеточной композиции в форму и приложение давления к композиции таким образом, чтобы заставить композицию принять форму поверхности штампа, с которым композиция находится в контакте. Параметры, которые регулируются в большинстве обычно используемых таблеточных прессов, может оказывать значительный эффект на конечную прочность и стабильность таблеток, рассматриваемых в описанном в данной заявке изобретении. Эти параметры, включая обрабатываемую форму, прочность до прессования, силу сжатия, скорость вращения, регулируются и влияют на твердость таблетки и дефекты ядра, включающие ломку и прилипание первичных частиц, образующих ядро.

Одно из преимуществ препарата ибупрофена натрия по сравнению с другими лекарственными формами ибупрофена натрия заключается в том, что изготовление препарата с ибупрофеном натрия делает возможным образование ядер из ибупрофена натрия, имеющих низкое содержание натрия, и дополнительно обеспечивает таблетки, демонстрирующие улучшенную физическую стабильность, высокую твердость ядра и высокую прочность ядра, сочетающуюся с превосходными свойствами растворения и биодоступности. Еще одно преимущество композиции ибупрофена натрия по изобретению заключается в том, что препараты ибупрофена, имеющиеся в настоящее время в продаже, содержат активный ингредиент в кислой форме, которая плохо растворима. Еще одно преимущество ядер из ибупрофена натрия и композиции по изобретению заключается в том, что они обеспечивают стабильные, покрытые оболочкой таблетки/каплеты, обладающие необходимой стабильностью и профилями растворения, включая, например, требуемое T_max. Композиция ибупрофена натрия по изобретению обладает улучшенным T_max в дополнение к другим оптимальным параметрам.

В соответствии с одним из воплощений предложена фармацевтическая композиция, содержащая ядро, где указанное ядро включает ибупрофен натрия и указанная композиция имеет низкое содержание натрия. Выражение "ядро таблетки" указывает в контексте настоящего изобретения на таблетку или каплету без сахарной или пленочной оболочки.

В соответствии с одним из воплощений предложена фармацевтическая композиция в форме таблетки или каплеты, дополнительно содержащая по меньшей мере одну оболочку.

В соответствии с одним из воплощений предложена фармацевтическая композиция, содержащая ядро, где указанное ядро содержит ибупрофен натрия и указанная композиция имеет отношение ибупрофена натрия к общему содержанию натрия примерно 11:1. Фармацевтическая композиция дополнительно содержит покрытое оболочкой ядро, где указанное ядро содержит ибупрофен натрия, где указанное ядро, покрытое оболочкой, имеет содержание натрия менее 23 мг/единицу дозировки. Дополнительно предложена фармацевтическая композиция, где T_max ибупрофена для человека, принимающего два таких ядра, составляет примерно или менее 40 минут.

В соответствии с одним из воплощений предложена фармацевтическая композиция, где ядро дополнительно содержит по меньшей мере одно связующее вещество.

В соответствии с одним из воплощений композиция содержит по меньшей мере одно связующее вещество. Примерами подходящих связующих веществ являются сахара, такие как сахароза, глюкоза, фруктоза и лактоза, гексозы, такие как маннит, ксилит, мальтит, сорбит, гидролизованный или ферментативно расщепленный крахмал, такой как мальтодекстрин, циклодекстрины, такие как P- и γ-циклодекстрин и их комбинации.

В соответствии с одним из воплощений таблетки ибупрофена натрия представлены в форме дигидрата. Выражение "гидрат ибупрофена натрия" в контексте настоящего изобретения включает все гидраты ибупрофена натрия, включая дигидрат ибупрофена натрия, натриевую соль рацемического ибупрофена, а также натриевые соли энантиомеров S(+)-ибупрофена и R(-)-ибупрофена и смесей этих энантиомеров. Предпочтительно используют S(+)-гидрат ибупрофена натрия и, в частности, гидрат рацемического ибупрофена натрия. В соответствии с одним из воплощений гидрат ибупрофена натрия представляет собой дигидрат ибупрофена натрия.

В соответствии с отдельным воплощением в ядро по изобретению и соответствующую композицию могут быть добавлены другие солевые формы ибупрофена. Типичные примеры включают, но не ограничиваются этим, ибупрофен кальция, ибупрофен калия, лизинат ибупрофена, аргинат ибупрофена, карбонатные соли ибупрофена, фосфатные соли, фосфаты, гидрофосфаты, оксиды, гидроксиды, цитраты, тартраты, ацетаты или пропионаты, в частности, щелочные соли натрия, тринатрия цитрат, динатрия тартрат, дикалия тартрат, оксид магния, оксид кальция, гидроксид магния, гидроксид кальция, карбонат магния, карбонат кальция, динатрия гидрофосфат, дикалия гидрофосфат, тринатрия фосфат, трикалия фосфат, трикальция фосфат, ацетат натрия, ацетат калия, пропионат натрия и т.д., основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин, и их комбинации.

В соответствии с одним из воплощений предложено свободное от карбоната ядро и соответствующая композиция, имеющая pH от 6,0 до 8,0. Ядра и композиции приводят к значительно супернасыщенным растворам в кислой среде, способствуя быстрому рассасыванию. Поэтому по сравнению с известными лекарственными средствами на основе ибупрофена в настоящем изобретении более быстро достигаются эффективные уровни в крови и концентрации в участке воздействия и, таким образом, ускоренное начало обезболивания, а также более быстрое достижение максимальных уровней в крови и концентраций в участке воздействия. Путем многочисленных исследований in vivo установлено, что максимальный уровень в крови достигается для стандартных препаратов ибупрофена лишь примерно через 1,5 часа после введения. В отличие от этого, максимальные уровни в крови достигались уже примерно через 35 минут с использованием таблеток по изобретению без разрыхлителя. Поэтому таблетки по изобретению обеспечивают особенно быстрое лечение боли и уменьшение опасности того, что пациент примет еще одну таблетку из-за слишком медленного начала обезболивания.

В соответствии с одним из воплощений таблетки ибупрофена натрия содержат дигидрат ибупрофена натрия, который присутствует в количестве от 50 до 99,9% по массе в расчете на массу фармацевтической композиции.

В соответствии с одним из воплощений таблетки ибупрофена натрия содержат дигидрат ибупрофена натрия, который присутствует в количестве по меньшей мере от 60 до 90% по массе в расчете на массу фармацевтической композиции.

В соответствии с одним из воплощений таблетки ибупрофена натрия дополнительно содержат один или более дополнительных эксципиентов или наполнителей. Фармацевтическая композиция представлена в форме покрытой оболочкой таблетки или покрытой оболочкой каплеты, где pH водного раствора фармацевтически приемлемой композиция находится в диапазоне от 6,0 до 8,0.

В соответствии с одним из воплощений таблетки ибупрофена натрия дополнительно содержат один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые присутствует в количестве от 10 до 50% по массе в расчете на фармацевтическую композицию. Предпочтительно используют водорастворимые эксципиенты. Примерами предпочтительных подходящих эксципиентов являются сахара, такие как сахароза, глюкоза, фруктоза и лактоза, гексозы, такие как маннит, ксилит, мальтит. сорбит, гидролизованный или ферментативно расщепленный крахмал, такой как мальтодекстрин, циклодекстрины, такие как P- и γ-циклодекстрин, несшитый (водорастворимый) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и аммониевые соли органических или неорганических кислот, в частности, соли натрия, калия, магния и кальция, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, сульфат натрия, сульфат калия, сульфат магния, тримагния дицитрат, трикальция дицитрат, лактат кальция, глюконат кальция, гидрофосфат кальция и тому подобное. Особенно предпочтительные эксципиенты представляют собой гексозы, такие как сорбит и маннит, не сшитый поливинилпирролидон, мальтодекстрин и хлорид натрия, в частности водорастворимый, несшитый поливинилпирролидон, который, по-видимому, также подходит для замедления осаждения ибупрофена в желудке.

В соответствии с одним из воплощений фармацевтическая композиция содержит покрытое оболочкой ядро, имеющее по меньшей мере одну оболочку, содержащую сахар, или пленочную оболочку, в которой весь традиционный сахар и материалы пленочной оболочки в принципе подходят в качестве материалов оболочки. Толщина оболочки не является критической; тем не менее, как правило, доля оболочки, в расчете на массу ядра таблетки, составляет лишь примерно от 1 до 10% по массе, включая примерно от 3 до 6% по массе. Подходящие и примерные оболочки и материалы оболочек можно найти в Примерах.

В соответствии с одним из воплощений таблетки/каплеты ибупрофена натрия имеют твердость более 30 Н.

В соответствии с одним из воплощений таблетки/каплеты ибупрофена натрия имеют твердость более 40 Н.

В соответствии с одним из воплощений таблетки/каплеты ибупрофена натрия имеют твердость более 80 Н.

В соответствии с одним из воплощений таблетки/каплеты ибупрофена натрия имеют твердость более 90 Н.

Таблетки также могут быть покрыты быстрорастворимой водорастворимой полимерной пленочной оболочкой. Нанесение пленочной оболочки включает отложение тонкой, однородной, типично полимерной мембраны на субстрат, обычно с помощью метода распыления. Преимущества способа нанесения пленочной оболочки включают минимальное увеличение массы конечной лекарственной формы, уменьшение времени обработки и улучшенную устойчивость к скалыванию. Возможно, композиция оболочки содержит ароматизатор с целью маскировки вкуса и запаха активного ингредиента. Дополнительно, полирующие средства, такие как карнаубский воск, могут быть использованы как часть способа нанесения оболочки. Средним специалистам в данной области также понятно, что другие материалы оболочек могут быть добавлены или заменены для изготовления в виде препаратов рассматриваемых в данной заявке композиций. Дополнительно, в данной заявке рассмотрены способы, отличные от способов нанесения пленочной оболочки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Далее следует воплощение препарата, предусмотренного авторами изобретения. Таблетка ибупрофена натрия, 200 мг, представляет собой круглую, покрытую бежевой пленкой таблетку, маркированную черной краской, содержащую 256,25 мг дигидрата ибупрофена натрия на единицу дозировки (эквивалентную дозе ибупрофена 200 мг).

В Таблице 1 обобщена композиция одной из готовых лекарственных форм - таблетки ибупрофена натрия и функция эксципиентов в препарате.

Пример 2

Другая композиция покрытой оболочкой каплеты с дозой ибупрофена натрия 200 мг, содержащей лактозу, и функция эксципиентов в препарате обобщены в Таблице 2. Таблетка ибупрофена натрия, 200 мг, представляет собой круглую, покрытую бежевой пленкой таблетку, маркированную черной краской, содержащую 256,27 мг дигидрата ибупрофена натрия на единицу дозировки (эквивалентную дозе ибупрофена 200 мг).

Пример 3

Следующий Пример 1 представляет собой воплощение состава крупномасштабной партии, рассматриваемого авторами изобретения. Партию таблеток ибупрофена натрия изготовили с типичным размером партии приблизительно 1,5 миллиона таблеток.

Способ изготовления ибупрофена натрия состоит из семи типовых операций: взвешивание, смешивание, вальцевание/измельчение, смешивание, прессование, нанесение оболочки/полирование и маркировка. Компоненты для каждой типовой операции взвешивают в фармации по отдельности.

Каждую из предварительных смесей ибупрофена натрия готовили путем смешивания и наслаивания просеянного дигидрата ибупрофена натрия, маннита и коллоидного диоксида кремния в бункер. Содержимое бункера перемешивали до однородной массы. Смесь затем уплотняли вальцами и измельчали до гранул с использованием вальцового уплотнителя, оборудованного встроенной мельницей. После стадии вальцевания микрокристаллическую целлюлозу, маннит, коллоидный диоксид кремния и лаурилсульфат натрия просеивали и добавляли в бункер с образованием смеси для прессования. Содержимое бункера перемешивали до однородной массы состояния. Смесь для прессования прессовали в таблетки в роторном таблеточном прессе. Во время процесса осуществляли следующее тестирование: средняя масса (от 421 до 439 мг, целевое значение 430 мг) и средняя твердость. Тестирование в ходе процесса (средняя масса и средняя твердость) осуществляли на стадии прессования для обеспечения качества продуцируемых ядер таблеток. После прессования ядра покрывали пленочной оболочкой с подсластителем и в аппарате для нанесения оболочки применяли карнаубский воск в качестве полирующего средства.

Пример 4

Следующий Пример 3 представляет собой воплощение состава крупномасштабной партии, рассматриваемого авторами изобретения. Готовили партию покрытых оболочкой таблеток ибупрофена натрия, содержащих лактозу, с типичным размером партии приблизительно 1 миллион таблеток.

ПРИМЕР 5

Другие примеры покрытых оболочкой ядер из ибупрофена натрия для готовых лекарственных форм - таблеток и каплет - готовили с использованием следующих систем для нанесения оболочки, обобщенных в Таблице 5.

Пример 6

Описание способа изготовления и контроля процесса

Блок-схема изготовления таблеток ибупрофена натрия, 200 мг, представлена на Фиг. 1.

Пример 7

Следующая процедура изготовления описывает стадии способа изготовления таблеток ибупрофена натрия, 200 мг.

Способ изготовления

Следующая процедура изготовления описывает стадии способа изготовления готовой лекарственной формы, представляющей собой таблетки ибупрофена натрия, 200 мг.

Взвешивание

Указанные количества каждого компонента взвешивали и помещали в отдельные, соответствующим образом маркированные бункеры.

Смешивание (предварительная смесь ибупрофена натрия)

Смешивание смеси для гранулирования осуществляли в смесителе бункера. Одна партия состоит из десяти бункеров. Следующую процедуру использовали для загрузки каждого из бункеров:

1) Готовили смеси маннита и коллоидного диоксида кремния.

2) Просеивали все ингредиенты через сито #20 меш в подходящие бункеры, храня все ингредиенты отдельно.

3) Помещали материалы в бункер, чередуя аликвоты дигидрата ибупрофена натрия, маннита и смеси маннит/коллоидный диоксид кремния до тех пор, пока все материалы не окажутся в бункере.

Смешивали материалы в течение от 3 до 15 минут при 17 об/мин ± 1 об/мин. Повторяли стадии смешивания для каждого из десяти бункеров.

Вальцевание/измельчение

Предварительную смесь загружали на вальцовый уплотнитель непосредственно из бункера, используемого для смешивания. Поддерживали параметры вальцевания, перечисленные в Таблице 6, для получения приемлемых лент.

После вальцевания ленты пропускали через интегрированную вибромельницу, оборудованную ситом 1,5 мм. Собирали измельченный материал в подходящих контейнерах.

Смешивание (смесь для прессования)

Смешивание смеси для прессования осуществляют в смесителе бункера для каждого из бункерных эквивалентов гранулирования. Следующую процедуру использовали для загрузки каждого из буркеров:

1) Используя подходящий контейнер, коллоидный диоксид кремния объединяли с микрокристаллической целлюлозой.

2) Просеивали смесь коллоидного диоксида кремния/ микрокристаллической целлюлозы, лаурилсульфат натрия и маннит через сито #20 меш.

3) К гранулированному ибупрофену натрия в бункере добавляли просеянную смесь коллоидного диоксида кремния/микрокристаллической целлюлозы, лаурилсульфат натрия и маннит.

Смешивали материалы в течение от 9 до 18 минут при 17 об/мин ± 1 об/мин.

Эту процедуру повторяли для каждого из десяти бункеров, составляющих одну партию.

Прессование

Используя роторный таблеточный пресс, оборудованный круглой или имеющей форму капсулы формой, прессовали смесь для прессования в виде ядра каплеты. Для обеспечения однородности содержимого измеряли среднюю массу. Отклонения от целевой массы корректировали путем регулирования глубины заполнения. Среднюю твердость измеряли для обеспечения эффективности и устойчивости ядра. Таблетки собирали в подходящие контейнеры для хранения после прохождения через пылеуловитель и металлодетектор. Примерные параметры прессования для покрытых оболочкой таблеток и каплет ибупрофена натрия обобщены в Таблицах 7 и 8. Предполагают, что более широкий диапазон таких параметров прессования обычно используется в соответствии с изобретением.

Силы сжатия и данные по твердости для типичных таблеток и каплет ибупрофена натрия обобщены в Таблицах 9-13.

Приготовление суспензии

1) Добавляли материал окрашенной пленочной оболочки в воду и смешивали в течение по меньшей мере 30 минут.

2) В суспензию добавляли подсластители и один или более ароматизаторов и продолжали смешивание в течение по меньшей мере 15 минут.

Нанесение пленочной оболочки

1) Переносили количество ядер каплет или таблеток в поддон для нанесения оболочки подходящего размера. Используя полученную систему для нанесения оболочки, наносили рассчитанное количество суспензии на слой каплет или таблеток.

После завершения нанесения суспензии оболочки, на слой каплет или таблеток наносили карнаубский воск, просеянный через сито.

2) Перемешивали каплеты или таблетки для распределения карнаубского воска.

3) Выгружали каплеты или таблетки из установки для нанесения покрытий в подходящие контейнеры.

Маркировка

Маркировали каплеты или таблетки на одной стороне черной краской, разбавленной при необходимости изопропиловым спиртом, со скоростью, которая обеспечивает приемлемое качество печати, с использованием офсетного принтера.

Упаковывание

Таблетки или каплеты упаковывали стандартными методами.

Пример 8

Данные по хрупкости для покрытых оболочкой таблеток ибупрофена натрия из Примера 1.

Исследования стабильности и растворения композиций ибупрофена натрия обобщены на Фиг. 5-12.

Пример 9

Данные по хрупкости для покрытых оболочкой композиций ибупрофена натрия из Примера 15(a) обобщены в Таблице 14. Типичные данные по объемной хрупкости для партии ибупрофена натрия, содержащей лактозу, составляет 0,47%. Хрупкость тестировали после заданных оборотов в соответствии с испытанием хрупкости таблеток USP <1216>.

Пример 10

Пилотное исследование для сравнения абсорбции прототипных таблеток ибупрофена натрия.

В данном пилотном исследовании оценивали профиль абсорбции трех различных прототипных таблеток ибупрофена натрия по сравнению с продающейся в настоящее время лекарственной формой ибупрофена (далее "стандарт сравнения").

Задача этого исследования заключалась в сравнении скорости и степени (вплоть до 6 часов) абсорбции ибупрофена из прототипных таблеток ибупрофена натрия со стандартом сравнения.

Общая структура исследования и описание схемы

Исследование представляло собой однодозовое, рандомизированное, открытое, проводимое в стационаре, четырехстороннее перекрестное исследование, в исследовании планировали использовать шестнадцать здоровых мужчин и женщин (приблизительно равные количества каждого пола) для обеспечения того, чтобы по меньшей мере 12 субъектов могли завершить исследование. Субъектов случайным образом распределяли в 1 из 4 последовательностей введения дозы, и они получали дозу 400 мг каждого препарата ибупрофена после ночного голодания в каждом из периодов исследований. Введение дозы для каждого периода исследований разделяли в течение по меньшей мере 48 часов. Восемнадцать образцов крови (каждый по 3 мл) от каждого субъекта собирали в пробирках с гепарином натрия для анализа рацемического ибупрофена в течение 6 часов во время каждого из четырех периодов исследований. В общем, приблизительно 216 мл крови брали у каждого субъекта во время исследования (исключая приблизительно 30 мл крови, необходимые для оценок безопасности и беременности). Субъектов размещали в месте исследования на весь период исследования.

Идентичность исследуемой готовой лекарственной формы

В Таблицах 15(a)-15(в) представлены прототипы I-III, используемые для биологического исследования.

Это прототип готовили в виде круглых коричневых таблеток. Масса ядра без оболочки составляла 450 мг.

Препарат III готовили в виде круглых коричневых таблеток. Масса таблеток без оболочки составляла 450 мг.

- Лечение А: 2 × препарат I прототипных таблеток ибупрофена натрия 256 мг (эквивалент 400 мг ибупрофена) в момент 0 часов;

- Лечение В: 2 × препарат II прототипных таблеток ибупрофена натрия 256 мг (эквивалент 400 мг ибупрофена) в момент 0 часов;

- Лечение С: 2 × препарат III прототипных таблеток ибупрофена натрия 256 мг (эквивалент 400 мг ибупрофена) в момент 0 часов;

- Лечение D, сравнительное: 2 × стандарт сравнения 200 мг (общая доза = 400 мг) в момент 0 часов.

Все лечения проводили в условиях натощак.

Применяемое лечение

Биоаналитическая методология

Образцы плазмы анализировали в отношении рацемического IBU с использованием валидированного способа высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектированием посредством тандемной масс-спектрометрии/масс-спектрометрии (HPLC MS/MS).

Получены следующие РК (фармакокинетические) параметры: AUCL, C_max, Ln AUCL, Ln C_max, T_max, T_mec (время для достижения концентрации в плазме 6,4 мкг/мл), T₂₀ (время для достижения концентрации в плазме 20 мкг/мл) и T_lag (время задержки между введением лекарства и началом абсорбции).

Фармакокинетические сравнения

Оценивали следующие пары сравнений:

- Препарат I прототипной таблетки ибупрофена натрия (Лечение А) по сравнению со стандартом сравнения (Лечение D)

- Препарат II прототипной таблетки ибупрофена натрия (Лечение В) по сравнению со стандартом сравнения (Лечение D)

- Препарат III прототипной таблетки ибупрофена натрия (Лечение С) по сравнению со стандартом сравнения (Лечение D)

Статистический анализ

Данные AUCL и C_max, как логарифмически трансформированные, так и нетрансформованные, анализировали в отношении различий между обработками с использованием дисперсионного анализа (ANOVA), учитывающего тендерный эффект, субъекта (пол), период, лечение и лечение в зависимости от половой принадлежности. Лечение в зависимости от половой принадлежности должно сохраняться в конечной модели, если оно является значимым (на уровне 0,10). Тендерный эффект тестировали с использованием субъекта (пол) в качестве параметра ошибки и с использованием последовательных (тип 1) сумм квадратов.

В общем 17 субъектов (8 (47%) мужчин и 9 (53%) женщин) в возрасте 23-44 года принимали участие в исследовании. Средний возраст и индекс массы тела в группе составил 30,6 лет (диапазон 23-44 лет) и 24,3 кг/м² (диапазон 20,0-28,0 кг/м²). Одиннадцать (64,7%) субъектов были европейцами, 3 (17,7%) афроамериканцами, 2 (11,8%) азиатами и 1 (4,9%) классифицировался как 'другая' раса. Восемь (47,1%) субъектов были испанцами.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Данные по концентрации у отдельных субъектов в каждый момент отбора образцов, а также суммарная статистика для концентрации ибупрофена в плазме в каждый момент времени представлены ниже на графике. Кривые средней концентрации в плазме проиллюстрированы на Фиг. 2 (линейная шкала) и Фиг. 3 (полулогарифмическая шкала) ниже. Кривые средней концентрации в плазме (линейная шкала) вплоть до 2 часов после введения дозы представлены на Фиг. 4.

Фармакокинетические данные

Ключевые результаты обобщены в Таблице 17 ниже. Каждый из трех прототипов был биологически эквивалентен стандарту сравнения в отношении длительности (AUCL) вплоть до 6 часов и скорости (C_max) абсорбции ибупрофена, с доверительными интервалами для каждого отношения из теста относительно композиции сравнения, содержащейся в предварительно заданном диапазоне (75,0-133,3%), а также традиционным диапазоном (80-125%) для биологической эквивалентности. Все три препарата быстро абсорбировались (фиг. 4) и достигали своих соответствующих максимальных концентраций (T_max) в среднем в течение 40 минут, что было в некоторой степени быстрее по сравнению со стандартом сравнения, который демонстрировал среднее T_max приблизительно 52 минуты. Три прототипа достигали T_mec (время до достижения концентрации в плазме крови 6,4 мкг/мл) в течение 12 минут после введения дозы и T₂₀ (время до достижения концентрации в плазме крови 20 мкг/мл) в течение 18,2 минут после введения дозы, что было быстрее по сравнению с соответствующими периодами времени для стандарта сравнения, составляющими приблизительно 22 минут и 29 минут.

В общем, прототипный препарат II продемонстрировал самый быстрый РК профиль с самыми короткими периодами времени для релевантных порогов концентрации в плазме (T_max, T_mec и T₂₀) и самой высокой C_max; тем не менее, РК профили для других двух прототипов также были многообещающими и были близки к профилю для прототипа II.

Ключевые результаты обобщены в Таблице 17 ниже.

Общие фармакокинетические заключения

Все три прототипа были биологически эквивалентны стандарту сравнения в отношении длительности (AUC) до 6 часов и скорости (C_max) абсорбции ибупрофена. Доверительные пределы для каждого отношения тестируемых препаратов против препарата сравнения хорошо укладывались в установленный диапазон (80-125%) для биологической эквивалентности. Все три прототипных препарата быстро абсорбировались в среднем со значениями T_max в течение 40 минут после введения дозы.

ОБСУЖДЕНИЕ И ОБЩИЕ ЗАКЛЮЧЕНИЯ

В этом пилотном исследовании сравнивали скорость и длительность абсорбции ибупрофена из трех прототипных препаратов ибупрофена натрия со стандартом сравнения. Для всех трех прототипов определили, что они биологически эквиваленты стандарту сравнения в отношении AUCL и C_max, и все три прототипа быстро абсорбировались, с периодами времени до достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) в течение 40 минут после введения дозы. Кроме того, периоды времени до достижения максимальной концентрации в плазме (T_max), периоды времени до достижения минимальной эффективной концентрации в плазме крови (T_mec), и периоды времени до достижения концентрации в плазме 20 мкг/мл (Т₂₀) были быстрее для трех прототипов ибупрофена натрия по сравнению со стандартом сравнения.

Эти данные согласуются с более ранним РК исследованием, в котором сравнивается профиль абсорбции другой готовой лекарственной формы ибупрофена натрия со стандартом сравнения, лизинатом ибупрофена и обычным ибупрофеном, что продемонстрировало, что ибупрофен натрия является биологически эквивалентным стандарту сравнения и ибупрофену лизинату в отношении C_max и AUC, с несколько более быстрым T_max. Кроме того, в этом исследовании обнаружили, что ибупрофен натрия был биологически эквивалентен стандартному ибупрофену в отношении AUC, но абсорбировался быстрее (более высокая C_max и более быстрое T_max). Поскольку этот другой препарат ибупрофена натрия также обеспечивал более быстрое начало обезболивания по сравнению со стандартными таблетками ибупрофена, эти данные свидетельствуют о том, что таблетки ибупрофена натрия, тестируемые в настоящем исследовании, могут обеспечивать начало обезболивания быстрее, чем стандартные таблетки ибупрофена, и по меньшей мере такое же быстрое как стандарт сравнения.

Все три прототипных препарата ибупрофена натрия и стандарт сравнения, оцениваемые в этом пилотном исследовании, хорошо переносились пациентами.

Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными воплощениями, описанными в данной заявке. Действительно, различные модификации изобретения, в дополнение к описанным в данной заявке, будут очевидны специалистам в данной области из предшествующего описания и прилагаемых графических материалов. Предполагается, что такие модификации находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Также следует понимать, что все значения являются приблизительными и предложены для описания.

1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки или каплеты, содержащая ядро, состоящее из:

а) гранул, состоящих из дигидрата ибупрофена натрия, маннита и скользящего вещества, где массовое отношение маннита к дигидрату ибупрофена натрия составляет 1:3,9 или 1:4,3, которые спрессованы вместе со

б) смесью маннита, микрокристаллической целлюлозы, смазывающего вещества и скользящего вещества, где массовое отношение маннита к микрокристаллической целлюлозе составляет 1:1, 1,6:1 или 3:1,

где компоненты (а) и (б) присутствуют в массовом соотношении 2,6:1 или 3:1 соответственно, и

где отношение общего содержания натрия в указанной фармацевтической композиции к ибупрофену составляет менее 7:60.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую оболочку.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где одна или более фармацевтически приемлемых оболочек присутствуют в количестве от 0,1 до 10% по массе в расчете на массу ядра фармацевтической композиции.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где скользящее вещество представляет собой диоксид кремния.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где Т_макс ибупрофена для человека, принимающего два таких ядра, составляет 40 минут или менее.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где дигидрат ибупрофена натрия присутствует в количестве от 50 до 90% по массе в расчете на массу ядра фармацевтической композиции.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где дигидрат ибупрофена натрия присутствует в количестве от 60 до 80% по массе в расчете на массу ядра фармацевтической композиции.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где дигидрат ибупрофена натрия присутствует в количестве от 60 до 70% по массе в расчете на массу ядра фармацевтической композиции.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, имеющая твердость более 30 Н.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, имеющая твердость более 40 Н.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, имеющая твердость более 80 Н.

12. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1-11, включающий:

- объединение и смешивание дигидрата ибупрофена натрия, маннита и скользящего вещества, где массовое отношение маннита к дигидрату ибупрофена натрия составляет 1:3,9 или 1:4,3,

- уплотнение смеси вальцами и измельчение ее до гранул,

- добавление смеси микрокристаллической целлюлозы, маннита, смазывающего вещества и скользящего вещества, где массовое отношение маннита к микрокристаллической целлюлозе составляет 1:1, 1,6:1 или 3:1, к гранулам с образованием смеси для прессования, где компоненты (а) и (б) присутствуют в массовом соотношении 2,6:1 или 3:1 соответственно, и

- прессование смеси в таблетки или каплеты.

13. Способ по п. 12, дополнительно включающий покрытие ядра одной или более фармацевтически приемлемыми оболочками.