Сульфонамидная фармацевтическая композиция

Заявленная группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой сульфонамидную фармацевтическую композицию для лечения рака легких центрального типа, включающую следующие исходные вещества по массе: бензолсульфонамидное соединение 20-40%, PEG-400 20-40%, 1,2-пропандиол 5-10%, себациновая кислота 2-5%, 2-этил-1,3-гександиол 10-20%, диметилсульфоксид 0-10%, безводный этанол 0-10%, где сульфонамидную фармацевтическую композицию получают способом, включающим стадии: 1) помещают сульфонамидное соединение PEG-400 и 2-этил-1,3-гександиол в контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора А, для последующего использования; 2) добавляют количество себациновой кислоты и 1,2-пропандиола в отдельный контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора В, для последующего использования; 3) смешивают Раствор А и Раствор В при одновременном поддерживании температуры на уровне 85-95°С и перемешивают с получением гомогенного раствора для последующего использования; 4) добавляют диметилсульфоксид и небольшое количество безводного этанола в контейнер, перемешивают и тщательно смешивают с получением гомогенного раствора, Раствора С, для последующего использования; 5) охлаждают смесь Раствора А и Раствора В до 60°С, добавляют в эту смесь Раствор С, перемешивают и тщательно смешивают перед охлаждением до комнатной температуры, добавляют оставшееся количество безводного этанола и тщательно смешивают; 6) фильтруют с помощью микропористой мембраны с размером пор 0,45 мкм, разделяют на аликвоты в ампулы объемом 5 мл и запаивают ампулы; и 7) стерилизуют при 121°С в течение 30 минут. Использование заявленной группы изобретений позволяет получить композицию, высокоэффективную для лечения рака центрального типа, повышенной стабильности и растворимости. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 табл., 7 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[1] Это изобретение относится к сульфонамидной фармацевтической композиции, и к ее получению и применению в фармацевтической промышленности.

Уровень техники изобретения

[2] Рак сегодня является распространенным заболеванием в мире. Большинство раковых заболеваний диагностируется на поздней стадии, и уровень излечения является низким. Большинство используемых в текущий момент противораковых лекарственных средств имеют токсические побочные эффекты, включающие в себя потерю волос, рвоту, снижение уровня лейкоцитов в крови, подавление функции костного мозга, и снижение функции иммунной системы. Главной причиной является то, что эти лекарственные средства действуют на некоторую часть цикла клеточного метаболизма, и они действуют на раковые клетки не селективно относительно здоровых клеток. В том случае, когда они убивают раковые клетки, они также повреждают и здоровые клетки, в частности, те здоровые клетки, которые подвергаются быстрому метаболизму.

[3] Сульфонамидные соединения применяются в клинической практике в качестве противомикробного средства в течение десятилетий. Сегодня, они по-прежнему являются одними из наиболее часто используемых противомикробных средств, уступающих только антибиотикам, ввиду их широкого антибактериального спектра, стабильности, простоты применения и низкой цены. По мере проведения более глубоких исследований, ученые обнаружили, что сульфонамидные соединения имеют более широкий диапазон биологической активности, включая их диуретический эффект, антитироидный эффект, антидиабетический эффект, антигипогликемический эффект, и их способность лечить катаракту. В последние годы, приводится большой ряд сульфонамидных соединений с противоопухолевой активностью, и многие из их числа прошли клинические испытания. Эти соединения действуют на различные молекулярные мишени и проявляют значительную биологическую активность. Некоторые соединения проявляют высокую селективность и специфичность в отношении различных мишеней.

[4] Механизмы действия этих сульфонамидных соединений разнообразны, они включают прерывание полимеризации тубулина, блокирование нормального клеточного цикла, ингибирование карбоангидразы, ингибирование зависимых от фолиевой кислоты ферментов, ингибирование метионин-аминопептидазы и гистон-деацетилазы, и ингибирование фактора роста клеток эндотелия сосудов и так далее.

[5] Китайский патент ZL97108988.4 раскрывает состав и способ получения инъекционных препаратов на основе сульфонамидных соединений.

[6] Соединения включают:

или

где R=H, C2H5, или .

[7] Предпочтительно, сульфонамидные соединения выбирают из:

.

[8] Состав является следующим:

Упомянутое сульфонамидное соединение 10%~80%
PEG-400 (полиэтиленгликоль-400) 10%~60%
1,2-пропандиол 5%~30%
Субериновая кислота 1%~20%
Пара-толуолсульфоновая кислота 1%~15%
Диметилсульфоксид 0%~20%
Этанол 0%~20%

[9] В ходе использования вышеупомянутого состава в получении пара-толуолсульфонамидных инъекционных препаратов, случайным образом обнаружено, что вышеупомянутый состав имеет низкую стабильность, обычно кристаллизуется после длительного периода хранения, и также он вызывает сильное раздражение на участке инъекции.

[10] Приведенные выше исследования состава и способа получения показывают, что проблемы обусловлены субериновой кислотой и пара-толуолсульфоновой кислотой. Данное изобретение эффективно решает задачи путем замены субериновой кислоты себациновой кислотой, и путем замены пара-толуросульфоновой кислоты 2-этил-1,3-гександиолом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[11] Настоящее изобретение решает проблемы, касающиеся низкой растворимости и легкости кристаллизации, имеющих отношение к известным инъекционным составам, в результате улучшения состава и способа получения инъекционных препаратов на основе сульфонамидных соединений. Сравнительное испытание токсичности также показывает, что состав настоящего изобретения является менее токсичным и более безопасным для применения в клинической практике.

[12] Целью данного изобретения является обеспечение инъекционного состава, содержащего сульфонамидное соединение, изготовленного с использованием следующих веществ:

Исходные вещества Процентное содержание по массе
Сульфонамидное соединение 20%-40%
PEG-400 (полиэтиленгликоль-400) 20%-40%
1,2-пропандиол 5%-10%
Себациновая кислота 2%-5%
2-этил-1,3-гександиол 10%-20%
Диметилсульфоксид 0-10%
Безводный этанол 0-10%

[13] Если рассматривать полиэтиленгликоль-400 (PEG-400), 1,2-пропандиол, себациновую кислоту, 2-этил-1,3-гександиол, диметилсульфоксид и этанол, то только диметилсульфоксид и этанол являются расходными (необязательными), другие же являются необходимыми.

[14] Сульфонамидное соединение выбирают из одного соединения или из смеси двух или более соединений, взятых в любом соотношении, выбираемых из следующего:

или

где R=H, C2H5, или .

[15] Предпочтительно, сульфонамидное соединение выбирают из:

.

[16] Предпочтительно, инъекционный состав по настоящему изобретению изготавливают из следующих исходных веществ:

Исходные вещества Процентное содержание по массе
Пара-толуолсульфонамид 20%-40%
PEG-400 (полиэтиленгликоль-400) 20%-40%
1,2-пропандиол 5%-10%
Себациновая кислота 2%-5%
2-этил-1,3-гександиол 10%-20%
Диметилсульфоксид 0-10%
Безводный этанол 0-10%

[17] Более предпочтительно, инъекционный состав по этому изобретению изготавливают из следующих исходных веществ:

Исходные вещества Процентное содержание по массе
Пара-толуолсульфонамид 30%
PEG-400 (полиэтиленгликоль-400) 30%
1,2-пропандиол 8%
Себациновая кислота 4%
2-этил-1,3-гександиол 15%
Диметилсульфоксид 5%
Безводный этанол 8%

[18] Настоящее изобретение улучшает известные инъекционные составы в результате удаления субериновой кислоты и добавления солюбилизатора 2-этил-1,3-гександиола. Комбинация PEG-400, 2-этил-1,3-гександиола и 1,2-пропандиола позволяет снижать количество 1,2-пропандиола в инъекционном составе, с уменьшением посредством этого раздражения на участке инъекции.

[19] Другой целью этого изобретения является обеспечение способа получения инъекционного препарата.

[20] Получение инъекционного препарата по этому изобретению включает в себя следующие стадии:

1) Помещают заданное количество сульфонамидного соединения, PEG-400, и 2-этил-1,3-гександиола в контейнер, медленно перемешивают при 85°С-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора А, для последующего использования;

2) Помещают заданное количество себациновой кислоты и 1,2-пропандиола, в отдельный контейнер, медленно перемешивают при 85°С-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора В, для последующего использования;

3) Смешивают Раствор А и Раствор В при одновременном поддерживании температуры при 85°С-95°С, и перемешивают с получением гомогенного раствора для последующего использования;

4) Помещают заданное количество диметилсульфоксида и небольшое количество безводного этанола в контейнер, перемешивают и тщательно смешивают с получением гомогенного раствора, Раствора С, для последующего использования;

5) Охлаждают смесь Раствора А и Раствора В до 60°С, добавляют в эту смесь Раствор С, перемешивают и тщательно смешивают перед охлаждением до комнатной температуры, добавляют оставшееся количество безводного этанола и тщательно смешивают;

6) Фильтруют с помощью микропористой мембраны с размером пор 0,45 мкм, разделяют на аликвоты в ампулы объемом 5 мл и запаивают ампулы; и

7) Стерилизуют при 121°С в течение 30 минут.

[21] Благотворные эффекты настоящего изобретения дополнительно проиллюстрированы с помощью следующих экспериментов.

Таблица 1. Сравнение состава по настоящему изобретению с составом, раскрытым в CN1073415C

Настоящее Изобретение Пример 2 в CN1073415C
Пара-толуолсульфонамид 30% Пара-толуолсульфонамид 30%
PEG-400 30% PEG-400 33,5%
1,2-пропандиол 8% 1,2-пропандиол 16,4%
Себациновая кислота 4% Субериновая кислота 8,2%
2-этил-1,3-гександиол 15% Пара-толуолсульфоновая кислота 3,7%
Диметилсульфоксид 5% Диметилсульфоксид 6,7%
Безводный этанол 8% Этанол 1,5%

[22] Настоящее изобретение предоставляет усовершенствование на основе известного уровня техники (прототипа CN1073415C). Как показано в приведенной выше таблице, состав по настоящему изобретению дает следующие усовершенствования в сравнении с составом, раскрытым в Примере 2 Китайского патента CN1073415C:

1. Использование себациновой кислоты вместо субериновой кислоты

2. Использование 2-этил-1,3-гександиола вместо пара-толуолсульфоновой кислоты.

[23] В результате выполнения упомянутых выше улучшений, это изобретение решает круг вопросов, связанных с известным составом, таких как низкая стабильность.

[24] Благотворные эффекты настоящего изобретения дополнительно проиллюстрированы с помощью следующих исследований.

[25] Эксперимент 1. Изучение результатов Китайского патента CN1073415С

[26] Сравнительные исследования проводят на инъекционных препаратах, приготовленных в соответствии с примерами, раскрытыми в патенте CN1073415С.

Исходные вещества Пример 1 Пример 2
пара-толуолсульфонамид 30% 40%
PEG-400 33,5% 40%
1,2-пропандиол 16,4% 10%
Субериновая кислота 8,2% 3%
пара-толуолсульфоновая кислота 3,7% 2%
Диметилсульфоксид 6,7% 3%
Этанол 1,5% 2%
Стабильность При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, кристаллы выпадают в осадок При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, кристаллы выпадают в осадок
LD50 (50%-ная летальная доза) 12,54 мг/кг 11,30 мг/кг

[27] Результаты показывают, что кристаллы выпадают в осадок при хранении инъекционного препарата в холодильнике в течение некоторого периода времени, и это сильно нарушает стабильность инъекционного препарата. После выявления вышеупомянутых проблем, авторы этого изобретения проводят исследование в отношении состава и обнаруживают, что снижение стабильности, по всей видимости, вызвано присутствием субериновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты в составе, по следующим причинам:

Эффект от присутствия PEG-400 в составе является следующим: действует в качестве водорастворимого растворителя с повышением совместимости инъекционного препарата с тканями в теле.

Эффект от присутствия 1,2-пропандиола в составе является следующим: действует в качестве водорастворимого растворителя с повышением совместимости инъекционного препарата с тканями в теле и ингибирует кристаллизацию.

Эффект от присутствия субериновой кислоты в составе является следующим: она представляет собой кислоту, содержащую только два химических элемента, и действует в качестве жирорастворимого растворителя с повышением растворимости пара-толуолсульфонамида в смешанном растворителе инъекционного препарата и с ингибированием кристаллизации.

Эффект от присутствия пара-толуолсульфоновой кислоты в составе является следующим: она представляет собой ароматическую сульфоновую кислоту, и действует с повышением растворимости пара-толуолсульфонамида в смешанном растворителе инъекционного препарата, и с ингибированием кристаллизации.

Эффект от присутствия диметилсульфоксида в составе является следующим: он действует в качестве амфифильного растворителя с повышением растворимости пара-толуолсульфонамида в смешанном растворителе инъекционного препарата, и с ингибированием кристаллизации.

Эффект от присутствия этанола в составе является следующим: действует в качестве амфифильного растворителя с повышением растворимости пара-толуолсульфонамида в смешанном растворителе инъекционного препарата, и с корректировкой общего объема раствора благодаря его хорошей текучести.

[28] Авторы изобретения проводят следующие эксперименты для дополнительного обоснования вышеупомянутых заключений:

Вышеупомянутые проблемы, по-прежнему, существуют в том случае, когда авторы корректируют количество других исходных веществ при одновременном сохранении количества субериновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты постоянным.

Исходные вещества Формула 1 Формула 2 Формула 3 Формула 4
пара-толуолсульфонамид 30% 40% 3 0% 40%
PEG-400 33,5% 40% / /
PEG-200 / / 33,5% 40%
1,2-пропандиол 16,4% 10% / /
Глицерин / / 16,4% 10%
Субериновая кислота 8,2% 3% 8,2% 3%
пара-толуолсульфоновая кислота 3,7% 2% 3,7% 2%
Диметилсульфоксид 6,7% 3% / /
Диметилформамид / / 6,7% 3%
Безводный этанол 1,5% 2%
Вода для инъекционного препарата / / 1,5% 2%
Стабильность При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, кристаллы выпадают в осадок При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, кристаллы выпадают в осадок При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, кристаллы выпадают в осадок При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, кристаллы выпадают в осадок

[29] Результаты показывают, что проблема, по-прежнему, существует в том случае, когда состав корректируют при одновременном поддержании того же самого количества субериновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты. Авторы дополнительно подтверждают то, что субериновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота являются причиной проблемы стабильности.

[30] Авторы изобретения заменяют субериновую кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту.

[31] Эксперимент 2. Скрининговый Эксперимент

[32] Для замены субериновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты посредством различных веществ при поддержании других условий неизменными, процесс скрининга представляет собой следующее:

Скрининговый Эксперимент

Исходные вещества Рецептура A Рецептура B Рецептура C Рецептура D Рецептура E Рецептура
F
пара-толуолсульфонамид 30% 40% 30% 40% 30% 40%
PEG-400 33,5% 40% 33,5% 40% 33,5% 40%
1,2-пропандиол 16,4% 10% 16,4% 10% 16,4% 10%
Себациновая кислота / / 8,2% 3% / /
Азелаиновая кислота / / / / 8,2% 3%
Субериновая кислота 8,2% 3% / / / /
2-этил-1,3-гександиол / / / / 3,7% 2%
Гександиол / / 3,7% 2% / /
пара-Толуолсульфоновая кислота 3,7% 2% / / / /
Диметилсульфоксид 6,7% 3% 6,7% 3 6,7% 3%
Безводный этанол 1,5% 2% 1,5% 2% 1,5% 2%
Стабильность При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, небольшие кристаллы выпадают в осадок При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, небольшие кристаллы выпадают в осадок При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, осадок не выпадает, раствор является прозрачным При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, осадок не выпадает, раствор является прозрачным При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, осадок не выпадает, раствор является прозрачным При хранении при 4°С±2°С в течение 10 дней, осадок не выпадает, раствор является прозрачным

[33] Результаты показывают, что использование себациновой кислоты вместо субериновой кислоты или использование 2-этил-1,3-гександиола вместо пара-толуолсульфоновой кислоты может решить проблемы, связанные с известным способом. Однако, поскольку дозировка в известном составе не является научно обоснованной, способ получения включает в себя чрезмерно длительный процесс растворения, поэтому два состава объединяют, и определяют количество каждого исходного вещества в рецептуре.

[34] Эксперимент 3. Скрининговые эксперименты в отношении количества исходных веществ.

Исходные вещества Рецептура I Рецептура II Рецептура III Рецептура IV Рецептура V Рецептура VI
пара-Толуолсульфонамид 30% 40% 30% 25% 30% 40%
PEG-400 33,5% 40% 40% 35% 30% 30%
1,2-propanediol 16,4% 10% 5% 7% 8% 10%
Себациновая кислота 2% 2% 5% 4% 4% 2%
2-этил-1,3-гександиол 8% 3% 10% 15% 15% 18%
Диметилсульфоксид 6,7% 3% 5% 7% 5% 0
Безводный этанол 1,5% 2% 5% 7% 8% 0
Время растворения 8 мин 10 мин 4 мин 3 мин 5 мин 3,8 мин

[35] Результаты показывают, что хотя все исходные вещества растворяются в составах Рецептур I и II, требуемое для этого время является сравнительно длительным, тогда как для составов Рецептур III-VI, исходные вещества растворяются быстрее, и конечный раствор является чистым и прозрачным.

[36] Кроме того, настоящее изобретение дополнительно сравнивают с существующими фармацевтическими инъекционными препаратами.

[37] Три образца берут из образцов каждого Примера, выбранного из Примера 1, Примера 5, Примера 6, и Примера 7 (то есть, Состав III-VI) по настоящему изобретению (обозначенных как Образцы A-D), и три образца берут из приготовленного самостоятельно образца Примера 2 из патента CN1073415С (обозначенного как Образец Е). Все образцы хранят при 4°С±2°С в течение 10 дней, и образцы изучают в День 0, День 5, и День 10 на предмет выпадения в осадок кристаллов. Результаты показаны в Таблице 2:

Таблица 2: Сравнение выпадения в осадок кристаллов в Составе III-VI по настоящему изобретению и в образцах Примера патента CN1073415С

Образец День 0 День 5 День 10
A1 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
A2 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
A3 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
B1 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
B2 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
B3 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
C1 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
C2 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
C3 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
D1 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
D2 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
D3 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор
E1 Чистый и прозрачный раствор Выпадение в осадок мелких кристаллов Выпадение в осадок кристаллов
E2 Чистый и прозрачный раствор Выпадение в осадок мелких кристаллов Выпадение в осадок кристаллов
E3 Чистый и прозрачный раствор Чистый и прозрачный раствор Выпадение в осадок мелких кристаллов

[38] Как показано в приведенной выше таблице, Составы III-VI по настоящему изобретению демонстрируют значительное повышение стабильности при 4°С в сравнении с приготовленным самостоятельно образцом Примера 2 из патента CN1073415С. Раствор является чистым и прозрачным после 10-дневного хранения, и кристаллы не выпадают в осадок.

[39] Эксперимент по исследованию Стабильности с ускоренной деградацией препарата:

[40] Образцы берут из образцов Примера 1, Примера 5, Примера 6, и Примера 7 (то есть, Состав III-VI) по настоящему изобретению (обозначенных как Образцы A-D), и из приготовленного самостоятельно образца Примера 2 патента CN1073415С (обозначенного как Образец Е), и хранят при температуре 40°С±2°С и относительной влажности (RH) 75%±5%. Оценивают релевантные свойства, и результаты представляют в приведенной ниже таблице:

Обр. Элементы испытания День 0 Месяц 1 Месяц 2 Месяц 3 Месяц 6
A Видимое постороннее вещество Совместимое Совместимое совместимое совместимое совместимое
Релевантное
Вещество
Наибольшая Единичная Примесь ( %) 0,058 0,031 0,074 0,078 0,096
Общее содержание примесей( %) 0,136 0,269 0,294 0,346 0,401
Содержание 99,77 99,57 99,17 98,08 98,05
B Видимое постороннее вещество Совместимое Совместимое совместимое совместимое совместимое
Релевантное
Вещество
Наибольшая Единичная Примесь ( %) 0,058 0,078 0,079 0,086 0,097
Общее содержание примесей( %) 0,136 0,155 0,217 0,263 0,415
Содержание 99,77 99,61 99,56 98,70 98,57
C Видимое постороннее вещество Совместимое Совместимое совместимое совместимое совместимое
Релевантное
Вещество
Наибольшая Единичная Примесь ( %) 0,058 0,042 0,050 0,070 0,088
Общее содержание примесей( %) 0,136 0,137 0,315 0,391 0,436
Содержание 99,77 99,67 99,49 99,18 98,87
D Видимое постороннее вещество совместимое Совместимое совместимое совместимое совместимое
Релевантное
Вещество
Наибольшая Единичная Примесь ( %) 0,058 0,046 0,074 0,082 0,085
Общее содержание примесей( %) 0,136 0,253 0,319 0,326 0,421
Содержание 99,77 99,27 99,10 98,88 98,81
E Видимое постороннее вещество Совместимое Совместимое совместимое совместимое совместимое
Релевантное
Вещество
Наибольшая Единичная Примесь ( %) 0,058 0,067 0,119 0,131 0,168
Общее содержание примесей( %) 0,136 0,253 0,571 0,644 0,850
Содержание 99,77 99,46 99,06 98,59 97,36

[41] Как показано в приведенной выше таблице, Составы III-IV по настоящему изобретению являются значительно более стабильными после хранения при температуре 40°С±2°С, относительной влажности (RH) 75%±5% в течение 6 месяцев в сравнении с образцом Примера 2 патента CH1073415С. Скорости роста содержания наибольшей единичной примеси и общего содержания примесей являются медленнее, и присутствует меньшее количество примесей. Скорости деградации исходных веществ являются также медленнее, и имеет место меньшая деградация для Составов III-IV.

ПРИМЕРЫ

[42] Последующие примеры включены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Это не следует рассматривать как ограничение настоящего изобретения.

[43] Пример 1: Инъекционный препарат

Исходные вещества Процентное содержание по массе
Пара-толуолсульфонамид 30%
PEG-400 30%
1,2-пропандиол 8%
Себациновая кислота 4%
2-этил-13-гександиол 15%
Диметилсульфоксид 5%
Безводный этанол 8%

[44] Способ получения:

1) Помещают заданное количество сульфонамидного соединения, PEG-400, и 2-этил-1,3-гександиола в контейнер, медленно перемешивают при 85°С-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора А, для последующего использования;

2) Помещают заданное количество себациновой кислоты и 1,2-пропандиола, в отдельный контейнер, медленно перемешивают при 85°С-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора В, для последующего использования;

3) Смешивают Раствор А и Раствор В при одновременном поддерживании температуры при 85°С-95°С, и перемешивают с получением гомогенного раствора для последующего использования;

4) Помещают заданное количество диметилсульфоксида и небольшое количество безводного этанола в контейнер, перемешивают и тщательно смешивают с получением гомогенного раствора, Раствора С, для последующего использования;

5) Охлаждают смесь Раствора А и Раствора В до 60°С, добавляют в эту смесь Раствор С, перемешивают и тщательно смешивают перед охлаждением до комнатной температуры, добавляют оставшееся количество безводного этанола и тщательно смешивают;

6) Фильтруют с помощью микропористой мембраны с размером пор 0,45 мкм, разделяют на аликвоты в ампулы объемом 5 мл и запаивают ампулы; и

7) Стерилизуют при 121°С в течение 30 минут.

[45] Целью добавления безводного этанола в этот состав является регулирование общего объема конечного раствора, и дополнительное регулирование общего содержания лекарственного средства в составе. Таким образом, количество безводного этанола, которое должно быть добавлено на Стадии 4, должно быть слегка меньше, чем заданное количество.

[46] Пример 2. Сравнительное испытание на безопасность

[47] С использованием мышей в качестве модели на животном, образец Примера 1, представляющий собой пара-толуолсульфонамидный инъекционный препарат, сравнивают с образцом Примера 2 из патента CN1073415С в результате введения однократной внутривенной инъекции в хвостовую вену для сравнительного испытания на токсичность. Результаты показаны ниже:

[48] Коэффициент смертности животного является ниже для образца Примера 1. LD50 для образца Примера 2 из патента CN1073415С составляет 11,30 мг/кг, (95% CI=9,47-13,13 мг/кг). LD50 для образца Примера 1 по настоящему изобретению составляет 18,10 мг/кг (95% CI=15,2-21,0 мг/кг). После усовершенствования текущего изобретения, то есть, замены пара-толуолсульфоновой кислоты посредством 2-этил-1,3-гександиола, LD50 для лекарственного средства повышается на 60% (P < 0,01), значительно снижая тем самым токсичность инъекционного препарата.

[49] Пример 3. Эксперимент по анализу эффективности

[50] Образец Примера 1 по настоящему изобретению испытывают на животных. Таблица 2 показывает эффект от внутримышечной инъекции образца Примера 1 на развитие рака легких у мышей.

Таблица 2. Эффект от внутримышечной инъекции образца Примера 1 на развитие рака легких у мышей

Гр. Лечение Дозировка (/кг/сут×10сут) Число Субъектов Масса Тела Средняя масса опухоли
(X±SD) (г)
Степень ингибирования опухоли (%) Значение P*
Начало Конец Начало Конец
1 Образец отрицательного контроля 2,0 мл 11 11 20,7 27,9 3,52±0,62 0,0 >0,05
Растворитель (контроль) 2,0 мл 11 11 20,5 25,1 2,91±0,58 17,3 <0,01
CTX 18,0 мл 11 11 20,8 25,0 1,82±0,41 48,3 <0,01
Пример 1 0,5 мл 11 11 21,9 25,4 1,81±0,25 48,6 <0,01
Пример 1 1,0 мл 11 11 21,3 25,2 1,46±0,74 58,5 <0,01
Пример 1 2,0 мл 11 11 20,2 24,0 1,25±0,72 64,5 <0,01
2 Обоазец отрицательного контроля 2,0 мл 11 11 20,4 27,7 2.49±0,58 0,0 >0,05
Растворитель (контроль) 2,0 мл 11 11 21,5 28,9 2,69±0,56 -8,0 <0,01
CTX 18,0 мл 11 11 21,6 28,8 1,54±0,27 38,2 <0,01
Пример 1 0,5 мл 11 11 21,9 25,6 2,15±0,87 13,7 <0,01
Пример 1 1,0 мл 11 11 21,0 25,8 2,00±0,82 19,7 <0,01
Пример 1 2,0 мл 11 11 21,6 25,6 1,59±0,64 36,1 <0,01
3 Образец отрицательного контроля 2,0 мл 11 11 21,0 27,6 2,51±0,46 0,0 >0,01
Растворитель (Контроль) 2,0 мл 11 11 21,4 28,5 1,82±0,74 27,5 <0,01
CTX 18,0 мл 11 11 21,7 27,4 1,02±0,35 59,4 <0,01
Пример 1 0,5 мл 11 11 21,8 25,9 1,67±0,95 33,5 <0,01
Пример 1 1,0 мл 11 11 21,1 25,3 1,43±0,74 43,0 <0,01
Пример 1 2,0 мл 11 11 20,3 25,6 1,02±0,57 59,4 <0,01

[51] Результаты экспериментов показывают, что:

1) При дозировке 0,5 мл, 1,0 мл, 2 мл, и 2,0 мл/кг/сут×10сут, образец Примера 1 имеет различные уровни противоупухолевого эффекта в отношении трансплантированной у мышей опухоли легких. Противоопухолевый эффект повышается по мере увеличения дозировки.

2) При дозировке 2,0 мл/кг/сут×10сут, образец Примера 1 не дает противоопухолевый эффект в отношении рака печени у мышей и саркомы S-180 у мышей.

3) Это демонстрирует то, что выбранные дозировки для образца Примера 1 имеют значительный противоопухолевый эффект в отношении рака легких у мышей.

4) Инъекционный препарат Примера 1 имеет высокий терапевтический индекс в отношении рака у мышей.

[52] Пример 4. Клинические Испытания.

[53] Неконтролируемое клиническое испытание инъекционного препарата Примера 1 (инъекционного препарата на основе пара-толуолсульфонамида (PTS)) в случае местного введения внутриопухолевой инъекции пациентам, страдающим тяжелой формой окклюзии (обструкции) дыхательных путей вследствие рака легких центрального типа.

[54] Клинические исследования инъекционного препарата на основе PTS, проведенные в Гуанчжоуском институте респираторных заболеваний и в 21 клиническом научно-исследовательском институте, утвержденном в Министерстве здравоохранения, позволяют прийти к следующим заключениям:

[55] 89 Пациентов отбирают для проведения клинического испытания PTS. Из них, 10 пациентов исключают, 7 пациентов исключают из анализа и используют только для проведения оценки на безопасность (либо по причине того, что субъекты не соответствуют критериям включения, либо по той причине, что исследователь имеет нарушение клинических протоколов). В итоге всего 72 пациента включают в анализ эффективности.

[56] Из этих 72 субъектов, имеющих возраст между 23-79, 59 пациентов являются мужчинами, и 13 из них являются женщинами. Статистические данные по субъектам на основе их стадии рака легких: 46 случаев в фазе IV, 22 случая в стадии IIIb, 4 случая в стадии IIIa. Статистические данные по субъектам на основе локации опухоли: 6 случаев локации в дыхательных путях, 28 случаев локации в левом главном бронхе, 30 случаев локации в правом главном бронхе, и 8 случаев локации в правом промежуточном бронхе.

[57] Результаты по эффективности:

[58] 72 пациента с центральным раком легких по истечении 2-4 недель лечения посредством инъекционного препарата на основе PTS, вводимого местно в опухоль-мишень:

[59] Преобладающий индекс эффективности: частота объективного ответа интралюминального мишеневидного очага - согласно критериям оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST): на основе обследования методом компьютерной томографии (CT), частота объективного ответа составляет 68,08% в пределах 7 дней с момента последнего лечения, и 48,61% по истечении 30 дней с момента периода завершения лечения, соответственно.

[60] Преобладающий индекс эффективности: частота объективного ответа интралюминального мишеневидного очага - согласно стандарту Всемирной Организации Здравоохранения (WHO): на основе обследования методом компьютерной томографии (CT), частота объективного ответа интралюминального мишеневидного очага составляет 77,78% в пределах 7 дней с момента последнего лечения, и 54,17% по истечении 30 дней с момента периода завершения лечения, соответственно.

[61] Преобладающий индекс эффективности: частота улучшения состояния в случае опухолевой закупорки люминальной полости, с применением обследования методом компьютерной томографии (CT), частота улучшения состояния в случае окклюзии вследствие находящейся в полости опухоли составляет 70,45% в пределах 7 дней с момента последнего лечения, и 70,47% по истечении 30 дней с момента периода завершения лечения.

[62] Индекс клинической пользы: В сравнении с исходным уровнем на этапе включения, показатель функции легких FEV1 указывает на статистически значимое улучшение, с частотой улучшения состояния у 34,72% пациентов в пределах 7 дней после последнего введения и у 18,06% пациентов по истечении 30 дней после периода завершения лечения; общая частота обратного расширения легких для пациентов с ателектазом по различным долям составляет 44,44% (20/45). Локация по нисходящей частоте обратного расширения легких распределяется следующим образом: 50,00% приходятся на среднюю долю правого легкого, 43,75% приходятся на левое легкое, 42,11% приходятся на нижнюю долю левого легкого, 38,46% приходятся на нижнюю долю правого легкого, 35,00% приходятся на левостороннюю долю языка, и 25,00% приходятся на верхнюю долю правого легкого.

[63] Анализ общей эффективности показывает, что мишеневидные очаги значительно сокращаются в объеме после введения внутриопухолевой инъекции PTS, с частотой объективного ответа и частотой улучшения состояния в случае окклюзии вследствие находящейся в полости опухоли, близкими к 70%; индекс клинической пользы FEV1 улучшается более, чем на 30%, частота легочного обратного расширения улучшается более, чем на 40%. Упомянутые выше индексы непосредственно показывают, что пациенты имеют уменьшение мишеневидных очагов после лечения PTS, окклюзия их дыхательных путей уменьшается, указывая на то, что респираторные функции и качество жизни значительно улучшаются после лечения PTS.

[64] Результаты по безопасности:

[65] На протяжении всего хода клинического испытания, проводимого на 89 субъектах, никто из них не испытывает подавление функции костного мозга, реакции желудочно-кишечного тракта или другие обычно наблюдаемые нежелательные реакции, сопутствующие системной химиотерапии.

[66] На протяжении всего хода клинического испытания, отслеживают показатели жизненно важных функций, данные медицинского осмотра физического состояния, результаты исследования крови, результаты биохимического исследования крови, результаты иммунологического исследования и данные электрокардиограммы, и не выявляют статистически значимые изменения.

[67] Это демонстрирует то, что внутриопухолевая инъекция PTS имеет небольшое системное воздействие на пациентов.

[68] Пример 5. Инъекционный препарат

Исходные вещества Процентное содержание по массе
пара-Толуолсульфонамид 40%
PEG-400 30%
1,2-пропандиол 10%
Себациновая кислота 2%
2-этил-1,3-гександиол 18%

Такой же способ получения, что и в Примере 1.

[69] Пример 6. Инъекционный препарат

Исходные вещества Процентное содержание по массе
пара-толуолсульфонамид 30%
PEG-400 40%
1,2-пропандиол 5%
Себациновая кислота 5%
2-этил-1,3-гександиол 10%
Диметилсульфоксид 5%
Безводный этанол 5%

Такой же способ получения, что и в Примере 1.

[70] Пример 7. Инъекционный препарат

Исходные вещества Процентное содержание по массе
пара-Толуолсульфонамид 25%
PEG-400 35%
1,2-пропандиол 7%
Себациновая кислота 4%
2-этил-1,3-гександиол 15%
Диметилсульфоксид 7%
Безводный этанол 7%

Такой же способ получения, что и в Примере 1.

1. Сульфонамидная фармацевтическая композиция для лечения рака легких центрального типа, включающая следующие исходные вещества:

исходные вещества процентное содержание по массе
бензолсульфонамидное соединение 20-40%
PEG-400 20-40%
1,2-пропандиол 5-10%
себациновая кислота 2-5%
2-этил-1,3-гександиол 10-20%
диметилсульфоксид 0-10%
безводный этанол 0-10%,

где сульфонамидную фармацевтическую композицию получают способом, включающим стадии:

1) помещают сульфонамидное соединение, PEG-400 и 2-этил-1,3-гександиол в контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора А, для последующего использования;

2) добавляют количество себациновой кислоты и 1,2-пропандиола, в отдельный контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора В, для последующего использования;

3) смешивают Раствор А и Раствор В при одновременном поддерживании температуры на уровне 85-95°С и перемешивают с получением гомогенного раствора для последующего использования;

4) добавляют диметилсульфоксид и небольшое количество безводного этанола в контейнер, перемешивают и тщательно смешивают с получением гомогенного раствора, Раствора С, для последующего использования;

5) охлаждают смесь Раствора А и Раствора В до 60°С, добавляют в эту смесь Раствор С, перемешивают и тщательно смешивают перед охлаждением до комнатной температуры, добавляют оставшееся количество безводного этанола и тщательно смешивают;

6) фильтруют с помощью микропористой мембраны с размером пор 0,45 мкм, разделяют на аликвоты в ампулы объемом 5 мл и запаивают ампулы; и

7) стерилизуют при 121°С в течение 30 минут.

2. Сульфонамидная фармацевтическая композиция по п. 1, где бензолсульфонамидное соединение выбирают из одного соединения или из смеси, состоящей из двух или более соединений, в любом соотношении, выбираемых из следующего:

или

где R=H, C2H5, или .

3. Сульфонамидная фармацевтическая композиция по п. 1, где бензолсульфонамидное соединение представляет собой .

4. Сульфонамидная фармацевтическая композиция по п. 1, где бензолсульфамидным соединением является п-толуолсульфонамид.

5. Сульфонамидная фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая следующие исходные вещества:

исходные вещества процентное содержание по массе
пара-толуолсульфонамид 30%
PEG-400 (полиэтиленгликоль-400) 30%
1,2-пропандиол 8%
себациновая кислота 4%
2-этил-1,3-гександиол 15%
диметилсульфоксид 5%
безводный этанол 8%

6. Сульфонамидная фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где указанная фармацевтическая композиция является инъецируемой.

7. Способ для получения указанной сульфонамидной фармацевтической композиции по п. 1, включающий стадии, где:

1) помещают бензолсульфонамидное соединение, PEG-400 и 2-этил-1,3-гександиола в контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора А, для последующего использования;

2) добавляют себациновую кислоту и 1,2-пропандиол в отдельный контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора В, для последующего использования;

3) смешивают Раствор А и Раствор В при одновременном поддерживании температуры на уровне 85-95°С и перемешивают с получением гомогенного раствора для последующего использования;

4) добавляют диметилсульфоксид и небольшое количество безводного этанола в контейнер, перемешивают и тщательно смешивают с получением гомогенного раствора, Раствора С, для последующего использования;

5) охлаждают смесь Раствора А и Раствора В до 60°С, добавляют в эту смесь Раствор С, перемешивают и тщательно смешивают перед охлаждением до комнатной температуры, добавляют оставшееся количество безводного этанола и тщательно смешивают;

6) фильтруют с помощью микропористой мембраны с размером пор 0,45 мкм, разделяют на аликвоты в ампулы объемом 5 мл и запаивают ампулы; и

7) стерилизуют при 121°С в течение 30 минут.

8. Способ получения сульфонамидной фармацевтической композиции по п. 1, включающей следующие исходные вещества:

исходные вещества процентное содержание по массе
пара-толуолсульфонамид 30%
PEG-400 (полиэтиленгликоль-400) 30%
1,2-пропандиол 8%
себациновая кислота 4%
2-этил-1,3-гександиол 15%
диметилсульфоксид 5%
безводный этанол 8%,

где способ включает следующие стадии:

1) помещают пара-толуолсульфонамид, PEG-400 и 2-этил-1,3-гександиол в контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора А, для последующего использования;

2) помещают себациновую кислоту и 1,2-пропандиол, в отдельный контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора В, для последующего использования;

3) смешивают Раствор А и Раствор В при одновременном поддерживании температуры на уровне 85-95°С и тщательно перемешивают с получением гомогенного раствора для последующего использования;

4) добавляют диметилсульфоксид и небольшое количество безводного этанола в контейнер, перемешивают и тщательно смешивают с получением гомогенного раствора, Раствора С для последующего использования;

5) охлаждают смесь Раствора А и Раствора В до 60°С, добавляют в эту смесь Раствор С, перемешивают и тщательно смешивают перед охлаждением до комнатной температуры, добавляют оставшееся количество безводного этанола и тщательно смешивают;

6) фильтруют с помощью микропористой мембраны с размером пор 0,45 мкм, разделяют на аликвоты в ампулы объемом 5 мл и запаивают ампулы; и

7) стерилизуют при 121°С в течение 30 минут.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложена молекула, специфически связывающая лиганд-1 белка программируемой смерти (PDL1) и ее применение, например, в составе фармацевтической композиции для лечения или предупреждения рака.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения почечно-клеточного рака. Больному внутривенно капельно вводят препарат Ниволумаб в дозе 3 мг/кг массы один раз в две недели.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается лечения web-синдрома (синдрома подмышечной паутины) после хирургических вмешательств в подмышечной области, в том числе после радикального лечения рака молочной железы.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрывается фармацевтическая композиция для лечения ВТК-опосредованного расстройства на основе указанноего соединения или его соли.
Изобретение относится к жидкому лекарственному препарату для инъекций, пригодному для использования в онкологии. Новый жидкий лекарственный препарат для инъекций содержит 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из метансульфоната и гидрохлорида, в концентрации от 1 до 50 мг/мл, многоатомный спирт с молекулярной массой, равной или меньшей 100, в концентрации от 0,5 до 10% масс., выбранный из глицерина, пропиленгликоля или 1,3-бутандиола, и воду.

Группа изобретений относится к фармации и онкологии. Предложны: комбинация первого соединения, выбранного из N-(3,5-диметоксифенил)-N'-(1-метилэтил)-N-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамина или его соли, сольвата и N-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-амина или его соли, сольвата (оба - ингибиторы FGFR) и второго соединения, ингибитора cMet для профилактики или лечения рака, фармацевтическая композиция того же назначения, включающая эту комбинацию, применение указанной комбинации (фармацевтической композиции – варианты) для производства лекарственного средства для лечения рака и соответствующие способы профилактики или лечения рака (варианты).

Изобретение относится к медицине и касается выделенного полипептида, содержащего расщепляемый фрагмент (CM), содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:459-469 и 31, где расщепляемый фрагмент представляет собой субстрат для матричной металлопротеазы.

Изобретение относится к полимерным конъюгатам гексакоординированного комплекса платины. Предложен полимерный конъюгат гексакоординированного комплекса платины, в котором гексакоординированный комплекс платины, содержащий галогены и гидроксильные группы в аксиальных положениях, напрямую или через спейсеры связаны с карбоксильными группами боковой цепи блок-сополимера, содержащего полиэтиленгликолевый структурный фрагмент и фрагмент полиаспарагиновой кислоты или фрагмент полиглутаминовой кислоты.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, способные к специфическому связыванию с PD-L1.

Изобретение относится к конъюгатам VAR2CSA-лекарственное средство, имеющим биологическую активность. Конъюгаты и фармацевтические композиции, содержащие такие конъюгаты, предназначены для применения в способе лечения рака.
Изобретение относится к жидкому лекарственному препарату для инъекций, пригодному для использования в онкологии. Новый жидкий лекарственный препарат для инъекций содержит 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из метансульфоната и гидрохлорида, в концентрации от 1 до 50 мг/мл, многоатомный спирт с молекулярной массой, равной или меньшей 100, в концентрации от 0,5 до 10% масс., выбранный из глицерина, пропиленгликоля или 1,3-бутандиола, и воду.

Группа изобретений относится к фармации и онкологии. Предложны: комбинация первого соединения, выбранного из N-(3,5-диметоксифенил)-N'-(1-метилэтил)-N-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамина или его соли, сольвата и N-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-амина или его соли, сольвата (оба - ингибиторы FGFR) и второго соединения, ингибитора cMet для профилактики или лечения рака, фармацевтическая композиция того же назначения, включающая эту комбинацию, применение указанной комбинации (фармацевтической композиции – варианты) для производства лекарственного средства для лечения рака и соответствующие способы профилактики или лечения рака (варианты).

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к способам увеличения длин теломер в клетках индивидуума (варианты). Способ увеличения длин теломер в клетках индивидуума, включающий измерение длин одной или нескольких теломер в образце клеток, взятом из организма индивидуума; введение индивидууму водного экстракта коры растения вида Uncaria tomentosa в фармацевтически эффективном количестве в течение периода времени, достаточного для увеличения длин указанных теломер в указанных клетках указанного индивидуума; повторное измерение длин одной или нескольких теломер, при этом, если не произошло удлинение теломер, то введение продолжают; в результате указанный способ приводит к удлинению указанных теломер.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к жидкой антацидной композиции. Жидкая антацидная композиция, содержащая: антацид; экстракт цитрусовых; и необязательно один или более других фармацевтически приемлемых эксципиентов; где экстракт цитрусовых присутствует в количестве от 0,025% до 1,90% и где экстракт цитрусовых представляет собой водорастворимый экстракт из плодов цитрусовых культур, выбранных из citrus aurantium amara (номер CAS 72968-50-4), citrus reticulata (номер CAS 84929-38-4) и citrus sinensis (номер CAS 8028-48-6).

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, точнее к композиции стабилизированной молекулы одноцепочечной нуклеиновой кислоты, которая может быть использована в медицине в качестве ингибитора экспрессии гена TGF-бета1, а также в профилактике или лечении легочного фиброза или острого повреждения легкого.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения офтальмологических заболеваний путем субконъюнктивального инъекционного введения.

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой жидкую композицию для получения лекарственной формы для формирования антимикробной раневой повязки при микротравмах кожи, содержащую в качестве активных агентов бензалкония хлорид и олигогексаметилена гидрохлорид, имеющий молекулы разветвленного строения: n1, n2 и n3 равны 1-3, a z равно 0,15-1, вспомогательные вещества, включающие ПВП и ПЭГ или коллаген, стабилизированный полисорбатом, а также растворитель, выбранный из воды, этилового спирта и изопропилового спирта, при следующих содержаниях компонентов: антимикробный агент 0,80-1,70 г; вспомогательные вещества 3-25 г; растворитель до 100 г.

Группа изобретений относится к композиции раствора для полоскания полости рта и ее применению. Предлагаемая композиция раствора для полоскания полости рта содержит антибактериальный агент бис-бигуанид, причем указанный агент представляет собой хлоргексидин или его соль и присутствует в композиции в количестве 0,0049 масс.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к способу получения водной композиции, стерилизованной путем нагрева и содержащей солюбилизированный хитозан и глицерин, где указанная композиция является прозрачным и вязким раствором с показателем pH от 6 до 7,5, причем указанный способ включает следующие стадии: (i) солюбилизацию хитозана со средней молекулярной массой от 10 до 250 кДа и степенью деацетилирования выше 60% в водном растворе слабой кислоты, имеющей карбоксильную группу, где мольное отношение карбоксильной группы (-COOH) указанной слабой кислоты к аминогруппе (-NH2) указанного хитозана составляет от 1:0,9 до 1:1,1; (ii) добавление глицерина; (iii) доведение pH до 6-7,5 путем добавления водного раствора слабого основания; и (iv) стерилизацию паром.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой стабильный состав для инъекций на основе силибина, характеризующийся тем, что он содержит силибин, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин, органический растворитель для инъекций, сорастворитель и регулятор рН, причем значение рН отрегулировано до 2,0-8,0.

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой распыляемую местную фармацевтическую или косметическую композицию, содержащую фармацевтический или косметический носитель, содержащий 3-60 мас.% фосфолипида, 20-90 мас.% C2-C4 спирта, 0,05-15 мас.% кератолитического агента, вплоть до 2 мас.% воды, и фармакологически или косметически активный агент, растворенный в указанном носителе.

Заявленная группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой сульфонамидную фармацевтическую композицию для лечения рака легких центрального типа, включающую следующие исходные вещества по массе: бензолсульфонамидное соединение 20-40, PEG-400 20-40, 1,2-пропандиол 5-10, себациновая кислота 2-5, 2-этил-1,3-гександиол 10-20, диметилсульфоксид 0-10, безводный этанол 0-10, где сульфонамидную фармацевтическую композицию получают способом, включающим стадии: 1) помещают сульфонамидное соединение PEG-400 и 2-этил-1,3-гександиол в контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора А, для последующего использования; 2) добавляют количество себациновой кислоты и 1,2-пропандиола в отдельный контейнер, медленно перемешивают при 85-95°С с получением смешиваемого раствора, Раствора В, для последующего использования; 3) смешивают Раствор А и Раствор В при одновременном поддерживании температуры на уровне 85-95°С и перемешивают с получением гомогенного раствора для последующего использования; 4) добавляют диметилсульфоксид и небольшое количество безводного этанола в контейнер, перемешивают и тщательно смешивают с получением гомогенного раствора, Раствора С, для последующего использования; 5) охлаждают смесь Раствора А и Раствора В до 60°С, добавляют в эту смесь Раствор С, перемешивают и тщательно смешивают перед охлаждением до комнатной температуры, добавляют оставшееся количество безводного этанола и тщательно смешивают; 6) фильтруют с помощью микропористой мембраны с размером пор 0,45 мкм, разделяют на аликвоты в ампулы объемом 5 мл и запаивают ампулы; и 7) стерилизуют при 121°С в течение 30 минут. Использование заявленной группы изобретений позволяет получить композицию, высокоэффективную для лечения рака центрального типа, повышенной стабильности и растворимости. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 табл., 7 пр.

Наверх