Производные пиридооксазинона в качестве ингибиторов tnap

Изобретение относится к соединению общей формулы (I):

или его фармакологически приемлемой соли. В формуле (I): R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей: гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя С1-6 алкоксигруппами), С6-10 арильную группу или 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей: гидроксильная группа, аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, 3-10-членную гетероциклилкарбонильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота или кислорода, аминокарбонильную группу (где аминокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), или R2 и R3, представляющие собой С1-6 алкильные группы, необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, или С1-6 алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода, каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой С1-6 алкоксигруппу (где алкоксигруппа является необязательно замещенный одной-тремя галогеновыми группами, которые могут быть одинаковыми или разными), или галогеновую группу, X представляет собой -CH= или -C(-R7)= , m представляет собой целое число от 1 до 4. Также предложены соединение формулы (Ia), фармацевтическая композиция, ингибитор TNAP, способ лечения, способ ингибирования TNAP, применение соединения для получения фармкомпозиции. Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении тканенеспецифичной щелочной фосфотазы (TNAP) и могут быть использованы для лечения эластической псевдоксантомы и других заболеваний. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 69 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

По данной заявке испрашивается приоритет на основании Предварительной Заявки на Патент США № 62/190145, поданной 8 июля 2015 года, описание которой в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому пиридиновому соединению или его фармакологически приемлемой соли, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении тканенеспецифичной щелочной фосфатазы (далее называемой TNAP (tissue non-specific alkaline phosphatase)).

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству и/или профилактическому средству (предпочтительно, терапевтическому средству) для эластической псевдоксантомы (pseudoxanthoma elasticum - PXE), генерализованного кальциноза артерий раннего детского возраста (generalized arterial calcification of infancy - GACI), краниометафизарной дисплазии (craniometaphyseal dysplasia - CMD), оссификации желтой связки (ossification of the yellow ligament - OYL), оссификации желтой связки, кальциноза артерий вследствие дефицита CD73 (arterial calcification due to deficiency of CD73 - ACDC), кальциноза суставов и артерий (calcification of joints and arteries - CALJA), деформирующего артроза, остеоартрита, анкилоза сустава, идиопатического инфантильного кальциноза артерий (idiopathic infantile arterial calcification - IIAC), анкилозирующего спондилоартрита (ankylosing spondylitis - AS), опухолевого кальциноза (tumoral calcinosis - ТС), прогрессирующей костной гетероплазии (progressive osseous heteroplasia - РОН), синдрома Кейтеля (Keutel), кальциноза сосудов, связанного с хронической почечной недостаточностью (включая гломерулонефрит, IgA нефропатию, гипертоническую нефропатию и диабетическую нефропатию) и вторичной гиперплазией паращитовидной железы, метастатического кальциноза, кальцифилаксии, кальцифицирующего тендинита длинной мышцы шеи, прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (fibrodysplasia ossificans progressiva - FOP), кальцинированного аортального стеноза, обызвествляющегося перикардита, атеросклеротического сосудистого кальциноза, кальцифицирующей уремической артериопатии (calcific uremic arteriopathy - CUA), болезни Кавасаки, кальциноза вследствие ожирения и старения, тибиального артериального кальциноза, костных метастазов, протестического кальциноза, болезни Педжета, идиопатического кальциноза базальных ганглиев головного мозга (idiopathic basal ganglia calcification - IBGC), гетеротопической оссификации (heterotopic ossification - HO), кальциноза аортального клапана (стеноза аортального клапана), кальцифицирующего тендинита, оссификации задней продольной связки (ossification of the posterior longitudinal ligament - OPLL, оссификации передней продольной связки (ossification of the anterior longitudinal ligament - OALL), диффузного идиопатического скелетного гиперостоза (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis - DISH), кальциноза мениска или перитонеального кальциноза, содержащему соединение или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к композиции для лечения или профилактики указанных выше заболеваний, содержащей соединение или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, к применению соединения или его фармакологически приемлемой соли для производства фармацевтического препарата для лечения или профилактики заболевания, а также к способу лечения или профилактики заболевания, включающему введение фармакологически эффективного количества соединения или его фармакологически приемлемой соли в организм млекопитающего (предпочтительно человека).

Описание предшествующего уровня

В условиях in vivo кальциноз строго регулируется балансом активации остеобластов и остеокластов, концентраций фосфора и кальция в плазме, а также гормонами паращитовидной железы или витамином D, секретируемыми с целью поддержания гомеостаза этих концентраций (непатентный документ 1). Эктопический кальциноз обнаруживается при таких заболеваниях, как, например, эластическая псевдоксантома (PXE), генерализованный кальциноз артерий раннего детского возраста (GACI), краниометафизарная дисплазия (CMD), оссификация желтой связки (OYL), оссификации желтой связки, кальциноз артерий вследствие дефицита CD73 (ACDC), кальциноз суставов и артерий (CALJA), деформирующий артроз, остеоартрит, анкилоз сустава, идиопатический инфантильный кальциноз артерий (IIAC), анкилозирующий спондилоартрит (AS), опухолевый кальциноз (ТС), прогрессирующая костная гетероплазия (РОН), синдром Кейтеля, кальциноз сосудов, связанный с хронической почечной недостаточностью (включая гломерулонефрит, IgA нефропатию, гипертоническую нефропатию и диабетическую нефропатию) и вторичной гиперплазией паращитовидной железы, метастатический кальциноз, кальцифилаксия, кальцифицирующий тендинит длинной мышцы шеи, прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (FOP), кальцинированный аортальный стеноз, обызвествляющий перикардит, атеросклеротический сосудистый кальциноз, кальцифицирующая уремическая артериопатия (CUA), болезнь Кавасаки, кальциноз вследствие ожирения и старения, тибиальный артериальный кальциноз, костные метастазы, простетический кальциноз, болезнь Педжета, идиопатический кальциноз базальных ганглиев головного мозга (IBGC), гетеротопическая оссификация (HO), кальциноз аортального клапана (стеноз аортального клапана), кальцифицирующий тендинит, оссификация задней продольной связки (OPLL), оссификаця передней продольной связки (OALL), диффузный идиопатический скелетный гиперостоз (DISH), кальциноз мениска или перитонеальный кальциноз. В этих патологических состояниях кальциноз в тканях (кровеносных сосудов, мягких тканях и т.д.), которые обычно не являются кальцифицированными, обусловлен нарушением регулирующего механизма, упомянутого выше, и, как известно, вызывает значительное снижение качества жизни (quality of life - QOL) вследствие ограничения активности и повышенного сердечно-сосудистого риска (непатентные документы 2 и 3). Ни одно существующее терапевтическое средство не является эффективным для эктопического кальциноза. Таким образом, существуют очень высокие потребности в лекарственных средствах для лечения этого заболевания (непатентная литература 4).

TNAP, одна из щелочных фосфатаз, включает в себя мембраносвязанную и секреторную формы. TNAP экспрессируется в костной ткани, печени и почках и особенно высоко экспрессирована в матричных пузырьках хондроцитов и остеобластов. Этот фермент, как известно, играет важную роль в in vivo кальцинозе и связан с разложением пирофосфата, который является эндогенным антикальцифицирующим фактором (непатентный документ 5). Во многих научных сообщениях говорится о повышенном уровне экспрессии или повышенной активности TNAP на поврежденных сайтах эктопического кальциноза, и эктопический кальциноз также встречается у мышей, которые сверхэкспрессируют TNAP человека, что свидетельствует о важности TNAP для эктопического кальциноза (непатентные документы 6 и 7). Поэтому считается, что ингибирование TNAP повышает концентрацию пирофосфата в крови и в тканях и подавляет эктопический кальциноз (непатентный документ 8).

Некоторые соединения, как известно, обладают ингибиторной активностью в отношении TNAP (см., например, патентные документы 1 и 2 и непатентные документы с 9 по 12). Среди них раскрыты соединения с одинаковыми фрагментами структуры. Однако соединение, содержащее 7-членное кольцо, конденсированное с пиридиновым кольцом, до настоящего времени не описано.

[Патентная литература]

[Патентный документ 1] Международная публикация № WO 2009/017863 (PCT/US2008/063106).

[Патентный документ 2] Международная публикация № WO 2013/126608 (Патент США № 2015-0011551).

[Непатентная литература]

[Непатентный документ 1] J. Bone Miner Res, 2006, vol. 24, p. 176-181.

[Непатентный документ 2] Clin. Kidery. J., 2014, vol. 7, p. 167-173.

[Непатентный документ 3] Eur. Heart. J., 2014, vol. 35, p. 1515-1525.

[Непатентный литература 4] Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis., 2014, vol. 7, p. 161-168.

[Непатентный документ 5] J. Histochem. Cytochem., 2002, vol. 50, p. 333-340.

[Непатентный документ 6] J. Am. Soc. Nephrol., 2004, vol. 15, p. 1392-1401.

[Непатентный документ 7] J. Bone Miner Res, 2013, vol. 7, p. 1587-1598.

[Непатентный документ 8] J. Bone Miner Res, 2007, vol. 22, p. 1700-1710.

[Непатентный документ 9] Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, vol. 19, p. 222-225.

[Непатентный документ 10] J. Med. Chem., 2009, vol. 52, p. 6919-6925.

[Непатентный документ 11] Bioorg. Med. Chem., 2013, vol. 21, p. 7981-7897.

[Непатентный документ 12] J. Bone Miner Res, 2015, vol.30, p. 824-836.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования и в результате установили, что соединение формулы (I), представленной ниже, обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении TNAP, благодаря его специфической химической структуре, а также обладает превосходными свойствами с точки зрения физико-химических свойств (например, стабильностью) фармацевтического препарата и служит в качестве безопасного и полезного лекарственного средства для профилактики или терапии патологического состояния или заболевания, связанного с эктопической кальцификацией. На основании этих результатов было оформлено настоящее изобретение.

В частности, соединение по настоящему изобретению обладает превосходными свойствами с точки зрения ингибирующей активности в отношении TNAP, растворимости, клеточной мембранной проницаемости, абсорбционной способности при пероральном введении, концентрации в крови, метаболической стабильности, проницаемости в ткани, биологической доступности (далее называемой ʺBAʺ (bioavailability)), активности in vitro, активности in vivo, активности ex vivo, быстрого проявления эффективности лекарственного средства, неизменности эффективности лекарственного средства, физической стабильности, взаимодействия лекарственного средства, безопасности (например, кардиотоксичности или гепатотоксичности) и т.д. и применимо в качестве фармацевтического средства [в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики (предпочтительно, лечения) эластической псевдоксантомы (PXE), генерализованного кальциноза артерий раннего детского возраста (GACI), краниометафизарной дисплазии (CMD), оссификации желтой связки (OYL), оссификации желтой связки, кальциноза артерий вследствие дефицита CD73 (ACDC), кальциноза суставов и артерий (CALJA), деформирующего артроза, остеоартрита, анкилоза сустава, идиопатического инфантильного кальциноза артерий (IIAC), анкилозирующего спондилоартрита (AS), опухолевого кальциноза (ТС), прогрессирующей костной гетероплазии (РОН), синдрома Кейтеля, кальциноза сосудов, связанного с хронической почечной недостаточностью (включая гломерулонефрит, IgA нефропатию, гипертоническую нефропатию и диабетическую нефропатию) и вторичной гиперплазией паращитовидной железы, метастатического кальциноза, кальцифилаксии, кальцифицирующего тендинита длинной мышцы шеи, прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP), кальцинированного аортального стеноза, обызвествляющего перикардита, атеросклеротического сосудистого кальциноза, кальцифицирующей уремической артериопатии (CUA), болезни Кавасаки, кальциноза вследствие ожирения и старения, тибиального артериального кальциноза, костных метастазов, простетического кальциноза, болезни Педжета, идиопатического кальциноза базальных ганглиев головного мозга (IBGC), гетеротопической оссификации (HO), кальциноза аортального клапана (стеноза аортального клапана), кальцифицирующего тендинита, оссификации задней продольной связки (OPLL), оссификации передней продольной связки (OALL), диффузного идиопатического скелетного гиперостоза (DISH), кальциноза мениска или перитонеального кальциноза.

Настоящее изобретение предоставляет:

(1) соединение представленной ниже общей формулы (I):

где

R1 представляет собой

атом водорода,

C1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, необязательно замещенная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы, аминогруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, выбранными из группы заместителей AB, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещенная одной или двумя группами, выбранными из группы заместителей АВ, карбоксильная группа, С1-6 алкилкарбонильная группа, С1-6 алкоксикарбонильная группа, аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, аминокарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы),

С3-8 циклоалкильную группу (где циклоалкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, необязательно замещеная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы, C3-8 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы,

карбоксильная группа, С1-6 алкилкарбонильная группа, С1-6 алкоксикарбонильная группа, аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, аминокарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы,

галогеновая группа и цианогруппа),

С6-10 арильную группу (где арильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа, С1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы, C3-8 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы, C1-6 алкоксигруппа, необязательно замещенная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы,

С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AB, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AB,

карбоксильная группа, аминогруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы,

С1-6 алкоксикарбонильная группа,

аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, аминокарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы,

галогеновая группа и цианогруппа), или

3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы (где гетероциклильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа, С1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы, C3-8-циклоалкильная группа, необязательно замещенная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы, С1-6 алкоксигруппа, необязательно замещенная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы,

С6-10 арильная группа, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, карбоксильная группа, аминогруппа,

аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, аминокарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы,

галогеновая группа и цианогруппа),

R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой

атом водорода,

С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AС,

С3-8 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AB, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, выбранными из группы заместителей AB, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещенная одной или двумя группами, выбранными из группы заместителей AB,

карбоксильная группа, С1-6 алкилкарбонильная группа, С1-6 алкоксикарбонильная группа, аминогруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы,

аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, аминокарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы,

галогеновая группа и цианогруппа),

С6-10 арильную группу (где арильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, необязательно замещеная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы,

С1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AD, С3-8 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AD, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей АD, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AD,

аминогруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы,

карбоксильная группа, С1-6 алкилкарбонильная группа, С1-6 алкоксикарбонильная группа, аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, аминокарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы,

галогеновая группа и цианогруппа),

3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы (где гетероциклильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, необязательно замещеннная одной-тремя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные галогеновые группы,

С1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AD, С3-8 циклоалкильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AD, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей АD, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещенная одной группой, выбранной из группы заместителей AD,

аминогруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы,

карбоксильная группа, С1-6 алкилкарбонильная группа, С1-6 алкоксикарбонильная группа, аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, аминокарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, 4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы,

галогеновая группа и цианогруппа),

С1-6 алкилкарбонильная группа (где алкилкарбонильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей АЕ),

С6-10 арилкарбонильная группа (где арилкарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей АЕ и С1-6 галогеналкильной группы),

3-10-членную гетероциклилкарбонильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы (где гетероциклилкарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей АЕ и С1-6 галогеналкильной группы),

карбоксильную группу,

С1-6 алкоксикарбонильную группу (где алкоксикарбонильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей АF),

аминокарбонильную группу (где аминокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, каждая из которых является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AF),

С6-10 ариламинокарбонильную группу (где ариламинокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей АЕ и С1-6 галогеналькильной группы),

4-7-членную насыщенную гетероциклилкарбонильную группу, содержащую один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы (где гетероциклилкарбонильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AF), или

3-10-членную гетероциклиламинокарбонильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы (где гетероциклиламинокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей АЕ и С1-6 галогеналкильной группы),

или

R2 и R3 необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца или связаны друг с другом через один атом азота или атом кислорода с образование 4-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где один атом азота в 4-6-членном насыщенном гетероциклическом кольце является необязательно замещенным атомом водорода, С1-6 алкильной группой, С1-6 алкилкарбонильной группой, С1-6 алкоксикарбонильной группой),

R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой

атом водорода,

С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AG),

С6-10 арильную группу (где арильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AG), или

3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы (где гетероциклильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AG),

R6 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или С1-6 алкильную группу (R6 представляет собой заместитель на атоме углерода пиридинильного кольца, но не является заместителем на атоме азота),

каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой

С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AH),

С1-6 алкоксигруппу (где алкоксигруппа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AH),

галогеновую группу,

С6-10 арильную группу (где арильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AG),

3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы (где гетероциклильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AG),

гидроксильную группу,

аминогруппу (где аминогруппа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, каждая из которых является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AJ),

карбоксильную группу,

С1-6 алкоксикарбонильную группу (где алкоксикарбонильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей АJ),

аминокарбонильную группу (где аминокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы, каждая из которых является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей AJ) или

цианогруппу,

X представляет собой -CH=, -C(-R7)= или -N=,

m представляет собой целое число от 1 до 4, и

группы заместителей представляют собой следующие группы:

АB: гидроксильная группа, С1-6 алкильная группа (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя галогеновыми группами), С1-6 алкоксигруппа (где алкоксигруппа является необязательно замещенной одной-тремя галогеновыми группами), галогеновая группа, аминогруппа и цианогруппа;

АC: С6-10 арильная группа, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, галогеновая группа;

АD: гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, аминогруппа, галогеновая группа и цианогруппа;

АЕ: гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, С3-8 циклоалкильная группа, C6-10 арильная группа, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, аминогруппа (где аминогруппа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), галогеновая группа и цианогруппа;

АF: С1-6 алкоксигруппа, С3-8 циклоалкильная группа, С6-10 арильная группа, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, галогеновая группа и цианогруппа;

АG: гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, аминогруппа (где аминогруппа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), галогеновая группа и цианогруппа;

АН: гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, С3-8 циклоалкильная группа, C6-10 арильная группа, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, карбоксильная группа, С1-6 алкоксикарбонильная группа, аминокарбонильная группа (где аминокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), аминогруппа (где аминогруппа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), галогеновая группа и цианогруппа; и

АJ: С1-6 алкоксигруппа, С3-8 циклоалкильная группа, С6-10 арильная группа, 3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы, карбоксильная группа, С1-6 алкоксикарбонильная группа, аминокарбонильная группа (где аминокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы), галогеновая группа и цианогруппа,

или его фармакологически приемлемую соль;

(2) соединение представленной ниже общей формулы (Iа):

где

R1 представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной гидроксильной группой или С1-6 алкоксигруппой), C6-10 арильную группу или 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы,

R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной гидроксильной группой), или

R2 и R3, представляющие собой С1-6 алкильные группы, необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца,

каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой С1-6 алкоксигруппу (где алкоксигруппа является необязательно замещенной одной-тремя галогеновыми группами) или галогеновую группу,

Х представляет собой -СН=, -C(-R7)= или -N=, и

m представляет собой целое число 1 или 2,

или его фармакологически приемлемую соль;

(3) соединение согласно представленному выше пункту (2), где R1 представляет собой атом водорода;

(4) соединение согласно представленному выше пункту (2), где R2 и R3 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или С1-6 алкильные группы, которые необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца;

(5) соединение согласно представленному выше пункту (2), где каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, фтор или хлор;

(6) соединение согласно представленному выше пункту (1), выбранное из группы, включающей следующие соединения:

5-хлор-2-метокси-N-(4-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид;

5-фтор-2-метокси-N-(4-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-N-[4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид;

5-фтор-2-метокси-N-[(3S)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид;

5-хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид;

5-фтор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид;

5-бром-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид;

5-хлор-N-[(3S)-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид; и

их фармакологически приемлемые соли;

(7) соединение согласно представленному выше пункту (1), выбранное из группы, включающей следующие соединения:

5-хлор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

5-хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

5-фтор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

2,5-диметокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид; и

их фармакологически приемлемые соли;

(8) соединение согласно представленному выше пункту (1), где указанное соединение представляет собой 5-фтор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид или его фармакологически приемлемую соль

(9) соединение согласно представленному выше пункту (1), где указанное соединение представляет собой 5-хлор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид или его фармакологически приемлемую соль;

(10) соединение согласно представленному выше пункту (1), где указанное соединение представляет собой 2-этокси-5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид или его фармакологически приемлемую соль;

(11) соединение согласно представленным выше пунктам с (1) по (10), где фармакологически приемлемой солью является натриевая соль;

(12) соединение согласно представленным выше пунктам с (1) по (10), где фармакологически приемлемой солью является калиевая соль;

(13) фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно представленным выше пунктам с (1) по (10) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

(14) фармацевтическая композиция согласно представленному выше пункту (13), где фармацевтическая композиция предназначена для лечения или профилактики эктопического кальциноза, эластической псевдоксантомы (PXE), генерализованного кальциноза артерий раннего детского возраста (GACI), кальциноза суставов и артерий (CALJA), кальциноза сосудов при хронической почечной недостаточности/конечной стадии почечной недостаточности (chronic kidney disease/end stage renal disease - CKD/ESRD), кальцифилаксии, оссификации задней продольной связки (OPLL), оссификации желтых связок (OYLL) или стеноза аорты;

(15) ингибитор TNAP, содержащий соединение согласно представленным выше пунктам с (1) по (10) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

(16) способ лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей эктопический кальциноз, эластическую псевдоксантому (PXE), генерализованный кальциноз артерий раннего детского возраста (GACI), кальциноз суставов и артерий (CALJA), кальциноз сосудов при CKD/ESRD, кальцифилаксию, оссификацию задних продольных связок (OPLL), оссификацию желтых связок (OYLL) или стеноз аорты, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно представленным выше пунктам с (1) по (10) или его фармакологически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом;

(17) способ согласно пункту (16), в котором заболевание или состояние представляет собой эластическую псевдоксантому (PXE);

(18) способ ингибирования TNAP у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединение согласно представленным выше пунктам с (1) по (10) или его фармакологически приемлемой соли;

(19) способ согласно представленным выше пунктам с (16) по (18), где субъектом является человек;

(20) применение соединения согласно представленным выше пунктам с (1) по (10) или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции;

(21) соединение согласно представленным выше пунктам с (1) по (10) или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей эктопический кальциноз, эластическую псевдоксантому (PXE), генерализованный кальциноз артерий раннего детского возраста (GACI), кальциноз суставов и артерий (CALJA), кальциноз сосудов при CKD/ESRD, кальцифилаксию, оссификацию задних продольных связок (OPLL), оссификацию желтых связок (OYLL) или стеноз аорты; и

(22) соединение согласно представленным выше пунктам с (1) по (10) или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении эластической псевдоксантомы (PXE).

В настоящем изобретении термин «С1-6 алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы могут включать метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, н-гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы. С1-6 алкильная группа в R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 или АB предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, наиболее предпочтительно этильную или метильную группу.

В настоящем изобретении термин «С1-6 алкилкарбонильная группа» относится к вышеупомянутой «C1-6 алкильной группе», связанной с карбонильной группой. Примеры такой группы могут включать метилкарбонильную, этилкарбонильную, н-пропилкарбонильную, н-бутилкарбонильную, изобутилкарбнильную, втор-бутилкарбонильную, трет-бутилкарбонильную, н-пентилкарбонильную, изопентилкарбонильную, 2-метилбутилкарбонильную, неопентилкарбонильную, 1-этилпропилкарбонильную, н-гексилкарбонильную, изогексилкарбонильную, 4-метилпентилкарбонильную, 3-метилпентилкарбонильную, 2-метилпентилкарбонильную, 1-метилпентилкарбонильную, 3,3-диметилбутилкарбонильную, 2,2-диметилбутилкарбонильную, 1,1-диметилбутилкарбонильную, 1,2-диметилбутилкарбонильную, 1,3-диметилбутилкарбонильную, 2,3-диметилбутилкарбонильную и 2-этилбутилкарбонильную группы. С1-6 алкилкарбонильная группа в R1, R2 или R3 предпочтительно представляет собой алкилкарбонильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, наиболее предпочтительно метилкарбонильную группу.

В настоящем изобретении термин «C3-8-циклоалкильная группа» относится к 3-8-членной насыщенной циклической углеводородной группе. Примеры такой группы могут включать циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы. C3-8 циклоалкильная группа в R1, R2, R3, R4, R5, R7, AE, AF, AH или АJ предпочтительно представляет собой 3-6-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, более предпочтительно циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу.

В настоящем изобретении термин «С6-10 арильная группа» относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 10 атомов углерода. Примеры такой группы могут включать фенильную, инденильную и нафтильную группы. С6-10 арильная группа в R1, R2, R3, R4, R5, R7, AC, AE, AF, AH или АJ предпочтительно представляет собой фенильную группу.

В настоящем изобретении термин «С1-6 алкоксигруппа» относится к вышеупомянутой «C1-6 алкильной группе», связанной с атомом кислорода. Примеры такой группы могут включать линейные или разветвленные алкоксигруппы, каждая из которых содержит от 1 до 6 атомов углерода, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси и 2,3-диметилбутокси. С1-6 алкоксигруппа в R1, R2, R3, R7, AB, AD, AE, AF, AG, AH или АJ предпочтительно представляет собой метокси- или этоксигруппу.

В настоящем изобретении термин «С1-6 алкоксикарбонильная группа» относится к вышеупомянутой «C1-6 алкоксигруппе», связанной с карбонильной группой. Примеры такой группы могут включать линейные или разветвленные алкоксикарбонильные группы, каждая из которых содержит от 1 до 6 атомов углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, 4-метилпентоксикарбонил, 3-метилпентоксикарбонил, 2-метилпентоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 2,2-диметилбутоксикарбонил, 1,1-диметилбутоксикарбонил, 1,2-диметилбутоксикарбонил, 1,3-диметилбутоксикарбонил и 2,3-диметилбутоксикарбонил. С1-6 алкоксикарбонильная группа в R1, R2, R3, R7, AH или АJ предпочтительно представляет собой метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу.

В настоящем изобретении термин «4-7-членная насыщенная гетероциклильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», относится к 4-7-членной насыщенной гетероциклической группе, содержащей один или два атома азота, кислорода и серы. Примеры такой группы могут включать в себя оксетанильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пирролидинильную, пирролинильную, имидазолидинильную, имидазолинильную, пиразолидинильную, пиразолинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную и 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолильную группы.

В настоящем изобретении термин «4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», относится к вышеупомянутой «4-7-членной насыщенной гетероциклильной группе, содержащей один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», связанной с карбонильной группой. Примеры такой группы могут включать морфолинилкарбонильную, тиоморфолинилкарбонильную, пирролидинилкарбонильную, пирролинилкарбонильную, пиперидинилкарбонильную, пиперазинилкарбонильную, тетрагидрофуранилкарбонильную, тетрагидропиранилкарбонильную и 5-оксо-4,5-дигидро-2,4-оксадиазолилкарбонильную группы.

В настоящем изобретении термин «4-7-членная насыщенная гетероциклилкарбонилоксигруппа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», относится к вышеупомянутой «4-7-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группе, содержащей один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», связанной с атомом кислорода. Примеры такой группы могут включать морфолинилкарбонилокси-, тиоморфолинилкарбонилокси-, пирролидинилкарбонилокси-, пирролинилкарбонилокси-, пиперидинилкарбонилокси-, пиперазинилкарбонилокси-, тетрагидрофуранилкарбонилокси-, тетрагидропиранилкарбонилокси- и 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолилкарбонилоксигруппу.

В настоящем изобретении термин «3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», относится к 3-10-членной гетероциклической группе, содержащей от одного до четырех атомов азота, кислорода и серы. Примеры такой группы могут включать группы, перечисленные в качестве примеров вышеупомянутой «4-7-членной гетероциклильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», и ароматические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. «3-10-членная гетероциклильная группа» может быть конденсированной с дополнительной циклической группой. Примеры такой группы могут включать бензофуранильную, хроменильную, индолизинильную, изоиндолильную, индолильную, индазолильную, пуринильную, хинолизинильную, изохинолильную, хинолильную, фталазинильную, нафтиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, изоиндолинильную, 2,3-дигидро-1-бензофуранильную, 3,4-дигидро-1Н-изохроменильную, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинильную и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группы.

В настоящем изобретении термин «3-10-членная гетероциклильная группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», относится к вышеупомянутой «3-10-членной гетероциклильной группе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», связанной с карбонильной группой. Примеры такой группы могут включать группы, перечисленные в качестве примеров вышеупомянутой «4-7-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», и карбонильные группы ароматических гетероциклических групп, такие как фурилкарбонильная, тиенилкарбонильная, пирролилкарбонильная, азепинилкарбонильная, пиразолилкарбонильная, имидазолилкарбонильная, оксазолилкарбонильная, оксадиазолилкарбонильная, изоксазолилкарбонильная, тиазолилкарбонильная, изотиазолилкарбонильная, 1,2,3-оксадиазолилкарбонильная, триазолилкарбонильная, тетразолилкарбонильная, тиадиазолилкарбонильная, пиранилкарбонильная, пиридилкарбонильная, пиридазинилкарбонильная, пиримидинилкарбонильная и пиразинилкарбонильная группы.

В настоящем изобретении термин «3-10-членная гетероциклиламинокарбонильная группа, содержащая один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», относится к вышеупомянутой «3-10-членной гетероциклильной группе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы», связанной с карбонильной группой через аминогруппу. Примеры такой группы могут включать аминокарбонильные группы ароматических гетероциклических групп, такие как фуриламинокарбонильная, тиениламинокарбонильная, пирролиламинокарбонильная, азепиниламинокарбонильная, пиразолиламинокарбонильная, имидазолиламинокарбонильная, оксазолиламинокарбонильная, оксадиазолиламинокарбонильная, изоксазолиламинокарбонильная, тиазолиламинокарбонильная, изотиазолиламинокарбонильная, 1,2,3-оксадиазолиламинокарбонильная, триазолиламинокарбонильная, тетразолиламинокарбонильная, тиадиазолиламинокарбонильная, пираниламинокарбонильная, пиридиламинокарбонильная, пиридазиниламинокарбонильная, пиримидиниламинокарбонильная и пиразиниламинокарбонильная группы.

В настоящем изобретении термин «галогеновая группа» относится к группам фтора, хлора, брома или йода. Галогеновая группа в R1, R2, R3, R7, АB, АC, АD, АE, АF, АG, АH или АJ предпочтительно представляет собой группу фтора, хлора или брома.

Предпочтительно, R1 по настоящему изобретению представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной гидроксильной группой или С1-6 алкоксигруппой), C6-10-арильную группу или 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из атомов азота, кислорода и серы.

Предпочтительно, R2 и R3 по настоящему изобретению являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной гидроксильной группой), или R2 и R3, представляющие собой С1-6 алкильные группы, связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца.

Предпочтительно, каждый из R4 и R5 по настоящему изобретению представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, R6 по настоящему изобретению представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, каждый из R7 по настоящему изобретению, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой С1-6 алкоксигруппу (где алкоксигруппа является необязательно замещенной одной-тремя галогеновыми группами) или галогеновую группу.

Соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, может образовывать соль с основанием. Такая соль с основанием включена в объем настоящего изобретения. Примеры соли с основанием могут включать соли щелочных металлов, такие как литиевая соль, натриевая соль натрия, калиевая соль и цезиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как магниевая соль, кальциевая соль, бариевая соль; соли неорганических соединений азота, такие как аммониевая соль и гидразиниевая соль; первичные аминные соли, такие как метиламинная соль, этиламинная соль, н-пропиламинная соль, изопропиламинная соль, н-бутиламинная соль, 2-бутиламинная соль, изобутиламинная и трет-бутиламинная соль; вторичные аминные соли, такие как диметиламинная соль, диэтиламинная соль, диизопропиламинная соль, пирролидинная соль, пиперидинная соль и морфолинная соль; третичные аминные соли, такие как триэтиламинная и N-метилморфолинная соль; и ароматические аминные соли, такие как пиридинная соль, 4-(N,N-диметиламино)пиридинная соль, имидазольная соль и 1-метилимидазольная соль. Соль предпочтительно представляет собой соль щелочного металла, наиболее предпочтительно натриевую или калиевую соль. Соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, может образовывать соль с основанием в любом соотношении. Соответствующие соли с основаниями или их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, в зависимости от присутствующего заместителя может образовывать кислотно-аддитивную соль. Такая кислотно-аддитивная соль включена в объем настоящего изобретения. Соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, в зависимости от присутствующего заместителя может образовывать кислотно-аддитивную соль в любом соотношении. Соответствующие кислотно-аддитивные соли (например, кислая однозамещенная соль и геми-соль кислоты) или их смеси включены в соли по настоящему изобретению.

Соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемая соль может образовывать безводную соль, гидрат или сольват. Соответствующие формы или их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Когда соединение, представленное общей Формула (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемая соль содержит по меньшей мере один асимметрический центр, одну углерод-углеродную двойную связь, осевую хиральность, таутомерию или т.п., могут существовать оптические изомеры (включая энантиомеры и диастереомеры), геометрические изомеры, ротационные изомеры и таутомеры. Эти изомеры и их смеси представлены одной формулой, такой как формула (I). Настоящее изобретение включает в себя эти изомеры и их смеси (в том числе и рацематы) в любом соотношении.

Соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемая соль может образовывать изотопное соединение при замене одного или нескольких атомов, составляющих соединение или его соль, изотопами в соотношениях, которые не существуют в природе. Эти изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. Примеры таких изотопов включают дейтерий (2Н; D), тритий (3Н, Т), углерод-14 (14С) и йод-125 (125I). Радиоактивное или нерадиоактивное изотопное соединение может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, реагента для исследования (например, реагента для анализа), диагностического средства (например, средства диагностической визуализации) или т.п. Настоящее изобретение включает в себя такие радиоактивные или нерадиоактивные изотопные соединения.

Соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, может быть получено, например, следующим способом:

Способ А:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m и X в структурных формулах соединений, представленных в способе А и приведенном ниже описании, принимают значения, определенные в формуле (I);

L представляет собой нитрогруппу, галогеновую группу или аминогруппу, предпочтительно представляет собой нитрогруппу или группу брома; и

L2 представляет собой галогеновую группу, предпочтительно представляет собой группу хлора.

Когда соединение, выступающее в качестве реакционноспособного вещества в реакции любой стадии способа А, содержит группу, подавляющую целевую реакцию, такую как аминогруппа, гидроксильная группа или карбоксильная группа, в функциональную группу может вводиться соответствующая защитная группа, и введенная защитная группа при необходимости может быть удалена. Такая защитная группа конкретно не ограничена, если представляет собой традиционно применяемую группу. Защитная группа может представлять собой защитную группу, описанную, например, в монографии T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Реакции введения и удаления этих защитных групп могут проводиться стандартными методами, такими как методы, описанные в литературе.

Растворитель для применения в реакции любой стадии способа A, описанного ниже, конкретно не ограничен, если растворитель частично растворяет исходные вещества без ингибирования реакции. Растворитель выбирают, например, из следующих групп растворителей: алифатические углеводороды, такие как гексан, пентан, гептан, петролейный эфир и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, метилтрет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота и пентафторпропионовая кислота; спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, N,N'-диметилпропиленмочевина и гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан; вода; и их смеси.

Кислота для использования в реакции каждой стадии способа A, описанного ниже, конкретно не ограничена, если кислота не ингибирует реакцию. Кислоту выбирают из следующих групп: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и азотная кислота; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота и пентафторпропионовая кислота; и органические сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.

Основание для использования в реакции любой стадии способа А, описанного ниже, конкретно не ограничено, если оно ингибирует реакцию. Основание выбирают из следующих групп: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат лития, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид кальция и гидроксид бария; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат натрия и фосфат калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия и амид калия; алкоксиды металлов, такие как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; амиды лития, такие как диизопропиламид лития (LDA), циклогексилизопропиламид лития и тетраметилпиперазид лития; силиламиды щелочных металлов, такие как бис-триметилсилиламид лития, бис-триметилсилиламид натрия и бис-триметилсилиламид калия; алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; галогениды алкилмагния, такие как метилмагнийхлорид, метилметилмагнийбромид, метилмагнийиодид, этилмагнийхлорид, этилмагнийбромид, изопропилмагнийхлорид, изопропилмагнийбромид и изобутилмагнийхлорид; и органические амины, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, диэтиламин, диизопропиламин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, N-этилморфолин, пиридин, пиколин, 2,6-лутидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (DBU).

В реакции любой стадии способа А, описанного ниже, температура реакции изменяется в зависимости от растворителей, исходных материалов, реагентов и т.д., и продолжительность реакции изменяется в зависимости от растворителей, исходных веществ, реагентов и т.п.

После завершения реакции на любой стадии способа А, описанного ниже, соединение, являющееся целевым, на любой стадии выделяют из реакционной смеси стандартным методом. Целевое соединение получают, например, следующими методами: (I) при необходимости, выделение нерастворимого вещества, такого как катализатор, фильтрацией; (II) добавление к реакционной смеси воды и не смешивающегося с водой растворителя (например, метиленхлорида, хлороформа, диэтилового эфира, этилацетата или толуола) для экстрагирования целевого соединения; (III) промывка органического слоя водой с последующей сушкой с использованием осушителя, такого как безводный сульфат натрия или безводный сульфат магния; и (IV) отгонка растворителя. При необходимости полученное целевое соединение может быть дополнительно очищено обычным методом, например перекристаллизацией, переосаждением или колоночной хроматографией на силикагеле. В качестве альтернативы, соединение, являющееся целевым соединением любой стадии, может использоваться непосредственно в следующей реакции без очистки.

В реакции любой стадии способа A, описанного ниже, оптические изомеры могут разделяться использованием хиральной колонки.

Далее будут описаны реакции каждой стадии способа А.

(Стадия A-1)

Стадия А-1 представляет собой конденсацию соединения (1) с соединением (2) для получения соединения (3). Соединение (2) известно в данной области техники, или его легко получить из известного соединения.

Способ конденсации карбоновой кислоты с амином видоизменяется в зависимости от типа карбоновой кислоты и обычно может осуществляться способом, хорошо известным в области органического синтеза, например способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 1929-1930, 1941-1949, 1953-1954). Предпочтительный способ включает в себя превращение карбоновой кислоты в соответствующий галоидангидрид кислоты, который затем подвергается конденсации с соответствующим амином. Таким образом, стадия A-1 включает в себя следующие стадии:

(стадия А-1а): стадия взаимодействия соединения (1) с галогенирующим агентом; и

(стадия А-1b): стадия взаимодействия соединения, полученного на стадии А-1а, с соединением (2) в присутствии основания.

(Стадия A-1а)

Примеры используемого галогенирующего агента могут включать тионилхлорид, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, трибромид фосфора, пентабромид фосфора, оксалилхлорид, четыреххлористый углерод-трифенилфосфин, гексахлорэтан-трифенилфосфин, N-хлорсукцинимид-трифенилфосфин, четырехбромистый углерод-трифенилфосфин, N-бромсукцинимид-трифенилфосфин и комбинации этих галогенирующих агентов с добавками, такими как N,N-диметилформамид. Галогенирующий агент предпочтительно представляет собой комбинацию тионилхлорида с добавкой или комбинацию оксалилхлорида с добавкой, более предпочтительно комбинацию оксалилхлорида с N,N-диметилформамидом.

Примеры используемого растворителя могут включать в себя алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры и сложные эфиры. Растворитель предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород или простой эфир, более предпочтительно метиленхлорид или тетрагидрофуран.

Температура реакции предпочтительно находится в интервале от 0°C до 100°C, более предпочтительно является комнатной температурой.

Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 15 минут до 6 часов.

(Стадия A-1b)

Примеры используемого основания могут включать карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, амиды лития, силиламиды щелочных металлов, алкиллитиевые соединения и органические амины. Основание предпочтительно представляет собой органический амин, более предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Примеры используемого растворителя могут включать в себя алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры и амиды. Растворитель предпочтительно представляет собой простой эфир или амид, более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

Температура реакции предпочтительно находится в интервале от -78°С до 100°С, более предпочтительно в интервале от -20°C до комнатной температуры.

Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 15 минут до 24 часов.

(Стадия A-2)

Стадия А-2 представляет собой реакцию внутримолекулярной циклизации соединения (3), полученного на стадии А-1b, в присутствии основания с получением соединения (4). Соединение (4), которое является целевым соединением этой стадии, также при необходимости может подвергаться превращению в другое соединение (4), представляющее интерес, посредством реакции удаления защитных групп. В качестве альтернативы, соединение (4), являющееся целевым соединением этой стадии, при необходимости также может подвергаться превращению в другое соединение (4), представляющее интерес, реакцией модификации заместителя на атоме азота амидной группы.

Примеры используемого основания могут включать карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов, алкоксиды щелочных металлов, амиды лития, силиламиды щелочных металлов и органические амины. Основание предпочтительно представляет собой гидрид щелочного металла, карбонат щелочного металла, силиламид щелочного металла или органический амин, более предпочтительно бис-триметилсилиламид натрия, гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия.

Примеры используемого растворителя могут включать в себя алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, кетоны и амиды. Растворитель предпочтительно представляет собой простой эфир, нитрил или амид, более предпочтительно тетрагидрофуран, ацетонитрил или N,N-диметилформамид.

Температура реакции предпочтительно находится в интервале от -78°С до 100°С.

Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 15 минут до 24 часов.

Реакция превращения представляющего интерес соединения (4), полученного на этой стадии, в другое представляющее интерес соединение (4) удалением защитной группы может изменяться в зависимости от типа защитной группы и обычно может осуществляться стандартным способом, хорошо известным в области органического синтеза, например способом, описанным в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

Реакция превращения целевого соединения (4), полученного на этой стадии, в другое представляющее интерес соединение (4) посредством модификации заместителя по атому азота амидной группы конкретно не ограничена, если она не влияет на другие части соединения. Эта реакция может осуществляться, например, способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 1978-1982).

(Стадия A-3)

Стадия А-3 стадия представляет собой стадию взаимодействия соединения (4), полученного на стадии А-2, с соединением (5) в присутствии основания с получением соединения (I). Соединение (5) известно в данной области или его легко получить из соединения, известного в данной области техники. Соединение (I), которое является целевым соединением данной стадии, при необходимости также может подвергаться превращению в другое соединение (I), представляющие интерес, с помощью реакции удаления защитной группы. Реакция превращения полученного целевого соединения (I) в другое соединение (I), представляющее интерес, путем удаления защитной группы конкретно не ограничена, если она не влияет на другие части соединения. Эта реакция может осуществляться стандартным способом, например способом, описанным в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

В дальнейшем данная стадия называется стадией А-3-1, когда L1 представляет собой нитрогруппу, стадией А-3-2, когда L1 представляет собой аминогруппу, и стадией А-3-3, когда L1 представляет собой галогеновую группу.

(Стади A-3-1)

Когда L1 представляет собой нитрогруппу, стадия А-3-1 включает в себя следующие стадии:

(стадия A-3-1а): стадия селективного восстановления нитрогруппы соединения, полученного на стадии А-2, до аминогруппы; и

(стадия A-3-1b): стадия взаимодействия соединения, полученного на стадии А-3-1а, с соединением (5) в присутствии основания с получением соединения (I).

(Стадия A-3-1а)

Реакция селективного восстановления нитрогруппы конкретно не ограничена, если она не влияет на другие части соединения. Данная реакция обычно может осуществляться способом, хорошо известным в области органического синтеза, например способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations (Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., pp. 821-828). Способ предпочтительно представляет собой каталитическое восстановление или способ восстановления с использованием комбинации восстановителя и добавки.

Примеры металлического катализатора для использования в способе каталитического восстановления могут включать в себя палладиевые катализаторы, такие как палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия на угле и палладий на сульфате бария; платиновые катализаторы, такие как оксид платины и платиновая чернь, платина на угле; родиевые катализаторы, такие как родий на оксиде алюминия и хлор-трис(трифенилфосфин)родий (I); и никелевые катализаторы, такие как никель Ренея. Металлический катализатор предпочтительно представляет собой палладиевый катализатор, более предпочтительно 10% палладий на угле.

Давление водорода в способе каталитического восстановления составляет предпочтительно от 1 атм (98,07 кПа) до 10 атм (980,66 кПа), более предпочтительно 1 атм (98,07 кПа).

Растворитель для использования в способе каталитического восстановления конкретно не ограничен, если он инертен по отношению к данной реакции. Примеры растворителя могут включать алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, кетоны, амиды и их смеси. Растворитель предпочтительно представляет собой спирт, простой эфир, амид или их смесь, более предпочтительно метанол или смесь тетрагидрофурана и этанола.

Температура реакции в способе каталитического восстановления предпочтительно находится в интервале от комнатной температуры до 60°C.

Продолжительность реакции в способе каталитического восстановления составляет предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

Комбинация реагентов для использования в реакции с применением комбинации восстанавителя и добавки предпочтительно представляет собой комбинацию борогидрида натрия и гексагидрата хлорида никеля (II), комбинацию порошкообразного цинка и уксусной кислоты, комбинацию железного порошка и уксусной кислоты или комбинации хлорида олова (II) и соляной кислоты, более предпочтительно комбинацию борогидрида натрия и гексагидрата хлорида никеля (II).

Растворитель для использования в реакции с применением комбинации восстановителя и добавки предпочтительно представляет собой смесь спирта и простого эфира, более предпочтительно смесь тетрагидрофурана и метанола.

Температура реакции в способе с применением комбинации восстановителя и добавки предпочтительно находится в интервале от 0°C до комнатной температуры.

Продолжительность реакции в способе с использованием комбинации восстановителя и добавки предпочтительно составляет от 5 минут до 2 часов.

(Стадия A-3-1b)

Примеры используемого основания могут включать карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов, амиды лития, силиламиды щелочных металлов и органические амины. Основание предпочтительно представляет собой органический амин, более предпочтительно пиридин.

Примеры используемого растворителя могут включать алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, кетоны и амиды. В качестве альтернативы, растворитель может и не использоваться. Предпочтительно, растворитель не используется.

Температура реакции предпочтительно находится в интервале от 0°C до 100°C, более предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 80°С.

Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 15 минут до 24 часов, более предпочтительно от 30 минут до 3 часов.

Реакция превращения целевого соединения (I), полученного на этой стадии, в другое соединение (I), представляющее интерес, посредством удаления защитной группы не имеет особых ограничений, если реакция не влияет на другие части соединения. Данная реакция может осуществляться стандартным способом, например способом, описанным в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

(Стадия A-3-2)

Когда L1 представляет собой аминогруппу, соединение (I) может быть получено в соответствии со стадией A-3-1b.

(Стадия A-3-3)

Когда L1 представляет собой галогеновую группу, стадия А-3-3 включает в себя следующие стадии:

(стадия А-3-3а): стадия превращения группы брома в соединении, полученном на стадии А-2, в N-Вос-амидную группу с использованием металлического катализатора в присутствии основания;

(стадия A-3-3b): стадия удаления защитной N-Вос группы из соединения, полученного на стадии А-3-3a, с образованием аминогруппы; и

(стадия А-3-3c): стадия взаимодействия соединения, полученного на стадии А-3-3b, с соединением (5) в присутствии основания с получением соединения (I).

(Стадия А-3-3а)

Способ превращения группы брома в ароматическом кольце в N-Вос-амидную группу не имеет особых ограничений, если он не влияет на другие части соединения. Этот способ может осуществляться в соответствии со способом, хорошо известным в области органического синтеза, например способом, описанным в A.P. Dishington, P.D. Johnson, J.G. Kettle, Tetrahedron Letters, 45, 3733 (2004) или в S. Bhagwanth, A.G. Waterson, G.M. Adjabeng, K.R. Hornberger, Journal of Organic Chemistry, 74, 4634 (2009).

Используемый металлический катализатор предпочтительно представляет собой комбинацию комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (Xantphos (ТМ)) или комбинацию комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и хлороформа и ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (tBuXPhos (ТМ)).

Используемое основание предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, фосфат щелочного металла или алкоксид щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия или трет-бутоксид натрия.

Примеры используемого растворителя могут включать в себя алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, кетоны, амиды и их смеси. Растворитель предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, простой эфир, нитрил или амид, более предпочтительно толуол, 1,4-диоксан, ацетонитрил или N,N-диметилформамид.

Температура реакции предпочтительно находится в интервале от комнатной температуры до 100°C.

Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 1 часа до 48 часов.

(Стадия А-3-3b)

Способ удаления защитной N-Вос группы конкретно не ограничен, если он не влияет на другие части соединения. Этот способ может осуществляться, например, как описано в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc., pp. 725-735.

(Стадия А-3-3c)

Соединение (I) может быть получено в соответствии со стадией A-3-1b.

Когда L1 представляет собой группу брома, соединение (I) также может быть получено взаимодействием соединения (4) с представленным ниже соединением (6):

с использованием металлического катализатора в присутствии основания.

Способ превращения группы брома в ароматическом кольце в бензолсульфонамидную группу конкретно не ограничен, если он не влияет на другие части соединения. Этот способ может осуществляться в соответствии со способом, хорошо известным в области органического синтеза, например способом, описанным в X. Wang, A. Guram, M. Ronk, J.E. Milne, J.S. Tedrow, M.M. Faul, Tetrahedron Letters, 53, 7 (2012), W. Deng, L. Liu, C. Zhang, M. Liu, Q.-X. Guo, Tetrahedron Letters, 46, 7295 (2005) или D.K. Luci, J. B. Jameson, A. Yasgar, G. Diaz, N. Joshi, A. Kantz, K. Markham, S. Perry, N. Kuhn, J. Yeung, E.H. Kerns, L. Schultz, M. Holinstat, J. Nadler, D.A. Taylor-Fishwick, A. Jadhav, A. Simeonov, T.R. Holman, D.J. Maloney, Journal of Medicinal Chemistry, 57, 495 (2014).

Используемый металлический катализатор предпочтительно представляет собой комбинацию йодида меди (I) и N-метил-2-(метиламино)этиламина.

Используемое основание предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, фосфат щелочного металла или алкоксид щелочного металла, более предпочтительно карбонат калия или карбонат цезия.

Примеры используемого растворителя могут включать в себя алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, кетоны, амиды и их смеси. Растворитель предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, простой эфир, нитрил или амид, более предпочтительно ксилол, 1,4-диоксан, ацетонитрил или N,N-диметилформамид.

Температура реакции предпочтительно находится в интервале от комнатной температуры до 100°C.

Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 1 часа до 48 часов.

Когда соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемую соль используют в качестве лекарственного средства, соединение или соль могут вводиться сами по себе (то есть, в качестве основной массы) или могут вводиться перорально в форме подходящего фармацевтически приемлемого препарата, такого как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы, или парентерально в форме подходящего фармацевтически приемлемого препарата, такого как препарат для инъекций, суппозитории или пластыри (предпочтительно, перорально).

Эти препараты получают хорошо известными способами с использованием добавок, таких как наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, коррегирующие вещества, разбавители, растворители для инъекций, маслянистые основания и водорастворимые основания.

Примеры наполнителей могут включать органические и неорганические наполнители. Примеры органических наполнителей могут включать производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилкрахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и внутренне сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; гуммиарабик; декстран; и пуллулан. Примеры неорганических наполнителей могут включать легкую безводную кремниевую кислоту и силикат-производные, такие как синтетические силикат алюминия и силикат кальция; фосфаты, такие как фосфат кальция; и сульфаты, такие как сульфаты кальция.

Примеры связующих веществ могут включать наполнители, перечисленные выше; желатин; поливинилпирролидон; и полиэтиленгликоль.

Примеры разрыхлителей могут включать наполнители, перечисленные выше; химически модифицированный крахмал или производные целлюлозы, такие как натриевая соль кроскармеллозы и натриевая соль карбоксиметилкрахмала; и сшитый поливинилпирролидон.

Примеры смазывающих веществ могут включать тальк; стеариновую кислоту; соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция и стеарат магния; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борную кислоту; гликоль; D,L-лейцин; карбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота и адипиновая кислота; натриевые соли карбоновых кислот, такие как бензоат натрия; сульфаты, такие как сульфат натрия; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как кремниевый ангидрид и гидрат кремниевой кислоты; и производные крахмала, перечисленные в качестве наполнителей.

Примеры эмульгаторов могут включать коллоидную глину, такую как бентонит и вигум; анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция; катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как простой полиоксиэтиленалкиловый эфир, сложный полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты и сложный эфир сахарозы и жирных кислот.

Примеры стабилизаторов могут включать сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидроуксусную кислоту; и сорбиновую кислоту.

Примеры корригирующих веществ могут включать традиционно применяемые подсластители, подкислители и ароматизаторы.

Примеры разбавителей могут включать воду, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт и сложные полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот.

Примеры растворителей для инъекций могут включать воду, этанол и глицерин.

Примеры маслянистых оснований могут включать масло какао, лауриновое масло, кокосовое масло, пальмоядровое масло, масло камелии, жидкий парафин, белый вазелин, очищенный ланолин, моностеарат глицерина, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, стеариловый спирт и цетанол.

Примеры растворимых в воде оснований могут включать глицерин, полиэтиленгликоль, этанол и очищенную воду.

Доза соединения, представленного общей формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента изменяется в зависимости от симптомов и возраста пациента и т.д. Разовая доза составляет 0,001 мг/кг (предпочтительно 0,01 мг/кг) в качестве нижнего предела и 10 мг/кг (предпочтительно 1 мг/кг) в качестве верхнего предела для перорального введения и 0,001 мг/кг (предпочтительно 0,01 мг/кг) в качестве нижнего предела и 10 мг/кг (предпочтительно 1 мг/кг) в качестве верхнего предела для парентерального введения и может вводиться от одного до шести раз в день в зависимости от симптомов.

Соединение по настоящему изобретению может применяться в комбинации с любым из различных терапевтических или профилактические средств для вышеупомянутого заболевания, в отношении которого соединение по настоящему изобретению может проявлять эффективность. В таком комбинированном применении соединение по настоящему изобретению и другое средство могут вводиться одновременно, раздельно, но непрерывно, или в пределах заданного временного интервала. Препараты, предназначенные для одновременного введения, могут приготавливаться в форме комбинированного лекарственного средства или в форме отдельных препаратов.

Пиридиновое соединение или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим эффектом в отношении TNAP и может применяться в качестве терапевтического или профилактического средства для эластической псевдоксантомы (PXE), генерализованного кальциноза артерий раннего детского возраста (GACI), краниометафизарной дисплазии (CMD), оссификации желтой связки (OYL), кальциноза артерий вследствие дефицита CD73 (ACDC), деформирующего артроза, остеоартрита, анкилоза сустава, идиопатического инфантильного кальциноза артерий (IIAC), анкилозирующего спондилоартрита (AS), опухолевого кальциноза (ТС), прогрессирующей костной гетероплазии (РОН), синдрома Кейтеля, кальциноза сосудов, связанного с хронической почечной недостаточностью (включая гломерулонефрит, IgA нефропатию, гипертоническую нефропатию и диабетическую нефропатию) и вторичной гиперплазией паращитовидной железы, метастатического кальциноза, кальцифилаксии, кальцифицирующего тендинита длинной мышцы шеи, прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP), кальцинированного аортального стеноза, обызвествляющего перикардита, атеросклеротического сосудистого кальциноза, кальцифицирующей уремической артериопатии (CUA), болезни Кавасаки, кальциноза вследствие ожирения и старения, тибиального артериального кальциноза, костных метастазов, простетического кальциноза, болезни Педжета или перитонеального кальциноза. Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и превосходной безопасностью и как таковое является очень полезным в качестве фармацевтического средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры и т.д. Однако следует представлять, что объем настоящего изобретения не ограничивается ими.

Химические структурные формулы, описанные в примерах, представляют собой химические структуры соответствующих соединений в свободной форме.

Элюирование в колоночной хроматографии в примерах проводилось под визуальным контролем с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). При визуальном ТСХ контроле в качестве ТСХ пластин использовался силикагель 60F254 производства Merck KGaA; растворитель, используемый в качестве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии, использовался в качестве проявителя; и в качестве метода обранужения использовался УФ-детектор или хромогенный метод с использованием красителя (например, окрашивающего раствора нингидрина, окрашивающего раствора анисового альдегида, окрашивающего раствора фосфоромолибдата аммония, окрашивающего раствора нитрата аммония-церия (САМ) или окрашивающего щелочного раствора перманганата). В качестве силикагеля для колонок использовался силикагель SK-85 (230-400 меш) также производства Merck KGaA, силикагель 60 Н (40-50 μπι) производства Kanto Chemical Co., Inc. или Chromatorex NH (200-350 меш) производства Fuji Silysia Chemical Ltd. В дополнение к общей колоночной хроматографии также использовался аппарат автоматической хроматографии (Purif-α2 или Purif-espoir2) производства Shoko Scientific Co., Ltd., аппарат автоматической хроматографии (W-Prep 2xY) производства Yamazen Corp., аппарат автоматической хроматографии (Isolera One) производства Biotage Japan Ltd. или аппарат автоматической хроматографии (CombiFlash Rf) производства Teledyne МСКЗ, Inc. Элюирующий растворитель был определен с использованием ТСХ визуализации.

В примерах спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) представлены величинами химических сдвигов (м.д.), определенных с использованием тетраметилсилана в качестве стандарта. Характер расщепления обозначен следующим образом: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, и уш. - уширение. Масс-спектрометрия (далее обозначенная как MС) проведена методом ионизации электронным ударом (electron ionization - EI), ионизации электронным распылением (electron spray ionization - ESI), химической ионизации при атмосферном давлении (atmospheric pressure chemical ionization - APCI), ионизации электронным распылением и химической ионизации при атмосферном давления (ES/APCI) или методом бомбардировки быстрыми атомами (fast atom bombardment - FAB).

В каждой стадии примеров корректировка реакционного раствора и реакция проводятся при комнатной температуре, если не указана иная температура.

Примеры

(Пример 1) 5-Хлор-2-метокси-N-(4-метил-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

(1a) 2-Хлор-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-5-нитропиридин-3-карбоксамид

К суспензии 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 2,47 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (0,28 мл, 3,3 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,05 мл, 0,64 ммоль) и перемешивают полученную смесь при указанной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты. К раствору 2-(метиламино)этанола (0,197 мл, 2,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,84 мл, 4,9 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении льдом в течение 10 минут добавляют раствор сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (494,3 мг, выход: 77%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,30-9,22 (1H, м), 8,58-8,46 (1H, м), 4,00-3,68 (4H, м), 3,24-2,99 (3H, м).

(1b) 4-Метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

К суспензии 2-хлор-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-5-нитропиридин-3-карбоксамида (259,2 мг, 1,00 ммоль), полученного в примере (1а), в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (содержание 63%, 68,8 мг, 1,81 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждают на бане с ледяной водой. К смеси добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют добавлением этилацетата, органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (173,3 мг, выход: 78%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,35 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,23 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,76-4,70 (2H, м), 3,83-3,73 (2H, м), 3,27 (3H, с).

(1с) 7-Амино-4-метил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

К смеси 4-метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (173,3 мг, 0,78 ммоль), полученного в примере (1b), в тетрагидрофуране (5 л) и метаноле (5 мл) добавляют гексагидрат хлорида никеля (II) (386 мг, 1,62 ммоль) и после этого смесь охлаждают на бане с ледяной водой. К смеси в течение 10 минут добавляют борогидрид натрия (122 мг, 3,22 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют добавлением ацетона и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем добавляют целит (Celite 545 (R), примерно 0,6 г) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографией с обращенной фазой (силикагель Chromatorex ODS, 100-200 меш, 50 мл, элюирование с градиентом: вода/метанол=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (96,4 мг, выход: 64%).

1H ЯМР (CD3OD, 400 MГц) δ: 7,77 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,44 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,61 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,19 (3H, с).

(1d) 5-Хлор-2-метокси-N-(4-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-метил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (40,0 мг, 0,21 ммоль), полученного в примере (1с), и пиридина (1,0 мл, 12,4 ммоль) добавляют 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (56,5 мг, 0,23 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2 часов на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-80/20). Полученное твердое вещество суспендируют в диизопропиловом эфире (1 мл), затем твердое вещество собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения (31,9 мг, выход: 39%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,02-6,98 (2H, м), 4,53 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,08 (3H, с), 3,64 (2H, т, J=4,3 Гц), 3,19 (3H, с).

МС (ES/APCI+): 398 (М+Н), 400 (М+2+Н).

(Пример 2) 5-Фтор-2-метокси-N-(4-метил-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-метил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (96,4 мг, 0,50 ммоль), полученного в примере (1с), и пиридина (2,0 мл, 24,9 ммоль) добавляют 5-фтор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (124,4 мг, 0,56 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 70 минут, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15). Полученное твердое вещество суспендируют в диизопропиловом эфире (1 мл), затем твердое вещество собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения (145,4 мг, выход: 76%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,27 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,50 (1H, дд, J=7,3, 3,0 Гц), 7,25-7,20 (1H, м), 7,07 (1H, с), 7,02 (1H, дд, J=9,1, 4,3 Гц), 4,52 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,06 (3H, с), 3,63 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,19 (3H, с).

МС (ES/APCI+): 382 (М+Н).

(Пример 3) 5-Хлор-N-(4-этил-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-метоксибензолсульфонамид

(3а) 4-Этил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (288 мг, выход для 2 стадий: 49%) получают в соответствии с методиками примеров (1a) и (1b), используя 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновую кислоту (502 мг, 2,47 ммоль) и 2-(этиламино)этанол (223 мг, 2,50 ммоль) в качестве исходных веществ.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,34 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,22 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,71-4,69 (2H, м), 3,76-3,74 (2H, м), 3,69 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц).

(3b) 7-Амино-4-этил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Смесь 4-этил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (288 мг, 1,22 ммоль), полученного в примере (3а), и 10% палладия на угле (содержание воды: 54,6%, 31 мг) в метаноле (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов при нормальном давлении (760 мм рт.ст.=101325 Па) в атмосфере водорода. Водород в реакционной емкости заменяют азотом и затем реакционную смесь фильтруют через слой целита (Celite 545 (R)). Растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (247 мг, выход: 98%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,88 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,47 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,68-3,63 (4H, м), 3,55 (2H, т, J=4,9 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,3 Гц).

(3с) 5-Хлор-N-(4-этил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (222 мг, выход: 90%) получают в соответствии с методикой примера (1d) с использованием 7-амино-4-этил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (124 мг, 0,60 ммоль), полученного в примере (3b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (159 мг, ммоль 0,66).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,26 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 4,52 (2H, т, J=4,3 Гц), 4,08 (3H, с), 3,65-3,59 (4H, м), 1,22 (3H, т, J=7,0 Гц).

МС (ES/APCI+): 412 (М+Н), 414 (М+2+Н).

(Пример 4) N-(4-Этил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (206 мг, выход: 88%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием 7-амино-4-этил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (123 мг, 0,59 ммоль), полученного в примере (3b), и 5-фтор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (150 мг, 0,67 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,26 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,50 (1H, дд, J=7,6, 3,3 Гц), 7,25-7,21 (1H, м), 7,10-7,07 (1H, м), 7,02 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц), 4,51 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,06 (3H, с), 3,65-3,58 (4H, м), 1,22 (3H, т, J=7,3 Гц).

МС (ES/APCI+): 396 (М+Н).

(Пример 5) 5-Хлор-2-метокси-N-[5-оксо-4-(пропан-2-ил)- 2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(5а) 5-Хлор-2-метоксибензолсульфонамид

К раствору 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (3 г, 12,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 28% водный раствор аммиака (20 мл, 295 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением 1N соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,74 г, выход количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,91 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,56-7,46 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,06 (2H, уш. с), 4,02 (3H, с).

(5b) 5-Бром-2-хлор-N-(2-гидроксиэтил)-N-(пропан-2-ил)пиридин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение (1,20 г, выход: 88%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1a), с использованием 5-бром-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,22 ммоль) и 2-(пропан-2-иламино)этанола (481 мг, 4,66 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,51-8,46 (1H, м), 7,82-7,73 (1H, м), 3,96-3,85 (2H, м), 3,72-3,54 (3H, м), 3,31-3,25 (1H, м), 1,38-1,09 (6Н, м).

(5с) 7-Бром-4-(пропан-2-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

К раствору 5-бром-2-хлор-N-(2-гидроксиэтил)-N-(пропан-2-ил) пиридин-3-карбоксамида (600 мг, 1,87 ммоль), полученного в примере (5b), в N,N-диметилформамиде (20 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (содержание 63%, 141 мг, 3,70 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 3 часов 20 минут, нагревая на масляной ванне. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют добавлением насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой трижды промывают 5% водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, выход: 27%),

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,48-8,47 (1H, м), 8,43-8,42 (1H, м), 5,06-4,99 (1H, м), 4,52 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,52 (2H, т, J=4,6 Гц), 1,21 (6Н, д, J=6,7 Гц).

(5d) 5-Хлор-2-метокси-N-[5-оксо-4-(пропан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

Смесь 7-бром-4-(пропан-2-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (142 мг, 0,50 ммоль), полученного в примере (5с), 5-хлор-2- метоксибензолсульфонамида (114 мг, 0,51 ммоль), полученного в примере (5а), карбоната калия (145 мг, 1,05 ммоль), N,N'-диметилэтилен-1,2-диамина (0,27 мл, 2,5 ммоль) и йодида меди (I) йодид (48,8 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов 30 минут на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют добавлением 1N соляной кислоты и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтруют через слой целита (Celite 545 (R)) и экстрагируют фильтрат этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15). Полученный твердый продукт суспендируют добавлением диизопропилового эфира, затем твердое вещество собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения (44,4 мг, выход: 21%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,25 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,75 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,02-6,98 (2H, м), 5,02-4,95 (1H, м), 4,47 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,08 (3H, с), 3,48 (2H, т, J=4,6 Гц), 1,19 (6Н, д, J=6,7 Гц).

МС (ES/APCI+): 426 (М+Н), 428 (М+2+Н).

(Пример 6) 5-Хлор-N-[4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид

(6а) 4-(2-Гидроксиэтил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (318 мг, выход для 2 стадий: 51%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (1b), с использованием 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (501 мг, 2,47 ммоль) и 2,2-иминодиэтанола (257 мг, 2,44 ммоль).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,23-4,14 (1H, м), 4,06-3,96 (1H, м), 3,90-3,82 (2H, м), 3,73-3,59 (2H, м), 3,44-3,32 (1H, м), 3,06-3,00 (1H, м), 2,53-2,47 (1H, м).

(6b) 7-Амино-4-(2-гидроксиэтил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (125 мг, выход: 90%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (3с), с использованием 4-(2-гидроксиэтил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (158 мг, 0,62 ммоль), полученного в примере (6а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,90 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,58 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,52 (2H, т, J=4,9 Гц), 3.92-3.88 (2H, м), 3.81-3.78 (2H, м), 3,68-3,65 (3H, м).

(6с) 5-Хлор-N-[4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (199 мг, выход: 83%) получают в соответствии с методикой примера (1d) с использованием 7-амино-4-(2-гидроксиэтил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (125 мг, 0,56 ммоль), полученного в примере (6b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (150 мг, 0,62 ммоль).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,34 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,70-7,62 (2H, м), 7,26 (1H, дд, J=10,9, 2,4 Гц), 4,82-4,79 (1H, м), 4,44 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,87 (3H, с), 3,63 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,59-3,51 (4H, м).

МС (ES/APCI+): 428 (М+Н), 430 (М+2+Н).

(Пример 7) 5-Хлор-2-метокси-N-[4-(2-метоксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(7a) 4-(2-Метоксиэтил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

К раствору 4-(2-гидроксиэтил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (158 мг, 0,62 ммоль), полученного в примере (6a), в тетрагидрофуране (4 мл) при охлаждении льдом добавляют йодметил (0,062 мл, 1,0 ммоль) и гидрид натрия (63%, 32 мг, 0,84 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-х часов. К смеси добавляют дополнительное количество йодметила (0,1 мл, 1,6 ммоль) и гидрида натрия (63%, 80 мг, 2,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. После этого к смеси добавляют метилйодид (0,1 мл, 1,6 ммоль) и гидрид натрия (63%, 60 мг, 1,6 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 7 часов 30 минут. Реакционную смесь разбавляют добавлением насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (76,7 мг, выход: 46%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,30 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,23 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,72 (2H, т, J=3,9 Гц), 3,87-3,84 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,65 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,37 (3H, с).

(7b) 7-Амино-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (65,3 мг, выход: 96%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (3с), с использованием 4-(2-метоксиэтил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (76,7 мг, 0,29 ммоль), полученного в примере (7а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,88 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,58 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,49 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,78 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,67-3,61 (6Н, м), 3,37 (3H, с).

(7с) 5-Хлор-2-метокси-N-[4-(2-метоксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (86,9 мг, выход: 72%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием 7-амино-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (65,3 мг, 0,28 ммоль), полученного в примере (7b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (81,5 мг, 0,34 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,25 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,15-7,11 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=8,5 Гц), 4,56-4,52 (2H, м), 4,06 (3H, с), 3,76- 3,70 (4H, м), 3,61 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,35 (3H, с).

МС (ES/APCI+): 442 (М+Н), 444 (М+2+Н).

(Пример 8) 5-Хлор-N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

(8а) 2-[(2,4-Диметоксибензил)амино]этанол

К смеси 2,4-диметоксибензальдегида (16,20 г, 97,5 ммоль) и 2-аминоэтанола (5,98 г, 97,9 ммоль) в метаноле (120 мл) добавляют безводный сульфат натрия (6,23 г, 43,9 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем к смеси в течение 15 минут добавляют борогодрид натрия (1,84 г, 48,6 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 22°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (2,8 мл, 49 ммоль), полученную смесь перемешивают в течение 10 минут и концентрируют при пониженном давлении до приблизительно 1/2 исходного количества. Концентрированную смесь разбавляют добавлением воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют н-гексан (100 мл) и этилацетат (4 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают н-гексаном и сушат с получением указанного в заголовке соединения (18,44 г, выход: 90%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,12 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,47-6,42 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,74 (2H, с), 3,65-3,63 (2H, м), 2,76-2,74 (2H, м).

(8b) 2-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(2-гидроксиэтил)-5-нитропиридин-3-карбоксамид

К суспензии 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (4,91 г, 24,2 ммоль) и оксалилхлорида (2,6 мл, 30 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) при комнатной температуре добавляют N,N-диметилформамид (0,10 мл, 1,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при указанной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты. К раствору 2-[(2,4-диметоксибензил)амино]этанола (5,11 г, 24,2 ммоль), полученного в примере (8а), и N,N-диизопропилэтиламина (8,25 мл, 48,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в течение 20 минут при охлаждении льдом добавляют раствор сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (70 мл) и перемешивают реакционную смесь при указанной температуре в течение 90 минут. К реакционной смеси добавляют воду (0,05 мл) и затем концентрируют полученную смесь при пониженном давлении. Концентрированную смесь разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и добавляют безводный сульфат магния и древесный уголь. После фильтрации через слой целита (Celite 545 (R)) растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир (50 мл) и этилацетат (10 мл) для осаждения твердого вещества. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают смешанным растворителем диизопропиловый эфир/этилацетат=5/1 и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (8,30 г, выход: 87%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,24 (0,8H, д, J=2,7 Гц), 9,21 (0,2H, д, J=2,7 Гц), 8,57 (0,2H, д, J=2,7 Гц), 8,44 (0,8Н, д, J=2,7 Гц), 7,38 (0,2H, д, J=8,2 Гц), 6,99 (0,8Н, д, J=8,2 Гц), 6,54-6,48 (0,4Н, м), 6,45-6,40 (1,6H, м), 5,13 (0,2H, д, J=14,9 Гц), 4,53 (0,2H, д, J=14,9 Гц), 4,38-3,54 (10,8H, м), 3,24-3,19 (0,4Н, т, J=5,1 Гц), 2,42 (0,4Н, т, J=5,1 Гц).

(8c) 4-(2,4-Диметоксибензил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Раствор бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (примерно 1,9 моль/л, 14,4 мл, 27,4 ммоль) разбавляют тетрагидрофураном (450 мл). К раствору при охлаждении льдом в течение 70 минут добавляют раствор 2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(2-гидроксиэтил)-5-нитропиридин-3-карбоксамида (7,22 г, 18,2 ммоль), полученного в примере (8b), в тетрагидрофуране (450 мл), полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и концентрируют реакционную смесь при пониженном давлении до примерно 1/5 исходного количества. Концентрированную смесь разбавляют добавлением воды, после чего дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан/метиленхлорид=1/1/1-3/2/2). К полученному твердому продукту добавляют диизопропиловый эфир (20 мл) и этилацетат (10 мл) и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение ночи. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают смешанным растворителем диизопропиловый эфир/этилацетат=2/1 и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (4,18 г, выход: 64%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,34 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,20 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,34-7,32 (1H, м), 6,50-6,48 (2H, м), 4,76 (2H, с), 4,53-4,51 (2H, м), 3,84 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,78-3,76 (2H, м).

(8d) 7-Амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Смесь 4-(2,4-диметоксибензил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (4,18 г, 11,6 ммоль), полученного в примере (8c), и 10% палладия на угле (содержание воды 54,6%, 1,36 г) в тетрагидрофуране (110 мл) и этаноле (55 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов при нормальном давлении (760 мм рт.ст.=101325 Па) в атмосфере водорода. Водород в реакционной емкости заменяют азотом и затем реакционную смесь фильтруют через слой целита (Celite 545 (R)). Растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,93 г, выход количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,86 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,62 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,31-7,28 (1H, м), 6,49-6,47 (2H, м), 4,75 (2H, с), 4,25 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,82 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,64 (2H, уш. с), 3,55 (2H, т, J=4,9 Гц).

(8e) 5-Хлор-N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (229 мг, 0,70 ммоль), полученного в примере (8d), и пиридина (3,0 мл, 37,3 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (190 мг, 0,79 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2,5 часов на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлени и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (349 мг, выход: 94%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,24 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,30-7,22 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,49-6,46 (2H, м), 4,70 (2H, с), 4,32 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,09 (3H, с), 3,81-3,80 (6Н, м), 3,60 (2H, т, J=4,6 Гц).

МС (ES/APCI+): 534 (М+Н), 536 (М+2+Н).

(Пример 9) 5-Хлор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

К суспензии 5-хлор-N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамида (335 мг, 0,63 ммоль), полученного в примере (8e), в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре добавляют анизол (0,136 мл, 1,25 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,165 мл, 1,88 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, концентрированную смесь разбавляют добавлением хлороформа и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Органический слой отделяют, водный слой трижды экстрагируют смешанным растворителем этилацетат/тетрагидрофуран=2/1. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (154 мг, выход: 64%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,29 (1H, с), 8,53 (1H, уш. т, J=5,2 Гц), 8,11-8,08 (2H, м), 7,69-7,64 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=8,5 Гц), 4,37-4,35 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,38-3,34 (2H, м).

МС (ES/APCI+): 384 (М+Н), 386 (М+2+Н).

(Пример 10) 5-Фтор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

(10a) N-[4-(2,4-Диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2- метоксибензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (200 мг, 0,61 ммоль), полученного в примере (8d), и пиридина (6 мл, 74,6 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-фтор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (158 мг, 0,70 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (305 мг, выход: 97%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,52-7,49 (1H, м), 7,26-7,20 (2H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,95 (1H, уш. с), 6,48-6,46 (2H, м), 4,70 (2H, с), 4,31 (2H, уш. т, J=4,3 Гц), 4,08 (3H, с), 3,81-3,80 (6Н, м), 3,59 (2H, уш. т, J=4,3 Гц).

(10b) 5-Фтор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

К суспензии N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамида (305 мг, 0,59 ммоль), полученного в примере (10a), в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре добавляют анизол (0,128 мл, 1,17 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,155 мл, 1,77 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, концентрированную смесь разбавляют добавлением этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, выход: 89%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,28 (1H, с), 8,52 (1H, уш. т, J=4,9 Гц), 8,11-8,08 (2H, м), 7,51-7,46 (2H, м), 7,26-7,23 (1H, м), 4,36 (2H, т, J=4,3 Гц), 3,86 (3H, с), 3,40-3,35 (2H, м).

МС (ES/APCI+): 368 (М+Н).

(Пример 11) 2,5-Диметокси-N-(5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

(11a) N-[4-(2,4-Диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2,5- диметоксибензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (200 мг, 0,61 ммоль), полученного в примере (8d), и пиридина (5 мл, 62 ммоль) добавляют 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорид (158 мг, 0,67 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 3 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, выход: 90%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,24 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,09-8,08 (1H, м), 7,30-7,25 (2H, м), 7,07-6,98 (3H, м), 6,48-6,45 (2H, м), 4,70 (2H, с), 4,30 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,04 (3H, с), 3,81-3,79 (6Н, м), 3,75 (3H, с), 3,58 (2H, т, J=4,6 Гц).

(11b) 2,5-Диметокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2,5- диметоксибензолсульфонамида (290 мг, 0,55 ммоль), полученного в примере (11a), в хлороформе (4 мл) добавляют анизол (0,12 мл, 1,1 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,15 мл, 1,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (144 мг, выход: 77%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,16 (1H, с), 8,51 (1H, т, J=5,2 Гц), 8,09 (2H, дд, J=10,3, 3,0 Гц), 7,21-7,12 (3H, м), 4,35 (2H, т, J=4,3 Гц), 3,81 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,39-3,34 (2H, м).

МС (ES/APCI+): 380 (М+Н).

(Пример 12) 2-Метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

(12а) N-[4-(2,4-Диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4- дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (150 мг, 0,46 ммоль), полученного в примере (8d), и пиридина (4 мл, 50 ммоль) добавляют 2-метоксибензолсульфонилхлорид (104 мг, 0,50 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°C в течение 2,5 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, выход: 93%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,23 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,07-8,06 (1H, м), 7,79-7,77 (1H, м), 7,55-7,51 (1H, м), 7,30-7,24 (1H, м), 7,08-6,98 (2H, м), 6,92 (1H, с), 6,48-6,43 (2H, м), 4,69 (2H, с), 4,29 (2H, т, J=4,3 Гц), 4,09 (3H, с), 3,81-3,78 (6Н, м), 3,56 (2H, т, J=4,6 Гц).

(12b) 2-Метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

К суспензии N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамида(212 мг, 0,43 ммоль), полученного в примере (12a), в хлороформе (4 мл) добавляют анизол (0,1 мл, 0,9 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,11 мл, 1,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (55,2 мг, выход: 37%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,12 (1H, с), 8,52- 8,48 (1H, м), 8,10-8,06 (2H, м), 7,70 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,61-7,56 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,03 (1H, т, J=7,6 Гц), 4,34 (2H, т, J=4,3 Гц), 3,88 (3H, с), 3,37-3,31 (2H, м).

МС (ES/APCI+): 350 (М+Н).

(Пример 13) 5-Хлор-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

(13a) 5-Хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид

К хлорсульфоновой кислоте (30,0 мл, 451 ммоль) добавляют простой 4-хлорфенилтрифторметиловый эфир (2,60 мл, 18,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 46 часов. Реакционную смесь осторожно выливают в лед (примерно 300 мл) и затем дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/метиленхлорид=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (содержание примерно 83%, 4,67 г, выход: 73%) в виде смеси, содержащей позиционные изомеры.

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,09 (0,83H, д, J=2,7 Гц), 8,02 (0,17H, уш. д, J=2,7 Гц), 7,75 (0,83H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,71 (0,17H, д, J=8,6 Гц), 7,55-7,52 (0,17H, м), 7,50-7,47 (0,83H, м).

(13b) 5-Хлор-N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (260 мг, 0,79 ммоль), полученного в примере (8d), и пиридина (8 мл, 99 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид (содержание примерно 83%, 325 мг, 0,92 ммоль), полученный в примере (13a), и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2,5 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (Н-гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (305 мг, выход: 66%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,29 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,58-7,54 (1H, м), 7,38-7,27 (3H, м), 6,49-6,44 (2H, м), 4,73 (2H, с), 4,33 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,81 (6Н, с), 3,63-3,60 (2H, м).

(13с) 5-Хлор-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К раствору 5-хлор-N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида (305 мг, 0,52 ммоль), полученного в примере (13b), и анизола (0,113 мл, 1,04 ммоль) в хлороформе (8 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл, 39 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,137 мл, 1,56 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют воду, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (171 мг, выход: 75%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,78 (1H, с), 8,58-8,53 (1H, м), 8,13-8,06 (2H, м), 7,91-7,85 (2H, м), 7,65-7,60 (1H, м), 4,39 (2H, т, J=4,3 Гц), 3,41-3,36 (2H, м).

МС (ES/APCI+): 438 (М+Н), 440 (М+2+Н).

(Пример 14) 5-Хлор-N-(2,4-диметил-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-метоксибензолсульфонамид

(14а) 2,4-Диметил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (280 мг, выход для 2 стадий: 44%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (1b), с использованием 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (550 мг, 2,71 ммоль) и 1-(метиламино)пропан-2-ола (240 мг, 2,69 ммоль) в качестве исходных веществ.

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,23 (2H, с), 4,92-4,85 (1H, м), 3,69-3,56 (2H, м), 3,27 (3H, с), 1,24 (3H, д, J=12,8 Гц).

(14b) 7-Амино-2,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (200 мг, выход: 82%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1с), с использованием 2,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (280 мг, 1,18 ммоль), полученного в примере (14а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,87 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,77-4,70 (1H, м), 4,00-3,91 (1H, м), 3,65 (2H, уш. с), 3,49-3,44 (1H, м), 3,35-3,27 (1H, м), 3,23 (3H, с), 1,43 (5Н, д, J=6,7 Гц).

(14с) 5-Хлор-N-(2,4-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (90 мг, выход: 46%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием 7-амино-2,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (99 мг, 0,48 ммоль), полученного в примере (14b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (132,5 мг, 0,55 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,39 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,82 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,69-7,66 (2H, м), 7,28-7,23 (1H, м), 4,73-4,67 (1H, м), 3,86 (3H, с), 3,55-3,49 (1H, м), 3,40-3,29 (2H, м), 3,07 (3H, с), 1,26 (4H, д, J=6,1 Гц).

МС (ES/APCI+): 412 (М+Н), 414 (М+2+Н).

(Пример 15) N-(2,4-Диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-5-фтор-2 - метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (104 мг, выход: 55%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием 7-амино-2,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (99 мг, 0,48 ммоль), полученного в примере (14b), и 5-фтор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (114 мг, 0,51 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,38 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,82-7,81 (1H, м), 7,53-7,47 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=8,5, 4,3 Гц), 4,72-4,67 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,54-3,48 (1H, м), 3,39-3,30 (1H, м), 3,07 (3H, с), 1,25 (3H, д, J=6,1 Гц).

МС (ES/APCI+): 396 (М+Н).

(Пример 16) 5-Хлор-N-(3,4-диметил-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-метоксибензолсульфонамид

(16a) 3,4-Диметил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (234 мг, выход для 2 стадий: 37%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (1b), с использованием 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (550 мг, 2,71 ммоль) и 2-(метиламино)пропан-1-ола (240 мг, 2,69 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,59 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,23-9,20 (1H, м), 4,70 (1H, дд, J=13,1, 5,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,84-3,76 (1H, м), 3,25 (3H, с), 1,36 (4H, д, J=7,3 Гц).

(16b) 7-Амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (168 мг, выход: 82%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1с), с использованием 3,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (234 мг, 0,99 ммоль), полученного в примере (16а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,00 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,88 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,44 (1H, дд, J=12,5, 6,4 Гц), 4,28-4,23 (1H, м), 3,81-3,71 (1H, м), 3,60 (2H, уш. с), 3,18 (3H, с), 1,32 (3H, д, J=6,7 Гц).

(16с) 5-Хлор-N-(3,4-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (73 мг, выход: 44%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием 7-амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (84 мг, 0,41 ммоль), полученного в примере (16b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (111 мг, 0,46 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,36-8,32 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,9, 2,7 Гц), 7,06 (1H, уш. с), 7,00 (1H, д, J=8,5 Гц), 4,51 (1H, дд, J=12,8, 5,5 Гц), 4,26 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,08 (3H, с), 3,73-3,67 (1H, м), 3,17 (3H, с), 1,30 (3H, д, J=6,7 Гц).

МС (ES/APCI+): 412 (М+Н), 414 (М+2+Н).

(Пример 17) N-(3,4-Диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-5-фтор-2- метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (78 мг, выход: 50%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием 7-амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (83 мг, 0,40 ммоль), полученного в примере (16b), и 5-фтор-2-метоксибензолсульфонила (104 мг, 0,46 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,36-8,31 (2H, м), 7,49 (1H, дд, J=7,6, 3,4 Гц), 7,24-7,20 (1H, м), 7,08 (1H, уш. с), 7,02 (1H, дд, J=9,2, 4,3 Гц), 4,51 (1H, дд, J=12,5, 5,2 Гц), 4,25 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,08 (3H, с), 3,73-3,66 (1H, м), 3,16 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=7,3 Гц).

МС (ES/APCI+): 396 (М+Н).

(Пример 18) 5-Хлор-N-[(3S)-3,4-диметил-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

(18a) (2S)-2-[(2,4-Диметоксибензил)амино]пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение (2,98 г, выход: 99%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8а), с использованием 2,4-диметоксибензальдегида (2,22 г, 13,4 ммоль) и (2S)-2-аминопропан-1-ола (1 г, 13,3 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,13 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,50-6,42 (2H, м), 3,85-3,79 (7H, м), 3,77-3,60 (3H, м), 3,26 (1H, дд, J=10,6, 6,4 Гц), 2,84-2,76 (1H, м), 1,06 (3H, д, J=6,7 Гц).

(18b) (3S)-4-(2,4-Диметоксибензил)-3-метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (781,8 мг, выход для 2 стадий: 60%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (1b), с использованием 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (700 мг, 3,46 ммоль) и (2S)-2-[(2,4-диметоксибензил)амино]пропан-1-ола (785 мг, 3,49 ммоль), полученного в примере (18a).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,62-9,61 (1H, м), 9,20 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,50-6,47 (2H, м), 4,95 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,65-4,55 (2H, м), 4,31 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,04-3,97 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,81 (3H, с), 1,23 (3H, д, J=6,7 Гц).

(18с) (3S)-3-Метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

К раствору (3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (450 мг, 1,21 ммоль), полученного в примере (18b), и анизола (0,2 мл, 1,8 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл, 39 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,2 мл, 2,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, концентрированную смесь разбавляют добавлением хлороформа, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (228 мг, выход: 85%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,49-9,47 (1H, м), 9,26-9,24 (1H, м), 6,49 (1H, уш. с), 4,60 (1H, д, J=12,1 Гц), 4,47-4,40 (1H, м), 4,02-3,94 (1H, м), 1,42-1,39 (3H, м).

(18d) (3S)-3,4-Диметил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

К раствору (3S)-3-метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (228 мг, 1,02 ммоль), полученного в примере (18c), в N,N-диметилформамиде (5 мл) при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (содержание 63%, 53 мг, 1,39 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем смесь охлаждают на бане с ледяной водой. К смеси добавляют метилйодид (0,127 мл, 2,04 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа 45 минут. Реакционную смесь разбавляют добавлением этилацетата, трижды промывают 5%-ным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, выход: 66%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,59 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,22-9,21 (1H, м), 4,70 (1H, дд, J=12,8, 5,5 Гц), 4,47 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,84-3,77 (1H, м), 3,25 (3H, с), 1,36 (3H, д, J=7,3 Гц).

(18e) (3S)-7-Амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (175 мг, выход количественный) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (3c), с использованием (3S)-3,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (160 мг, 0,67 ммоль), полученного в примере (18d).

1H ЯМР (CD3OD, 400 MГц) δ: 7,87-7,85 (1H, м), 7,79-7,78 (1H, м), 5,47-5,44 (1H, м), 4,45-4,39 (1H, м), 4,22 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,92-3,84 (2H, м), 3,15 (3H, с), 1,32-1,23 (3H, м).

(18f) 5-Хлор-N-[(3S)-3,4-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (87 мг, выход: 63%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием (3S)-7-амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (69 мг, 0,34 ммоль), полученного в примере (18e), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (91 мг, 0,38 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,34 (2H, дд, J=12,1, 2,4 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,10 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,51 (1H, дд, J=12,8, 5,5 Гц), 4,26 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,07 (3H, с), 3,74-3,66 (1H, м), 3,17 (3H, с), 1,30 (3H, д, J=7,3 Гц).

МС (ES/APCI+): 412 (М+Н), 414 (М+2+Н).

(Пример 19) N-[(3S)-3,4-Диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (81 мг, выход: 61%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием (3S)-7-амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (69 мг, 0,34 ммоль), полученного в примере (18е), и 5-фтор-2-метоксибензолсульфонила (88 мг, 0,39 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,34 (2H, дд, J=14,9, 2,7 Гц), 7,49 (1H, дд, J=7,9, 3,0 Гц), 7,24-7,19 (1H, м), 7,08 (1H, с), 7,02 (1H, дд, J=9,1, 4,3 Гц), 4,51 (1H, дд, J=12,8, 5,5 Гц), 4,25 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,07 (3H, с), 3,73-3,66 (1H, м), 3,16 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=6,7 Гц).

МС (ES/APCI+): 396 (М+Н).

(Пример 20) 5-Хлор-N-[(3R)-3,4-диметил-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид

(20а) (2R)-2-[(2,4-Диметоксибензил)амино]пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение (3,10 г, выход количественный) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8a), с использованием 2,4-диметоксибензальдегида (2,25 г, 13,5 ммоль) и (2R)-2-аминопропан-1-ола (1,02 г, 13,6 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,13 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,50-6,42 (2H, м), 3,86-3,79 (7H, м), 3,77-3,61 (3H, м), 3,26 (1H, дд, J=10,6, 6,4 Гц), 2,84-2,76 (1H, м), 1,06 (3H, д, J=6,1 Гц).

(20b) (3R)-4-(2,4-Диметоксибензил)-3-метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (783 мг, выход для 2 стадий: 61%) получают с использованием 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (700 мг, 3,46 ммоль) и (2R)-2-[(2,4- диметоксибензил)амино]пропан-1-ола (778 мг, 3,45 ммоль), полученного в примере (20a).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,62 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,20 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,50-6,47 (2H, м), 4,95 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,65-4,54 (2H, м), 4,31 (1H, д, J=13,4 Гц), 4,04-3,97 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,81 (3H, с), 1,23 (3H, д, J=7,3 Гц).

(20c) (3R)-3,4-Диметил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (120 мг, выход для 2 стадий: 48%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (18c) и (18d), с использованием (3R)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (390 мг, 1,04 ммоль), полученного в примере (20b).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,21 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,70 (1H, дд, J=13,1, 5,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=13,1 Гц), 3,84-3,77 (1H, м), 3,25 (3H, с), 1,36 (3H, д, J=6,7 Гц).

(20d) (3R)-7-Амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (87,9 мг, выход: 84%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1с), с использованием (3R)-3,4-диметил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она (120 мг, 0,51 ммоль), полученного в примере (20c).

1H ЯМР (CD3OD, 400 MГц) δ: 7,86 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,79 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,42 (1H, дд, J=12,5, 7,0 Гц), 4,22 (1H, дд, J=12,5, 1,5 Гц), 3,93-3,86 (1H, м), 3,15 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,7 Гц).

(20e) 5-Хлор-N-[(3R)-3,4-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (82 мг, выход: 96%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием (3R)-7-амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (43 мг, 0,21 ммоль), полученного в примере (20d), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (58 мг, 0,24 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,33 (2H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,73 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,02-6,97 (2H, м), 4,51 (1H, дд, J=12,8, 5,5 Гц), 4,26 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,09 (3H, с), 3,73-3,67 (1H, м), 3,16 (3H, с), 1,30 (3H, д, J=6,7 Гц).

МС (ES/APCI+): 412 (М+Н), 414 (М+2+Н).

(Пример 21) N-[(3R)-3,4-Диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (74 мг, выход: 90%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием (3R)-7-амино-3,4-диметил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (43 мг, 0,21 ммоль), полученного в примере (20d), и 5-фтор-2-метоксибензолсульфонила (56 мг, 0,25 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,33 (2H, дд, J=12,5, 2,7 Гц), 7,49 (1H, дд, J=7,3, 3,0 Гц), 7,24-7,19 (1H, м), 7,04-7,00 (2H, м), 4,51 (1H, дд, J=12,8, 5,5 Гц), 4,25 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,08 (3H, с), 3,72-3,66 (1H, м), 3,16 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=6,7 Гц).

МС (ES/APCI+): 396 (М+Н).

(Пример 22) 5-Хлор-2-метокси-N-[(3S)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(22а) (3S)-7-Амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

К смеси (3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (330 мг, 0,88 ммоль), полученного в примере (18b), в тетрагидрофуране (4 мл) и метанола (4 мл), добавляют гексагидрат хлорида никеля (II) (432 мг, 1,82 ммоль). Затем смесь охлаждают на бане с ледяной водой. К смеси в течение 10 минут добавляют борогидрид натрия (134 мг, 3,54 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением ацетона, затем добавляют целит (Celite 545 (R), примерно 0,6 г) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и растворитель из фильтрата удаляют отгонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (303 мг, выход количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,10 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,89 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,31-7,26 (1H, м), 6,49-6,44 (2H, м), 4,93 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,57 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,38 (1H, дд, J=12,8, 5,8 Гц), 4,12 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,00-3,74 (7H, м), 3,57 (2H, уш. с), 1,21 (3H, д, J=7,3 Гц).

(22b) 5-Хлор-N-[(3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси (3S)-7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (150 мг, 0,44 ммоль), полученного в примере (22а), и пиридина (3 мл, 37 ммоль) добавляют 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (121 мг, 0,50 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 1 часа, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход: 83%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,01 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,92 (1H, с), 6,47-6,43 (2H, м), 4,91 (1H, д, J=15,2 Гц), 4,51-4,41 (2H, м), 4,15-4,11 (1H, м), 4,09 (3H, с), 3,85-3,80 (1H, м), 3,80-3,79 (6Н, м), 1,17 (3H, д, J=6,7 Гц).

(22c) 5-Хлор-2-метокси-N-[(3S)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

К раствору 5-хлор-N-[(3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамида (200 мг, 0,36 ммоль), полученного в примере (22b), и анизола (0,1 мл, 0,9 ммоль) в хлороформе (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл, 13 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,1 мл, 1,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, выход: 72%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,31 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 7.02-6.95 (2H, м), 6,10 (1H, уш. с), 4,41 (1H, д, J=12,1 Гц), 4,23 (1H, дд, J=12,8, 7,3 Гц), 4,08 (3H, с), 1,31 (3H, д, J=6,7 Гц).

МС (ES/APCI+): 398 (М+Н), 400 (М+2+Н).

(Пример 23) 5-фтор-2-метокси-N-[(3S)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(23a) N-[(3S)-4-(2,4-Диметоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси (3S)-7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (150 мг, 0,44 ммоль), полученного в примере (22а), и пиридина (3 мл, 37 ммоль) добавляют 5-фтор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (120 мг, 0,53 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2 часов 20 минут, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, выход: 81%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,39 (1H, д, J=3,0 Гц), 8.30-8.29 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=7,9, 3,0 Гц), 7,31-7,20 (2H, м), 7,03 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц), 6,95 (1H, уш. с), 6.46-6.44 (2H, м), 4,91 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,49 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,43 (1H, дд, J=12,8, 5,5 Гц), 4.16-4.11 (1H, м), 4,09 (3H, с), 3.84-3.79 (7H, м), 1,16 (3H, д, J=6,7 Гц).

(23b) 5-Фтор-2-метокси-N-[(3S)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

К раствору N-[(3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамида (189 мг, 0,35 ммоль), полученного в примере (23а), и анизола (0,1 мл, 0,9 ммоль) в хлороформе (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл, 13 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,1 мл, 1,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем остаток разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (73,1 мг, выход: 54%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,49 (1H, дд, J=7,6, 3,3 Гц), 7,25-7,20 (1H, м), 7,07-7,00 (2H, м), 6,14 (1H, уш. с), 4,41 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,22 (1H, дд, J=12,8, 7,3 Гц), 4,07 (3H, с), 3,88-3,82 (1H, м), 1,30 (3H, д, J=7,3 Гц).

МС (ES/APCI+): 382 (М+Н).

(Пример 24) 5-Хлор-N-[(3S)-3-этил-4-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

(24a) (2S)-2-[(2,4-Диметоксибензил)амино]бутан-1-ол

Указанное в заголовке соединение (2,54 г, выход: 97%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8a), с использованием 2,4-диметоксибензальдегида (1,81 г, 10,9 ммоль) и (2S)-2-аминобутан-1-ола (0,98 г, 11,0 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,12 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,48-6,41 (2H, м), 3,83 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,71 (2H, с), 3,66 (1H, дд, J=10,3, 4,3 Гц), 3,31 (1H, дд, J=10,3, 6,1 Гц), 2,60-2,52 (1H, м), 1,54-1,38 (2H, м), 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц).

(24b) (3S)-7-Бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-этил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (379 мг, выход для 2 стадий: 78%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (1b), с использованием 5-бром-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 2,11 ммоль) и (2S)-2-[(2,4-диметоксибензил)амино]бутан-1-ола (506 мг, 2,11 ммоль), полученного в примере (24а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,90 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,34-7,31 (1H, м), 6,49-6,46 (2H, м), 5,08 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,62 (1H, дд, J=13,1, 5,2 Гц), 4,41 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,11-4,09 (1H, м), 3,83 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,69-3,63 (1H, м), 1,62-1,52 (2H, м), 1,00 (3H, т, J=7,3 Гц).

(24с) (3S)-7-Бром-3-этил-4-метил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (85,1 мг, выход для 2 стадий: 66%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (18c) и (18d), с использованием (3S)-7-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-этил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (189 мг, 0,45 ммоль), полученного в примере (24b).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,86 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,72 (1H, дд, J=13,1, 5,2 Гц), 4,30 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,48-3,41 (1H, м), 3,22 (3H, с), 1,72-1,64 (2H, м), 1,05 (3H, т, J=7,6 Гц).

(24d) 5-Хлор-N-[(3S)-3-этил-4-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (63,2 мг, выход: 50%) полученный путем производства в соответствии с методикой, описанной в примере (5d), с использованием (3S)-7-бром-3-этил-4-метил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (85,1 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере (24c), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (75,8 мг, 0,34 ммоль), полученного в примере (5а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,39-8,31 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,13 (1H, уш. с), 6,99 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,67 (1H, дд, J=13,4, 5,5 Гц), 4,22 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,07 (3H, с), 3,43-3,37 (1H, м), 3,19 (3H, с), 1,70-1,60 (2H, м), 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц).

МС (ES/APCI+): 426 (М+Н), 428 (М+2+Н).

(Пример 25) 5-Хлор-N-[(3S)-3-этил-5-оксо-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (133 мг, выход для 2 стадий: 72%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (5d) и (9), с использованием (3S)-7-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-этил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (189 мг, 0,45 ммоль), полученного в примере (24b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (104 мг, 0,47 ммоль), полученного в примере (5а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,25 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,75 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,47 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,27 (1H, уш. с), 4,42 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,33 (1H, дд, J=12,8, 6,7 Гц), 4,07 (3H, с), 3,59-3,53 (1H, м), 1,73-1,60 (2H, м), 1,05 (3H, т, J=7,3 Гц).

МС (ES/APCI+): 412 (М+Н), 414 (М+2+Н).

(Пример 26) 5-Хлор-2-метокси-N-[(3S)-5-оксо-3-(2-пропан-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(26а) (2S)-2-[(2,4-Диметоксибензил)амино]-3-метилбутан-1-ол

Указанное в заголовке соединение (2,53 г, выход: 99%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8а), с использованием 2,4-диметоксибензальдегида (1,68 г, 10,9 ммоль) и (2S)-2-амино-3-метилбутан-1-ола (1,04 г, 10,1 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,11 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,50-6,42 (2H, м), 3,88-3,81 (7H, м), 3,71 (2H, д, J=4,3 Гц), 3,65 (1H, дд, J=10,3, 4,3 Гц), 3,35 (1H, дд, J=10,3, 6,7 Гц), 2,40-2,35 (1H, м), 1,84-1,73 (1H, м), 0,95 (3H, д, J=6,7 Гц), 0,89 (3H, д, J=6,7 Гц).

(26b) (3S)-7-Бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(пропан-2-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (1,43 г, выход для 2 стадий: 77%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (1b), с использованием 5-бром-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,23 ммоль) и (2S)-2-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-метилбутан-1-ола (1,07 г, 4,22 ммоль), полученного в примере (26a).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,38-7,35 (1H, м), 6,50-6,43 (2H, м), 5,33 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,66 (1H, дд, J=12,8, 5,5 Гц), 4,17-4,11 (1H, м), 4,00 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,83 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,40 (1H, дд, J=10,9, 5,5 Гц), 1,85-1,78 (1H, м), 1,05 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,02 (3H, д, J=6,7 Гц).

(26c) 5-Хлор-2-метокси-N-[(3S)-5-оксо-3-(пропан-2-ил)- 2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (186 мг, выход для 2 стадий: 53%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (5d) и (9), с использованием (3S)-7-бром-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(пропан-2-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (355 мг, 0,82 ммоль), полученного в примере (26b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (199 мг, 0,90 ммоль), полученного в примере (5а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,29 (2H, дд, J=16,4, 3,0 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,10 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,36-6,33 (1H, м), 4,47-4,39 (2H, м), 4,07 (3H, с), 3,35-3,29 (1H, м), 1,95-1,88 (1H, м), 1,08-1,00 (6Н, м).

МС (ES/APCI+): 426 (М+Н), 428 (М+2+Н).

(Пример 27) 5-Хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

(27a) (2R)-3-(Бензилокси)-2-[(2,4-диметоксибензил)амино]пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение (4,18 г, выход количественный) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8a), с использованием 2,4-диметоксибензальдегида (2,00 г, 12,0 ммоль) и (2R)-2-амино-3-(бензилокси)-пропан-1-ола (2,18 г, 12,0 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,36-2,26 (5Н, м), 7,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,45-6,42 (2H, м), 4,46 (2H, с), 3,81-3,68 (9H, м), 3,52 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,44 (1H, дд, J=11,0, 4,3 Гц), 2,95-2,90 (1H, м).

(27b) N-[(2R)-1-(Бензилокси)-3-hydroxypropan-2-ил]-2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-нитропиридин-3-карбоксамид

К суспензии 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (1,21 г, 5,97 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (0,64 мл, 7,5 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,024 мл, 0,31 ммоль) и перемешивают полученную смесь при указанной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты. К раствору (2R)-3-(бензилокси)-2-[(2,4-диметоксибензил)амино]пропан-1-ола (1,98 г, 5,97 ммоль), полученного в примере (27а), и N,N-диизопропилэтиламина (2,05 мл, 12,1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом в течение 10 минут добавляют раствор сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (15 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 10 минут при этой же температуре. К реакционной смеси добавляют воду (0,05 мл), полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрированную смесь разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=3/2-2/3) с получением указанного в заголовке соединения (2,74 г, выход: 89%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,21-9,18 (1H, м), 8,59-8,25 (1H, м), 7,58-6,98 (6Н, м), 6,54-6,30 (2H, м), 4,97-2,83 (14H, м).

(27с) (3S)-3-[(Бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-он

Раствор бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (примерно 1,9 моль/л, 4,2 мл, 8,0 ммоль) разбавляют тетрагидрофураном (130 мл). В течение 40 минут при охлаждении льдом к смеси добавляют раствор N-[(2R)-1-(бензилокси)-3-hydroxypropan-2-ил]-2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-нитропиридин-3-карбоксамида (2,73 г, 5,29 ммоль), полученного в примере (27b), в тетрагидрофуране (130 мл), полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 10 минут, а затем при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и концентрируют смесь при пониженном давлении до примерно 1/5 исходного количества. Концентрированную смесь разбавляют добавлением воды, после чего дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,93 г, выход: 76%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,53 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,12 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,35-7,19 (6Н, м), 6,49-6,46 (2H, м), 5,06 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,88 (1H, дд, J=12,9, 5,1 Гц), 4,52 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,46 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,40 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,26 (1H, д, J=12,9 Гц), 4,16-4,10 (1H, м), 3,83 (6Н, с) 3,56 (1H, дд, J=9,4, 7,4 Гц), 3,48 (1H, дд, J=9,4, 6,1 Гц).

(27d) (3S)-7-Амино-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-он

Смесь (3S)-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она (1,93 г, 4,03 ммоль), полученного в примере (27c), и 10% палладия на угле (содержание воды 54,6%, 0,48 г) в тетрагидрофуране (26 мл) и этаноле (13 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов при нормальном давлении (760 мм рт.ст.=101325 Па) в атмосфере водорода. Водород в реакционной емкости заменяют азотом и затем реакционную смесь фильтруют через слой целита (Celite 545 (R)). Растворитель удаляют из фильтрата, отгоняют при пониженном давлении и очищают полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=1/0-20/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г, выход: 87%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,09 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,87 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,35-7,26 (6Н, м), 6,46-6,44 (2H, м), 5,09 (1H, д, J=14,9 Гц), 4,67 (1H, дд, J=12,7, 5,3 Гц), 4,53-4,42 (3H, м), 4,08-3,97 (2H, м), 3,80 (6Н, с), 3,63 (1H, дд, J=9,6, 7,2 Гц), 3,56-3,47 (3H, m).

(27е) N-[(3S)-3-[(Бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси (3S)-7-амино-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (226 мг, 0,50 ммоль), полученного в примере (27d), и пиридина (0,81 мл, 37,3 ммоль) добавляют 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (134 мг, 0,55 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 30 минут, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют при пониженном давлении, концентрированную смесь разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, выход: 98%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,36 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,46 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,34-7,21 (6Н, м), 7,00 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,90 (1H, уш. с), 6,45-6,43 (2H, м), 5,04 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,73 (1H, дд, J=12,9, 5,1 Гц), 4,49-4,39 (3H, м), 4,08-4,05 (4H, м), 4,01-3,97 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,55 (1H, дд, J=9,6, 7,6 Гц), 3,43 (1H, дд, J=9,6, 6,5 Гц).

(27f) 5-Хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

К раствору N-[(3S)-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-хлор-2-метоксибензолсульфонамида (324 мг, 0,50 ммоль), полученного в примере (21е), и анизола (0,17 мл, 1,6 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,76 мл, 9,9 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,13 мл, 1,5 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в смесь бикарбоната натрия (0,83 г, 9,9 ммоль) и воды (5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют дополнительное количество бикарбоната натрия (0,13 г, 1,5 ммоль), после чего полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрированную смесь разбавляют добавлением тетрагидрофурана (5 мл). К раствору добавляют 2N серную кислоту (0,50 мл, 1,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл, 1,0 ммоль) и концентрируют полученную смесь при пониженном давлении. К концентрированной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и промывают смесь этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 1N соляной кислоты и затем дважды экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/изопропанол=3/1. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель из фильтрата удаляют отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, выход: 79%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,29 (1H, уш. с), 8,35 (1H, уш. д, J=4,3 Гц), 8,24 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,07 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,68-7,64 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=9,0 Гц), 5,04 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,40-4,32 (2H, м), 3,87 (3H, с), 3,48-3,36 (3H, м).

МС (ES/APCI-): 412 (M-H), 414 (М+2-Н).

(Пример 28) 5-Фтор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

(28а) N-[(3S)-3-[(Бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо-[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси (3S)-7-амино-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (310 мг, 0,69 ммоль), полученного в примере (27d), и пиридина (1,1 мл, 13,7 ммоль) добавляют 5-фтор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (171 мг, 0,76 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 30 минут, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении, концентрированную смесь разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (425 мг, выход: 97%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,37 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,29 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,49 (1H, дд, J=7,4, 3,1 Гц), 7,34-7,19 (7H, м), 7,02 (1H, дд, J=9,0, 3,9 Гц), 6,97 (1H, уш. с), 6,45-6,42 (2H, м), 5,03 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,72 (1H, дд, J=12,7, 5,3 Гц), 4,48-4,39 (3H, м), 4,07-3,96 (5Н, м), 3,79 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,54 (1H, дд, J=9,6, 7,4 Гц), 3,42 (1H, дд, J=9,6, 6,5 Гц).

(28b) 5-Фтор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

К раствору N-[(3S)-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо-[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамида (213 мг, 0,33 ммоль), полученного в примере (28а), и анизола (0,11 мл, 1,0 ммоль) в хлороформе (1,7 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,51 мл, 6,6 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,09 мл, 1,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в смесь бикарбоната натрия (0,65 г, 7,7 ммоль) и воды (3,4 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют концентрированную смесь добавлением тетрагидрофурана (3,4 мл). К раствору добавляют 2N серную кислоту (0,34 мл, 0,68 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0,34 мл, 0,68 ммоль) и концентрируют полученную смесь при пониженном давлении. К концентрированной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и промывают смесь этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 1N соляной кислоты, после чего смесь затем дважды экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/изопропанол=3/1. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, выход: 85%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,27 (1H, уш. с), 8,34 (1H, уш. д, J=3,9 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,51-7,47 (2H, м), 7,26-7,22 (1H, м), 5,04 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,38-4,32 (2H, м), 3,86 (3H, с), 3,50-3,38 (3H, м).

МС (ES/APCI+): 398 (М+Н).

(Пример 29) 5-Бром-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

(29а) N-[(3S)-3-[(Бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо-[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси (3S)-7-амино-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (200 мг, 0,45 ммоль), полученного в примере (27d), и пиридина (0,72 мл, 8,9 ммоль) добавляют 5-бром-2-метоксибензолсульфонилхлорид (140 мг, 0,49 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (318 мг, выход количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,37 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,60 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,33-7,21 (5H, м), 6,95 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,44 (2H, д, J=6,7 Гц), 5,04 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,73 (1H, дд, J=12,9, 5,1 Гц), 4,49-4,39 (3H, м), 4,08-4,05 (4H, м), 3,99 (1H, дд, J=12,3, 6,6 Гц), 3,79 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,55 (1H, т, J=8,6 Гц), 3,44 (1H, дд, J=9,4, 6,6 Гц).

(29b) 5-Бром-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

К раствору N-[(3S)-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-бром-2-метоксибензолсульфонамида (318 мг, 0,46 ммоль), полученного в примере (29а), и анизола (0,15 мл, 1,4 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,7 мл, 9,1 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,12 мл, 1,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды (5 мл) и тетрагидрофурана (2,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют бикарбонат натрия (0,92 г, 10,9 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К смеси добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 1,0 ммоль) и промывают полученную смесь этилацетатом. К водному слою добавляют 2N соляную кислоту (0,75 мл, 1,5 ммоль), после чего смесь экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/изопропанол=3/1. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, выход: 71%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,29 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,80-7,76 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,19 (1H, д, J=9,4 Гц), 5,05 (1H, т, J=5,3 Гц), 4,37-4,35 (2H, м), 3,86 (3H, с), 3,50-3,38 (3H, м).

МС (ES/APCI+): 458 (М+Н), 460 (М+2+Н).

(Пример 30) N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид

(30а) N-[(3S)-3-[(Бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо-[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид

К смеси (3S)-7-амино-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (180 мг, 0,40 ммоль), полученного в примере (27d), и пиридина (0,65 мл, 8,0 ммоль) добавляют 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорид (104 мг, 0,44 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2 часов, нагревая на масляной ванне. После этого реакционную смесь охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (266 мг, выход количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,42 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,33-7,21 (8H, м), 7,03 (1H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 6,98 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,45-6,41 (2H, м), 5,03 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,71 (1H, дд, J=12,7, 5,3 Гц), 4,47-4,38 (3H, м), 4,06-3,95 (5Н, м), 3,79 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,73 (3H, с), 3,55 (1H, дд, J=9,6, 7,6 Гц), 3,42 (1H, дд, J=9,6, 6,5 Гц).

(30b) N-[(3S)-3-(Гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид

К раствору N-[(3S)-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамида (266 мг, 0,41 ммоль), полученного в примере (30а), и анизола (0,13 мл, 1,2 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,63 мл, 8,2 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,11 мл, 1,2 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды (5 мл) и тетрагидрофурана (2,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют бикарбонат натрия (0,83 г, 9,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 1,0 ммоль) и промывают смесь этилацетатом. К водному слою добавляют 2N соляную кислоту (0,75 мл, 1,5 ммоль), после чего смесь экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/изопропанол=3/1. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, выход: 44%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,17 (1H, уш. с), 8,35 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,25 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,21 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,19-7,13 (2H, м), 4,36-4,32 (2H, м), 3,81 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,49-3,35 (3H, м).

МС (ES/APCI+): 410 (М+Н).

(Пример 31) 5-Хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

(31а) N-[(3S)-3-[(Бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо-[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К смеси (3S)-7-амино-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (220 мг, 0,49 ммоль), полученного в примере (27d), и пиридина (0,79 мл, 9,8 ммоль) добавляют 5-хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид (содержание примерно 83%, 159 мг, 0,54 ммоль), полученный в примере (13a), и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 1 часа, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают и затем разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этиловый эфир ацетат=100/0-65/35) с получением указанного в заголовке соединения (239 мг, выход: 69%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,45 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,88 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,39-7,21 (7H, м), 6,99 (1H, уш. с), 6,46-6,42 (2H, м), 5,05 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,75 (1H, дд, J=12,9, 5,1 Гц), 4,50-4,39 (3H, м), 4,10-4,00 (2H, м), 3,79 (3H, с), 3,78 (3Н, с), 3,55 (1H, дд, J=9,6, 7,6 Гц), 3,44 (1H, дд, J=9,6, 6,5 Гц).

(31b) 5-Хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К раствору N-[(3S)-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида (234 мг, 0,33 ммоль), полученного в примере (31a), и анизола (0,11 мл, 1,0 ммоль) в хлороформе (1,6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,51 мл, 6,6 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,09 мл, 1,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют добавление воды (3,2 мл) и тетрагидрофурана (1,6 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют бикарбонат натрия (0,67 г, 7,9 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К концентрированной смеси добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0,33 мл, 0,66 ммоль) и промывают смесь этилацетатом. К водному слою добавляют 1N соляную кислоту (0,66 мл, 0,66 ммоль), после чего смесь экстрагируют смешанным растворителем метиленхлорид/изопропанол=4/1. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, выход: 65%).

1H ЯМР(ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,77 (1H, уш. с), 8,41 (1H, уш. д, J=4,3 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,91 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,64-7,60 (1H, м), 5,07 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,43-4,34 (2H, м), 3,52-3,37 (3H, м).

МС (ESI+): 468 (М+Н), 470 (М+2+Н).

(Пример 32) 5-Фтор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

(32a) 5-Фтор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид

Указанное в заголовке соединение (примерно 50% содержание, 2,49 г, выход: 81%) получают в виде смеси, содержащей позиционные изомеры, в соответствии с методикой, описанной в примере (13a), используя простой 4-фторфенилтрифторметиловый эфир (2,00 г, 11,1 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,87-7,82 (1H, м), 7,65-7,60 (0 5H, м), 7,57-7,47 (1H, м), 7,42 (5Н, т, J=9,0 Гц).

(32b) N-[(3S)-3-[(Бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо-[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К смеси (3S)-7-амино-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (410 мг, 0,91 ммоль), полученного в примере (27d), и пиридина (1,48 мл, 18,2 ммоль) добавляют 5-фтор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид (содержание примерно 50%, 280 мг, 1,00 ммоль), полученный в примере (32a) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 1 часа, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-65/35) с получением указанного в заголовке соединения (265 мг, выход: 42%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,44 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,61 (1H, дд, J=7,4, 3,1 Гц), 7,45-7,40 (1H, м), 7,34-7,22 (7H, м), 7,01 (1H, уш. с), 6,46-6,42 (2H, м), 5,04 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,74 (1H, дд, J=12,9, 5,1 Гц), 4,49-4,39 (3H, м), 4,10-3,99 (2H, м), 3,79 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,55 (1H, дд, J=9,6, 7,6 Гц), 3,43 (1H, дд, J=9,6, 6,3 Гц).

(32с) 5-Фтор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К раствору N-[(3S)-3-[(бензилокси)метил]-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида (258 мг, 0,37 ммоль), полученного в примере (32b), и анизола (0,12 мл, 1,1 ммоль) в хлороформе (1,8 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,57 мл, 7,5 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,10 мл, 1,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды (3,6 мл) и тетрагидрофурана (1,8 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси осторожно добавляют бикарбонат натрия (0,75 г, 9,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К концентрированной смеси добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0,37 мл, 0,74 ммоль), после чего смесь экстрагируют этилацетатом. К водному слою добавляют 1N соляную кислоту (0,75 мл, 0,75 ммоль), после чего смесь экстрагируют смешанным растворителем метиленхлорид/изопропанол=4/1. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, выход: 80%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,77 (1H, уш. с), 8,40 (1H, уш. д, J=4,3 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,76-7,72 (1H, м), 7,69-7,63 (2H, м), 5,07 (1H, т, J=5,3 Гц), 4,44-4,34 (2H, м), 3,54-3,37 (3H, м).

МС (ESI+): 452 (М+Н).

(Пример 33) 5-Хлор-N-[(3S)-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

(33a) (6S)-N-(2,4-Диметоксибензил)-2,2,11,11-тетраметил-3,3,10,10-тетрафенилборат-4,9-диокса-3,10-дисиладодекан-6-амин

К раствору трет-бутил-[(2S)-1,4-дигидроксибутан-2-ил]карбамата (2,00 г, 9,74 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют имидазол (1,99 г, 11,5 ммоль) и трет-бутил(хлор)дифенилсилан (5,89 г, 21,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-90/10) с получением трет-бутил-[(6S)-2,2,11,11-тетраметил-3,3,10,10-тетрафенил-4,9-диокса-3,10-дисиладодекан-6-ил]карбамата. К полученному таким образом трет-бутил-[(6S)-2,2,11,11-тетраметил-3,3,10,10-тетрафенилборат-4,9-диокса-3,10-дисиладодекан-6-ил]карбамату добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл, 653 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток нейтрализуют добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении с получением сырого (6S)-2,2,11,11-тетраметил-3,3,10,10-тетрафенил-4,9-диокса-3,10-дисиладодекан-6-амина. К раствору сырого (6S)-2,2,11,11-тетраметил-3,3,10,10-тетрафенил-4,9-диокса-3,10-дисиладодекан-6-амина, полученного таких образом, в метаноле (9,35 мл) добавляют 2,4-диметоксибензальдегид (2,11 г, 12,7 ммоль) и триэтиламин (9,56 мл, 69,2 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляют безводный сульфат натрия (0,901 г, 6,34 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого к реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют борогидрид натрия (0,24 г, 6,34 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натри, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (8,08 г, выход для 3 стадий количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,70-7,59 (8H, м), 7,45-7,30 (12H, м), 7,04 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,51-6,35 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,74-3,51 (6Н, м), 2,90-2,75 (1H, м), 1,77-1,56 (2H, м).

(33b) (3S)-4-(2,4-Диметоксибензил)-3-(2-гидроксиэтил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5 (2H)-он

К суспензии 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (2,24 г, 11,04 ммоль) в метиленхлориде (110 мл) при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (1,42 мл, 16,6 ммоль) и N,N-диметилформамид (1,42 мл, 5,52 ммоль) и перемешивают полученную смесь при указанной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты. Затем к раствору (6S)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,2,11,11-тетраметил-3,3,10,10-тетрафенил-4,9-диокса-3,10-дисиладодекан-6-амина (8,08 г, 11,04 ммоль), полученного в примере (33a), и N,N-диизопропилэтиламина (3,85 мл, 22,1 ммоль) в тетрагидрофуране (110 мл) при охлаждении льдом добавляют раствор сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-80/20) с получением 2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-нитро-N-[(6S)-2,2,11,11-тетраметил-3,3,10,10-тетрафенил-4,9-диокса-3,10-дисиладодекан-6-ил]пиридин-3-карбоксамида (7,193 г, выход: 71%). К раствору 2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-нитро-N-[(6S)-2,2,11,11-тетраметил-3,3,10,10-тетрафенил-4,9-диоксабензо-3,10-дисиладодекан-6-ил]пиридин-3-карбоксамида (1,09 г, 1,19 ммоль), полученного таким образом, в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом добавляют раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 моль/л, 3,57 мл, 3,57 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (233 мг, выход: 49%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,58 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,19 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,52-6,47 (2H, м), 5,12 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,76 (1H, дд, J=12,9, 5,5 Гц), 4,48 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,31-4,22 (2H, м), 3,84 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,79-3,67 (2H, м), 1,89-1,79 (1H, м), 1,75-1,65 (1H, м).

(33с) (3S)-7-Амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-гидроксиэтил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-он

Указанное в заголовке соединение (60,0 мг, выход количественный) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (3c), с использованием (3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-гидроксиэтил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (64,0 мг, 0,16 ммоль), полученного в примере (33b).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,09 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,86 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,33-7,31 (1H, м), 6,48-6,46 (2H, м), 5,10 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,54 (1H, дд, J=12,9, 5,5 Гц), 4,45 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,08 (1H, д, J=12,9 Гц), 4,05-3,97 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,76-3,49 (5Н, м), 1,90-1,70 (2H, м).

(33d) 5-Хлор-N-[(3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо-[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (67 мг, выход: 72%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием (3S)-7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-гидроксиэтил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (60,0 мг, 0,16 ммоль), полученного в примере (33с), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (42,6 мг, 0,18 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,40 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=3,7, 2,5 Гц), 7,49-7,43 (1H, м), 7,34-7,24 (1H, м), 7,00 (1H, дд, J=9,0, 3,9 Гц), 6,48-6,43 (2H, м), 5,08 (1H, дд, J=14,4, 3,6 Гц), 4,59 (1H, дт, J=12,7, 4,7 Гц), 4,41 (1H, дд, J=14,4, 3,6 Гц), 4,15-4,03 (8H, м), 3,80 (3H, с), 3,75-3,62 (2H, м), 1,85-1,58 (2H, м).

(33e) 5-Хлор-N-[(3S)-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (42 мг, выход: 85%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (9), с использованием 5-хлор-N-[(3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамида (67 мг, 0,12 ммоль), полученного в примере (33d).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,29 (1H, уш. с), 8,48 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=5,9, 2,4 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,32-4,29 (2H, м), 3,87 (3H, с), 3,63-3,40 (3H, м), 1,60-1,55 (2H, м).

МС (ES/APCI+): 428 (М+Н), 430 (М+2+Н).

(Пример 34) 2-[(3S)-7-{[(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил]амино}-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]-N,N-диметилацетамид

(34а) 2-[(3S)-4-(2,4-Диметоксибензил)-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]-N,N-диметилацетамид

К смеси (3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(2-гидроксиэтил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она (120 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере (33b), в ацетонитриле (3 мл) и фосфатно-буферного раствора (рН 6,86) (2 мл) при охлаждении льдом добавляют 2-азаадамантан-N-оксид (45,3 мг, 0,030 ммоль) и хлорат натрия (32,3 мг, 0,036 ммоль) с последующим добавлением водного раствора гипохлорита натрия (концентрация активного хлора:> 5%, 2,35 мл, 0,9 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при охлаждении льдом. Реакционную смесь разбавляют добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении с получением сырой [(3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]уксусной кислоты. К раствору сырой [(3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]уксусной кислоты, полученной таким образом, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрохлорид диметиламина (36,3 мг, 0,45 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (114 мг, 0,59 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (91,0 мг, 0,59 ммоль) и триэтиламин (0,206 мл, 1,49 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении и очищают остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, выход 2 стадий: 82%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,21 (1H, дд, J=4,9, 2,7 Гц), 7,44-7,36 (1H, м), 6,52-6,45 (2H, м), 5,00-4,90 (2H, м), 4,70-4,56 (2H, м), 4,28 (1H, д, J=12,5 Гц), 3,82 (3H, с), 3,80 (3H, с), 2,85 (3H, с), 2,82 (3H, с), 2,61 (1H, тд, J=16,2, 9,4 Гц), 2,39 (1H, дд, J=16,2, 4,4 Гц).

(34b) 2-[(3S)-7-Амино-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]-N,N-диметилацетамид

Указанное в заголовке соединение (90,0 мг, выход: 89%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (3c), с использованием 2-[(3S)-4-(2,4-диметоксибензил)-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]-N,N-диметилацетамида (108 мг, 0,24 ммоль), полученного в примере (34a).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,14 (1H, т, J=2,9 Гц), 7,90 (1H, т, J=3,5 Гц), 7,40-7,30 (1H, м), 6,50-6,43 (2H, м), 4,93 (1H, т, J=15,3 Гц), 4,70 (1H, дкв, J=12,6, 2,5 Гц), 4,55 (1H, дд, J=14,5, 3,9 Гц), 4,52-4,45 (1H, м), 4,08 (1H, дд, J=12,6, 6,8 Гц), 3,91 (3H, с), 3,79 (3H, с), 2,92 (3H, с), 2,85 (3H, с), 2,76-2,64 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=10,6, 5,5 Гц).

(34c) 2-[(3S)-7- {[(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил]амино}-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]-N,N-диметилацетамид

Указанное в заголовке соединение (40 мг, выход: 30%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием 2-[(3S)-7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]-N,N-диметилацетамида (90,0 мг, 0,22 ммоль), полученного в примере (34b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (57,6 мг, 0,24 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,43 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,9, 2,7 Гц), 7,32-7,24 (1H, м), 7,01 (1H, дд, J=8,9, 2,4 Гц), 6,49-6,42 (2H, м), 4,91 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,75 (1H, дд, J=12,7, 5,3 Гц), 4,56-4,46 (2H, м), 4,06 (3H, с), 3,91-3,83 (1H, м), 3,78 (3H, с), 3,78 (3H, с), 2,91 (3H, с), 2,79 (3H, с), 2,58 (1H, дд, J=16,0, 9,4 Гц), 2,31 (1H, дд, J=16,0, 4,7 Гц).

(34d) 2-[(3S)-7-{[(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил]амино}-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]-N,N-диметилацетамид

Указанное в заголовке соединение (12 мг, выход: 40%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (9), с использованием 2-[(3S)-7-{[(5-хлор-2-метоксифенил)сульфонил]амино}-4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-ил]-N,N-диметилацетамида (40,0 мг, 0,065 ммоль), полученного в примере (34c).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,32 (1H, уш. с), 8,19 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,68-7,65 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,40-4,28 (2H, м), 3,92-3,83 (4H, м), 3,80-3,74 (1H, м), 2,88 (3H, с), 2,82 (3H, с), 2,79-2,64 (2H, м).

МС (ES/APCI+): 469 (М+Н), 471 (М+2+Н).

(Пример 35) 5-Хлор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

(35a) {1-[(2,4-Диметоксибензил)амино]циклопропил}метанол

Указанное в заголовке соединение (1,90 г, выход: 91%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8а), с использованием (1-аминоциклопропил)метанола (0,75 г, 0,24 ммоль).

1Н ЯМР-спектр (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,14 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,46-6,42 (2H, м), 3,83 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,74 (2H, с), 3,51 (2H, с), 3,48 (1H, с), 0,70-0,68 (2H, м), 0,52-0,49 (2H, м).

(35b) 2-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-5-нитропиридин-3-карбоксамид

К суспензии 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (1,587 г, 7,83 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (0,84 мл, 9,8 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,30 мл, 3,92 ммоль) и перемешивают полученную смесь при указанной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты. К раствору {1-[(2,4-диметоксибензил)амино]циклопропил]метанола (1,859 г, 7,83 ммоль), полученного в примере (35а), и N,N-диизопропилэтиламина (2,73 мл, 15,7 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) при охлаждении льдом добавляют раствор сырого хлорангидрида 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют добавлением воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-40/60) с получением указанного в заголовке соединения (2,155 г, выход: 65%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,25 (0,14H, д, J=2,7 Гц), 9,19 (0,86H, д, J=2,7 Гц), 8,47 (0,14H, д, J=2,7 Гц), 7,06 (1H, уш. д, J=8,2 Гц), 6,43-6,36 (2H, м), 4,04-3,03 (11H, м), 1,28-1,23 (4H, м).

(35c) 4'-(2,4-Диметоксибензил)-7'-нитроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4Н)-он

К раствору 2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-5-нитропиридин-3-карбоксамида (400 мг, 0,95 ммоль), полученного в примере (35b), в N,N-диметилформамиде (47 мл) добавляют карбонат калия (393 мг, 2,84 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов, затем при 50°С в течение 2 часов и при 70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают и собирают фильтрацией выпавшее в осадок нерастворимое вещество. Остаток промывают этилацетатом. Фильтрат и промывные воды объединяют. Растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (238 мг, выход: 65%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,23-9,19 (1H, м), 9,11-9,08 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,49-6,45 (2H, м), 4,27-4,08 (3H, м), 3,92-3,74 (7H, м), 1,32-1,20 (2H, м), 0,97-0,87 (2H, м).

(35d) 7'-Амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4'H)-он

Смесь 4'-(2,4-диметоксибензил)-7'-нитроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4'H)-она (238 мг, 0,62 ммоль), полученного в примере (35c), и 10% палладия на угле (содержание воды: 54,6%, 100 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов при нормальном давлении (760 мм рт.ст.=101325 Па) в атмосфере водорода. Водород в реакционной емкости заменяют азотом и фильтруют реакционную смесь через слой целита (Celite 545 (R)). Растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (227 мг, выход количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,84 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,48-6,43 (2H, м), 4,70 (2H, уш. с), 3,82 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,69 (2H, с), 3,48 (2H, д, J=3,1 Гц), 0,93 (2H, уш. с), 0,63 (2H, уш. с).

(35e) 5-Хлор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (80 мг, выход: 56%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1d) и (9), с использованием 7'-амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4'H)-она (124 мг, 0,35 ммоль), полученного в примере (35d), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (92,5 мг, 0,38 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,29 (1H, уш. с), 8,84 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,7 Гц), 7.68-7.62 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,26 (2H, с), 3,87 (3H, с), 0,74 (4H, уш. с).

МС (ES/APCI+): 410 (М+Н), 412 (М+2+Н).

(Пример 36) 5-Фтор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (81 мг, выход для 2 стадий: 71%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1d) и (9), с использованием 7'-амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4'H)-она (103 мг, 0,29 ммоль), полученного в примере (35d), и 5-фтор-2-метоксибензолсульфонила (71,6 мг, 0,32 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,27 (1H, уш. с), 8,83 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,95 (1H, д, J=3,1 Гц), 7.51-7.46 (2H, м), 7.26-7.22 (1H, м), 4,25 (2H, с), 3,86 (3H, с), 0,74 (4H, уш. с).

МС (ES/APCI+): 394 (М+Н).

(Пример 37) 5-хлор-2-метокси-N-(5-оксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

(37a) 7-Нитро-4-фенил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (324 мг, выход для 2 стадий: 39%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (35c), используя 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (591 мг, 2,92 ммоль) и 2-анилиноэтанола (400 мг, 2,92 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,32 (1H, д, J=3,1 Гц), 9,28 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,50-7,46 (2H, м), 7,39-7,35 (1H, м), 7,33-7,30 (2H, м), 4,87-4,85 (2H, м), 4,15-4,13 (2H, м).

(37b) 7-Амино-4-фенил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (243 мг, выход: 84%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (3b), с использованием 7-нитро-4-фенил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (324 мг, 1,14 ммоль), полученного в примере (37a).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,93 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,60 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,37-7,31 (3H, м), 4,58 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,96 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,69 (2H, уш. с).

(37c) 5-Хлор-2-метокси-N-(5-оксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (77 мг, выход: 71%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (1d), с использованием 7-амино-4-фенил-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (60 мг, 0,24 ммоль), полученного в примере (37b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (62 мг, 0,26 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,39 (1H, уш. с), 8,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,98 (1H, д, J=2,4 Гц), 7.69-7.67 (2H, м), 7,44 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,36 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,32-7,25 (2H, м), 4,56 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,95 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,88 (3H, с).

МС (ES/APCI+): 460 (М+Н), 462 (М+2+Н).

(Пример 38) 5-хлор-2-метокси-N-[5-оксо-4-(пиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(38a) 7-Нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (1,24 г, выход количественный) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (18c), с использованием 4-(2,4-диметоксибензил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (2,00 г, 5,57 ммоль), полученного в примере (8c).

1H ЯМР (CD3OD, 400 MГц) δ: 9,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,19 (1H, д, J=2,7 Гц), 4,70-4,69 (2H, м), 3,67-3,65 (2H, м).

(38b) 7-Нитро-4-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Смесь 7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (100 мг, 0,48 ммоль), полученного в примере (38a), 2-бромпиридина (90,6 мг, 0,57 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (87,6 мг, 0,010 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (11,1 мг, 0,019 ммоль) и карбоната цезия (0,312 г, 0,96 ммоль) в диоксане (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат/метанол=100/0/0-0/100/0-0/85/15) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, выход: 30%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,25 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,46-8,44 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,83-7,79 (1H, м), 7,22-7,19 (1H, м), 4,90 (2H, т, J=4,3 Гц), 4,57 (2H, т, J=4,3 Гц).

(38с) 5-Хлор-2-метокси-N-[5-оксо-4-(пиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (58 мг, выход для 2 стадий: 88%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (3b) и (1d), с использованием 7-нитро-4-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (41,0 мг, 0,14 ммоль), полученного в примере (38b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (35,2 мг, 0,15 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,45 (1H, уш. с), 8,47 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,18 (1H, уш. с), 7,95-7,86 (3H, м), 7,70-7,67 (2H, м), 7,29-7,25 (2H, м), 4,53 (2H, уш. с), 4,30 (2H, уш. с), 3,88 (3H, с).

МС (ES/APCI+): 461 (М+Н), 463 (М+2+Н).

(Пример 39) 5-Хлор-2-метокси-N-[5-оксо-4-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(39a) 7-Нитро-4-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение (104 мг, выход: 76%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (38b), с использованием 7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (100 мг, 0,48 ммоль), полученного в примере (38a), и 3-йодпиридина (118 мг, 0,57 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,34-9,30 (2H, м), 8,62-8,61 (2H, м), 7,74-7,71 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,0, 4,9 Гц), 4,89 (2H, т, J=4,1 Гц), 4,18 (2H, т, J=4,1 Гц).

(39b) 5-Хлор-2-метокси-N-[5-оксо-4-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход для 2 стадий: 8%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (3b) и (1d), с использованием 7-нитро-4-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (104 мг, 0,36 ммоль), полученного в примере (39a), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (21,7 мг, 0,09 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,40 (1H, уш. с), 8,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,50-8,49 (1H, м), 8,18 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,84 (1H, уш. д, J=8,3 Гц), 7,69-7,67 (2H, м), 7,49 (1H, дд, J=8,1, 4,6 Гц), 7,27-7,25 (1H, м), 4,59 (2H, т, J=4,1 Гц), 4,01 (2H, т, J=4,1 Гц), 3,88 (3H, с).

МС (ES/APCI+): 461 (М+Н), 463 (М+2+Н).

(Пример 40) 5-Хлор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

(40a) 5-Хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид

К суспензии 5-хлор-2-(трифторметил)анилина (5,00 г, 23,6 ммоль) и дибензилдисульфида (4,66 г, 18,9 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) при 60°С медленно добавляют изоамилнитрит (3,46 мл, 26,0 ммоль), нагревая на масляной бане, и перемешивают полученную смесь при указанно температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-95/5) с получением простого 2-(бензилсульфанил)-4-хлорфенилтрифторметилового эфира (3,86 г, выход: 51%). К смеси полученного 2-(бензилсульфанил)-4-хлорфенилтрифторметилового эфира (4,84 г, 15,2 ммоль), уксусной кислоты (4,5 мл) и воды (3 мл) в ацетонитриле (120 мл) при охлаждении льдом добавляют 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (5,98 г, 30,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь при той же температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (гексан/этилацетат=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (3,64 г, выход: 81%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,09 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,75 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,50-7,47 (1H, м).

(40b) 5-Хлор-N-[4'-(2,4-диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'- дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К смеси 7'-амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4H)-она (95,0 мг, 0,267 ммоль), полученного в примере (35d), и пиридина (0,432 мл, 5,35 ммоль), при комнатной температуре добавляют 5-хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид (86,8 мг, 0,294 ммоль), полученный в примере (40a), и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2 часов на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, выход: 87%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,23 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,91 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,87 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,57 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,39-7,35 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,46-6,44 (2H, м), 4,68 (1H, уш. с), 3,96 (1H, уш. с), 3,81 (3H, с), 3,80 (3H, с), 0,93 (2H, уш. с), 0,69 (2H, уш. с).

(40c) 5-Хлор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К раствору 5-хлор-N-[4'-(2,4-диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида (142 мг, 0,231 ммоль), полученного в примере (40b), в хлороформе (8 мл) при комнатной температуре добавляют анизол (0,0504 мл, 0,463 ммоль), трифторуксусную кислоту (4 мл, 52 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,0609 мл, 0,694 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при охлаждении льдом, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают остаток в аппарате автоматической хроматографии (уксусный этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, выход: 78%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,73 (1H, уш. с), 8,87 (1H, уш. с), 8,11 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,93-7,86 (3H, м), 7,61 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,30 (2H, уш. с), 0,80 (2H, уш. с), 0,77 (2H, уш. с).

МС (ES/APCI+): 464 (М+Н), 466 (М+2+Н).

(Пример 41) 5-Фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

(41a) 5-Фтор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид

Указанное в заголовке соединение (0,82 г, выход для 2 стадий: 29%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (40a), с использованием 5-фтор-2-(трифторметокси)анилина (2,00 г, 10,3 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,84 (1H, дд, J=6,8, 2,9 Гц), 7,56-7,47 (2H, м).

(41b) N-[4'-(2,4-Диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-5-фтор-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К смеси 7'-амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4'Н)-она (100 мг, 0,281 ммоль), полученного в примере (35d), и пиридина (0,453 мл, 5,63 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-фтор-2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид (94,1 мг, 0,338 ммоль), полученный в примере (41a), и перемешивают полученную смесь в течение 5 часов при 80°С, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-0/100), с получением указанного в заголовке соединения (156 мг, выход: 93%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,27 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,63 (1H, дд, J=7,4, 3,1 Гц), 7,32-7,28 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,46-6,43 (2H, м), 4,69 (1H, уш. с), 3,95 (2H, уш. с), 3,81 (3H, с), 3,80 (3H, с), 0,92 (2H, уш. с), 0,69 (2H, уш. с).

(41c) 5-Фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид

К суспензии N-[4'-(2,4-диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-5-фтор-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида (156 мг, 0,261 ммоль), полученного в примере (41b), в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре добавляют анизол (84,7 мг, 0,783 ммоль), трифторуксусную кислоту (0,40 мл, 5,2 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,0687 мл, 0,783 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (2 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь разбавляют при охлаждении льдом добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-95/5) с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, выход: 83%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,75 (1H, уш. с), 8,88 (1H, уш. с), 8,11 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,75-7,66 (3H, м), 4,30 (2H, уш. с), 0,82-0,75 (4H, m).

МС (ES/APCI+): 448 (М+Н).

(Пример 42) 2-Этокси-5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

(42a) 5-Фтор-2-этоксибензолсульфонил

Указанное в заголовке соединение (3,16 г, выход: 36%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (13a), с использованием 1-этокси-4-фторбензола (5,11 г, 36,5 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,70 (1H, дд, J=7,4, 3,1 Гц), 7,41-7,36 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=9,4, 3,9 Гц), 4,26 (2H, д, J=6,8 Гц), 1,55 (3H, т, J=6,8 Гц).

(42b) N-[4'-(2,4-Диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2-этокси-5-фторбензолсульфонамид

К смеси 7'-амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4'Н)-она (100 мг, 0,281 ммоль), полученного в примере (35d), и пиридина (0,453 мл, 5,63 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-фтор-2-этоксибензолсульфонил (73,9 мг, 0,310 ммоль), полученный в примере (42a), и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, выход: 93%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,20 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,85 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,47 (1H, дд, J=7,4, 3,1 Гц), 7,23-7,14 (2H, м), 7,02-6,95 (2H, м), 6,46-6,43 (2H, м), 4,66 (1H, уш. с), 4,29 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,92 (1H, уш. с), 3,80 (3H, с), 3,79 (3H, с), 1,58 (3H, т, J=7,0 Гц), 0,87 (2H, уш. с), 0,63 (2H, уш. с).

(42c) 2-Этокси-5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

К суспензии N-[4'-(2,4-диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2-этокси-5-фторбензолсульфонамида (146 мг, 0,262 ммоль), полученного в примере (42b), в хлороформе (4 мл) при комнатной температуре добавляют анизол (0,0571 мл, 0,524 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл, 26,1 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,0689 мл, 0,786 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь при охлаждении льдом разбавляют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (уксусный этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением сырого твердого продукта. К суспензии сырого твердого продукта в этаноле (3 мл) добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (0,40 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре до полного растворения суспензии. Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют добавлением воды и затем фильтруют. К фильтрату добавляют 1N раствор соляной кислоты (0,40 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и этанолом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, выход: 89%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,15 (1H, с), 8,83 (1Н, с), 8,09 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,95 (1H, д, 2,7 Гц), 7,52-7,44 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=94,3 Гц), 4,26 (уш. 2H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,0 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 0,77-0,71 (4H, м).

МС (ES/APCI+): 408 (М+Н).

(Пример 43) 2,5-Диметокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

(43a) N-[4'-(2,4-Диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид

К смеси 7'-амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4'Н)-она (90,0 мг, 0,253 ммоль), полученного в примере (35d), и пиридина (0,408 мл, 5,06 ммоль) при комнатной температуре добавляют 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорид (65,9 мг, 0,279 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 3 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (н-гексан/этилацетат=100/0-0/100) с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, выход количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,22 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,88 (1H, уш. д, J=2,7 Гц), 7,37-7,28 (2H, м), 7,15 (1H, уш. д, J=8,6 Гц), 7,04 (1H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 6,97 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,45-6,43 (2H, м), 4,66 (2H, уш. с), 3,99 (3H, с), 3,91 (2H, уш. с), 3,80 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,73 (3H, с), 0,86 (2H, уш. с), 0,61 (2H, уш. с).

(43b) 2,5-Диметокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

К суспензии N-[4'-(2,4-диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамида (0,143 мг, 0,257 ммоль), полученного в примере (43a), в хлороформе (4 мл) при охлаждении льдом добавляют анизол (0,0561 мл, 0,515 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,0678 мл, 0,772 ммоль), полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь при охлаждении льдом разбавляют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-90/10) с получением сырого твердого продукта. К суспензии сырого твердого продукта в этаноле (3 мл) добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре до полного растворения твердого вещества. Смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют добавлением этилацетата и воды. Большую часть органического растворителя удаляют отгонкой при пониженном давлении и затем остаток фильтруют. К фильтрату добавляют 1N соляную кислоту (1 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и этанолом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, выход: 53%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,17 (1H, уш. с), 8,83 (1H, уш. с), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,20-7,15 (3H, м), 4,24 (2H, уш. с), 3,81 (3H, с), 3,71 (3H, с), 0,74 (4H, уш. с).

МС (ES/APCI+): 406 (М+Н).

(Пример 44) 5-Хлор-2-метокси-N-[5-оксо-3-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(44а) 2-[(2,4-Диметоксибензил)амино]-2-(пиридин-3-ил)этанол

Указанное в заголовке соединение (содержание примерно 77%, 0,9217 г, выход: 69%) в виде смеси, содержащей 2,5-диметоксибензиловый спирт, получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8а), с использованием 2,4-диметоксибензальдегида (627,6 мг, 3,78 ммоль) и 2-амино-2-(пиридин-3-ил)этанола (495,3 мг, 3,59 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,54-8,51 (1,32H, м), 7,70-7,68 (0,66H, м), 7,29-7,26 (0,66H, м), 7,17 (0,34H, д, J=8,2 Гц), 7,03-7,01 (0,66H, д, J=7,8 Гц), 6,48-6,40 (2H, м), 4,61 (0,68H, с), 3,85-3,79 (6,66H, м), 3,76-3,70 (1,32H, м), 3,56-3,52 (1,32H, м).

(44b) 4-(2,4-Диметоксибензил)-7-нитро-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-он

Указанное в заголовке соединение (283,2 мг, выход 2 стадий: 27%) получают в соответствии с методикой, описанной в примерах (1а) и (35c), с использованием 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (501,1 мг, 2,47 ммоль) и 2-[(2,4-диметоксибензил)амино]-2-(пиридин-3-ил)этанола (содержание примерно 77%, 0,912 г, 2,44 ммоль), полученного в примере (44a).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,66 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,10 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,51 (1H, дд, J=4,7, 1,6 Гц), 8,42 (1H, уш. д, J=2,3 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,35-7,32 (1H, м), 7,21-7,17 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 6,40 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,19 (1H, д, J=5,3 Гц), 5,10 (1H, д, J=14,5 Гц), 5,02 (1H, дд, J=13,1, 5,3 Гц), 4,56 (1H, д, J=13,3 Гц), 4,50 (1H, д, J=14,5 Гц), 3,80 (3H, с), 3,72 (3H, с).

(44с) 7-Амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-он

Указанное в заголовке соединение (270,0 мг, выход количественный) получают в соответствии с методикой примера (8d), с использованием 4-(2,4-диметоксибензил)-7-нитро-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (287,5 мг, 0,659 ммоль), полученного в примере (44b).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,48 (1H, дд, J=4,9, 1,6 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,39-7,35 (2H, м), 7,17 (1H, дд, J=8,0, 4,9 Гц), 6,47 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 6,39 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,10 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,97 (1H, д, J=5,3 Гц), 4,75 (1H, дд, J=13,1, 5,3 Гц), 4,38-4,34 (2H, м), 3,80 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,60 (2H, уш. с).

(44d) 5-Хлор-2-метокси-N-[5-оксо-3-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (191,0 мг, выход для 2 стадий: 64%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1d) и (9), с использованием 7-Амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5(2H)-она (267,5 мг, 0,66 ммоль), полученного в примере (44c), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (166,7 мг, 0,69 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,33 (1H, уш. с), 8,93 (1H, уш. д, J=5,5 Гц), 8,48-8,46 (2H, м), 8,35 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,70-7,69 (2H, м), 7,60-7,57 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=7,8, 4,7 Гц), 7,26 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,93 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,78 (1H, дд, J=12,9, 5,5 Гц), 4,51 (1H, уш. д, J=12,9 Гц).

МС (ES/APCI+): 461 (М+Н), 463 (М+2+Н).

(Пример 45) 7-{[(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил]амино}-N,N-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]-оксазепин-3-карбоксамид

(45а) O-Бензил-N-[(бензилокси)карбонил]серин

К суспензии O-бензилсерина (5,00 г, 25,6 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (26,8 мл, 53,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к смеси добавляют бензилхлорформиат (3,82 мл, 26,9 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют добавлением 5N соляной кислоты (10,8 мл, 54,2 ммоль), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель из фильтрата отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют н-гексан (20 мл) и этилацетат (1 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают н-гексаном и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (7,24 г, выход: 86%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,37-7,27 (10H, м), 5,64 (1H, уш. д, J=8,2 Гц), 5,15 (1H, уш. д, J=12,1 Гц), 5,11 (1H, уш. д, J=12,1 Гц), 4,57-4,53 (3H, м), 3,96 (1H, уш. дд, J=9,4, 3,1 Гц), 3,72 (1H, уш. дд, J=9,4, 3,3 Гц).

(45b) Бензил-[3-(бензилокси)-1-(диметиламино)-1-оксопропан-2-ил]карбамат

К раствору O-бензил-N-[(бензилокси)карбонил]серина (1,50 г, 4,55 ммоль), полученного в примере (45a), N-[3-(диметиламино)пропил]-N1-этилкарбодиимида (1,06 г, 5,53 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,68 г, 5,0 ммоль) в метиленхлориде (22 мл) при охлаждении льдом добавляют раствор диметиламина в тетрагидрофуране (2,0 моль/л, 5,5 мл, 11 ммоль) и перемешивают полученную смесь при той же температуре в течение 10 минут, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляют добавлением 1N соляной кислоты (50 мл), после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении и очищают остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=2/1-1/0) с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г, выход: 91%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,35-7,26 (10H, м), 5,75 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,10 (2H, уш. с), 4,95-4,90 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=12,1 Гц), 4,49 (1H, д, J=12,1 Гц), 3,66 (1H, дд, J=9,4, 5,5 Гц), 3,59 (1H, дд, J=9,4, 7,0 Гц), 3,05 (3H, с), 2,97 (3H, с).

(45c) N,N-Диметилсеринамид

Смесь бензил-[3-(бензилокси)-1-(диметиламино)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,46 г, 4,10 ммоль), полученного в примере (45b), и 10% палладия на угле (содержание воды: 54,6%, 0,28 г) в этаноле (41 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа при нормальном давлении (760 мм рт.ст.=101325 Па) в атмосфере водорода. После этого реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 часов, нагревая на масляной бане, при нормальном давлении (760 мм рт.ст.=101325 Па) в атмосфере водорода. Водород в реакционной емкости заменяют азотом и фильтруют реакционную смесь через слой целита (Celite 545 (R)). Растворитель из фильтрата удаляют отгонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (содержание приблизительно 70%, 0,60 г, выход: 78%) в виде смеси, содержащей О-бензил-N,N-диметилсеринамид.

1H ЯМР(CDCl3, 400 МГц) δ: 7,36-7,29 (1H, м), 4,53 (0,4Н, уш. с), 3,98 (0,2H, дд, J=7,0, 5,9 Гц), 3,77 (0,8Н, дд, J=7,0, 4,7 Гц), 3,66 (0,8Н, дд, J=10,9, 4,7 Гц), 3,57 (0,2H, дд, J=9,2,5,9 Гц), 3,50-3,44 (1H, м), 3,10 (2,4Н, с), 3,04 (0,6Н, с), 2,98 (2,4Н, с), 2,97 (0,6H, с).

(45d) N2-(2,4-Диметоксибензил)-N,N-диметилсеринамид

Указанное в заголовке соединение (0,76 г, выход: 85%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8а), с использованием 2,4-диметоксибензальдегида (0,68 г, 4,1 ммоль) и N,N-диметилсерина (содержание примерно 70%, 0,60 г, 3,2 ммоль), полученного в примере (45c).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,44-6,41 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,73-3,63 (3H, м), 3,59 (1H, дд, J=7,8, 4,7 Гц), 3,37 (1H, дд, J=10,2, 7,8 Гц), 2,99 (3H, с), 2,89 (3H, с).

(45e) 4-(2,4-Диметоксибензил)-N,N-диметил-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение (0,55 г, выход для 2 стадий: 46%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (35c), с использование 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (0,55 г, 2,7 ммоль) и N2-(2,4-диметоксибензил)-N,N-диметилсеринамида (0,76 г, 2,7 ммоль), полученного в примере (45d).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,73 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,12 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,51-6,47 (2H, м), 5,04 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,95-4,89 (2H, м), 4,43 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,34 (1H, д, J=12,1 Гц), 3,83 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,04 (3H, с), 2,88 (3H, с).

(45f) 7-Амино-4-(2,4-диметоксибензил)-N,N,-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение (342,7 мг, выход: 67%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (8d), с использованием 4-(2,4-диметоксибензил)-N,N-диметил-7-нитро-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-карбоксамида (552,0 мг, 1,24 ммоль), полученного в примере (45е).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,19 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,2 Гц), 6.49-6.45 (2H, м), 5,09 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,79-4,73 (2H, м), 4,31 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,18-4,13 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,55 (1H, уш. д, J=9,4 Гц), 3,00 (3H, с), 2,90 (3H, с).

(45g) 7-{[(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил]амино}-N,N-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение (261,1 мг, выход для 2 стадий: 69%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1d) и (9), с использованием 7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-N,N-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-3-карбоксамида (340,2 мг, 0,82 ммоль), полученного в примере (45f), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (207,3 мг, 0,86 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,40 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,48 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,34 (1H, уш. с), 7,12 (1H, уш. с), 7,01 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,72 (1H, уш. д, J=12,5 Гц), 4,56 (1H, уш. дд, J=6,6, 3,5 Гц), 4,27 (1H, дд, J=12,5, 6,6 Гц), 4,08 (3H, с), 3,11 (3Н, с), 3,05 (3H, с).

МС (ES/APCI+): 455 (М+Н), 457 (М+2+Н).

(Пример 46)

5-Хлор-2-метокси-N-[3-(морфолин-4-илкарбонил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

(46а) 2-[(2,4-Диметоксибензил)амино]-3-гидрокси-1(морфолин-4-ил)пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение (1,39 г, выход для 3 стадий: 88%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (45b), (45c) и (8а), с использованием O-бензил-N-[(бензилокси)карбонил]серина (1,50 г, 4,55 ммоль), полученного в примере (45a), морфолина (0,96 мл, 11 ммоль) и 2,4-диметоксибензальдегида (0,71 г, 4,3 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,11 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,44-6,41 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,75 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,68-3,51 (9H, м), 3,44-3,39 (3H, м).

(46b) 4-(2,4-Диметоксибензил)-3-(морфолин-4-илкарбонил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2H)-он

Указанное в заголовке соединение (0,87 г, выход для 2 стадий: 45%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (1а) и (35c), с использованием 2-хлор-5-нитропиридин-3-карбоновой кислоты (0,85 г, 4,2 ммоль) и 2-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-гидрокси-1-(морфолин-4-ил)пропан-1-она (1,40 г, 4,3 ммоль), полученного в примере (46а).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,75 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,13 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,51-6,47 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,86-4,79 (2H, м), 4,53 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,36 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,83 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,74-3,29 (8H, м).

(46с) 5-Хлор-2-метокси-N-[3-(морфолин-4-илкарбонил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение (255,5 мг, выход для 3 стадий: 28%) получают в соответствии с методиками, описанными в примерах (8d), (1d) и (9), с использованием 4-(2,4-диметоксибензил)-3-(морфолин-4-илкарбонил)-7-нитро-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (0,87 г, 1,8 ммоль), полученного в примере (46b), и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида (0,32 г, 1,3 ммоль).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 10,28 (1H, уш. с), 8,36 (1H, уш. д, J=5,5 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,68-7,65 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,76 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,62 (1H, дд, J=12,9, 5,5 Гц), 4,33 (1H, д, J=12,5 Гц), 3,88 (3H, с), 3,60-3,37 (8H, m).

МС (ES/APCI+): 497 (М+Н), 499 (М+2+Н).

(Пример 47) [(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил](5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)азанид калия (калиевая соль соединения примера 9)

(47a) 5-Хлор-N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (1,31 г, 3,98 ммоль), полученного в примере (8d), и пиридина (20 мл, 249 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (1,035 г, 4,29 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 2,5 часов, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный остаток в аппарате автоматической хроматографии (этилацетат/метанол=100/0-85/15) с получением указанного в заголовке соединения (2,17 г, выход количественный).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,24 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,30-7,22 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,49-6,46 (2H, м), 4,70 (2H, с), 4,32 (2H, т, J=4,6 Гц), 4,09 (3H, с), 3,81-3,80 (6Н, м), 3,60 (2H, т, J=4,6 Гц).

(47b) 5-Хлор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

К суспензии 5-хлор-N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамида (2,17 г, 4,06 ммоль), полученного в примере (47a), в хлороформе (30 мл) при комнатной температуре добавляют анизол (0,88 мл, 8,1 ммоль), трифторуксусную кислоту (15 мл, 195 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,73 мл, 8,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют концентрированную смесь добавлением хлороформа и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией. Органический слой фильтрата отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации смеси растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. Остаток объединяют с указанным осажденным твердым продуктом, добавляют диизопропиловый эфир и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,2921 г, выход: 83%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,29 (1H, уш. с), 8,53 (1H, уш. т, J=5,2 Гц), 8,11-8,08 (2H, м), 7,69-7,64 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=8,5 Гц), 4,37-4,35 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,38-3,34 (2H, м).

(47c) [(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил](5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)азанид калия

К суспензии 5-хлор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамида (1,0921 г, 2,845 ммоль), полученного в примере (47b), в этаноле (12 мл) при комнатной температуре добавляют 0,5N раствор гидрокисида калия в этаноле (5,68 мл, 2,85 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этанолом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,1065 г, выход: 92%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,19 (1H, уш. т, J=5,2 Гц), 7,70 (1H, уш. т, J=2,4 Гц), 7,65-7,61 (2H, м), 7,35-7,32 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,18 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,70-3,62 (3H, м), 3,22 (2H, д, J=5,2 Гц).

(Пример 48) [(5-Фтор-2-метоксифенил)сульфонил](5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)азанид калия (калиевая соль соединения примера 10)

(48a) N-[4-(2,4-Диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси 7-амино-4-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дигидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (3,83 г, 11,2 ммоль), полученного в примере (8d), и пиридина (18,1 мл, 223 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-фтор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (2,76 г, 12,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 1 часа, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (90 мл) для осаждения твердого вещества и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой с получением сырого твердого продукта. Суспензию сырого твердого продукта в этаноле (60 мл) перемешивают при 80°С в течение 1 часа, нагревая на масляной бане. После охлаждения суспензию при перемешивании охлаждают на бане с ледяной водой в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (4,87 г, выход: 84%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,34 (1H, уш. с), 8,09 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,97 (1H, т, J=2,7 Гц), 7,52-7,47 (2H, м), 7,26-7,23 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,58 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,49 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 4,57 (2H, с), 4,28 (2H, уш. т, J=4,7 Гц), 3,86 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,75 (3H, с), 3,53 (2H, уш. т, J=4,7 Гц).

(48b) 5-Фтор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид

К суспензии N-[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-5-фтор-2-метоксибензолсульфонамида (4,86 г, 9,39 ммоль), полученного в примере (48a), и анизола (2,04 мл, 18,8 ммоль) в хлороформе (45 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (14,4 мл, 188 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (1,65 мл, 18,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре осторожно выливают в суспензию бикарбоната натрия (17,4 г, 207 ммоль) в воде (90 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Большую часть органических растворителей удаляют отгонкой при пониженном давлении, концентрированную смесь разбавляют добавлением этилацетата (90 мл), осажденный твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой и этилацетатом с получением сырого твердого вещества. К суспензии сырого твердого вещества в этаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляют 1N водный раствор гидроксида калия (10,3 мл, 10,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтруют, осадок на фильтре промывают водой и этанолом. Фильтрат и промывные воды объединяют, добавляют 1N соляную кислоту (10,3 мл, 10,3 ммоль) и перемешивают суспензию на бане с ледяной водой в течение 20 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и затем сушат с получением слегка загрязненного твердого вещества. К суспензии слегка загрязненного твердого вещества в этаноле (50 мл), при комнатной температуре добавляют 1N водный раствор гидроксида калия (8,8 мл, 8,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляют 1N соляную кислоту (8,8 мл, 8,8 ммоль) и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и этанолом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г, выход: 63%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,28 (1H, уш. с), 8,52 (1H, уш. т, J=4,9 Гц), 8,11-8,08 (2H, м), 7,51-7,46 (2H, м), 7,26-7,23 (1H, м), 4,36 (2H, т, J=4,3 Гц), 3,86 (3H, с), 3,40-3,35 (2H, м).

(48c) [(5-Фтор-2-метоксифенил)сульфонил](5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо-[3, 2 -f][1,4]оксазепин-7-ил)азанид калия

К суспензии 5-фтор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамида (1,950 г, 5,308 ммоль), полученного в примере (48b), в смешанном растворителе, состоящем из этанола (53,5 мл) и воды (0,478 мл), при комнатной температуре добавляют 0,5 N раствор гидроксида калия в этаноле (11,15 мл, 5,574 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температура в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этанолом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (2,200 г, выход количественный).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,19 (1H, уш. т, J=5,2 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 7,16-7,11 (1H, м), 6,98 (1H, дд, J=9,0, 4,3 Гц), 4,18 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,65 (3H, с), 3,23 (2H, кв, J=5,2 Гц).

(Пример 49) [(5-Фтор-2-метоксифенил)сульфонил](5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)азанид натрия (натриевая соль соединения примера 10)

К суспензии 5-Фтор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамида (101,9 мг, 0,277 ммоль), полученного в примере (48b), в этаноле (2,7 мл) при комнатной температуре добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0,138 мл, 0,277 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают этанолом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (98,4 мг, выход: 91%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,20 (1H, уш. т, J=5,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 7,16-7,11 (1H, м), 6,97 (1H, дд, J=9,0, 4,3 Гц), 4,17 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,66 (3H, с), 3,22 (2H, д, J=5,1 Гц).

(Пример 50) {[5-Хлор-2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)азанид калия (калиевая соль соединения примера 13)

Указанное в заголовке соединение (85,2 мг, выход: 78%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (47c), с использованием 5-хлор-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида (100 мг, 0,228 ммоль), полученного в примере (13c), и 0,5N раствора гидроксида калия в этаноле (0,478 мл, 0,240 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,22 (1H, уш. т, J=5,2 Гц), 7,78-7,73 (2H, м), 7,63-7,62 (1H, м), 7,53-7,51 (1H, м), 7,36-7,33 (1H, м), 4,19 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,23 (2H, кв, J=5,2 Гц).

(Пример 51) [(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил][(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]азанид калия (калиевая соль соединения примера 27)

Указанное в заголовке соединение (124,1 мг, выход: 94%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (47с), с использованием 5-хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамида (121,3 мг, 0,293 ммоль), полученного в примере (27f), и 0,5N раствора гидроксида калия в этаноле (0,962 мл, 0,482 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 7,93 (1H, уш. с), 7,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,92 (1H, уш. т, J=5,7 Гц), 4,20-4,12 (2H, м), 3,66 (3H, с), 3,46-3,41 (3H, м).

(Пример 52) [(5-Фтор-2-метоксифенил)сульфонил][(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]азанид калия (калиевая соль соединения примера 28)

Указанное в заголовке соединение (78,7 мг, выход: 84%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере 47, с использованием 5-фтор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамида (75,5 мг, 0,190 ммоль), полученного в примере (28b), и 0,5N раствора гидроксида калия в этаноле (0,386 мл, 0,194 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 7,92 (1H, уш. с), 7,77 (1H, уш. с), 7,71 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 7,16-7,11 (1H, м), 6,97 (1H, дд, J=9,0, 4,3 Гц), 4,91 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,20-4,12 (2H, м), 3,65 (3H, с), 3,46-3,40 (3H, м).

(Пример 53) [(5-Бром-2-метоксифенил)сульфонил][(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]азанид калия (калиевая соль соединения примера 29)

Указанное в заголовке соединение (92,7 мг, выход: 82%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (47c), с использованием 5-бром-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-F][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамида (104,4 мг, 0,228 ммоль), полученного в примере (29b), и 0,5N раствора гидроксида калия в этаноле (0,451 мл, 0,228 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 7,93 (1H, уш. д, J=3,5 Гц), 7,78-7,75 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,44 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 6,93 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,92 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,20-4,14 (2H, м), 3,63 (3H, с), 3,46-3,41 (3H, м).

(Пример 54) {[5-Хлор-2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]азанид калия (калиевая соль соединения примера 31)

Указанное в заголовке соединение (44 мг, выход: 58%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (47с), с использованием 5-хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида (70 мг, 0,15 ммоль), полученного в примере (31b), и 0,5N раствора гидроксида калия в этаноле (0,31 мл, 0,16 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 7,96 (1H, уш. д, J=3,5 Гц), 7,78 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,72 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,34-7,32 (1H, м), 4,95-4,92 (1H, м), 4,21-4,14 (2H, м), 3,43-3,39 (3H, м).

(Пример 55) [(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил](5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид калия (калиевая соль соединения примера 35)

(55a) 5-Хлор-N-[4'-(2,4-диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2-метоксибензолсульфонамид

К смеси 7'-амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4Н)-она (0,9040 г, 2,54 ммоль), полученного в примере (35d), и пиридина (4,1 мл, 51 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид (0,6450 г, 2,68 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 20 минут, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и добавляют безводный сульфат магния и древесный уголь. Смесь фильтруют через слой целита (Celite 545 (R)) и растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир (7 мл) и этилацетат (7 мл) для осаждения твердого продукта. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Осажденный твердый продукт собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,3007 г, выход: 92%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,20 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,47 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,16-7,14 (1H, м), 7,02-6,99 (2H, м), 6,46-6,43 (2H, м), 4,66 (2H, уш. с), 4,06 (3H, с), 3,93 (2H, уш. с), 3,81 (3H, с), 3,79 (3H, с), 0,88 (2H, уш. с), 0,64 (2H, уш. с).

(55b) 5-Хлор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

К смеси 5-хлор-N-[4'-(2,4-диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2-метоксибензолсульфонамида (1,2938 г, 2,31 ммоль), полученного в примере (55a), и анизола (0,51 мл, 4,7 ммоль) в хлороформе (11,5 мл) при охлаждении льдом добавляют трифторуксусную кислоту (3,60 мл, 47,0 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,41 мл, 4,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь при той же температуре в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре осторожно выливают в суспензию бикарбоната натрия (3,88 г, 46,2 ммоль) в воде (11,5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Большую часть органических растворителей удаляют отгонкой при пониженном давление, концентрированную смесь разбавляют добавлением воды (30 мл) и этилацетата (30 мл), осажденный твердый продукт собирают фильтрацией и промывают водой и этилацетатом с получением сырого твердого продукта. К суспензии сырого твердого продукта в смешанном растворителе, состоящем из этанола (11,5 мл) и воды (11,5 мл), при комнатной температуре добавляют 1N водный раствор гидроксида калия (3,45 мл, 3,48 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. После фильтрации смеси к фильтрату добавляют 2N соляную кислоту (1,74 мл, 3,49 ммоль), выпавший в осадок твердый продукт собирают фильтрацией, промывают водой и этанолом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,6970 г, выход: 74%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,29 (1H, уш. с), 8,84 (1H, уш. с), 8,08 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,95 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,67 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,26 (2H, с), 3,88 (3H, с), 0,75-0,73 (4H, м).

(55c) [(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил](5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид калия

К суспензии 5-хлор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамида (40,0 мг, 0,098 ммоль), полученного в примере (55b), в этаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляют 0,5N раствор гидроксида калия в этаноле (0,195 мл, 0,098 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют ацетон (1 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ацетоном и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, выход: 96%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,48 (1H, уш. с), 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,07 (2H, с), 3,65 (3H, с), 0,68-0,60 (4H, m).

(Пример 56) [(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил](5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид натрия (натриевая соль соединения примера 35)

К суспензии 5-хлор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7-ил)бензолсульфонамида (95,2 мг, 0,232 ммоль), полученного в примере (55b), в этаноле (2,3 мл) при комнатной температуре добавляют водный 2N раствор гидроксида натрия (0,116 мл, 0,233 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют ацетон (2,3 мл). Выпавший в осадок твердый продукт собирают фильтрацией, промывают ацетоном и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (106,2 мг, выход количественный).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,49 (1H, уш. с), 7,69 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,07 (2H, с), 3,67 (3H, с), 0,67-0,60 (4H, м).

(Пример 57) [(5-Фтор-2-метоксифенил)сульфонил](5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид калия (калиевая соль соединения примера 36)

Указанное в заголовке соединение (41 мг, выход: 94%) получают в соответствии с методикой, описанной в примере (47с), с использованием 5-фтор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамида (40,0 мг, 0,102 ммоль), полученного в примере 36, и 0,5N раствора гидроксида калия в этаноле (0,203 мл, 0,102 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,48 (1H, уш. с), 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 7,15-7,10 (1H, м), 6,96 (1H, дд, J=9,0, 4,3 Гц), 4,06 (2H, уш. с), 3,64 (3H, уш. с), 0,66-0,61 (4H, м).

(Пример 58) {[5-Хлор-2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид калия (калиевая соль соединения примера 40)

Указанное в заголовке соединение (63 мг, выход: 94%) получают в соответствии с методикой, описанной в примерн (47с), с использованием 5-хлор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида (62,0 мг, 0,134 ммоль), полученного в примере (40c), и 0,5N раствора гидроксида калия в этаноле (0,267 мл, 0,134 ммоль).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,51 (1H, уш. с 7,76-7,72 (2H, м), 7,56-7,51 (2H, м), 7,35 (1H, д, 9,0 Гц), 4,08 (2H, уш. с), 0,65-0,63 (4H, м).

(Пример 59) {[2-этокси-5-фторфенил]сульфонил}(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид калия (калиевая соль соединения примера 42)

(59а) N-[4'-(2,4-Диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2-этокси-5-фторбензолсульфонамид

К смеси 7'-амино-4'-(2,4-диметоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-5'(4Н)-она (0,9073 г, 2,55 ммоль), полученного в примере (35d), и пиридина (4,1 мл, 51 ммоль) при комнатной температуре добавляют 5-фтор-2-этоксибензолсульфонилхлорид (0,6401 г, 2,68 ммоль), полученный в примере (42a), и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 20 минут, нагревая на масляной бане. Реакционную смесь охлаждают, затем концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл), водный слой отделяют, органический слой разбавляют тетрагидрофураном (150 мл) и к нему добавляют безводный сульфат магния и уголь. После фильтрации смеси через слой целита (Celite 545 (R)) растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (14 мл) для осаждения твердого продукта и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденный твердый продукт собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,2525 г, выход: 88%).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,20 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,85 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,47 (1H, дд, J=7,4, 3,1 Гц), 7,23-7,14 (2H, м), 7,02-6,95 (2H, м), 6,46-6,43 (2H, м), 4,66 (2H, уш. с), 4,29 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,92 (2H, уш. с), 3,80 (3H, с), 3,79 (3H, с), 1,58 (3H, т, J=7,0 Гц), 0,87 (2H, уш. с), 0,63 (2H, уш. с).

(59b) 2-Этокси-5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид

К смеси N-[4'-(2,4-диметоксибензил)-5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил]-2-этокси-5-фторбензолсульфонамида (1,2658 г, 2,27 ммоль), полученного в примере (59a), и анизола (0,50 мл, 4,6 ммоль) в хлороформе (11,5 мл) при охлаждении льдом добавляют трифторуксусную кислоту (3,45 мл, 45,1 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (0,40 мл, 4,0 ммоль), полученную смесь перемешивают полученную при этой же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь осторожно выливали в суспензию бикарбоната натрия (3,82 г, 45,5 ммоль) в воде (11,5 мл) при комнатной температуре, к смеси добавляют изопропиловый спирт (5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 минут. Большую часть органических растворителей удаляют отгонкой при пониженном давлении, концентрированную смесь разбавляют добавлением воды (50 мл) и затем экстрагируют смешанным растворителем, состоящим из этилацетата (100 мл) и тетрагидрофурана (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и к нему добавляют безводный сульфат магния и древесный уголь. После фильтрации смеси через слой целита (Celite 545 (R)) растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (12 мл) для осаждения твердого продукта и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение 30 минут. Осажденный твердый продукт собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,7940 г, выход: 86%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 10,15 (1H, с), 8,83 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,7 Гц), 7.52-7.44 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 4,3 Гц), 4,26 (2Н, уш. с), 4,16 (2H, д, J=7,0 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 0,77-0,71 (4H, м).

(59c) {[5-Хлор-2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид калия

К суспензии 2-этокси-5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамида (70,0 мг, 0,172 ммоль), полученного в примере (59b), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляют 0,5N раствор гидроксида калия в этаноле (0,343 мл, 0,172 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, выход количественный).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,45 (1H, уш. с), 7,70 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,95 (1H, дд, J=9,0, 4,3 Гц), 4,06 (2H, с), 3,93 (2H, д, J=6,9 Гц), 1,12 (3H, т, J=6,9 Гц), 0,67-0,59 (4H, м).

(Пример 60) {[2-этокси-5-фторфенил]сульфонил}(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид натрия (натриевая соль соединения примера 42)

К суспензии 2-этокси-5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамида (97,3 мг, 0,239 ммоль), полученного в примере (59b), в этаноле (2,4 мл) при комнатной температуре добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия в этаноле (0,119 мл, 0,239 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют ацетон (2,4 мл), выпавший в осадок твердый продукт собирают фильтрацией, промывают ацетоном и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (104,1 мг, выход количественный).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,47 (1H, уш. с), 7,71 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 3,1 Гц), 7,13-7,07 (1H, м), 6,96 (1H, дд, J=9,0, 4,3 Гц), 4,06 (2H, с), 3,94 (2H, кв, J=7,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц), 0,66-0,59 (4H, м).

(Пример 61) [(2,5-Диметоксифенил)сульфонил](5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)азанид калия (калиевая соль соединения примера 43)

К суспензии 2,5-диметокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамида (43,0 мг, 0,106 ммоль), полученного в примере (43b), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляют 0,5N раствор гидроксида калия в этаноле (0,211 мл, 0,106 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют из фильтрата отгонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, выход количественный).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 8,47 (1H, уш. с), 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,29 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,84 (1H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 4,05 (2H, уш. с), 3,66 (3H, с), 3,63 (3H, с), 0,67-0,57 (4H, м).

<Примеры биологических испытаний>

(Пример биологического испытания 1) Испытание активности в отношении TNAP

COS1 клетки (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) трансфектируют TNAP человека (OriGene Technologies, Inc.) с использованием реагента Lipofectamine LTX & Plus (Invitrogen Corp.). На следующий день среду заменяют свежей средой, после чего клетки культивируют в инкубаторе в течение 3 дней. Спустя 3 дня супернатант культуры собирают и концентрируют центрифугированием при 5000g в течение 30 минут с использованием Amicon 14, 104 cut (Мерк Millipore). Концентрированный супернатант культуры дважды подвергают диализу с помощью 5 л 50 мМ Трис/200 мМ NaCl/1 мМ MgCl2/20 мкΜ ZnCl2 и используют в качестве источника фермента (раствор фермента). Субстрат pNPP (ProteoChem Inc.) разбавляют до 3,1 мМ Milli-Q водой и добавляют раствор каждого испытуемого соединения в диметилсульфоксиде (ДМСО, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 6 серийных разведений при обычном 5-кратном соотношении от 100 μΜ или ДМСО в конечной концентрации 1% по объему. Раствор фермента разбавляют до 2 мкг/мл добавлением аналитического буфера (200 мМ Трис/2 мМ MgCl2 /0,04 мМ ZnCl2 /0,01% Tween 20) в таком же количестве в субстратный раствор и инкубируют при комнатной температуре в течение 60 минут. После этого определяют оптическую плотность (ABS: 405 нм) с использованием микропланшет-ридера (модель плюс 384, MoleculaRDevices, LLC) и рассчитывают концентрацию полученного п-нитрофенола. Ингибирование активности TNAP человека тестируемым соединением оценивают по IC50, при которой каждое испытуемое соединение подавляет 50% продуцирования п-нитрофенола.

Результаты представлены в таблице 1.

[Таблица 1]

Соединение примера № IC50
1 6,3
2 12,7
3 12,8
4 22,9
5 71,3
6 6,1
7 10,7
8 9,1
9 1,4
10 4,0
11 4,8
12 13,4
13 3,4
14 36,2
15 95,7
16 6,2
17 12,6
18 3,9
19 6,4
20 27,1
21 46,0
22 1,7
23 3,5
24 7,2
25 1,7
26 8,7
27 1,5
28 3,6
29 1,2
30 3,8
31 1,6
32 4,1
33 1,9
34 6,7
35 1,1
36 2,2
37 43,4
38 24,4
39 13,2
40 1,9
41 2,7
42 0,6
43 1,0
44 1,4
45 14,6
46 25,2

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходное ингибирование активности TNAP человека и может применяться в качестве фармацевтического средства для лечения или профилактики эктопического кальциноза.

(Пример биологического испытания 2) Тест специфического ингибирования активности TNAP

COS1 клетки (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) трансфектируют человеческой IAP (щелочная фосфатаза тонкого кишечника, приобретенной в OriGene Technologies, Inc.) или человеческой PLAP (плацентарная щелочная фосфатаза, приобретенная в OriGene Technologies, Inc.) с использованием реаента Lipofectamine LTX & Plus (Invitrogen Corp.). На следующий день среду заменяют свежей средой, после чего клетки культивируют в инкубаторе в течение 3 дней. Спустя 3 дня супернатант культуры собирают и концентрируют центрифугированием при 5000g в течение 30 минут с использованием Amicon 14, 104 cut (Мерк Millipore). Концентрированный супернатант культуры дважды подвергают диализу с помощью 5 л 50 мМ Трис/200 мМ NaCl/1 мМ MgCl2/20 мкΜ ZnCl2 и используют в качестве источника фермента (раствор фермента). Субстрат pNPP (ProteoChem Inc.) разбавляют до 3,1 мм с помощью Milli-Q воды и добавляют раствор каждого испытуемого соединения в диметилсульфоксиде (ДМСО, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 6 серийных разведений при обычном 5-кратном соотношении от 100 мкΜ или добавляют ДМСО в конечной концентрации 1% по объему. Раствор фермента человеческой IAP или человеческлй PLAP, разбавленный до 2 мкг/мл аналитическим буфером (200 мМ Трис/2 мМ MgCl2/0,04 мМ ZnCl2/0,01% Tween 20), добавляют в таком же количестве в субстратный раствор и инкубируют при комнатной температуре в течение 60 минут. После этого определяют оптическую плотность (АBS: 405 нм) с использованием микропланшет-ридера (модель плюс 384, MoleculaRDevices, LLC) и рассчитывают концентрацию полученного п-нитрофенола. Ингибирование активности человеческой IAP или человеческой PLAP тестируемым соединением оценивают по IC50, при которой каждое испытуемое соединение подавляет 50% продуцирования п-нитрофенола.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходное специфическое ингибирование активности TNAP и могут применяться в качестве фармацевтического лекарственного средства для лечения или профилактики эктопического кальциноза.

(Пример биологического испытания 3) Тест ингибирования активности плазменной TNAP у В6 мыши (Charles RiveRLaboratories Japan, Inc.)

После забора крови из хвостовой вены с использованием обработанной гепарином гематокритовой капиллярной трубки (EM Meister Hematocrit Capillary Tube, AS ONE Corp.) (в качестве образца перед введения соединения) мыши перорально вводят каждое тестируемое соединение, суспендированное в 0,5% растворе метилцеллюлозы (порошок, приобретенного у Wako Pure Chemical Industries, Ltd. суспендируют в дистиллированной воде Otsuka с получением 0,5% суспензии). Через 1, 2, 4, 6 и 24 часа после введения кровь отбирают из хвостовой вены с использованием обработанной гепарином гематокритовой капиллярной трубки для получения образца плазмы. Образец плазмы добавляют в буфер для анализа (1М Tris, 1М MgCl2, 20 мМ ZnCl2 и вода, рН 7,5) и оставляют смесь на 5 минут. После этого определяют оптическую плотность при 405 нм, и полученное значение используют в качестве контроля. Субстрат pNPP добавляют к образцу плазмы и инкубируют при комнатной температура в течение 180 минут. После этого определяют оптическую плотность (АBS: 405 нм) с использованием микропланшет-ридера (модель plus 384, Molecular Devices, LLC) и рассчитывают концентрацию полученного п-нитрофенола. Значение контроля вычитают из всех полученных измерений для вычисления активности TNAP в каждый момент времени, принимая активность TNAP образца перед введением соединения за 100%. Фармацевтическое действие тестируемого соединения оценивают как среднее значения ингибирования активности ALP плазмы (содержание TNAP 80-90%) в течение 6 часов от 0 часа до 6 часа после введения тестируемого соединения. Оно рассчитывается в соответствии со следующим выражением: 100-((активность ALP плазмы в 0 час+активность ALP плазмы в 1 ч)* 1/2+(активность ALP плазмы в 1 час+активность ALP плазмы в 2 час)* 1/2+(активность ALP плазмы в 2 час+активность ALP плазмы при 4 ч) * 2/2+(активность ALP плазмы в 4 час+активность ALP плазмы в 6 час)*2/2)/6.

Результаты представлены в таблице 2.

[Таблица 2]

Соединение примера № Ингибирование ALP плазмы (среднее значение в течение 6 часов, %)
47 54,7
48 61,6
50 56,0
51 63,7
52 61.3
53 59,2
54 74,8
55 58,9
57 53,5
58 50,3
59 66,2
61 67,5

Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим действием в отношении TNAP в условиях in vivo и может применяться в качестве фармацевтического средства для лечения или профилактики эктопического кальциноза.

(Пример биологического испытания 4) Тест противокальцифицирующего действия в модели кальциноза, индуцированного витамином D

DBA/2 мыши (самец возраста 6 недель на момент использования, Charles RiveRLaboratories Japan, Inc.) дают порошкообразный корм (порошкообразный корм FR-2, Funabashi Farm Co., Ltd.), содержащий каждое тестируемое соединение. 3,75 мг/кг холекальциферола (Sigma-Aldrich Corp.) вводят внутрибрюшинно в течение 3 дней, начиная со следующего дня. Через семь дней после последнего введения холекальциферола животное умерщвляют и выделяют образцы грудной аорты и почки. Образцы ткани лиофилизируют (FREEZE DRYER, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). После этого к каждому образцу ткани добавляют 10% муравьиную кислоту (неразбавленный раствор от Kishida Chemical Co., Ltd. разбавляют до 10% с использованием Milli-Q воды), которые затем гомогенизируют с использованием QIAGEN Retsch MM300 TissueLyseR (Qiagen NV). Гомогенат центрифугируют и используют супернатант в качестве образца. Концентрацию кальция в образце определяют по оптической плотности (ABS 612 нм, микропланшет-ридер, модель плюс 384, MoleculaRDevices, LLC) с использованием набора анализа кальция (Calcium assay kit, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) для вычисления количества кальция в ткани.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходное протикальцифицирующее действие и может применяться в качестве терапевтического средства для лечения или профилактики эктопического кальциноза.

(Пример биологического испытания 5) Тест противокальцифицирующего действия в условиях in vivo в модели нефрэктомированной мыши

5/6 нефрэктомированную DBA/2 мышь (самец возраста 8 недель) приобретают в Clea Japan, Inc. Эту мышь насыщают кормом с высоким 1,2% содержанием фосфора (Oriental Yeast Co., Ltd.). Каждое испытуемое соединение суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы (порошок, приобретенный в Wako Pure Chemical Industries, Ltd. суспендируют в дистиллированной воде Otsuka с получением 0,5% суспензии) и вводят перорально два раза в день в течение трех месяцев. Через три месяца животное умерщвляют и отбирают образец почки. Образец ткани лиофилизируют (FREEZE DRYER, FRD-50M, Iwaki Asahi Techno Glass Corp.). Затем к образцу ткани добавляют 10% раствор муравьиной кислоты (неразбавленный раствор от Kishida Chemical Co., Ltd. разбавляют до 10% с использованием Milli-Q воды) и затем гомогенизируют образец с использованием QIAGEN Retsch MM300 TissueLyseR (Qiagen NV). Гомогенат центрифугируют и используют супернатант в качестве образца. Концентрацию кальция в образце определяют по оптической плотности (АBS 612 нм, микропланшет-ридера, модель плюс 384, MoleculaRDevices, LLC) с использованием набора анализа кальция (Calcium assay kit, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) для вычисления количества кальция в ткани.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходное противокальцифицирующее и может применяться в качестве фармацевтического лекарственного средства для лечения или профилактики эктопического кальциноза.

(Пример биологического испытания 6) Фармакокинетический тест

Испытание фармакокинетическое испытание проводят в соответствии со способом, хорошо известным в данной области исследования фармакодинамики.

Каждое испытуемое соединение суспендируют в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы. Полученную суспензию вводят перорально в дозе подходящего интервала (например, от 0,01 мг/кг до 10 мг/кг) животному (например, мыши, крысе, собаке или яванскому макаку), обычно используемому в фармакокинетическом тесте. Кроме того, испытуемое соединение растворяют в физиологическом растворе. Полученный раствор вводят внутривенно (например, через хвостовую вену, головную вену или подкожную вену) в дозе подходящего интервала (например, от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг) животному (например, мыши, крысе, собаке или яванскому макаку), обычно используемому в фармакокинетическом тесте. По истечении определенных временных интервалов (например, в 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часы) с момента введения кровь собирают из соответствующего места сбора крови (например, яремной вены, латеральной подкожной вены или подкожной вены). Полученную кровь центрифугируют для получения образца плазмы. Концентрацию тестируемого соединения, содержащегося в образце плазмы, определяют количественным анализом с использованием жидкостной хроматографии-массометрии (LC-MS/MS).

Фармакокинетику тестируемого соединения оценивают на основе максимальной концентрации в плазме (Сmax), площади под кривой «концентрация лекарственного средства в плазме-время» (area under curve - AUC), общего клиренса (CL) и биологической доступности и анализируют с использованием программного обеспечения (Phoenix и т.д.). Сmax представляет собой максимальную концентрацию в плазме перорально вводимого тестируемого соединения. AUC рассчитывают в соответствии с правилом трапеции из концентраций в плазме испытуемого соединения с момента введения тестируемого соединения до конечного момента количественного определения тестируемого соединения. Биодоступность рассчитывают в соответствии со следующим выражением:

[(AUC после перорального введения/доза перорального введения)/(AUC после внутривенного введения/доза внутривенного введения)].

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходную фармакокинетику (Cmax, AUC, CL или биодоступность) и может применяться в качестве фармацевтического лекарственного средства (в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики эктопического кальциноза).

<Примеры препаратов>

(Пример препарата 1) Капсула

Соединение примера 1 50 мг
Лактоза 128 мг
Кукурузный крахмал 70 мг
Стеарат магния 2 мг

Порошок представленного выше состава смешивают и просеивают через сито 60 меш. После этого полученный порошок помещают в желатиновые капсулы с получением капсул.

(Пример препарата 2) Таблетка

Соединение примера 1 50 мг
Лактоза 126 мг
Кукурузный крахмал 23 мг
Стеарат магния 1 мг
200 мг

Порошок представленного выше состава смешивают, гранулируют с использованием пастообразного кукурузного крахмала и сушат с последующим прессованием в таблетировочной машине с получением таблеток (200 мг каждая). На полученную таблетку при необходимости может наноситься покрытие.

Новое пиридиновое соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль обладает превосходный ингибирующей активностью в отношении TNAP и может применяться в качестве фармацевтического лекарственного средства.

1. Соединение представленной ниже общей формулы (I):

где

R1 представляет собой

атом водорода,

C1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа, С1-6 алкоксигруппа, С6-10 арильная группа, необязательно замещенная одной или двумя С1-6 алкоксигруппами),

С6-10 арильную группу или

3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота,

R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой

атом водорода,

С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной-тремя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из следующих заместителей:

гидроксильная группа,

аминокарбонильная группа, необязательно замещенная одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы),

3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота,

3-10-членную гетероциклилкарбонильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота или кислорода,

аминокарбонильную группу (где аминокарбонильная группа является необязательно замещенной одной или двумя группами, которые могут представлять собой одинаковые или разные С1-6 алкильные группы),

или

R2 и R3, представляющие собой С1-6 алкильные группы, необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца,

R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой

атом водорода, или

С1-6 алкильную группу,

R6 представляет собой атом водорода, каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой

С1-6 алкоксигруппу (где алкоксигруппа является необязательно замещенной одной-тремя галогеновыми группами, которые могут быть одинаковыми или разными), или

галогеновую группу,

X представляет собой -CH= или -C(-R7)= ,

m представляет собой целое число от 1 до 4, и

или его фармакологически приемлемая соль.

2. Соединение, представленное формулой (Iа):

где

R1 представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной гидроксильной группой или С1-6 алкоксигруппой), C6-10 арильную группу или 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота,

R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу (где алкильная группа является необязательно замещенной одной гидроксильной группой), или

R2 и R3, представляющие собой С1-6 алкильные группы, необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца,

каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой С1-6 алкоксигруппу (где алкоксигруппа является необязательно замещенной одной-тремя галогеновыми группами) или галогеновую группу,

Х представляет собой -СН= или -C(-R7)=, и

m представляет собой целое число 1 или 2,

или его фармакологически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 2, в котором R1 представляет собой атом водорода.

4. Соединение по п. 2, в котором R2 и R3 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или С1-6 алкильные группы, которые необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца.

5. Соединение по п. 2, в котором каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, фтор или хлор.

6. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей следующие соединения:

5-хлор-2-метокси-N-(4-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид;

5-фтор-2-метокси-N-(4-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-N-[4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-метоксибензолсульфонамид;

5-фтор-2-метокси-N-[(3S)-3-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]бензолсульфонамид;

5-хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид;

5-фтор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид;

5-бром-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид;

5-хлор-N-[(3S)-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2- метоксибензолсульфонамид; и

их фармакологически приемлемые соли.

7. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей следующие соединения:

5-хлор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

5-хлор-N-[(3S)-3-(гидроксиметил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

5-фтор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;

2,5-диметокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид; и

их фармакологически приемлемые соли.

8. Соединение по п. 1, которое представляет собой 5-фтор-2-метокси-N-(5-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-7-ил)бензолсульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

9. Соединение по п. 1, которое представляет собой 5-хлор-2-метокси-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

10. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-этокси-5-фтор-N-(5'-оксо-4',5'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин]-7'-ил)бензолсульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

11. Соединение по любому одному из пп. 1-10, фармакологически приемлемой солью которого является натриевая соль.

12. Соединение по любому одному из пп. 1-10, фармакологически приемлемой солью которого является калиевая соль.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении тканенеспецифичной щелочной фосфатазы (TNAP) и содержащая соединение по любому одному из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13 для лечения или профилактики эктопического кальциноза, эластической псевдоксантомы (PXE), генерализованного кальциноза артерий раннего детского возраста (GACI), кальциноза суставов и артерий (CALJA), кальциноза сосудов при CKD/ESRD, кальцифилаксии, оссификации задней продольной связки (OPLL), оссификации желтых связок (OYLL) или стеноза аорты.

15. Ингибитор TNAP, содержащий соединение по любому одному из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

16. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей эктопический кальциноз, эластическую псевдоксантому (PXE), генерализованный кальциноз артерий раннего детского возраста (GACI), кальциноз суставов и артерий (CALJA), кальциноз сосудов при CKD/ESRD, кальцифилаксию, оссификацию задних продольных связок (OPLL), оссификацию желтых связок (OYLL) и стеноз аорты, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемой соли.

17. Способ по п. 16, в котором заболевание или состояние представляет собой эластическую псевдоксантому (PXE).

18. Способ ингибирования TNAP у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединение по любому одному из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемой соли.

19. Способ по любому одному из пп. 16-18, в котором субъектом является человек.

20. Применение соединения по любому одному из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении тканенеспецифичной щелочной фосфатазы (TNAP).

21. Соединение по любому одному из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей эктопический кальциноз, эластическую псевдоксантому (PXE), генерализованный кальциноз артерий раннего детского возраста (GACI), кальциноз суставов и артерий (CALJA), кальциноз сосудов при CKD/ESRD, кальцифилаксию, оссификацию задних продольных связок (OPLL), оссификацию желтых связок (OYLL) или стеноз аорты.

22. Соединение по любому одному из пп. 1-10 или его фармакологически приемлемая соль для применения при лечении эластической псевдоксантомы (PXE).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл A1 представляет собой (1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xa представляет собой CR3a или N, (i) когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, (ii) когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к формуле (1а) где: m равно 1 или 2; р равно 0 или 1; q равно 0 или 1; W представляет собой С или N;Z представляет собой CH2, N или О; Y представляет собой О, S или CH2; X1 и X2 представляют собой насыщенные углеводородные группы, которые вместе содержат в общей сложности от пяти до девяти атомов углерода и которые соединены таким образом, что фрагмент: образует мостиковую бициклическую кольцевую систему; R1 может представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо; R2 может независимо представлять собой Н, C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или CH2-Wa, где Wa представляет собой 6-членное арильное кольцо или пиридильное кольцо; R3 может независимо представлять собой Н, ОН или С1-6 алкильную группу, где один атом углерода необязательно замещен гетероатомом, выбранным из О; R4 может представлять собой Н, необязательно замещенный С1-5 алкил или С1-5 алкинил, причем необязательный заместитель представляет собой один атом фтора; и при этом, если Z представляет собой О, R3 представляет собой Н или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются агонистами мускаринового рецептора M1.

Настоящее изобретение относится к способу получения AZD5363 или соли AZD5363, включающему: (а) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона: или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и (b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым аминоиндановым соединениям, представленным формулами (I) или (II): ,где: А является фенилом или моноциклическим ароматическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; R1 и R4, независимо, являются С1-С6 алкилом или СН2СН2ОН; или R1 и R4 объединены с образованием 4-6-членного карбоциклического или насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей один дополнительный кольцевой гетероатом, такой как О; R2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-С6 алкила; или q равен 2, и две группы R3 связаны с образованием насыщенной 5- или 6-членной моноциклической группы, содержащей 1-2 атома кислорода; m равен от 1 до 3; n равен от 1 до 3; p равен от 0 до 2; q равен от 0 до 2; и X- является ионом галогена, трифторацетатом, сульфатом, и т.д., а также к способам получения и применения этих соединений.

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Изобретение относится к новому циклическому карбодиимидному соединению, представленному следующей формулой (i): (где X представляет собой любую из двухвалентных групп, представленных следующими формулами (i-1)-(i-3), или четырехвалентную группу, представленную следующей формулой (i-4), когда X является двухвалентным, q имеет значение 0, и когда X является четырехвалентным, q имеет значение 1, и Ar1-Ar4, каждый независимо, представляют собой ароматическую группу и могут быть замещены алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или фенильной группой) (i-1), где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6, где m и n, каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или фенильную группу, которое является полезным в качестве агента замыкания конца цепи полимерных соединений, а именно агента захвата для кислотной группы.

Изобретение относится к спиропроизводным партенина формулы 1b, где R/R' выбрано из группы, состоящей из фенила или замещенного фенила, такого как 4-ClC6H4, 2-NO2C6H4, 2,4-(MeO)2C6H3, 4-MeC6H4, и формулы 1d, где R представляет собой 4-MeOC6H4, 2-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 3-MeC6H4, 3-MeCO2C6H4.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения социальной дисфункции у субъекта; лечения или предупреждения псисихического расстройства у субъекта; лечения субъекта, который страдает или находится в стадии выздоровления от расстройства, связанного с злоупотреблением психоактивным веществом и/или стремится к поддержанию продолжающегося воздержания от указанного вещества.

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP4, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP4, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP4.

Изобретение относится к 2-замещенным 5-гидроксипирано[2,3-d][1,3]оксазин-4,7-дионам, которые могут быть использованы в медицинской промышленности, общей формулы I (I), где R = фенил, 4-метилфенил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, стирил, фуран-2-ил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой СН или N; X2 представляет собой S; Z представляет собой -C(=O)NH-, -С(=O)O-; n равен от 0 до 1; R1 представляет собой (C1-С6)алкил, галоген или трифторметил; R2 представляет собой (С1-С6)алкил или трифторметил; R3 представляет собой С6арил, который может быть незамещенным или содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из: C1 алкокси, который может быть дополнительно замещен галогеном, галогена, окси-С6 арила, замещенного галогеном, С6 арила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, и ди-С1-С6-алкиламино, при этом в случае, когда С6 арил замещен морфолинилом, он может содержать второй заместитель, представляющий собой галоген.

Изобретение относится к новому производному дигидропиримидиниевого соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора HBV и могут быть использованы для лечения вируса гепатита В.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойством ингибитора активности TNFα, к фармацевтической композиции, содержащей предлагаемые соединения, к применению предлагаемых соединений и к способу лечения и/или предупреждения нарушений.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): , а также к инсектициду для сельского хозяйства и растениеводства, включающему соединение в качестве активного ингредиента, и способу применения инсектицида.

Изобретение относится к новым производным нитроимидазола формулы (I), а также к фармацевтической композиции на их основе и применению для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, вызываемых Mycobacterium tuberculosis.

В настоящем изобретении предложены октагидро конденсированные азадекалиновые соединения общей формулы (I) или их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. В формуле (I) R1 представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из пиридина и тиазола, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R1a; каждый R1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила; кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиразола и триазола; каждый из R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила и -CN; или в качестве альтернативы две группы R2 на соседних атомах кольца объединены с образованием морфолинового кольца, каждый R3a независимо представляет собой галоген; нижний индекс n представляет собой целое число от 1 до 3.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении O-GlcNAc-азы, а также фармацевтические композиции на их основе и способы лечения опосредованных заболеваний.

Изобретение относится к медицине и касается применения нейтрализующего антитела или его функционального фрагмента, специфично связывающегося с GM-CSF приматов, для лечения воспалительного заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, SLE, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, ювенильного идиопатического артрита и остеоартрита.

Изобретение относится к соединению общей формулы : или его фармакологически приемлемой соли. В формуле : R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, С6-10 арильную группу или 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, С1-6 алкильную группу, 3-10-членную гетероциклильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота, 3-10-членную гетероциклилкарбонильную группу, содержащую от одного до четырех атомов азота или кислорода, аминокарбонильную группу, или R2 и R3, представляющие собой С1-6 алкильные группы, необязательно связаны друг с другом с образованием 3-6-членного насыщенного карбоциклического кольца, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, или С1-6 алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода, каждый из заместителей R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой С1-6 алкоксигруппу, или галогеновую группу, X представляет собой -CH или -C, m представляет собой целое число от 1 до 4. Также предложены соединение формулы, фармацевтическая композиция, ингибитор TNAP, способ лечения, способ ингибирования TNAP, применение соединения для получения фармкомпозиции. Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении тканенеспецифичной щелочной фосфотазы и могут быть использованы для лечения эластической псевдоксантомы и других заболеваний. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 69 пр.

Наверх