Модуляторы ядерных рецепторов
Изобретение относится к соединениям формул EI-5 и FQ, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения иммунологических патологических состояний. 4 н.п. ф-лы, 36 табл.
EI-5
FQ
ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/257806, поданной 20 ноября 2015 г.; и предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/343905, поданной 1 июня 2016 г. Данная заявка также испрашивает приоритет в соответствии с международной заявкой № PCT/IB2015/001693, поданной 9 июня 2015 г. Полное содержание каждой из вышеуказанных заявок включено в настоящий документ с помощью ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые модулируют активность Rorc и рецептора RORγt, и их применению в качестве лекарственных средств.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изоформы RORα, RORβ и RORγ связанного с ретиноевой кислотой орфанного рецептора (ROR) являются представителями суперсемейства ядерных рецепторов стероидных гормонов и играют значительные роли в разнообразных биологических процессах, включая развитие органов, иммунитет, липидный гомеостаз и метаболизм и циркадные ритмы (Jetten et al. NURSA 2009, 7, 1). Представители семейства ROR состоят как из лиганд-связывающего домена (LBD), так и ДНК-связывающего домена (DBD). Связывание лигандов вызывает конформационное изменение, которое модулирует связывание совместно участвующих в регуляции белков: агонисты привлекают коактиваторы; антагонисты и обратные агонисты нарушают способность связывания коактиваторов или усиливают способность связывания корепрессоров, при этом подавляя транскрипцию целевых генов (Fauber et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 5871).
Связанный с ретиноевой кислотой орфанный рецептор γ в тимусе (RORγ, также называемый RORc и NR1F3) кодируется Rorc; RORγ человека и мыши характеризуются высокой гомологией последовательностей и практически одинаковой гомологией сайтов связывания (Jin, L. et al. Mol. Endocrinol. 2010, 24, 923). RORγ млекопитающих существует в двух отдельных изоформах, RORγ и RORγt, которые характеризуются одинаковыми LBD и отличаются только своими N-концевыми последовательностями (Medvedev et al. Gene 1996, 181, 199). Экспрессия изоформы RORγt ограничена лимфоидными органами, включая тимус, тогда как RORγ экспрессируется более широко (печень, мышцы, почки), аналогично RORα, который также присутствует в мозговой и жировой тканях (Kurebayashi, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 2000, 97, 10132). RORβ локализуется в коре головного мозга (Hirose, T. et al. Biochem. Biophys Res. Commun. 1993, 194, 1371). RORγt важен для развития лимфатических узлов и пейеровых бляшек и для нормальной дифференциации клеток T-хелперов-17 (Th17), γδ T-клеток и LTi-клеток (Sun et al. Science 2000, 288, 2369).
RORγt является обязательным транскрипционным фактором, который контролирует дифференциацию наивных CD4+ T-клеток в линию дифференцировки Th17 и регулирует транскрипцию эффекторного цитокина IL-17 в Th17-клетках и клетках, участвующих в природном иммунном ответе, как у грызунов, так и у людей (Ivanov, I. et al. Cell 2006, 126, 1121). Провоспалительные цитокины, в том числе IL-17A, IL-17F и IL-22, продуцируемые Th17-клетками и другими RORγt+ лимфоцитами, активируют и направляют иммунную реакцию на внеклеточные патогены (Eberl, G. et al. Nat. Immunol. 2004, 5, 64). Разрушение RORγ при помощи генетического нарушения функции Rorc у мышей уменьшает тяжесть заболевания на мышиных моделях аутоиммунной реакции и воспаления, в том числе экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), индуцированного антигенным пептидом, индуцированного имиквимодом псориазоподобного дерматита и аллергического заболевания дыхательных путей. Нарушение регуляции транскрипции и секреции IL-17 влечет за собой множество аутоиммунных нарушений у людей, в том числе псориаз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (IBD), астму и рассеянный склероз (MS) (например, см.: Yang, X. et al. Immunity 2008, 28, 29; Pantelyushin, S. et al. J. Clin. Invest. 2012, 122, 2252; Leppkes, M. et al. Gastroenterology 2009, 136, 257 и Tilley, J. et al. J. Immunol. 2007, 178, 3208). Результат недавних клинических испытаний с использованием нейтрализующих антител к IL-17A и его рецептору IL-17RA способствует освещению роли этого цитокина в патогенезе заболевания, представляющего собой псориаз (Papp, K. et al. New. Engl. J. Med. 2012, 366, 1181; Leonardi, C. et al. New. Engl. J. Med. 2012, 366, 1190. Снижение продуцирования IL-17 активированными T-клетками и Th17, например посредством ингибирования или RORγt, может обеспечивать аналогичный терапевтический эффект.
Существуют терапевтические средства для лечения разнообразных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, но все еще остается значительная неудовлетворенная медицинская необходимость в этих областях, относящихся к терапевтическим средствам. Учитывая роль IL-17 в заболевании человека и подтверждение, что IL-17 и RORγ являются мишенями в мышиных моделях заболеваний, соединения, способные модулировать активность RORγt, предусматриваются для обеспечения терапевтического эффекта при лечении множества иммунных и воспалительных нарушений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I),
,
его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, где
W представляет собой C или CRa, L1 соединен с W или Y; и
A и E независимо представляют собой C или N, при условии, что оба одновременно не представляют собой N;
V представляет собой CR3 или N;
X представляет собой CRa, NRa, N или O;
Y представляет собой C, CRa, NRa, N, O или S;
Z представляет собой CR3 или N; или
W представляет собой N или NRa, L1 соединен с W или Y; и
A и E независимо представляют собой C или N, при условии, что оба одновременно не представляют собой N;
V представляет собой CR3 или N;
X представляет собой CRa, NRa или N;
Y представляет собой C, CRa или N;
Z представляет собой CR3 или N; или
Cy представляет собой шестичленное ароматическое, гетероароматическое или частично насыщенное кольцо, замещенное с помощью R1 и R2;
L1 представляет собой -CH(Rb)-, -C(Rb)(Rd)-, C(O) или -N(Rc)-;
L2 представляет собой -C(O)-, -O-, -C(Rb)(Rd)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-;
R1 и R2 независимо представляют собой галоген, -O-(C1-C3)алкил, -O-(C3-C6)циклоалкил, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил или (C1-C3)алкил;
каждый R3 независимо представляет собой H, CF3, CN, галоген, -C(=O)(C1-C3)алкил, -C(O)N(Re)2, -NReCORe, -OCHF2, OCF3, -O-(C1-C3)алкил, -O-(C3-C6)циклоалкил, -S-(C1-C3)алкил, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил;
R4 представляет собой H, -OH, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, -NR5R6, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил или -(CH2)m-необязательно-замещенный-гетероциклил;
причем R5 представляет собой H или -(C1-C3)алкил, а R6 представляет собой необязательно замещенный (C1-C4)алкил, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил или -(CH2)m-необязательно-замещенный-гетероциклил; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;
каждый Ra независимо представляет собой H, -C(O)CH3, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил или -S(O)2-фенил;
каждый Rb независимо представляет собой H, F, OH, -O-(C1-C3)алкил или (C1-C3)алкил;
Rc независимо представляет собой H или (C1-C3)алкил;
каждый Rd независимо представляет собой H, F или (C1-C3)алкил; или Rd и Rb образуют (C3-C5)спироцикл;
Re независимо представляет собой H или (C1-C3)алкил; и
m независимо равняется 0 или 1;
при условии, что не более двух из A, E, W, X и Y представляют собой N.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно первому варианту осуществления, где Cy представляет собой
где G и J независимо представляют собой CH или N.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где соединение представляет собой соединение формулы (Ia),
.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где L1 представляет собой -CH2-, -C(O)-, -C(H)(OH)-, -C(H)(OCH3)- или -C(H)(CH3)-.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где L2 представляет собой -C(O)-, -O- или -CH2-.
В шестом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где R1 и R2 независимо представляют собой галоген, -O-(C1-C3)алкил, циклопропил или (C1-C3)алкил.
В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где R3 независимо представляет собой H, -CF3, -CN, галоген, -OCHF2, -OCF3, -C(O)N(Re)2, -NReCORe, -(C1-C3)алкил, -O-(C1-C3)алкил, -S-(C1-C3)алкил, (C3-C6)циклоалкил или морфолинил.
В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где R4 представляет собой H, OH, необязательно замещенный (C1-C6)алкил, -CH2-необязательно-замещенный-тетрагидро-2H-пиранил, -N(CH2CH3)-CH2CH2OH, -NH-CH2-необязательно замещенный-тетрагидро-2H-пиранил, -N(H)-необязательно-замещенный-(C3-C6)циклоалкил, -NH-необязательно-замещенный-оксетанил, -NH-необязательно-замещенный-тетерагидро-2H-пиранил, необязательно замещенный (C3-C6)циклоалкил, необязательно замещенный азабицикло[2.2.1]гептанил, необязательно замещенный азабицикло[3.1.0]гексанил, необязательно замещенный азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещенный 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещенный 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, необязательно замещенный 2-окса-8-азаспиро[4.5]деканил, необязательно замещенный азепанил, необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещенный 1,2-диазепанил, необязательно замещенный 1,4-диазепанил, необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный оксетанил, необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил или тиоморфолин-1,1-диоксид.
В девятом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, -CO2H или -CO2(C1-C4)алкила;
-NH-CH2-тетрагидро-2H-пиранил необязательно замещен одним или двумя из -OH или -O(C1-C4)алкила;
-N(H)-(C3-C6)циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из F, -OH, -COOH или -CO2(C1-C4)алкила;
(C3-C6)циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из F, -OH, -COOH или -CO2(C1-C4)алкила;
каждый из азабицикло[2.2.1]гептанила и азабицикло[3.1.0]гексанила независимо необязательно замещен -CO2H или -CO2(C1-C4)алкилом;
азаспиро[3.3]гептанил необязательно замещен -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CO2H,
-CO2 CH3;
каждый из 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанила, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила, 2-окса-8-азаспиро[4.5]деканила независимо необязательно замещен -CH2CO2H;
азетидинил необязательно замещен одним или двумя из -CH3, -OH, -OCH3, -(C1-C4)алкилен-OH, -CH2OCH3, -(C1-C4)алкиленO(C1-C4)алкила, -CO2(C1-C4)алкила, -CO2H, -(C1-C4)алкилен-CO2H, -(C1-C4)алкилен-CO2-(C1-C4)алкила, -N(CH3)2, пирролидинила;
1,2-диазепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен -(C1-C4)алкилен-OH;
морфолинил необязательно замещен =O;
каждый из пиперазинила, пиперидинила и пирролидинила независимо необязательно замещен одним или несколькими из -галогена, -CN, -(C1-C4)алкила, -CH2-циклопропила, -(C1-C4)алкилен-F, -CF3, -CH2CF3, -COOH, -(C1-C4)алкиленCOOH, -CH(OH)CO2H, -COCH3, -CO2(C1-C4)алкила, -CH(OH)CO2CH3, -(C1-C4)алкилен-C(=O)O(C1-C4)алкила, -(C1-C4)алкилен-OH, -OH, -O(C1-C4)алкила, -(C1-C4)алкиленO(C1-C4)алкила, -O(C1-C4)алкиленCO2H, -O(C1-C4)алкиленC(=O)O(C1-C4)алкила, -CONHCH3, -SO2-(C1-C4)алкила, -NH2, -NH(C1-C4)алкила, -N((C1-C4)алкил)2, циклобутанкарбоновой кислоты или оксетанила.
В десятом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где R1 и R2 одновременно представляют собой галоген или -CH3.
В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где W представляет собой C или CH, A представляет собой C, а E представляет собой C.
В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где L1 представляет собой CH2 или C(O), а L2 представляет собой C(O).
В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где G представляет собой CH.
В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где J представляет собой CH.
В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой CH; X представляет собой CRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Y представляет собой N; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; Z представляет собой N или CR3, где R3 представляет собой H, -CH3 или -CF3; L1 соединен с Y; L1 представляет собой -CH2- или -C(O)-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl или -CH3; R2 представляет собой -Cl или -CH3; каждый R3 независимо представляет собой H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -SCH3 или циклопропил; а R4 представляет собой необязательно замещенный 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещенный пиперидинил.
В шестнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно пятнадцатому варианту осуществления, где R4, представляющий собой необязательно замещенный 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещен -CH2CO2H.
В семнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно пятнадцатому варианту осуществления, где R4, представляющий собой необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещен -CH3, -COOH, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 или -OH.
В восемнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой C; X представляет собой NRa, где Ra представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2; Y представляет собой N; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H, Br, -CN или -CF3; Z представляет собой CR3 или N, где Ra представляет собой H или CH3; L1 соединен с W; L1 представляет собой -CH2- или -C(O)-; L2 представляет собой -CH2- или -C(O)-; R1 представляет собой -Cl или -CH3; R2 представляет собой -Cl или -CH3; каждый R3 независимо представляет собой -Br, -Cl, -CN, -CH3 или -CF3; а R4 представляет собой -N(CH2CH3)-CH2CH2OH, -NH-необязательно-замещенный-циклогексил, -NH-необязательно-замещенный-оксетанил, необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещенный 1,4-диазепанил, необязательно замещенный 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещенный 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, необязательно замещенный 2-окса-8-азаспиро[4.5]деканил, необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещенный или необязательно замещенный пирролидинил.
В девятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно восемнадцатому варианту осуществления, где R4, представляющий собой необязательно замещенный R4, представляющий собой необязательно замещенный 1,4-диазепанил, необязательно замещен -CH2CH2OH; R4, представляющий собой необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещен -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -N(CH3)2 или пирролидинилом; R4, представляющий собой необязательно замещенный 1,4-диазепанил, необязательно замещен -CH2CH2OH; R4, представляющий собой необязательно замещенный 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, необязательно замещен -COOH или -CO2CH3CH3; R4, представляющий собой необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещен =O; R4, представляющий собой необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещен -F, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -COOH, -CH2-циклопропилом, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(F)CH3, циклобутанкарбоновой кислотой или оксетанилом; R4, представляющий собой необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещен -CH3, -CH2COOH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -COOH, -OH, -OCH3, -N(CH3)2 или оксетанилом; или R4, представляющий собой необязательно замещенный пирролидинил, необязательно замещен -CH2CH2OH, -CH2OCH3,-CONHCH3, -OH или -OCH3.
В двадцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой C; X представляет собой NRa, где Ra представляет собой H, -CH3, -CH2CH3, -COCH3 или -CH2CH(CH3)2; Y представляет собой CRa, где Ra представляет собой H; Z представляет собой CR3, где R3 представляет собой H или -CH3; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H, -CN, -CH3 или -CF3; L1 соединен с W; L1 представляет собой -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)- или -CH(OCH3)-; L2 представляет собой -O-, -CH2- или -C(O)-; R1 представляет собой -Cl, -CH3 или циклопропил; R2 представляет собой -Cl или -CH3; каждый R3 независимо представляет собой H, -F, -Br, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHCOCH3, циклопропил или морфолинил; а R4 представляет собой H, -OH, необязательно замещенный (C1-C6)алкил-(-CO2H), -CH2-необязательно-замещенный-тетрагидро-2H-пиранил, -NH-CH2-необязательно-замещенный-тетрагидро-2H-пиранил, -NH-необязательно-замещенный-циклогексил-(-OH, -COOH), -NH-необязательно-замещенный-оксетанил, -NH-необязательно-замещенный-тетрагидро-2H-пиранил, необязательно замещенный азабицикло[2.2.1]гептанил, необязательно замещенный 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, необязательно замещенный азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещенный циклобутил, необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещенный 1,4-диазепанил, необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещенный 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, необязательно замещенный 2-окса-8-азаспиро[4.5]деканил, необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещенный пиперидинил или необязательно замещенный пирролидинил.
В двадцать первом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно девятнадцатому варианту осуществления, где R4, представляющий собой необязательно замещенный (C1-C6)алкил, необязательно замещен -CO2H, в R4 циклогексил -NH-необязательно-замещенного-циклогексила необязательно замещен -OH или -COOH; необязательно замещенный азабицикло[2.2.1]гептанил-(-CO2H, -CO2Me), R4, представляющий собой необязательно замещенный 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, необязательно замещен -CO2H или -CO2CH2CH3; R4, представляющий собой необязательно замещенный азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещен -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CO2H или -CO2CH3; R4, представляющий собой необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещен -CH3, -OH, -OCH3, -CO2CH3, -CO2H, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH2CH3 или пирролидинилом; R4, представляющий собой необязательно замещенный циклобутил, необязательно замещен -COOH или -CO2(C1-C4)алкилом; R4, представляющий собой необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещен -COOH или -CO2(C1-C4)алкилом; R4, представляющий собой необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещен -COOH или -CO2(C1-C4)алкилом; R4, представляющий собой необязательно замещенный 1,4-диазепанил, необязательно замещен -CH2CH2OH, R4, представляющий собой необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещен =O; необязательно замещенный 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, необязательно замещенный 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, R4, представляющий собой необязательно замещенный 2-окса-8-азаспиро[4.5]деканил, необязательно замещенный пиперазинил необязательно замещен -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH(F)CH3, -COCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -CH(CH3)CO2H, -C(CH3)2CO2H, -CH2CO2Me, -CH2CO2CH2CH3, оксетанилом или циклобутанкарбоновой кислотой; R4, представляющий собой необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещен -CH3, -F, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -CO2H, -CO2Me, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH(CH3)CO2H, -C(CH3)2CO2H, -CH(OH)CO2H, -CH(OH)CO2CH3, -CH(CH3)CO2CH2CH3, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CO2H, -OCH2CO2CH2CH3, -SO2CH3 или оксетанилом; или R4, представляющий собой необязательно замещенный пирролидинил, необязательно замещен -OH, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2OCH3, -C(O)NHCH3 или -N(CH3)2.
В двадцать втором варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой C; X представляет собой CRa, где Ra представляет собой H; Y представляет собой NRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Z представляет собой N; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H или -CF3; L1 соединен с W; L1 представляет собой -CH2-, -C(O)- или -CH(OH)-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой Cl; R2 представляет собой Cl; каждый R3 независимо представляет собой H или -CF3; а R4 представляет собой необязательно замещенный морфолинил.
В двадцать третьем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой CH; X представляет собой N; Y представляет собой N; Z представляет собой CR3; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3; а L1 соединен с Y.
В двадцать четвертом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой C; X представляет собой NRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Y представляет собой CRa, где Ra представляет собой H; Z представляет собой N; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; L1 соединен с W; L1 представляет собой -CH2- или -C(O)-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 независимо представляет собой H, -CH3 или -CF3; и R4 представляет собой необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный пиперазинил или необязательно замещенный пиперидинил.
В двадцать пятом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно двадцать третьему варианту осуществления, где R4, представляющий собой необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещен -SO2CH3; необязательно замещенный пиперидинил необязательно замещен -CN, -CH3, -OH, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2OCH3 или -SO2CH3.
В двадцать шестом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой C; X представляет собой CRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Y представляет собой N; A представляет собой N; E представляет собой C; Z представляет собой N; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H или -CH3; L1 соединен с W; L1 представляет собой -CH2- или -C(O)-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 представляет собой независимо H, -Cl, -CN, -CH3 или -CF3; а R4 представляет собой необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный пиперазинил (например, замещенный -CH3, -SO2CH3 или оксетанилом) или необязательно замещенный пиперидинил (например, замещенный -CH2COOH, оксетанилом).
В двадцать седьмом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой C; X представляет собой CRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Y представляет собой N; Z представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; A представляет собой N; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; L1 соединен с W; L1 представляет собой -CH2-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 независимо представляет собой H, -CN, -CH3 или -CF3; R4 представляет собой необязательно замещенный морфолинил, необязательно замещенный пиперазинил (например, замещенный оксетанилом), необязательно замещенный пиперидинил (например, замещенный -OH, -OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH2CO2H, -CH2CO2Me, -N(CH3)2, оксетанилом) или необязательно замещенный пирролидинил (например, замещенный с помощью -OH).
В двадцать восьмом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой N; X представляет собой CRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Y представляет собой N; Z представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; L1 соединен с W; L1 представляет собой -CH2- или -C(O)-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 независимо представляет собой H, -CH3 или -CF3; а R4 представляет собой необязательно замещенный морфолинил или необязательно замещенный пиперидинил (например, замещенный с помощью -CH2COOH).
В двадцать девятом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой N; X представляет собой CRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Y представляет собой N; Z представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; L1 соединен с Y; L1 представляет собой -CH2- или -C(O)-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 независимо представляет собой H, -CH3 или -CF3; а R4 представляет собой необязательно замещенный морфолинил или необязательно замещенный пиперидинил (например, замещенный -CH2COOH, оксетанилом).
В тридцатом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой N; X представляет собой NRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Y представляет собой C; Z представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; L1 соединен с Y; L1 представляет собой -CH2-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 независимо представляет собой H, -CH3 или -CF3; а R4 представляет собой необязательно замещенный пиперидинил (например, замещенный с помощью -CH2COOH).
В тридцать первом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой C; X представляет собой NRa, где Ra представляет собой H или CH3; Y представляет собой CRa, где Ra представляет собой H; Z представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой N; L1 соединен с W; L1 представляет собой -CH2-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 независимо представляет собой H, -CN, -CF3 или CH3; а R4 представляет собой необязательно замещенный морфолинил или необязательно замещенный пиперазинил (например, замещенный оксетанилом).
В тридцать втором варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой C; X представляет собой CRa, где Ra представляет собой H или CH3; Y представляет собой N; Z представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой N; L1 соединен с Y; L1 представляет собой -CH2- или -C(O)-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 независимо представляет собой H, -CF3 или -CH3; а R4 представляет собой необязательно замещенный морфолинил или необязательно замещенный пиперидинил (например, замещенный с помощью -CH2COOH).
В тридцать третьем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из первого-четырнадцатого вариантов осуществления, где W представляет собой CRa, где Ra представляет собой H; X представляет собой O или NRa, где Ra представляет собой H или -CH3; Y представляет собой C; Z представляет собой CR3, где R3 представляет собой H или -CF3; A представляет собой C; E представляет собой C; V представляет собой CR3, где R3 представляет собой H; L1 соединен с Y; L1 представляет собой -CH2-; L2 представляет собой -C(O)-; R1 представляет собой -Cl; R2 представляет собой -Cl; каждый R3 независимо представляет собой H, -CH3, -CF3 или -OCF3; а R4 представляет собой необязательно замещенный пиперидинил (например, замещенный с помощью -CH3, -COOH, -CH2COOH, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3).
В тридцать четвертом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где соединение представляет собой
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-циано-3,7-диметил-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циано-3,7-диметил-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)пропановую кислоту;
2-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
3-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)циклобутанкарбоновую кислоту;
2-((1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)окси)уксусную кислоту;
2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)пропановую кислоту;
2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту;
(3S,4S)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил)бензоил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2H-индазол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)пропановую кислоту;
2-(2-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон;
метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)ацетат;
(1R,5S)-этил-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат;
этил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)азетидин-3-ил)ацетат;
метил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-3-карбоксилат;
метил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-3-карбоксилат;
метил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метоксиазетидин-3-карбоксилат;
метил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат;
этил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-4-фторпиперидин-4-карбоксилат;
этил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)пропаноат;
метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-ил)ацетат;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метанон;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пирролидин-3-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)азетидин-3-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пирролидин-3-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(1R,5S)-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)азетидин-3-ил)уксусную кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-4-гидроксипиперидин-3-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-3-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метоксиазетидин-3-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-4-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-4-фторпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3S,4S)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-4-(метоксиметил)пирролидин-3-карбоновую кислоту;
(1R,4R)-2-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-карбоновую кислоту;
2-(1-(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)никотиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропановую кислоту;
3-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)пропановую кислоту;
(1s,4s)-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензамидо)циклогексанкарбоновую кислоту;
(2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1-этил-4-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
1-(2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-4-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)этанон;
(2,4-дихлор-3-((1-изобутил-4-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(1R,5S,6r)-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту;
(3S,4S)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)-2,4-диметилфенил)(морфолинo)метанон;
2,6-диметил-3-(морфолин-4-карбонил)фенил)(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон;
(3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)(гидрокси)метил)-2,4-диметилфенил)(морфолинo)метанон;
(3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)(метокси)метил)-2,4-диметилфенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метанон;
1-(4-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)этанон;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)((3R,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-гидроксипиперидин-4-карбоновую кислоту;
3-(4-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)циклобутанкарбоновую кислоту;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)индолин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-хлор-6-циано-1-метил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропановую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,5-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(2,6-дихлор-3-метоксибензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол;
2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенол;
2-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)уксусную кислоту;
3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)пропановую кислоту;
2-((3,5-дихлор-2-метоксипиридин-4-ил)метил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3,4-диметилпиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-фторпропил)пиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)-N-(4-гидроксициклогексил)бензамид;
2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид;
2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)-N-(оксетан-3-ил)бензамид;
2-(2,6-дихлор-3-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
(S)-1-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамид;
метил-1-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
метил-1-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоксилат;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксипропил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)ацетат;
(R)-2-(2,6-дихлор-3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
(S)-2-(2,6-дихлор-3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1-метил-1H-индол-5-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1-метил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензоил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-диметил-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
цис-4-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклогексанкарбоновую кислоту;
транс-3-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклопентанкарбоновую кислоту;
цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклопентанкарбоновую кислоту;
транс-3-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклобутанкарбоновую кислоту;
цис-3-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклобутанкарбоновую кислоту;
транс-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклогексанкарбоновую кислоту;
цис-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклогексанкарбоновую кислоту;
транс-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклогексанкарбоновую кислоту;
цис-4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклогексанкарбоновую кислоту;
транс-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклопентанкарбоновую кислоту;
цис-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенокси)циклопентанкарбоновую кислоту;
2-((3,5-дихлор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)метил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол;
2-((1-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)окси)уксусную кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(2,6-дихлор-3-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензоил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)бензоил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиперидин-1-карбонил)бензоил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензоил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензоил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)ацетат;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон;
метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)ацетат;
этил-2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)пиперазин-1-ил)ацетат;
(1R,5S,6r)-этил-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат;
(3S,4S)-метил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
(3S,4S)-метил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-ил)метанон;
(3S,4S)-этил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
(3R,4R)-этил-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(4-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту;
(1R,5S,6r)-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту;
(1R,5S,6r)-3-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту;
(3S,4S)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2,6-дихлор-3-(гидроксиметил)фенил)(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
2-(2,6-дихлор-3-((3-оксоморфолинo)метил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-((3-оксоморфолинo)метил)бензоил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
этил-2-(4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-ил)ацетат;
(3-((6-бром-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)-2,4-дихлорфенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-морфолинo-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3,3-дифторпиперидин-4-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-фторпиперидин-4-карбоновую кислоту;
5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)-4,6-диметилпиридин-3-ил)(морфолинo)метанон;
2-(1-(5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)-4,6-диметилникотиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-[2,4-диметил-5-[4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-карбонил]пиридин-3-карбонил]-1,4-диметил-индол-6-карбонитрил;
(3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)пиридин-2-ил)(морфолинo)метанон;
2-[[3,5-дихлор-2-(морфолин-4-карбонил)-4-пиридил]метил]-1,4-диметилиндол-6-карбонитрил;
2-((3,5-дихлор-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-карбонил)пиридин-4-ил)метил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-((3,5-дихлор-2-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиридин-4-ил)метил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-((3,5-дихлор-2-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)пиридин-4-ил)метил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-((3,5-дихлор-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил)пиридин-4-ил)метил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-((3,5-дихлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиридин-4-ил)метил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
метил-2-(1-(3,5-дихлор-4-((6-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)пиколиноил)пиперидин-4-ил)ацетат;
2-[1-[3,5-дихлор-4-[(6-циано-1,4-диметил-индол-2-ил)метил]пиридин-2-карбонил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)пиридин-3-ил)(морфолинo)метанон;
метил-2-(1-(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)никотиноил)пиперидин-4-ил)ацетат;
(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)пиридин-3-ил)(4-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
3-(3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)пропановую кислоту;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(S)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензоил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамид;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-(2-гидроксиэтил)азетидин-1-ил)метанон;
A(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-метоксипирролидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-метоксипиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидроксипропил)пиперидин-1-ил)метанон;
2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-N-(оксетан-3-ил)бензамид;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-(2-метоксиэтил)азетидин-1-ил)метанон;
2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-N-(4-метоксициклогексил)бензамид;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил)метанон;
2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-N-(4-гидроксициклогексил)бензамид;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон;
2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензамид;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3,4-диметилпиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-фторпропил)пиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(3-(метоксиметил)азетидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон;
(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метанон;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензоил)-4-фторпиперидин-4-карбоновую кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
(1R, 5S, 6r)-3-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту;
1-[2,4-дихлор-3-[[1,4-диметил-6-(трифторметил)бензимидазол-2-ил]метил]бензоил]-3-метил-пиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2,4-дихлор-3-((6-циано-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)бензамид;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-фторпропил)пиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
(2,4-дихлор-3-((1,4,6-триметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(3-((6-бром-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-2,4-дихлорфенил)(морфолинo)метанон;
(3-((6-бром-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-2,4-диметилфенил)(морфолинo)метанон;
2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-карбонил)фенил)(морфолинo)метанон;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензоил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид;
3-[4-[2,4-дихлор-3-[[1,4-диметил-6-(трифторметил)бензимидазол-2-ил]метил]бензоил]пиперазин-1-ил]циклобутанкарбоновую кислоту;
2-[[2,6-дихлор-3-[[4-(2-метоксиэтил)-1-пиперидил]метил]фенил]метил]-1,4-диметил-6-(трифторметил)бензимидазол;
2-(2,6-дихлор-3-((4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол;
2-(2,6-дихлор-3-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)бензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол;
2-(2,6-дихлор-3-((4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)бензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ол;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)пиперидин-3-ол;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-1-ол;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ол;
8-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан;
2-(2,6-дихлор-3-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)бензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол;
4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)морфолин;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)этанол;
1-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-ол;
1-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)этанол;
(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)метанол;
2-(2,6-дихлор-3-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)бензил)-1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)-N,N-диметилпиперидин-4-амин;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)-3-метилпиперидин-3-ол;
2-((2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)(этил)амино)этанол;
4-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензил)морфолин-3-он;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-5-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(3-((5-бром-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-2,4-дихлорфенил)(морфолинo)метанон;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрил;
(3-((6-бром-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-2,4-дихлорфенил)(морфолинo)метанон;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1-метил-4-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1-этил-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1-изопропил-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-3,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбонитрил;
4-хлор-2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1-метил-1H-индол-6-карбонитрил;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((6-хлор-1,4-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-(гидрокси(1-метил-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбонил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-6-карбонитрил;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-метоксипиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)ацетат;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-[[2,6-дихлор-3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбонил]фенил]метил]-3,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-3,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)бензил)-3,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-3,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-3,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-3,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбонил)бензил)-3,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил;
(2,4-дихлор-3-((6-хлор-3,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((6-хлор-3,7-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-ил)метанон;
(R)-(2,4-дихлор-3-((3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)метил)фенил)(3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,8-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-3,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбонитрил;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-3,7-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-карбонитрил;
(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-2H-индазол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3S,4S)-этил-1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
(3R,4R)-этил-1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
(3S,4S)-1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
метил-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-карбоксилат;
(3S,4S)-этил-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
(3R,4R)-этил-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3S,4S)-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
1-(2,6-дихлор-3-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил)-3,7-диметил-1H-индол-5-карбонитрил;
1-(2,6-дихлор-3-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензоил)-3,7-диметил-1H-индол-5-карбонитрил;
(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)пиридин-3-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(3S,4S)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
(3S,4S)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)пиридин-3-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
1-[2,4-дихлор-3-[[1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]метил]бензоил]пиперидин-4-карбоновую кислоту;
метил-2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)ацетат;
(3R,4R)-этил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-[1-[4,6-дихлор-5-[[1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]метил]пиридин-3-карбонил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
2-[1-[3,5-дихлор-4-[[1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]метил]пиридин-2-карбонил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
2-[1-[3,5-дихлор-4-[[1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]метил]пиридин-2-карбонил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
2-[1-[4,6-дихлор-5-[[1,4-диметил-6-(трифторметокси)-1H-индол-3-ил]метил]пиридин-3-карбонил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-метил-6-(трифторметил)бензофуран-3-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индазол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-2H-индазол-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметил)-2H-индазол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индазол-3-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((3-метил-5-(трифторметил)-1H-индазол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-[1-[2,4-дихлор-3-[[3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]метил]бензоил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
2-[1-[2,4-дихлор-3-[3,7-диметил-5-(трифторметокси)индол-1-карбонил]бензоил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметокси)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-диметил-3-((7-метил-5-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметокси)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-(дифторметокси)-7-метил-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-циклопропил-7-фтор-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(5-циклопропил-7-фтор-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((7-фтор-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(4,6-дихлор-5-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)никотиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(4,6-дихлор-5-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)никотиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(7-метил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-5-карбонитрил;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((5-циано-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метанон;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((4,6-дихлор-1-метил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-((2,4-дихлор-5-(2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)пиридин-3-ил)метил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-((2,4-дихлор-5-(4-(оксетан-3-ил)пиперидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)метил)-1,4-диметил-1H-индол-6-карбонитрил;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-метокси-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-фтор-1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-(дифторметокси)-1,4-диметил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(4,6-дихлор-5-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбонил)никотиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-ил)метил)пиколиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон;
N-(2-(2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)бензил)-1,4-диметил-1H-индол-6-ил)ацетамид;
2-(1-(2-хлор-4-циклопропил-3-((1-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((6-циклопропил-4-фтор-1-метил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((6-циклопропил-4-фтор-1-метил-1H-индол-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-[[2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]метил]-N,N,1,4-тетраметил-индол-6-карбоксамид;
2-[[2,6-дихлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]метил]-N,1,4-триметилиндол-6-карбоксамид;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
2-(1-(3,5-дихлор-4-((3,7-диметил-5-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)пиколиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
этил-1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоксилат;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-карбонитрил;
(3R,4R)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонил)фенил)(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
2-((3R,4S)-1-(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонил)бензоил)-3-метилпиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(2,4-дихлор-3-(1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбонил)фенил)(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метанон;
2-((3S,4R)-1-(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)никотиноил)-3-метилпиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)пиридин-3-ил)(морфолинo)метанон;
(4,6-дихлор-5-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)пиридин-3-ил)(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метанон;
(3,5-дихлор-4-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)пиридин-2-ил)(морфолинo)метанон;
2-(1-(2,4-дихлор-3-(1-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбонил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(4,6-дихлор-5-((1-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)никотиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-(1-(4,6-дихлор-5-((1-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-2-ил)метил)никотиноил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту;
2-[1-[2,4-дихлор-3-[[1-метил-7-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]метил]бензоил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
2-[1-[4,6-дихлор-5-[(6-циклопропил-4-фтор-1-метил-1H-индол-2-ил)метил]пиридин-3-карбонил]-4-пиперидил]уксусную кислоту;
2-(1-(2,4-дихлор-3-((4-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту или
2-[1-[2,4-дихлор-3-[[7-хлор-5-(трифторметил)индол-1-ил]метил]бензоил]-4-пиперидил]уксусную кислоту.
В тридцать пятом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В тридцать шестом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-29, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, артрит, связанный с воспалительным заболеванием кишечника, недифференцированный спондилоартрит, системную красную волчанку, люпус-нефрит, увеит, атопический дерматит, рассеянный склероз, типы аксиального спондилоартрита и гнойный гидраденит.
В тридцать седьмом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий упакованный продукт, содержащий компоненты, при помощи которых вводят соединение по любому из вышеуказанных вариантов осуществления для лечения аутоиммунного нарушения.
В тридцать восьмом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает набор согласно тридцать седьмому варианту осуществления, где упакованный продукт предусматривает соединение согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления и инструкции по применению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Соединения по настоящему изобретению пригодны для предупреждения, диагностики и лечения различных медицинских нарушений у людей или животных. Соединения по настоящему изобретению используют для ингибирования или снижения одного или нескольких видов активности, связанной с рецепторами RORγt, относительно рецепторов RORγt в отсутствие таких же соединений. Таким образом, в одном аспекте настоящего изобретения способ лечения заболевания или нарушения, выбранного из аутоиммунного заболевания или нарушения, псориаза, псориатического артрита, астмы, аллергического заболевания или нарушения, заболевания или нарушения обмена веществ и рака, у субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), стереоизомерной формы, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или фармацевтической композиции, описанной в данном документе. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание или нарушение выбрано из псориаза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, увеита, реакции "трансплантат против хозяина" и волчанки. В некоторых вариантах осуществления аллергическое заболевание или нарушение выбрано из атопического дерматита, аллергического ринита, астмы или хронического обструктивного заболевания легких (COPD). В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение обмена веществ выбрано из ожирения, вызванной ожирением резистентности к инсулину, атеросклероза и диабета II типа. В некоторых вариантах осуществления онкологическое заболевание или нарушение представляет собой меланому.
В одном варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой псориаз или псориатический артрит. См., например: Pantelyushin, S. et al. "RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice" J. Clin. Invest. 2012, 122:2252 и Raychaudhuri, S. et al. "Role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis," Clin. Rev. Allergy Immunol. 2013, 44: 183.
В одном варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой атопический дерматит. См., например: Ma, L. et al. "The imbalance of Th17 cells and CD4+CD25highFoxp3+ Treg cells in patients with atopic dermatitis" J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2014, 28:1079 и Peiser, M. "Role of Th17 cells in skin inflammation of allergic contact dermatitis" Clin. Dev. Immunol. 2013, 261037.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой ревматоидный артрит. См., например: Park, T.-Y. et al. "RORγt-specific transcriptional interactomic inhibition suppresses autoimmunity associated with TH17 cells" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111:18673; и Solt, L. et al. "Action of RORs and their ligands in (patho)\physiology" Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23:619; и Chang, M. et al. "Pharmacologic repression of retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor γ is therapeutic in the collagen-induced arthritis experimental model" Arthritis Rheumatol., 2014, 66:579.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой анкилозирующий спондилит. См., например: Bidad, K. et al "Effect of all-transretinoic acid on Th17 and T regulatory cell subsets in patients with ankylosing spondylitis" J. Rheumatol. 2013, 40:476 и Toussirot, E. et al. "The IL-23/Thl7 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases," Inflamm. Allergy Drug Targets 2012, 1:159.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой рассеянный склероз. См., например: Martinez, N. et al. "RORγt, but not T-bet, overexpression exacerbates an autoimmune model for multiple sclerosis" J. Neuroimmunol. 2014, 276:(1/2) 142-149 и Codarri, L. et al., "RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation" Nat. Immunol. 2011, 12:560.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой воспалительное заболевание кишечника. См., например: Troncone, E. et al. "Th17 cytokines in inflammatory bowel diseases: discerning the good from the bad" Intl. Rev. Immunol. 2013, 32:526 и Leppkes, M. et al. "RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F" Gastroenterology 2009, 136:257-267.
В другом варианте осуществления заболевания или нарушения представляют собой язвенный колит или болезнь Крона. См., например: Dong, Z. et al. "Aberrant expression of circulating Th17, Th1 and Tc1 cells in patients with active and inactive ulcerative colitis" Intl. J. Mol. Med. 2013, 31:989 и Kumawat, A. et al. "Microscopic colitis patients demonstrate a mixed Th17/Tc17 and Th1/Tc1 mucosal cytokine profile" Mol Immunol. 2013, 55:355.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунный увеит. См., например: Horai, R. et al. "Cytokines in autoimmune uveitis" J. Interferon Cytokine Res. 2011, 31:733.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой волчанку. См., например: Yoh, K. et al. "Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice" Eur. J. Immunol. 2012, 42:1999.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой реакцию "трансплантат против хозяина" (GVHD). См., например: Yu, Y. et al. "Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice" Blood 2011, 118:5011.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой атеросклероз. См., например: Erbel, C. et al. "IL-17A influences essential functions of the monocyte/macrophage lineage and is involved in advanced murine and human atherosclerosis" J. Immunol. 2014, 193, 4344.
В другом варианте осуществления заболевания или нарушения представляют собой аллергический ринит, астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). См., например: Loubaki, L. et al. "Co-culture of human bronchial fibroblasts and CD4+ T cells increases Th17 cytokine signature" PLoS One 2013, 8:e81938/1 и Solt, L. et al. "Action of RORs and their ligands in (patho)\physiology" Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23:619.
В другом варианте осуществления заболевания или нарушения представляют собой ожирение, и/или резистентность к инсулину, и/или диабет II типа. См., например: Solt, L. et al. "ROR inverse agonist suppresses insulitis and prevents hyperglycemia in a mouse model of type 1 diabetes" Endocrinology 2015, 156:869; и Meissburger, B. et al. "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma" EMBO Mol. Med. 2011, 3:637; и Solt, L. "Ligand regulation of retinoic acid receptor-related orphan receptors: implications for development of novel therapeutics" Curr. Opin. Lipidology 2010, 21:204.
В другом варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой меланому. См., например: Purwar, R. et al. "Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells" Nat. Med. 2012, 18:1248.
Также следует понимать, что комбинации, которые должны быть включены в настоящее изобретение, представляют собой те комбинации, которые пригодны для их целевого назначения. Средства, изложенные ниже, приводятся с целью иллюстрации и не подразумеваются как ограничивающие. Комбинации, которые представляют собой часть настоящего изобретения, могут представлять собой соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одно дополнительное средство, выбранное из перечней ниже. Комбинация также может включать более одного дополнительного средства, например два или три дополнительных средства, если комбинация является такой, что сформированная композиция может выполнять свою предусмотренную функцию.
Предпочтительные комбинации представляют собой нестериодное(-ые) противовоспалительное(-ые) лекарственное(-ые) средство(-а), также называемое(-ые) NSAID, которое(-ые) включает(-ют) лекарственные средства, подобные ибупрофену. Другие предпочтительные комбинации представляют собой кортикостероиды, в том числе преднизолон; хорошо известные побочные эффекты использования стероидов можно уменьшать или даже устранять путем снижения дозы стероидов, требуемой при лечении пациентов в комбинации с соединениями данного изобретения. Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения ревматоидного артрита, с которыми соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно комбинировать, включают следующие: супрессирующий(-ие) цитокины противовоспалительный(-ые) препарат(-ы) (CSAID); антитела к или антагонисты других цитокинов или факторов роста человека, например LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, интерфероны, EMAP-II, GM-CSF, FGF, MMP-13 и PDGF. Соединения по настоящему изобретению можно объединять с антителами к молекулам клеточной поверхности, таким как CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA или их лигандам, в том числе CD154 (gp39 или CD40L).
Предпочтительные комбинации терапевтических средств могут влиять в различных точках в аутоиммунном и последующем воспалительном каскаде; предпочтительные примеры включают ингибиторы IL-1 (ингибиторы интерлейкин-1-превращающего фермента, IL-1RA и т.д.), которые могут быть эффективными по той же причине. Другие предпочтительные комбинации включают интерлейкин 11. Еще одни предпочтительные комбинации являются другими ключевыми участниками аутоиммунной реакции, которые могут действовать параллельно, зависимо от или согласованно с функцией IL-18; особенно предпочтительными являются антагонисты IL-12, в том числе антитела к IL-12, или растворимые рецепторы IL-12, или связывающие IL-12 белки. Было показано, что IL-12 и IL-18 имеют перекрывающиеся, но отличные функции, и комбинация антагонистов к обоим может быть наиболее эффективной. Еще одна предпочтительная комбинация представляет собой неистощающиеся антитела-ингибиторы к CD4. Еще одни предпочтительные комбинации включают антагонисты костимуляторного пути CD80 (B7.1) или CD86 (B7.2), в том числе антитела, растворимые рецепторы или лиганды антагонистов.
Соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно также объединять со средствами, такими как метотрексат, 6-меркаптопурин, азатиоприн, сульфасалазин, месалазин, олсалазин, хлорохинин/гидроксихлорохин, пеницилламин, ауротиомалат (внутримышечный и пероральный), азатиоприн, колхицин, кортикостероиды (пероральные, вдыхаемые и вводимые с помощью местной инъекции), агонисты бета-2 адренорецепторов (сальбутамол, тербуталин, салметерол), ксантины (теофиллин, аминофиллин), кромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропий и окситропий, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолата мофетил, лефлуномид, NSAID, например ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые препятствуют передаче сигнала с участием провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 (например, ингибиторы киназ NIK, IKK, JAK1, JAK2, JAK3, p38 или MAP), ингибиторы IL-1β-превращающего фермента, ингибиторы передачи сигнала с участием T-клеток, такие как ингибиторы киназ, ингибиторы металлопротеиназ, сульфасалазин, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13), целекоксиб, фолиевая кислота, гидроксихлорохина сульфат, рофекоксиб, напроксен, вальдекоксиб, сульфасалазин, метилпреднизолон, мелоксикам, метилпреднизолона ацетат, ауротиомалат натрия, аспирин, триамцинолона ацетонид, пропоксифена напсилат/апап, фолат, набуметон, диклофенак, пироксикам, этодолак, диклофенак натрия, оксапрозин, оксикодона HCl, гирокодона битартрат/апап, диклофенак натрия/мизопростол, фентанил, анакинра, трамадола HCl, салсалат, сулиндак, цианокобаламин/ф. к./пиридоксин, ацетаминофен, алендронат натрия, преднизолон, морфина сульфат, лидокаина гидрохлорид, индометацин, глюкозамина сульфат/хондроитин, амитриптилина HCl, сульфадиазин, оксикодона HCl/ацетаминофен, олопатадина HCl мизопростол, напроксен натрия, омепразол, циклофосфамид, ритуксимаб, тофацитиниб, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, антитело к IL-12, антитело к IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, рофлумиласт, IC-485, CDC-801, агонисты S1P1 (такие как FTY720), ингибиторы семейства PKC (такие как рубоксистаурин или AEB-071) и мезопрам. Предпочтительные комбинации включают метотрексат или лефлуномид, и в случаях умеренного или тяжелого ревматоидного артрита, и циклоспорин.
Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения воспалительного заболевания кишечника, с которыми соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно объединять, включают следующие: буденозид; фактор роста эпидермиса; кортикостероиды; циклоспорин, сульфасалазин; аминосалицилаты; 6-меркаптопурин; азатиоприн; метронидазол; ингибиторы липоксигеназы; месаламин; олсалазин; балсалазид; антиоксиданты; ингибиторы тромбоксана; антагонисты рецептора IL-1; моноклональные антитела к IL-1β; моноклональные антитела к IL-6; факторы роста; ингибиторы эластазы; пиридинил-имидазольные соединения; антитела к другим цитокинам или фаторам роста человека или их антагонисты, например LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF; молекулы клеточной поверхности, такие как CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 или их лиганды; метотрексат; циклоспорин; FK506; рапамицин; микофенолата мофетил; лефлуномид; NSAID, например ибупрофен; кортикостероиды, такие как преднизолон; ингибиторы фосфодиэстеразы; агонисты аденозина; антитромботические средства; ингибиторы комплемента; адренергические средства; средства, которые препятствуют передаче сигнала с участием провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 (например, ингибиторы киназ NIK, IKK, p38 или MAP); ингибиторы IL-1β-превращающего фермента; ингибиторы передачи сигнала с участием T-клеток, такие как ингибиторы киназ; ингибиторы металлопротеиназ; сульфасалазин; азатиоприн; 6-меркаптопурины; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13). Предпочтительные примеры терапевтических средств для лечения болезни Крона, с которыми соединение формулы (I) можно объединять, включают ингибиторы PDE4. Соединение формулы (I) можно объединять с кортикостероидами, например буденозидом и дексаметазоном; сульфасалазином, 5-аминосалициловой кислотой; олсалазином; и средствами, которые препятствуют синтезу или действию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, например ингибиторами IL-1β-превращающего фермента и IL-1ra; ингибиторами передачи сигнала с участием T-клеток, например ингибиторами тирозинкиназы; 6-меркаптопурином; IL-11; месаламином; преднизоном; азатиоприном; меркаптопурином; инфликсимабом; метилпреднизолона натрия сукцинатом; дифеноксилатом/атропа сульфатом; лоперамида гидрохлоридом; метотрексатом; омепразолом; фолатом; ципрофлоксацином/смесью декстроза-вода; гирокодона битартратом/апапом; тетрациклина гидрохлоридом; флуоцинонидом; метронидазолом; тимеросалом/борной кислотой; холестирамином/сахарозой; ципрофлоксацина гидрохлоридом; сульфатом гиосциамина; меперидина гидрохлоридом; мидазолама гидрохлоридом; оксикодона HCl/ацетаминофеном; прометазином гидрохлорида; фосфатом натрия; сульфаметоксазолом/триметопримом; целекоксибом; поликарбофилом; пропоксифена напсилатом; гидрокортизоном; поливитаминами; балсалазидом динатрия; кодеина фосфатом/апапом; колесевелама HCl; цианокобаламином; фолиевой кислотой; левофлоксацином; метилпреднизолоном; натализумабом и интерфероном-гамма.
Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения рассеянного склероза, с которыми соединение формулы (I) можно объединять, включают следующие: кортикостероиды; преднизолон; метилпреднизолон; азатиоприн; циклофосфамид; циклоспорин; метотрексат; 4-аминопиридин; тизанидин; интерферон-β1a (Avonex®; Biogen); интерферон-β1b (Betaseron®; Chiron/Berlex); интерферон α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), интерферон-α (Alfa Wassermann/J&J), интерферон β1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), пегинтерферон α 2b (Enzon/Schering-Plough), сополимер 1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); гипербарический кислород; внутривенный иммуноглобулин; кладрибин; антитела к или антагонисты других цитокинов или фактор роста человека и их рецепторов, например LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF и PDGF. Соединение формулы (I) можно объединять с антителами к молекулам клеточной поверхности, таким как CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 или их лиганды. Соединение формулы (I) можно также объединять со средствами, такими как метотрексат, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолата мофетил, лефлуномид, агонист S1P1, NSAID, например ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые препятствуют передаче сигнала с участием провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 (например, ингибиторы киназ NIK, IKK, p38 или MAP), ингибиторы IL-1β-превращающего фермента, ингибиторы TACE, ингибиторы передачи сигнала с участием T-клеток, такие как ингибиторы киназ, ингибиторы металлопротеиназ, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, IL-4, IL-10, IL-13 и TGFβ).
Предпочтительные примеры терапевтических средств для лечения рассеянного склероза, с которыми соединение формулы (I) можно объединять, включают интерферон-β, например IFNβ1a и IFNβ1b; копаксон, кортикостероиды, ингибиторы каспаз, например ингибиторы каспазы-1, ингибиторы IL-1 и антитела к лиганду CD40 и CD80.
Соединение формулы (I) можно также объединять со средствами, такими как алемтузумаб, дронабинол, даклизумаб, митоксантрон, ксалипродена гидрохлорид, фампридин, глатирамера ацетат, натализумаб, синнабидол, α-иммунокин NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, антагонисты хемокиновых рецепторов, BBR-2778, калагуалин, CPI-1189, LEM (включенный в липосомы митоксантрон), THC.CBD (агонист каннабиноидов), MBP-8298, мезопрам (ингибитор PDE4), MNA-715, антитело к рецептору IL-6, нейровакс, пирфенидон аллотрап 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, антитело или низкомолекулярные ингибиторы TNF, талампанел, терифлуномид, TGF-бета2, типлимотид, антагонисты VLA-4 (например, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), антагонисты интерферона-гамма и агонисты IL-4.
Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения анкилозирующего спондилита, с которыми соединение формулы (I) можно объединять, включают следующие: ибупрофен, диклофенак, мизопростол, напроксен, мелоксикам, индометацин, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, сульфасалазин, метотрексат, азатиоприн, миноциклин и преднизон.
Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения псориаза, с которыми соединение формулы (I) можно объединять, включают следующие: кальципотриен, клобетазола пропионат, триамцинолона ацетонид, галобетазола пропионат, тазаротен, метотрексат, флуоцинонид, бетаметазона дипроп дополненный, флуоцинолона ацетонид, ацитретин, дегтярный шампунь, бетаметазона валерат, мометазона фуроат, кетоконазол, прамоксин/флуоцинолон, гидрокортизона валерат, флурандренолид, мочевину, бетаметазон, клобетазола пропионат/смягчающее средство, флутиказона пропионат, азитромицин, гидрокортизон, увлажняющий состав, фолиевую кислоту, дезонид, пимекролимус, коксовый деготь, дифлоразона диацетат, этанерцепт фолат, молочную кислоту, метоксален, hc/висмута субгаллат/оксид Zn/resor, метилпреднизолона ацетат, преднизон, солнцезащитное вещество, галцинонид, салициловую кислоту, антралин, клокортолона пивалат, угольный экстракт, коксовый деготь/салициловую кислоту, коксовый деготь/салициловую кислоту/серу, дезоксиметазон, диазепам, смягчающее средство, флуоцинонид/смягчающее средство, минеральное масло/касторовое масло/na lact, минеральное масло/арахисовое масло, нефтепродукт/изопропилмиристат, псорален, салициловую кислоту, мыло/трибромсалан, тимеросал/борную кислоту, целекоксиб, инфликсимаб, циклоспорин, алефацепт, эфализумаб, такролимус, пимекролимус, PUVA, UVB, сульфасалазин, ABT-874 и устекинамаб.
Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения псориатического артрита, с которыми соединение формулы (I) можно объединять, включают следующие: метотрексат, этанерцепт, рофекоксиб, целекоксиб, фолиевую кислоту, сульфасалазин, напроксен, лефлуномид, метилпреднизолона ацетат, индометацин, гидроксихлорохина сульфат, преднизон, сулиндак, бетаметазона дипроп дополненный, инфликсимаб, метотрексат, фолат, триамцинолона ацетонид, диклофенак, диметилсульфоксид, пироксикам, диклофенак натрия, кетопрофен, мелоксикам, метилпреднизолон, набуметон, толметин натрия, кальципотриен, циклоспорин, диклофенак натрия/мизопростол, флуоцинонид, глюкозамина сульфат, ауротиомалат натрия, гидрокодона битартрат/апап, ибупрофен, ризедронат натрия, сульфадиазин, тиогуанин, вальдекоксиб и алефасепт.
Неограничивающие примеры терапевтических средств для лечения рестеноза, с которыми соединение формулы (I) можно объединять, включают следующие: сиролимус, паклитаксел, эверолимус, такролимус, ABT-578 и ацетаминофен.
Предпочтительные примеры терапевтических средств для лечения SLE (волчанки), с которыми соединение формулы (I) можно объединять, включают следующие: NSAID, например диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин; ингибиторы COX2, например целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб; противомалярийные препараты, например гидроксихлорохин; стероиды, например преднизон, преднизолон, буденозид, дексаметазон; цитотоксические вещества, например азатиоприн, циклофосфамид, микофенолата мофетил, метотрексат; ингибиторы PDE4 или ингибиторы синтеза пурина, например Cellcept®. Соединение формулы (I) можно также объединять со средствами, такими как сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, Imuran®, и средствами, которые препятствуют синтезу, продуцированию или действию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, например ингибиторами каспазы, такими как ингибиторы IL-1β-превращающего фермента и IL-1ra. Соединение формулы (I) можно также использовать с ингибиторами передачи сигнала с участием T-клеток, например ингибиторами тирозинкиназы; или молекулами, которые нацелены на молекулы активации T-клеток, например CTLA-4-IgG или антитела к семейству B7, антитела к семейству PD-1. Соединение формулы (I) можно объединять с IL-11, или антителами к цитокинам, например фонотолизумабом (антителом к IFNg), или антителами к рецепторам, например антителом к рецептору IL-6, и антителами к поверхностным молекулам B-клеток. Соединение формулы (I) можно также использовать с LJP 394 (абетимусом), средствами, которые истощают или дезактивируют B-клетки, например ритуксимабом (антителом к CD20) и лимфостатом-B (антителом к BlyS).
В настоящем изобретении применимы приведенные ниже определения.
"Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество соединения формулы (I) или комбинации двух или более таких соединений, которые ингибируют, полностью или частично, прогрессирование патологического состояния или облегчают, по меньшей мере частично, один или несколько симптомов патологического состояния. Терапевтически эффективное количество может также быть количеством, которое является профилактически эффективным. Количество, которое является терапевтически эффективным, будет зависеть от размера и пола пациента, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести патологического состояния и необходимого результата. Для данного пациента терапевтически эффективное количество можно определять при помощи способов, известных специалистам в данной области.
"Фармацевтически приемлемые соли" относятся к таким солям, которые сохраняют биологическую действенность и свойства свободных оснований и которые получают с помощью реакции с неорганическими кислотами, например хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой, или органическими кислотами, такими как сульфоновая кислота, карбоновая кислота, органическая фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, молочная кислота, виннокаменная кислота (например (+) или (-)-виннокаменная кислота или их смеси), аминокислоты (например, (+) или (-)-аминокислоты или их смеси) и подобное. Эти соли можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной области.
Некоторые соединения формулы (I), которые характеризуются кислотными заместителями, могут существовать в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями. Настоящее изобретение включает в себя такие соли. Примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, соли лизина и соли аргинина. Эти соли можно получать при помощи способов, известных специалистам в данной области.
Некоторые соединения формулы (I) и их соли могут существовать в более чем одной кристаллической форме, и настоящее изобретение включает в себя каждую кристаллическую форму и их смеси.
Некоторые соединения формулы (I) и их соли могут также существовать в форме сольватов, например гидратов, и настоящее изобретение включает в себя каждый сольват и их смеси.
Некоторые соединения формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных центров и существуют в различных оптически активных формах. Когда соединения формулы (I) содержат один хиральный центр, соединения существуют в двух энантиомерных формах, и настоящее изобретение включает в себя как энантиомеры, так и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры можно разделять при помощи способов, известных специалистам в данной области, например путем образования диастереоизомерных солей, которые можно разделять, например кристаллизацией; образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые можно разделять, например кристаллизацией, газожидкостной или жидкостной хроматографией; селективной реакции одного энантиомера со специфичным к энантиомеру реагентом, например ферментативной эстерификации; или газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральной подложке, например диоксиде кремния, со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Понятно, что, если необходимый энантиомер превращается в другое химическое вещество при помощи одной из процедур разделения, описанных выше, дополнительная стадия требуется для выделения необходимой энантиомерной формы. Альтернативно, конкретные энантиомеры можно синтезировать асимметричным синтезом при помощи оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем превращения одного энантиомера в другой асимметричным преобразованием.
Когда соединение формулы (I) содержит больше одного хирального центра, оно может существовать в диастереоизомерных формах. Диастереоизомерные соединения можно разделять способами, известными специалистам в данной области, например хроматографией или кристаллизацией, и отдельные энантиомеры можно выделять, как описано выше. Настоящее изобретение включает в себя каждый диастереоизомер соединений формулы (I) (и их смеси).
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах или в виде различных геометрических изомеров, и настоящее изобретение включает в себя каждый таутомер и/или геометрический изомер соединений формулы (I) и их смеси.
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые можно разделять. Асимметрия скручивания из-за ограниченного вращения относительно асимметричной простой связи, например из-за пространственного затруднения или деформации кольца, может обеспечивать разделение различных конформеров. Настоящее изобретение включает в себя каждый конформационный изомер соединений формулы (I) и их смеси.
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в цвиттер-ионной форме, и настоящее изобретение включает в себя каждую цвиттер-ионную форму соединений формулы (I) (и их смеси).
При использовании в данном документе, термин "пролекарство" относится к средству, которое превращается в исходное лекарственное средство in vivo путем некоторого физиологического химического процесса (например, пролекарство при введении при физиологическом pH превращается в необходимую лекарственную форму). Пролекарства часто являются целесообразными, поскольку в некоторых ситуациях их можно легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство может также иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Пример, без ограничения, пролекарства будет представлять собой соединение по настоящему изобретению, где его вводят в виде сложного эфира ("пролекарства") для облегчения перехода через клеточную мембрану, если растворимость в воде не выгодна, а затем оно метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты сразу внутри клетки, где растворимость в воде выгодна.
Пролекарства имеют множество полезных свойств. Например, пролекарство может быть в большей степени растворимым в воде, чем итоговое лекарственное средство, при этом облегчая внутривенное введение лекарственного средства. Пролекарство может также иметь более высокий уровень пероральной биодоступности, чем итоговое лекарственное средство. После введения пролекарство ферментативно или химически расщепляется для доставки итогового лекарственного средства в кровь или ткань.
Типичные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемые образующие сложный эфир остатки соединений по настоящему изобретению включают в себя без ограничения заместители, представляющие собой карбоновые кислоты, где свободный водород замещен (C1-C4)алкилом, (C1-C12)алканоилоксиметилом, (C4-C9)1-(алканоилокси)этилом, 1-метил-1-(алканоилокси)-этилом с 5-10 атомами углерода, алкоксикарбонилоксиметилом с 3-6 атомами углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этилом с 4-7 атомами углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этилом с 5-8 атомами углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометилом с 3-9 атомами углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этилом с 4-10 атомами углерода, 3-фталидилом, 4-кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4-илом, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкилом (таким как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкилом, N,N-ди(C1-C2)-алкилкарбамоил-(C1-C2)алкилом и пиперидинo-, пирролидинo- или морфолинo(C2-C3)алкилом.
Другие типичные пролекарства высвобождают спирт формулы (I), где свободный водород заместителя, представляющего собой гидроксил (например, R1 предусматривает гидроксил), замещен (C1-C6)алканоилоксиметилом, 1-((C1-C6)алканоилокси)этилом, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этилом, (C1-C12)алкоксикарбонилоксиметилом, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометилом, сукциноилом, (C1-C6)алканоилом, α-амино(C1-C4)алканоилом, арилактилом и α-аминоацилом или α-аминоацил-α-аминоацилом, где указанные фрагменты, представляющие собой α-аминоацил, независимо представляют собой любую из встречающихся в природе L-аминокислот, присутствующих в белках, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозилом (радикалом, получающимся при отщеплении гидроксила полуацеталя углевода).
Термин "гетероциклический", "гетероциклил" или "гетероциклилен", при использовании в данном документе, включает в себя неароматические кольцевые системы, в том числе без ограничения моноциклические, бициклические, трициклические и спироциклические кольца, которые могут быть полностью насыщенными или которые могут содержать один или несколько элементов ненасыщенности, во избежание недоразумений, степень ненасыщенности не дает ароматическую кольцевую систему), и они характеризуются 5-12 атомами, в том числе по меньшей мере одним гетероатомом, таким как азот, кислород или сера. Для иллюстративных целей, которые не должны толковаться как ограничивающие объем настоящего изобретения, следующие являются примерами гетероциклических колец: азепинил, азетидинил, индолинил, изоиндолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, хинуклидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидроиндолил, тиоморфолинил и тропанил.
Термин "гетероарил" или "гетероарилен", при использовании в данном документе, включает в себя ароматические кольцевые системы, в том числе без ограничения моноциклические, бициклические и трициклические кольца, и они характеризуются 5-12 атомами, в том числе по меньшей мере одним гетероатомом, таким как азот, кислород или сера. Для иллюстративных целей, которые не должны толковаться как ограничивающие объем настоящего изобретения: азаиндолил, бензо(b)тиенил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, фуранил, имидазолил, имидазопиридинил, индолил, индазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, пирроло[2,3-d]пиримидинил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, хинолинил, хиназолинил, триазолил, тиазолил, тиофенил, тетразолил, тиадиазолил, тиенил, 6H-пирроло[2,3-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил, 6H-имидазо[1,5-a]пирроло[2,3-e]пиразинил, 1,6-дигидропиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридин, 3H-3,4,6,8a-тетраазаазиндаценил, 3H-имидазо[1,2-a]пирроло[2,3-e]пиразинил, пиразоло[3,4-d]пирроло[2,3-b]пиридинил, 1,6-дигидро-1,2,5,6-тетраза-аз-индаценил, 3H-3,4,8a-триаза-аз-индаценил, 6H-3-окса-2,5,6-триаза-аз-индаценил, 3,6-дигидро-2,3,6-тетрааза-аз-индаценил, 1,6-дигидродипирроло[2,3-b;2'3'-d]пиридинил, 6H-3-тиа-2,5,6-триаза-аз-индаценил, 4,5-дигидро-1H-бензо[b]азепин-2(3H)-он, 3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он или 6,7-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]оксазинил или 1,6-дигидроимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин.
При использовании в данном документе, "алкил" "алкилен" или обозначения, такие как "(C1-C8)", включают в себя углеводороды с прямой или разветвленной цепью, которые полностью насыщены. Примерами алкилов являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и их изомеры. При использовании в данном документе, "алкенил", "алкенилен", "алкинилен" и "алкинил" означают C2-C8 и включают в себя углеводороды с прямой или разветвленной цепью, которые содержат один или несколько элементов ненасыщенности, одну или несколько двойных связей в случае алкенила и одну или несколько тройных связей в случае алкинила.
При использовании в данном документе, "ароматические" группы (или "арильные", или "ариленовые" группы) включают в себя ароматические карбоциклические кольцевые системы (например, фенил) и конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы (например, нафтил, бифенил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил).
При использовании в данном документе, "циклоалкил" или "циклоалкилен" означает C3-C12 моноциклические или полициклические (например, бициклические, трициклические, спироциклические и т. п.) углеводороды, которые полностью насыщены. Примерами циклоалкильной группы являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, бицикло[1.1.1]пентил и циклогексил.
При использовании в данном документе, "циклоалкенил" означает C3-C12 моноциклические или полициклические (например, бициклические, трициклические, спироциклические и т.п.) углеводороды, которые имеют одну или несколько ненасыщенных связей, но их не причисляют к ароматической группе. Примерами циклоалкенильной группы являются циклопентенил и циклогексенил.
При использовании в данном документе, многие фрагменты или заместители называют как либо "замещенные", либо "необязательно замещенные". Когда фрагмент модифицирован одним из этих терминов, если иное не указано, это означает, что любая часть фрагмента, которая известна специалисту в данной области как доступная для замещения, может быть замещенной, что предусматривает один или несколько заместителей, где, если есть более одного заместителя, тогда каждый заместитель выбран независимо. Такие средства для замещения хорошо известны из уровня техники и/или сообщаются в данном раскрытии. Для иллюстративных целей, которые не должны толковаться как ограничивающие объем настоящего изобретения, некоторые примеры групп, которые являются заместителями, представляют собой: (C1-C8)алкильные группы, (C2-C8)алкенильные группы, (C2-C8)алкинильные группы, (C3-C10)циклоалкильные группы, галоген (F, Cl, Br или I), галогенированные (C1-C8)алкильные группы (например, без ограничения -CF3), -O-(C1-C8)алкильные группы, =O, =CH2, -OH, -CH2OH, -CH2NH2, (C1-C4)алкил-OH, -CH2CH2OCH2CH3, -S-(C1-C8)алкильные группы, -SH, -NH(C1-C8)алкильные группы, -N((C1-C8)алкил)2 группы, -NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C4)алкил, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)алкинил, -CH2NHC(O)CH2CH2-пиперидинил, -(C1-C4)алкилморфолинил, -CH2NHC(O)CH2O-фенил, где фенил необязательно замещен галогеном, (C1-C4)алкокси, -C(O)(C1-C4)алкил, -C(O)(C1-C4)алкокси, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)(C1-C6)гетероарил, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)алкил, -NHC(O)(C2-C4)алкенил, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)алкил, -S(O)2(C1-C6)гетероарил, -S(O)2(C1-C6)(C1-C6)гетероциклил, 4-метилпиперазинкарбонил, -(C1-C4)алкилC(O)NH2, -C(O)NH(C1-C8)алкильные группы, -C(O)N((C1-C8)алкил)2, -C(O)N(H)(C3-C8)циклоалкильные группы, -C(O)(C1-C4)алкокси, -NHC(O)H, -NHC(O)(C1-C8)алкильные группы, -NHC(O)(C3-C8)циклоалкильные группы, -N((C1-C8)алкил)C(O)H, -N((C1-C8)алкил)C(O)(C1-C8)алкильные группы, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C8)алкильные группы, -N((C1-C8)алкил)C(O)NH2 группы, -NHC(O)N((C1-C8)алкил)2 группы, -N((C1-C8)алкил)C(O)N((C1-C8)алкил)2 группы, -N((C1-C8)алкил)C(O)NH((C1-C8)алкил), -NHCH2-гетероарил, бензил, -OCH2-гетероарил, -C(O)H, -C(O)(C1-C8)алкильные группы, -CN, -NO2, -S(O)(C1-C8)алкильные группы, -S(O)2(C1-C8)алкильные группы, -S(O)2N((C1-C8)алкил)2 группы, -S(O)2NH(C1-C8)алкильные группы, -S(O)2NH(C3-C8)циклоалкильные группы, -S(O)2NH2 группы, -NHS(O)2(C1-C8)алкильные группы, -N((C1-C8)алкил)S(O)2(C1-C8)алкильные группы, -(C1-C8)алкил-O-(C1-C8)алкильные группы, -O-(C1-C8)алкил-O-(C1-C8)алкильные группы, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C8)алкильные группы, NHOH, NHO(C1-C8)алкильные группы, -O-галогенированные (C1-C8)алкильные группы (например, без ограничения -OCF3), -S(O)2-галогенированные (C1-C8)алкильные группы (например, без ограничения -S(O)2CF3), -S-галогенированные (C1-C8)алкильные группы (например, без ограничения -SCF3), -(C1-C6)гетероциклил (например, без ограничения пирролидин, тетрагидрофуран, пиран или морфолин), -(C1-C6)гетероарил (например, без ограничения тетразол, имидазол, фуран, пиразин или пиразол), -фенил, необязательно замещенный бензил, -NHC(O)O-(C1-C6)алкильные группы, -N((C1-C6)алкил)C(O)O-(C1-C6)алкильные группы, -C(=NH)-(C1-C6)алкильные группы, -C(=NOH)-(C1-C6)алкильные группы или -C(=N-O-(C1-C6)алкил)-(C1-C6)алкильные группы.
Термин "набор", при использовании в данном документе, относится к упакованному продукту, содержащему компоненты, с помощью которых вводят соединение формулы (I) по настоящему изобретению для лечения аутоиммунного нарушения. Набор предпочтительно содержит коробку или контейнер, в которых находятся компоненты набора. К коробке или контейнеру прикреплена этикетка или протокол, утвержденный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Коробка или контейнер содержат компоненты по настоящему изобретению, которые предпочтительно находятся в пластиковых, полиэтиленовых, полипропиленовых, этиленовых или пропиленовых емкостях. Емкости могут быть пробирками с крышками или бутылками. Набор также может предусматривать инструкции по введению соединения формулы (I).
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению можно вводить пациенту-человеку само по себе или в фармацевтических композициях, где их смешивают с биологически подходящими носителями или вспомогательным(-и) веществом(-ами) в дозах для лечения или облегчения заболевания или патологического состояния, которые описаны в данном документе. Смеси этих соединений можно также вводить пациенту в виде простой смеси или в подходящих составленных фармацевтических композициях. Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству соединения или соединений, которое достаточно для предупреждения или ослабления заболевания или патологического состояния, которые описаны в данном документе. Техники составления и введения соединений согласно настоящей заявке можно найти в литературе, хорошо известной специалисту в данной области, такой как "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание.
Подходящие пути введения могут, например, включать пероральное введение, введение в виде глазных капель, ректальное, чресслизистое, местное или интестинальное введение; парентеральную доставку, в том числе внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также подоболочечные, прямые внутрижелудочковые, внутривенные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции.
Альтернативно, можно вводить соединение местным, а не системным образом, например посредством инъекции соединения непосредственно в место отека, часто в составе-депо или составе замедленного высвобождения.
Кроме того, можно вводить лекарственное средство в целенаправленно воздействующей системе доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой специфичным к клеткам эндотелия антителом.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать таким образом, который известен как таковой, например посредством обычных способов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсуляции, захвата или сублимационной сушки.
Фармацевтические композиции для применения согласно настоящему изобретению, таким образом, можно составлять обычным образом при помощи одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, предусматривающих вспомогательные вещества и вспомогательные средства, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые можно использовать с фармацевтической точки зрения. Подходящий состав зависит от выбранного пути введения.
Для инъекции средства по настоящему изобретению можно составлять в водные растворы, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Для чресслизистого введения в составах используют обеспечивающие проникновение вещества, соответствующие барьеру, через который необходимо проникнуть. Такие обеспечивающие проникновение вещества обычно известны из уровня техники.
Для перорального введения соединения можно легко составлять путем объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными из уровня техники. Такие носители облегчают составление соединений по настоящему изобретению в форму таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и подобного для перорального приема пациентом, подлежащим лечению. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать объединением активного соединения с твердым вспомогательным веществом, необязательно размолом полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных средств, при необходимости, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (PVP). При необходимости, можно добавлять средства для улучшения распадаемости таблеток, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Ядра драже обеспечивают подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахаров, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбопол гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже для идентификации или для отличия различных комбинаций доз активных соединений можно добавлять красители или пигменты.
Фармацевтические препараты, которые можно принимать перорально, включают твердые капсулы, полученные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, полученные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как виды крахмала, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны иметь дозы, подходящие для такого введения.
Для буккального введения композиции могут быть в форме таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.
Для введения путем ингаляции соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением обычно доставляют в форме распыляемого аэрозоля из находящихся под давлением упаковок или небулайзера с применением подходящего газа-вытеснителя, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единица дозирования может определяться путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены так, чтобы содержать порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Соединения можно составлять для парентерального введения путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в виде единичной лекарственной формы, например в ампулах или многодозных контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в маслянистых или водных средах и могут содержать средства для составления, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства.
Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в растворимой в воде форме. Кроме того, суспензии активных соединений можно получать в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, для обеспечения получения высококонцентрированных растворов.
В качестве альтернативы активный ингредиент может находиться в форме порошка для разбавления с помощью подходящей среды, например стерильной воды, не содержащей пирогены, перед применением.
Соединения можно также составлять в виде композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
Помимо составов, описанных ранее, соединения можно также составлять в виде препарата-депо. Такие составы длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно или с помощью внутримышечной инъекции). Таким образом, например, соединения могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, как эмульсия в приемлемом масле) или ионообменными смолами или в качестве умеренно растворимых производных, например в качестве умеренно растворимой соли.
Пример фармацевтического носителя в случае гидрофобных соединений по настоящему изобретению представляет собой систему сорастворителей, содержащую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Система сорастворителей может быть системой сорастворителей VPD. VPD представляет собой раствор из 3% вес/об. бензилового спирта, 8% вес/об. неполярного поверхностно-активного вещества полисорбата 80 и 65% вес/об. полиэтиленгликоля 300, доведенный до необходимого объема абсолютным этанолом. Система сорастворителей VPD (VPD:5W) состоит из VPD, разбавленного 1:1 с помощью 5% декстрозы в водном растворе. Эта система сорастворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения, и сама имеет низкую токсичность при системном введении. Конечно, пропорции в системе сорастворителей могут значительно изменяться без ухудшения ее характеристик растворимости и токсичности. Кроме того, тождественность компонентов-сорастворителей может изменяться: например, другие слаботоксичные неполярные поверхностно-активные вещества можно использовать вместо полисорбата 80; размер фракции полиэтиленгликоля может изменяться; другие биосовместимые полимеры могут замещать полиэтиленгликоль, например поливинилпирролидон; и другие сахара или полисахариды могут подменять декстрозу.
Альтернативно, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами сред или носителей доставки для гидрофобных лекарственных средств. Также можно использовать некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно за счет большей токсичности. Кроме того, соединения можно доставлять при помощи системы замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. Различные материалы замедленного высвобождения являются общепринятыми и хорошо известными для специалистов в данной области. Капсулы замедленного высвобождения могут, в зависимости от своей химической природы, высвобождать соединения в течение от нескольких недель до свыше 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента можно использовать дополнительные стратегии для стабилизации белка.
Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или вспомогательные вещества. Примеры таких носителей или вспомогательных веществ включают без ограничения карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, виды крахмала, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Многие из соединений по настоящему изобретению могут предусматриваться в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы с помощью многих кислот, в том числе без ограничения хлористоводородной, серной, уксусной, молочной, виннокаменной, яблочной, янтарной и пр. Соли, как правило, более растворимы в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободного основания.
Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в эффективном количестве для достижения своей предполагаемой цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное для предупреждения развития или для облегчения существующих симптомов у субъекта, подлежащего лечению. Определение эффективных количеств находится в пределах компетенции специалистов в данной области.
Для любого соединения, используемого в способе по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозу можно установить изначально из клеточных анализов. Например, дозу можно составлять с использованием клеточной и животной моделей для достижения диапазона циркулирующей концентрации, который включает в себя IC50, определенную в клеточных анализах (например, концентрацию тестового соединения, при которой достигается половина максимального ингибирования активности заданной протеинкиназы). В некоторых случаях уместно определять IC50 в присутствии 3-5% сывороточного альбумина, поскольку такое определение приблизительно соответствует эффектам связывания белка плазмы на соединение. Такую информацию можно использовать для более точного определения пригодных доз для людей. Кроме того, наиболее предпочтительные соединения для системного введения эффективно ингибируют передачу сигнала с участием протеинкиназы в интактных клетках на уровнях, которые безопасно достигаются в плазме.
Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству соединения, которое приводит к облегчению симптомов у пациента. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определять стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например для определения максимальной переносимой дозы (MTD) и ED50 (эффективной дозы для 50% максимального ответа). Соотношение между эффектами токсичности и терапевтическими эффектами для дозы представляет собой терапевтический индекс, и его можно выражать как соотношение между MTD и ED50. Соединения, которые проявляют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные, полученные из этих анализов клеточных культур и исследований на животных, можно использовать в составлении диапазона доз для применения для людей. Доза таких соединений лежит предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают в себя ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Доза может изменяться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Точный состав, путь введения и дозу может выбирать лечащий врач, учитывая состояние пациента (см., например, Fingl et al., 1975, в The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p. 1). При лечении кризисов для получения быстрой реакции может требоваться введение экстренной разовой дозы или инфузии, приближающейся к MTD.
Количество и интервал дозирования можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней активного фрагмента в плазме крови, которые достаточны для поддержания эффектов модулирования киназы или минимальной эффективной концентрации (MEC). MEC будет изменяться для каждого соединения, но может быть определена из in vitro данных; например концентрация, необходимая для достижения 50-90% ингибирования протеинкиназы, определенная при помощи анализов, описанных в данном документе. Дозы, необходимые для достижения MEC, будут зависеть от индивидуальных особенностей и пути введения. Однако результаты анализов с использованием HPLC или биоанализов можно использовать для определения концентраций в плазме крови.
Интервалы дозирования можно также определять при помощи значения MEC. Соединения следует вводить с использованием режима, который поддерживает уровни в плазме крови выше MEC в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и наиболее предпочтительно 50-90%, пока необходимое облегчение симптомов не будет достигнуто. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме крови.
Количество вводимой композиции будет, конечно, зависеть от субъекта, подлежащего лечению, от веса субъекта, тяжести болезни, способа введения и заключения лечащего врача.
Композиции могут, при необходимости, находиться в упаковке или распределительном устройстве, которое может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую или полимерную пленку, такая как блистерная упаковка. Упаковка или распределительное устройство могут иметь инструкции по применению. Композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, составленные в совместимом фармацевтическом носителе, можно также получать, помещать в соответствующий контейнер и маркировать для лечения указанного патологического состояния.
В некоторых составах может быть предпочтительно использовать соединения по настоящему изобретению в форме частиц очень малого размера, например получаемых при измельчении в псевдоожиженном слое.
Применение соединений по настоящему изобретению при получении фармацевтических композиций показано в приведенном ниже описании. В этом описании термин "активное соединение" означает любое соединение по настоящему изобретению, но особенно любое соединение, которое является готовым продуктом одного из приведенных ниже примеров.
a) Капсулы
При получении капсул 10 частей по весу активного соединения и 240 частей по весу лактозы можно подвергать дезагрегации и смешивать. Смесь можно заполнять в твердые желатиновые капсулы, причем каждая капсула содержит разовую дозу или часть разовой дозы активного соединения.
b) Таблетки
Таблетки можно получать, например, из приведенных ниже ингредиентов.
Части по весу
Активное соединение 10
Лактоза 190
Маисовый крахмал 22
Поливинилпирролидон 10
Стеарат магния 3.
Активное соединение, лактоза и некоторое количество крахмала можно подвергать дезагрегации, смешивать и полученную смесь можно гранулировать с раствором поливинилпирролидона в EtOH. Сухой гранулят можно смешивать со стеаратом магния и остатком крахмала. Смесь затем прессуют в таблеточной машине с получением таблеток, причем каждая содержит разовую дозу или часть разовой дозы активного соединения.
c) Таблетки с энтеросолюбильным покрытием
Таблетки можно получать способом, описанным в (b), выше. Таблетки могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием традиционным способом, используя раствор 20% ацетатфталата целлюлозы и 3% диэтилфталата в EtOH:DCM (1:1).
d) Суппозитории
При получении суппозиториев, например, 100 частей по весу активного соединения можно включать в 1300 частей по весу основы суппозитория, представляющей собой триглицерид, и
смесь формируют в суппозитории, при этом каждый содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента.
В композициях по настоящему изобретению активное соединение может, при необходимости, быть связано с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другим терапевтическим средством, которое известно для лечения заболевания или патологического состояния, описанного в данном документе. Соединения по настоящему изобретению можно вводить перед дополнительным фармацевтическим средством, после него или одновременно с ним, независимо от того, какой путь является подходящим. Дополнительные фармацевтические средства включают в себя без ограничения противоотечные стероиды, NSAID, ингибиторы ras, средства к IL1, антигистаминные средства, антагонисты PAF, ингибиторы COX-1, ингибиторы COX-2, ингибиторы NO-синтазы, ингибиторы Akt/PTB, ингибиторы IGF-1R, ингибиторы PKC, ингибиторы PI3 киназы, ингибиторы кальциневрина и иммунодепрессанты. Соединения по настоящему изобретению и дополнительные фармацевтические средства работают либо аддитивно, либо синергетически.
Настоящее изобретение также включает применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, анкилозирующего спондилита, реактивного артрита, артрита, связанного с воспалительным заболеванием кишечника, недифференцированного спондилоартрита, системной красной волчанки, люпус-нефрита, увеита, атопического дерматита, рассеянного склероза, типов аксиального спондилоартрита или гнойного гидраденита и/или других нарушений иммунной системы, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в этом.
СОКРАЩЕНИЯ
| ACN | ацетонитрил | г | грамм |
| AcOH | уксусная кислота | HATU | 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат |
| водн. | водный | л | литр |
| BOC2O | ди-трет-бутилдикарбонат | LDA | диизопропиламид лития |
| BuLi | н-бутиллитий | MeOH | метанол |
| конц. | концентрированный | MTBE | метил-трет-бутиловый эфир |
| DCM | дихлорметан | NBS | N-бромсукцинимид |
| DMAP | 4-диметиламинопиридин | NH4OAc | ацетат аммония |
| DME | диметоксиэтан | NMP | N-метил-2-пирролидон |
| DMF | диметилформамид | Pd(dppf)Cl2 | [1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II) |
| DMSO | диметилсульфоксид | к. т. | комнатная температура |
| Et2O | диэтиловый эфир | TBAF | тетрабутиламмония фторид |
| EtOAc | этилацетат | TFA | трифторуксусная кислота |
| EtOH | EtOH | THF | тетрагидрофуран |
| экв. | эквиваленты | TLC | тонкослойная хроматография |
| FCC | колоночная флэш-хроматография | T3P | 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид |
| ч | час(ы) |
ОБЩИЕ СХЕМЫ СИНТЕЗА
Соединения по настоящему изобретению можно получать при помощи синтетических преобразований, показанных на схемах I-XXIII. Исходные материалы коммерчески доступны, могут быть получены с помощью процедур, описанных в данном документе, с помощью процедур из литературы или с помощью процедур, которые должны быть хорошо известны специалисту в области органической химии.
Схема I. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-((1-метил-1H-индол-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме I, а также описаны в примере A, A1, L, M, V, AA, AC, AX: (R= Br, CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= первичный или вторичный амин).
Схема II. Общие способы получения (2,4-дихлор-3-((1-алкил-1H-индол-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метаноновых соединений по настоящему изобретению показаны на схеме II, а также описаны в примере C, D, E, P, AB, AE: (R= CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= Cl, Me, H; R4= Cl, Me, H: R5= H, алкильный или ацильный заместитель).
Схема III. Общие способы получения 2-(1-(2,4-дихлор-3-((1,4-диметил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)метил)бензамидных)) соединений по настоящему изобретению показаны на схеме III, а также описаны в примере F: (R= CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= первичный или вторичный амин).
Схема IV. Общие способы получения 2-(2,6-дихлор-3-алкоксибензил)-1-метил-1H-индольных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме IV, а также описаны в примерах W, X, Y, Z, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, BI: (R= CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= H, алкил, циклоалкил, CH2-гетероцикл; X= C или N).
Схема V. Общие способы получения 3,5-дихлор-4-((1-метил-1H-индол-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме V, а также описаны в примере R: (R= CN, CF3, Me, Cl, H; R1= CN, CF3, Me, Cl, H; R2= CN, CF3, Me, Cl, H; R3= первичный или вторичный амин).
Схема VI. Общие способы получения 2,4-дизамещенных-3-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме VI, а также описаны в примере BJ, BK, BL, BM, BN, BQ, BR, BU, BV, BY, BZ, CA, CB: (R= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R1= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R2= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R3= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R4= Cl, алкил; R5 первичный или вторичный амин).
Схема VII. Общие способы получения (2,4-дихлор-3-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метаноновых соединений по настоящему изобретению показаны на схеме VII, а также описаны в примере CI, DA: (R= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H).
Схема VIII. Общие способы получения N-(3,5-дихлор-4-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)фенил)ацетамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме VIII, а также описаны в примере CJ: (R= CN, CF3, алкил, H; R1= CN, CF3, алкил, H; R2= алкил или циклоалкил).
Схема IX. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-((1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме IX, а также описаны в примере CL: (R= CN, CF3, алкил, H; R1= CN, CF3, алкил, H, галоген; R2= первичный или вторичный амин).
Схема X. Общие способы получения (2,4-дихлор-3-((1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метаноновых соединений по настоящему изобретению показаны на схеме X, а также описаны в примере CO: (R= CN, CF3, алкил, H; R1= CN, CF3, алкил, H; R2= первичный или вторичный амин).
Схема XI. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-((1-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XI, а также описаны в примере CQ, CR и CS: (R= CN, CF3, алкил, H; R1= CN, CF3, алкил, H; R2= первичный или вторичный амин).
Схема XII. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-((3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XII, а также описаны в примере CT, CV, CW и CZ: (R= CN, CF3, алкил, галогенид, H; R1= CN, CF3, алкил, галогенид, H; R2= CN, CF3, алкил, галогенид, H; R3= первичный или вторичный амин; X= C или N).
Схема XIII. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-((1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XIII, а также описаны в примере DO:
Схема XIV. Общие способы получения 2,4-дизамещенных-3-((1-алкил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XIV, а также описаны в примерах CG и CH: (R= H; R1= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R2= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R3= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R4=Cl, алкил; R5=первичный или вторичный амин; R6=алкил).
Схема XV. Общие способы получения 2,4-дизамещенных-3-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)бензиламинных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XV, а также описаны в примерах BW и BX: (R= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R1= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R2= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R3= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R4= Cl, алкил; R5=первичный или вторичный амин).
Схема XVI. Общие способы получения (2,4-дихлор-3-((3-метил-1H-индазол-1-ил)метил)бензамидных или (2,4-дихлор-3-((3-метил-2H-индазол-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XVI, а также описаны в примерах DD, DD1, DE, DF и DG: (R1= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R2= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R3= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R4= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R5= метил; R6=первичный или вторичный амин; R7=хлор).
Схема XVII. Общие способы получения (2,4-дихлор-3-((3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метил)фенил)(морфолинo)метаноновых соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XVII, а также описаны в примере DC: (R= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H).
Схема XVIII. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-((1-метил-1H-индол-2-ил)метил)пиридилкарбоксамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XVIII, а также описаны в примерах BB, BC, BE, BF, BG и BH: (A=A=C=N или N=C; R= CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= первичный или вторичный амин, R4= Cl, Me, H).
Схема XIX. Общие способы получения 2,4-дизамещенных-3-((1H-индол-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XIX, а также описаны в примере AS: (R= CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R4= Cl, Me; R5= CN, CF3, Me, H; R3= первичный или вторичный амин).
Схема XX. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-(1-метил-1H-индол-2-карбонил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XX, а также описаны в примерах AN, AO, AP и AQ: (A= C, N; R= CN, CF3, Me, H; R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= первичный или вторичный амин).
Схема XXI. Общие способы получения 2,4-дизамещенных-3-((1-метил-1H-индол-2-ил)метил)бензиламинных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XXI, а также описаны в примере AU: (R= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R1= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R2= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R3= CN, CF3, алкил, галогенид, амид, H; R4=Cl, алкил; R5=первичный или вторичный амин).
Схема XXII. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-((1-метил-6-морфолинo-1H-индол-2-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XXII, а также описаны в примере AY: (R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= первичный или вторичный амин).
Схема XXIII. Общие способы получения 2,4-дихлор-3-(1H-индол-1-ил)метил)бензамидных соединений по настоящему изобретению показаны на схеме XXIII, а также описаны в примерах J, DH, DI, DJ, DK, DL, DM и DN: (R1= CN, CF3, Me, H; R2= CN, CF3, Me, H; R3= CN, CF3, Me, H; R4= CN, CF3, Me, H; R5= Me, H; R6= первичный или вторичный амин; X= H, O, R7= Me или трет-Bu).
АНАЛИТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ
Аналитические данные включены в процедуры, приведенные ниже, в иллюстрации общих процедур или в таблицы примеров. Если иное не указано, все данные 1H-ЯМР получали на приборе Varian Mercury Plus, 400 МГц или Varian Inova, 600 МГц и химические сдвиги указаны в частях на миллион (ppm). При получении данных с помощью LC/MS и HPLC ссылаются на таблицу условий для LC/MS и HPLC, используя букву способа, набранную нижним регистром, указанную в таблице 1.
Таблица 1. Способы LC/MS и HPLC.
| Способ | Условия |
| a | LC/MS. Градиент составлял 5-60% B за 1,5 мин., затем 60-95% B до 2,5 мин. с удерживанием при 95% B в течение 1,2 мин. (расход 1,3 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой 10 мM NH4OAc, подвижная фаза B представляла собой ACN степени чистоты для HPLC. Колонка, используемая для хроматографии, представляет собой колонку 4,6×50 мм MAC-MOD Halo C18 (2,7 г частиц). Способы детектирования представляют собой детектирование с помощью диодной матрицы (DAD) и испарительного детектора светорассеяния (ELSD), а также положительную/отрицательную электрораспылительную ионизацию. |
| b | CP-колонка: XBRIDGE C18 (4,6×50 мм, 3,5 мкм). Подвижная фаза: H2O (10 ммоль NH4HCO3) (A)/ACN (B). Программа элюирования: градиент от 10 до 95% B за 1,5 мин. при 1,8 мл/мин., температура: 45°C, детектирование: УФ (214,4 нм) и MS (ESI, положит. режим, 70-900 а. е. м.). |
| c | LC/MS. Градиент составлял 10-95% B за 1,5 мин. (расход 1,8 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой 0,1% NH4HCO3 в воде, подвижная фаза B представляла собой ACN степени чистоты для HPLC. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку 4,6×50 мм Xbridge C18 (частицы 3,5 мкм) при температуре, составляющей 45°C. Способы детектирования представляли собой УФ (214,4 нм) и MS (ESI, положит. режим, 70-900 а. е. м.). |
| d | LC/MS. Градиент составлял 5-95% B за 1,4 мин., затем удерживали при 95% B в течение 1,4 мин., затем назад до 5% B в течение 0,01 мин. (расход 1,8 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой 0,1% NH4HCO3 в воде, подвижная фаза B представляла собой ACN степени чистоты для HPLC. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку 4,6×50 мм Xbridge C18 (частицы 3,5 мкм) при температуре, составляющей 50°C. Способы детектирования представляли собой УФ (214,4 нм) и MS (ESI, положит. режим, 70-900 а. е. м.). |
| e | LC/MS. Градиент составлял 5-100% B за 1,3 мин. (расход 2,0 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой 0,05% TFA в воде, подвижная фаза B представляла собой 0,05% TFA в ACN степени чистоты для HPLC. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку 4,6×50 мм SunFire C18 (частицы 3,5 мкм) при температуре, составляющей 50°C. Способы детектирования представляли собой УФ (214,4 нм) и MS (ESI, положит. режим, 110-1000 а. е. м.). |
| f | LC/MS. Градиент составлял 5-95% B за 1,2 мин., затем 95% B в течение 1,3 мин., назад до 5% B в течение 0,01 мин. (расход 2,0 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой 0,01% TFA в воде, подвижная фаза B представляла собой 0,01% TFA в MeCN степени чистоты для HPLC. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку 4,6×50 мм SunFire C18 (частицы 3,5 мкм) при температуре, составляющей 50°C. Способы детектирования представляли собой УФ (214,4 нм) и MS (ESI, положит. режим, 110-1000 а. е. м.). |
| g | LC/MS. Градиент составлял: 0-0,1 мин.: 5% B; 0,1-2,3 мин.: от 5% B до 95% B; 2,3-2,5 мин.: 95% B; 2,51-3 мин.: 5% B (расход 0,8 мл/мин.). Подвижная фаза A: 0,1% CH3COOH в воде. Подвижная фаза B: 0,1% CH3COOH в ACN. Колонка: ACQUITY UPLC BEH C18 (размеры: 50×2,1 мм x 1,7 мкм). Температура колонки: 45°C. УФ-детектирование: DAD, 210-260 нм. MS-детектирование (ESI, положительный и отрицательный режимы). |
| h | LC/MS. Градиент составлял: 0-3,5 мин.: от 10% B до 90% B; 3,5-4,2 мин.: 90% B; 4,21-5,2 мин.: 10% B (расход 1,4 мл/мин.). Подвижная фаза A: 0,1% CH3COOH в воде. Подвижная фаза B: 0,1% CH3COOH в ACN. Колонка: Kinetex XB - C18 (размеры: 30×3,0 мм, размер частиц 2,6 мкм). Температура колонки: 45°C. УФ-детектирование: DAD, 210-260 нм. MS-детектирование (ESI, положительный и отрицательный режимы). |
| i | LC/MS. Градиент составлял: 0-2,8 мин.: от 10% B до 100% B (расход 1,4 мл/мин.); 2,8-2,9 мин.: 100% B (расход 1,4 мл/мин.); 2,9-3,5 мин.: 100% B (расход 2,5 мл/мин.). Подвижная фаза A: 0,1% CH3COOH в воде. Подвижная фаза B: 0,1% CH3COOH в ACN. Колонка: Kinetex XB - C18 (размеры: 30×3,0 мм, размер частиц 2,6 мкм). Температура колонки: 45°C. УФ-детектирование: DAD, 210-260 нм. MS-детектирование (ESI, положительный и отрицательный режимы). |
| j | LC/MS. Градиент составлял: 0-3,0 мин.: от 40% B до 100% B (расход 1,4 мл/мин.); 3,0-3,1 мин.: 100% B (расход 1,4 мл/мин.); 3,1-3,4 мин.: 100% B (расход 2,5 мл/мин.). Подвижная фаза A: 0,1% CH3COOH в воде. Подвижная фаза B: 0,1% CH3COOH в ACN. Колонка: Kinetex XB - C18 (размеры: 30×3,0 мм, размер частиц 2,6 мкм). Температура колонки: 45°C. УФ-детектирование: DAD, 210-260 нм. MS-детектирование (ESI, положительный и отрицательный режимы). |
| k | LC/MS. Градиент составлял: 0-3,5 мин.: от 10% B до 95% B; 3,5-4,0 мин.: 95% B; 4,1-5,2 мин.: 10% B (расход 1,3 мл/мин.). Подвижная фаза A: 0,1% HCOOH в воде. Подвижная фаза B: 0,1% HCOOH в ACN. Колонка: Kinetex XB - C18 (размеры: 30×3,0 мм, размер частиц 2,6 мкм). Температура колонки: комнатная температура. УФ-детектирование: DAD, 210-260 нм. MS-детектирование (ESI, положительный и отрицательный режимы). |
| l | Градиент составлял 5-60% B за 1,5 мин., затем 60-95% B до 2,5 мин. с удерживанием при 95% B в течение 1,2 мин. (расход 1,3 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой 10 мM NH4OAc, подвижная фаза B представляла собой MeCN степени чистоты для HPLC. Колонка, используемая для хроматографии, представляет собой колонку 4,6×50 мм MAC-MOD Halo C8 (частицы 2,7 мкм). Способы детектирования представляют собой детектирование с помощью диодной матрицы (DAD) и испарительного детектора светорассеяния (ELSD), а также положительную/отрицательную электрораспылительную ионизацию. |
| l-2 | Градиент составлял 30% B в течение 1 мин., затем до 85% B за 2 мин., затем удерживали при 85% B в течение 30 мин., затем до 50% B за одну минуту, затем удерживали при 50% B в течение 9 мин., затем до 90% B за 1 мин., затем удерживали при 90% в течение 2 мин., затем до 30% B за 1 мин. (расход 15 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой воду степени чистоты для HPLC, подвижная фаза B представляла собой MeOH степени чистоты для HPLC. Колонка, используемая для хроматографии, представляет собой Discovery HS F5, 21,2×25 мм 5 мкм (Supelco). |
| l-3 | LC/MS. Градиент составлял 5-60% B за 1,6 мин., затем 60-95% B до 2,2 мин. с удерживанием при 95% B в течение 0,1 мин. (расход 1,0 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой 10 мM NH4OAc, подвижная фаза B представляла собой ACN степени чистоты для HPLC. Колонка, используемая для хроматографии, представляет собой колонку 2,1×30 мм Waters Cortecs C18 (частицы 1,6 мкм). Способы детектирования представляют собой детектирование с помощью диодной матрицы (DAD) и испарительного детектора светорассеяния (ELSD), а также положительную/отрицательную электрораспылительную ионизацию. |
Таблица 2. Способы хиральной HPLC
| Способ | Условия |
| m | Изократические 50% A в течение 25 мин. (расход 20 мл/мин.). Подвижная фаза A представляла собой смесь 50:50 MeOH степени чистоты для HPLC и EtOH (крепость 200), подвижная фаза B представляла собой гептан степени чистоты для HPLC с добавлением 0,1% диэтиламина. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку Daicel IA, 20×250 мм (5 г частиц). Способы детектирования представляли собой детектирование с помощью испарительного детектора светорассеяния (ELSD), а также по оптическому вращению. |
| n | (препаративная) 5-10% B за 1 мин., затем 10-18% B за 62,5 мин., затем стадия до 65% B в течение 5 мин. Подвижная фаза B представляла собой смесь 80:20 изопропанола степени чистоты для HPLC и ACN степени чистоты для HPLC, подвижная фаза A представляла собой гептан степени чистоты для HPLC с добавлением 0,1% муравьиной кислоты. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку (R,R) Whelk-O 1 (Regis Technologies) 21×250 мм (частицы 5 мкм). |
| o | (аналитическая) 25% B сорастворитель в течение 6 мин. (расход 4 мл/мин., 100 бар, 40°C). Растворитель A представлял собой CO2 степени чистоты для SFC. Сорастворитель B представлял собой смесь 80:20 изопропанола степени чистоты для HPLC и ACN степени чистоты для HPLC с добавлением 0,1% муравьиной кислоты. Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку (R,R) Whelk-O 1 (Regis Technologies) 4,6×100 мм (частицы 3 мкм). |
| p | (препаративная) 5% B за 0,3 мин., затем 5-8% B за 0,3 мин., затем 8-11% B за 27,5 мин., затем удерживали при 11% B в течение 5 мин. Подвижная фаза A представляла собой гептан с модификатором, 0,2% муравьиной кислоты, подвижная фаза B представляла собой (80:20 (1:1 метанол:этанол):метиленхлорид). Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку Daicel IE (20×250 мм). Вторая очистка (препаративная) была необходима для полного разделения, и в ней использовали 8-12% B за 1 мин., затем 1-18% B за 24 мин., затем 18-20% B за 7 мин., затем удерживали при 20% B в течение 1 мин., затем стадия до 50% B в течение 5 мин. Подвижная фаза A представляла собой гептан с модификатором, 0,2% муравьиной кислоты, подвижная фаза B представляла собой (80:20 изопропанол:метиленхлорид). Колонка, используемая для хроматографии, представляла собой колонку Daicel IE (20×250 мм). |
ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕРЫ
Общие способы синтеза, используемые в каждом получении, следуют далее и включают пример соединения, которое синтезировали. Ни одно из конкретных условий и реагентов, указанных в данном документе, не следует рассматривать как ограничивающее объем настоящего изобретения, и они представлены только для иллюстративных целей. Все исходные материалы коммерчески доступны от компании Sigma-Aldrich (в том числе Fluka и Discovery CPR), если иное не указано после химического названия. Данные названия реагентов/реактивов являются такими как наименования на продаваемой бутылке или образованными согласно условным обозначениям IUPAC, CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 9.0.7, CambridgeSoft® Chemistry E-Notebook 9.0.127 или AutoNom 2000. Соединения, обозначенные как соли (например, гидрохлорид, ацетат), могут содержать более одного молярного эквивалента соли. Соединения по настоящему изобретению, где абсолютная стереохимия была определена при помощи коммерчески доступного энантиомерно чистого исходного материала или стереохимически определенного промежуточного соединения или при помощи рентгеновской дифракции, обозначаются звездочкой после номера примера.
Получение №1. Метил-2,4-дихлор-3-(1-гидроксипроп-2-ин-1-ил)бензоат
Стадия A: метил-2,4-дихлор-3-метилбензоат
В раствор 2,4-дихлор-3-метилбензойной кислоты (250 г, 1219 ммоль) в MeOH (1,5 л) добавляли серную кислоту (78 мл, 1463 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением метил-2,4-дихлор-3-метилбензоата (196 г, 73,4%) в виде бесцветного масла, которое медленно осаждалось. LC/MS (Способ h), Время удерживания=2,78 минуты; MS масса/заряд: 217 [M-H]-. 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Стадия B: метил 3-(бромметил)-2,4-дихлорбензоат
В раствор метил-2,4-дихлор-3-метилбензоата (19,6 г, 89 ммоль) в ACN (100 мл) добавляли N-бромсукцинимид (20,70 г, 116 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,735 г, 4,47 ммоль) небольшими фракциями при комнатной температуре
