Лекарственная форма с улучшенными характеристиками ph-зависимого высвобождения препарата, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль



Лекарственная форма с улучшенными характеристиками ph-зависимого высвобождения препарата, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль
Лекарственная форма с улучшенными характеристиками ph-зависимого высвобождения препарата, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль
Лекарственная форма с улучшенными характеристиками ph-зависимого высвобождения препарата, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль

Владельцы патента RU 2716025:

ХАНМИ ФАРМ. КО., ЛТД. (KR)

Представлена лекарственная форма, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль для лечения желудочных и рефлюксных заболеваний пищевода. Лекарственная форма содержит ядро, содержащее эзомепразол, слой эндотелиального покрытия, сформированный на ядре, и слой контролирующего высвобождение покрытия, сформированный на слое эндотелиального покрытия. Слой эндотелиального покрытия содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, крахмала и желатина. Слой контролирующего высвобождение покрытия содержит полимер, в котором сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты смешаны в весовом соотношении от 1,5:1 до 3,5:1 в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия, где сополимер S метакриловой кислоты представляет собой анионный сополимер, содержащий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении 1:2, а сополимер L метакриловой кислоты – анионный сополимер, содержащий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении 1:1. Вес сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты в качестве материалов основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 15 до 40% относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием. Лекарственная форма при испытании на высвобождение через 2 часа элюирует 5% или меньше эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли, а через 6 часов элюируется по меньшей мере 90% эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли. Также описан способ получения лекарственной формы эзомепразола. Лекарственная форма по изобретению характеризуется улучшенными характеристиками pH-зависимого высвобождения препарата, начинает высвобождать эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль после заданного времени задержки при пероральном введении, продолжает высвобождение в течение заданного времени и заканчивает высвобождение через заранее определенное время, обеспечивая тем самым отменное удобство для пациента и превосходные терапевтические эффекты по сравнению с другими стандартными формами. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новой лекарственной формы с улучшенными характеристиками pH-зависимого высвобождения препарата, содержащей эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, а также способа её получения.

Уровень техники

Эзомепразол [(S)-5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил]-3H-бензимидазол)] является одним из ингибиторов протонного насоса (PPI) со структурой, представленной формулой 2 в виде (S)-энантиомера, среди двух оптических изомеров омепразола со структурой, представленной формулой 1. Из двух оптических изомеров омепразола (R)-энантиомер быстрее метаболизируется в неактивный метаболит (не обладающий активностью) и имеет большое отличие в скорости метаболизма между ними по сравнению с (S)-энантиомером. Таким образом, (R)-энантиомер проявляет больше побочных эффектов, более слабые эффекты лечения и менее равномерные показатели лечения, чем (S)-энантиомер, тогда как (S)-энантиомер, то есть эзомепразол, имеет преимущество в меньшем воздействии на метаболизм в печени по сравнению с (R)-энантиомером, а также с рацематом омепразола.

Таблица 1. Структуры омепразола и эзомепразола

Структура омепразола Структура эзомепразола

Ингибиторы протонного насоса, к которым принадлежит эзомепразол, обладают свойством ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, путем регуляции секреции желудочной кислоты на последней стадии пути секреции кислоты. Таким образом, ингибиторы протонного насоса можно использовать для профилактики и лечения желудочных и рефлюксных заболеваний пищевода типа рефлюкс-эзофагита и заболеваний, связанных с гиперпролиферацией желудка, включая гастрит, дуоденит, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептические язвы.

С другой стороны, эзомепразол легко разлагается или трансформируется в кислых условиях. Поэтому пероральные препараты, содержащие эзомепразол, не должны контактировать с кислым желудочным соком и должны доставляться в область желудочно-кишечного тракта, где рН почти нейтрален и может происходить быстрое всасывание. По этой причине активно разрабатывались лекарственные формы с использованием такого способа, как формирование энтеросолюбильных покрытий.

Однако исследования лекарственных форм эзомепразола до настоящего времени были сосредоточены только на разработке энтеросолюбильных покрытий для всасывания в кишечнике при одновременном предотвращении воздействия желудочной кислоты в желудке. Разработка таких форм, которые начинают высвобождаться после заданного времени задержки после перорального введения, продолжают высвобождаться в течение требуемого периода времени и заканчивают высвобождение через определенное время, исходя из исследования характеристик рН-зависимого высвобождения, была недостаточной и неудовлетворительной. В этом контексте существует безотлагательная и все возрастающая потребность в новых формах, содержащих эзомепразол и его фармацевтически приемлемые соли, с такими улучшенными характеристиками рН-зависимого высвобождения.

На этом техническом фоне авторы настоящего изобретения обнаружили, что характеристики рН-зависимого высвобождения эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли можно значительно улучшить, если на ядрах, содержащих эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, формируется слой эндотелиального покрытия, на котором находится слой контролирующего высвобождение покрытия, содержащий полимер, состоящий из сополимера метакриловой кислоты S и сополимера метакриловой кислоты L, смешанных в определенном соотношении, причем сополимер метакриловой кислоты S и сополимер метакриловой кислоты L, содержащиеся в слое контролирующего высвобождение покрытия, присутствуют в определенном соотношении по отношению к весу таблетки с эндотелиальным покрытием или слоя эндотелиального покрытия, и тем самым совершили настоящее изобретение.

Раскрытие изобретения

Итак, объектом настоящего изобретения является получение новой лекарственной формы с улучшенными характеристиками рН-зависимого высвобождения препарата, содержащего эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, а также способ её получения.

В соответствии с настоящим изобретением, вышеуказанные и другие цели могут быть достигнуты путем получения лекарственной формы, включающей: (a) ядро, содержащее эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, (b) слой эндотелиального покрытия, сформированный на ядре, и (c) слой контролирующего высвобождение покрытия, сформированный на слое эндотелиального покрытия, причем материал эндотелиального покрытия, содержащийся в слое эндотелиального покрытия, и сополимер метакриловой кислоты S и сополимер метакриловой кислоты L, содержащиеся в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия в слое контролирующего высвобождение покрытия, присутствуют в определенном соотношении.

Лекарственная форма может быть выбрана из группы, состоящей из гранул, минитаблеток (MUST), таблеток, смеси гранул и минитаблеток и капсул, но настоящее изобретение не ограничивается этим. Гранулы и/или минитаблетки могут быть заключены в капсулы.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предусмотрен способ получения лекарственной формы, содержащей эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, включающий: (a) смешивание эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли с разбавителем, (b) добавление в смесь из стадии (a) разрыхлителя, связующего и смазывающего вещества с последующим смешиванием, (c) гранулирование смеси из стадии (b) и затем таблетированиe с получением минитаблеток (MUST) или таблеток, (d) нанесение на таблетированные минитаблетки или таблетки, полученные на стадии (c), эндотелиального покрытия с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем (FBG) и устройства для нанесения покрытия, и (e) формирование у минитаблеток или таблеток с эндотелиальным покрытием, полученных на стадии (d), слоя контролирующего высвобождение покрытия с использованием смеси, содержащей сополимер метакриловой кислоты S и сополимер метакриловой кислоты L.

Краткое описание фигур

Вышеуказанные и другие цели, признаки и другие преимущества настоящего изобретения станут более понятными из следующего подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами.

На фиг. 1 представлены результаты испытания на характеристики высвобождения в отношении лекарственной формы по настоящему изобретению, в которой соотношение в смеси между сополимером S метакриловой кислоты и сополимером L метакриловой кислоты, присутствующими в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия в слое контролирующего высвобождение покрытия, составляет от 2:1 до 3:1 (вес/вес), а вес сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты, присутствующих в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия в слое контролирующего высвобождение покрытия, составляет от 20 до 35% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

На фиг. 2 представлены результаты испытания на характеристики высвобождения в отношении сравнительной лекарственной формы, в которой соотношение в смеси между сополимером S метакриловой кислоты и сополимером L метакриловой кислоты, присутствующими в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия в слое контролирующего высвобождение покрытия, составляет 6:1 (вес/вес), а вес сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты, присутствующих в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия в слое контролирующего высвобождение покрытия, составляет от 10 до 40% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

Осуществление изобретения

Если не указано иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют те же значения, которые известны специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение. В общем, используемая здесь номенклатура хорошо известна в данной области, она же обычно и применяется.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, которые включают:

(a) ядро, содержащее эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

(b) слой эндотелиального покрытия, сформированный на ядре; и

(c) слой контролирующего высвобождение покрытия, сформированный на слое эндотелиального покрытия и содержащий полимер, состоящий из сополимера метакриловой кислоты S и сополимера метакриловой кислоты L, смешанных в определенном соотношении;

причем слой эндотелиального покрытия содержит по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала, желатина и этилцеллюлозы (ЕС),

слой контролирующего высвобождение покрытия содержит смесь из сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты в соотношении от 1,5:1 до 3,5:1 (вес/вес), предпочтительно от 2:1 до 3:1, а

вес сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 15 до 40% (вес/вес), предпочтительно от 20 до 35% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

Лекарственная форма по настоящему изобретению предпочтительно представлена в виде гранул, минитаблеток (MUST), таблеток, смеси гранул и минитаблеток или капсул, но настоящее изобретение не ограничивается этим, а данные гранулы или минитаблетки могут быть заключены в капсулы.

Лекарственная форма по настоящему изобретению практически не разлагается в желудке и начинает выделять эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в желудочно-кишечном тракте в диапазоне рН от 6,5 до 7,0. В частности, лекарственная форма начинает выделять эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль при рН от 6,7 до 6,9 после задержки в 2 часа, а заканчивает выделять через 6 часов, что дает преимущества большого удобства для пациента и получения отличного терапевтического эффекта.

В лекарственных формах по настоящему изобретению можно использовать любые фармацевтически приемлемые соли эзомепразола без ограничений, если только они обычно применяются в данной области, а предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей эзомепразола включают, без ограничения, соли металлов типа магниевых солей (Mg), стронциевых солей (Sr), литиевых солей, натриевых солей, калиевых солей или кальциевых солей эзомепразола и аммониевые соли эзомепразола. Наиболее предпочтительно используются магниевые соли или стронциевые соли эзомепразола.

Кроме того, в лекарственных формах по настоящему изобретению можно использовать эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в виде ангидрида или гидрата.

У лекарственной формы по настоящему изобретению ядро, содержащее эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, также может содержать надлежащее количество обычных приемлемых эксципиентов, наряду с эзомепразолом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве активного ингредиента. Предпочтительно ядро может содержать один или несколько эксципиентов из числа разбавителей, связующих веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов, консервантов и стабилизаторов, без ограничения.

Разбавитель, который может содержаться в ядрах лекарственной формы по настоящему изобретению, может включать по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из маннита, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, целлюлозы и их производных, двухосновного или трехосновного фосфата кальция, эритрита, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, желатинизированного крахмала, сорбита и ксилита. Однако предпочтительно используется маннит и/или микрокристаллическая целлюлоза.

Связующее может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы (HPC), соповидона (сополимера винилпирролидона с другими винильными производными), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (повидона), желатинизированного крахмала и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), но не ограничивается этим. Предпочтительно используется гидроксипропилцеллюлоза.

Разрыхлитель может включать по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из натриевой кроскармеллозы, кукурузного крахмала, кросповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) или желатинизированного крахмала, но не ограничивается этим. Предпочтительно используется натриевая кроскармеллоза.

Смазывающее вещество может включать по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, стеарата магния, талька, полиэтиленгликоля, бегената кальция, стеарата кальция и гидрогенизированного касторового масла, но не ограничивается этим. Предпочтительно используется стеарилфумарат натрия.

У лекарственной формы по настоящему изобретению слой эндотелиального покрытия, сформированный на ядре, содержащем эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала, желатина и этилцеллюлозы (EC). Предпочтительно используется гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC).

В настоящем изобретении термин “таблетки с эндотелиальным покрытием” означает минитаблетки (MUST), содержащие слой эндотелиального покрытия, сформированный на ядре, содержащем эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

По меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала, желатина и этилцеллюлозы (EC), которое содержится в слое эндотелиального покрытия, предпочтительно присутствует в количестве от 4,4 до 5,2% (вес/вес), предпочтительно от 4,7 до 4,9% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

У лекарственной формы по настоящему изобретению слой контролирующего высвобождение покрытия, сформированный на слое эндотелиального покрытия (которое здесь может использоваться взаимозаменяемо со “слоем энтеросолюбильного покрытия”), содержит смесь сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия в соотношении от 1,5:1 до 3,5:1 (вес/вес), предпочтительно от 2:1 до 3:1 (вес/вес).

Сополимер S метакриловой кислоты представляет собой анионный сополимер, содержащий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении примерно 1:2, который продается под торговым названием “Eudragit S-100”, а сополимер L метакриловой кислоты – анионный сополимер, содержащий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении около 1:1, который продается под торговым названием “Eudragit L-100”.

В настоящем изобретении термин “таблетки с контролирующим высвобождение покрытием” означает минитаблетки (MUST) или таблетки, содержащие слой контролирующего высвобождение покрытия, сформированный на слое эндотелиального покрытия.

У лекарственной формы по настоящему изобретению материалы основы контролирующего высвобождение покрытия, содержащиеся в слое контролирующего высвобождение покрытия, а именно сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты, присутствуют в количестве от 15 до 40% (вес/вес), предпочтительно от 20 до 35% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

Содержание по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала, желатина и этилцеллюлозы (EC), которое содержится в слое эндотелиального покрытия, относительно веса сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты составляет от 3,5 до 8,0 (вес/вес), предпочтительно от 4,2 до 7,4 (вес/вес).

Кроме того, лекарственная форма по настоящему изобретению отличается тем,
что при испытании на высвобождение (растворение) с использованием искусственной кишечной жидкости (среды) со значением рН от 6,7 до 6,9 при 75 об/мин и 37°C в соответствии с лопастным методом USP через 2 часа элюируется 5% или меньше, предпочтительно 2% или меньше эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли, а через 6 часов элюируется 90% или больше, предпочтительно 98% или больше эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли.

Если содержание по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала, желатина и этилцеллюлозы (EC), которое содержится в слое эндотелиального покрытия, относительно веса сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия по настоящему изобретению составляет менее 3,5 (вес/вес) или более 8,0 (вес/вес), то эзомепразол или его фармацевтически приемлемая соль начинает элюироваться еще до требуемого времени задержки по настоящему изобретению либо эзомепразол или его фармацевтически приемлемая соль не элюируется в достаточной степени по достижении требуемого времени растворения.

Если содержание по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала, желатина и этилцеллюлозы (EC), относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием составляет менее 4,4 (вес/вес) или более 5,2 (вес/вес), то эзомепразол или его фармацевтически приемлемая соль начинает элюироваться еще до требуемого времени задержки по настоящему изобретению либо эзомепразол или его фармацевтически приемлемая соль не элюируется в достаточной степени по достижении требуемого времени растворения.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения лекарственной формы, содержащей эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

В частности, способ получения лекарственной формы, содержащей эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, будет описан в виде примера, в котором форма представляет собой минитаблетки (MUST) или таблетки. В частности, лекарственная форма может быть получена способом, включающим, без ограничения:

(a) смешивание эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли с разбавителем;

(b) добавление разрыхлителя, связующего и смазывающего вещества в смесь из стадии (a) с последующим перемешиванием;

(c) сухое гранулирование смеси из стадии (b), а затем таблетирование с получением минитаблеток или таблеток;

(d) нанесение эндотелиального покрытия на таблетированные минитаблетки или таблетки, полученные на стадии (c), с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем (FBG) и устройства для нанесения покрытия; и

(e) формирование у минитаблеток или таблеток с эндотелиальным покрытием, полученных на стадии (d), слоя контролирующего высвобождение покрытия, используя смесь, содержащую сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты.

В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение лекарственной формы, содержащей эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения желудочных и рефлюксных заболеваний пищевода типа рефлюкс-эзофагита и заболеваний, связанных с гиперпролиферацией желудка, включая гастрит, дуоденит, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептические язвы, а также способ профилактики и лечения с помощью лекарственной формы, содержащей эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения желудочных и рефлюксных заболеваний пищевода типа рефлюкс-эзофагита и заболеваний, связанных с гиперпролиферацией желудка, включая гастрит, дуоденит, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептические язвы, который включает введение лекарственной формы по настоящему изобретению нуждающимся в лечении пациентам.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако специалистам в данной области должно быть ясно, что эти примеры приводятся только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры 1-4. Получение таблеток, содержащих магниевую соль эзомепразола

Смешивали магниевую соль эзомепразола и маннит и гранулировали через кольцевое сито на 30 меш. Полученную смесь смешивали с микрокристаллической целлюлозой, натриевой кроскармеллозой, гидроксипропилцеллюлозой и стеарилфумаратом натрия в пустом блендере в течение 15 мин, получая конечную смесь. Конечную смесь подвергали сухой грануляции в роликовом уплотнителе, а полученные гранулы гранулировали через кольцевое сито на 20 меш.

Затем получали минитаблетки (MUST) с твердостью от 1 до 2 кПа и заданным весом в 7,5 мг путем таблетирования с пуансоном MUST диаметром 2,0 мм в таблеточной машине.

Состав конечного ядра, содержащего магниевую соль эзомепразола, представлен в табл. 2.

Таблица 2. Состав ядра, содержащего магниевую соль эзомепразола

Ингредиент Вес (мг на
10 таблеток)
Вес
(%)
Ядро Эзомепразол, магниевая соль 21,7 28,9
Микрокристаллическая целлюлоза 15,0 20,0
Маннитол 30,5 40,7
Кроскармеллоза натриевая 2,4 3,2
Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 3,2
Стеарилфумарат натрия 3,0 4,0
Итого 75,0 100,0

Затем наносили покрытие в соответствии с составом из табл. 3 в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем, получая таблетки с эндотелиальным покрытием весом 7,88 мг.

В таблетках с эндотелиальным покрытием присутствовал HPMC в соотношении 4,82 (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

Таблица 3. Состав таблеток с эндотелиальным покрытием

Ингредиент Вес (мг на
10 таблеток)
Вес
(%)
Таблетка с эндотелиальным покрытием Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,8 100,0
Очищенная вода надлежащее количество -
Итого 78,8 100,0

После этого на вышеприведенные таблетки с эндотелиальным покрытием наносили покрытие в соответствии с составом из табл. 4 в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем, получая таблетки, покрытые (таблетки с контролирующим высвобождение покрытием) слоями контролирующего высвобождение покрытия (слоями энтеросолюбильного покрытия), как показано в Примерах 1-4.

Таблица 4. Состав слоя контролирующего высвобождение покрытия в соответствии с примерами из настоящего изобретения

Вес (мг на 10 таблеток)
Ингредиент Eudragit S/L=2:1 Eudragit S/L=3:1
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Слой
контролирующего высвобождение покрытия
Eudragit S-100 13,3 18,6 12,0 18,0
Eudragit L-100 6,7 9,4 4,0 6,0
Триэтилцитрат 2,0 2,8 1,6 2,4
Тальк 10,0 14,0 8,0 12,0
Этанол надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество
Дистиллированная вода надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество
Итого 110,8 123,6 104,4 117,2

В примерах 1 и 2 из табл. 4 представлены таблетки, в которых Eudragit S-100 и L-100 в качестве материалов основы контролирующего высвобождение покрытия смешаны в соотношении 2:1, а слой контролирующего высвобождение покрытия составляет от 25 до 35% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием. В примерах 3 и 4 представлены таблетки, в которых Eudragit S-100 и L-100 в качестве материалов основы контролирующего высвобождение покрытия смешаны в соотношении 3:1, а слой контролирующего высвобождение покрытия составляет от 20 до 30% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием. Кроме того, соотношение между содержанием HPMC в слое эндотелиального покрытия и общим весом материалов основы контролирующего высвобождение покрытия, то есть сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты, содержащихся в слое контролирующего высвобождение покрытия, составляет от 4,21 до 7,37 (вес/вес).

В общем, в табл. 5 приведено содержание и соотношения соответствующих ингредиентов у лекарственных форм в соответствии с примерами из настоящего изобретения.

Таблица 5. Составы и соотношения у лекарственных форм в соответствии с примерами из настоящего изобретения

Вес (мг на 10 таблеток)
Ингредиент Eudragit S/L=2:1 Eudragit S/L=3:1
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия 20 28 16 24
Вес HPMC 3,8 3,8 3,8 3,8
Вес таблетки с эндотелиальным покрытием 78,8 78,8 78,8 78,8
Вес таблетки с контролирующим высвобождение покрытием 110,8 123,6 104,4 117,2
Вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия/вес HPMC 5,26 7,37 4,21 6,32
Вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия/вес таблетки с эндотелиальным покрытием 25,38% 35,53% 20,30% 30,46%
Вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия/вес таблетки с контролирующим высвобождение покрытием 18,05% 22,65% 15,33% 20,48%
Вес HPMC/вес таблетки с эндотелиальным покрытием 4,82% 4,82% 4,82% 4,82%
Вес HPMC/вес таблетки с контролирующим высвобождение покрытием 3,43% 3,07% 3,64% 3,24%

Сравнительные примеры 1-6. Получение таблеток с магниевой солью эзомепразола

В сравнительных примерах 1-6 получали таблетки, у которых минитаблетки с эндотелиальным покрытием в соответствии со способами получения из примеров 1-4 снабжены слоем контролирующего высвобождение покрытия, сформированным в соответствии с составами из табл. 6.

В сравнительных примерах 1 и 2 из табл. 6 представлены композиции, в которых Eudragit S-100 и Eudragit L-100 смешаны в соотношении 2:1, а материал основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 10 до 40% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием. Кроме того, в сравнительных примерах 3 и 4 представлены таблетки, в которых Eudragit S-100 и Eudragit L-100 смешаны в соотношении 3:1, а материал основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 10 до 40% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

В сравнительных примерах 5 и 6 представлены таблетки, в которых Eudragit S-100 и Eudragit L-100 смешаны в соотношении 6:1, а материал основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 10 до 20% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

Таблица 6. Состав слоя контролирующего высвобождение покрытия в соответствии со сравнительными примерами из настоящего изобретения

Вес (мг на 10 таблеток)
Ингредиент Eudragit S/L=2:1 Eudragit S/L=3:1 Eudragit S/L=6:1
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6
Энтеросолюбильное покрытие Eudragit S-100 5,3 21,2 6,0 24,0 6,86 13,7
Eudragit L-100 2,7 10,8 2,0 8,0 1,14 2,3
Триэтилцитрат 0,8 3,2 0,8 3,2 0,8 1,6
Тальк 4,0 16,0 4,0 16,0 4,0 8,0
Этанол надлеж. количество надлеж. количество надлеж. количество надлеж. количество надлеж. количество надлеж. количество
Дистиллированная вода надлеж. количество надлеж. количество надлеж. количество надлеж. количество надлеж. количество надлеж. количество
Итого 91,6 130,0 91,6 130,0 91,6 104,4

В общем, содержание и соотношения соответствующих ингредиентов у лекарственных форм в соответствии с примерами из настоящего изобретения приведены в табл. 7.

Таблица 7. Составы и соотношения у лекарственных форм в соответствии со сравнительными примерами из настоящего изобретения

Вес (мг на 10 таблеток)
Ингредиент Eudragit S/L=2:1 Eudragit S/L=3:1 Eudragit S/L=6:1
Сравнит. пример 1 Сравнит. пример 2 Сравнит. пример 3 Сравнит. пример 4 Сравнит. пример 5 Сравнит. пример 6
Вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия 8 32 8 32 8 16
Вес HPMC 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8
Вес таблетки с эндотелиальным покрытием 78,8 78,8 78,8 78,8 78,8 78,8
Вес таблетки с контролирующим высвобождение покрытием 91,6 130 91,6 130 91,6 140,4
Вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия/вес HPMC 2,11 8,42 2,11 8,42 2,11 4,21
Вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия/вес таблетки с эндотелиальным покрытием 10,15% 40,61% 10,15% 40,61% 10,15% 20,30%
Вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия/вес таблетки с контролирующим высвобождение покрытием 8,73% 24,62% 8,73% 24,62% 8,73% 15,33%
Вес HPMC/вес таблетки с эндотелиальным покрытием 4,82% 4,82% 4,82% 4,82% 4,82% 4,82%
Вес HPMC/вес таблетки с контролирующим высвобождение покрытием 4,15% 2,92% 4,15% 2,92% 4,15% 3,64%

Тест-пример 1.

Измеряли скорость растворения магниевой соли эзомепразола по времени в условиях, приведенных в табл. 8, используя лекарственные формы из примеров 1-4 и из сравнительных примеров 1-6.

Таблица 8. Условия при измерении скорости растворения магниевых солей эзомепразола

Условия при растворении
Растворяющая жидкость искусственная кишечная жидкость, 900 мл (рН 6,8)
Устройство лопастной метод USP, 75 об/мин
Температура 37°С
Время растворения анализ через 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 минут
Условия при анализе
Аналитический прибор HPLC (Hitachi 5000 series, Japan)
Детектор УФ-спектрофотометр (длина волны измерения: 320 нм)
Колонка колонка с трубкой из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,0 мм, длина 10 см), заполненной силикагелем для жидкостной хроматографии (диаметр частиц: 5 мкм)
Подвижная фаза натрий-фосфатный буфер (pH 7,3): ацетонитрил: дистиллированная вода = 50:35:15
Скорость потока 1,0 мл/мин
Температура 30°С

Результаты измерения скорости растворения представлены в табл. 9 и 10 и на фиг. 1 и 2. Как видно из табл. 9 и фиг. 1, в примерах 1-4 возможна задержка высвобождения препарата на 2 часа или больше в искусственной кишечной жидкости, а высвобождение ускоряется после начала высвобождения.

А именно, видно, что, когда слой контролирующего высвобождение покрытия содержит полимер, состоящий из сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты, смешанных в качестве материалов основы контролирующего высвобождение покрытия в соотношении от 1,5:1 до 3,5:1 (вес/вес), предпочтительно от 2:1 до 3:1 (вес/вес), а вес материала основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 15 до 40% (вес/вес), предпочтительно от 20 до 35% (вес/вес) относительно веса таблетки, содержащей слой эндотелиального покрытия, и соотношение между весом материала основы контролирующего высвобождение покрытия и HPMC в слое эндотелиального покрытия составляет от 3,5 до 8,0 (вес/вес), предпочтительно от 4,2 до 7,4 (вес/вес), а вес HPMC в слое эндотелиального покрытия составляет от 4,4 до 5,2% (вес/вес), предпочтительно от 4,7 до 4,9% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием, то магниевая соль эзомепразола почти не высвобождается в течение 2 часов и начинает быстро высвобождаться через 2 часа, а через 6 часов высвобождается 99% её или больше, что означает отличные характеристики высвобождения.

При сравнении примера 1 и примера 3 видно, что при повышении доли Eudragit
S-100, который сравнительно нерастворим в искусственной кишечной жидкости, возможна достаточная задержка высвобождения препарата, несмотря на использование сравнительно небольшого количества материала основы контролирующего высвобождение покрытия.

С другой стороны, как видно из сравнительного примера 1 и сравнительного примера 3, при использовании меньшего количества вещества контролирующего высвобождение покрытия, чем в примерах (при этом материал основы контролирующего высвобождение покрытия составлял 10% или меньше относительно таблетки с эндотелиальным покрытием ядра), эффект замедления высвобождения препарата в искусственной кишечной жидкости был слабым, а из сравнительного примера 2 и сравнительного примера 4 видно, что при использовании большего количества вещества контролирующего высвобождение покрытия, чем в примерах (при этом материал основы контролирующего высвобождение покрытия составлял 40% или больше относительно таблетки с эндотелиальным покрытием ядра), затрудняется быстрое высвобождение препарата, которое не завершается даже через 6 часов, так что препарат может подвергаться экскреции еще до всасывания in vivo.

Кроме того, учитывая сравнительный пример 5 и сравнительный пример 6 с высокой долей сравнительно нерастворимого Eudragit S-100 в искусственной кишечной жидкости, при использовании материала основы контролирующего высвобождение покрытия в количестве 10% или меньше относительно таблетки с эндотелиальным покрытием ядра эффект замедления высвобождения был слабым, а при использовании материала основы контролирующего высвобождение покрытия в количестве 20% или больше препарат высвобождался медленно в течение длительного времени после задержки высвобождения, что неблагоприятно, причем конечная степень растворения тоже была ниже 100%.

Таблица 9. Скорость растворения магниевой соли эзомепразола (в примерах)

Степень растворения (%)
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4
Время (мин) Среднее Станд. отклонение Среднее Станд. отклонение Среднее Станд. отклонение Среднее Станд. отклонение
0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
60 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
90 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
120 0,0 0,0 0,0 0,0 1,8 3,1 0,0 0,0
180 64,6 2,1 0,0 0,0 65,5 2,6 0,9 1,5
240 94,4 0,2 76,4 7,7 83,2 6,6 31,1 9,7
300 101,2 2,1 93,8 2,0 93,2 9,7 91,7 11,1
360 102,1 1,2 100,2 1,0 99,4 7,7 99,5 10,2

Таблица 10. Скорость растворения магниевой соли эзомепразола (в сравнительных примерах)

Степень растворения (%)
Сравнит. пример 1 Сравнит. пример 2 Сравнит. пример 3 Сравнит. пример 4 Сравнит. пример 5 Сравнит. пример 6
Время (мин) Среднее Станд. отклон. Среднее Станд. отклон. Среднее Станд. отклон. Среднее Станд. отклон. Среднее Станд. отклон. Среднее Станд. отклон.
0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
60 13,8 3,0 0,0 0,0 0,5 0,3 0,0 0,0 1,4 2,4 0,0 0,0
90 62,9 6,5 0,0 0,0 25,9 2,6 0,0 0,0 17,7 3,1 0,0 0,0
120 76,5 10,6 0,0 0,0 65,9 13,8 0,0 0,0 44,5 4,0 0,0 0,0
180 93,6 7,0 0,0 0,0 82,6 4,8 0,0 0,0 63,6 4,2 3,0 5,1
240 99,0 1,1 0,0 0,0 96,8 10,1 0,0 0,0 88,8 8,2 44,5 8,0
300 91,5 0,8 56,4 7,7 100,4 3,9 0,0 0,0 98,8 9,3 61,2 6,2
360 86,5 0,8 73,8 2,0 98,8 5,3 32,3 16,9 95,7 7,9 72,9 5,6

Настоящее изобретение было описано на основе его предпочтительных воплощений. Специалистам в той области техники, к которой относится настоящее изобретение, должно быть ясно, что настоящее изобретение может быть реализовано в модифицированном виде без отклонения от сущности и объема изобретения.

Итак, воплощения, раскрытые выше, следует рассматривать в иллюстративном, а не в ограничительном смысле. Объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим изложением, а все отличия, которые попадают в сферу его эквивалентов, должны рассматриваться как включенные в настоящее изобретение.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение касается лекарственной формы, содержащей эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Лекарственная форма по настоящему изобретению, исходя из значительно улучшенных характеристик pH-зависимого высвобождения препарата, начинает высвобождать эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль после заданного времени задержки при пероральном введении, продолжает высвобождение в течение заданного времени и заканчивает высвобождение через заранее определенное время, обеспечивая тем самым большое удобство для пациента и превосходные терапевтические эффекты по сравнению с другими обычными формами.

Хотя конкретные конфигурации настоящего изобретения были описаны подробно, однако специалистам в данной области должно быть ясно, что это описание приводится
в качестве предпочтительных воплощений для иллюстративных целей и не должно рассматриваться как ограничивающее объем настоящего изобретения. Таким образом, существенный объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и её эквивалентами.

1. Лекарственная форма для профилактики и лечения желудочных и рефлюксных заболеваний пищевода типа рефлюкс-эзофагита и заболеваний, связанных с гиперпролиферацией желудка, включая гастрит, дуоденит, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептические язвы, включающая:

(a) ядро, содержащее эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

(b) слой эндотелиального покрытия, сформированный на ядре; и

(c) слой контролирующего высвобождение покрытия, сформированный на слое эндотелиального покрытия,

причем слой эндотелиального покрытия содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала и желатина,

слой контролирующего высвобождение покрытия содержит полимер, в котором сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты смешаны в соотношении от 1,5:1 до 3,5:1 (вес/вес) в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия, а

вес сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты в качестве материалов основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 15 до 40% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием,

где при испытании на высвобождение (растворение) с использованием искусственной кишечной жидкости (среды) со значением рН от 6,7 до 6,9 при 75 об/мин и 37°C в соответствии с лопастным методом USP через 2 часа элюируется 5% или меньше эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли, а через 6 часов элюируется по меньшей мере 90% эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли, и

где сополимер S метакриловой кислоты представляет собой анионный сополимер, содержащий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении 1:2, а сополимер L метакриловой кислоты - анионный сополимер, содержащий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении 1:1.

2. Лекарственная форма по п. 1, в которой содержание по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала и желатина, которое содержится в слое эндотелиального покрытия, относительно веса сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты в качестве материалов основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 3,5 до 8,0 (вес/вес), а

содержание по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), поливинилпирролидона (PVP), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), крахмала и желатина, которое содержится в слое эндотелиального покрытия, составляет от 4,4 до 5,2% (вес/вес) относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием.

3. Лекарственная форма по п. 1, в которой эзомепразол или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой магниевую соль эзомепразола или стронциевую соль эзомепразола.

4. Лекарственная форма по п. 1, в которой эзомепразол или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрат.

5. Лекарственная форма по п. 1, в которой ядро, содержащее эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль, дополнительно содержит по меньшей мере один эксципиент из числа разбавителей, связующих веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов, консервантов и стабилизаторов.

6. Лекарственная форма по п. 1, которая выбрана из группы, состоящей из гранул, мини-таблеток (MUST), таблеток, смеси гранул и мини-таблеток и капсул.

7. Применение лекарственной формы по любому из пп. 1-6 для профилактики и лечения желудочных и рефлюксных заболеваний пищевода типа рефлюкс-эзофагита и заболеваний, связанных с гиперпролиферацией желудка, включая гастрит, дуоденит, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки и пептические язвы.

8. Способ получения лекарственной формы, содержащей эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп. 1-6, включающий:

(a) смешивание эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли с разбавителем;

(b) добавление в смесь из стадии (a) разрыхлителя, связующего и смазывающего вещества с последующим смешиванием;

(c) получение мини-таблеток (MUST) или таблеток путем сухого гранулирования смеси из стадии (b), а затем таблетирования;

(d) нанесение на таблетированные мини-таблетки или таблетки, полученные на стадии (c), эндотелиального покрытия с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем (FBG) и устройства для нанесения покрытия; и

(e) формирование у мини-таблеток или таблеток с эндотелиальным покрытием, полученных на стадии (d), слоя контролирующего высвобождение покрытия с использованием смеси, содержащей сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты.



 

Похожие патенты:
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности и к медицине, а именно к способу нейтрализации избытка желудочной кислоты у человека или низшего животного и к способу лечения расстройства желудочно-кишечного тракта у человека или низшего животного.
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к жидкой антацидной композиции. Жидкая антацидная композиция, содержащая: антацид; экстракт цитрусовых; и необязательно один или более других фармацевтически приемлемых эксципиентов; где экстракт цитрусовых присутствует в количестве от 0,025% до 1,90% и где экстракт цитрусовых представляет собой водорастворимый экстракт из плодов цитрусовых культур, выбранных из citrus aurantium amara (номер CAS 72968-50-4), citrus reticulata (номер CAS 84929-38-4) и citrus sinensis (номер CAS 8028-48-6).

В настоящем изобретении описаны композиция, способы и набор для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), такого как болезнь Крона и язвенный колит у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для эрадикации Helicobacter pylori (H. pylori).
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и терапии, и касается профилактики туберкулеза при воспалительных заболеваниях кишечника. Для этого при развитии на фоне лечения воспалительного заболевания кишечника осложнений в виде затемнений в легких, дополнительно вводят рифаксимин в дозе 150-200 мг 3 раза в сутки, метронидазол в дозе 7-7,5 мг/кг и хилак-форте в дозе 30-40 кап/сутки.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает свойствами селективного ингибитора JAK3, проявляет высокую активность при подавлении роста человеческих моноцитов периферической крови и пероральную всасываемость, а также проявляет активность при ингибировании продуцирования IFN-γ in vivo.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения заболеваний, ассоциированных с хеликобактер пилори. Средство содержит ресвератрол, сульфорофан, экстракт брокколи, дигидрокверцетин и эссенциальные фосфолипиды при соотношении на 1000 мг: ресвератрол - 25-600, сульфорофан - 0,31-62,5, дигидрокверцетин - 5-50, эссенциальные фосфолипиды – 37,5-657,5, экстракт брокколи - 312,5 – 250 мг.
Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и может быть использовано, в частности, для профилактики поражений желудочно-кишечного тракта у пациентов с хирургическими заболеваниями почек в раннем послеоперационном периоде.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к противоязвенному сбору. Противоязвенный сбор лекарственных растений, содержащий траву сушеницы, листья подорожника, плоды шиповника, корневище с корнями девясила, цветки календулы, плоды облепихи высушенной, плоды кориандра посевного, при этом содержит компоненты при их соотношении 2:1:1:2:2:1:1, соответственно.
Изобретение относится к области медицины, в частности к терапевтической стоматологии, и предназначено для лечения ангулярного хейлита, возникшего вследствие дефицита рибофлавина.
Изобретение относится к фармацевтической композиции в виде ядра микрогранулы, содержащей панкреатин, цетиловый спирт, Полоксамер 407 в заданных количествах, способу ее получения, а также получению микрогранул с нанесенным кишечнорастворимым покрытием на водной основе.

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов в капсулах с контролируемым и последовательным высвобождением. Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением включает изготовление ряда видов микросфер клеточных экстрактов в виде набора олиго-, полипептидов в смеси с агентом контролируемого высвобождения с различной концентрацией D6 - 10-6 г/л, D4 - 10-4 г/л, D2 - 10-2 г/л, покрытие микросферы пленочной оболочкой, обеспечивающей растворимость пленки с различной скоростью: D6 - 10-30 минут; D4 - 2-4 часов; D2 - 5-7 часов, и объединение покрытых пленочной оболочкой микросфер в единую матричную структуру.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу пролонгирования высвобождения альбумина из теней эритроцитов. Способ пролонгирования высвобождения альбумина из теней эритроцитов, включающий использование в качестве контейнеров теней эритроцитов, получаемых путем гипоосмотического шока нативных эритроцитов и инкубации их в растворе биологически активных веществ с последующим «замыканием» теней эритроцитов в изотонической среде, при этом «замыкание» теней эритроцитов осуществляют путем добавления к ним раствора глутарового альдегида с последующим отмыванием теней от находящегося вне теней глутарового альдегида.

Настоящее изобретение относится к частице с продленным высвобождением, содержащей крахмал, фенилэфрин и сополимер этилакрилата и метилметакрилата, где указанные крахмал, фенилэфрин и сополимер этилакрилата и метилметакрилата покрыты по меньшей мере двумя слоями покрытия, где первый слой покрытия содержит этилцеллюлозу, ацетилтрибутилцитрат и стеарат магния и где второй слой покрытия содержит сополимер этилакрилата и метилметакрилата и водную дисперсию этилцеллюлозы.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, которая содержит гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и с отсроченным замедленным высвобождением.

Группа изобретений относится к медицине. Описана лекарственная пленка пролонгированного действия, которая содержит основной компонент в виде 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательный и лекарственный компоненты.
Изобретение относится к медицине, в частности к способу доставки биологически активных веществ в скаффолд. В качестве контейнеров используют тени эритроцитов, получаемых путем гипоосмотического шока нативных эритроцитов и инкубации их в растворе биологически активных веществ с последующим «замыканием» теней эритроцитов в изотонической среде.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой противопаразитарную композицию для защиты сельскохозяйственных животных, содержащую соединения из группы авермектинов, полимер и растворитель, отличающуюся тем, что дополнительно содержит ортосиликат полиола, выбранный из ортосиликата ксилита, или ортосиликата глицерина, или ортосиликата меглюмина, при этом композиция содержит соединения из группы авермектинов в инкапсулированном в полимерные микросферы виде и/или в свободном виде, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, масс.%.
Изобретение относится в области нанотехнологии и пищевой промышленности. Способ получения нанокапсул спирулины в каррагинане характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используют каррагинан, а в качестве ядра - спирулину, при этом порошок спирулины медленно добавляют в суспензию каррагинана в бензоле в присутствии 0,01 г Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, затем перемешивают при 1000 об/мин, после приливают хлороформ, после чего полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом массовое соотношение ядро:оболочка составляет 1:1, или 1:3, или 1:5.

Изобретение относится к способу получения гидрогеля, включающему стадии: (а) обеспечения смеси, содержащей (a-i) реагент основной цепи, где реагент основной цепи имеет молекулярную массу в интервале от 1 до 100 кДа и представляет собой соединение такое, как определено в формуле изобретения, (a-ii) сшивающий реагент, где сшивающий реагент имеет молекулярную массу в интервале от 6 до 40 кДа и представляет собой соединение такое, как определено в формуле изобретения, и (a-iii) первый растворитель и по меньшей мере второй растворитель, где второй растворитель является несмешиваемым с первым растворителем, в массовом соотношении указанного по меньшей мере одного реагента основной цепи и указанного по меньшей мере одного сшивающего реагента в интервале от 1:99 до 99:1; и (b) полимеризации смеси со стадии (а) путем суспензионной полимеризации в гидрогель, причем полимеризацию на стадии (b) инициируют путем добавления основания.

Изобретение относится к производству лекарственных форм в виде микрокапсул, содержащих винпоцетин. Способ получения микрокапсул винпоцетина с оболочкой на основе хитозана и солей альгиновой кислоты включает получение гомогенной суспензии винпоцетина в 1-3% водном растворе альгината натрия, экструзию суспензии, содержащей винпоцетин в концентрации 0,2 мг/мл, с помощью шприца с иглой диаметром 100 мкм посредством выпуска потока текучей среды с получением непрерывного потока микрокапель, имеющих одинаковые размеры, в 0,5% (вес/объем) раствор хитозана в 1,0% уксусной кислоте; выдержку полученных ядер микрокапсул в растворе хитозана в 1,0% уксусной кислоте в течение 30 минут; внесение в раствор хитозана, содержащий микрокапсулы, навески порошка хлорида кальция в количестве, необходимом для получения 2,0% раствора при полном растворении реагента при интенсивном перемешивании, последующее выдерживание микрокапсул в полученном растворе еще в течение 30 минут, извлечение микрокапсул из раствора, трижды промывку трижды дистиллированной водой и сушку в сушильном шкафу при температуре 35°С до сохранения постоянной массы.

Представлена лекарственная форма, содержащая эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль для лечения желудочных и рефлюксных заболеваний пищевода. Лекарственная форма содержит ядро, содержащее эзомепразол, слой эндотелиального покрытия, сформированный на ядре, и слой контролирующего высвобождение покрытия, сформированный на слое эндотелиального покрытия. Слой эндотелиального покрытия содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, крахмала и желатина. Слой контролирующего высвобождение покрытия содержит полимер, в котором сополимер S метакриловой кислоты и сополимер L метакриловой кислоты смешаны в весовом соотношении от 1,5:1 до 3,5:1 в качестве материала основы контролирующего высвобождение покрытия, где сополимер S метакриловой кислоты представляет собой анионный сополимер, содержащий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении 1:2, а сополимер L метакриловой кислоты – анионный сополимер, содержащий метакриловую кислоту и метилметакрилат в соотношении 1:1. Вес сополимера S метакриловой кислоты и сополимера L метакриловой кислоты в качестве материалов основы контролирующего высвобождение покрытия составляет от 15 до 40 относительно веса таблетки с эндотелиальным покрытием. Лекарственная форма при испытании на высвобождение через 2 часа элюирует 5 или меньше эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли, а через 6 часов элюируется по меньшей мере 90 эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли. Также описан способ получения лекарственной формы эзомепразола. Лекарственная форма по изобретению характеризуется улучшенными характеристиками pH-зависимого высвобождения препарата, начинает высвобождать эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль после заданного времени задержки при пероральном введении, продолжает высвобождение в течение заданного времени и заканчивает высвобождение через заранее определенное время, обеспечивая тем самым отменное удобство для пациента и превосходные терапевтические эффекты по сравнению с другими стандартными формами. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 4 пр.

Наверх