N,n-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1h-пиразол]дигидрат меди(ii) - селективный ингибитор фермента α-амилаза

Изобретение относится к применению N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) формулы (1)

в качестве ингибитора фермента α-амилазы. Данное соединение проявляет ингибирующую активность в отношении фермента α-амилаза и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего гипогликемической активностью. 2 ил., 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области новых соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении фермента α-амилаза, конкретно, к N,N-комплексу дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1):

Подобные соединения могут найти применение в качестве синтетических сахароснижающих агентов, механизм терапевтического действия которых базируется на блокирующем эффекте α-амилазы - фермента ответственного за расщепление сложных углеводов пищи и полисахаридов [Камынина Л.Л. Роль и место ингибиторов альфа-амилазы в комбинированном лечении сахарного диабета: Автореф … дис. кан. мед. наук. - М.: 2012. - 24 с.].

Известны моноядерные комплексы меди(II) [В. Kupcewicz, K. Sobiesiak, K. Malinowska, K. Koprowska, М. Czyz, В. Keppler, Е. Budzisz. Copper(II) complexes with derivatives of pyrazole as potential antioxidant enzyme mimics // Med. Chem. Res., 2013, 22, 2395-2402] с лигандами на основе пиразола: 5-(2-гидроксибензоил)-3-метил1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-фосфоновой кислоты диметиловый эфир, 5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты метиловый эфир и 1-бензотиазол-2-ил-5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты метиловый эфир, проявляющие окислительно-восстановительный потенциал Cu(II)/Cu(I) (E1/2) и способны действовать, как имитаторы антиоксидантных ферментов (антиоксидантные свойства). Известные комплексы меди(II) с пиразольными лигандами не проявляют ингибирующую активность по отношению к ферменту α-амилаза.

Известен ингибитор α-амилазы на основе растительных препаратов (Арфазетин), используемый в виде отвара [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_6257.htm; Р.В. Кунакова, Р.А. Зайнуллин, Э.К. Хуснутдинова, Б.И. Ялаев, Е.П. Сегура, А.Д. Ильин.

Растения как перспективные источники ингибиторов амилазы при разработке функциональных продуктов питания и профилактики сахарного диабета // Вестник АН РБ, 2016, Т. 21, №1 (81), С. 6-15]. Терапевтический эффект обусловливают биологически активные вещества, содержащиеся в компонентах сбора: флавоноиды, антоциановый гликозид миртиллин - в побегах черники обыкновенной; флавоноиды (рутин, робинии) и тритерпеновые гликозиды - в створках плодов фасоли; витамины С, Р, каротиноиды и органические кислоты - в плодах шиповника; флавоноиды, кремниевая кислота и сапонины - в траве хвоща полевого; флавоноиды и производные антрацена (гиперицин) - в траве зверобоя; эфирное масло и флавоноиды из цветков ромашки. Недостатками данного лекарственного средства является использование ограниченных растительных ресурсов.

Известен ингибитор α-амилазы на основе олигосахаридов (Акарбоза) получаемый путем ферментации с помощью микроорганизмов штамма Actinoplanes utahensis [Acarbose - Compound Summary. PubChem. Open chemistry database. Режим доступа https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/444254#section=Top], тормозящий переваривание и всасывание углеводов в тонкой кишке и, как следствие, сокращающий рост концентрации глюкозы в крови после употребления углеводсодержащей пищи. Недостатком данного препарата служат отсутствие препаративных методов его синтеза и побочные реакции организма, а также низкая биодоступность препарата.

Известен ингибитор α-амилазы (2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)пиперидин-3,4,5-триол (Миглитол) [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. Миглитол (Miglitol). Режим доступа https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2618.htm], являющийся пероральным антидиабетическим препаратом, который замедляет расщепление ди-, олиго- и полисахаридов до глюкозы и угнетает ее абсорбцию. Понижает постпрандиальный уровень глюкозы, положительно воздействует на липидный обмен. В отличие от Акарбозы, Миглитол всасывается кишечником.

Известен синтетический ингибитор α-амилазы (прототип) 4,4'-[этан-1,2-диилбис(сульфандиилметандиил)]бис(3,5-диметил-1H-пиразол) [V. Maksimov, R. Zaynullin, N. Akhmadiev, Е.Р. Segura-Ceniceros, J.L. Martinez Hernandez, Bikbulatova E., V. Akhmetova, R. Kunakova, R. Ramos, A. Ilyina. Inhibitory effect of 4,4'-[ethane-1,2-diylbis(sulfandiylmethanediyl)]bis(3,5-dimethyl-1H-pyrazole) and its derivatives on alpha-amylase activity // Med. Chem. Res., 2016, 25, 1384-1389] являющийся конкурентным ингибитором, получаемый реакцией формальдегида с 1,2-этандитиолом и 2,4-пентандионом в присутствии катализатора NiCl2⋅6H2O с последующим добавлением гидразингидрата в среде метанола в течение 3 ч.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ выявлением ингибирующей активности в отношении фермента α-амилаза у нового металлокомплексного соединения.

Технический результат достигается тем, что в качестве металлокомплексного соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении фермента α-амилаза, предлагается N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1).

Заявляемое соединение формулы (1) синтезируют по методике [Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Нуртдинова Г.М., Хисамутдинов Р.А., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Способ получения N,N-комплексов дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1Н-пиразол]дигидрата меди(II). Патент №2677484 Российская Федерация. Бюл. №2. 5 с.] взаимодействием 4-((бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразола с дигидратом хлорида меди(II) (CuCl2⋅2H2O) в среде ацетонитрила при мольном соотношении 4-((бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол : CuCl2⋅2H2O, равном 2:1, при температуре 20°C и атмосферном давлении в течение 4 ч, с образованием N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1) с выходом 76%. 4-((Бензил сульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол синтезирован по методике [Н.С. Ахмадиев, В.Р. Ахметова, Т.Ф. Бойко, А.Г. Ибрагимов. Катализируемая никелем многокомпонентная гетероциклизация 2,4-пентандиона в сульфанилметил-1Н-пиразолы. // ХГС, 2018, №3(54), 344-350].

Реакция протекает по схеме:

N,N-Комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1) образуется только с участием 4-((бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразола и дигидрата хлорида меди(II), взятыми в мольном соотношении 2:1.

Пример получения N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1).

В стеклянном сосуде при перемешивании и температуре 20°C растворяют 0.05 г (0.28 ммоль) дигидрат хлорида меди(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.06 г (0.28 ммоль) 4-((бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразола и перемешивают при комнатной температуре (~20-°C) в течение 4 ч. Образовавшийся ярко-зеленый осадок фильтруют через

бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают с выходом 76% N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1Н-пиразол]дигидрат меди(II) (1).

Спектральные характеристики соединений (1).

N,N-Комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1).

Порошок зеленого цвета, Тпл.=156-158°С.

ИК-спектр (ν, см-1): 290 (Cu-Cl), 493, 685 (C-S), 723, 1164, 1290, 1576, 3197, 3279. УФ-спектр (λ, нм): 294.60. Найдено (%): С, 49.69; Н, 5.36; Cl, 10.88; Cu, 9.85*; N, 9.20; S, 10.43. C26H36Cl2CuN4O2S2. Вычислено (%): С, 49.16; Н, 5.71; Cl, 11.16; Cu, 10.00; N, 8.82; S, 10.10.

*Определение меди проводили атомно-абсорбционным методом (непрерывный метод в пламени ацетилен-воздух) на спектрофотометре Shimadzu АА-6800 в ГБУ РБ Управление государственного аналитического контроля

Выявление амилолитической активности термостабильной α-амилазы микробного происхождения соединения формулы (1) проведено с использованием ферментного препарата α-амилазы Termamyl® SCDS компании Novozymes. Определение необходимой концентрации рабочего раствора ферментного препарата проводилось по методике [ГОСТ Р 54330-2011 «Ферментные препараты для пищевой промышленности. Методы определения амилолитической активности. - М.: Стандартинформ, 2012. - 14 с.]. Метод основан на гидролизе крахмала ферментами амилолитического комплекса до декстринов различной молекулярной массы.

За единицу активности амилолитического фермента принято такое количество фермента, которое в строго определенных условиях температуры, рН и времени действия катализирует до декстринов различной молекулярной массы 1 г растворимого крахмала, что составляет 30% от введенного в реакцию.

С выбранной концентрацией фермента была проведена серия осахариваний растворов крахмала различной концентрации для определения зависимости начальной скорости ферментативной реакции от начальной концентрации субстрата. Для большей точности и удобства представления зависимости начальной скорости от начальной концентрации субстрата отображаются на графиках в обратных координатах 1/V0 и 1/S0, где зависимость приобретает линейный характер.

На графике Лайнуивера-Берка точка пересечения прямой с осью ординат будет иметь значение, равное обратной величине максимальной скорости реакции 1/Vmax.

Полученные значения начальных скоростей и расчетные значения 1/So и 1/Vo для графиков в обратных координатах сведены в таблицу.

Как видно из рис. 1, наклоны тренда прямой зависимости концентрации крахмала от времени отличаются в контрольном и опытном варианте, из чего следует, что в присутствии комплекса меди(II) (1) скорость ферментативного расщепления значительно снижается по сравнению с исходной скоростью. На рис. 2 представлен график в обратных двойных координатах Лайнуивера-Берка. По характеру расположения кривых было установлено, что N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1) является конкурентным ингибитором.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение (1) может быть использовано в качестве средства с ингибирующей активностью в отношении фермента α-амилаза.

Существенные отличия предлагаемого способа.

Соединение (1) является эффективным средством, проявляющее ингибирующую активность в отношении фермента α-амилаза. В отличие от известных средств синтез соединения (1) осуществляется в одну препаративную стадию исходя из доступных средств.

Применение N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) формулы (1)

в качестве ингибитора фермента α-амилазы.



 

Похожие патенты:

Предлагаемое изобретение относится к способу получения N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) (1): включающему взаимодействие бидентантного 2-[(диметиламино)метил]фенола, где R=Н, O-Prn, 3,5-(СН3)2, 4-But, с эквимольным количеством диацетата меди(II) моногидрата в среде этанола при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в течение 2-4 ч.

Изобретение относится к новым металлокомплексам на основе полифторсалицилатов и 1,10-фенантролина общей формулы I (I),где R1 = H, F; M = Cu(II), Co(II), Mn(II); L = phen (1,10-фенантролин), n = 1-2, m = 1-2.

Изобретение относится к получению солей меди с использованием органических кислот, в частности к получению формиатов двухвалентной меди, которые могут быть использованы для синтеза купратов щелочноземельных металлов и высокотемпературных сверхпроводников, получения медных порошков для 3D-печати.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения тетра-1,10-фенантролин-μ2-фумарат-димеди(II) хлорида, включающему взаимодействие иона металла с лигандами в среде двухкомпонентного органического растворителя с последующим отделением осадка, отличающемуся тем, что в качестве растворителя применяется система диметилсульфоксид:этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, взаимодействие осуществляется путем электролиза раствора, содержащего 1,10-фенантролин и фумаровую кислоту, с медными электродами и хлоридом калия в качестве фонового электролита, при этом массовое соотношение ДМСО : этанол : фенантролин : фумаровая кислота : электролит составляет 55,00:39,50:1,00:2,00:0,10, плотность постоянного электрического тока - 5-8 мА/см2.

Изобретение относится к области химии координационных соединений, в частности к способу получения N,N-комплексов дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1): Способ включает взаимодействие бидентантных реагентов С-тиометилированных 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолов с дигидратом хлорида меди(II) в среде ацетонитрила при мольном соотношении дигидрат хлорида меди(II) : 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол, равном 1:2, при температуре 15-30°С и атмосферном давлении в течение 3-5 ч.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противоопухолевое лекарственное средство для лечения рака молочной железы, представляющее собой раствор для инъекционного введения, включающий в качестве активного вещества комплекс (5Z,5'Z)-2,2'-(этан-1,2-диилдисульфанилдиил)бис(5-(2-пиридилметилен)-3-аллил-3,5-дигидро-4Н-имидазол-4-она) с хлоридом меди (II), растворитель, включающий диметилсульфоксид, полисорбат 20 и полоксамер 407, и разбавитель Гемодез Н.

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианину меди общей формулы: .Тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианин меди обладает красящей способностью по отношению к полистиролу, вискозе и капрону.

Изобретение относится к медным комплексам пиридинилметиленамино-бензо-15-краун-5, общей структурной формулы: где R - пиридинил-4-ил, пиридинил-3-ил. Также предложен способ их получения.

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлор-3,6-дисульфофенокси)]фталоцианинам меди и кобальта общей формулы: Указанные соединения являются водорастворимыми, и соединение с медью обладает красящей способностью по отношению к шерстяным волокнам и хлопку, соединение с кобальтом проявляет каталитическую активность в реакции гомогенного жидкофазного окисления серосодержащих органических соединений.

Изобретение относится к производному фталоцианина меди с поглощением в ближней инфракрасной области спектра. Производное фталоцианина меди представляет собой продукт аминирования хлорированного фталоцианина меди - пигмента фталоцианинового зеленого одним из соединений - диэтиламином, дибутиламином, пиперидином, морфолином, пиперазином в массовом соотношении от 5 до 120 частей на одну часть пигмента фталоцианинового зеленого, с максимумом поглощения 760-810 нм и температурой разложения выше 350°С.

Предлагаемое изобретение относится к способу получения N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) (1): включающему взаимодействие бидентантного 2-[(диметиламино)метил]фенола, где R=Н, O-Prn, 3,5-(СН3)2, 4-But, с эквимольным количеством диацетата меди(II) моногидрата в среде этанола при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в течение 2-4 ч.

Изобретение относится к новым металлокомплексам на основе полифторсалицилатов и 1,10-фенантролина общей формулы I (I),где R1 = H, F; M = Cu(II), Co(II), Mn(II); L = phen (1,10-фенантролин), n = 1-2, m = 1-2.

Изобретение относится к тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианину меди общей формулы: .Тетра-4-[4-(2,4,5-трихлорфенокси)]фталоцианин меди обладает красящей способностью по отношению к полистиролу, вискозе и капрону.

Изобретение относится к способу получения комплексного пиколината меди(II). Способ включает взаимодействие металла с лигандом в присутствии органического растворителя с последующим отделением осадка.

Изобретение относится к способу получения трехкомпонентных комплексных соединений о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина и металлов, соответствующих общей формуле n[R(o-CH3)-C6H3-OCH2 COO-·N+H(CH2CH2 OH)3]·MXm, где R=Н, п-Cl; М=Mg, Ca, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO3, СН3 СОО; n=1, 2; m=1-3.

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению новых производных металлопорфиразинов как исходных соединений для синтеза металлокомплексов тетра-(ди-6,7-карбокси)антрахинонопорфиразина, которые могут быть использованы в качестве красителей, катализаторов и в других отраслях науки и техники.

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению новых производных металлопорфиразинов, которые могут найти применение в качестве красителей, катализаторов различных процессов, материалов чувствительных элементов (ЧЭД) газов и т.д.

Настоящее изобретение относится к соединению оксима или его соли формулы (1), которое может быть использовано в качестве гербицида: ,где B представляет собой кольцо из любого одного из B-1-а или B-2-а ; Q представляет собой =NOR7; а R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10-R12, A, Za, Zb, Zc, m, n имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к применению N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-метил)-1H-пиразол]дигидрата меди формулы в качестве ингибитора фермента α-амилазы. Данное соединение проявляет ингибирующую активность в отношении фермента α-амилаза и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего гипогликемической активностью. 2 ил., 1 табл., 1 пр.

Наверх