Кристаллическая форма бисульфатного ингибитора jak-киназы и способ ее получения

Авторы патента:

ЧЖАН Цюаньлян (CN)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

C07B2200/13 - Общие способы органической химии; устройства для их проведения (получение эфиров карбоновых кислот теломеризацией C07C 67/47; теломеризация C08F)

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61P19/02 - для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2716260:

ЦЗЯНСУ ХЭНЖУЙ МЕДСИН КО., ЛТД. (CN)

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме бисульфатного ингибитора JAK-киназы. Кристаллическая форма II бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидро-циклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида имеет спектр рентгеновской порошковой дифракции, который получен посредством использования Cu-Kα излучения и представлен углом 2θ и межплоскостным расстоянием, где приведены характеристические пики при приблизительно 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) и 27,04 (3,30). Кристаллическая форма II предназначена для изготовления фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с JAK, которое представляет собой ревматический и ревматоидный артрит. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 14 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме II бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида и ее получению и применению. Соединение формулы (I), полученное согласно способу по настоящему изобретению, можно использовать для лечения артрита.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Артрит представляет собой наиболее распространенное хроническое заболевание в мире, существует много причин артрита, и причины повреждения суставов также различны. В настоящее время Тофацитиниб (CP-690550) представляет собой новый пероральный ингибитор JAK (Янус-киназа) пути, разработанный Pfizer Inc., и Тофацитиниб представляет собой первое в своей группе лекарственное средство, разработанное для лечения ревматоидного артрита. На основе структуры тофацитиниба был разработан целый ряд соединений-ингибиторов JAK, которые являются активными in vitro и in vivo и сильно поглощаемыми, см. WO 2013091539. Соединения, описанные в WO 2013091539, подвергались скринингу и были получены в форме солей, среди которых получали бисульфат (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида формулы (I), способ его получения описан в патентной заявке PCT PCT/CN2014/076794 (заявка, ранее поданная заявителем).

Хорошо известно, что кристаллическая структура фармацевтически активного ингредиента часто влияет на химическую стабильность лекарственного средства. Разные условия кристаллизации и условия хранения могут приводить к изменению в кристаллической структуре соединения и иногда сопутствующему образованию других форм кристаллической формы. Соединение формулы (I) растворяли в метаноле, и затем часть растворителя упаривали с осаждением кристалла, который был назван кристаллической формой I, см. китайскую патентную заявку 201410529863.8. В последующем исследовании авторами изобретения неожиданно обнаружено, нагревали с обратным холодильником в системе из многих растворителей с достижением превращения кристаллов или кристаллизуется в различных растворителях, получают другой кристалл, который в данном документе определен как кристаллическая форма II. Посредством факторов, влияющих на кристаллическую форму, и специального тестирования стабильности обнаружено, что стабильность кристаллической формы II является хорошей, и данную кристаллическую форму проще всего получать, и она является стабильной. Способ ее получения является контролируемым и воспроизводимым, таким образом он больше подходит для промышленного производства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является обеспечение стабильной кристаллической формы бисульфата (соединение формулы (I)) в качестве ингибитора JAK и способа ее получения.

Авторы изобретения протестировали целый ряд кристаллических продуктов соединения формулы (I), полученных в разных условиях, посредством рентгеновской дифракции и метода дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Обнаружено, что стабильная кристаллическая форма соединения формулы (I), которая названа кристаллической формой II, может быть получена в условиях кристаллизации согласно настоящему изобретению. На спектре DSC кристаллической формы II соединения формулы (I) согласно настоящей заявке показан эндотермический пик плавления при приблизительно 218°C. Спектр рентгеновской порошковой дифракции, который получен с использованием Cu-Kα-излучения и представлен с помощью угла 2θ и межплоскостного расстояния (величина d), показан на Фиг. 1, где приведены характеристические пики при 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) и 27,04 (3,30).

В способе получения кристаллической формы II по настоящему изобретению существующая форма соединения формулы (I), используемая в качестве исходного вещества, конкретно не ограничена, и может быть использована любая кристаллическая форма или аморфное твердое вещество. Способ получения кристаллической формы II соединения формулы (I) по настоящему изобретению, включающий применение некоторых низших органических растворителей, предпочтительно полярных органических растворителей с меньшим количеством атомов углерода и более высокой летучестью, которые могут быть использованы в качестве кристаллизующих растворителей, таких как спирты, кетоны, сложные эфиры, галогенированные углеводороды или их смесь; более предпочтительно, метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, ацетон, дихлорметан или их смесь в качестве кристаллизующих растворителей. Кристаллизующий растворитель может представлять собой простой растворитель или смешанный растворитель, содержащий упомянутые выше растворители.

Конкретно, согласно настоящему изобретению предложен способ получения кристаллической формы II соединения формулы (I), включающий следующие стадии:

(1) растворение (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида в органическом растворителе, затем добавление по каплям концентрированной серной кислоты, фильтрование раствора и осаждение кристалла; или растворение твердой фазы соединения формулы (I) в соответствующем количестве органического растворителя при нагревании, затем охлаждение раствора с осаждением кристалла;

(2) фильтрование кристалла, затем его промывание и высушивание.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения органический растворитель на стадии (1) выбран из любого из спиртов, кетонов, сложных эфиров, имеющих 3 или меньше атомов углерода, или смешанного растворителя одного или более чем одного растворителя, упомянутого выше, и галогенированного углеводорода, имеющего 3 или меньше атомов углерода. Еще более предпочтительно органический растворитель выбран из метанола, этанола, изопропанола, ацетона, этилацетата или системы смешанного растворителя, такой как дихлорметан/метанол, дихлорметан/метанол/этанол, дихлорметан/метанол/изопропанол, дихлорметан/метанол/этилацетат, дихлорметан/метанол/ацетон.

Наиболее предпочтительно, простой растворитель представляет собой метанол.

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения смешанный растворитель представляет собой дихлорметан/метанол/этанол, и соотношение данных трех растворителей конкретно не ограничено. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соотношение данных трех растворителей составляет 12:3:10.

Способ перекристаллизации конкретно не ограничен, и может быть осуществлен традиционным способом перекристаллизации. Например, любая форма соединения формулы (I) может быть растворена в органическом растворителе при нагревании, и затем раствор медленно охлаждают и перемешивают с осаждением кристалла. После завершения кристаллизации полученный продукт фильтруют и сушат с получением желаемого кристалла. Кристалл, полученный посредством фильтрации, обычно сушат в вакууме при пониженном давлении при температуре нагревания примерно 30 - 100°C, предпочтительно 40 - 60°C для удаления растворителя перекристаллизации.

Полученную кристаллическую форму соединения формулы (I) определяют посредством спектра DSC и рентгеновской дифракции. Между тем, также определяют остаточный растворитель полученного кристалла.

Кристаллическая форма II соединения формулы (I), полученная согласно настоящему способу, не содержит или содержит только относительно низкое содержание остаточного растворителя, что удовлетворяет требованию национальной фармакопеи в отношении ограничения остаточного растворителя лекарственных средств. Таким образом, кристалл по настоящему изобретению подходит для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента.

Результаты исследования показывают, что стабильность кристаллической формы II соединения формулы (I), полученной посредством настоящего изобретения, значительно лучше, чем стабильность аморфного образца в условиях высокой температуры и высокой влажности. Кроме того, кристаллическая форма II обладает хорошей стабильностью в условиях истирания, давления и нагревания, что удовлетворяет требованиям получения, транспортировки и хранения лекарственных средств. Способ получения кристаллической формы II является стабильным, воспроизводимым и контролируемым, и подходит для промышленного производства.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму II соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель выбран по меньшей мере из одного из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и стеарата магния. Содержание кристаллической формы II в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет 0,5 мг-200 мг.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению кристаллической формы II соединения формулы (I) или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в получении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с JAK, предпочтительно ревматического и ревматоидного артрита.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 показан спектр рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы II соединения формулы (I) (на фигуре представлена символом SHR0302).

На Фиг. 2 показан спектр DSC кристаллической формы II соединения формулы (I).

На Фиг. 3 показан спектр рентгеновской порошковой дифракции аморфного твердого вещества соединения формулы (I).

На Фиг. 4 показан спектр DSC аморфного твердого вещества соединения формулы (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано следующими примерами, но примеры изобретения только предназначены для описания технического решения изобретения, и их не следует рассматривать ограничивающими объем настоящего изобретения.

Испытательные приборы, используемые в экспериментах:

1. Спектр DSC

Тип прибора: Mettler Toledo DSC 1 Stare^e System

Продувочный газ: Азот

Скорость нагрева: 10,0°C/мин

Диапазон температуры: 40 - 300°C

2. Спектр рентгеновской дифракции

Тип прибора: рентгеновский порошковый дифрактометр D/Max-RA Japan Rigaku

Лучи: монохроматические Cu-Kα лучи (λ= 1,5418 )

Режим сканирования: θ/2θ, Диапазон углов: 2 - 40°

Напряжение: 40 кВСила тока: 40 мА

Пример 1:

1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида добавляли в 50 мл колбу Эрленмейера с последующим добавлением 12 мл дихлорметана и 3 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем по каплям добавляли 0,25 г (2,5 ммоль) концентрированной серной кислоты. После того, как суспензия становилась прозрачной, нерастворимые вещества удаляли посредством фильтрации. После того, как фильтрат перемешивали в течение 6 часов, осаждения твердого вещества не происходило. Добавляли 10 мл изопропанола, затем осаждали большое количество белого твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 18 часов, фильтровали и сушили с получением 1,138 г белого твердого вещества с выходом 92,1%. Спектр рентгеновской дифракции данного кристаллического образца показан на Фиг. 1, где представлены характеристические пики при 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) и 27,04 (3,30). На Фиг. 2 показан спектр DSC, имеющий эндометрический пик плавления при 217,24°C. Кристаллическую форму определяли как кристаллическая форма II.

Пример 2:

Пример 3:

Пример 4:

1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида добавляли в 50 мл колбу Эрленмейера с последующим добавлением 12 мл дихлорметана и 3 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем по каплям добавляли 0,25 г (2,5 ммоль) концентрированной серной кислоты. После того, как суспензия становилась прозрачной, нерастворимые вещества удаляли посредством фильтрации. После того, как фильтрат перемешивали в течение 6 часов, осаждения твердого вещества не происходило. Добавляли 10 мл этанола, затем осаждали большое количество белого твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 18 часов, фильтровали и сушили с получением 1,17 г белого твердого вещества с выходом 94,9%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 5:

1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида добавляли в 50 мл колбу Эрленмейера с последующим добавлением 12 мл дихлорметана и 3 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем по каплям добавляли 0,25 г (2,5 ммоль) концентрированной серной кислоты. После того, как суспензия становилась прозрачной, нерастворимые вещества удаляли посредством фильтрации. После того, как фильтрат перемешивали в течение 6 часов, осаждения твердого вещества не происходило. Добавляли 5 мл этилацетата, затем осаждали большое количество белого твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 18 часов, фильтровали и сушили с получением 1,16 г белого твердого вещества с выходом 94,2%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 6:

1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида добавляли в 50 мл колбу Эрленмейера с последующим добавлением 12 мл дихлорметана и 3 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем по каплям добавляли 0,25 г (2,5 ммоль) концентрированной серной кислоты. После того, как суспензия становилась прозрачной, нерастворимые вещества удаляли посредством фильтрации. После того, как фильтрат перемешивали в течение 6 часов, осаждения твердого вещества не происходило. Добавляли 5 мл ацетона, затем осаждали большое количество белого твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 18 часов, фильтровали и сушили с получением 1,14 г белого твердого вещества с выходом 92,3%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 7:

1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида добавляли в 50 мл колбу Эрленмейера с последующим добавлением 12 мл дихлорметана и 3 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем по каплям добавляли 0,25 г (2,5 ммоль) концентрированной серной кислоты. После того, как суспензия становилась прозрачной, нерастворимые вещества удаляли посредством фильтрации, и фильтрат концентрировали досуха с получением соединения формулы (I) в аморфной форме. Полученный образец добавляли в 5 мл метанола, затем смесь нагревали до температуры флегмообразования в течение 20 минут, охлаждали, перемешивали в течение 2 часов с достижением превращения кристаллов, фильтровали и сушили с получением 942 мг белого твердого вещества с выходом 76,2%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 8

Соединение формулы (I) в аморфой форме получали из 1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида согласно экспериментальному способу из Примера 2. Полученный образец добавляли в 5 мл этанола, затем смесь нагревали до температуры флегмообразования до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение еще 20 минут, охлаждали, перемешивали в течение 2 часов с достижением превращения кристаллов, фильтровали и сушили с получением 1,08 г белого твердого вещества с выходом 82,3%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 9

Соединение формулы (I) в аморфной форме получали из 1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида согласно экспериментальному способу из Примера 2. Полученный образец добавляли к 5 мл изопропанола, затем смесь нагревали до температуры флегмообразования до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение еще 20 минут, охлаждали, перемешивали в течение 2 часов с достижением превращения кристаллов, фильтровали и сушили с получением 1,05 г белого твердого вещества с выходом 85,0%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 10

Соединение формулы (I) в аморфной форме получали из 1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида согласно экспериментальному способу из Примера 2. Полученный образец добавляли к 5 мл этилацетата, затем смесь нагревали до температуры флегмообразования до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение еще 20 минут, охлаждали, перемешивали в течение 2 часов с достижением превращения кристаллов, фильтровали и сушили с получением 1,11 г белого твердого вещества с выходом 90,1%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 11

Соединение формулы (I) в аморфной форме получали из 1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида согласно экспериментальному способу из Примера 2. Полученный образец добавляли к 5 мл ацетона, затем смесь нагревали до температуры флегмообразования до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение еще 20 минут, охлаждали, перемешивали в течение 2 часов с достижением превращения кристаллов, фильтровали и сушили с получением 1,13 г белого твердого вещества с выходом 91,5%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 12

1,0 г (2,4 ммоль) соединения формулы (I) (кристаллическая форма I), которое получали согласно способу по китайской патентной заявке 201410529863.8, и 100 мл метанола добавляли в 250 мл одногорлую колбу и нагревали до температуры флегмообразования до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, затем раствор нагревали с обратным холодильником в течение еще 10 минут и охлаждали. Посредством упаривания удаляли приблизительно 90 мл метанола при пониженном давлении, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, фильтровали и сушили с получением 842 мг белого твердого вещества с выходом 84,2%. Продукт идентифицировали как кристаллическую форму II после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и DSC.

Пример 13

Кристаллическую форму II, полученную в Примере 1, и аморфный образец, полученный в Примере 2, распределяли в виде плоского слоя в воздухе для тестирования их стабильности в условиях освещенности (4500 лк), нагревания (40°C, 60°C) и высокой влажности (относительная влажность 75%, относительная влажность 90%). Изучали моменты времени отбора образцов 5 суток и 10 суток, и чистота, детектированная посредством HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), показана в Таблице 1.

Таблица 1. Сравнение стабильности кристаллической формы II и аморфного образца соединения формулы (I)

Номер партии	Время (Сутки)	Освещенность	40°C	60°C	Относительная влажность 75%	Относительная влажность 90%
Кристаллическая форма II 20130107	0	99,30%	99,30%	99,30%	99,30%	99,30%
Кристаллическая форма II 20130107	5	99,29%	99,30%	99,20%	99,31%	99,31%
10	99,30%	99,28%	99,15%	99,28%	99,31%
Аморфная форма 20120918	0	98,33%	98,33%	98,33%	98,33%	98,33%
Аморфная форма 20120918	5	98,04%	97,65%	94,53%	98,32%	99,14%
10	97,51%	96,61%	92,12%	98,16%	99,12%

После того, как кристаллическую форму II и аморфный образец соединения формулы (I) распределяли в виде плоского слоя в воздухе для тестирования их стабильности в условиях освещенности, высокой температуры, высокой влажности, результаты исследования стабильности показали, что высокая влажность не оказывает большого влияния на данные два образца, а в условиях освещенности и высокой температуры стабильность кристаллической формы II значительно лучше, чем стабильность аморфного образца.

Пример 14

Кристаллическую форму II соединения формулы (I), полученную согласно способу из Примера 1, растирали, нагревали и прессовали. Результаты показали, что кристаллическая форма является стабильной, и подробные экспериментальные данные показаны ниже в Таблице 2.

Таблица 2. Специальное исследование стабильности кристаллической формы II соединения формулы (I)

Номер партии	Способ обработки	Порядок проведения эксперимента	Кристаллическая форма	DSC пик
Эксперимент 14.1 S011113120822G	Обработка в виде растирания в течение 10 минут	1 г кристаллической формы II соединения формулы (I) растирали в течение 10 минут в ступке в атмосфере азота	Кристаллическая форма II	DSC пик 217,98°C
Эксперимент 14.2 S011113120822H	Тепловая обработка при 80°C в течение 3 часов	1 г кристаллической формы II соединения формулы (I) распределяли в виде плоского слоя и нагревали при 80°C в течение 3 часов.	Кристаллическая форма II	DSC пик 218,45°C
Эксперимент 14.3 S011113120822P	Обработка в виде прессования	Кристаллическую форму II соединения формулы (I) прессовали до тонкой пластины.	Кристаллическая форма II	DSC пик 217,85°C

1. Кристаллическая форма II бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида, отличающаяся тем, что кристалл имеет спектр рентгеновской порошковой дифракции, который получен посредством использования Cu-Kα излучения и представлен углом 2θ и межплоскостным расстоянием, как показано на Фиг. 1, где приведены характеристические пики при приблизительно 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) и 27,04 (3,30).

2. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с JAK, содержащая кристаллическую форму II бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержание кристаллической формы II бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[c]-пиррол-2(1H)-формамида составляет 0,5 мг - 200 мг.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и стеарата магния.

4. Применение кристаллической формы II по п. 1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с JAK.

5. Применение кристаллической формы II по п. 1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3 для получения лекарственного средства для лечения ревматического и ревматоидного артрита.

Изобретение относится к соединению формулы I, имеющему структуру (I(a)), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C1-C4 алкила; кольцо А выбрано из 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота; где кольцо А необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора, С1-С6 алкокси, фенила, изопропенила, С1-С6 алкила, замещенного ОН, NH-CH2CH2-OCH3 или NH-CH2CF3, и СН2-(С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); где в случае замещения атома азота в кольце А заместитель представляет собой не атом галогена или не С1-С6 алкокси; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из С4-С6 гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного С(O)ОС(СН3)3, С5 гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора), СН2СН2-(С4-С7 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); СН2СН2СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси; или (с) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, С5 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, или С4-С6 циклоалкил; Z1 выбран из группы, состоящей из: С и N, когда кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил; Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ и NR8; каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из Н, атома галогена, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, СН2(С3-С6 циклоалкил), С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси, фенила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и 5-6-членного гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота; каждый R8 либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R8 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и СН2(С3-С6 циклоалкила); где Z1 представляет собой N, только если X представляет собой СН2; где, если Z1 представляет собой N, по меньшей мере один из Z2, Z3 или Z4 представляет собой CRZ; где, когда Z2 и Z3 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z2 и Z3 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы; где, когда Z3 и Z4 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z3 и Z4 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы, или включающую группу SO2; кольцо В представляет собой тетразолил или 5-9-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо В необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из С1-С4 алкила; кольцо С выбрано из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, 3-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо С необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, С1-С6 алкокси, циано и фенила; где в случае замещения атома азота в кольце С заместитель представляет собой не атом галогена, не С1-С6 алкокси, не С1-С6 галогеналкокси или не циано; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного С5-С6 гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или (c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют С5-С6 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, или С3-С6 циклоалкил; L выбран из группы, состоящей из связи, О, (СН2)m, СН(СН3), или L отсутствует так, что кольцо В и кольцо С конденсированы; X выбран из группы, состоящей из О и СН2; m равно 1; и n равно 1 или 2; при условии, что, если кольцо В представляет собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из СН2, СН(СН3); и кольцо С представляет собой фенил.

Модуляторы ядерных рецепторов // 2715897

Изобретение относится к соединениям формул EI-5 и FQ, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения иммунологических патологических состояний.

Тетрагидропиранил амино-пирролопиримидинон и способы его применения // 2715421

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрывается фармацевтическая композиция для лечения ВТК-опосредованного расстройства на основе указанноего соединения или его соли.

Терапевтические соединения и композиции для лечения социальных расстройств и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ // 2715384

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения социальной дисфункции у субъекта; лечения или предупреждения псисихического расстройства у субъекта; лечения субъекта, который страдает или находится в стадии выздоровления от расстройства, связанного с злоупотреблением психоактивным веществом и/или стремится к поддержанию продолжающегося воздержания от указанного вещества.

Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы // 2714206

Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидиновому производному общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью в отношении JAK3 и BTK, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение // 2713937

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиперидинилпиразолопиримидинонам, имеющим структурную формулу (I-А), в которой радикалы и символы имеют определения, приведенные в формуле изобретения, к способам их получения, лекарственным средствам на их основе, их применению в способе лечения и/или профилактики заболеваний.

Новое производное 5h-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7h)-она // 2713181

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Akt киназы, Rsk киназы или S6K киназы и могут быть использованы в качестве противоопухолевого средства.

Новые гетероциклические соединения и их применение в медицине и косметике // 2712971

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению общей формулы (I), к его фармацевтически приемлемой соли и его энантиомеру. Соединения обладают свойствами антагониста рецептора CGRP-R и могут найти применение в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний с нейрогенным компонентом, например в профилактике и/или лечении розацеа (эритематозной) I типа, для лечения мигрени.

Имидазодиазепиновое соединение // 2712968

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-{2-[2-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 3-[2-(4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-4,5-дифтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-[2-(8-фтор-4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4,5-дифтор-3-[2-оксо-2-(2-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)этил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-{2-[2-(3-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-1,3-бензоксазол-2(3H)-она и 3-{2-[2-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, или его фармацевтически приемлемой соли.

Замещенные производные карбонуклеозида, применяемые в качестве противораковых агентов // 2712944

Изобретение относится к соединениям общей формулы I-IV, обладающим свойством ингибитора фермента PRMT5, их применению, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения аномального роста клеток, в том числе различных видов рака.

Активный компонент, фармацевтическая композиция и лекарственный препарат для терапии вич и спида // 2716257

Изобретение относится к микронизированным кристаллам моноклинной симметрии (МКМС) со средним диаметром частиц ≤130 мкм натрий {[4-({[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторфенил]ацетил}амино)-3-хлорфенил]-сульфонил}(пропаноил)азанида - формулы Ib, натрий {[4-({[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторфенил]ацетил}амино)-3-хлорфенил]-сульфонил}(пропаноил)азаниду формулы Ib.

Соли ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста // 2711077

Изобретение относится к новым солевым формам соединения формулы 2 или его гидрату или сольвату. Соединения обладают свойствами селективного ингибирования по меньшей мере одного мутанта рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) по сравнению с EGFR дикого типа (EGFR ДТ).

Композиции, способы и системы для синтеза и применение визуализирующих средств // 2710736

Изобретение в целом относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (IV), где соль содержит галогенидный, фосфатный, сульфатный, трифторацетатный, толуолсульфонатный, ацетатный, мезилатный (метансульфонатный) или бензоатный анион; R1 представляет собой фенил, который необязательно замещен галогеном или C1-6 алкилом; R3, R4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и по отдельности представляют собой водород или галоген; m равно 3; n равно 1.

Соль присоединения кислоты соединения, ингибирующего trk // 2708236

Изобретение относится к новым соединениям - пара-толуолсульфонату и ди(пара-толуолсульфонату 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]мочевины и их кристаллическим формам.

Дибензоазепиновые соединения и их применение для лечения ушных заболеваний и нарушений // 2707284

Изобретение относится к соединениям формулы I и II в кристаллической форме, охарактеризованным рентгеновской порошковой дифрактограммой с пиками при 8,2, 13,8, 14,0, 18,4 и 20,9±0,15 градуса два-тета (соединение I) и рентгеновской порошковой дифрактограммой с пиками при 8,4, 15,2, 16,0, 20,6 и 22,6±0,15 градуса два-тета (соединение II).

Способ получения кристаллической глиоксалевой кислоты // 2706701

Изобретение относится к способу получения кристаллической глиоксалевой кислоты. Способ осуществляют путем концентрирования водного раствора глиоксалевой кислоты с массовой концентрацией 50% на ротационном испарителе при остаточном давлении 15 мбар и температуре 40°С до массовой концентрации глиоксалевой кислоты 80-87%.

Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения // 2704795

Изобретение относится к кристаллической форме I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата, отличающейся тем, что кристалл имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную с использованием излучения Cu-Kα и характеризующуюся углами 2θ и межплоскостными расстояниями, как показано на Фиг.

Новая соль конденсированного пиримидинового соединения и ее кристалл // 2702660

Изобретение относится к новой моно- или гемисоли (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(бензо[d]оксазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида с фумаровой кислотой.

Производное азолобензола и его кристаллическая форма // 2701515

Изобретение относится к кристаллическим формам 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты и натрий 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата, предназначенным для использования в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой.

Ингибиторы репликации вирусов гриппа // 2700415

Изобретение относится к новой кристаллической соли HCl соединения (1)⋅1/2H2O (форме А). Кристаллическая соль может найти применение для лечения гриппа или для получения твердой фармацевтической композиции для лечения гриппа.

Композиция состава для наружного применения, содержащая s-флурбипрофен // 2715907

Представлена фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая S-флурбипрофен или его фармацевтически приемлемую соль, мятное масло и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из сложного эфира, имеющего две среднецепочечные жирные кислоты, связанные с пропиленгликолем, и сложного эфира, имеющего три среднецепочечные жирные кислоты, связанные с глицерином.