2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли



2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли
2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4н)-он и его соли

Владельцы патента RU 2716715:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онам (2а-з). Технический результат – получены новые соединения, проявляющие антигликирующую и ингибирующую в отношении α-глюкозидазы активности, которые могут найти применение в медицине для лечения и профилактики последствий сахарного диабета. 3 табл., 11 пр.

 

1. Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области биологически активных соединений - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-ону и его солям с неорганическими и органическими катионами - обладающими антигликирующей активностью, а так же ингибирующей активностью в отношении фермента α-глюкозидазы и предназначены для лечения и профилактики последствий сахарного диабета.

Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях и научно-исследовательских лабораториях.

2. Уровень техники

Неферментативное взаимодействие белков с глюкозой (реакция Майяра) приводит к образованию химических соединений - конечных продуктов гликирования (КПГ) (NA Ansari, Z Rasheed, 2010). Именно внутри- и внеклеточное накопление КПГ считают важным фактором патогенеза таких заболеваний, как атеросклероз (М Busch et al., 2010), сердечная недостаточность, воспаление, ревматоидный артрит (A Syngle et al., 2012) и остеоартрит, нейродегенеративные заболевания (J Li et al., 2012), включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Особенно интенсивно данный процесс протекает при сахарном диабете и имеет немаловажное значение в развитии его осложнений (NA Ansari, Z Rasheed, 2010; SY Goh, ME Cooper, 2008; R Ramasamy et al., 2011) и скорость образования КПГ зависит от уровня и длительности экспозиции глюкозы (М.И. Балаболкин, 2002). Эффекты КПГ могут быть классифицированы как рецептор-независимые и -зависимые, может действовать внутри-клеточно или циркулировать и действуют на рецепторы клеточной поверхности, таких как рецепторы для КПГ (РКПГ). Поскольку гликирование происходит в течение длительного периода времени, КПГ влияют на долгоживущие белки, например, главными мишенями являются структурные компоненты соединительной ткани и, в частности, коллаген типа IV, но и другие долгоживущие белки могут также подвергаться гликированию, в том числе миелин, тубулин, активатор плазминогена 1, фибриноген. Накопление КПГ во внеклеточном матриксе приводит к образованию меж- и внутримолекулярных поперечных сшивок и повышению ригидности кровеносных сосудов. Кроме того, под действием КПГ изменяется состав внеклеточного матрикса, с повышенной экспрессией фибронектина, коллагена типа III, IV, VI и ламинина, возможно, опосредовано через активацию ключевых профибротических цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста β и фактор роста соединительной ткани. Рецептор-зависимые эффекты КПГ опосредованы их взаимодействием со специфическими рецепторами, что приводит к активации вторичных передатчиков, таких как протеинкиназа С. Ключевая мишень РКПГ - ядерный фактор NF-κB, который перемещается в ядро и приводит к повышению транскрипции таких белков, как молекулы межклеточной адгезии-1, Е-селектин, эндотелии-1, сосудистый эндотелиальный фактор роста, провоспалительные цитокины. Все вышеперечисленное лежит в основе патогенеза таких последствий сахарного диабета, как диабетические атеросклероз, нефро-, нейро-, ретино-, кардио-, ангиопатии, которые являются причиной высокого риска инвалидизации и смертности среди пациентов с сахарным диабетом.

На сегодняшний день нет препаратов, специфически угнетающих образование КПГ, применяемых в клинической практике. Интерес к данной проблематике и поиску лекарственных средств, способных тормозить реакцию Майяра, снижать образование конечных продуктов гликирования и предотвращать развитие осложнений сахарного диабета, неуклонно растет. Первым и наиболее изученным веществом, ингибирующим гликирование белков, является аминогуанидин (АГ), выбранным в качестве прототипа. Он предотвращает формирование флюоресцирующих КПГ и глюкозо-производных поперечносшитых молекул коллагена. Механизм антигликирующего действия аминогуанидина связывают с его способностью захватывать реактивные дикарбонильные интермедиаты. Однако клинические испытания данного препарата были остановлены в связи с его недостаточной эффективностью и наличием побочных эффектов (BI Freedman et al., 1999; WK Bolton et al., 2004).

Другим подходом для борьбы с сахарным диабетом и его последствиями является методология, предусматривающая ингибирование различных ферментов, играющих роль в регуляции концентрации сахаров в крови, а также влияющих на секрецию инсулина в организме. Несмотря на широкий выбор пероральных гипогликемических препаратов с подобным ингибирующим эффектом, на сегодняшний день велика потребность в создании и внедрении в клиническую практику новых, эффективных, безопасных препаратов для лечения сахарного диабета 2-ого типа.

Одной из мишеней антидиабетических средств является α-глюкозидаза (α-D-глюкозид-глюкогидролаза), часто называемая мальтазой. Глюкозидаза гидролизует α-1,4-гликозидные связи на нередуцирующем конце α-1,4-глюканов, отщепляя глюкозу в α-форме. Ингибиторы альфа-глюкозидазы - псевдосахариды, которые конкурентно блокируют активные центры ферментов кишечных ворсинок, отвечающих за расщепление олиго- и дисахаридов до моносахаридов. Следствием такой конкуренции являются замедление темпов расщепления сахаридов и, соответственно, их всасывания в кровь, снижение уровня постпрандиальной гипергликемии.

3. Сущность изобретения.

Сущность изобретения составляет 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-он (1), обладающий антигликирующей активностью, а так же родственные ему структуры 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинового ряда (2а-з), обладающие ингибирующей активностью в отношении α-глюкозидазы - фермента, участвующего в регуляции процессов, связанных с уровнем сахара в крови.

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

4.1. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-он (1), получено по следующей схеме: циклоконденсация 3-амино-5-(фуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазола (3) с этилацетоацетатом (4) с образованием триазолопиримидина (5) и последующего нитрования соединения (5) смесью концентрированных азотной и серной кислот.

Пример 1. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она (1):

6.00 г (0.04 моль) 3-амино-5-(фуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазола (5) суспендируют в 6.06 мл (0.048 моль) этилацетоацетата и 30 мл ледяной уксусной кислоты. Суспензию нагревают до 120°С и выдерживают при этой температуре в течение 2.5 часов. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают.

Выход 6.05 г (70%).

2.16 г (0.01 моль) полученного осадка (7) растворяют в 20 мл купоросного масла при комнатной температуре и приливают 1.98 мл (0.031 моль) 70% азотной кислоты, поддерживая температуру реакционной массы при 3-7°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и выливают в 100 г льда. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Выход 1.75 г (57%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-он (1), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл 249-251°С. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6): 2.56 (3Н, с, СН3) 7.50 (1Н, м, СН, J=4.0 Гц), 7.85 (1H, м, СН, J=3.6 Гц). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6): 17.9 (СН3), 114.3 (С3'), 114.8 (С2'), 127.8 (С5), 146.4 (С1'), 149.2 (С7), 150.4 (С4'), 151.2 (С3а), 152.4 (С6), 153.2 (С2). Найдено, %: С - 33.44; Н - 3.42; N - 23.14; C10H6N6O6*3H2O; Вычислено, %: С - 33.34; Н - 3.36; N - 23.33.

Физико-химические характеристики соединения 1 полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.2. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она натриевая соль (2а), получено по следующей схеме: реакция солеобразования 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она с гидроксидом натрия в водной среде.

Пример 2. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она натриевой соли (2а):

К суспензии 0.500 г (0.0016 моль) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она в 5 мл воды добавляют раствор 0.065 г (0.0016 моль) гидроксида натрия в 5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную суспензию нагревают до образования раствора, после чего упаривают в вакууме досуха и затирают остаток с изо-пропиловым спиртом. Выпавший остаток отфильтровывают и сушат.

Выход 0.400 г (76%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она натриевая соль (2а), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл 239-241°С. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6): 2.47 (3Н, с, СН3) 7.36 (1Н, м, СН, J=4.0 Гц), 7.69 (1Н, м, СН, J=4.0 Гц). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6): 23.1 (СН3), 113.0 (С3'), 114.3 (С2'), 126.5 (С5), 148.7 (С1'), 150.8 (С7), 151.6 (С4'), 153.3 (С3а), 156.4 (С6), 158.6 (С2). Найдено, %: С - 30.11; Н - 3.18; N - 20.88; C10H5N6NaO6*4H2O; Вычислено, %: С - 30.01; Н - 3.27; N - 21.00.

Физико-химические характеристики соединения 2а полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.3. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она калиевая соль (2б), получено по следующей схеме: реакция солеобразования 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она с гидроксидом калия в водной среде.

Пример 3. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она калиевой соли (2б):

К суспензии 0.500 г (0.0016 моль) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она в 5 мл воды добавляют раствор 0.090 г (0.0016 моль) гидроксида калия в 5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную суспензию нагревают до образования раствора, после чего упаривают в вакууме досуха.

Выход 0.360 г (65%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-три-азоло[1,5-а]пиримидин-7-она калиевая соль (2б), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл 290-293°С. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6): 2.45 (3Н, с, СН3) 7.41 (1H, м, СН, J=3.8 Гц), 7.82 (1Н, м, СН, J=3.7 Гц). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6): 23.9 (СН3), 113.7 (С3'), 115.0 (С2'), 126.9 (С5), 149.3 (С1'), 151.5 (С7), 152.2 (С4'), 153.9 (С3а), 157.1 (С6), 159.5 (С2). Найдено, %: С - 31.71; Н - 2.20; N - 22.12; C10H15N6O6K*2H2O; Вычислено, %: С - 31.58; Н - 2.39; N - 22.10.

Физико-химические характеристики соединения 2а полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.4. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она аммониевая соль (2в), получено по следующей схеме: реакция солеобразования 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она с водным раствором аммиака.

Пример 4. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она аммониевой соли (2в):

К суспензии 0.500 г (0.0016 моль) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она в 5 мл воды добавляют 0.12 мл 25% водного раствора аммиака и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную суспензию нагревают до образования раствор, после чего упаривают в вакууме досуха.

Выход 0.370 г (72%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она аммониевая соль (2в), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл>300°С. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6): 2.45 (3Н, с, СН3), 7.13 (4Н, с, NH4+) 7.40 (1Н, м, СН, J=3.7 Гц), 7.82 (1H, м, СН, J=3.6 Гц). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6): 23.3 (СН3), 113.1 (С3'), 114.4 (С2'), 126.6 (С5), 148.9 (С1'), 151.0 (С7), 151.7 (С4'), 153.5 (С3а), 156.7 (С6), 158.8 (С2). Найдено, %: С - 33.50; Н - 3.65; N - 27.06; C10H9N7O6*2H2O; Вычислено, %: С - 33.42; Н - 3.62; N - 27.30.

Физико-химические характеристики соединения 2в полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.5. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она метформиновая соль (2г), получено по следующей схеме: реакция солеобразования 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она натриевая соль с водным раствором метформина гидрохлорида.

Пример 5. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она метформиновой соли (2г):

К суспензии 0.500 г (0.00152 моль) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она натриевой соли в 5 мл воды добавляют раствор 0.252 г (0.00152 моль) метформина гидрохлорида в 5 мл воды и перемешивают образовавшийся раствор при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную массу упаривают в вакууме досуха, остаток затирают с изо-пропиловым спиртом. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

Выход 0.460 г (66%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она метформиновая соль (2г), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл 251-254°С. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6): 2.44 (3Н, с, СН3), 2.92 (6Н, с, 2ХСН3), 6.57 (4Н, с, 2XNH2), 7.18 (4Н, с, 2XNH) 7.39 (1Н, м, СН, J=3.9 Гц), 7.82 (1Н, м, СН, J=3.9 Гц). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6): 23.3 (СН3), 37.4 (2ХСН3), 113.2 (С3'), 114.5 (С2'), 126.5 (С5), 148.8 (С1'), 150.9 (С7), 151.7 (С4'), 153.4 (С3а), 156.6 (С6), 158.1 (С2), 158.9 159.2 . Найдено, %: С - 33.05; Н - 4.89; N - 30.30; C14H17N11O6*4H2O; Вычислено, %: С - 33.14; Н - 4.93; N - 30.37.

Физико-химические характеристики соединения 2г полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.6. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она L-аргининиевая соль (2д), получено по следующей схеме: реакция солеобразования 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она с L-аргинином в водной среде.

Пример 6. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она L-аргининиевой соли (2д):

К суспензии 0.500 г (0.0016 моль) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она в 5 мл воды добавляют раствор 0.278 г (0.0016 моль) L-аргинина в 5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную суспензию нагревают до образования раствора, после чего охлаждают до комнатной температуры. Выпавший остаток отфильтровывают и сушат.

Выход 0.614 г (80%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-он L-аргининиевая соль (2д), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл 199-201°С. 1H ЯМР спектр (DMSO-d6): 1.62-1.75 (4Н, уш.м., 2хСН2), 3.15 (2Н, уш.м., СН2), 3.60 (1H, уш.м., СН), 7.33 (1Н, д, СН, J=3.6) 7.69 (1Н, м, СН, J=3.6 Гц). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6): 23.1 (СН3), 24.5 (СН2), 27.5 (CH2-NH), 52.6 (CH2-NH2), 113.0 (С3'), 114.3 (С2'), 126.5 (С5), 148.8 (С1'), 150.8 (С7), 151.6 (С4'), 153.3 (С3а), 156.5 (С6), 158.8 (С2), 158.6 (NH2-C-NH), 171.3 (НО-С=O). Найдено, %: С - 38.48; Н - 4.23; N - 28.09; C16H20N10O8*H2O; Вычислено, %: С - 38.56; Н - 4.45; N - 28.10.

Физико-химические характеристики соединения 2д полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.7. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она гуанидиновая соль (2е), получено по следующей схеме: получено по следующей схеме: реакция солеобразования 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она натриевая соль с водным раствором гуанидина гидрохлорида.

Пример 7. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она гуанидиновой соли (2е):

К суспензии 0.500 г (0.00152 моль) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она натриевой соли в 5 мл воды добавляют раствор 0.146 г (0.00152 моль) гуанидина гидрохлорида в 5 мл воды и перемешивают образовавшийся раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат.

Выход 0.460 г (83%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-он гуанидиновая соль (2е), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл 289-291°С. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6): 2.46 (3Н, с, СН3), 7.40 (1Н, м, СН, J=3.8 Гц), 7.83 (1H, м, СН, J=3.8 Гц). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6): 23.2 (СН3), 113.0 (С3'), 114.4 (С2'), 126.7 (С5), 149.0 (С1'), 150.9 (С7), 151.7 (С4'), 153.4 (С3а), 156.7 (С6), 158.8 (С2), 158.9 (NH2-(C=NH2)-NH2). Найдено, %: С - 35.24; Н - 3.20; N - 33.80; C16H20N10O8*0.5H2O; Вычислено, %: С - 35.30; Н - 3.23; N - 33.68.

Физико-химические характеристики соединения 2е полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.8. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она аминогуанидиновая соль (2ж), получено по следующей схеме: получено по следующей схеме: реакция солеобразования 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она с водной суспензией аминогуанидина бикарбоната.

Пример 8. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она гуанидиновой соли (2ж):

К суспензии 0.500 г (0.00152 моль) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она в 5 мл воды добавляют суспензию 0.222 г (0.00152 моль) аминогуанидина бикарбоната в 5 мл воды и нагревают реакционную массу до кипения, после чего охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат.

Выход 0.492 г (85%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-он аминогуанидиновая соль (2ж), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл>300°С. 1H ЯМР спектр (DMSO-d6): 2.47 (3Н, с, СН3), 7.42 (1H, м, СН, J=3.8 Гц), 7.84 (1Н, м, СН, J=3.8 Гц). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6): 23.4 (СН3), 113.0 (С3'), 114.6 (С2'), 126.7 (С5), 149.1 (С1'), 151.2 (С7), 151.7 (С4'), 153.4 (С3а), 156.9 (С6), 159.0 (С2), 160.0 (NH2-(C=NH2)-NH2). Найдено, %: С - 34.56; Н - 3.25; N - 36.76; C11H12N10O6; Вычислено, %: С - 34.64; Н - 3.15; N - 36.75.

Физико-химические характеристики соединения 2ж полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.9. Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она N-метилглюкаминовая соль (2з), получено по следующей схеме: реакция солеобразования 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она с гидроксидом натрия в водной среде.

Пример 9. Синтез 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она натриевой соли (2з):

К суспензии 0.500 г (0.0016 моль) 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она в 5 мл воды добавляют раствор 0.312 г (0.0016 моль) N-метилглюкамина в 5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную суспензию нагревают до образования раствора, после чего упаривают в вакууме досуха. Остаток затирают с изо-пропиловым спиртом и фильтруют выпавший осадок, который сушат на воздухе.

Выход 0.593 г (74%).

Заявляемое соединение - 2-(5-нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она-N-метилглюкаминовая соль (2з), имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл 247-249°С. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6): 1.86 (2Н, м, CH2O), 2.47 (3Н, с, СН3), 2.60 (3Н, с, NCH3), 3.00-3.06 (2Н, уш. м., 2хСН), 3.40-3.46 (1Н, уш. м., ), 3.47 (2Н, т, J=4.00, NCH2), 3.89 (1H, м, ), 7.30 (1H, м, CH, J=3.8 Гц), 7.60 (1H, м, CH, J=3.8 Гц). 13C ЯМР спектр (DMSO-d6): 23.0 (CH3), 36.0 (CH3-N), 49.5 (CH2-N), 60.2 (CH2-O), 72.0 (CHOH-CHOH-CHOH-CHOH), 113.3 (C3'), 115.0 (C2'), 128.5 (C5), 148.9 (С1'), 150.6 (C7), 151.0 (C4'), 153.0 (С3а), 156.0 (C6), 160.0 (C2). Найдено, %: С - 40.76; H - 4.66; N - 19.67; C17H23N7O11; Вычислено, %: С - 40.72; Н - 4.62; N - 19.55.

Физико-химические характеристики соединения 1 полностью соответствуют приписываемой структуре.

4.10. Пример 10. Определение антигликирующей активности соединений 1,2а-з в системе in vitro

Реакцию гликирования воспроизводили по методу (A. Jedsadayanmata (2005)). Конечный объем реакционной смеси составлял 1.5 мл. Реакционная смесь содержала растворы бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл) и глюкозы (500 mM) в фосфатном буфере (pH 7.4). Для предупреждения бактериального роста в буферный раствор вносили азид натрия в конечной концентрации 0.02%. Все вещества растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). В экспериментальные образцы добавляли 50 мкл раствора изучаемого соединения (1) в различных концентрациях, в контрольные образцы добавляли растворитель в аналогичном объеме. Все экспериментальные образцы инкубировали в течение 24 часов при 60°С. По истечении срока инкубации, проводили определение специфической флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина (БСА) на спектрофлуориметре F-7000 (Hitachi, Япония) при длине волны возбуждения 370 нм и испускания 440 нм. В качестве вещества сравнения использовали аминогуанидин. Были изучены концентрационные зависимости антигликирующей активности, и рассчитаны показатели концентраций IC50, вызывающих снижение флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина на 50%.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни, табличного редактора Microsoft Excel 2007 и программы GraphPad Prism 5.0.

В результате было установлено, что соединения 1, 2а-з проявляют высокую антигликирующую активность, превышающую активность вещества сравнения аминогуанидина (Таблица 1, Таблица 2).

4.11. Пример 11. Определение ингибирующей α-глюкозидазу активности соединений 1,2а-з в системе in vitro

Для оценки ингибиторной активности соединений в отношении α-глюкозидазы (AG) in vitro раствор фермента (ЕС 3.2.1.20, S. cerevisiae, Sigma #G0660, конечная концентрация 0,12 ЕД/мл) инкубировали с испытуемыми соединениями в 67 мМ натрий-фосфатном буфере (pH 6,8) при 37°С в течение 5 мин. Запускали реакцию добавлением 4 мМ (Sigma #N1377, конечная концентрация 1 мМ) и регистрировали изменение оптической плотности в 96-луночныйх прозрачных планшетах Costar 9017 течение 20 мин. при длине волны 400 нм с помощью микропланшетного ридера Infinite М200 PRO (Tecan, Австрия) (Elya В., 2012). Испытуемые соединения заменяли 67 мМ фосфатным буфером (pH 6,8) в пробах с отрицательным контролем. В качестве положительного контроля использовали акарбозу (Sigma #А8980, конечная концентрация 1 мМ) (Fujisawa Т., 2005).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни, табличного редактора Microsoft Excel 2007 и программы GraphPad Prism 5.0.

Было установлено, что соединения 1, 2а, 2е и 2ж проявляют ингибирующую активность в отношении α-глюкозидазы, превосходящую препарат сравнения Акарбозу. Соединение 2в также активно, однако уступают активности препарата сравнения (Таблица 3). Производные 2б, 2г, 2д и 2з не обладают значимыми ингибирующими α-глюкозидазу свойствами.

*- данные достоверны по отношению к положительному контролю (критерии Манна-Уитни, р<0.05).

* - данные достоверны по отношению к положительному контролю (критерии Манна-Уитни, р<0.05).

н.и. - не исследовалось.

Список литературы.

1. Балаболкин, М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете / М.И. Балаболкин // Сахарный диабет. - 2002. - №4. - С. 8-16.

2. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Медгиз, Ленинград, 1963, 146 с.

3. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая, Гриф и К, Москва, 2012, 944 с.

4. Ansari, NA. Non-enzymatic glycation of proteins: from diabetes to cancer. / Ansari NA, Rasheed Z. // Biomed Khim. - 2010. - Vol. 56(2). - P. 168-178.

5. Bolton, W.K. et al. Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic nephropathy / W.K. Bolton, D.C. Cattran, M.E. Williams, S.G. Adler, G.B. Appel, K. Cartwright, P.G. Foiles, B.I. Freedman, P. Raskin, R.E. Ratner, B.S. Spinowitz, F.C. Whittier, J.-P. Wuerth // Am J Nephrol - 2004. - Vol. 24. - P. 32-40.

6. Elya B. et al. Screening of α-Glucosidase Inhibitory Activity from Some Plants of Apocynacea, Clusiaceae, Euphobiaceae, and Rubiaceae // J. Biomed. Biotechnol. 2012. - Vol. 2012. - P. 1-6.

7. Freedman, B.I. et al. Design and baseline characteristics for the aminoguanidine clinical trial in overt type 2 diabetic nephropathy (ACTION II) / B.I. Freedman, J. - P. Wuerth, K. Cart-wright, R.P. Bain, S. Dippe, K. Hershon, A.D. Mooradian, B.S. Spinowitz // Control. Clin. Trials - 1999. - Vol. 20(5). - P. 493-510.

8. Fujisawa T. et al. Effect of two α-glucosidase inhibitors, voglibose and acarbose, on postprandial hyperglycemia correlates with subjective abdominal symptoms // Metabolism. 2005. Vol. 54, №3. P. 387-390.

9. Goh, S.-Y., Cooper, M.E. The Role of Advanced Glycation End Products in Progression and Complications of Diabetes / S.-Y. Goh, M.E. Cooper // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93(4). - P. 1143-1152.

10. Jedsadayanmata, A. In Vitro Antiglycation Activity of Arbutin / A. Jedsadayanmata // Naresuan University Journal - 2005. - Vol. 13(2). - P. 35-41.

11. Li, J., et al. Advanced glycation end products and neurodegenerative diseases: Mechanisms and perspective / J. Li, D. Liu, L. Sun, Y. Lu, Z. Zhang // Journal of the Neurological Sciences. - 2012. - Vol. 317. - P. 1-5.

12. Ramasamy, R. et al. Receptor for AGE (RAGE): signaling mechanisms in the pathogenesis of diabetes and its complications. R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt. Ann N Y Acad Sci. - 2011. - Vol. 1243. - P. 88-102. - 2007. - Vol. 76 - №1. - P. 132-138.

13. Syngle, A. et al. Advanced glycation end-products inhibition improves endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis / A. Syngle, K. Vohhra, N. Garg, L. Kaur, P. Chand // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 15. - P. 45-55.

2-(5-Нитронилфуран-2-ил)-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-оны (2а-з), обладающие антигликирующей и ингибирующей α-глюкозидазу активностью:



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме бисульфатного ингибитора JAK-киназы. Кристаллическая форма II бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидро-циклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида имеет спектр рентгеновской порошковой дифракции, который получен посредством использования Cu-Kα излучения и представлен углом 2θ и межплоскостным расстоянием, где приведены характеристические пики при приблизительно 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) и 27,04 (3,30).

Изобретение относится к соединению формулы I, имеющему структуру (I(a)), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C1-C4 алкила; кольцо А выбрано из 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота; где кольцо А необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора, С1-С6 алкокси, фенила, изопропенила, С1-С6 алкила, замещенного ОН, NH-CH2CH2-OCH3 или NH-CH2CF3, и СН2-(С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); где в случае замещения атома азота в кольце А заместитель представляет собой не атом галогена или не С1-С6 алкокси; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из С4-С6 гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного С(O)ОС(СН3)3, С5 гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора), СН2СН2-(С4-С7 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); СН2СН2СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси; или (с) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, С5 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, или С4-С6 циклоалкил; Z1 выбран из группы, состоящей из: С и N, когда кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил; Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ и NR8; каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из Н, атома галогена, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, СН2(С3-С6 циклоалкил), С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси, фенила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и 5-6-членного гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота; каждый R8 либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R8 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и СН2(С3-С6 циклоалкила); где Z1 представляет собой N, только если X представляет собой СН2; где, если Z1 представляет собой N, по меньшей мере один из Z2, Z3 или Z4 представляет собой CRZ; где, когда Z2 и Z3 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z2 и Z3 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы; где, когда Z3 и Z4 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z3 и Z4 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы, или включающую группу SO2; кольцо В представляет собой тетразолил или 5-9-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо В необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из С1-С4 алкила; кольцо С выбрано из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, 3-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо С необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, С1-С6 алкокси, циано и фенила; где в случае замещения атома азота в кольце С заместитель представляет собой не атом галогена, не С1-С6 алкокси, не С1-С6 галогеналкокси или не циано; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного С5-С6 гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или (c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют С5-С6 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, или С3-С6 циклоалкил; L выбран из группы, состоящей из связи, О, (СН2)m, СН(СН3), или L отсутствует так, что кольцо В и кольцо С конденсированы; X выбран из группы, состоящей из О и СН2; m равно 1; и n равно 1 или 2; при условии, что, если кольцо В представляет собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из СН2, СН(СН3); и кольцо С представляет собой фенил.

Изобретение относится к соединениям формул EI-5 и FQ, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения иммунологических патологических состояний.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрывается фармацевтическая композиция для лечения ВТК-опосредованного расстройства на основе указанноего соединения или его соли.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения социальной дисфункции у субъекта; лечения или предупреждения псисихического расстройства у субъекта; лечения субъекта, который страдает или находится в стадии выздоровления от расстройства, связанного с злоупотреблением психоактивным веществом и/или стремится к поддержанию продолжающегося воздержания от указанного вещества.

Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидиновому производному общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью в отношении JAK3 и BTK, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиперидинилпиразолопиримидинонам, имеющим структурную формулу (I-А), в которой радикалы и символы имеют определения, приведенные в формуле изобретения, к способам их получения, лекарственным средствам на их основе, их применению в способе лечения и/или профилактики заболеваний.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Akt киназы, Rsk киназы или S6K киназы и могут быть использованы в качестве противоопухолевого средства.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению общей формулы (I), к его фармацевтически приемлемой соли и его энантиомеру. Соединения обладают свойствами антагониста рецептора CGRP-R и могут найти применение в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний с нейрогенным компонентом, например в профилактике и/или лечении розацеа (эритематозной) I типа, для лечения мигрени.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-{2-[2-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 3-[2-(4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-4,5-дифтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-[2-(8-фтор-4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепино[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4,5-дифтор-3-[2-оксо-2-(2-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)этил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, 4-фтор-3-{2-[2-(3-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-1,3-бензоксазол-2(3H)-она и 3-{2-[2-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается способа уменьшения размера ишемически-реперфузионного повреждения миоркарда. Для этого квинакрин вводят внутривенно в дозе 5 мг/кг в течение 10 мин, начиная за минуту до начала реперфузии миокарда.

Изобретение относится к способу лечения остеоартрита у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного сенолитического агента, который селективно убивает стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками.

Изобретение относится к дейтерированным производным тиенопиперидина со структурой формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям Формула (I),где X представляет собой P или S; m равняется 0 или 1; n равняется 0 или 1; R1 выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном или фенилом; R2 не замещен или выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном или фенилом, при этом если R2 не замещен, то X и O образуют двойную связь, а также к способу их получения и применению для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1: (1-1) водород, (1-2) пиразолил, (1-3) пиримидинил, (1-4) пиридил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила и галогензамещенного метила, (1-5) оксазолил, имеющий одну C1-C6 алкильную группу, (1-6) пиразинил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из галогена и C1-C6 алкила, (1-7) фенил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена и галогензамещенного метила, (1-8) (пиридин 1-оксид)ил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена и галогензамещенного метила, (1-9) галогензамещенный тиазолил, (1-10) C1-C6 алкилзамещенный изоксазолил, (1-11) циклопропилзамещенный 1,2,4-оксадиазолил, или (1-12) фенил; R2: водород или C1-C6 алкокси; R3: (3-1) водород, (3-2) C1-C6 алкокси, (3-3) C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси, (3-4) C1-C6 алкил, (3-5) галоген, (3-6) бензилокси, или (3-7) гидрокси; R4: (4-1) пиридил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила, R5: (5-1) водород, (5-2) C1-C6 алкил, или (5-3) C1-C6 алкокси; R6: (6-1) водород, (6-2) C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, или (6-3) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной циклопропильной группой, при этом R6 прикреплен к только одному из N в 1-позиции и N в 3-позиции имидазольного скелета, R6 прикреплен к N в 1-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой двойную связь, и R6 прикреплен к N в 3-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой одинарную связь; R7: (7-1) водород, (7-2) галоген, (7-3) C1-C6 алкил, (7-4) гидроксиметил, (7-5) галогензамещенный C1-C6 алкил, или (7-6) циано; A представляет собой одинарную связь, когда R1 представляет собой водород, и A представляет собой C1-C2 алкилен, когда R1 представляет собой группу, не являющуюся водородом; в имидазольном скелете связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой одинарную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой двойную связь, и связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой двойную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой одинарную связь; при условии, что соединения, представленные формулой (1), в которых все R1-R3 и R5-R7 представляют собой водород, исключены.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения нарушений мозгового кровообращения и восстановления утраченных функций мозга.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой способ предупреждения реперфузионного синдрома в остром периоде инфаркта миокарда, включающий внутривенное введение хлорида лития на модели реперфузионного повреждения при ишемии миокарда, отличающийся тем, что раствор хлорида лития вводят в дозе 30 мг/кг в момент начала реперфузии сердца.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы: или к его фармакологически приемлемой соли, применяемым для профилактического или терапевтического лечения фиброза.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Ra представляет собой водород; Rb представляет собой -SO2R1; R2 представляет собой водород; Rc представляет собой водород; m выбран из 0, 1 и 2; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; R5 и R6 представляют собой водород; R7 представляет собой незамещенный -C1-C8 алкил; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к дейтерированному производному хенодезоксихолевой кислоты, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) R1, R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или дейтерий; R2 представляет собой дейтерий.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и неврологии, и может быть использовано для лечения ишемии головного мозга. Способ включает воспроизведение четырехсосудистой модели ишемии головного мозга путем коагуляции двух вертебральных артерий и временной окклюзии двух общих сонных артерий.

Изобретение относится к дейтерированным производным тиенопиперидина со структурой формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям Формула (I),где X представляет собой P или S; m равняется 0 или 1; n равняется 0 или 1; R1 выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном или фенилом; R2 не замещен или выбран из водорода, линейного или разветвленного C1-C4алкила, замещенного или незамещенного галогеном или фенилом, при этом если R2 не замещен, то X и O образуют двойную связь, а также к способу их получения и применению для лечения и предупреждения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

Изобретение относится к 2--метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онам. Технический результат – получены новые соединения, проявляющие антигликирующую и ингибирующую в отношении α-глюкозидазы активности, которые могут найти применение в медицине для лечения и профилактики последствий сахарного диабета. 3 табл., 11 пр.

Наверх