Средство для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием



Средство для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием
Средство для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием

Владельцы патента RU 2717240:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук" (ФИЦ Коми НЦ УрО РАН) (RU)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к применению 4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенола в качестве средства для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием. Предложенное средство применяют в дозе 10 мг/кг 1 раз в день ежедневно в течение 5 сут до и 5 сут после введения цитостатического препарата. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств, эффективных для коррекции нарушений сперматогенеза за счет стимуляции процессов репаративной регенерации сперматогониальных клеток. 1 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается средства коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием

Несомненный прогресс в клинической онкологии подтверждается увеличением выживаемости больных злокачественными заболеваниями всех типов нозологий. Сегодня одним из главных критериев успешного лечения онкологической патологии, является оценка качества жизни пациентов. К числу самых важных ее составляющих относится способность к деторождению [1]. Широко известным является тот факт, что созревающие и зрелые половые клетки, в том числе и мужские, являются непреднамеренной мишенью токсического действия цитостатических средств, их гибель и повреждение могут приводить к стерильности. Повреждение стволовых сперматогоний, которые являются источником пролиферативного пула сперматогенеза, может явиться причиной необратимого бесплодия в отдаленные сроки после цитостатической химиотерапии [2]. В связи с этим восстановление сперматогенеза отмечается только у 20-50% этой категории мужчин [3]. Опрос мужчин, обращающихся по поводу злокачественных новообразований в репродуктивном возрасте, показывает, что 75% из них хотели бы иметь детей в будущем. Одним из способов решения проблемы отцовства, у этой категории мужчин, является криоконсервация семенной жидкости до начала лечения. Однако ограниченная доступность этого способа для большинства пациентов, дороговизна, возможность возникновения повреждений после разморозки требует поиска других способов сохранения фертильности. К числу таких путей принадлежит способ фармакотерапии. Поиск средств защиты сперматогенеза при цитостатической химиотерапии является актуальным [4]. Поиск корректоров такого плана должен привести к созданию эффективных препаратов, оказывающих защитное действие на источники пролиферативного пула сперматогенеза - сперматогонии. Это относится, в первую очередь, к стволовым сперматогониям, повреждение которых грозит необратимым бесплодием [5]. Таким образом, цитостатические препараты, повреждающие сперматогонии, оставляют мало перспектив на восстановление сперматогенеза. Лекарственные средства - корректоры такого плана - должны стимулировать пролиферативную активность сперматогониев, в первую очередь стволовых.

Стимуляция стволовых сперматогониальных клеток может осуществляться в результате регулирования их окислительно-восстановительного потенциала посредством использования антиоксидантов [6]. Установлено, что к числу средств, инициирующих пролиферацию стволовых сперматогониальных клеток, относится плейотропный цитокин-гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ [2], который обладает антиоксидантными свойствами [7]. Однако высокая токсичность этого препарата ограничивает его использование и побуждает к поиску новых средств ее снижения. С этой целью была создана усовершенствованная молекула Г-КСФ, пегелированный Г-КСФ (ИМГ-КСФ) [8]. Установлено, что он более эффективно, чем Г-КСФ, восстанавливает сперматогенез после цитостатического повреждения сперматогониальных клеток [9]. Однако исследованиями последних лет установлено, что пегелированная форма этого цитокина обладает более выраженными побочными эффектами на кости и желудочно-кишечный тракт [10]. ИМГ-КСФ является средством, наиболее близким к заявляемому по своему конечному результату - стимулировать сперматогенез при повреждении спермотогоний после цитостатического воздействия. В связи с этим оно выбрано в качестве прототипа.

Задачей, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала лекарственных средств для коррекции последствий нарушения сперматогенеза, вызванного цитостатическим воздействием.

Поставленная задача решается, применением лекарственного средства (ЛС) 4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенола для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза. Установлено, что ЛС обладает антиоксидантными свойствами по отношению к эпителиальным клеткам предстательной железы [11].

Для решения задачи данного изобретения ЛС вводили крысам-самцам в дозе 10 мг/кг 1 раз в день ежедневно в течение 5 сут до и 5 сут после введения цитостатического препарата, повреждающего сперматогонии.

Следует отметить, что из представленных выше данных о факте более эффективного применения ЛС, по сравнению с ИМГ-КСФ, для коррекции отдаленных последствий нарушения сперматогенеза, вызванного цитостатическим воздействием с достижением нового результата: (создания нового высокоэффективного средства для коррекции отдаленных последствий цитостатического воздействия на сперматогенез) для специалиста является не очевидным.

Тот факт, что данное ЛС обладает антиоксидантными свойствами по отношению к клеткам эпителия простаты, еще не свидетельствует о том, что оно будет обладать теми же свойствами по отношению к стволовым сперматогониям. Это связано с тем, что антиоксиданты обладают избирательным действием по отношению к конкретным тканям и сам факт антиоксидантного воздействия не гарантирует получение ожидаемого эффекта [12]. Эффективность антиоксидантов при мужском бесплодии подтверждена не во всех работах. Степень реакции сперматогенной клетки на антиоксидантное воздействие может быть различной [13]. Иными словами, сам по себе факт использования эффективного антиоксидантного воздействия не гарантирует защитного эффекта на сперматогонии.

Новым в предлагаемом изобретении является использование для коррекции нарушений сперматогенеза, вызванного цитостатическим воздействием на сперматогониальные клетки, ЛС в дозе 10 мкг/ ежедневно 1 раз в день в течение 5 сут до и 5 сут после внутривенного введения цитостатика. В результате проведенных нами экспериментальных исследований впервые обнаружено неизвестное до сих пор свойство ЛС - стимулировать процессы репаративной регенерации сперматогониальных клеток. Свойство 4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенола обладать избирательной способностью стимулировать пролиферативную активность стволовых клеток сперматогенной ткани не вытекает из уровня техники в данной области и не является для специалиста фактом очевидным, это свойство не описано в патентной и научно-медицинской литературе. Это свойство имеется у лекарственного средства благодаря его новой способности оказывать влияние на окислительно-восстановительный потенциал сперматогенных клеток. Это свойство может быть использовано в практическом здравоохранении для повышения фертильности пациентов, имеющих в анамнезе онкологическую патологию и перенесших цитостатическое лечение. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям патентоспособности изобретения, а именно «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Данное изобретение будет понято из следующего описания.

Лабораторному животному (крысе-самцу) после моделирования повреждения половых желез цитостатическим препаратом, оказывающим токсическое действие на стволовые сперматогонии, в течение 5 сут до и 5 сут после введения цитостатика ЛС вводили ежедневно 1 раз в день перорально в виде суспензии в крахмальном растворе (2%) в дозе 10 мг/кг. Для оценки эффективности использования ЛС в качестве средства стимуляции восстановления мужских половых желез от повреждающего действия паклитаксела была проведена оценка морфологических и функциональных показателей сперматогенеза в срок, соответствующий проявлению воздействия на сперматогонии. Этот срок составляет для крыс - 3 мес после введения паклитаксела. Морфологическое исследование мужских половых желез проводили с изучением количественных показателей, характеризующих степень выраженности структурных повреждений и процессов репаративной регенерации. Интегральная оценка функционального состояния сперматогенеза проводилась по продуктивности сперматогенеза. Кроме того, оценивалось влияние 4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенола на уровень свободных радикалов, антиоксидантной защиты и окислительно-восстановительный потенциал мужских половых клеток.

Обработку полученных результатов проводили методом вариационной статистики с использованием непараметрического критерия U-критерия Вилкоксона-Манна-Уити.

Пример 1

Предлагаемый способ был изучен в экспериментах на крысах-самцах популяции Вистар в количестве 30 штук, массой 250-300 г. Животные были получены из отдела экспериментальных биологических моделей НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга, г. Томск. Повреждение половых желез моделировалось однократным внутривенным введением противоопухолевого препарата, принадлежащего к группе таксанов - паклитаксела (митотакс, Dr. Reddy's Индия). Выбор препарата обусловлен, с одной стороны, тем, что паклитаксел относится к числу наиболее востребованных в онкологической практике цитостатических препаратов, с другой стороны, показано, что таксаны оказывает токсическое действие на стволовые сперматогонии [14].

Истощение пролиферативного пула сперматогенной ткани за счет повреждающего действия на клетки родоначальники (сперматогонии, в том числе и стволовые) может быть причиной развития необратимого бесплодия в отдаленные сроки после цитостатического воздействия. В связи с этим надежным морфологическим критерием для определения прогноза плодовитости является количество сперматогоний [15]. Для этого на гистологических парафиновых срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, определяли численность клеточной популяции сперматогоний. Кроме того, определялись такие показатели, характеризующие сперматогенез, как: количество канальцев с 12-й стадией мейоза, количество клеток Сертоли и степень зрелости сперматогенного пласта (на основании подсчета числа клеток Сертоли). Продуктивность сперматогенеза оценивали по общему количеству зрелых мужских половых клеток, приходящихся на эпидидимис [16].

У оставшейся части животных исследовали антиоксидантно-прооксидантную активность в семенниках. Для этого их препарировали, помещали в физиологический раствор, гомогенизировали. Антиоксидантную и прооксидантную активность определяли с помощью индуцированной люминолом хемилюминесценции и методом гашения интенсивности люминолзависимой хемилюминисценции (ХЛ) в радикалопродуцирующей системе после добавления биологической пробы соответственно [17] с помощью кюветного биолюминометра Lumat LB9507 (Berthold Technologies, США). Количественно уровень хемолюминисценции и антиоксидантной активности определяли с помощью светосуммы хемилюминесценции образца гомогената ткани, которую выражали в RLU/1г ткани/сек, где RLU (относительная единица света relative light units = 10 фотонам). Антиоксидантно-прооксидантный баланс определяли по отношению светосуммы АОА (SmAOA) к светосумме ХЛ (SmХЛ).

В результате проведенных исследований установлено (табл. 1), что через 3 мес после введения паклитаксела численность клеточной популяции сперматогоний оказалась сниженной и составила 60% от фоновых значений (9,43±0,40, у фоновых животных - 15,78±0,48). Эта клеточная популяция гетерогенна, состоит из быстро и медленно обновляющихся сперматогоний и резервных клеток, делящихся только при повреждении. Восстановление пролиферативного пула сперматогенного эпителия при повреждении происходит за счет резервных (стволовых) сперматогоний [5]. Сроком проявления их повреждений, с учетом длительности сперматогенеза, является 3 мес. В связи с этим, полученный факт свидетельствует о сокращении количества стволовых сперматогоний под действием паклитаксела.

Примечание:

# - статистическая значимость различий по сравнению с фоном (p≤0,05);

* - статистическая значимость различий по сравнению с контролем (паклитакселом) (р≤0,05).

Количество сперматогоний на фоне введения паклитаксела оказалось статистически значимо сниженным и составило 60% от контроля. Количество клеток Сертоли достоверно сократилось и составило 68% от фоновых значений. При определении степени зрелости сперматогенного пласта было установлено, что в семенниках крыс, получавших цитостатик, несмотря на невысокое содержание клеток Сертоли, идет обновление ткани семенника. Об этом свидетельствует достоверно более низкий, чем у фона, показатель степени зрелости сперматогенного пласта (5,70±0,04; p≤0,05). Судя по общему количеству зрелых половых клеток (ОКС), приходящихся на эпидидимис, на фоне введения паклитаксела (табл. 1) продуктивность сперматогенеза оказалось сниженной и составила всего 60% от фонового значения. Учитывая то, что общее количество половых клеток является одним из лабораторных показателей фертильности эякулята [5], то отмеченное выше значительное уменьшение их числа может приводить к снижению плодовитости животных. Таким образом, в отдаленные сроки после введения паклитаксела, наблюдается, судя по числу сперматогоний - дефицит пролиферативного пула, судя по ОКС - недостаточность продуктивности сперматогенеза. В то же время имеет место реакция ткани на повреждение - идут процессы репаративной регенерации на уровне ткани в целом (степень зрелости сперматогенного пласта снижена). Однако ее интенсивность невысока, судя по количеству сперматогоний и ОКС.

При морфологическом изучении семенников крыс, получавших на фоне введения паклитаксела препарат сравнения ИМГ-КСФ (табл. 1), было выявлено, что количество сперматогоний статистически значимо превышало (на 60%) таковое при введении одного цитостатика и достигало фоновых значений. Количество клеток Сертоли возрастало в 1,96 раза по сравнению с контролем и не отличалось от фона. Степень зрелости сперматогенного пласта оказалась сниженной по сравнению с контролем и фоном. Это свидетельствует о том, что под действием препарата сравнения идут процессы репаративной регенерации ткани и интенсивность их выше, чем в контроле. Полученные результаты подтверждают данные о том, что ИМГ-КСФ обладает способностью стимулировать сперматогенез животных после цитостатического воздействия. В пользу этого свидетельствует также тот факт, что ОКС на фоне введения ИМГ-КСФ возрастало в 2,2 раза по сравнению с контролем и составляло 130% от фоновых значений.

При совместном введении паклитаксела и лекарственного средства (4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенол), численность клеточной популяции сперматогоний достоверно возрастала (на 60%) по сравнению с контролем и достигало фоновых значений. Сходные данные были получены и при введении препарата сравнения.

Количество клеток Сертоли достоверно возрастало в 2,3 раза по сравнению с контролем (при введении препарата сравнения в 1,96) и на 44% превосходило фоновые значения.

Степень зрелости сперматогенного пласта снижалась по сравнению с контролем и фоном (также как и у препарата сравнения). Это свидетельствовало в том, что в тестикулярной ткани идут процессы репаративной регенерации. При подсчете продуктивности сперматогенеза было установлено, что ОКС на фоне введения паклитаксела и ЛС возрастало в 2,5 раза (на фоне препарата сравнения - в 2,2 раза). Полученные данные свидетельствуют о том, что ЛС интенсивно стимулирует процессы репаративной регенерации семенников. Его эффективность выше таковой у ИМГ-КСФ, судя по количеству клеток Сертоли, продуктивности сперматогенеза.

В табл. 2 представлены данные о влиянии ЛС на уровень свободных радикалов, уровень антиоксидантной защиты и окислительно-восстановительный потенциал мужских половых клеток.

Примечание:

# - статистическая значимость различий по сравнению с фоном (р≤0,05);

* - статистическая значимость различий по сравнению с контролем (р≤0,05).

Установлено, что уровень свободных радикалов после введения паклитаксела возрастал в 1,6 раза, уровень антиоксидантной активности снижался в 4 раза по сравнению с фоновыми значениями. Окислительно-восстановительный потенциал снижался более чем в 6,6 раз. Эти данные свидетельствуют о том, что через 3 мес после введения паклитаксела в тестикулярная ткань животных характеризуется наличием окислительного стресса. Уровень свободных радикалов в половых клетках крыс, получавших сочетанное введение паклитаксела и ЛС, оказался сниженным по сравнению с контролем почти в 1,8 раз, уровень антиоксидантной защиты повысился почти в 6 раз. Окислительно-восстановительный потенциал достоверно возрастал (в 12 раз) по сравнению с контролем и статистически значимо не отличался от уровня фоновых значений. Полученные данные свидетельствуют о том, что ЛС обладает выраженными антиоксидантными свойствами по отношению к сперматогониям. Благодаря этому выявленному свойству по отношению к сперматогониям он, очевидно, и оказывает стимулирующее воздействие на репаративную регенерацию сперматогенной ткани.

Предлагаемое новое лекарственное средство позволяет провести высокоэффективную коррекцию нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием, за счет ранней стимуляции процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани в целом, приводящей к восстановлению численности клеточной популяции сперматогоний. Это в свою очередь, обеспечивает быстрое восстановление сперматогенеза.

Список литературы

1. Киселева М.В., Карпейкина М.М., Денисов М.С. Сохранение фертильности у молодых онкологических пациентов // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. 1-10 октября 2010 г. Душанбе. С. 346.

2. Kotzur Т., Benavides-Garcia R., Mecklenburg J., Sanchez J.R., Reilly M. and Hermann B.P. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) promotes spermatogenic regeneration from surviving spermatogonia after high-dose alkylating chemotherapy // Reproductive Biology and Endocrinology. 2017. Vol. 15. №7. doi: 10.1186/s12958-016-0226-1.

3. Адамян Л.В., Белобородов С.М. Возможность сохранения репродуктивной функции у онкологических больных (обзор литературы) // Проблемы репродукции 2003. №6. C. 29.

4. Khanlarkhani N., Pasbakhsh P., Mortezaee K., Naji M., Amidi F., Najafi A., Sobhani A., Zendedel A. Effect of human recombinant granulocyte colony-stimulating factor on rat busulfan-induced testis injury // Journal of Molecular Histology. 2015. Vol. 47. №1. doi: 10.1007/s10735-015-9647-y.

5. Липатова H.A. Лабораторные критерии фертильности эякулята // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. Т. 5. С. 14.

6. Shaban S., El-Husseny M.W.A., IbrahimAbushouk A., Abdo Salem A M., Mamdouh M., and Abdel-Daim M.M. Effects of Antioxidant Supplements on the Survival and Differentiation of Stem Cells // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2017. Vol. 2017. №13. P. 1-16. doi: 10.1155/2017/5032102.

7. Ikonomidis I., Paraskevaidis I., Vamvakou G., Parissis J., Lekakis J. Featured correspondenceLettersThe antioxidant effects of granulocyte colony-stimulating factor // Heart. 2009. Vol. 95. №21. P. 1801. ignoik@otenet. grhttp://dx.doi.org/10.1136/ hrt.2009.179259

8. Дыгай A.M., Зюзьков Г.Н., Чурин A.A., Жданов В.В., Артамонов А.В. и др. Фармакологические свойства пегелированного с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза соматотропина // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2012. Т153. №3. С 232.

9. Патент РФ №2535002 «Средство коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием» // Боровская Т.Г., Дыгай A.M., Жданов В.В., Зюзьков Г.Н., Мадонов П.Г., Полуэктова М.Е., Щемерова Ю.А., Вычужанина А.В., Бекарев А.А., Артамонов А.В. Опубл.: 10.12.2014. Бюл. №34.

10. Ashrafi F, Salmasi M. Comparison of the effects of pegylated granulocyte-colony stimulating factor and granulocyte-colony stimulating factor on cytopenia induced by dose-dense chemotherapy in breast cancer patients // J Res Med Sci. 2018. doi: 10.4103/jrms.JRMS_463_17.

11. Патент РФ №2612268 «Средство для профилактики и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы» // Боровская Т.Г., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Камалова С.И., Машанова В.А., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.В., Плотников М.Б. от 03.03.2017. http://www.findpatent.ru/patent/261/2612268.html

12. Кучин А.В., Чукичева И.Ю. Антиоксиданты: химия и применение // Вестник уральского отделения РАН. 2011. Т. 37. №3. С. 54.

13. Трухан Д.И. Макушин Д.Г. Роль и место антиоксидантов в комплексной терапии мужского бесплодия // Cjnsilium medicum. 2015. Vol. 17. №7. С. 40.

14. Сухачева Т.В. Афтореф. дисс. на соискание ученой степени канд. биол. наук «Роль ДНК-топоизомераз I и II типов в организации синаптонемных комплексов в и хромосом в сперматогенез у мыши». Москва. 2001. С. 18.

15. Ухов Ю.И., Астраханцев А.Ф. Морфологические методы в оценке функционального состояния семенников // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии 1983. №3. С. 68.

16. Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М.: Наука. 1979. С. 73, 145.

17. Кузьменко Д.И., Серебров В.Ю., Удинцев С.Н. Свободнорадикальное окисление липидов, активные формы кислорода и антиоксиданты: роль в физиологии и патологии клетки / Учебное пособие. Томск: Издательство Томского политехнического ун-та. 2007. С. 156.

Применение 4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенола в дозе 10 мг/кг 1 раз в день ежедневно в течение 5 сут до и 5 сут после введения цитостатического препарата в качестве средства для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине Предложено: применение соединения гексагидродибензо[а,g]хинолизина формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения доброкачественной гиперплазии предстательной железы; применение того же соединения в качестве ингибитора для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, для антагонизма на вызванное норэпифрином сокращение гладкой мышцы уретры, для антагонизма на вызванное норэпифрином сокращение гладкой мышцы предстательной железы, для получения ингибитора, селективно связывающегося с α1А-адренэргическим рецептором; нетерапевтический способ in vitro ингибирования α1А-адренэргического рецептора; способ лечения и/или предупреждения доброкачественной гиперплазии простаты; фармацевтическая композиция того же назначения и способ получения фармацевтической композиции.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения больных с хроническим эндометритом. На 2-3 день после фотодинамической терапии проводят внутриматочную инстилляцию кондиционной макрофагальной средой в объеме 1 мл на кресле с приподнятым тазовым концом с экспозицией 30 минут, ежедневно в течение 1 менструального цикла 9-15 раз.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения гипофункции яичников у коров, включающий в качестве компонентов Apis mellifelica, Pulsatilla pratensis, Sulfur, Sepia, Lachesis, Creazotum, отличающийся тем, что дополнительно содержит Aristolochia, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас.%, а также к способу лечения гипофункции яичников у коров, включающему введение вышеуказанного препарата подкожно или внутримышечно в количестве 5 мл 3-5 раз с интервалом в 3-5 дней.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для коррекции трофических нарушений эндометрия. Для этого предварительно на 5-7-й и 20-24-й день менструального цикла рассчитывают объем полости матки при трансвагинальном ультразвуковом исследовании.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции микросфер гозерелина ацетата с пролонгированным высвобождением, а также к их применению для получения лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, преждевременного полового созревания, аденомиоза, женского бесплодия или гистеромиомы.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ). Для этого вводят мелатонин в дозе 6 мг перорально один раз в сутки ежедневно в течение не менее 6 месяцев.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для повышения эффективности протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациенток с хроническим эндометритом и неудачами имплантации.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой -(С1алкил)nN(R9)2; R3 и R5 представляют собой H; R4 представляет собой -фенил(R13)q; каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-3алкила, -(С1-3алкил)nциклопентила и -(С1-2алкил)N(R16)2; альтернативно, два смежных R9 могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать гетероциклил(R17)q, где гетероциклил выбирают из пиперазина, пирролидина и пиперидина; каждый R13 представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из галогенида, -морфолинила, -N(R9)2 и -(С1алкил)nNHSO2R18; каждый R16, R17 и R18 представляют собой метил; A представляет собой C; каждый q является целым числом от 1 до 2; и каждый n является целым числом 0 или 1.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой ректальное лекарственное средство коррекции нарушений сперматогенеза при мужской инфертильности, содержащее водорастворимые соединения цинка и L-аргинина и фармацевтически приемлемый носитель, выполненное в форме, выбранной из группы, включающей заключенные в ректальную капсулу или микроклизму раствор или суспензию, а также пену, мазь, крем, гель и суппозиторий, причем средство содержит в мг на терапевтическую единицу: L-аргинина 50-250, цинка 10-50.

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано для получения рекомбинантного альфа-2,3- и альфа-2,6-сиалированного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения частичной несостоятельности рубца на матке после операции кесарева сечения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для коррекции гормональных нарушений органов репродуктивной системы у женщин. Средство для коррекции гормональных нарушений органов репродуктивной системы у женщин, включающее силимарин, ресвератрол, экстракт брокколи, дигидрокверцетин, эссенциальные фосфолипиды, взятые в определенном количестве.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к применению серосодержащего антиоксиданта (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан формулы для коррекции нарушений структуры костной ткани, вызванных длительным приемом глюкокортикоидов.

Настоящее изобретение относится к микроэмульсии пропофола для парентерального введения. Микроэмульсия пропофола содержит масляную фазу в форме масляных капель, диспергированных в непрерывной фазе водного разбавителя.
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к офтальмологии, и представляет собой способ лечения передних увеитов животных легкой и средней степени тяжести, характеризующийся субконъюнктивальным введением под бульбарную конъюнктиву глазного яблока в районе входа длинных цилиарных артерий смеси фибринолитика (тканевой активатор плазминогена (tPA)) в виде алтеплазы (Актилизе) в концентрации 50 мкг/0.05 мл, мидриатика в виде фенилэфрина (Мезатон) в концентрации 1 мг/0.1 мл и разбавителя в виде стерильного натрия хлорида 0.9% в концентрации 0.45 мг/0.05 мл, причем компоненты в смеси находятся в определенном соотношении, мас.
Изобретение относится к ветеринарии и представляет собой способ лечения передних увеитов животных и птиц тяжелой степени тяжести, характеризующийся введением в переднюю камеру глаза смеси фибринолитика - тканевого активатора плазминогена (tPA)) в виде алтеплазы (Актилизе) в концентрции 50 мкг/0,05 мл, мидриатика в виде фенилэфрина (Мезатон) в концентрации 1 мг/0,1 мл и разбавителя в виде стерильного натрия хлорида 0,9% в концентрации 0,45 мг/0,05 мл, причем компоненты смеси находятся в определенном соотношении в мас.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтической стоматологии, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Для этого в патологические карманы и по десневому краю вводят детский фитогель для зубов и десен Кармолис.

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к применению О-(((4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-экзо-2-ил)бензил)окси)этил)-О-(2-гидроксиэтил)-(1→4)-α-D-глюкана с содержанием фрагментов 2,6-диизоборнил-4-метиленфенола от 0,5 до 6,0 мас.% в качестве нейропротекторного средства.

Изобретение относится к травматологии и ортопедии. Предложен способ профилактики соматических осложнений в интра- и послеоперационном периоде у пациентов с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной онкологии, фармакологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития рака печени в условиях экспериментального канцерогенеза печени.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к применению 4-гидроксиметил-2,6-диизоборнилфенола в качестве средства для коррекции отдаленных последствий нарушений сперматогенеза, вызванных цитостатическим воздействием. Предложенное средство применяют в дозе 10 мгкг 1 раз в день ежедневно в течение 5 сут до и 5 сут после введения цитостатического препарата. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств, эффективных для коррекции нарушений сперматогенеза за счет стимуляции процессов репаративной регенерации сперматогониальных клеток. 1 пр., 2 табл.

Наверх