3-бромо-4-(4-метоксифенил)-n-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3-бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамиду формулы (1). Технический результат – получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве вещества, обладающего высоким антимикробным действием, а также низкой острой токсичностью. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 3-бромо-4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 3-бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамиду (1) формулы:

обладающему антимикробным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве противомикробного лекарственного средства.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 3-бромо-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксо-4-фенилбутанамид (2) [Направленный синтез и поиск фармацевтических субстанций гипогликемического действия в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Ф.В. Собин [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - №5. - С. 86-90] формулы:

Данные об антимикробной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталонами сравнения выбраны:

1) хлоргексидин [1,6-ди-(пара-хлорфенилбигуанидо)-гексан] (3), широко применяемый в медицинской практике в качестве антисептического средства [Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 936-937];

2) диоксидин [2,3-ди(оксиметил)хиноксалин-1,4-диоксид] (4), который используется в лечебной практике как антибактериальное средство [Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 848].

Задачей данного изобретения является поиск веществ с выраженным антимикробным действием и низкой токсичностью в ряду N-гетариламидов 3-бромо-4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот.

Поставленная задача достигается получением 3-бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамида (1), обладающего антимикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-оксобут-2-енамида (5) с бромом при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного хлороформа при температуре 20-25°C с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К суспензии 3,19 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-оксобут-2-енамида (5) в 20 мл безводного хлороформа добавляли по каплям 1,59 г (0,01 моль) брома при температуре 20-25°C. Полученную реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 1,4-диоксана. Выход 3,27 г (82%). Т. пл. с разл. 135-137°C. Найдено, %: С 42.31; Н 3.12; N 10.47. C14H12BrN3O4S. Вычислено, %: С 42.22; Н 3.04; N 10.55.

ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 3136 (NHCO), 1744, 1688, 1664, 1596 (С2=0, С4=O, CONH, С=С, C=N). Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury Plus (300 МГц), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 2.58 с (3H, СН3), 3.84 с (3H, CH3O), 7.06 с (1Н, С3Н), 7.08-7.86 м (4Н, C6H4, 8.30 с (1H, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в 1,4-диоксане, диметилсульфоксиде, умеренно растворимое в бензоле, нерастворимое в воде.

Острую токсичность заявляемого соединения 1 изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г при пероральном введении с определением ЛД50 согласно методу Г.Н. Першина [Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Вып. 3-4. - С. 2090-2120]. Вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе из расчета 0,1 мл/10 г, однократно, после чего животные находились под непрерывным наблюдением 24 часа. Общая продолжительность наблюдения составила 2 недели. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - С. 13-24].

Антимикробная активность соединения 1 определяли методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде по отношению к тест-культурам микроорганизмов (м/о) St. aureus АТСС 6538-Р и Е. coli АТСС 25922 [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - С. 509-524]. Посевы производили в мясопептонный бульон, рН 7,0 с различной концентрацией испытуемых соединений. Культуры выращивали в пробирках на скошенном мясопептонном агаре. Для определения противомикробной активности использовалась тест-культура в логарифмической или ранней стационарной фазе роста, т.е. для большинства видов микроорганизмов 18-часовая культура. Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность микробной взвеси по стандарту мутности 5 единиц. Далее из полученной микробной взвеси (500 млн. м. т./мл) готовили рабочий раствор бактерий с концентрацией 5 млн. м. т./мл. Данную взвесь микробов вносили в количестве 0,1 мл в пробирки с серийными разведениями изучаемого препарата. Таким образом, микробная нагрузка при определении ПМА составила 250000 м. т./мл. Изучаемое соединение 1 в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилформамида; 1 мл полученного разведения 1:100 соединяли с 4 мл мясопептонного бульона (1:500). Затем готовили ряд серийных разведений соединения 1 с двукратно уменьшающейся концентрацией.

Учет результатов производили через 18-20 часов выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при температуре 37°C. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) устанавливали по отсутствию признаков роста микроорганизмов на питательной среде: последняя пробирка с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует МПК препарата в отношении данного штамма. Антимикробный эффект исследуемого соединения 1 сравнивали с действием хлоргексидина и диоксидина. Результаты исследований обработаны статистически с помощью программы MS Excel 2016 и приведены в таблице 1.

Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 2390 (1900-3000) мг/кг. Согласно классификации опасности химической продукции, производное 1 относится к 5 классу и является малотоксичным [Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1 (106). - С. 2-10].

Данные, представленные в таблице 1, свидетельствуют о том, что, являясь малотоксичным, соединение 1 обладает высоким антимикробным действием. В частности, в отношении St. aureus 6538-Р АТСС производное 1 активнее хлоргексидина и диоксидина в 32 и 16 раз, а по действию на Е. coli 25922 АТСС - в 16 и 8 раз, соответственно.

Таким образом, 3-бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид показывает высокую антимикробную активность, а также обладает низкой острой токсичностью, что делает возможным его использование в медицине для создания новых антибактериальных средств.

Литература

1. Направленный синтез и поиск фармацевтических субстанций гипогликемического действия в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Ф.В. Собин [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - №5. - С. 86-90.

2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая волна, 2012. - С. 848, 936-937.

3. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Вып. 3-4. - С. 2090-2120.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - С. 13-24, 509-524.

5. Юрасова, А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1 (106). - С. 2-10.

3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид формулы

,

обладающий антимикробным действием.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и неврологии, и может быть использовано для профилактики ишемии головного мозга. Воспроизводят четырехсосудистую модель патологии и вводят крысам-самцам линии Wistar 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолия глицилглицин в дозе 50 мг/кг однократно за 60 минут до эксперимента внутрижелудочно через зонд в качестве прекондиционирующего агента.

Настоящее изобретение относится к новому биологически активному соединению, в частности к N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамиду следующей формулы: , обладающему противоэпилептической и обезболивающей активностями.

Изобретение относится к производным 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазола, а именно N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-амиду N-ацетиламиногексановой кислоты (соединение 1), 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазол сукцинату (соединение 2), 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазол D,L-гидроксисукцинату (соединение 3).

Изобретение относится к соединению формулы (I), являющемуся пролекарством метилгидрофумарата (МHF). В формулы (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амиду 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной, бронхолитической и противотуберкулезной активностью, представляющей собой N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-нитробензамид.

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы , где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений N-гетариламидов 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к соединению трис{[1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси}железо формулы 1 .Предложенное соединение обладает высоким противовоспалительным действием, а также низкой острой токсичностью и может быть использовано в качестве противовоспалительного средства.

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме бисульфатного ингибитора JAK-киназы. Кристаллическая форма II бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метоксил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидро-циклопента[c]пиррол-2(1H)-формамида имеет спектр рентгеновской порошковой дифракции, который получен посредством использования Cu-Kα излучения и представлен углом 2θ и межплоскостным расстоянием, где приведены характеристические пики при приблизительно 8,96 (9,87), 11,80 (7,50), 13,12 (6,74), 13,53 (6,54), 13,89 (6,37), 14,42 (6,14), 14,98 (5,91), 16,52 (5,36), 18,20 (4,87), 18,75 (4,73), 19,15 (4,63), 19,72 (4,50), 20,82 (4,26), 22,05 (4,03), 22,52 (3,95), 22,92 (3,88), 23,58 (3,77) и 27,04 (3,30).

Представлена фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая S-флурбипрофен или его фармацевтически приемлемую соль, мятное масло и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из сложного эфира, имеющего две среднецепочечные жирные кислоты, связанные с пропиленгликолем, и сложного эфира, имеющего три среднецепочечные жирные кислоты, связанные с глицерином.

Изобретение относится к соединениям формул EI-5 и FQ, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения иммунологических патологических состояний.

Изобретение относится к диметокси-производному хиназолин-4(3Н)-она, а именно к 2-(3,4-диметоксибензил)-3H-хиназолин-4-ону формулы (1), и к способу его получения, который осуществляют путем взаимодействия амида гомовератровой кислоты с 2-аминобензамидом путем сплавления смеси.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрывается фармацевтическая композиция для лечения ВТК-опосредованного расстройства на основе указанноего соединения или его соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро-[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дионам общей формулы: обладающим анальгетической активностью.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для обезболивания в стоматологии. Для этого осуществляют однократное внутривенное болюсное введение одного из нестероидных противовоспалительных соединений - кеторолака трометамина в дозе 15-75 мг, или метамизола натрия в дозе 500-2500 мг, или кетопрофена в дозе 50-250 мг, или декскетопрофена в дозе 25-125 мг, или лорноксикама в дозе 4-20 мг - в период времени от момента, составляющего от 3 часов до 15 секунд перед началом выполнения анестезии и собственно стоматологического вмешательства до момента начала прогнозируемого времени начала разрешения местной интраоперационной анестезии, определяемого выбором конкретного препарата местных анестетиков.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению биологически активных полипептидов, которые обладают модулирующим действием на участвующие в генерации болевого сигнала клеточные рецепторы, и может быть использовано для получения пептида РТ6 в системе экспрессии Е.

Изобретение относится к 4,7-диметил-3,4,4a,5,8,8a-гексагидроспиро[хромен-2,1'-циклогексан]-4,8-диолу общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Изобретение относится к сокристаллической форме 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой составляет 2:1, имеющей эндотермический пик от 150 до 170°С по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей пики при значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, имеющей характеристические частоты колебаний 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 см-1 по данным ИК-спектроскопии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3-бромо-4--N--2,4-диоксобутанамиду формулы. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве вещества, обладающего высоким антимикробным действием, а также низкой острой токсичностью. 1 табл., 1 пр.

Наверх