Способ получения азотсодержащего гетероциклического соединения и его промежуточного соединения

Изобретение относится к усовершенствованным вариантам способа получения промежуточных соединений формулы [5] с использованием нового соединения [1] и к улучшенному способу получения соединения формулы [13]. Соединение формулы [13] проявляет высокую ингибирующую активность в отношении FLT3 и может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтических продуктов при лечении лейкоза. Способ получения соединения формулы [5] , где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, включает стадию взаимодействия соединения формулы [1] или его соли

с соединением формулы [2] или его солью, где R1 имеет определение, указанное выше, и X1 представляет собой атом хлора, R2 и R3 представляют собой атом водорода или аминозащитную группу, или R2 и R3 вместе представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной, или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, формулы [3] или его соль

, где R4 представляет , собой группу, представленную общей формулой [4], * обозначает положение связывания, R1, R2 и R3 имеют определение, указанное выше, или группу гексаметилентетраминия; и затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза. Либо способ получения соединения общей формулы [5] включает (1) стадию взаимодействия соединения формулы [6] или его соли

где R1 имеет определение, указанное выше, X2 и X3 представляет собой уходящую группу,

с 4-аминобензонитрилом или его солью в присутствии хлористоводородной кислоты, в результате чего получают гидрохлорид соединения общей формулы [7] и (2) стадию взаимодействия соединения общей формулы [7] с соединением формулы [8], где X1 представляет собой атом хлора, с получением соединения формулы [1] или его соли

, (3) стадию взаимодействия соединения формулы [1] с соединением общей формулой [2] для получения соединения формулы [3], или его соли, с последующей при необходимости снятием защиты или гидролизом. Способ получения соединения включает стадии получения соединения [5], которое подвергают реакции c соединением формулы [9] или его солью

где R5 представляет собой аминозащитную группу, и X4 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу, с получением соединение, формулы [10] или его соли, (3) стадию снятия защиты с соединения [10] для получения соединения формулы [11], которое затем взаимодействует с соединением формулы [12] или его солью

где R1 имеет определение, указанное выше, и R5 имеет определение, указанное выше. Соединение формулы [14] соответствует общей структурной формуле [1], где X1 представляет хлор или [3], где R4 представляет группу [4а]. Способ позволяет упростить процесс за счет исключения стадий очистки для удаления оксида трифенилфосфина и повышения стабильности исходных соединений. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 11 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения азотсодержащего гетероциклического соединения, которое полезно в качестве ингибитора Fms-подобной тирозинкиназы 3, и промежуточного соединения указанного азотсодержащего гетероциклического соединения.

2. Уровень техники

Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) представляет собой белок, относящийся к рецепторам тирозинкиназы класса III, и имеет пять иммуноглобулиноподобных мотивов во внеклеточном домене на N-конце и в двух киназных доменах на С-конце. FLT3 экспрессируется на нормальных CD34-позитивных клетках-предшественниках костного мозга человека и на дендритных клетках-предшественниках, и она играет важную роль при росте, дифференцировке этих клеток или в подобных процессах. Кроме того, лиганд FLT3 (FL) является одним из цитокинов, который экспрессируется в клетках стромы костного мозга и в Т-клетках, влияя на развитие ряда гематопоэтических клеточных линий, и стимулирует рост стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных клеток и естественных клеток-киллеров посредством взаимодействия с другими факторами роста.

FLT3 димеризуется в случае, когда FL связывается с ним, а затем активируется аутофосфорилированием. В результате индуцируется фосфорилирование AKT и ERK сигнальных путей PI3 и RAS. FLT3 играет важную роль в росте и дифференциации гемопоэтических клеток.

В нормальном костном мозге экспрессия FLT3 ограничена ранними клетками-предшественниками, но при раке крови FLT3 сверхэкспрессируется или подвергается мутации, тем самым способствуя злокачественному росту рака посредством активации сигнальных путей. Примеры рака крови включают острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), пролимфоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), лейкоз Т-клеток взрослых (ATL), миелодиспластический синдром (MDS) и миелопролиферативное заболевание (MPD).

Например, имеются сведения об азотсодержащем гетероциклическом соединении, которое проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении FLT3, и которое полезно в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтических продуктов, а также о способе получения этого соединения (WO 2013/157540 A и WO 2015/056683 A).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существует потребность в способе промышленного производства азотсодержащего гетероциклического соединения, которое проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении FLT3, и которое полезно в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтических продуктов.

Целью настоящего изобретения является создание способа промышленного производства азотсодержащего гетероциклического соединения, которое проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении FLT3, и которое полезно в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтических продуктов, а также промежуточного соединения для этого способа.

Принимая во внимание описанные выше обстоятельства, авторы настоящего изобретения выполнили глубокое исследование. В результате этого авторы изобретения установили, что азотсодержащее гетероциклическое соединение, которое проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении FLT3, и которое полезно в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтических продуктов, может быть получено в промышленных условиях способом получения, который показан ниже. Кроме того, авторы настоящего изобретения установили, что соединение, представленное общей формулой [14], является полезным промежуточным соединением. Настоящее изобретение основано на результатах, полученных авторами настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

1. Способ получения соединения, представленного общей формулой [5], или его соли

(где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной),

где способ включает:

стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли

(где R1 имеет определение, указанное выше, и X1 представляет собой уходящую группу)

с соединением, представленным общей формулой [2], или его солью

(где R2 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, R3 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, а R2 и R3 представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении)

или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [3], или его соль

[где R4 представляет собой группу, представленную общей формулой [4]

(где * обозначает положение связывания, R2 имеет определение, указанное выше, R3 имеет определение, указанное выше), или группу гексаметилентетраминия; и R1 имеет определение, указанное выше],

и затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза.

2. Способ получения соединения, представленного общей формулой [5], или его соли

(где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной),

где способ включает:

(1) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [6], или его соли

(где R1 имеет определение, указанное выше, X2 имеет определение, указанное выше, и X3 представляет собой уходящую группу)

с 4-аминобензонитрилом или его солью, в результате чего получают соединение, представленное общей формулой [7], или его соль

(где R1 имеет определение, указанное выше, и X2 представляет собой уходящую группу);

(2) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [7], или его соли с соединением, представленным общей формулой [8]

(где X1 представляет собой уходящую группу),

получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [1], или его соль

(где R1 и X1 имеют определения, указанные выше); и

(3) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли с соединением, представленным общей формулой [2], или его солью

(где R2 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, R3 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, а R2 и R3 представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении)

или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [3], или его соль

(где R4 представляет собой группу, представленную общей формулой [4] или группой гексаметилентетраминия, и R1 имеет определение, указанное выше)

(где * обозначает положение связывания, R2 и R3 имеют определения, указанные выше),

и затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза.

3. Способ получения по п. 1 или 2,

где R1 представляет собой C2-4 алкильную группу.

4. Способ получения по любому из пп. 1-3,

где R2 представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу и

R3 представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу.

5. Способ получения по любому из пп. 2-4,

где X2 представляет собой атом иода, и

X3 представляет собой атом хлора.

6. Способ получения соединения, представленного общей формулой [13], или его соли

(где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, R6 представляет собой атом водорода или C 1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, и R7 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной),

где способ включает:

(1) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли

(где R1 имеет определение, указанное выше, и X1 представляет собой уходящую группу)

с соединением, представленным общей формулой [2], или его солью

(где R2 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, R3 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, а R2 и R3 представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении)

или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [3], или его соль

(где R4 представляет собой группу, представленную общей формулой [4] или группой гексаметилентетраминия, и R1 имеет определение, указанное выше)

(где * обозначает положение связывания, R2 и R3 имеют определения, указанные выше, и R2 и R3 представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении),

а затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соли реакции снятия защиты или реакции гидролиза, получая соединение, представленное общей формулой [5], или его соль

(где R1 имеет определение, указанное выше);

(2) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [5], или его соли с соединением, представленным общей формулой [9], или его солью

(где R5 имеет определение, указанное выше, и X4 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу),

в результате чего получают соединение, представленное общей формулой [10], или его соль

(где R1 имеет определение, указанное выше, и R5 представляет собой аминозащитную группу);

(3) стадию снятия защиты с соединения, представленного общей формулой [10], или его соли, получая соединение, представленное общей формулой [11], или его соль

(где R1 имеет определение, указанное выше); и

(4) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [11], или его соли с соединением, представленным общей формулой [12], или его солью

(где R6 и R7 имеют определения, указанные выше, и X5 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу).

7. Способ получения по п.6,

где R1 представляет собой C2-4 алкильную группу.

8. Способ получения по п. 6 или 7,

где R2 представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу и

R3 представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу.

9. Способ получения по любому из пп. 6-8,

где R6 представляет собой C1-4 алкильную группу и

R7 представляет собой C1-4 алкильную группу.

10. Соединение, представленное общей формулой [14], или его соль

[где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной; и R8 представляет собой уходящую группу, представленную общей формулой [4a]

(где R2a представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу, R3a представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу и * представляет собой положение связывания) или группу гексаметилентетраминия].

11. Соединение по п.10 или его соль,

где R1 представляет собой C2-4 алкильную группу и

R8 представляет собой уходящую группу.

12. Соединение по п.10 или его соль,

где R1 представляет собой C2-4 алкильную группу; и

R8 представляет собой группу, представленную общей формулой [4a]

(где R2a представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу, R3a представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу и * представляет собой положение связывания).

13. Гидрохлорид N2-(4-цианофенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина.

Способ получения по изобретению полезен в качестве способа для промышленного производства азотсодержащего гетероциклического соединения, который проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении FLT3, и которое полезно в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтических продуктов.

Соединение по изобретению применимо в качестве промежуточного соединения, используемого в способе промышленного производства азотсодержащего гетероциклического соединения, которое проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении FLT3, и которое пригодно в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтических продуктов.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение далее будет описано более конкретно.

В настоящем изобретении, если не указано иначе, указание "%" означает "% по массе".

В настоящем изобретении, если не указано иное, каждый термин имеет следующее значение.

Атом галогена означает атом хлора, атом брома или атом иода.

C1-6 алкильная группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, 2-пентил, 3-пентил или гексил.

C1-4 алкильная группа означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутильную, изобутил или трет-бутил.

C2-4 алкильная группа означает этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

Арильная группа означает фенил или нафтил.

Ar-C1-6 алкильная группа означает Ar-C1-6-алкильную группу, такую как бензил, дифенилметил, тритил, фенетил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил или нафтилметил.

C1-6 алкоксигруппа означает линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилоксигруппу.

C1-6 алкокси-C1-6 алкильная группа означает C1-6 алкилокси- C1-6 алкильную группу, такую как метоксиметил или 1-этоксиэтил.

C2-6 алканоильная группа означает линейную или разветвленную C2-6 алканоильную группу, такую как ацетил, пропионил, валерил, изовалерил или пивалоил.

Ароильная группа означает бензоил или нафтоил.

Гетероциклическая карбонильная группа означает фуроил, теноил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил или пиридинилкарбонил.

Ацильная группа означает формил, C2-6 алканоил, ароил или гетероциклическую карбонильную группу.

C1-6 алкоксикарбонильная группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или 1,1-диметилпропоксикарбонил.

С3-6 алкоксикарбонильная группа означает линейную или разветвленную С3-6-алкилоксикарбонильную группу, такую как пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или 1,1-диметилпропоксикарбонил.

Ar-C1-6-алкоксикарбонильная группа означает арил-C1-6-алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил или фенетилоксикарбонил.

Арилоксикарбонильная группа означает фенилоксикарбонил или нафтилоксикарбонил.

C1-6 алкиламиногруппа означает линейную или разветвленную C1-6 алкиламиногруппу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино или гексиламино.

Ди(C1-6 алкил)-аминогруппа означает линейную или разветвленную ди(C1-6 алкил)-аминогруппу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, дигексиламино, (этил)(метил)амино или (метил)(пропил)амино.

C1-6 алкилсульфонильная группа означает C1-6 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонил, этилсульфонил или пропилсульфонил.

Арилсульфонильная группа означает бензолсульфонил, п-толуленсульфонил или нафталинсульфонил.

C1-6 алкилсульфонилоксигруппа означает C1-6 алкилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси или этилсульфонилокси.

Арилсульфонилоксигруппа означает бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси.

Силильная группа означает триметилсилил, триэтилсилил или трибутилсилил.

Уходящая группа означает атом галогена, C1-6 алкилсульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу. С1-6 алкилсульфонилоксигруппа и арилсульфонилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей А.

Заместители группы А и заместители группы В означают следующие группы.

Группа заместителей A: атом фтора, атом галогена, цианогруппа, аминогруппа, которая может быть защищена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, C1-6 алкильная группа, арильная группа, C1-6 алкоксигруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди(C1-6 алкил)аминогруппа и оксогруппа.

Группа заместителей B: атом фтора, атом галогена, C1-6 алкильная группа и C1-6 алкоксигруппа.

Аминозащитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве общих защитных групп для аминогруппы, и примеры их включают группы, описанные, например, в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pp. 895-1193, 2014, John Wiley & Sons, INC. В частности, примеры аминозащитной группы включают Ar-C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси-C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, Ar-C1-6 алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу. Эти группы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей А.

Гидроксилзащитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве общих защитных групп для гидроксильной группы, и их примеры включают группы, описанные в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pp. 17-471, 2014, John Wiley & Sons, INC. В частности, примеры гидроксилзащитной группы включают C1-6 алкильную группу, Ar-C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси-C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, Ar-C1-6 алкоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу. Эти группы могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей А.

Алифатические углеводороды означают пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан или этилциклогексан.

Галогенированные углеводороды означают дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан.

Простые эфиры означают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля или диэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Спирты означают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, 2-метил-2-пропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль или диэтиленгликоль.

Кетоны означают ацетон, 2-бутанон или 4-метил-2-пентанон.

Сложные эфиры означают метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат или бутилацетат.

Амиды означают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон.

Нитрилы означают ацетонитрил или пропионитрил.

Сульфоксиды означают диметилсульфоксид или сульфолан.

Ароматические углеводороды означают бензол, толуол или ксилол.

Неорганическое основание означает гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, трикалийфосфат, ацетат калия, фторид цезия или карбонат цезия.

Органическое основание означает триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU), пиридин, 4-диметиламинопиридин или N-метилморфолин.

Примеры солей соединений, представленных в общих формулах [1], [2], [3], [5], [6], [7], [9], [10], [11], [12], [13] и [14], включают соли с общеизвестными основными группами, такими как аминогруппа, и соли с кислотными группами, такими как гидроксильная группа и карбоксильная группа.

Примеры солей с основными группами включают соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфокислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей с кислотными группами включают соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; соли аммония; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин и N,N-дибензилэтилендиамин.

Среди вышеуказанных солей фармакологически приемлемые соли являются предпочтительными солями.

R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

C1-6 алкильная группа, представленная R1, может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

R1 предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу, более предпочтительно C2-4 алкильную группу и еще более предпочтительно - пропильную группу.

R2 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу.

R2 предпочтительно представляет собой аминозащитную группу, более предпочтительно C1-6 алкоксикарбонильную группу, еще более предпочтительно C3-6 алкоксикарбонильную группу и особенно предпочтительно - трет-бутоксикарбонильную группу.

R3 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу.

R3 предпочтительно представляет собой аминозащитную группу, более предпочтительно C1-6 алкоксикарбонильную группу, еще более предпочтительно - C3-6 алкоксикарбонильную группу и особенно предпочтительно трет-бутоксикарбонильную группу.

R2 и R3 могут образовывать фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении.

Фталоильная группа, образованная R2 и R3 при их соединении, может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей А.

Предпочтительно, когда R2 и R3 образуют фталоильную группу путем соединения друг с другом.

R2a представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу.

R2a предпочтительно представляет собой C3-6 алкоксикарбонильную группу и более предпочтительно - трет-бутоксикарбонильную группу.

R3a представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу.

R3a предпочтительно представляет собой C3-6 алкоксикарбонильную группу и более предпочтительно - трет-бутоксикарбонильную группу.

R4 представляет собой группу, представленную общей формулой [4] или группой гексаметилентетраминия.

(где R2, R3 и * имеют определения, указанные выше).

R4 предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой [4].

Группы, предпочтительно выбранные в качестве R2, являются такими, как указано выше.

Группы, предпочтительные выбранные в качестве R3, являются такими, как указано выше.

R5 представляет собой аминозащитную группу.

R5 предпочтительно представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу и более предпочтительно - трет-бутоксикарбонильную группу.

R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

C1-6 алкильная группа, представленная как R6, может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

R6 предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу, более предпочтительно C1-4 алкильную группу и еще более предпочтительно - метильную группу.

R7 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

C1-6 алкильная группа, представленная как R7, может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A.

R7 предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу, более предпочтительно C1-4 алкильную группу и еще более предпочтительно - метильную группу.

R8 представляет собой уходящую группу, представленную общей формулой [4а], или группу гексаметилентетраминия.

(где R2a, R3a и * имеют определения, указанные выше).

R8 предпочтительно представляет собой уходящую группу или группу, представленную общей формулой [4a].

В случае, когда R8 представляет собой уходящую группу, R8 предпочтительно представляет собой атом галогена и более предпочтительно - атом хлора.

В случае, когда R8 представляет собой группу, представленную общей формулой [4a], то R8 предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой [4a], в которой R2a представляет собой C3-6 алкоксикарбонильную группу и R3a представляет собой C3-6 алкоксикарбонильную группу, и более предпочтительно - ди(трет-бутоксикарбонил)аминогруппу.

Группы, предпочтительно выбранные в качестве R2a, являются такими, как указано выше.

Группы, предпочтительно выбранные в качестве R3a, являются такими, как указано выше.

X1 представляет собой уходящую группу.

X1 предпочтительно представляет собой атом галогена, C1-6 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, или арилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей B, более предпочтительно атом галогена и еще более предпочтительно - атом хлора.

X2 представляет собой уходящую группу.

X2 предпочтительно представляет собой атом галогена и более предпочтительно - атом иода.

X3 является уходящей группой.

X3 предпочтительно представляет собой атом галогена и более предпочтительно - атом хлора.

X4 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу.

X4 предпочтительно представляет собой гидроксильную группу.

В случае, когда Х4 представляет собой уходящую группу, Х4 предпочтительно представляет собой атом галогена и более предпочтительно атом хлора.

X5 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу.

Х5 предпочтительно представляет собой гидроксильную группу.

В случае, когда Х5 представляет собой уходящую группу, Х5 предпочтительно представляет собой атом галогена и более предпочтительно - атом хлора.

В случае, когда соединение, представленное общей формулой [14], или его соль может быть изомером (например, оптическим изомером, геометрическим изомером, таутомером и т.п.), настоящее изобретение включает изомер, ангидрид, сольват, гидрат и кристаллы различной формы.

Далее будет описано соединение по изобретению.

Соединение по изобретению представляет собой соединение, представленное общей формулой [14], или его соль.

(где R1 и R8 имеют определения, указанные выше).

Группы, предпочтительно выбранные в качестве R1, являются такими, как указано выше.

Группы, предпочтительно выбранные в качестве R8, являются такими, как указано выше.

Далее будет описан способ получения по изобретению.

Способ получения A

(где R1, X1, X2 и X3 имеют определения, указанные выше).

Первая стадия

В качестве соединения, представленного общей формулой [6], известен, например, 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амин или подобное соединение.

Соединение, представленное общей формулой [7], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [6], или его соли с 4-аминобензонитрилом или его солью в присутствии кислоты.

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если этот растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти растворители могут быть также использованы в виде смеси.

Примеры предпочтительных растворителей включают амиды. Среди них предпочтительны N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон, и более предпочтительным является N-метилпирролидон.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять от 1 до 500 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [6], или его соли.

Примеры кислоты, используемой в этой реакции, включают минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота. Среди них предпочтительна хлористоводородная кислота и камфорсульфоновая кислота, и более предпочтительной является хлористоводородная кислота.

Количество используемой кислоты может составлять 0,5-5 от количества соединения, представленного общей формулой [6], или его соли в пересчете на моли.

Количество используемого 4-аминобензонитрила может составлять 1-50 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [6], или его соли в пересчете на моли.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С, и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

Соединение, представленное общей формулой [7], предпочтительно выделяют в виде соли. Примеры предпочтительных солей включают гидрохлорид. В случае, когда соединение выделяют в виде гидрохлорида, соединение, представленное общей формулой [7], имеющее высокую чистоту, может быть получено простой операцией с высоким выходом.

Вторая стадия

В качестве соединения, представленного общей формулой [8], известен, например, 5-хлор-1-пентин или подобное соединение.

Соединение, представленное общей формулой [1], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [7], или его соли с соединением, представленным общей формулой [8], в присутствии палладиевого катализатора, соли меди и основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если этот растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти растворители могут быть также использованы в виде смеси.

Примеры предпочтительных растворителей включают простые эфиры и амиды. Среди них предпочтительны тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, и более предпочтительным является тетрагидрофуран.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять от 1 до 500 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [7], или его соли.

Количество соединения, представленного общей формулой [8], может составлять 1-50 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [7], или его соли в пересчете на моли.

Примерами палладиевого катализатора, используемого в этой реакции, являются металлический палладий, такой как палладий на угле и палладиевая сажа; неорганическую соль палладия, такая как хлорид палладия; органическая соль палладия, такая как ацетат палладия; хлор (2-(дициклогексилфосфин)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2-(2-аминоэтил)фенил)палладий (II); органический комплекс палладия, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II), дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), (E)-ди(μ-ацетат)бис(орто-(ди-орто-толилфосфино)бензил)дипалладий (II) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0); нанесенный на полимер органический комплекс палладия, такой как нанесенный на полимер бис(ацетат)трифенилфосфинпалладий (II) и нанесенный на полимер ди(ацетат)дициклогексилфенилфосфинпалладий (II); и тому подобное. Среди них предпочтительным является органический комплекс палладия.

Количество используемого палладиевого катализатора, в пересчете на моли, может составлять 0,0001-2 и предпочтительно 0,001-0,2 от количества соединения, представленного общей формулой [7], или его соли.

Примеры соли меди, используемой в этой реакции, включают хлорид меди (I), бромид меди (I), иодид меди (I) и ацетат меди (II). Среди них предпочтительным является иодид меди (I).

Количество используемой соли меди, в пересчете на моли, может составлять 0,0001-2 и предпочтительно 0,001-0,5 от количества соединения, представленного общей формулой [7], или его соли.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают органические основания. Среди них предпочтительными являются триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, и более предпочтительным является триэтиламин.

Количество используемого основания может составлять 0,1-50 и предпочтительно 1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [7], или его соли.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С, и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

На этой стадии предпочтительным является способ с использованием 5-хлор-1-пентина.

При способе получения соединения, представленного общей формулой [1], или его соли с использованием 5-хлор-1-пентина, указанное соединение, имеющее высокую чистоту, может быть получено простой операцией с высоким выходом.

Соединение, представленное общей формулой [1], или его соль является стабильным соединением, и оно легко подвергается дальнейшим операциям.

В качестве способа получения соединения, представленного общей формулой [1], или его соли из соединения, представленного общей формулой [7], или его соли может быть использован следующий способ.

(где R1, X1 и X2 имеют определения, указанные выше).

Соединение, представленное общей формулой [15], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [7], или его соли с 4-пентин-1-олом в присутствии палладиевого катализатора, соли меди и основания.

Эта реакция может быть выполнена на основе Второй стадии способа получения А.

Соединение, представленное общей формулой [1], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [15], или его соли с сульфонилгалогенидом в присутствии основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти растворители также могут быть использованы в виде смеси.

Примеры предпочтительных растворителей включают галогенированные углеводороды, простые эфиры и амиды. Среди них предпочтительными являются галогенированные углеводороды.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять 1-500 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [15], или его соли.

Примерами сульфонилгалогенида, используемого в этой реакции, являются метансульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид.

Примеры предпочтительного сульфонилгалогенида включают метансульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид.

Количество используемого сульфонилгалогенида может составлять 1-10 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [15], или его соли в пересчете на моли.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают органические основания. Среди них предпочтительны триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.

Количество используемого основания может составлять 1-10 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [15], или его соли в пересчете на моли.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

Способ получения B

(где R1, R2, R3, R4 и X1 имеют определения, указанные выше).

Соединение, представленное общей формулой [5], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли с соединением, представленным общей формулой [2], или его солью, или с гексаметилентетрамином, а затем, при необходимости, полученное соединение или его соль подвергнуть реакции снятия защиты или реакции гидролиза.

(1a) Способ получения с использованием аммиака [2a]

(где R1 и X1 имеют определения, указанные выше).

Соединение, представленное общей формулой [5], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли с аммиаком [2а] или его солью в присутствии или в отсутствие основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, спирты, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти растворители также могут быть использованы в виде смеси.

Примеры предпочтительных растворителей включают амиды. Среди них более предпочтительным является N,N-диметилацетамид.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять 1-50 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [1], или его соли.

Примеры соли аммиака включают хлорид аммония, бромид аммония, иодид аммония и карбонат аммония. Среди них предпочтительным является иодид аммония.

Количество используемого аммиака или его соли может составлять 1-50 и предпочтительно 1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [1], в пересчете на моли.

Примеры основания, используемого по желанию в этой реакции, включают органические основания. Среди них предпочтительны триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.

Количество используемого основания может составлять 1-50 и предпочтительно 1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [1], или его соли, в пересчете на моли.

В этой реакции может быть добавлена соль. Примеры соли включают иодид калия и тому подобное.

Количество используемой соли может составлять 0,1-50 и предпочтительно 0,1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [1], в пересчете на моли.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

(1b) Способ получения с использованием соединения, представленного общей формулой [2b], или его соли

(где R1, R2a, R3a и X1 имеют определения, указанные выше).

В качестве соединения, представленного общей формулой [2b], известен, например, ди(трет-бутоксикарбонил)амин или тому подобное.

Соединение, представленное общей формулой [3b], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли с соединением, представленным общей формулой [2b], или его солью в присутствии основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти растворители также могут быть использованы в виде смеси.

Примеры предпочтительных растворителей включают амиды. Среди них более предпочтительным является N-метилпирролидон.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять 1-50 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [1], или его соли.

Количество соединения, представленного общей формулой [2b], или его соли может составлять 1-10 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [1], или его соли в пересчете на моли.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают органические основания и неорганические основания. Среди них предпочтительными являются неорганические основания, и более предпочтительным является карбонат калия.

Количество используемого основания может составлять 1-50 и предпочтительно 1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [1], в пересчете на моли.

В этой реакции может быть добавлена соль. Примеры соли включают иодид калия и тому подобное.

Количество используемой соли может составлять 0,1-50 и предпочтительно 0,1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [1], в пересчете на моли.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

Соединение, представленное общей формулой [5], или его соль можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой [3b], или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза.

Эту реакцию можно выполнить по методу, описанному, например, в Protective Groups Greene in Organic Synthesis, 5th edition, pp. 895-1193, 2014, John Wiley & Sons, INC.

(1с) Способ получения с использованием фталимида калия [2с]

(где R1 и X1 имеют определения, указанные выше).

Соединение, представленное общей формулой [3с], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли с фталимидом калия [2с].

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти растворители также могут быть использованы в виде смеси.

Примеры предпочтительных растворителей включают сульфоксиды. Среди них более предпочтительным является диметилсульфоксид.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять 1-50 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [1], или его соли.

Количество используемого фталимида калия может составлять 1-10 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [1], или его соли в пересчете на моли.

Фталимид калия может быть получен в системе с использованием, например, фталимида и карбоната калия.

Предпочтительно, когда в эту реакцию добавляют соль.

Примеры соли включают иодид натрия, иодид калия и иодид лития. Среди них предпочтительным является иодид лития.

Количество используемой соли может составлять 0,1-50 и предпочтительно 0,1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [1], в пересчете на моли.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

Соединение, представленное общей формулой [5], или его соль можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой [3c], или его соль реакции снятия защиты.

Эту реакцию можно выполнить методом, описанным, например, в Protective Groups Greene in Organic Synthesis, 5th edition, pp. 895-1193, 2014, John Wiley & Sons, INC.

Конкретно, может быть использован способ, с использованием, например, гидразина или этилендиамина, и предпочтительным является способ, в котором используется этилендиамин.

(1d) Способ получения с использованием гексаметилентетрамина

(где R4a представляет собой группу гексаметилентетраминия, а R1 и X1 имеют определения, указанные выше).

Соединение, представленное общей формулой [3d], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли с гексаметилентетрамином.

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти растворители также могут быть использованы в виде смеси.

Примеры предпочтительных растворителей включают амиды.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять 1-50 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [1].

Количество используемого гексаметилентетрамина может составлять 1-10 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [1], в пересчете на моли.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

Соединение, представленное общей формулой [5], или его соль может быть получено путем подвергания соединения, представленного общей формулой [3d], или его соли реакции гидролиза с использованием гидразина и/или кислоты.

Эта реакция может быть выполнена, например, методом, описанным в Courses in Experimental Chemistry, 4th edition, Vol. 20, pp. 284-292, 1992, MARUZEN.

В способе получения В, в случае, когда соединение, представленное общей формулой [1], или его соль подвергают взаимодействию с соединением, представленным общей формулой [2], в котором по меньшей мере один из R2 или R3 представляет собой аминозащитную группу, или его солью, или с гексаметилентетрамином, полученное соединение или его соль могут быть подвергнуты реакции снятия защиты или реакции гидролиза.

В качестве Способа получения B предпочтительными являются Способ получения (1a), Способ получения (1b) и Способ получения (1c). Способ получения (1b) является более предпочтительным. Способ получения (1b) с использованием соединения, представленного общей формулой [2b], в которой R2a представляет собой C3-6 алкоксикарбонильную группу и R3a представляет собой C3-6 алкоксикарбонильную группу, или его соли, является более предпочтительным. Способ получения (1b) с использованием ди(трет-бутоксикарбонил)амина является особенно предпочтительным.

В случае, когда используется ди(трет-бутоксикарбонил)амин, соединение, представленное общей формулой [3b], или его соль может быть получено с высокой степенью чистоты простой операцией с высоким выходом. Кроме того, время реакции можно сократить, и реакцию можно проводить при более низкой температуре.

Соединение, представленное общей формулой [3b], или его соль имеет большую объемную плотность, и соединение или его соль легко подвергается дальнейшим операциям.

Кроме того, в случае, когда используют соединение, представленное общей формулой [3b], или его соль, то соединение, представленное общей формулой [5], или его соль может быть получено с высокой степенью чистоты простой операцией с высоким выходом.

Пример способа получения по изобретению будет показан ниже.

Способ получения, показанный ниже, описан в WO 02556683A.

Гидрохлорид соединения по изобретению, представленного формулой [С], представляет собой новое соединение.

Гидрохлорид соединения, представленного формулой [С], получали с выходом 75% и чистотой 99% без необходимости перекристаллизации. Напротив, способ получения, описанный в WO 02015/056683 A, требует перекристаллизации и имеет выход 40%.

Способ получения по изобретению лучше, чем способ получения, описанный в WO 02015/056683 A.

Гидрохлорид соединения, представленного формулой [С], является полезным соединением.

Соединение по изобретению, представленное формулой [E], является новым соединением.

Используя соединение, представленное формулой [D], вместо соединения, представленного формулой [J], количество палладиевого катализатора и используемого иодида меди (I) значительно уменьшается. В результате количество металла, остающегося в соединении, представленном формулой [E], значительно уменьшается.

Соединение, представленное формулой [D], является более дешевым, чем соединение, представленное формулой [J], и его легко получить.

Способ получения по изобретению лучше, чем способ получения, описанный в WO 02015/056683 A.

Способ получения с использованием соединения, представленного формулой [D], является полезным.

Соединение, представленное формулой [E], и соединение, представленное формулой [G], являются полезными соединениями.

Способ получения C

(где R1, R5, R6, R7, X4 и X5 имеют определения, указанные выше).

Первая стадия

(1а) Случай, где Х4 обозначает гидроксильную группу

В качестве соединения, представленного общей формулой [9], известен, например, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-аланин.

Соединение, представленное общей формулой [10], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [5] или его соли, с соединением, представленным общей формулой [9], или его солью в присутствии конденсирующего агента или галогенангидрида и основания.

Эту реакцию можно выполнить с помощью методов, описанных, например, в Chemical Reviews, Vol. 97, p. 2243, 1997, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides, или в Tetrahedron, 2004, Vol. 60, p. 2447, Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis.

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти растворители также могут быть использованы в виде смеси.

Примеры предпочтительных растворителей включают амиды. Среди них более предпочтительным является N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять 1-500 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [5], или его соли.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Примеры предпочтительных оснований включают органические основания. Среди них более предпочтительны триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и 4-метилморфолин, и более предпочтительными являются N,N-диизопропилэтиламин и 4-метилморфолин.

Количество используемого основания может составлять 1-50 и предпочтительно 1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [5], или его соли в пересчете на моли.

Примеры конденсирующего агента, используемого в этой реакции, включают карбодиимиды, такие как N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), N,N'-ди-(трет-бутил)карбодиимид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(трет-бутил)-N'-этилкарбодиимид (BEC), N-циклогексил-N'-(2-морфолиноэтил)карбодиимид (CMC) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC); имидазолии, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) и 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол) (CDT); азиды кислот, такой как дифенилфосфорилазид; цианиды кислот, такой как диэтилфосфорилцианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидроксихинолин; и уронии, такие как гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониЯ (HBTU), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония (HBPyU), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(пентаметилен)урония (HBPipU), гексафторфосфат O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HCTU), гексафторфосфат O-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HDBTU), гексафторфосфат O-(2-оксо-1(2H)пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TPTU), гексафторфосфат O-((этоксикарбонил)цианометиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HOTU), тетрафторборат O-(этоксикарбонил)цианометиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU), гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(N-сукцинимидил)урония (HSTU), тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(N-сукцинимидил)уроний (TSTU), гексафторфосфат дипирролидино(N-сукцинимидилокси)карбения (HSPyU) и тетрафторборат S-(1-оксид-2-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTT).

Примеры предпочтительных конденсирующих агентов включают карбодиимиды, и среди них более предпочтительным является EDC.

Количество используемого конденсирующего агента может составлять 1-50 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [15], или его соли, в пересчете на моли.

В случае, когда карбодиимиды используются в качестве конденсирующего агента, предпочтительно добавлять добавки.

Примеры добавок включают 1-гидроксибензотриазол (HOBT), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) и этил(гидроксиимино)цианоацетат. Среди них предпочтительны HOBT и этил(гидроксиимино)цианоацетат.

Количество используемых добавок может составлять 0,01-10 и предпочтительно 0,1-1 от количества соединения, представленного общей формулой [5], или его соли в пересчете на моли.

Примеры галогенангидрида, используемого в этой реакции, включают галогенангидриды карбоновой кислоты, такие как ацетилхлорид и трифторацетил; сульфокислоты, такие как метансульфонилхлорид и тозилхлорид; и сложные эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как этилхлорформиат и изобутилхлорформиат.

Количество соединения, представленного общей формулой [9] или его соли, особо не ограничено, и оно может быть в 1-10 раз больше количества соединения, представленного общей формулой [5] или его соли в пересчете на моли.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

(1b) Случай, когда X4 представляет собой уходящую группу

Соединение, представленное общей формулой [10], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [5], или его соли с соединением, представленным общей формулой [9], в присутствии основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, особо не ограничен, если растворитель не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы и ароматические углеводороды. Эти растворители также могут быть использованы в виде смеси.

Количество используемого растворителя конкретно не ограничено, и его количество может составлять 1-500 объемов на единицу массы соединения, представленного общей формулой [5], или его соли.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают неорганические основания и органические основания.

Количество используемого основания может составлять 1-50 и предпочтительно 1-5 от количества соединения, представленного общей формулой [5], или его соли в пересчете на моли.

Количество соединения, представленного общей формулой [9] или его соли, особо не ограничено, и оно может составлять 1-10 от количества соединения, представленного общей формулой [5], или его соли в пересчете на моль.

Эту реакцию можно проводить в течение от 30 минут до 48 часов при температуре от -30°С до 150°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 100°С.

В качестве первой стадии предпочтительным является способ получения (1а), и более предпочтительным является способ получения с использованием N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-аланина.

Вторая стадия

Соединение, представленное общей формулой [11], или его соль может быть получено путем снятия защиты с соединения, представленного общей формулой [10], или его соли.

Эту реакцию можно выполнить по методу, описанному, например, в Protective Groups Greene in Organic Synthesis, 5th edition, pp. 895-1193, 2014, John Wiley & Sons, INC.

Третья стадия

Соединение, представленное общей формулой [13], или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой [11], или его соли с соединением, представленным общей формулой [12], или его солью в присутствии основания и конденсирующего агента или галогенангидрида.

Эта реакция может быть выполнена на основе Первой стадии Способа получения C.

В случае, когда соединения, используемые в вышеуказанных способах получения, могут образовывать сольваты, гидраты и кристаллы различной формы, то эти сольваты, гидраты и кристаллы различной формы также могут быть использованы.

У соединений, используемых в вышеуказанных способах получения, имеющих, например, аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и тому подобное, эти группы могут быть заранее защищены известными защитными группами, а после реакции эти защитные группы могут быть сняты традиционными методами.

Соединения, полученные вышеуказанными способами получения, могут быть подвергнуты дальнейшим реакциям для получения из них других соединений путем выполнения обычных известных реакций, таких как реакции конденсации, добавления, окисления, восстановления, перехода, замещения, галогенирования, дегидратации или гидролиза, или, например, путем соответствующего сочетания этих реакций.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано на основе ссылочных примеров и примеров, однако настоящее изобретение не может быть ограничено ими.

В качестве носителя в колоночной хроматографии на силикагеле использовали сферический силикагель SILICA GEL 60 (KANTO KAGAKU).

Соотношение компонентов смеси в элюенте представляет собой объемное соотношение.

Спектр 1H-ЯМР регистрировали на установке JNM-AL400 (JEOL Ltd.) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.

Спектр MS регистрировали на установке LCMS-2020 (Shimadzu Corporation).

Значения следующих сокращений и аббревиатур приведены ниже.

Boc: трет-бутоксикарбонил

Мs: метилсульфонил

Pr: пропил

Ссылочный пример 1

К 83 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 5,77 г 2,4-дихлор-5-иодпиримидина, синтезированного по способу, описанному в WO 2008/155140 A1, и 7,86 мл N,N- диизопропилэтиламина, при охлаждении льдом добавляли 3,55 мл пропиламина, и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой фракционировали, и водный слой экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой и экстракт смешивали вместе, последовательно промывали водным раствором 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая при этом 6,44 г 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина в виде масла.

МS m/z (М+Н): 298,3

Ссылочный пример 2

К 35 мл суспензии в тетрагидрофуране, содержащей 5,00 г N2-(4-цианофенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина, 1,32 г 4-пентин-1-ола, при температуре от 40°С до 45°С в атмосфере азота добавляли 11,0 г триэтиламина, 0,17 г дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и 0,23 г иодида меди (I), и смесь перемешивали в течение 4 часов и 30 минут при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до 30°С и к ней добавляли 25 мл 15%-ого водного раствора хлорида аммония. Органический слой фракционировали и промывали 15%-ным водным раствором хлорида аммония. Затем к нему добавляли 0,25 г N-ацетил-L-цистеина и смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре от 20°С до 30°С. В реакционную смесь добавляли 7,5 мл тетрагидрофурана и 50 мл метанола, и смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре от 20°С до 30°С. К реакционной смеси добавляли 50 мл воды и смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре от 20°С до 30°С, а затем перемешивали в течение 1 часа при температуре от 0°С до 10°С. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 3,06 г 4-((5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, ушир.с), 5,69 (2H, (2H, т, J=7,0 Гц), 1,93-1,84 (2H, м), 3,93 (2H, т, 1,75-1,64 (2H, м), 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 1

К 125 мл раствора в N-метилпирролидоне, содержащего 31,3 г 2-хлор-5-иод-N-пропилпиримидин-4-амина, при комнатной температуре добавляли 49,6 г 4-аминобензонитрила и 36 мл хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре от 50°С до 60°С. Реакционную смесь охлаждали до 30°С, затем добавляли 250 мл метанола и смесь перемешивали в течение 30 минут при 30°С. К реакционной смеси добавляли 250 мл воды, и смесь перемешивали в течение 1 часа при 28°С. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 32,9 г гидрохлорида N2-(4-цианофенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO) δ: 10,28 (1H, уш.с), 8,25 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,56 (1H, уш.с), 3,38 (2H, дд, J=6,0, 14,3 Гц), 1,65-1,53 (2H, м), 0,90 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 2

К 5,0 мл суспензии в хлороформе, содержащей 0,50 г 4-((5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила, при 10°С добавляли 0,23 г триэтиламина и 0,20 г метансульфонилхлорида, и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре от 0°С до 10°С. К реакционной смеси добавляли 0,06 г триэтиламина и 0,05 г метансульфонилхлорида, и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре от 0°С до 10°С. К реакционной смеси добавляли 0,06 г триэтиламина и 0,05 г метансульфонилхлорида, и смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре от 0°С до 10°С. К реакционной смеси добавляли воду и хлороформ. Органический слой фракционировали и сушили над безводным сульфатом магния, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,62 г (5-(2-(4-цианоанилино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)метансульфоната в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,54 (1H, уш.с), 5,86 (2H, т, J=5,2 Гц), 4,44 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,51-3,42 (2H, м), 3,06 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,08- 2,00 (2H, м), 1,74-1,65 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 3

К 5,0 мл суспензии в толуоле, содержащей 0,50 г 4-((5-(5-гидрокси-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила, добавляли 0,53 г тионилхлорида, и смесь перемешивали в течение 3 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, и затем добавляли тетрагидрофуран и 5% водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой фракционировали и сушили над безводным сульфатом магния, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,47 г 4-((5-(5-хлор-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,25 (1H, уш.с), 5,58 (2H, (2H, т, J=6,8 Гц), 2,12-2,03 (2H, м), 3,2 1,76-1,65 (2H, м), 1,02 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 4

К 480 мл суспензии в тетрагидрофуране, содержащей 60,0 г N2-(4-цианофенил)-5-иод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина, при 30°С в атмосфере азота добавляли 132 г триэтиламина, 2,0 г дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и 2,8 г иодида меди (I), а затем добавляли 19,3 г 5-хлор-1-пентина, и смесь перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, и к ней добавляли 30 мл трибутилфосфина, а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре от 20°С до 30°С. К реакционной смеси добавляли 300 мл 15%-ного водного раствора хлорида аммония. Органический слой фракционировали и дважды промывали 300 мл 15%-ного водного раствора хлорида аммония. Затем к нему добавляли 600 мл метанола, и смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре от 20°С до 30°С. К реакционной смеси добавляли 300 мл воды, и смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре от 20°С до 30°С, а затем перемешивали в течение 1 часа при температуре от 0°С до 10°С. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 45,8 г 4-((5-(5-хлор-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила в виде бледного-желтого твердого вещества.

В результате измерения остаточного количества металлов было подтверждено, что количество палладия было равно или меньше 50 частей на миллион (ppm), а количество меди было равно или меньше 50 частей на миллион (ppm).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,80 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (1H, т, J=6,5 Гц), 3,77 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,43-3,35 (2H, м), 2,62 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,07-1,98 (2H, м) 1,67-1,54 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 5

К 5,0 мл суспензии в N,N-диметилацетамиде, содержащей 0,50 г 4-((5-(5-хлор-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила, добавляли 2,5 мл N,N-диизопропилэтиламина и 2,05 г иодида аммония, и смесь перемешивали в течение 27 часов при 50°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем к ней добавляли 20 мл этилацетата и 40 мл воды. Твердое вещество собирали фильтрованием, к нему добавляли 20 мл 2-бутанона и 20 мл воды, а затем к нему добавляли 25%-ный водный раствор гидроксида натрия для регулирования рН до величины 13,5. Органический слой фракционировали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол=5/1 → 3/1 → 2/1), получая при этом 0,11 г 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO) δ: 9,78 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,96 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,09-6,99 (1H, м), 3,42-3,27 (2H, м), 2,67 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,54-2,47 (2H, м), 1,72-1,54 (4H, м), 0,92 (3H, J=7,4 Гц).

Пример 6

135 мл суспензии в N-метил-2-пирролидоне, содержащей 45,0 г 4-((5-(5-хлор-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила, 41,4 г ди(трет-бутоксикарбонил)амина и 70,3 г карбоната калия, перемешивали в течение 6 часов и 15 минут при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до 55°С, и добавляли к ней 315 мл 2-бутанона и 180 мл воды. Органический слой фракционировали, промывали 10%-ным водным раствором хлорида натрия, а затем охлаждали до 40°С с последующим перемешиванием в течение 2 часов при температуре от 35°С до 40°С. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли 315 мл 50%-ного водного раствора метанола, и смесь перемешивали в течение 3 часов и 30 минут при температуре от 15°С до 25°С. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 63,5 г трет-бутил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(5-(2-(4-цианоанилино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбаминовой кислоты.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,80 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,96 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,94 1H, т, J=6,0 Гц), 3,65 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,45-3,36 (2H, м), 2,49-2,44 (2H, м), 1,83-1,73 (2H, м), 1,67-1,56 (2H, м), 1,45 (18H, с), 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 7.

К смешанному раствору, содержащему раствору 111 г 37%-ной хлористоводородной кислоты, 240 мл ацетонитрила и 300 мл воды, при температуре от 40°С до 45°С добавляли 540 мл раствора 60,0 г трет-бутил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(5-(2-(4-цианоанилино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)карбамата в 2-бутаноне. К полученной смеси добавляли 60 мл 2-бутанона, а затем смесь перемешивали в течение 6 часов при той же температуре, и оставляли стоять в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 45°С и к ней добавляли 180 мл 25%-ного водного раствора гидроксида натрия. Органический слой фракционировали и последовательно промывали 30 мл воды и 60 мл ацетонитрила при 60°С, а затем добавляли 33,2 г 37%-ной хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием в течение 2 часов при температуре от 55°С до 65°С. К реакционной смеси добавляли 300 мл 2-бутанона, и затем смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре от 0°С до 10°С. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 43,9 г моногидрата дигидрохлорида 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,64 (1H, уш.с), 8,10 (1H, с), 8,03 (3H, уш.с), 7,89 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,79 (2H, д, J ), 2,42 (2H, д, J=7,0 Гц), 1,92-1,77 (2H, м), 1,67-1,54 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 8

Суспензию, содержащую 1,00 г 4-((5-(5-хлор-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила, 6 мл диметилсульфоксида, 0,68 г фталимида калия и 0,38 г иодида лития, перемешивали в течение 19 часов при 40°С. При той же температуре к ней добавляли 10 мл 50%-ного водного раствора 2-пропанола, и смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 1,12 г 4-((5-(5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,79 (1H, с), 7,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,89-7,84 (2H, м), 7,84-7,79 (2H, м), 7,77, 7,68 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (3H, т, J=6,0 Гц), 3,75 (3H, т, J=6,6 Гц), 3,45-3,25 (2H, м), 2,55-2,46 (2H, м), 1,96-1,85 (2H, м), 1,68-1,56 (2H, м), 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 9

2,5 мл раствора 0,50 г 4-((5-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила в этилендиамине перемешивали в течение 3 часов при температуре от 80°С до 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли 0,2 мл воды, а затем смесь перемешивали в течение 4 часов при той же температуре. К реакционной смеси добавляли 10 мл воды, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 0,31 г 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества.

МS m/z (М-Н): 333

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,78 (1H, с), 8,00-7,93 (3H, м), 7,71-7,65 (2H, м), 7,11-6,99 (1H, м), 3,55-3,15 (2H, м), 3,09 (1H, дд, J=6,6, 12,2 Гц), 2,66 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,53-2,43 (2H, м), 1,70-1,54 (4H, м), 0,92, т, J=7,4 Гц).

Пример 10

40,0 г моногидрата дигидрохлорида 4-((5-(5-амино-1-пентин-1-ил)-4-(пропиламино)пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила, 22,9 г N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-аланина, 2,88 г моногидрата 1-гидроксибензотриазола и 21,6 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида последовательно добавляли к 160 мл раствору в N-метил-2-пирролидоне, содержащему 43,8 г N,N-диизопропилэтиламина, и смесь перемешивали в течение 7 часов и 30 минут при температуре от 20°С до 30°С. К реакционной смеси добавляли 200 мл 2-метилтетрагидрофурана, а затем последовательно добавляли 200 мл 10%-ного водного раствора хлорида натрия и 43,4 мл 25%-ного водного раствора гидроксида натрия. Органический слой фракционировали, к нему добавляли 200 мл 10%-ного водного раствора лимонной кислоты, а затем к нему добавляли 28,0 мл уксусной кислоты. Органический слой фракционировали и промывали 10%-ным водным раствором хлорида натрия.

К полученному органическому слою добавляли 80 мл воды, затем добавляли 74,1 г 37%-ной хлористоводородной кислоты при 40°С, и смесь перемешивали в течение 4 часов и 30 минут при той же температуре. К реакционной смеси добавляли 280 мл воды, смесь охлаждали до 30°С, и затем добавляли 116 мл 25%-ного водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре от 20°С до 30°С, затем охлаждали до 10°С, и перемешивали в течение 5 часов при той же температуре. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 41,1 г дигидрат (S)-N-(5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,78 (1H, с), 8,00-7,94 (3H, м), 7,92 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,8 Гц) 7,20 (1H, т, J=5,6 Гц), 3,45-3,37 (2H, м), 3,29-3,23 (2H, м), 2,98-2,88 (1H, м), 2,45 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,20 (3H, с), 1,89 (1H, уш.с), 1,74-1,55 (4H, м), 1,11 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,92 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 11.

25,3 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 18,7 г этил(гидроксиимино)цианоацетата и 40,0 г 4-метилморфолина последовательно добавляли к 200 мл N,N-диметилацетамида, а затем смесь охлаждали до 10°С. К смеси добавляли 40,0 г дигидрата (S)-N-(5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида и 21,8 г гидрохлорида 4-диметиламинокроновой кислоты, и смесь перемешивали в течение 5 часов и 45 минут при температуре от 10°С до 15°С. К реакционной смеси добавляли 400 мл 4-метил-2-пентанона, а затем добавляли 400 мл 15%-ного водного раствора хлорида натрия. Реакционную смесь оставляли стоять в течение ночи при комнатной температуре, а затем к ней добавляли 48 мл 25%-ного водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали в течение 20 минут при температуре от 30°С до 40°С. Органический слой фракционировали и промывали 10%-ным водным раствором хлорида натрия. К полученному органическому слою последовательно добавляли 400 мл воды и 17,2 мл уксусной кислоты. Водный слой фракционировали, добавляли 400 мл метанола, и смесь охлаждали до 30°С. Затем к нему добавляли 35,1 мл 25%-ного водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре от 20°С до 30°С. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 2 часов при температуре от 0°С до 10°С. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 43,1 г (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)-4-пентин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метил-2-бутенамида в виде бледно-желтого твердого вещества.

Способ получения по изобретению полезен в качестве способа для промышленного производства азотсодержащего гетероциклического соединения, которое проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении FLT3, и которое полезно в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтических продуктов. Соединение по изобретению применимо в качестве промежуточного соединения, используемого в способе промышленного производства азотсодержащего гетероциклического соединения, которое проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении FLT3, и которое полезно в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтических продуктов.

1. Способ получения соединения, представленного общей формулой [5], или его соли

(где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной),

при этом способ включает:

стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли

(где R1 имеет определение, указанное выше, и X1 представляет собой атом хлора),

с соединением, представленным общей формулой [2], или его солью

(где R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксикарбонильную группу, R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксикарбонильную группу, или R2 и R3 представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении), или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [3], или его соль

[где R4 представляет собой группу, представленную общей формулой [4]

(где * обозначает положение связывания, R2 имеет определение, указанное выше, R3 имеет определение, указанное выше), или группу гексаметилентетраминия; и R1 имеет определение, указанное выше],

и затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза.

2. Способ получения соединения, представленного общей формулой [5], или его соли

(где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной),

при этом способ включает:

(1) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [6], или его соли

(где R1 имеет определение, указанное выше, X2 представляет собой уходящую группу, и X3 представляет собой уходящую группу)

с 4-аминобензонитрилом или его солью в присутствии хлористоводородной кислоты, в результате чего получают гидрохлорид соединения, представленный общей формулой [7]

(где R1 имеет определение, указанное выше, и X2 имеет определение, указанное выше);

(2) стадию взаимодействия гидрохлорида соединения, представленного общей формулой [7], с соединением, представленным общей формулой [8]

(где X1 представляет собой атом хлора),

получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [1], или его соль


(где R1 и X1 имеют определения, указанные выше); и

(3) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли с соединением, представленным общей формулой [2], или его солью

(где R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксикарбонильную группу, R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксикарбонильную группу, или R2 и R3 представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении) или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [3], или его соль

(где R4 представляет собой группу, представленную общей формулой [4] или группой гексаметилентетраминия, и R1 имеет определение, указанное выше)

(где * обозначает положение связывания, R2 и R3 имеют определения, указанные выше),

и затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза.

3. Способ получения по п. 1,

где R1 представляет собой C2-4 алкильную группу.

4. Способ получения по п. 2,

где X2 представляет собой атом иода, и

X3 представляет собой атом хлора.

5. Способ получения соединения, представленного общей формулой [13], или его соли

(где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, и R7 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной),

при этом способ включает:

(1) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [1], или его соли

(где R1 имеет определение, указанное выше, и X1 представляет собой атом хлора)

с соединением, представленным общей формулой [2], или его солью

(где R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксикарбонильную группу, R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкоксикарбонильную группу, или R2 и R3 представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении) или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [3], или его соль

(где R4 представляет собой группу, представленную общей формулой [4]

или группу гексаметилентетраминия, и R1 имеет определение, указанное выше)

(где * обозначает положение связывания, R2 и R3 имеют определения, указанные выше, или R2 и R3 представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной при их соединении), а затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза, получая соединение, представленное общей формулой [5], или его соль

(где R1 имеет определение, указанное выше);

(2) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [5], или его соли с соединением, представленным общей формулой [9], или его солью

(где R5 представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу, и X4 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу), в результате чего получают соединение, представленное общей формулой [10], или его соль

(где R1 имеет определение, указанное выше, и R5 имеет определение, указанное выше);

(3) стадию снятия защиты с соединения, представленного общей формулой [10], или его соли, получая соединение, представленное общей формулой [11], или его соль

(где R1 имеет определение, указанное выше); и

(4) стадию взаимодействия соединения, представленного общей формулой [11], или его соли с соединением, представленным общей формулой [12], или его солью

(где R6 и R7 имеют определение, указанное выше, и X5 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу).

6. Способ получения по п. 5,

где R1 представляет собой C2-4 алкильную группу.

7. Способ получения по п. 5,

где R6 представляет собой C1-4 алкильную группу, и

R7 представляет собой C1-4 алкильную группу.

8. Соединение, представленное общей формулой [14], или его соль

[где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу и R8 представляет собой атом хлора.

9. Соединение по п. 8 или его соль, где R1 представляет собой C2-4 алкильную группу.

10. Способ получения соединения по п. 5,

где способ дополнительно содержит стадию взаимодействия гидрохлорида соединения, представленного общей формулой [7]

(где R1 имеет определение, указанное выше; и Х2 представляет собой уходящую группу) с соединением, представленным общей формулой [8]

(где X1 представляет собой атом хлора),

получая, таким образом, соединение, представленное общей формулой [1], или его соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает активностью в отношении ингибитора FGF19 и может быть использовано для лечения расстройства, которое имеет по меньшей мере один измененный статус FGF19 и измененный статус FGFR4.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям 2-аминопиримидина формулы I, где R1 выбирается из группы, включающей галоген, циано, замещённый или незамещённый C1-C6 алкил или незамещённый C1-C6 алкокси; R2 выбирается из группы, включающей Н, галоген, незамещённый C1-C6 алкил, незамещённый C1-C6 алкокси; R3 - это H или -(CH2)mNR8R9; R4 и R5 каждая по отдельности является H, незамещённым C1-C6 алкилом, галогеном, -(CH2)mNR8R9; при этом каждая m по отдельности представляет 0 или 1; каждая R8 и каждая R9 по отдельности выбирается из замещённого и незамещённого C1-C6 алкила, или R8, R9 и связанные N вместе формируют незамещённое или замещённое 4-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N; W - это NH, N(C1-C3 алкил), O или S; X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR10, где R10 - это H; - это незамещённое 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 гетероатома, выбранных из N; где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранными из галогена, C1-C3 алкила, -NH(C1-C3 алкил), -N(C1-C3 алкил)(C1-C3 алкил) и - C(=O)(C1-C3 алкил).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.

Изобретение относится к новому производному 4-замещенного-2-(N-(5-замещенного-аллиламида)фенил)-амино)пиримидина, представленному формулой (I). Соединения обладают свойствами ингибитора EGFR мутантного типа, в частности мутанта EGFR-T790M, и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.

Изобретение относится к применению диаминопиримидинового соединения формулы I или IB, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированной формы. Соединения обладают свойствами ингибитора JNK1, JNK2, IL2 или TNFα и предназначены для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неалкогольного стеатогепатита, фиброза почек, воспаления, гиперплазии, некроза или волчанки.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает свойствами ингибитора МТН1 и может быть использовано при лечении заболеваний, опосредованных активностью МТН1, таких как рак, выбранный, например, из онкозаболеваний мягких тканей: саркомы (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксомы, рабдомиомы, фибромы, липомы и тератомы; онкозаболеваний легких: бронхогенного рака (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный рак, аденокарцинома), альвеолярного (бронхиолярного) рака, бронхиальной аденомы, саркомы, лимфомы, хондроматозной гамартомы, мезотелиомы и др.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ JAK3 и/или JAK1, выбранных из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани или заболеваний "трансплантат против хозяина".Такими заболеваниями могут быть например, заболевания, выбранные из ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, аллергических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, астмы, лейкемии и лимфомы, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани и заболеваний "трансплантат против хозяина”.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора лейцин повторной киназы 2 (LRRK2 т.е."Leucine Rich Repeat Kinase").

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые ингибируют киназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или его мутантных форм, выбранных из (i) L858R, (ii) Т790М, (iii) как L858R, таги Т790М, (iv) delE746_A750 или (v) как delE746_A750, так и Т790М, или активность ALK.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к способу визуализации позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) LRRK2 в ткани объекта, согласно которому: вводят соединение формулы I где m - это 0 или 1; X - это -NH; R1 - это С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил; R2 - это гало-С1-6 алкил; R3 - это -OR4; R4 - это С1-6 алкил; гало-С1-6 алкил; n - это 0 или 1; R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; и R7 представляет собой гало; или его фармацевтически приемлемую соль объекту, где соединение включает по меньшей мере одну С11 или F18 метку; позволяют соединению проникнуть в ткань объекта и собирают изображение ПЭТ ткани ЦНС или головного мозга.

Изобретение относится к усовершенствованным вариантам способа получения промежуточных соединений формулы [5] с использованием нового соединения [1] и к улучшенному способу получения соединения формулы [13]. Соединение формулы [13] проявляет высокую ингибирующую активность в отношении FLT3 и может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтических продуктов при лечении лейкоза. Способ получения соединения формулы [5], где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, включает стадию взаимодействия соединения формулы [1] или его соли с соединением формулы [2] или его солью, где R1 имеет определение, указанное выше, и X1 представляет собой атом хлора, R2 и R3 представляют собой атом водорода или аминозащитную группу, или R2 и R3 вместе представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной, или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, формулы [3] или его соль , где R4 представляет, собой группу, представленную общей формулой [4], * обозначает положение связывания, R1, R2 и R3 имеют определение, указанное выше, или группу гексаметилентетраминия; и затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза. Либо способ получения соединения общей формулы [5] включает стадию взаимодействия соединения формулы [6] или его соли где R1 имеет определение, указанное выше, X2 и X3 представляет собой уходящую группу, с 4-аминобензонитрилом или его солью в присутствии хлористоводородной кислоты, в результате чего получают гидрохлорид соединения общей формулы [7] и стадию взаимодействия соединения общей формулы [7] с соединением формулы [8], где X1 представляет собой атом хлора, с получением соединения формулы [1] или его соли, стадию взаимодействия соединения формулы [1] с соединением общей формулой [2] для получения соединения формулы [3], или его соли, с последующей при необходимости снятием защиты или гидролизом. Способ получения соединения включает стадии получения соединения [5], которое подвергают реакции c соединением формулы [9] или его солью где R5 представляет собой аминозащитную группу, и X4 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу, с получением соединение, формулы [10] или его соли, стадию снятия защиты с соединения [10] для получения соединения формулы [11], которое затем взаимодействует с соединением формулы [12] или его солью где R1 имеет определение, указанное выше, и R5 имеет определение, указанное выше. Соединение формулы [14] соответствует общей структурной формуле [1], где X1 представляет хлор или [3], где R4 представляет группу [4а]. Способ позволяет упростить процесс за счет исключения стадий очистки для удаления оксида трифенилфосфина и повышения стабильности исходных соединений. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 11 пр.

Наверх