Фармацевтические композиции для пролонгированного высвобождения себакоил-диналбуфинового эфира

Заявленная группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения боли, содержащую себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), растворенный в фармацевтически приемлемом масле и смешиваемом с маслом растворителе, где концентрация СДЭ в композиции составляет 75 мг/мл, где смешиваемый с маслом растворитель представляет собой бензилбензоат, где массовое отношение смешиваемого с маслом растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет 1.12:1, и где фармацевтическая композиция представляет собой прозрачный раствор и предназначена для введения посредством инъекции, способ приготовления фармацевтической композиции, содержащий стадии: растворения SDE в бензилбензоате и смешивания раствора, полученного на предыдущей стадии, с фармацевтически приемлемым маслом до получения однородного раствора, где композиция представляет собой прозрачный раствор и предназначена для введения посредством инъекции, способ лечения боли, включающий применение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, где фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции за 6-36 часов до развития болевых симптомов, фармацевтическую композицию для лечения боли, содержащую себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), фармацевтически приемлемое масло и смешиваемый с маслом растворитель, где композиция представляет собой прозрачный раствор, предназначенный для введения посредством инъекции, и высвобождает СДЭ пролонгированным образом, где фармацевтически приемлемым маслом является соевое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, или их смесь, где смешиваемым с маслом растворителем является бензилбензоат, бензиловый спирт, или их смесь, и где массовое отношение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет больше 1, а продолжительность действия фармацевтической композиции равна или больше 5 суток, и/или период высвобождения фармацевтической композиции равен или больше 14 суток, фармацевтическую композицию для лечения боли, содержащую себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), фармацевтически приемлемое масло и смешиваемый с маслом растворитель, где композиция представляет собой прозрачный раствор, предназначенный для введения посредством инъекции, и высвобождает СДЭ пролонгированным образом, где фармацевтически приемлемым маслом является соевое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, или их смесь, где смешиваемым с маслом растворителем является бензилбензоат, бензиловый спирт, или их смесь, где массовое отношение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет меньше 1, а продолжительность действия фармацевтической композиции составляет меньше 6 суток, и/или период высвобождения фармацевтической композиции составляет меньше 14 суток, способ приготовления композиции пролонгированного высвобождения для инъекций, содержащей себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), с предварительно определенным периодом высвобождения, составляющим более 14 дней, включающий стадии: приготовления смешиваемого с маслом растворителя и фармацевтически приемлемого масла, где массовое отношение смешиваемого с маслом растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет больше 1; и смешивания СДЭ со смешиваемым с маслом растворителем и фармацевтически приемлемым маслом, до получения однородного раствора, где композиция вводится посредством инъекции, и способ приготовления композиции пролонгированного высвобождения для инъекций, содержащей себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), с предварительно определенным периодом высвобождения, составляющим менее 14 дней, включающий стадии: приготовления смешиваемого с маслом растворителя и фармацевтически приемлемого масла, где массовое отношение смешиваемого с маслом растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет менее 1; и смешивания СДЭ со смешиваемым с маслом растворителем и фармацевтически приемлемым маслом, до получения однородного раствора, где композиция вводится посредством инъекции. Использование заявленной композиции позволяет получить однородную стабильную композицию, имеющую длинный срок годности, при сохранении однородности и свободную от образования твердых частиц и осадков, в виде прозрачного раствора, пригодного для введения посредством инъекции с контролируемым высвобождением для лечения боли. 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 15 ил., 21 табл., 10 пр.

 

Настоящая заявка является частичным продолжением патентной заявки США № 14/723996, поданной 28 мая 2015 года, и по ней также испрашивается приоритет для предварительной заявки США № 62/255805, поданной 16 ноября 2015 года. Эти ссылки настоящим включены посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в целом относится к фармацевтическим композициям. В частности, настоящее изобретение относится к композициям пролекарств сложных эфиров налбуфина, таких как себакоил-диналбуфиновый эфир («СДЭ»), с замедленным высвобождением.

Предшествующий уровень техники

Опиоиды широко признаны наиболее эффективными лекарствами для лечения боли, а применение опиоидов для контроля острой тяжелой боли и хронической боли считается стандартом лечения. Отпускаемые по рецепту опиоиды доступны в виде композиций немедленного высвобождения (НВ) или замедленного высвобождения (ЗВ). По сравнению с НВ композициями, ЗВ композиции обеспечивают контролируемое высвобождение активного агента для достижения пролонгированного уровня лекарства в плазме крови в пределах терапевтического окна; ЗВ композиции также обеспечивают более низкую максимальную концентрацию (C_макс), меньшие колебания между максимальной и минимальной концентрациями препарата в равновесном состоянии, и меньшую частоту приема препарата (J Multidiscip Healthc. 2013; 6: 265–280). Однако продолжительность действия большинства современных коммерческих опиоидов замедленного высвобождения составляет меньше 3 суток. Например, налбуфин является лекарством короткого действия с продолжительностью действия 3-5 часов после введения посредством внутривенной (ВВ), подкожной (ПК) или внутримышечной (ВМ) инъекции. Таким образом, необходимы частые инъекции или введение налбуфина у пациентов, страдающих сильной или долговременной болью.

Патент США №6197344 раскрывает некоторые суспензионные композиции контролируемого высвобождения для подкожного введения, каждая из которых включает опиоидный анальгетик буторфанол в форме микрочастиц, имеющих средний размер частиц примерно 5-25 микрон. Установлено, что эти суспензионные композиции можно применять для облегчения боли от 12 до 24 часов. Далее, поскольку размеры микрочастиц буторфанола слишком велики, суспензии считаются непредназначенными для введения посредством внутримышечной инъекции или для стерилизации посредством фильтрации.

Патент США № 8455508 раскрывает масляную, рН-контролируемую композицию, высвобождающую бупренорфин, которую можно применять посредством подкожного или внутримышечного введения. Композиция находится в форме эмульсии, и нуждается в приготовлении посредством нескольких процедур стерилизации во время производственного процесса, что занимает много времени и не является экономичным при крупномасштабном производстве.

Патент США № 6225321 раскрывает несколько композиций замедленного высвобождения для внутримышечного введения пролекарств сложного эфира налбуфина, например, себакоил-диналбуфинового эфира («СДЭ»). Эти композиции готовят путем смешивания пролекарств сложного эфира налбуфина с терапевтическими инъекционными маслами и вспомогательными веществами (такими, как метилпарабен, пропилпарабен, БГА, БГТ, кремофор EL, плюроник, солютол или спан). Установлено, что одна доза композиции позволяет обеспечить анальгезирующий эффект, сохраняющийся в течение 4-5 суток при вводимом объеме 7,15 мл. Однако сообщалось, что 5 мл является максимальным объемом для одной внутримышечной инъекции у взрослых. Инъекции больших объемов (3 мл или больше) редко применяются в клинике, и могут вызывать сильное раздражение в участке введения.

Патент США № 6703398 раскрывает композиции для перорального применения налбуфина или сложного эфира налбуфина. Пероральные композиции готовят путем смешивания налбуфина или сложного эфира налбуфина с масляной субстанцией и агентом для улучшения растворимости. Указано, что агент для улучшения растворимости применяют для повышения биодоступности и периода полувыведения налбуфина или сложного эфира налбуфина. Однако кажущийся период полувыведения (t_1/2) налбуфина для перорального введения композиции составляет лишь примерно 24 часа, и требуется, чтобы частота приема перорального композиции составляла примерно каждые 8-12 часов для проявления эффективности. Такая частота приема препарата неосуществима или нежелательна для пациентов, страдающих длительной или тяжелой болью, например, болью после операции.

Хотя известно применение эмульсии или растворителей на масляной основе для приготовления опиоидных композиций для замедленного высвобождения, сложность стерилизации и ограниченная растворимость пролекарств сложных эфиров налбуфина в масляных веществах затрудняет получение композиций замедленного высвобождения, способных высвобождать пролекарства сложных эфиров налбуфина хорошо контролируемым образом, которые можно применять у пациентов при малом объеме инъекции, и можно приготовить путем простого и экономичного способа, предназначенного для производства в промышленном масштабе. Имеется потребность в приготовлении композиций замедленного высвобождения простыми и экономичными способами.

Краткое изложение сущности изобретения

Далее представлено упрощенное краткое изложение изобретения для обеспечения основного понимания читателя. Это краткое изложение не является исчерпывающим обзором изобретения. Оно не предназначено для ограничения, и не ограничивает объем настоящего изобретения. Скорее, его единственная цель - представить некоторые концепции, раскрытые здесь в упрощенной форме, в качестве прелюдии к более подробному описанию, которое представлено ниже.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие пролекарство сложного эфира налбуфина и раствор, контролирующий высвобождение, где композиции предназначены для введения посредством инъекции, и высвобождают пролекарство сложного эфира налбуфина замедленным образом. В некоторых вариантах осуществления пролекарство сложного эфира налбуфина однородно растворено в растворе контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах осуществления раствор контролируемого высвобождения включает смешиваемый с маслом удерживающий растворитель и фармацевтически приемлемое масло.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие пролекарство сложного эфира налбуфина, растворенное в фармацевтически приемлемом масле и смешиваемом с маслом удерживающем растворителе. В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства сложного эфира налбуфина в композиции превышает растворимость пролекарства сложного эфира налбуфина при добавлении к смеси фармацевтически приемлемого масла и смешиваемого с маслом удерживаемого растворителя. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу больше или равно примерно 1,1:1. Таким фармацевтические композиции могут обеспечить пролонгированный период высвобождения пролекарства сложного эфира налбуфина.

Авторы настоящего изобретения установили, что при повышении массового отношения смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу («отношения удерживающий растворитель/масло») период высвобождения пролекарства сложного эфира налбуфина из композиции может быть увеличен. В некоторых вариантах осуществления пролекарство сложного эфира налбуфина является себакоил-диналбуфиновым эфиром (СДЭ). Фармацевтически приемлемое масло может быть растительным маслом, например, кунжутным маслом, хлопковым маслом, касторовым маслом, или их смесью. Смешиваемый с маслом удерживающий растворитель может быть бензилбензоатом, бензиловым спиртом, или их смесью. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло является кунжутным маслом, а смешиваемый с маслом удерживающий растворитель является бензилбензоатом.

В некоторых вариантах осуществления растворимость пролекарства, например, СДЭ, в смешиваемом с маслом удерживающем растворителе больше или равна примерно 100 мг/мл. Например, растворимость СДЭ в смешиваемом с маслом удерживающем растворителе может быть больше или равна 300 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства, например, СДЭ, в композиции больше или равна примерно 70 мг/мл. Например, концентрация СДЭ в композиции может быть примерно 70-300 мг/мл, 70-150 мг/мл, или примерно 70-100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 75 мг/мл или примерно 80 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло составляет примерно от 0,5 до 19. В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло больше или равно примерно 1,1:1. Например, отношение удерживающий растворитель/масло может составлять примерно 0,8-1,2:1, примерно 0,65-2:1, примерно 1-2:1, или примерно 1-3:1. В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло составляет примерно 1,12:1, примерно 1,18:1, примерно 0,65:1, примерно 2:1, или примерно 3:1.

В некоторых вариантах осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 70-80 мг/мл, а массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1,1-1,2:1. В одном варианте осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 75 мг/мл, а массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1,12:1. В одном варианте осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 80 мг/мл, а массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1,18:1.

В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства сложного эфира налбуфина в композиции превышает растворимость пролекарства сложного эфира налбуфина при добавлении к смеси фармацевтически приемлемого масла и смешиваемого с водой удерживающего растворителя. Например, пролекарством сложного эфира налбуфина может быть СДЭ; фармацевтически приемлемым маслом может быть кунжутное масло, а смешиваемым с маслом удерживающим растворителем может быть бензилбензоат; массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу может составлять примерно 0,8-1,2:1; а концентрация СДЭ в композиции может быть выше примерно 70 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления массовое отношение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу больше или равно примерно 1,1:1. Например, пролекарством сложного эфира налбуфина может быть СДЭ; фармацевтически приемлемым маслом может быть кунжутное масло, а смешиваемым с маслом удерживающим растворителем может быть бензилбензоат; массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу может составлять примерно 1,1-3:1; а концентрация СДЭ в рецептуре может быть выше примерно 70 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления композиция является композицией замедленного или пролонгированного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления настоящая композиция имеет продолжительность действия, равную или превышающую примерно 5 суток, или примерно 6 суток. В некоторых вариантах осуществления настоящая композиция имеет период высвобождения, равный или превышающий примерно 10 суток, примерно 12 суток, или примерно 14 суток. В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло составляет больше примерно 1, а продолжительность действия фармацевтического композиции равна или больше примерно 5 суток или примерно 6 суток, и/или период высвобождения фармацевтического композиции больше или равен примерно 10 суток, примерно 12 суток или примерно 14 суток. В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло составляет меньше примерно 1, а продолжительность действия фармацевтического композиции составляет меньше примерно 6 суток, и/или период высвобождения фармацевтического композиции составляет меньше примерно 14 суток.

Настоящие композиции можно вводить субъекту внутримышечно или подкожно. В некоторых вариантах осуществления настоящая композиция предназначена для введения путем внутримышечного введения.

В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно включает добавление солюбилизирующего агента и/или нейтрализующего агента.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления композиции пролонгированного высвобождения, включающей пролекарство сложного эфира налбуфина с предварительно определенным периодом высвобождения, включающий обеспечение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя и фармацевтически приемлемого масла, где массовое отношение удерживающего растворителя к маслу регулируют на основе предварительно определенного периода высвобождения; и смешивание пролекарства сложного эфира налбуфина с удерживающим растворителем и маслом для получения однородного раствора. В некоторых вариантах осуществления этап смешивания пролекарства с удерживающим растворителем и маслом включает смешивание пролекарства со смешиваемым с маслом удерживающим растворителем до получения прозрачного раствора, а затем смешивание прозрачного раствора с фармацевтически приемлемым маслом. В некоторых вариантах осуществления этап смешивания пролекарства с удерживающим растворителем и маслом включает смешивание пролекарства со смесью из смешиваемого с маслом удерживающего растворителя и фармацевтически приемлемого масла.

В некоторых вариантах осуществления предварительно определенный период высвобождения равен или превышает примерно 10 суток, примерно 12 суток или примерно 14 суток, а отношение удерживающий растворитель/масло доведено до более примерно 1. Например, когда для настоящего композиции предполагается продолжительность действия, равная или превышающая примерно 5 или 6 суток, отношение удерживающий растворитель/масло может быть доведено до более примерно 1. Когда для настоящей композиции предполагается продолжительность действия, равная или превышающая примерно 5 или 6 суток, и/или период высвобождения, равный или превышающий 14 суток, то отношение удерживающий растворитель/масло может быть доведено до более примерно 1. В некоторых вариантах осуществления предварительно определенный период высвобождения составляет меньше примерно 14 суток, а отношение удерживающий растворитель/масло может быть доведено до менее примерно 1. В некоторых вариантах осуществления, когда для настоящей композиции предполагается продолжительность действия, составляющая меньше примерно 6 суток, и/или период высвобождения, составляющий меньше примерно 14 суток, то отношение удерживающий растворитель/масло может быть доведено до менее примерно 1.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ приготовления фармацевтического композиции, включающий растворение пролекарства сложного эфира налбуфина в смешиваемом с маслом удерживающем растворителе; и смешивание полученного раствора с фармацевтически приемлемым маслом до получения однородного раствора, где композиция предназначена для введения посредством инъекции. В некоторых вариантах осуществления пролекарство сложного эфира налбуфина растворено в композиции при концентрации, превышающей растворимость пролекарства сложного эфира налбуфина при добавлении к смеси из смешиваемого с маслом удерживающего растворителя и фармацевтически приемлемого масла.

В некоторых вариантах осуществления пролекарством сложного эфира налбуфина является СДЭ. В некоторых вариантах осуществления растворимость пролекарства, например, СДЭ, в смешиваемом с маслом удерживающем растворителе больше или равна примерно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства, например, СДЭ, в композиции больше примерно 70 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемым маслом является соевое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, или их смесь; а смешиваемым с маслом удерживающим растворителем является бензилбензоат, бензиловый спирт, или их смесь. Например, маслом может быть кунжутное масло, а удерживающим растворителем может быть бензилбензоат. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 0,8-1,2:1. В некоторых вариантах осуществления композиция предназначена для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции.

В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать добавление солюбилизирующего агента и/или нейтрализующего агента.

В некоторых вариантах осуществления способы из изобретения могут дополнительно включать этап фильтрации полученного однородного раствора с помощью фильтра, задерживающего бактерии.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения боли, включающий применение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции из настоящего изобретения у субъекта, нуждающегося в лечении. В некоторых вариантах осуществления применяемая композиция по существу состоит из СДЭ, кунжутного масла и бензилбензоата, где массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 0,8-1,2:1. В некоторых вариантах осуществления концентрация СДЭ в применяемой композиции превышает примерно 70 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления композицию вводят путем внутримышечного введения. В некоторых вариантах осуществления композицию применяют за 6-36 часов до развития болевых симптомов. В некоторых вариантах осуществления болевые симптомы развиваются во время или после хирургической операции у субъекта. В некоторых вариантах осуществления композицию применяют для доставки общей дозы примерно до 160 мг СДЭ.

Необходимо понять, что вышеприведенное общее описание и последующее подробное описание являются только примерными и пояснительными, и предназначены для обеспечения дополнительного, не ограничивающего разъяснения изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1А демонстрирует суммарные профили растворения композиций R1, AF3, AF1, AF4, R2 и N7.

Фиг. 1В демонстрирует профили растворения композиций N8 и N9.

Фиг. 2 демонстрирует суммарные профили растворения композиций AF3, AF1 и AF4.

Фиг. 3 демонстрирует концентрацию налбуфина в плазме крови собак после внутримышечного введения композиций AF3, AF1 и AF4 (общая доза: 160 мг на собаку).

Фиг. 4 демонстрирует логарифм концентрации налбуфина в плазме собак после внутримышечного введения композиций AF3, AF1 и AF4 (общая доза: 160 мг на собаку).

Фиг. 5 демонстрирует профили кумулятивной абсорбированной относительной фракции (КАОФ) - времени налбуфина у собак после внутримышечного введения композиций AF3, AF1 и AF4 (общая доза: 160 мг на собаку).

Фиг. 6 демонстрирует суммарные профили растворения композиций AF1 и F8.

Фиг. 7 демонстрирует профили средней концентрации в плазме - времени для налбуфина после получения человеческими индивидуумами единственной внутримышечной инъекции 17 мг Nubain® (налбуфин-HCl) или повышающихся доз (75, 100, 125 и 150 мг) композиции F8.

Фиг. 8 демонстрирует профили средней концентрации в цельной крови - времени для налбуфина после получения человеческими индивидуумами единственной внутримышечной инъекции композиции F8 (общая доза: 150 мг на индивидуума).

Фиг. 9 демонстрирует статистику распределения при потреблении перорального кеторолака на протяжении 48 часов после операции по поводу геморроя у субъектов, получавших СДЭ перед операцией, или у субъектов, получавших плацебо перед операцией.

Фиг. 10 демонстрирует график подведенных значений по визуальной аналоговой шкале в течение времени от 0 часов до 7 суток после операции по поводу геморроя в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение.

Фиг. 11 демонстрирует концентрацию насыщения/растворимость СДЭ в системах различных растворителей, содержащих разные алкиловые спирты.

Фиг. 12 демонстрирует суммарные профили растворения композиций N1-N5.

Фиг. 13 демонстрирует суммарные профили растворения композиций N5, N7 и N10.

Фиг. 14 демонстрирует суммарные профили растворения композиций AF1, N2 и F8.

Фиг. 15 демонстрирует суммарные профили растворения композиций N2, N4, N13 и N14.

Подробное описание изобретения

Следующее подробное описание и примеры иллюстрируют некоторые варианты осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники понятно, что многочисленные варианты и модификации этого изобретения охватываются его объемом. Соответственно, описание определенных вариантов осуществления не должно считаться ограничивающим.

Как применяется в настоящей заявке, термин «пролонгированное высвобождение» или подобное выражение, например, «замедленное высвобождение», означает, что активный фармацевтический ингредиент или его пролекарство может непрерывно высвобождаться из лекарственной композиции или фармацевтического композиции на протяжении пролонгированного периода времени после применения (например, 24 часов или больше; такого времени, как 3 суток или больше, 5 суток или больше, 6 суток или больше, 7 суток или больше, или 14 суток или больше после приема дозы). Другие родственные термины включают «высвобождение пролонгированным образом».

Как применяется в настоящей заявке, термин «период высвобождения» означает период времени, в течение которого активный ингредиент или его пролекарство доступны для абсорбции и фармакологического эффекта (например, для лечения боли) после применения.

Как применяется в настоящей заявке, термин «продолжительность действия» означает продолжительность времени, в течение которого активный ингредиент или его пролекарство проявляет необходимый фармакологический эффект, например, анальгетический эффект, после применения. Её определяют по величине времени, в течение которого концентрация лекарства составляет или превышает минимальную эффективную концентрацию.

Как применяется в настоящей заявке, термин «фармацевтически приемлемое масло» означает масло, которое можно применять для приготовления фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент, который без масла вызывает неприемлемый побочный эффект. Как применяется в настоящей заявке, термин «масло, предназначенное для терапевтических инъекций» означает масло, которое можно применять для приготовления фармацевтический композиций, содержащих активный ингредиент, и композиции после этого можно вводить посредством инъекций пациенту для клинической или терапевтической цели, при этом без масла они вызывают неприемлемый побочный эффект. Таким образом, «фармацевтически приемлемое масло» может означать «масло, предназначенное для терапевтических инъекций».

Как применяется в настоящей заявке, термин «раствор, контролирующий высвобождение» означает раствор, который можно применять для регуляции или контроля скорости высвобождения или периода высвобождения активного ингредиента или его пролекарства из композиции.

Как применяется в настоящей заявке, термин «смешиваемый с маслом удерживающий растворитель» означает органический растворитель, который смешивается с маслом, и который можно применять для замедления высвобождения активного ингредиента или его пролекарства в композиции для модификации скорости высвобождения лекарства, или для модификации растворимости лекарства в фармацевтически приемлемом масле. Растворение лекарства или его пролекарства в смешиваемом с маслом удерживающем растворителе перед добавлением фармацевтически приемлемого масла позволяет повысить концентрацию лекарства или его пролекарства в композиции, по сравнению с концентрацией лекарства или пролекарства при добавлении в предварительно изготовленную смесь масла и удерживающего растворителя.

Как применяется в настоящей заявке, термин «солюбилизирующий агент» означает вещество, которое можно применять для повышения растворимости активного ингредиента или его пролекарства в жидкой композиции, и которое смешивается с жидкой композицией.

Как применяется в настоящей заявке, термин «нейтрализующий агент» означает вещество, которое можно применять для нейтрализации кислоты, образуемой во время или после применения лекарственной композиции.

Как применяется в настоящей заявке, термин «растворяется» (например, полностью растворяется) или «растворенный» означает, что неводное вещество (например, твердое вещество) превращается, или вызывает включение в жидкость с образованием однородного раствора.

Как применяется в настоящей заявке, термин «однородно растворенный» означает, что неводное (например, твердое или аморфное) соединение полностью растворяется в растворителе, или системе или смеси растворителей, с получением однородного раствора, который, например, не содержит частиц или осадков растворяемого соединения.

Как применяется в настоящей заявке, термин «предназначенный для инъекции» или «предназначенный для введения посредством инъекции» означает, что фармацевтическая композиция находится в такой форме или состоянии, которое делает её клинически предназначенной или идеальной для введения посредством инъекции, например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, или внутримышечной инъекции.

Как применяется в настоящей заявке, термин «растворимость» означает максимальное количество растворимого вещества (например, активного ингредиента или его пролекарства), которое можно растворить в определенном количестве растворителя при конкретной температуре. Если не указано иное, растворимости представлены при комнатной температуре (например, 25-28°С). Термин «концентрация насыщения» означает концентрацию, при которой в растворителе больше не растворяется растворимое вещество, и дополнительные количества растворимого вещества появляются в виде отдельной фазы (например, в виде осадка).

Как применяется в настоящей заявке, формы единственного числа используются для включения ссылки на множественное число, если в контексте явно не указано иное.

Как применяется в настоящей заявке, термин «примерно» означает присутствие в пределах подходящей стандартной ошибки среднего значения, при анализе рядовым специалистом в данной области техники. Не считая оперативных/рабочих примеров, или если явно не указано иное, все численные диапазоны, количества, величины и проценты, такие, как используются для количеств материалов, продолжительности времени, температур, рабочих условий, отношений количеств, или углов отражения, раскрытых в настоящей заявке, нужно понимать, как модифицируемые во всех случаях термином «примерно». В контексте отношения удерживающий растворитель/масло, концентрации пролекарства сложного эфира налбуфина или времени, например, продолжительности времени для каждого этапа раскрытых способов, «примерно», как применяется в настоящей заявке, указывает, что расчет или измерение величины позволяет небольшую неточность без существенного влияния на химические или физические свойства раскрытых композиций или способов. Если, по некоторым причинам, неточность, обеспеченная приближением, не подразумевается иным образом в области техники с её обычным значением, то «примерно», как применяется в настоящей заявке, указывает возможную вариацию до 5% от величины.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют те же значения, которые обычно известны рядовому специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Фармацевтические композиции

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, которые включают пролекарство сложного эфира налбуфина и раствор, контролирующий высвобождение, где композиции предназначены для введения посредством инъекции, и высвобождают пролекарство сложного эфира налбуфина пролонгированным или замедленным образом. В некоторых вариантах осуществления пролекарство сложного эфира налбуфина однородно растворено в растворе, контролирующем высвобождение. Раствор, контролирующий высвобождение, может содержать смешиваемый с маслом удерживающий растворитель и фармацевтически приемлемое масло.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие пролекарство сложного эфира налбуфина, растворенное в фармацевтически приемлемом масле, и смешиваемый с маслом удерживающий раствор. В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства сложного эфира налбуфина в композиции выше растворимости пролекарства сложного эфира налбуфина при добавлении к смеси фармацевтически приемлемого масла и смешиваемого с маслом удерживающего растворителя. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу больше или равно примерно 1,1:1. Такие фармацевтические композиции могут обеспечивать пролонгированный период высвобождения пролекарства сложного эфира налбуфина.

Пролекарство сложного эфира налбуфина может демонстрировать лучшую растворимость в масляном веществе, по сравнению с налбуфином. Например, пролекарство может быть любым из производных полиэфира налбуфина, раскрытых в патенте США № 6225321. В некоторых вариантах осуществления пролекарством сложного эфира налбуфина может быть себакоил-диналбуфиновый эфир («СДЭ»). В некоторых вариантах осуществления концентрация СДЭ в композиции равна примерно 70-300 мг/мл, примерно 70-150 мг/мл, или примерно 70-100 мг/мл. Например, концентрация СДЭ в композиции может быть равна примерно 70 мг/мл, примерно 75 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 100 мг/мл, или примерно 150 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления растворимость пролекарства сложного эфира налбуфина в удерживающем растворителе больше или равна примерно 100 мг/мл. В других вариантах осуществления смешиваемый с маслом удерживающий растворитель может растворять пролекарство сложного эфира налбуфина при более высокой концентрации, например, больше примерно 150 мг/мл, или больше примерно 300 мг/мл, и смешивается с фармацевтически приемлемым маслом. В некоторых вариантах осуществления смешиваемый с маслом удерживающий растворитель является бензилбензоатом, бензиловым спиртом, или любой их смесью, а пролекарством сложного эфира налбуфина является СДЭ. Растворимость СДЭ в бензилбензоате и бензиловом спирте составляет больше 300 мг/мл и больше 500 мг/мл, соответственно.

Фармацевтически приемлемое масло может быть растительным маслом. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемым маслом может быть кунжутное масло, касторовое масло, хлопковое масло, соевое масло, кукурузное масло, подсолнечное масло, арахисовое масло, оливковое масло, или любая их смесь. В некоторых вариантах осуществления масло является кунжутным маслом, хлопковым маслом, или касторовым маслом. Например, масло может быть кунжутным маслом.

Смешиваемый с маслом удерживающий растворитель может быть органическим растворителем, смешиваемым с фармацевтически приемлемым маслом, например, бензилбензоатом, бензиловым спиртом, или их смесью. В некоторых вариантах осуществления удерживающий растворитель является бензилбензоатом. Например, фармацевтически приемлемое масло может быть кунжутным маслом, а смешиваемый с маслом удерживающий растворитель может быть бензилбензоатом.

Фармацевтически приемлемое масло является смешиваемым с удерживающим растворителем. Когда композицию вводят субъекту путем подкожной или внутримышечной инъекции, масло и удерживающий растворитель могут формировать матрикс для удерживания пролекарства сложного эфира налбуфина, так чтобы высвобождать пролекарство из композиции пролонгированным/контролируемым образом. Когда массовое отношение удерживающего растворителя к маслу возрастает, период высвобождения пролекарства из композиции может замедляться или увеличиваться. Не ограничивая изобретение какой-либо конкретной теорией или механизмом действия, считается, что смешиваемый с маслом удерживающий растворитель служит ключевым элементом в композиции для удерживания пролекарства в матриксе.

Как применяется в настоящей заявке, отношения удерживающий растворитель/масло могут быть выражены любым образом, например, 3:1 или 3. Например, отношение удерживающий растворитель/масло, выраженное как 0,5:1, является таким же, как отношение удерживающий растворитель/масло, выраженное как 0,5. Диапазон отношений, удерживающий растворитель/масло может быть выражен, например, как 1:1 - 3:1, 1-3:1 или 1-3.

Путем контроля/подведения отношения удерживающий растворитель/масло представленные композиции могут регулировать скорость высвобождения/период высвобождения пролекарства сложного эфира налбуфина из композиции. Например, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят до 3:1, композиция может показать существенно увеличенный период высвобождения, по сравнению с композицией с отношением удерживающий растворитель/масло 0,5:1. В некоторых варрантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят примерно до 0,65, примерно 99% пролекарства высвобождается из композиции в течение 144 часов после приема дозы; когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят примерно до 1, примерно 90% пролекарства высвобождается из композиции в течение 144 часов после приема дозы; когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят примерно до 2, примерно 80% пролекарства высвобождается из композиции в течение 144 часов после приема дозы. В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят до более примерно 1, настоящая композиция может иметь период высвобождения, равный или превышающий примерно 10 суток, 12 суток или 14 суток. В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят до более примерно 2, настоящая композиция может иметь продолжительность действия, равную или превышающую 5 суток или 6 суток.

В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят до более примерно 1, представленная композиция может иметь период высвобождения, равный или превышающий 14 суток, или может иметь продолжительность действия, равную или превышающую 6 суток. В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят примерно до 1-3 или примерно 1-2, представленная композиция может иметь продолжительность действия, равную или превышающую примерно 5 или 6 суток, и/или период высвобождения, равный или превышающий примерно 10, 12 или 14 суток. В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят до менее примерно 1, представленная композиция может иметь период высвобождения меньше 14 суток, и/или продолжительность действия меньше 6 суток.

В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло составляет примерно от 0,5 до 19. В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло составляет примерно 0,65-8:1, примерно 0,65-3:1, примерно 0,65-2:1, примерно 1-8:1, примерно 1-3:1, примерно 1-2:1, или примерно 0,8-1,2:1. Например, отношение удерживающий растворитель/масло может составлять примерно 0,5; 0,65; 0,8; 1; 1,12; 1,18; 1,2; 2; 3 или 8.

В некоторых вариантах осуществления смешиваемый с маслом удерживающий растворитель является бензилбензоатом, бензиловым спиртом, или любой их смесью; пролекарством сложного эфира налбуфина является СДЭ; а фармацевтически приемлемое масло является кунжутным маслом, хлопковым маслом, касторовым маслом, или любой их смесью. Например, смешиваемый с маслом удерживающий растворитель может быть бензилбензоатом, пролекарством сложного эфира налбуфина может быть СДЭ, а масло может быть кунжутным маслом, где массовое отношение бензилбензоата к маслу («отношение ББ/масло») может составлять примерно от 0,5 до 16. Представленные композиции при приготовлении с отношением ББ/масло 16 могут демонстрировать более длительный период высвобождения, чем при приготовлении с отношением ББ/масло 0,5. В некоторых вариантах осуществления отношение ББ/масло составляет примерно 0,65-8:1, примерно 0,65-3:1, примерно 0,65-2:1, примерно 1-8:1, примерно 1-3:1, примерно 1-2:1, или примерно 0,8-1,2:1. Например, отношение ББ/масло может составлять примерно 0,5; 0,65; 0,8; 1; 1,12; 1,18; 1,2; 2; 3 или 8. В вариантах осуществления, где отношение ББ/масло доводят примерно до 1:12, настоящая композиция может иметь период высвобождения, равный или превышающий примерно 10 суток, 12 суток или 14 суток, и/или продолжительность действия, равную или превышающую примерно 5 суток или 6 суток. В частности, когда отношение ББ/масло доводят примерно до 1:12, настоящая композиция может иметь период высвобождения, равный или превышающий примерно 14 суток, и/или иметь продолжительность действия, равную или превышающую примерно 6 суток.

В некоторых вариантах осуществления смешиваемый с маслом удерживающий растворитель является смесью бензилбензоата и бензилового спирта. В некоторых вариантах осуществления комбинированное массовое отношение бензилбензоата и бензилового спирта к фармацевтически приемлемому маслу («отношение (ББ+БС)/масло») может составлять 0,5-19, примерно 0,82-19, примерно 0,5-16, примерно 0,65-8:1, примерно 0,65-3:1, примерно 1-8:1, или примерно 1-3:1. В некоторых вариантах осуществления отношение (ББ+БС)/масло может составлять примерно 0,82:1 или примерно 19:1.

В некоторых вариантах осуществления настоящая композиция включает СДЭ, бензилбензоат и кунжутное масло, где композицию вводят субъекту посредством внутримышечной инъекции, массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет больше 1:1, концентрация СДЭ в композиции составляет больше 70 мг/мл, а продолжительность действия композиции равна или превышает 6 суток.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции из настоящего изобретения предназначены для инъекции у субъекта, нуждающегося в этом. В данной области техники известно, что композиция должна быть однородным раствором или однородной суспензией, чтобы быть квалифицированным как композиция для инъекций. В частности, суспензия для инъекций должна содержать самое большее 0,5-5,0% твердых веществ, и иметь средний размер частиц менее 5 микрометров, чтобы использоваться в качестве фармацевтически приемлемой суспензии для внутримышечного введения (см. R.M. Patel, «Parenteral Suspension: an Overview», Int. J. Curr. Pharm. Res., 2010, 2(3):3–13 («Суспензия для парентерального введения: обзор»)). В некоторых вариантах осуществления композиции из настоящего изобретения являются однородными и стабильными растворами, и таким образом, предназначены для введения путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления пролекарство сложного эфира налбуфина однородно растворено в композиции.

Необходимо понять, что из-за разницы между растворимостью СДЭ в удерживающем растворителе и масле, растворимость СДЭ выше в композициях с более высокими отношениями удерживающий растворитель/масло. Например, растворимость СДЭ в бензилбензоате и бензиловом спирте выше 300 мг/мл и выше 500 мг/мл, соответственно, в то время как растворимость СДЭ в кунжутном масле, касторовом масле и хлопковом масле составляет примерно 6 мг/мл, примерно 13 мг/мл, и примерно 6 мг/мл, соответственно. На основании ряда анализов растворимости, проведенных авторами изобретения, было продемонстрировано, что когда массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1, растворимость (т.е. концентрация насыщения) СДЭ при добавлении к смеси бензилбензоата и кунжутного масла составляет примерно 60-65 мг/мл; когда массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1:1, растворимость СДЭ при добавлении к смеси бензилбензоата и кунжутного масла составляет примерно 70 мг/мл; когда массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1,5, растворимость СДЭ при добавлении к смеси бензилбензоата и кунжутного масла составляет примерно 150 мг/мл; когда массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 2,3, растворимость СДЭ при добавлении к смеси бензилбензоата и кунжутного масла составляет примерно 200 мг/мл; когда массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 9, растворимость СДЭ при добавлении к смеси бензилбензоата и кунжутного масла составляет более 300 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства сложного эфира налбуфина в композиции выше растворимости пролекарства сложного эфира налбуфина при добавлении к смеси фармацевтически приемлемого масла и смешиваемого с маслом удерживающего растворителя. Например, пролекарством может быть СДЭ, удерживающим растворителем может быть бензилбензоат, маслом может быть кунжутное масло, а отношение удерживающий растворитель/масло, например, отношение ББ/масло, может быть установлено равным примерно 1 или примерно 0,8-1,2:1, для достижения предварительно заданного периода высвобождения или необходимой продолжительности действия. В этом случае концентрация СДЭ в композиции может быть повышена примерно от 60-65 мг/дл (растворимость СДЭ в смеси бензилбензоата и кунжутного масла с отношением ББ/масло примерно 1) до примерно 70-100 мг/мл путем применения следующего производственного процесса: (а) полное растворение СДЭ в бензилбензоате; и (b) смешивание полученного раствора с кунжутным маслом до получения однородного раствора. В этом способе приготовления из настоящего изобретения СДЭ вначале растворяют в бензилбензоате до получения прозрачного раствора, который затем смешивают с кунжутным маслом до получения однородного раствора, где можно приготовить однородную и стабильную композицию, имеющую отношение ББ/масло примерно 0,8-1,2:1 и высокую концентрацию СДЭ (такую, как 70-100 мг/мл). Композиции, приготовленные соответствующим образом, являются стабильными и имеют длинный срок годности, оставаясь однородными и свободными от образования твердых частиц или осадков даже после хранения при 2-8°С в течение по меньшей мере 24 месяцев. Таким образом, композиции являются предназначенными для введения посредством внутримышечной инъекции.

В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло равно или превышает примерно 1,1:1. Например, пролекарством может быть СДЭ, удерживающим растворителем может быть бензилбензоат, маслом может быть кунжутное масло, а отношение удерживающий растворитель/масло, например, отношение ББ/масло, может быть установлено примерно 1,1, так чтобы достичь предварительно заданного периода высвобождения или необходимой продолжительности действия. В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства сложного эфира налбуфина в композиции больше растворимости пролекарства сложного эфира налбуфина при добавлении к смеси фармацевтически приемлемого масла и смешиваемого с маслом удерживающего растворителя, а отношение удерживающий растворитель/масло равно или превышает примерно 1,1:1.

В одном варианте осуществления пролекарством сложного эфира налбуфина является СДЭ; фармацевтически приемлемым маслом является кунжутное масло; смешиваемым с маслом удерживающим растворителем является бензилбензоат; массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1,1-3:1; а концентрация СДЭ в композиции составляет больше примерно 70 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло равно или превышает примерно 1,5:1. В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства сложного эфира налбуфина в композиции выше растворимости пролекарства сложного эфира налбуфина при добавлении к смеси фармацевтически приемлемого масла и смешиваемого с маслом удерживающего растворителя, а отношение удерживающий растворитель/масло равно или больше примерно 1,5:1. В одном варианте осуществления пролекарством сложного эфира налбуфина является СДЭ, фармацевтически приемлемым маслом является кунжутное масло, а смешиваемым с маслом удерживающим растворителем является бензилбензоат.

Необходимо понять, что когда отношение ББ/масло повышается, например, примерно от 1 до 1,5, растворимость СДЭ в композиции будет значительно повышаться, например, примерно от 60 мг/мл до 150 мг/мл. Когда композицию предполагается готовить с концентрацией СДЭ, превышающей растворимость СДЭ при добавлении к смеси бензилбензоата и кунжутного масла, однородный раствор можно приготовить только путем смешивания СДЭ с бензилбензоатом до получения прозрачного раствора, с последующим смешиванием прозрачного раствора с кунжутным маслом. Когда предполагается приготовить композицию с концентрацией СДЭ, равной или ниже растворимости СДЭ при добавлении к смеси бензилбензоата и кунжутного масла, однородный раствор может быть получен либо путем смешивания СДЭ непосредственно со смесью бензилбензоата и кунжутного масла, либо путем предварительного растворения СДЭ бензилбензоатом.

В некоторых вариантах осуществления отношение ББ/масло равно или превышает примерно 1,1:1, а концентрация СДЭ в композиции составляет больше примерно 70 мг/мл. Например, отношение ББ/масло может быть примерно 1,1:1, а концентрация СДЭ в композиции может быть примерно 70-100 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления пролекарством сложного эфира налбуфина является СДЭ; фармацевтически приемлемым маслом является кунжутное масло, а смешиваемым с маслом удерживающим растворителем является бензилбензоат; массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 0,8-1,2:1; а концентрация СДЭ в композиции составляет больше примерно 70 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 70-80 мг/мл, а массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1,1-1,2:1. В одном варианте осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 75 мг/мл, а массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1,12:1. В одном варианте осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 80 мг/мл, а массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 1,18:1.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут дополнительно содержать солюбилизирующий агент. Солюбилизирующий агент может способствовать повышению концентрации пролекарства сложного эфира налбуфина в композиции; тем временем, солюбилизирующий агент смешивается с раствором, контролирующим высвобождение. Например, солюбилизирующим агентом может быть алкиловый спирт. Когда алкиловый спирт применяют независимо для растворения пролекарства сложного эфира налбуфина, растворимость пролекарства в алкиловом спирте может быть относительно низкой. Например, растворимость СДЭ в этаноле, 1-пропаноле и т-бутаноле составляет примерно 16 мг/мл, примерно 32 мкг/мл и примерно 19 мг/мл, соответственно. Однако в некоторых вариантах осуществления, когда алкиловый спирт добавляют в представленные композиции, растворимость пролекарства в композициях может быть повышена по меньшей мере на 30%. например, растворимость СДЭ в композициях может быть повышена примерно от 160 мг/мл до 210 мг/мл, когда применяют 10 масс.% трет-бутанола для замены соответствующего количества бензилбензоата в композициях.

Солюбилизирующим агентом может быть С2-С6 алкиловый спирт или любая их смесь. С2-С6 алкиловый спирт может быть линейным или разветвленным алкиловым спиртом. В некоторых вариантах осуществления алкиловым спиртом может быть С2-С5 алкиловый спирт, такой как этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, сек-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, н-пентанол, 2-пентанол, 3-пентанол, 2-метил-1-бутанол, 2-метил-2-бутанол, 3-метил-2-бутанол, 3-метил-1-бутанол, и/или 2,2-диметил-1-пропанол. В некоторых вариантах осуществления алкиловым спиртом может быть этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, и/или трет-бутанол. В некоторых вариантах осуществления содержание алкилового спирта в системе растворителей в масс.% (т.е. сумма алкилового спирта, удерживающего растворителя и масла) составляет примерно 2,5-30%, например, 2,5%, 5%, 10%, 20% или 30%. В некоторых вариантах осуществления содержание алкилового спирта в системе растворителей в масс.% составляет примерно 10-20%. В некоторых вариантах осуществления солюбилизирующий агент может быть использован для повышения растворимости пролекарства сложного эфира налбуфина в готовых композициях до более 100 мг/мл, например, более 150, 200, 250 или 300 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления солюбилизирующий агент может применяться для повышения концентрации пролекарства сложного эфира налбуфина в готовых композициях по меньшей мере на 30%.

Необходимо понять, что приготовление содержащей масло композиции с высокой концентрацией СДЭ является проблематичным из-за низкой растворимости СДЭ в масле. В клинической практике известно, что 5 мл у взрослых людей является максимальным объемом для одной внутримышечной инъекции. При приготовлении композиции СДЭ пролонгированного высвобождения для инъекции, чем длиннее ожидаемый эффективный период высвобождения, тем выше должно быть содержание лекарственного средства. В случае, когда объем инъекции ограничен менее чем 5 мл (даже ниже для взрослых с меньшей мышечной массой), концентрация СДЭ должна быть повышена для увеличения содержания лекарственного средства. Предварительное растворение СДЭ в удерживающем растворителе и добавление солюбилизирующего агента, в частности, этанола, может, соответственно, значительно увеличить растворимость СДЭ композиции, при которой можно получить композицию СДЭ долговременного высвобождения с высоким содержанием лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции из настоящего изобретения включают СДЭ, раствор, контролирующий высвобождение, и солюбилизирующий агент. В некоторых примерах раствор, контролирующий высвобождение, содержит фармацевтически приемлемое масло, выбранное из группы, состоящей из кунжутного масла, касторового масла и хлопкового масла; и смешиваемый с маслом удерживающий растворитель, включающий бензилбензоат или бензиловый спирт. В некоторых примерах солюбилизирующим агентом является алкиловый спирт, выбранный из группы, состоящей из этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола и трет-бутанола. В некоторых примерах содержание фармацевтически приемлемого масла в системе растворителей в масс.% (т.е. в сумме масла, удерживающего растворителя и солюбилизирующего агента) составляет примерно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55% или 60%. В некоторых вариантах осуществления содержание удерживающего растворителя в системе растворителей в масс.% составляет примерно 30%, 35%, 37,5%, 40%, 45%, 47,5%, 50%, 55%, 57,5%, 60%, 65%, 67,5%, 70%, 75%, 77,5%, 80% или 85%. В некоторых примерах содержание солюбилизирующего агента в системе растворителей в масс.% составляет примерно 2,5%, 5%, 10%, 15%, 20% или 30%. В некоторых примерах концентрация СДЭ в композиции составляет больше 100 мг/мл, и система растворителей содержит примерно 2,5-30 масс.% алкилового спирта. В некоторых примерах концентрация СДЭ в композиции составляет больше 150 мг/мл, и система растворителей содержит примерно 5-30% алкилового спирта. В некоторых примерах концентрация СДЭ в композиции составляет больше 200 мг/мл, и система растворителей содержит примерно 10-20% алкилового спирта. Композицию можно применять у животных или людей посредством подкожной или внутримышечной инъекции.

Добавление алкилового спирта позволяет готовить настоящие композиции с более высокими концентрациями СДЭ, при этом демонстрирующие отличную стабильность. В некоторых вариантах осуществления настоящие фармацевтические композиции не содержат образуемых твердых частиц или осадков при хранении при 2-8°С в течение по меньшей мере 24 часов. Далее, добавление спирта может способствовать снижению вязкости настоящих композиций, так чтобы обеспечить более простое введение через иглу малого размера.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут дополнительно содержать нейтрализующий агент, с солюбилизирующим агентом или без него. Нейтрализующий агент может способствовать нейтрализации кислоты, образуемой при превращении пролекарства сложного эфира налбуфина в налбуфин. Например, когда СДЭ превращается в налбуфин, образуется себакоиловая кислота. Накопление себакоиловой кислоты может вызывать раздражение в месте введения. Добавление нейтрализующего агента может способствовать нейтрализации себакоиловой кислоты для смягчения местного раздражения в участке введения. Нейтрализующим агентом может быть фармацевтическим приемлемая основная соль. Например, основной солью может быть цитратная соль, фосфатная соль, карбонатная соль, лактатная соль, тартратная соль, или сукцинатная соль. В некоторых вариантах осуществления основной солью может быть натриевая соль или калиевая соль. В некоторых вариантах осуществления основная соль может быть тринатрия цитратом, динатрия фосфатом, натрия бикарбонатом, или натрия лактатом.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции из настоящего изобретения содержат СДЭ, раствор, контролирующий высвобождение, солюбилизирующий агент, и нейтрализующий агент.

Настоящие фармацевтические композиции могут дополнительно включать подходящие неактивные ингредиенты, фармацевтически или ветеринарно приемлемые носители, включая модификаторы вязкости, красители и вкусоароматические агенты и т.д., но не ограничиваясь ими.

Способы приготовления

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции из настоящего изобретения могут быть приготовлены без этапов нагревания или усложненных последовательностей смешивания.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы приготовления композиции пролонгированного высвобождения из пролекарства сложного эфира налбуфина с предварительно заданным периодом высвобождения, включающие:

1) обеспечение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя и фармацевтически приемлемого масла, где массовое отношение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу («отношение удерживающий растворитель/масло») регулируют на основе предварительно заданного периода высвобождения; и

2) смешивание пролекарства сложного эфира налбуфина со смешиваемым с маслом удерживающим растворителем и фармацевтически приемлемым маслом, до получения однородного раствора.

В некоторых вариантах осуществления этап смешивания пролекарства с удерживающим растворителем и маслом включает смешивание пролекарства со смесью смешиваемого с маслом удерживающего растворителя и фармацевтически приемлемого масла. Например, когда предварительно заданный период высвобождения установлен равным более 14 суток, отношение удерживающий растворитель/масло может быть доведено до более 1. Например, отношение удерживающий растворитель/масло может составлять примерно 2. В одном варианте осуществления раствор, контролирующий высвобождение, т.е. смесь удерживающего растворителя и масла, включающий примерно 12 г удерживающего растворителя и примерно 6 г масла, может быть вначале приготовлен, а затем смешан примерно с 1,6 г пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления этап смешивания пролекарства с удерживающим растворителем и маслом включает этапы (а) растворения пролекарства сложного эфира налбуфина в смешиваемом с маслом удерживающем растворителе, с получением раствора пролекарства сложного эфира налбуфина (прозрачного раствора), и (b) смешивания терапевтически приемлемого масла с раствором пролекарства сложного эфира налбуфина, полученным на этапе (а), до получения однородного раствора. В некоторых вариантах осуществления, когда предварительно заданный период высвобождения установлен равным меньше 14 суток, отношение удерживающий растворитель/масло может быть доведено до менее 1. Например, отношение удерживающий растворитель/масло может составлять примерно 0,65. В одном варианте осуществления примерно 1,5 г пролекарства может быть растворено примерно в 11 г удерживающего растворителя до получения прозрачного раствора, а затем прозрачный раствор смешивают примерно с 17 г масла. В некоторых вариантах осуществления концентрация пролекарства в композиции выше растворимости пролекарства при добавлении к смеси удерживающего растворителя и масла. Например, когда отношение ББ/масло составляет примерно 1,1, концентрация СДЭ в композиции может составлять примерно 75 мг/мл или примерно 80 мг/мл (растворимость СДЭ при добавлении в смесь бензилбензоата и кунжутного масла с отношением ББ/масло примерно 1,1 составляет примерно 70 мг/мл).

Как описано выше, пролекарство сложного эфира налбуфина больше растворимо в композициях с повышенными отношениями удерживающий растворитель/масло, а продолжительность высвобождения лекарства больше для таких композиций. Когда необходим более продолжительный период высвобождения, отношение удерживающий растворитель/масло можно доводить до более высокого значения, где растворимость пролекарства при добавлении в смесь удерживающего растворителя и масла может быть выше концентрации пролекарства в итоговой композиции; соответственно, такая композиция может быть приготовлена либо прямым смешиванием пролекарства с раствором, контролирующим высвобождение (т.е. смесью удерживающего растворителя и масла), либо посредством предварительного растворения пролекарства в удерживающем растворителе. Однако, когда предполагается более короткий период высвобождения, т.е. отношение удерживающий растворитель/масло является более низким, или предполагаемая концентрация пролекарства в итоговой композиции равна или больше концентрации насыщения (т.е. растворимости пролекарства при добавлении в смесь удерживающего растворителя и масла), композиция может быть приготовлена путем предварительного растворения пролекарства в удерживающем растворителе, так что растворимость пролекарства в композиции может быть значительно улучшена. Таким образом, концентрация пролекарства в полученной композиции может быть выше растворимости пролекарства при добавлении в раствор удерживающего растворителя и масла.

Когда однородные растворы получены посредством способов приготовления из настоящего изобретения, т.е. либо прямым смешиванием пролекарства с раствором, контролирующим высвобождение, либо путем предварительного растворения пролекарства в удерживающем растворителе, они все могут быть стабильными растворами. В некоторых вариантах осуществления композиции, приготовленные путем предварительного растворения СДЭ в бензилбензоате с последующим смешиванием с кунжутным маслом, стабильны при 2-8°С в течение 24 месяцев, и могут оставаться однородными примерно при 0-4°С без образования осадков или твердых частиц.

В некоторых вариантах осуществления способов пролекарством сложного эфира налбуфина является СДЭ.

В некоторых вариантах осуществления этап (а) может дополнительно включать перемешивание смеси СДЭ и смешиваемого с маслом удерживающего растворителя в течение примерно 30-90 минут, например, в течение примерно 60 минут. В некоторых вариантах осуществления этап (b) может дополнительно включать перемешивание смеси полученного раствора с этапа (а) и масла в течение примерно 15-45 минут, например, в течение примерно 30 минут. В некоторых вариантах осуществления этап (а) и этап (b) можно проводить при комнатной температуре. Композиции из настоящего изобретения могут быть приготовлены без какого-либо процесса нагревания или других обычно применяемых методик с целью полного растворения СДЭ, благодаря чему может быть достигнута высокая чистота полученной композиции. Далее, в некоторых вариантах осуществления требуется лишь короткий период перемешивания для приготовления композиций из настоящего изобретения. Соответственно, композиции из настоящего изобретения могут быть приготовлены более экономичным и удобным образом, что благоприятно для крупномасштабного производства.

В некоторых вариантах осуществления способов смешиваемый с маслом удерживающий растворитель может быть бензилбензоатом, бензиловым спиртом, или любой их смесью, а фармацевтически приемлемое масло может быть кунжутным маслом, хлопковым маслом, касторовым маслом, или любой их смесью.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ приготовления фармацевтической композиции, включающий растворение пролекарства сложного эфира налбуфина в смешиваемом с маслом удерживающем растворителе; и смешивание полученного раствора с фармацевтически приемлемым маслом до получения однородного раствора, где композиция предназначена для введения посредством инъекции. В некоторых вариантах осуществления пролекарством сложного эфира налбуфина является СДЭ; концентрация СДЭ в композиции составляет больше примерно 70 мг/мл; массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 0,8-1,2:1; и композиция предназначена для введения посредством внутримышечного или подкожного введения.

В некоторых вариантах осуществления удерживающий растворитель может быть бензилбензоатом, а масло может быть кунжутным масло, где массовое отношение бензилбензоата к маслу («отношение ББ/масло») может составлять примерно от 0,5 до 16. В некоторых вариантах осуществления отношение ББ/масло составляет примерно от 0,65 до 3. В некоторых вариантах осуществления отношение ББ/масло составляет примерно от 0,65 до 2. В других вариантах осуществления отношение ББ/масло составляет примерно 1-3 или примерно 1-2. В некоторых вариантах осуществления, когда период высвобождения предварительно определен для получения продолжительности действия примерно 5 или 6 суток, отношение ББ/масло может быть доведено примерно до 1,1. Соответственно, когда период высвобождения предварительно установлен для получения продолжительности действия больше 6 суток, отношение ББ/масло может быть доведено до более примерно 1,1; а когда период высвобождения предварительно установлен для получения продолжительности действия меньше 6 суток, отношение ББ/масло может быть доведено до меньше примерно 1,1.

Способы могут дополнительно включать добавление солюбилизирующего агента и/или нейтрализующего агента. В некоторых вариантах осуществления солюбилизирующий агент и/или нейтрализующий агент может быть добавлен к раствору с контролируемым высвобождением перед смешиванием с пролекарством. Например, солюбилизирующий агент и/или нейтрализующий агент может быть добавлен к раствору с контролируемым высвобождением, а затем смешан с пролекарством. Альтернативно, композиции могут быть приготовлены вначале путем смешивания пролекарства со смесью удерживающего растворителя и солюбилизирующего агента и/или нейтрализующего агента, а затем смешивания с маслом.

Фармацевтически приемлемые масла, смешиваемые с маслом удерживающие растворители, солюбилизирующие агенты, и нейтрализующие агенты, используемые в способах из настоящего изобретения, являются такими же, как описано для настоящих композиций.

В некоторых вариантах осуществления способов солюбилизирующим агентом может быть алкиловый спирт, такой как этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, и/или трет-бутанол; а пролекарством сложного эфира налбуфина может быть СДЭ. В некоторых вариантах осуществления солюбилизирующим агентом может быть этанол. Добавление алкилового спирта может значительно повышать растворимость СДЭ в готовых композициях, при которой может быть достигнута композиция с высоким содержанием лекарственного средства, с длительным периодом высвобождения. В некоторых вариантах осуществления алкиловый спирт может применяться для повышения концентрации СДЭ в готовых композициях до более 100 мг/мл, например, более 150, 200, 250 или 300 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления алкиловый спирт может применяться для повышения концентрации СДЭ в готовых композициях по меньшей мере до 30%. Алкиловый спирт может быть добавлен к раствору с контролируемым высвобождением перед добавлением СДЭ в систему растворителя. Альтернативно, алкиловый спирт может быть добавлен в удерживающий растворитель перед смешиванием СДЭ с удерживающим растворителем.

В некоторых вариантах осуществления способов, нейтрализующий агент может быть основной солью, выбранной из группы, состоящей из тринатрия цитрата, динатрия фосфата, натрия бикарбоната, и натрия лактата. Основная соль может быть добавлена в композицию до или после смешивания пролекарства с раствором, контролирующим высвобождение. Альтернативно, основная соль может быть добавлена в композицию до или после смешивания удерживающего растворителя с пролекарством. Альтернативно, нейтрализующий агент может быть смешан с композицией перед применением настоящей композиции.

В некоторых вариантах осуществления способы из настоящего изобретения могут дополнительно включать фильтрацию однородного раствора с противобактериальным фильтром, таким как фильтр Millipore 0,22 мкм. Композиции из настоящего изобретения являются однородными растворами без осадков или твердых частиц, так что они могут быть легко простерилизованы путем фильтрации с полным или почти полным возвратом лекарства.

Пролонгированные периоды высвобождения/сниженные скорости высвобождения

В некоторых вариантах осуществления настоящие композиции обеспечивают пролонгированные периоды высвобождения пролекарств сложного эфира налбуфина. Например, скорости/периоды высвобождения пролекарств сложного эфира налбуфина могут быть продемонстрированы или установлены посредством экспериментов растворения in vitro, разработанных для индукции высвобождения пролекарства сложного эфира налбуфина из композиций с более высокой скоростью, чем действительная скорость высвобождения у живого субъекта. Когда композиция демонстрирует более низкую скорость высвобождения в экспериментах по растворению, ожидается, что композиция может иметь более длительный период высвобождения (или более низкую скорость высвобождения) у живого субъекта. Скорость растворения можно определить по количеству пролекарства, например, СДЭ, которое поступает в среду растворения из композиции за единицу времени при определенных условиях границы раздела фаз, температуры и состава растворителя. Растворение пролекарства сложного эфира налбуфина можно определить путем осторожного добавления по каплям композиции в больший объем растворяющей среды. Например, объем композиции может составлять 50-150 мкл, а объем растворяющей среды может составлять 200-1000 мл, например, 500 мл. Растворяющая среда может быть буфером с сурфактантом, например, фосфатно-солевым буферным раствором с 1% Твином 80 и рН 6,0 (PBST). Растворяющую среду можно затем перемешать, и образцы полученной среды можно отобрать с предварительно заданными интервалами времени. Перед окончанием эксперимента можно добавить НСl в полученную среду для обеспечения 100% высвобождения пролекарства сложного эфира налбуфина, и можно взять образец и использовать его в качестве контрольной точки 100% при расчете скорости высвобождения пролекарства сложного эфира налбуфина. Пролекарством сложного эфира налбуфина может быть СДЭ. Например, профиль растворения композиции может быть определен, как описано в примере 1.

В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло составляет примерно 0,5, примерно 0,65, примерно 1, примерно 2, примерно 3 и примерно 16, время высвобождения примерно 50% от общего количества пролекарства сложного эфира налбуфина из композиции в среду in vitro может составлять примерно 15-25 минут, примерно 20-30 минут, примерно 35-45 минут, примерно 50-60 минут, примерно 85-95 минут, и примерно 120-130 минут, соответственно. Показано, что когда отношение удерживающий растворитель/масло повышается, скорость растворения пролекарства из композиции может снижаться. Снижение скорости растворения in vitro композиции может отражать более продолжительный период высвобождения у живого субъекта (или более низкую скорость высвобождения in vivo).

Скорости/периоды высвобождения настоящих композиций или вышеупомянутую корреляцию между скоростью растворения in vitro и периодом высвобождения/скоростью высвобождения in vivo можно дополнительно оценить или проверить путем определения доступности и фармакокинетических параметров налбуфина in vivo после применения настоящей композиции у живого субъекта. Например, композицию пролекарства сложного эфира налбуфина из настоящего изобретения можно применить у живого субъекта посредством инъекции. Пролекарством сложного эфира налбуфина может быть СДЭ. В некоторых вариантах осуществления инъекция может быть подкожной. В других вариантах осуществления инъекция может быть внутримышечной. Субъект может быть животным, например, собакой, кошкой или грызуном, или субъект может быть человеком. Образцы крови можно взять у субъектов до применения композиции и в разные моменты времени после применения композиции, такие как в течение первых 144 или 360 часов после применения. Например, образцы крови могут быть взяты спустя 1, 2, 6, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120 и 144 часа после применения. Альтернативно, образцы крови могут быть взяты спустя 0,083; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2, 3, 4, 6, 8, 12, и 24 часа после применения или с подобными интервалами после применения, и с регулярными интервалами до 12 суток после применения. В образцах крови затем можно определить концентрацию налбуфина в цельной крови или в плазме. Например, концентрацию налбуфина в плазме или цельной крови можно определить, как описано в примерах 3 и 4.

В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят до примерно 0,65, примерно 99% пролекарства может высвобождаться из композиции спустя 144 часа после приема дозы; когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят до примерно 1, примерно 90% пролекарства может высвобождаться из композиции спустя 144 часа после приема дозы; когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят до примерно 2, примерно 80% пролекарства может высвобождаться из композиции спустя 144 часа после приема дозы. Показано, что когда отношение удерживающий растворитель/масло повышается, период высвобождения in vivo композиции может быть увеличен или пролонгирован, что согласуется с результатами, продемонстрированными в экспериментах по растворению in vitro.

В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло доводят примерно до 1, например, 1,12, настоящая композиция может иметь период высвобождения, равный или превышающий примерно 10 суток, 12 суток и 14 суток, и продолжительность действия, равную или превышающую примерно 5 или 6 суток. В некоторых вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло может быть доведено до менее примерно 1, например, 0,65, для получения композиции, имеющей продолжительность действия меньше 6 суток, например, около 4 суток. В других вариантах осуществления отношение удерживающий растворитель/масло может быть доведено до более примерно 1,1, например, до 2, для получения композиции, имеющей продолжительность действия, равную или превышающую примерно 5 суток или 6 суток, например, более 6 суток.

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию из настоящего изобретения вводят внутримышечно субъекту, нуждающемуся в этом, для облегчения боли; и концентрация налбуфина в плазме или цельной крови может достигать не менее 1 нг/мл в пределах 6-12 часов после введения дозы; и эта концентрация может сохраняться в течение 12 суток после применения или больше. В одном варианте осуществления концентрация налбуфина в плазме или цельной крови может достигать не менее 3 нг/мл в течение 12-24 часов после введения дозы, и эта концентрация налбуфина может сохраняться в течение 7 суток после применения или больше. В другом варианте осуществления концентрация налбуфина в плазме или цельной крови может достигать не менее 3 нг/мл в течение 12-24 часов после введения дозы, и эта концентрация может сохраняться в течение 9 суток после применения или больше.

Фармакокинетические параметры можно также рассчитать по концентрации налбуфина в цельной крови или плазме, например, можно определить максимальную наблюдаемую концентрацию налбуфина в плазме или цельной крови (C_макс). Можно также определить время до C_макс (T_макс), время полувыведения (T_1/2), среднее время удержания (СВУ), и площадь под фармакокинетической кривой (от 0 момента времени до появления последнего определяемого количества налбуфина (AUC_0-t), и время 0, экстраполированное до бесконечности (AUC_0-беск.)). Например, концентрации налбуфина в плазме и цельной крови и фармакокинетические параметры настоящих композиций можно определить, как описано в примерах 3 и 4.

После применения посредством внутримышечного введения у субъекта, в некоторых вариантах осуществления композиции из настоящего изобретения проявляют следующие характеристики in vivo: (a) пиковый уровень в плазме налбуфина отмечается в пределах 45-66 часов после применения (T_макс); и (b) среднее время полувыведения (T_1/2) налбуфина после применения составляет примерно 56-90 часов.

В некоторых вариантах осуществления концентрацию налбуфина в плазме или цельной крови можно использовать для определения начала анальгетического эффекта и продолжительности действия настоящих композиций. Например, полученные концентрации налбуфина в плазме или цельной крови можно сравнить с концентрацией налбуфина в плазме или цельной крови, которая, как сообщалось, обеспечивает анальгетические эффекты. Как правило, при применении фармацевтической композиции из настоящего изобретения посредством внутримышечной инъекции начало анальгетического эффекта может отмечаться примерно от 6 до 36 часов после приема дозы, а продолжительность действия может составлять примерно от 6 до 12 суток. В некоторых вариантах осуществления продолжительность действия может быть равной или превышать примерно 5 суток, примерно 6 суток, примерно 9 суток, или примерно 12 суток. В некоторых вариантах осуществления продолжительность действия может быть равной или превышать примерно 3, 6, 9. 10, 12 или 14 суток. В некоторых вариантах осуществления продолжительность действия композиции равна или больше примерно 5 или 6 суток. А других вариантах осуществления продолжительность действия композиции равна или больше примерно 7 суток. Время начала анальгетического эффекта может зависеть от дозы, ответа индивидуума, и типа искомого облегчения боли.

В некоторых вариантах осуществления настоящая композиция приготовлена с отношением ББ/масло примерно 0,8-1,2, где концентрация СДЭ составляет примерно 75 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления такие композиции могут поддерживать концентрацию налбуфина в крови больше 3 нг/мл в течение 6 суток или больше, или больше 1 нг/мл в течение 12 суток или больше, когда применяют единственную дозу 150 мг СДЭ. Композиции с повышенным отношением ББ/масло могут иметь продолжительность действия больше 6 суток. Подобным образом, если нужно обеспечить продолжительность действия композиции меньше 6 суток, например, 3 или 5 суток, отношение ББ/масло может быть снижено.

Необходимо понять, что продолжительность действия настоящей композиции может зависеть не только от отношения удерживающий растворитель/масло, но также от концентрации пролекарства в композиции, и от общей применяемой дозы. Концентрацию пролекарства в композиции и общую применяемую дозу можно регулировать при необходимости, так чтобы обеспечить эффективную концентрацию в крови в течение необходимого периода.

Лечение боли

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы лечения боли, включающие применение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции из настоящего изобретения у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения послеоперационной боли или других типов долговременной боли с помощью настоящих композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции. Лечение боли можно оценить путем анализа определения боли субъектом по шкале интенсивности. Например, визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) для боли можно использовать для оценки интенсивности боли у субъекта (Psychol Med. 1988 Nov;18(4):1007-19). Шкала ВАШ боли является линейной шкалой интенсивности, по которой субъекта просят оценить уровень интенсивности боли. Например, интенсивность боли можно оценить, начиная сразу после применения анальгезии, управляемой пациентом (АУП), и спустя 1±0,1, 2±0,1, 3±0,1, 4±0,25, 8±0,5, 12±0,5, 16±0,5, 20±0,5, 24±1, 28±1, 32±2, 36±2, 40±2, 44±2, 48±2 часа после операции, и оценивать в течение 3-7 суток утром и вечером, а также во время особых случаев, таких как дефекация. Например, анальгетиком, управляемым пациентом, является кеторолак. В некоторых вариантах осуществления настоящие композиции можно применять у субъекта перед хирургической процедурой. Например, хирургической процедурой может быть геморроидэктомия. В некоторых вариантах осуществления настоящие композиции могут применяться за 6-36 часов до операции. В некоторых вариантах осуществления 150 мг СДЭ применяют перед операцией. Интенсивность боли затем можно оценить после операции, например, в течение 48 часов после операции. В некоторых вариантах осуществления боль можно оценить по визуальной аналоговой шкале боли. В некоторых вариантах осуществления субъекты, применяющие настоящую композицию, могут иметь более низкое значение по визуальной аналоговой шкале боли спустя 48 часов, чем субъекты, применяющие плацебо. Например, оценку лечения боли можно проводить, как описано в примере 4.

Лечение боли также можно оценивать путем анализа применения субъектом анальгетика после операции, т.е. препарата для экстренного оказания помощи, такого как кеторолак. Например, можно анализировать время первого применения субъектом послеоперационного анальгетика после операции. В некоторых вариантах осуществления субъекты, применяющие настоящую композицию перед операцией, имеют более продолжительный период времени перед применением анальгетика после операции, по сравнению с субъектами, применяющими плацебо. Например, лечение боли можно оценить, как описано в примере 4.

Лечение боли можно также оценить путем определения у субъекта эффективной концентрации налбуфина в крови после применения настоящей композиции. В некоторых вариантах осуществления, когда отношение удерживающий растворитель/масло повышается, время для достижения эффективной концентрации налбуфина в крови может быть больше, так что начало действия композиции может быть замедлено. Соответственно, время для введения композиции у субъекта, нуждающегося в этом, может быть отрегулировано для необходимого начала действия композиции. Например, когда отношение удерживающий растворитель/масло составляет примерно 0,65, примерно 1, или примерно 2, концентрация налбуфина в крови спустя 1 час после применения может составлять примерно 28 нг/мл, примерно 11 нг/мл, или примерно 7 нг/мл, соответственно. В некоторых вариантах осуществления, например, если эффективная концентрация налбуфина в крови у живого субъекта, например, собаки, составляет 5 нг/мл, композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 2, можно применять у субъекта примерно за 1 час до развития болевого симптома; в то время как композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 0,65, можно применять у субъекта примерно за 30 минут до развития болевого симптома.

В некоторых вариантах осуществления настоящие способы лечения боли включают применение у субъекта, например, человека, нуждающегося в этом, композиции из настоящего изобретения, имеющей отношение удерживающий растворитель/масло примерно 0,8-1,2, например, около 1,12, за 6-36 часов до развития болевых симптомов, где композицию вводят субъекту посредством внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,12, можно применять за 12-36 часов до развития болевых симптомов. В других вариантах осуществления композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,12, можно применять за 12-24 часа до развития болевых симптомов. В некоторых вариантах осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 75 мг/мл, и такую композицию применяют с общей дозой до 150 мг СДЭ.

В некоторых вариантах осуществления настоящие способы лечения боли включают применение у субъекта, например, собаки, нуждающейся в этом, композиции из настоящего изобретения, имеющей отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,18. В одном варианте осуществления концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 80 мг/мл, и такую композицию применяют в общей дозе 160 мг СДЭ.

В некоторых вариантах осуществления настоящий способ является лечением послеоперационной боли, где начало болевого симптома отмечается во время или после хирургической операции у субъекта. Примеры хирургической операции включают обычные типы общей хирургии, такие как операции по поводу грыжи, операции по поводу геморроя, абдоминальная операция, акушерская и гинекологическая операция, пластическая операция, ортопедическая операция, отоларингологическая операция, операции на половых органах мужчин, и стоматологическая операция. В некоторых вариантах осуществления хирургическая операция является операцией по поводу геморроя. В некоторых вариантах осуществления композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,12, применяют за 12-36 часов до хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,12, применяют за 12-24 часа до хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления применяемая композиция содержит СДЭ, кунжутное масло и бензилбензоат, где массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет примерно 0,8-1,2:1; а концентрация СДЭ в композиции составляет примерно 75 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,12, применяют у человека в общей дозе до 150 мг СДЭ.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ лечения длительной боли, включающий применение у субъекта, нуждающегося в этом, посредством внутримышечной инъекции фармацевтической композиции из настоящего изобретения, имеющей отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,12 за 6-36 часов до появления болевых симптомов. Примеры длительной боли включают боль при родах, хроническую боль в спине, и хроническую боль в суставах. В некоторых вариантах осуществления композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,12, применяют примерно за 12-36 часов до проявления болевых симптомов. В некоторых вариантах осуществления композицию, имеющую отношение удерживающий растворитель/масло примерно 1,12, применяют в общей дозе до 150 мг СДЭ.

В некоторых вариантах осуществления композицию готовят с отношением удерживающий растворитель/масло примерно 0,8-1,2 и концентрацией СДЭ примерно 75 мг/мл, и вводят внутримышечно в общей дозе примерно до 150 мг СДЭ. В этом случае начало действия композиции может проявляться в пределах примерно 6-36 часов, или примерно 12-36 часов, от приема дозы; а продолжительность действия композиции может составлять примерно 6 суток, примерно 7 суток, или примерно 9 суток. В других вариантах осуществления композицию готовят с отношением удерживающий растворитель/масло примерно 0,65 и концентрацией СДЭ примерно 50 мг/мл, и вводят внутримышечно в общей дозе примерно до 160 мг СДЭ. В других вариантах осуществления композицию готовят с отношением удерживающий растворитель/масло примерно 2 и концентрацией СДЭ примерно 80 мг/мл, и вводят внутримышечно в общей дозе примерно до 160 мг СДЭ.

В некоторых вариантах осуществления композицию применяют с концентрацией примерно 50-160 мг/мл. или примерно 70-100 мг/мл, с общей применяемой дозой примерно 75-160 мг, или примерно 150-160 мг. Например, концентрация может составлять примерно 50, 75, 80, 100 или 150 мг/мг; а общая доза может составлять примерно 75, 100, 125, 150 или 160 мг. В некоторых вариантах осуществления композицию применяют при концентрации примерно 75 мг/мл, и общей дозой примерно 150 мг. В других вариантах осуществления композицию применяют при концентрации примерно 50 мг/мл, или примерно 80 мг/мл, и с общей дозой примерно 160 мг.

Примеры

Пример 1. Исследование высвобождения in vitro настоящих композиций с различными отношениями ББ/масло.

(1) Приготовление настоящих композиций

Восемь настоящих композиций с различными концентрациями СДЭ (50-150 мг/мл) и различными массовыми отношениями бензилбензоата к кунжутному маслу («отношениями ББ/масло»), или смеси бензилбензоата и бензилового спирта к кунжутному маслу («отношение (ББ+БС)/масло») (0,5-19) готовили на основе таблицы 1А и таблицы 1В. Среди них, композиции AF4, R2, N7 и N9 готовили в соответствии со следующим способом А.

Способ А

Системы растворителей (т.е. смесь бензилбензоата, с бензиловым спиртом или без него, и кунжутного масла) соответственно готовили путем смешивания каждого компонента с предварительно определенным объемом, соответствующим необходимому количеству, в масс.%, указанному в таблице 1А и таблице 1В. Полученные смеси растворителей обрабатывали на вортексе или перемешивали при комнатной температуре для полного смешивания каждого компонента. Готовили предварительно заданные навески СДЭ, на основе концентраций СДЭ, перечисленных в таблицах 1А и 1В, а затем добавляли в мерные колбы, содержащие соответствующие смеси растворителей. Полученные смеси тщательно перемешивали путем переворачивания и встряхивания мерных колб до получения готовых композиций.

Композиции R1, AF1, AF3 и N8 готовили в соответствии со следующим способом В.

Способ В

Готовили предварительно заданные навески СДЭ, на основе концентраций СДЭ, перечисленных в таблицах 1А и 1В, а затем добавляли в бензилбензоат, или смесь бензилбензоата и бензилового спирта, предварительно определенного объема, соответствующего необходимому количеству в масс.%, указанному в таблице 1А и таблице 1В. Полученные смеси тщательно перемешивали путем обработки на вортексе или мешалкой до полного растворения СДЭ. Кунжутное масло предварительно заданного объема затем добавляли в полученные смеси бензилбензоата, или смесь бензилбензоата и бензилового спирта, и СДЭ до получения готовых композиций.

Таблица 1А. Настоящие композиции, имеющие различные отношения ББ/масло

№ образца	Бензилбензоат (масс.%)	Кунжутное масло (масс.%)	СДЭ (мг/мл)	Отношение ББ/масло
R1	33	67	50	0,5
AF3	39	61	50	0,65
AF1	54,2	45,8	80	1,18
AF4	67	33	80	2
R2	75	25	75	3
N7	94	6	150	16

Таблица 1В. Настоящие композиции, имеющие различные отношения (ББ+БС)/масло

	Бензилбензоат + бензиловый спирт (масс.%)	Кунжутное масло (масс.%)	СДЭ (мг/мл)	Отношение (ББ+БС)/масло
N8	45	55	75	0,82
N9	95	5	150	19

(2) Эксперимент по растворению in vitro

Следующий эксперимент по растворению in vitro и СВЭЖХ анализ проводили с композициями, перечисленными в таблице 1А и таблице 1В.

Скорость растворения/высвобождения СДЭ из каждой композиции соответственно оценивали путем эксперимента по растворению in vitro. Растворяющей средой был РВSТ буфер (рН 6,0) с 0,15 Твином-80. Для каждого эксперимента 500 мл среды помещали в 600 мл стакан, и удаляли воздушный пузырь сверху. 50-150 мкл каждой СДЭ композиции, перечисленной в таблице 1А и таблице 1В, соответственно, осторожно добавляли по каплям в среду (в каждом эксперименте добавленная композиция содержала одно и то же количество СДЭ, т.е. примерно 7,5 мг). Температуру среды устанавливали равной комнатной температуре (примерно 25-28°С), а скорость перемешивания устанавливали примерно на 360 об/мин. Извлекали 5 мл полученной среды с предварительно определенными интервалами времени. Добавляли 200 мкл 6 н НСl в полученную среду за 20 минут до момента окончания эксперимента для обеспечения 100% высвобождения СДЭ в кислых условиях. Собирали 5 мл полученной среды в точке окончания, и брали в качестве контрольной точки 100% высвобождения при расчете скорости высвобождения СДЭ в каждый из интервалов времени.

СВЭЖХ анализ

Концентрацию СДЭ в каждом из образцов, собранных в эксперименте по растворению in vitro, определяли посредством сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ). Готовили эталонные растворы. СВЭЖХ анализ проводили с применением ACQUITY ВЭЖХ этилен-мостикового гибрида (ЭМГ) С18; 1,7 мкм; 1,1х50 мм колонки в следующих условиях:

Скорость потока	0,1 мл/мин
Вводимый объем	10 мкл
Время анализа	15 минут
Детектор	УФ 280 нм
Температура колонки	35°С
Температура образца	15°С
Мобильная фаза	Буфер А*/метанол=40/60

*Буфер А: ацетатный буфер.

Суммарные профили растворения СДЭ для каждой композиции построены на фиг. 1А и фиг. 1В.

На фиг. 1А можно видеть, что когда отношение ББ/масло повышалось от 0,5 до 16, скорость растворения СДЭ из композиций снижалось, т.е. период высвобождения СДЭ из композиции увеличивался. Например, когда отношение ББ/масло составляло примерно 0,5 (R1), время, необходимое для высвобождения примерно 50% от общего количества СДЭ из композиции в среду in vitro, составило примерно 15-25 минут; когда отношение ББ/масло составило примерно 3 (R2), время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из композиции в среду in vitro, составило примерно 85-95 минут; а когда отношение ББ/масло составило примерно 16 (N7), время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из композиции в среду in vitro, составило примерно 120-130 минут. На фиг. 1В можно видеть, что тенденция, наблюдаемая на фиг. 1А, остается, когда удерживающий растворитель является смесью бензилбензоата и бензилового спирта.

Результаты указывают, что скорость высвобождения/период высвобождения СДЭ in vitro из настоящих композиций можно регулировать или контролировать посредством отношения удерживающий растворитель/масло, например, отношения ББ/масло в системе растворителя. Когда предполагается более продолжительный период высвобождения, отношение удерживающий растворитель/масло в композиции может быть при необходимости повышено.

Корреляцию между данными in vitro и in vivo часто применяют при фармацевтической разработке для снижения времени разработки и оптимизации композиции. Многие исследования, о которых сообщалось в конце 70-х и начале 80-х годов, установили основную достоверность таких корреляций (Pharm. Res. 1990, 7, 975–982). Различные определения корреляции in vitro – in vivo предложены в качестве прогностической математической модели, описывающей отношение между свойством in vitro лекарственной формы пролонгированного высвобождения (обычно скоростью или степенью растворения или высвобождения лекарства) и соответствующим ответом in vivo, например, концентрацией лекарства в плазме или количеством абсорбированного лекарства. В соответствии с этой концепцией, считается, что когда отношение удерживающий растворитель/масло из настоящих композиций повышается, композиция может иметь повышенный/пролонгированный период высвобождения in vivo.

Пример 2. Сравнение способа А и способа В

(1) Суспензии с осадками, приготовленные способом А, когда отношение ББ/масло составляет примерно 1.

Два образца (1 и 2) готовили путем прямого добавления СДЭ в смесь кунжутного масла и бензилбензоата (т.е. способа А из примера 1). В примере 1 5,5 мл кунжутного масла и 4,5 мл бензилбензоата вначале смешивали до получения масляной смеси растворителей. 750 мг СДЭ затем добавляли в смесь растворителей. Полученную смесь обрабатывали ультразвуком в течение по меньшей мере 2 часов, оставляли в течение ночи при комнатной температуре, а затем центрифугировали в течение 10 минут при 3000 об/мин. Собирали верхний прозрачный раствор, а затем подвергали анализу посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Образец 2 готовили в соответствии со способом приготовления образца 1, за тем исключением, что количество СДЭ изменили на 1000 мг. Для образцов 1 и 2 отношение «исходно добавленной массы СДЭ» к «объему бензилбензоата и кунжутного масла» составило 75 мг/мл и 100 мг/мл, соответственно. Для обоих образцов 1 и 2 немедленно формировались суспензии с осадками после добавления СДЭ в масляную смесь. После обработки ультразвуком в течение более 2 часов и выдерживания в течение ночи при комнатной температуре в полученных смесях все еще присутствовали видимые твердые частицы СДЭ.

(2) Однородные растворы, приготовленные способом В, когда отношение ББ/масло составляет примерно 1.

Четыре образца (3-6) готовили в соответствии со способом В из примера 1. В частности, в примере 3 вначале смешивали 2,25 мл бензилбензоата и 375 мг СДЭ, и перемешивали для образования прозрачного раствора. Затем в прозрачный раствор добавляли 2,75 мл кунжутного масла до получения однородного раствора (итоговая концентрация СДЭ 75 мг/мл; объемное отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составляет 45:55), так чтобы СДЭ однородно растворялся в растворе. Образец 4 готовили в соответствии со способом получения образца 3, за тем исключением, что применяли 2 мл бензилбензоата и 3 мл кунжутного масла (итоговая концентрация СДЭ 75 мг/мл; объемное отношение бензилбензоата к кунжутному маслу 40:60). Образец 5 готовили в соответствии со способом получения образца 3, за тем исключением, что применяли 2,5 мл бензилбензоата и 2,5 мл кунжутного масла (итоговая концентрация СДЭ 75 мг/мл; объемное отношение бензилбензоата к кунжутному маслу 50:50). Образец 6 готовили в соответствии со способом получения образца 3, за тем исключением, что применяли 500 мг СДЭ (итоговая концентрация СДЭ 100 мг/мл; объемное отношение бензилбензоата к кунжутному маслу 45:55). Образцы 3-6 затем подвергали тесту замораживания-оттаивания для проверки их физической стабильности. Тест замораживания-оттаивания проводили путем охлаждения каждого из образцов примерно до 0-4°С в течение примерно 12 часов, нагревания каждого из охлажденных образцов при комнатной температуре в течение примерно 12 часов, а затем дважды повторяли этапы охлаждения и нагревания. Все образцы 3-6 оставались прозрачными и однородными после теста замораживания-оттаивания. Полученные образцы центрифугировали в течение 10 минут при 3000 об/мин. Верхний раствор каждого образца, соответственно, собирали, а затем подвергали ВЭЖХ анализу.

(3) ВЭЖХ анализ образцов 1-6

ВЭЖХ анализ проводили с применением колонки Waters Xbridge RP18, 4,6 мм х 250 мм, 3,5 мкм (Кат. №: 186003964) и следующих условий:

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Вводимый объем: 10 мкл

Время анализа: 70 минут

Детектор: УФ, длина волны 280 нм

Температура колонки: 35°С

Температура образца: 25°С

Программа градиента:

Время (мин)	Мобильная фаза A, %	Мобильная фаза B, %
0	50	50
30	30	70
60	30	70
62	50	50
70	50	50

Мобильная фаза А была ацетатным буфером, а мобильная фаза В была метанолом. Собирали 1,0 мл каждого из верхних растворов из центрифугированных образцов 1-6, а затем разбавляли ацетонитрилом до 100 мл. Полученные растворы подвергали ВЭЖХ анализу, индивидуально и по отдельности. Результаты ВЭЖХ анализа использовали для расчета концентрации растворенного СДЭ в центрифугированных образцах 1-6, и данные обобщены в таблице 2.

Таблица 2. Сравнение композиций, приготовленных способом А и способом В

№ образца	Отношение ББ/масло	Внешний вид	Концентрация добавленного СДЭ (мг/мл)	Расчетная концентрация СДЭ (мг/мл)
Образцы, приготовленные в соответствии со способом А
1	1,0:1	Суспензия	75	60
2	1,0:1	Суспензия	100	65
Образцы, приготовленные в соответствии со способом В
3	1,0:1	Прозрачный раствор	75	73
4	0,8:1	Прозрачный раствор	75	76
5	1,2:1	Прозрачный раствор	75	78
6	1,0:1	Прозрачный раствор	100	102

В таблице 2 массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу рассчитывали по следующей формуле:

Массовое отношение = Объемное отношение × 1,118/0,917

В формуле 1,118 (г/см³) представляет плотность бензилбензоата, а 0,917 (г/см³) представляет плотность кунжутного масла. «Концентрация добавленного СДЭ» представляет отношение «исходно добавленной массы СДЭ» к «исходно добавленному объему бензилбензоата и кунжутного масла». «Расчетная концентрация СДЭ» представляет расчетную концентрацию СДЭ в образцах 1-6, полученных путем центрифугирования каждого из образцов, с последующим анализом полученной надосадочной жидкости посредством ВЭЖХ.

Из таблицы 2 можно видеть, что когда отношение ББ/масло установлено примерно на 1, образцы, приготовленные в соответствии со способом А, т.е. образцы 1 и 2, все были в форме суспензии с осадками, в то время как образцы, приготовленные в соответствии со способом В, т.е. образцы 3-6, все были в форме однородного раствора. Для образцов 1 и 2 разница между «Концентрацией добавленного СДЭ» и «Расчетной концентрацией СДЭ» указывает, что более 20% СДЭ формировало твердые частицы в композициях, что существенно превышает ограничение «самое большее 0,5-5,0% твердых веществ», приемлемое для суспензии для внутримышечного введения (см. R. M. Patel, Parenteral Suspension: an Overview, Int. J. Curr. Pharm. Res., 2010, 2.3: 3–13). Кроме того, видимые твердые частицы показали, что средний размер частиц образцов 1 и 2 был гораздо больше 5 микрометров (т.е. верхнего предела для квалифицированной суспензии для внутримышечного введения). Далее, «Расчетная концентрация СДЭ» для образцов 1 и 2 показала, что концентрация насыщения СДЭ в композициях, приготовленных способом А, когда отношение ББ/масло устанавливали равным 1, составила примерно 60-65 мг/мл.

Для образцов 3-6 можно видеть, что разница между «Концентрацией добавленного СДЭ» и «Расчетной концентрацией СДЭ» была незначительной, что означало, что однородные композиции, приготовленные способом В, были стабильными даже после анализа посредством трех циклов замораживания-оттаивания. Вышеприведенные данные также показывают, что когда массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу было в диапазоне примерно 0,8-1,2:1, представленные композиции, приготовленные способом В, могли быть однородными и стабильными с концентрацией СДЭ 100 мг/мл или меньше. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение может обеспечивать однородную и стабильную композицию при отношении ББ/масло примерно 0,8-1,2:1, имеющую концентрацию СДЭ 70-100 мг/мл, например, 75 мг/мл. Концентрация СДЭ более 70 мг/мл позволяет значительно уменьшить объем инъекции, по сравнению с объемом инъекции, предполагаемым в предшествующем уровне техники.

Необходимо понять, что когда отношение ББ/масло повышается, например, примерно от 1 до 1,5, растворимость СДЭ в смеси ББ и масла существенно увеличивается, например, примерно от 60 мг/мл до 150 мг/мл. Таким образом, однородно растворенная композиция, имеющая отношение ББ/масло примерно 1,5, может быть приготовлена либо способом А, либо способом В, если предполагаемая концентрация СДЭ составляет ниже 150 мг/мл. Однако, когда нужно приготовить композицию, имеющую отношение ББ/масло примерно 1,5 с концентрацией СДЭ больше 150 мг/мл, нужно применять способ В для получения однородно растворенной композиции.

Пример 3. Исследования настоящих композиций in vitro и in vivo (на собаках).

(1) Приготовление настоящих композиций

Три композиции СДЭ (AF3, AF1, и AF4) готовили на основе концентраций и отношений ББ/масло, указанных в таблице 3. AF4 готовили в соответствии со способом А из примера 1; AF3 и AF1 готовили в соответствии со способом В из примера 1.

Таблица 3. Настоящие композиции для исследований на собаках in vitro и in vivo

№ образца	Бензилбензоат (масс.%)	Кунжутное масло (масс.%)	СДЭ (мг/мл)	Отношение ББ/масло
AF3	39	61	50	0,65
AF1	54,2	45,8	80	1,18
AF4	67	33	80	2

(2) Стабильность настоящей композиции Композиции AF3, AF1 и AF4 затем подвергали тесту замораживания-оттаивания для проверки их физической стабильности. Тест замораживания-оттаивания проводили путем охлаждения каждого из образцов примерно до 0-4°С в течение примерно 12 часов, нагревания каждого из охлажденных образцов до комнатной температуры в течение примерно 12 часов, а затем дважды повторяли этапы охлаждения и нагревания. Композиции AF3, AF1 и AF4 оставались прозрачными и однородными после теста замораживания-оттаивания. Полученные образцы центрифугировали в течение 10 минут при 3000 об/мин. Верхний раствор каждого образца, соответственно, собирали, а затем подвергали СВЭЖХ анализу в соответствии со способом из примера 1, за тем исключением, что время анализа составило 15 минут, а объем образца составил 1 мкл. «Концентрация добавленного СДЭ» и «Расчетная концентрация СДЭ» являются такими же, как определено в примере 2, за тем исключением, что верхние растворы AF3, AF1 и AF4 анализировали посредством СВЭЖХ, а не ВЭЖХ.

Таблица 4. Результаты СВЭЖХ анализа композиций AF3, AF1 и AF4

№ образца	Отношение ББ/масло	Внешний вид	Концентрация добавленного СДЭ (мг/мл)	Расчетная концентрация СДЭ (мг/мл)
AF3	0,65:1	Прозрачный раствор	50	47
AF1	1,18:1	Прозрачный раствор	80	77
AF4	2:1	Прозрачный раствор	80	79

В таблице 4 можно видеть, что разница между «Концентрацией добавленного СДЭ» и «Расчетной концентрацией СДЭ» не является достоверной, что означает, что 3 композиции являются однородными, и являются стабильными даже после воздействия трех циклов замораживания-оттаивания. Три композиции соответственно приготовлены способом А или способом В до образования однородного раствора без твердых частиц, и однородные растворы проявляют превосходную стабильность, и могут удовлетворять коммерческим запросам, поскольку предназначены для прямой стерилизации путем фильтрации и для хранения при низкой температуре (срок годности может быть увеличен при хранении при низкой температуре).

(3) Эксперимент по растворению in vitro.

Проводили эксперименты по растворению in vitro и СВЭЖХ анализы, в соответствии со способами, раскрытыми в примере 1, с композициями AF3, AF1 и AF4. Суммарные профили СДЭ для каждой из композиций построены на фиг. 2. На фиг. 2 можно видеть, что когда отношение ББ/масло составило 0,65, время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из композиции AF3 в среду in vitro, составило примерно 20-30 минут. Когда отношение ББ/масло составило примерно 1,18, время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из композиции AF1 в среду in vitro, составило примерно 35-45 минут. Когда отношение ББ/масло составило примерно 2, время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из композиции AF4 в среду in vitro, составило примерно 50-60 минут. Этот анализ показал, что когда отношение ББ/масло повышалось от 0,65 до 2, скорость растворения настоящей композиции in vitro повышалось.

(4) Определение эффективной концентрации налбуфина для анальгезии у собак.

В учебнике по контролю боли в ветеринарии («Handbook of Veterinary Pain Management») (2-е издание, 2009), отмечена эффективность налбуфина и других опиоидных анальгетиков (страница 167, таблица 9-2). Продолжительность анальгезии при применении налбуфина в дозе 0,5 мг/кг у собак отмечали в течение примерно 4 часов. Таким образом, концентрация налбуфина в течение 4 часов после введения указанной дозы налбуфина посредством подкожной инъекции может быть наименьшей эффективной концентрацией налбуфина в плазме для анальгезии у собак. В соответствии с экспериментами in vivo, проведенными авторами настоящего изобретения, средние концентрации в плазме налбуфина спустя 3 часа и 4 часа после подкожной инъекции 0,5 мг/кг налбуфина, составили 9,9 нг/мл и 5,2 нг/мл, соответственно. Таким образом, можно считать, что эффективная концентрация налбуфина в плазме для аналгезии у собак составляет примерно 5 нг/мл.

(5) Внутримышечное применение настоящих композиций у собак.

Исследование на животных проводили для проверки корреляции между скоростью растворения in vitro и скоростью высвобождения/периодом высвобождения in vivo для настоящих композиций. Каждую из композиций AF3, AF1 и AF4 по отдельности применяли у двух самцов собак породы бигль посредством внутримышечной инъекции. Доза СДЭ составила 160 мг для каждой собаки, а объемы инъекции варьировали в соответствии с концентрацией лекарства для каждой композиции (AF3: 3,2 мл, AF1 и AF4: 2 мл). Образцы крови брали после приема доза, и спустя 1, 2, 6, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120 и 144 после введения дозы. Концентрацию налбуфина в плазме для каждого образца определяли с применением системы жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии/масс-спектроскопии (ЖХ-ММ/МС), состоящей из трехквадрупольного масс-спектрометра, оснащенного Shimazdu LC-20AD и CTC AutoSampler.

Профили средней концентрации в плазме - времени для налбуфина с 1 дня по 6 день для трех композиций показаны на фиг. 3, а соответствующие профили логарифмов концентрации - времени показаны на фиг. 4. Поскольку СДЭ быстро превращается в налбуфин при высвобождении из композиции в кровь или ткани, измеряют концентрацию налбуфина в плазме для представления высвобождаемого количества СДЭ из композиции.

Результаты анализа in vivo композиций AF3, AF1 и AF4 на собаках согласуются с тенденцией, которую мы предполагали на основании исследований растворения in vitro. На фиг. 3 можно видеть, что когда отношение ББ/масло увеличивается, период высвобождения in vivo композиции увеличивается или замедляется. В частности, концентрация налбуфина в плазме спустя 144 часа (6 дней) после применения AF3, AF1 и AF4 составила примерно 0,4 нг/мл, примерно 9,2 нг/мл и примерно 14,7 нг/мл, соответственно. На основе предположения, что эффективная концентрация налбуфина в плазме для аналгезии у собак составляет примерно 5 нг/мл, композиция AF3 не вызывает анальгетического эффекта спустя 144 часа от приема дозы, в то время как композиции AF1 и AF4 обеспечивают анальгетический эффект в течение периода более 144 часов после приема дозы. В соответствии с результатом эксперимента на собаках, когда отношение ББ/масло доводят до менее примерно 1, например, 0,65, композиция может иметь продолжительность действия меньше примерно 6 суток, например, около 4 суток; когда отношение ББ/масло доводят до более примерно 1, например, 2, композиция может иметь продолжительность действия, равную или превышающую примерно 5, например, больше 6 суток. Таким образом, композицию СДЭ с пролонгированным периодом высвобождения с предварительно заданным периодом высвобождения можно приготовить путем регуляции отношения ББ/масло.

Далее, можно также видеть на фиг. 3, что когда отношение ББ/масло повышается, профиль высвобождения композиции становится равномерным, например, с замедленным началом и незначительным взрывным высвобождением для AF4. Фармакокинетические параметры обобщены в таблице 5. T_макс AF3, AF1 и AF4 составило 21 час, 24 часа и 84 часа, соответственно. С_макс AF3, AF1 и AF4 составила 87,35 нг/мл, 82,90 нг/мл и 41,1 нг/мл, соответственно.

Когда отношение ББ/масло составило примерно 0,65, примерно 1 и примерно 2, концентрация налбуфина в крови спустя 1 час после применения составила примерно 28,4 нг/мл, примерно 11,0 нг/мл, и примерно 6,7 нг/мл, соответственно. Результаты показывают, что когда отношение ББ/масло возрастает, время для достижения эффективной концентрации налбуфина в крови может быть больше, таким образом, начало действия композиции может быть замедлено.

Следующие фармакокинетические параметры поддерживают заключение, что когда отношение ББ/масло повышается, композиция может проявлять профиль высвобождения с более продолжительным периодом высвобождения, более низкой максимальной концентрацией (C_макс) и более длительным временем для достижения пикового уровня концентрации в крови (Т_макс), по сравнению с композицией, имеющей более низкое отношение ББ/масло.

Таблица 5. Фармакокинетические параметры после ВМ введения композиций AF3, AF1 и AF4

Композиция	AF3	AF1	AF4
Объем инъекции (мл)	3,2	2	2
Средняя масса тела (кг)	8,85	9,29	7,9
Средняя доза (мг/кг)	18,13	17,24	20,2
Tмакс (часы)	21,00	24,00	84,0
Cмакс (нг/мл)	87,35	82,90	41,1
T ½	12,69	41,14	38,99
AUClast (ч*нг/мл)	4555,63	5030,93	4075,7
AUCINF_pred (ч*нг/мл)	4563,35	5577,12	4978,4

С применением метода Вагнера-Нельсона кривую средней концентрации в плазме - времени трансформировали в кривую кумулятивной абсорбированной относительной фракции (КАОФ) - времени. При условии, что Ab^∞ (общее количество лекарства, абсорбированного при t = 0~∞) каждой композиции составило 100%, а период полувыведения налбуфина после внутривенного введения составило примерно 1,2 часа (Biopharm Drug Dispos. 1985 Oct-Dec;6(4):413-21.), строили кривую зависимости КАОФ от времени на фиг. 5. На фиг. 5, когда отношение ББ/масло составляет примерно 0,65, примерно 99% Ab^∞ абсорбируется спустя 144 часа после применения (AF3); когда отношение ББ/масло составляет примерно 1,18, примерно 91% Ab^∞ абсорбируется спустя 144 часа после применения (AF1); когда отношение ББ/масло составляет примерно 2, примерно 82% Ab^∞ абсорбируется спустя 144 часа после применения (AF4). С применением этой модели можно сделать вывод, что когда отношение ББ/масло повышается, относительный процент адсорбированного Ab^∞ в тот же самый момент снижается, что указывает, что композиция с более высоким отношением ББ/масло может высвобождать депонированную дозу в течение более продолжительного периода времени.

Результаты вышеуказанных экспериментов демонстрируют, что профили растворения in vitro настоящих композиций соответствуют профилям высвобождения композиций in vivo. Скорость высвобождения/период высвобождения in vivo настоящей композиции можно контролировать или регулировать посредством отношения ББ/масло.

Пример 4. Исследование настоящих композиций in vitro и in vivo (на людях)

(1) Приготовление настоящих композиций посредством способа В из примера 1.

Примерно 600 г СДЭ смешивали примерно с 4025 г бензилбензоата. Полученную смесь перемешивали при 300 об/мин в течение 60 минут до получения прозрачного раствора. Примерно 3591 г кунжутного масла добавляли в прозрачный раствор, а затем перемешивали при 300 об/мин в течение примерно 30 минут. Полученный раствор подвергали стерилизующей фильтрации с применением фильтров Millipore 0,22 мкм. Готовая композиция (F8) имела концентрацию СДЭ примерно 75 мг/мл, а массовое отношение бензилбензоата к кунжутному маслу составило примерно 1,12:1 (таблица 6).

Таблица 6. Композиция F8 № образца	Бензилбензоат (масс.%)	Кунжутное масло (масс.%)	СДЭ (мг/мл)	Отношение ББ/масло
F8	53	47	75	1,12

Композиция F8, полученная таким способом, была однородным раствором без твердых частиц, таким образом, предназначенной для стерилизации непосредственно фильтрацией, и предназначенной для крупномасштабного производства.

(2) Эксперимент по растворению in vitro

Эксперименты по растворению in vitro и анализы СВЭЖХ проводили в соответствии со способами, раскрытыми в примере 1, с композицией F8. Суммарные профили растворения СДЭ композиции F8 и композиции АF1 представлены на фиг. 6. Из фиг. 6 можно видеть, что профили растворения композиций F8 и АF1 являются схожими, также как и их отношения ББ/масло являются схожими. Когда отношение ББ/масло составляет примерно 1,1-1,2, время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из композиции в среду in vitro составляет примерно 30-40 минут.

С учетом продолжительности действия, результаты, полученные с AF1 у собак, описанные выше, и подобных профилей растворения in vitro для F8 и AF1, у людей ожидается схожая продолжительность действия (т.е. больше 6 суток) с F8.

(3) Клинические испытания 1 фазы.

Клинические испытания I фазы проводили с композицией F8 у здоровых добровольцев. Они были разработаны для оценки безопасности и местной переносимости, а также фармакокинетики СДЭ после внутримышечного введения единственной дозы. В исследовании участвовало всего 28 здоровых субъектов - мужчин. Всех субъектов распределяли на 5 групп. Группа 1 (N=4) получала одну дозу Nubain® 17 мг (0,85 мл) посредством внутримышечной инъекции. Группы 2-5 N=6) получали либо плацебо (N=2), либо одну дозу СДЭ (N=4) в количестве 75 мг (1 мл), 100 мг (1,33 мл), 125 мг (1,67 мл), и 150 мг (2 мл), соответственно. В целом, повышающиеся дозы СДЭ до 150 мг хорошо переносились. Все нежелательные явления (НЯ) были умеренными. Не отмечалось разницы между группами СДЭ и группой плацебо по ряду НЯ, числу индивидуумов с НЯ, тяжести НЯ, и связанности НЯ.

Брали кровь у всех 28 субъектов, получавших Nubain®, композицию F8 или плацебо. Образцы гепаринизированной крови получали до и спустя разное время после применения единственной дозы изучаемого медикамента. Налбуфин из Nubain® или композиции F8 выявляли и количественно определяли с применением валидированного метода ЖХ/МС/МС. Последующий анализ данных включал некомпартментный фармакокинетический анализ, т.е. C_макс, T_макс, AUC_0-t, AUC_0-беск, и T_1/2. Поскольку СДЭ быстро превращается в налбуфин в крови, фармакокинетические параметры налбуфина рассчитывали с применением некомпартментной модели и действительного времени для концентраций налбуфина в плазме (таблица 7).

Фармакокинетика налбуфина после применения композиции F8 выглядит дозозависимой. Наивысшее среднее значение C_макс и AUC_0-беск было найдено при 150 мг СДЭ, и составило 9,81 нг/мл и 1353,16 нг*ч/мл, соответственно. Налбуфин в плазме достигал C_макс за 45-66 часов (T_макс) после внутримышечного введения 75, 100, 125 и 150 мг СДЭ.

Средний период полувыведения (T_1/2) налбуфина после внутримышечного введения Nubain® (группа 1) составил примерно 4 часа. После внутримышечного введения композиции F8 с общей дозой в диапазоне от 75 мг до 150 мг, среднее кажущееся T_1/2 налбуфина было в диапазоне примерно от 56 до 90 часов. Более продолжительный кажущийся период полувыведения был, наиболее вероятно, обусловлен низкой и пролонгированной абсорбцией СДЭ/налбуфина из участка внутримышечной инъекции.

Таблица 7. Фармакокинетические параметры после единственной внутримышечной инъекции 17 мг Nubain® (NH) или повышающихся доз композиции F8

Лечение/ Доза		Cмакс (нг/мл)	Tмакс (часы)	AUC0-t (ч*нг/мл)	AUC0-беск (ч*нг/мл)	T1/2 (ч)
NH 17 мг	Среднее	85,73	0,25	171,74	174,16	4,06
СКО	18,61	0	15,99	15,53	1,13
СДЭ 75 мг	Среднее	5,45	66	647,84	692,27	55,75
СКО	0,85	22,98	96,95	114,00	5,54
СДЭ 100 мг	Среднее	5,65	66	811,34	936,17	85,45
СКО	1,50	40,99	145,69	176,27	29,70
СДЭ 125 мг	Среднее	7,31	45	1047,45	1219,71	89,83
СКО	1,79	24,74	205,77	263,16	24,74
СДЭ 150 мг	Среднее	9,81	60	1214,98	1353,16	73,4
СКО	2,94	13,86	155,93	137,55	30,74

Фиг. 7 демонстрирует концентрации в плазме налбуфина после применения различных доз композиции F8 и одной дозы Nubain®. Концентрации налбуфина в плазме составили более примерно 1 нг/мл или 3 нг/мл в течение по меньшей мере 220 или 120 часов, соответственно, у всех 16 субъектов, получавших 75-150 мг СДЭ в композиции F8. Однако, после внутримышечного введения Nubain® 17 мг, концентрации налбуфина в плазме оставались выше 1 нг/мл или 3 нг/мл в течение всего лишь 16 или 8 часов, соответственно. При условии, что эффективная концентрация налбуфина в плазме для аналгезии при средней или тяжелой боли составляет более 1 нг/мл, более предпочтительно больше 3 нг/мл (Can J Anaesth. 1991 Mar.; 38(2):175-82; European Journal of Clinical Pharmacology 1987, Volume 33, Issue 3, pp 297-301), продолжительность действия единственной инъекции композиции F8 должна быть гораздо больше той, что обеспечивается при единственной инъекции Nubain®. В группе, получавшей 125 мг СДЭ, средняя концентрация налбуфина в плазме составила больше 3 нг/мл от 12 до 168 часов после приема дозы, что указывало, что продолжительность действия составила примерно 6,5 суток (168-12 =156 часов = 6,5 суток). В группе, получавшей 150 мг СДЭ, средняя концентрация налбуфина в плазме составила более 3 нг/мл от 24 до 168 часов, и составила выше 1 нг/мл от 6 до 288 часов после введения дозы, что указывало, что продолжительность действия составила примерно 6-12 суток (168-24 =144 часа = 6 суток; 288-6 =282 часа = 11,75 суток). У некоторых индивидуумов концентрации налбуфина в плазме составили больше 3 нг/мл от 12 до 216 часов после введения дозы, что указывало, что продолжительность действия составила примерно 8,5 суток (216-12 = 204 часов = 8,5 суток). Это указывает, что композицию F8 можно применять у пациента за 6-36 часов до развития болевых симптомов. Например, болевые симптомы развиваются во время или после хирургической операции. Соответственно, композицию F8 можно применять у пациента за 6-36 часов до хирургической операции, и можно эффективно облегчить боль во время и немедленно после хирургической операции. Например, композицию F8 можно применять за 12-36 часов или за 12-24 часа перед хирургической операцией.

(4) Изучение биодоступности

Исследование биодоступности с композицией F8 и Bain® (Налбуфин-HCl для ВМ введения) проводили на здоровых добровольцах. Всего 12 индивидуумов завершили перекрестное исследование. Каждый индивидуум получал единственную дозу контрольного лекарства Bain® (Налбуфин-HCl для ВМ введения, 10 мг/мл × 2 мл) в течение периода I и композицию F8 (в/м инъекцию СДЭ, 75 мг/мл × 2 мл) в течение периода II. Выдерживали минимум 5-дневный период вымывания между периодом I и периодом II. Во время периода I отбирали образцы крови перед введением дозы, и спустя 0,083; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12 и 24 часа после введения дозы. Во время периода II отбирали образцы крови перед введением дозы, и спустя 6, 12, 24, 48, 60, 72, 96, 120, 168, 216, 288 и 360 часов после введения дозы.

Концентрацию налбуфина в цельной крови определяли в образцах посредством ЖХ-МС/МС. AUC_0-t, AUC_0-беск, C_макс, T_макс, T_1/2, и СВУ для налбуфина в цельной крови определяли посредством некомпартментных методов. Кроме того, рассчитывали относительную биодоступность СДЭ по сравнению с налбуфином (Bain®).

Не отмечалось серьезных нежелательных явлений во время этого исследования. Фармакокинетические параметры налбуфина для Bain® и композиции F8 представлены в виде среднего значения ± среднеквадратическое отклонение (СКО) в таблице 8.

Таблица 8. Фармакокинетические параметры налбуфина для Nalbuphine (Bain®) и композиции F8

Лечение/ Доза		AUC0-t	AUC0-беск	Cмакс	Tмакс	СВУ	T1/2
(нг/мл*ч)	(нг/мл*ч)	(нг/мл)	(ч)	(ч)	(ч)
Bain® 20 мг	Среднее	319,3	323,0	115,45	0,40	4,15	4,03
СКО	85,3	86,5	56,45	0,13	0,61	0,54
СДЭ 150 мг	Среднее	1687,4	1832,0	15,40	64,00	149,38	83,16
СКО	385,6	402,2	6,42	9,34	69,07	46,45

Фиг. 8 демонстрирует профили средней концентрации в цельной крови - времени для налбуфина у субъектов, получавших композицию F8, от 0 до 360 часов после введения дозы периода II, описанного выше. В этом исследовании биодоступности средняя концентрация налбуфина в цельной крови составила примерно 3 нг/мл от 24 до 168 часов после введения дозы, что указывало, что продолжительность действия составила примерно 6 суток (таблица 9). Результат согласуется с наблюдением в группе, получавшей 150 мг СДЭ в исследовании 1 фазы (концентрация налбуфина в плазме). У некоторых индивидуумов концентрации налбуфина в цельной крови составили более 3 нг/мл от 12 до 216 часов после введения дозы, что указывало, что продолжительность действия составила 8,5 суток. Кроме того, средняя концентрация налбуфина в цельной крови составила 1 нг/мл от 6 до 288 часов после введения дозы, что указывало, что продолжительность действия составила примерно 12 суток.

Таблица 9. Данные средней концентрации налбуфина в цельной крови - времени для композиции F8

Время (ч)	Среднее (нг/мл)	СКО
0	-	-
6	1,09	0,39
12	2,04	0,94
24	5,03	2,55
48	11,83	5,51
60	13,39	5,87
72	14,12	6,49
96	9,17	3,15
120	6,48	1,67
168	4,33	1,19
216	2,51	1,10
288	1,44	0,98
360	0,81	0,78

Относительная биодоступность (F) налбуфина из композиции F8, по сравнению с налбуфином из Bain®, составила примерно 86,2 ± 12,1 (%). Кроме того, среднее время абсорбции (СВА) и скорость абсорбции (Ka) налбуфина из композиции F8 составили примерно 145,2 ± 69,1 часов и примерно 0,0081 ± 0,0030 ч^-1, соответственно. Исследование биодоступности показало, что продолжительность действия настоящей композиции может быть равной или превышающей 6 суток, когда отношение ББ/масло устанавливают примерно 1,12. У некоторых индивидуумов продолжительность действия настоящей композиции сожжет составлять примерно 5 суток.

При сопоставлении результатов испытаний на собаках (пример 3) с результатами испытаний на людях можно сделать вывод, что когда композицию, имеющую отношение ББ/масло меньше 1, например, около 0,65, применяют у человеческого субъекта посредством ВМ введения, продолжительность действия композиции может быть меньше 6 суток; в то время как когда композицию, имеющую отношение ББ/масло больше 1, например, около 2, применяют у человеческого субъекта посредством ВМ инъекции, продолжительность действия композиции может составлять более 6 суток. Соответственно, настоящее изобретение может обеспечивать композиции СДЭ пролонгированного высвобождения с различными периодами высвобождения путем регуляции отношения ББ/масло. Например, когда предполагается более продолжительное действие (например, 1 или 2 недели, или больше), отношение ББ/масло может быть установлено равным примерно 1 или больше, например, 2 или 3; а когда ожидается меньшая продолжительность действия (например, 3 или 4 суток), отношение ББ/масло может быть установлено меньше 1, например, 0,5 или 0,65.

(5) Клинические испытания 2/3 фазы.

Проводили рандомизированное, плацебо-контролируемое, однодозовое, с параллельными группами, исследование 2/3 фазы с 209 пациентами мужского и женского пола для оценки безопасности и эффективности внутримышечной инъекции композиции F8 для лечения послеоперационной боли после геморроидэктомии.

Субъектов разделяли на две группы, из которых группа 1 (n=103) получала одну дозу внутримышечного СДЭ 150 мг) (2 мл), а группа 2 (n=106) получала одну дозу внутримышечного плацебо (2 мл). Все субъекты получали единственную дозу СДЭ или плацебо посредством внутримышечной инъекции за 24±12 часов до операции по поводу геморроя. Субъектам позволяли получать резервную терапию, и контролировали в течение 7 суток после приема препарата. Проводили статистические анализы данных для сравнения двух групп.

Первичной конечной точкой эффективности была оценка боли, рассчитываемой по площади под кривой данных по визуальной аналоговой шкале интенсивности боли спустя 48 часов после операции. Вторичные конечные точки эффективности включали оценку боли при определении по визуальной аналоговой шкале; время от конца операции до первого приема резервного медикамента; потребление перорального кеторолака. Интенсивность боли оценивали непосредственно перед первым приемом кеторолака АУП, и спустя 1±0,1, 2±0,1, 3±0,1, 4±0,25, 8±0,5, 12±0,5, 16±0,5, 20±0,5, 24±1, 28±1, 32±2, 36±2, 40±2, 44±2, 48±2 часа после операции, и оценивали в течение 3-7 суток утром и вечером, а также во время особых случаев, таких как дефекация.

Для расчета AUC были введены данные с применением метода переноса вперед данных наихудших наблюдений в течение периода наблюдения, плюс переноса вперед данных последнего наблюдения. Для субъектов, применявших резервный медикамент для облегчения боли, их показатели по ВАШ в пределах периода применения кеторолака (6 часов, что равно периоду полувыведения кеторолака) заменяли «наихудшим» наблюдением (т.е. наивысшим показателем перед приемом кеторолака), далее обозначали как «подведенные показатели ВАШ».

AUC_0-24 и AUC_0-48 от средних подведенных показателей ВАШ для групп СДЭ и плацебо рассчитывали с применением метода трапеций, и суммировали в таблице 10.

Таблица 10. Статистический анализ AUC_0-24 и AUC_0-48 при лечении после операции по поводу геморроя

Популяция	Среднее значение ± СКО	СДЭ-Плацебо СКС (95% ДИ)1	Значение р 2
СДЭ	Плацебо
mITT N AUC0-24 AUC0-48	103 109,42±55,04 209,93±111,26	106 126,71±49,22 253,53±108,49	-16,86 [-31,05; -2,67] -42,20 [-71,68; -12,71]	0,0201* 0,0052*

*mITT популяция: модифицированная популяция пациентов, начавших лечение.

AUC_0-48 группы СДЭ показало статистически значимое повышение по сравнению с группой плацебо в популяции mITT (209,93 ±111,26 против 253,53 ±108,49, p=0,0052). Статистика распределения для количества потребленного перорального кеторолака спустя 48 часов после операции при лечении изображена на графике в виде диаграммы размаха на фиг. 9. Как среднее, так и медианное потребление перорального кеторолака было более низким в СДЭ группе (Среднее значение: 51,36 мг, медиана: 40,00 мг), чем в группе плацебо (Среднее значение: 73,30 мг, медиана: 80,00 мг).

Далее, оценивали время первого применения послеоперационного анальгетика от операции, и результаты статистики распределения обобщены в таблице 11. Наблюдались более продолжительные периоды времени от первого применения послеоперационного анальгетика в группе СДЭ. Средний период времени для СДЭ группы (12,57 часов) булл увеличен, по сравнению с группой плацебо (4,93 часа).

Таблица 11. Статистика распределения времени (часы) до первого применения послеоперационного анальгетика при лечении

Популяция	СДЭ	Плацебо	Всего
mITT (N)	103	106	209
NObs1	87	99	186
Среднее (СКО)	12,57 (1,68)	4,93 (0,47)	9,68 (1,01)
Q1 [95% ДИ]2	2,27 [1,32; 2,78]	1,43 [0,98; 1,90]	1,80 [1,23; 2,22]
Медиана [95% ДИ]2,3	4,42 [3,47; 5,80]	3,28 [2,33; 4,73]	4,23 [3,03; 4,75]
Q3 [95% ДИ]2	11,25 [8,33; 46,65]	6,52 [5,67; 7,60]	7,95 [6,60; 10,63]

В целом, тенденции для показателей по ВАШ для интенсивности боли в течение 48 часов после операции, времени от окончания операции до первого приема резервного медикамента и потребления перорального кеторолака в течение 48 часов были согласующимися. Все эти клинические результаты показали, что композицию F8 можно применять у пациента перед операцией по поводу геморроя, и она может эффективно облегчать боль немедленно после операции по поводу геморроя.

Фиг. 10 показывает график из подведенных показателей ВАШ в течение времени от 0 часов до 7 суток после операции по поводу геморроя в популяции mITT. Подведенные значения AUC_0-оконч от средних показателей ВАШ для СДЭ и плацебо групп рассчитывали с применением метода трапеций, и обобщили в таблице 12. AUC_0-оконч от средних показателей ВАШ интенсивности боли в группе СДЭ были существенно выше, по сравнению с группой плацебо в популяции mITT (630,79 ±350,90 против 749,94 ±353,72, p=0,0165). Кроме того, подведенные показатели ВАШ интенсивности боли в СДЭ группе были ниже в начале анализа при измерении в течение 1 часа и на 7 день утром после операции по поводу геморроя (см. первые и последние данные на фиг. 10). Подведенные показатели ВАШ в группе СДЭ были ниже, чем в группе плацебо, в течение 7 суток после операции по поводу геморроя. Соответственно, композицию F8 можно применять у пациента перед операцией по поводу геморроя, и она может эффективно облегчать боль немедленно после операции по поводу геморроя с продолжительностью действия в течение по меньшей мере примерно 5 или 6 суток.

Таблица 12. Статистический анализ AUC_0-оконч (на основе подведенных показателей ВАШ) при лечении после операции по поводу геморроя

Популяция	Среднее значение ± СКО	СДЭ-Плацебо СКС (95% ДИ)1	Значение р 2
СДЭ	Плацебо
mITT N AUC0-оконч	103 630,79±350,90	106 749,94±353,72	-115,20 [-209,153; -21,26]	0,0165*

Пример 5. Анализ стабильности настоящей композиции

Композицию F8, приготовленную в соответствии с примером 4, хранили при 2-8°С в течение 24 месяцев. Композиция оставалась прозрачным и слегка желтым масляным раствором в течение всего периода 24 месяцев. В течение этого времени композицию периодически тестировали посредством ВЭЖХ для анализа количественного содержания (таблица 13).

Таблица 13. Количественный анализ композиции F8 при 2-8°С в течение 24 месяцев

Время отбора образцов (месяцы)	Анализ посредством ВЭЖХ (% от целевого уровня)
0	104,3%
6	105,2%
12	101,7%
18	101,7%
24	101,3%

Из таблицы 13 можно видеть, что композиция F8 стабильна при хранении при 2-8°С в течение по меньшей мере 24 месяцев. Тест замораживания-оттаивания, проведенный в примере 2, также показал, что композиция из настоящего изобретения может оставаться однородной примерно при 0-4°С без образования осадков или твердых частиц при возврате к комнатной температуре. Результаты анализа стабильности показывают, что композиция с концентрацией СДЭ (примерно 75 мг/мл) выше исходной растворимости/концентрации насыщения (примерно 60 мг/мл), приготовленная способом В, может проявлять превосходную стабильность для удовлетворения коммерческим потребностям, например, длительному сроку годности при хранении в низкотемпературных условиях.

В другом примере композицию F8 хранили при 5, 25 и 40°С в течение 6 месяцев. Образцы, собранные в каждой группе, периодически анализировали посредством ВЭЖХ для определения образования продуктов деградации (таблица 14).

Таблица 14. Стабильность композиции F8 при 5, 25 и 40°С в течение 6 месяцев

	Общие примеси при анализе ВЭЖХ
Время отбора проб (месяцы)	Хранение при 5°С	Хранение при 25℃	Хранение при 40℃
0	0,37%	0,37%	0,37%
1	0,42%	0,45%	0,47%
3	0,39%	0,50%	0,85%
6	0,38%	0,65%	1,66%

Из таблицы 14 можно видеть, что при хранении при 25°С или 40°С композиция F8 образует больше примесей. Это указывает, что композиция более предназначена для хранения при температуре ниже комнатной температуре. Поскольку композиция из настоящего изобретения может оставаться однородной и стабильной при 2-8°С без образования твердых частиц при возврате к комнатной температуре, её срок годности может быть дополнительно продлен путем хранения при сниженной температуре.

Пример 6. Повышение растворимости СДЭ в различных системах растворителей, содержащих разные алкиловые спирты в качестве солюбилизирующего агента

(1) Анализ растворимости СДЭ растворов

В таблице 15 показаны составы тестированных систем растворителей в масс.%. Системы растворителей включают кунжутное масло, бензилбензоат и разные алкиловые спирты (т.е. этанол, 1-пропанол, 2-пропанол,1-бутанол и трет-бутанол).

Каждую из систем растворителей готовили путем смешивания каждого компонента с точным объемом (мкл), соответствующим содержанию в масс.%, указанному в таблице 15. Готовили примерно 500 мкл каждой из систем растворителей, и перемешивали на вортексе в течение 3 минут или больше до полного перемешивания каждого компонента. Подходящее количество СДЭ добавляли в 250 мкл каждой из систем растворителей, и полученные смеси обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Если ранее добавленный СДЭ полностью растворялся, добавляли еще 4-8 мг СДЭ в смесь, которую обрабатывали ультразвуком еще 10 минут. Этап добавления 4-8 мг СДЭ повторяли, пока смесь не насыщалась до появления нерастворенных осадков СДЭ. Все смеси обрабатывали ультразвуком в течение по меньшей мере 30 минут, а затем центрифугировали, чтобы собрать надосадочную жидкость. Надосадочную жидкость обрабатывали ацетонитрилом, а затем подвергали СВЭЖХ анализу.

(2) СВЭЖХ анализ Концентрации СДЭ в надосадочных жидкостях, собранных из образцов S1-S8, соответственно определяли посредством СВЭЖХ в соответствии со способом из примера 1, за тем исключением, что время анализа составило 15 минут, а объем образца составил 1 мкл.

Насыщенные концентрации СДЭ (т.е. растворимость) для каждой анализируемой системы растворителей показаны в таблице 15. Можно видеть, что добавление алкиловых спиртов в системы растворителей может существенно повысить растворимость СДЭ, хотя растворимость СДЭ в каждом из спиртов по отдельности скорее является низкой. Растворимость СДЭ в этаноле, 1-пропаноле или трет-бутаноле составляет примерно 10-30 мг/мл (таблица 16).

Растворимость СДЭ в системах растворителей можно повысить по меньшей мере на 30% при добавлении 10% алкилового спирта.

Таблица 15. Влияние алкилового спирта на повышение растворимости СДЭ в настоящих композициях

№	Состав системы растворителей (масс.%)	Растворимость СДЭ (мг/мл)	Улучшение растворимости
Тип спирта	Спирт	Кунжутное масло	Бензил-бензоат
S1	ОК*	0	40	60	159,8	-
S2	Этанол	10	40	50	267,7	168 %
S3	1-Пропанол	10	40	50	254,1	159 %
S4	2-Пропанол	10	40	50	235,2	147 %
S5	1-Бутанол	10	40	50	222,0	139 %
S6	Трет-Бутанол	10	40	50	211,2	132 %

*ОК: Отрицательный контроль, т.е. без добавления спирта.

Таблица 16. Растворимость СДЭ в различных растворителях

№ образца	Растворитель	Растворимость СДЭ в растворителе (мг/мл)
1	Бензилбензоат (ББ)	373,44
2	Бензиловый спирт	583,13
4	Этанол	15,86
5	1-Пропанол	32,46
6	Трет-Бутанол	19,46
11	Кунжутное масло	5,93

Пример 7. Растворимость СДЭ в системах растворителей разных типов и количества алкиловых спиртов

Пять групп систем растворителей, содержащих 40 масс.% кунжутного масла, готовили в соответствии со способом из примера 6 путем применения композиций, перечисленных в таблице 17; и среди них пять разных спиртов (т.е. этанол, 1-пропанол. 2-пропанол, 1-бутанол и трет-бутанол) применяли в пяти группах. СДЭ растворяли в каждой из систем растворителей до достижения растворения с помощью способа из примера 6. Концентрации СДЭ в надосадочной жидкости, полученной из каждого образца (т.е. насыщенную концентрацию СДЭ, или растворимость СДЭ), соответственно определяли посредством СВЭЖХ с помощью способа из примера 6.

Таблица 17. Системы растворителей и разными типами и количествами спиртов

Компоненты системы растворителей (масс.%)
Кунжутное масло	Спирт*	Бензилбензоат
40	0	60
40	2,5	57,5
40	5	55
40	10	50
40	20	40
40	30	30
40	40	20

* Этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол и трет-бутанол использовали в пяти группах, соответственно. Результаты анализа СВЭЖХ разделяли на пять групп для иллюстрации эффекта изменения спирта на растворимость СДЭ, как изображено на фиг. 11. Из фиг. 11 можно видеть, что когда этанол заменяли 1-пропанолом, 2-пропанолом, 1-бутанолом или трет-бутанолом, тенденции улучшения растворимости были сходными. Для С₂-С₄ спиртов, когда 2,5-30 масс.% спирта добавляли в систему растворителей, растворимость СДЭ могла существенно повышаться; а когда примерно 10-20 масс.% спирта добавляли в систему растворителей, растворимость СДЭ можно было повысить до максимума.

Пример 8. Исследование растворимости in vitro настоящих композиций, содержащих различные алкиловые спирты

(1) Приготовление настоящих композиций

Пять настоящих композиций готовили в соответствии со способом А из примера 1 (т.е. путем смешивания алкилового спирта, ББ и масла, с последующим добавлением СДЭ) с применением различных систем растворителей, как перечислено в таблице 18. Растворимость СДЭ в композициях, содержащих смешиваемый с маслом удерживающий растворитель и фармацевтически приемлемое масло, можно значительно повысить путем добавления алкилового спирта. Таким образом, способ А является предназначенным для приготовления однородной спиртосодержащей композиции, имеющей концентрацию СДЭ, превышающую растворимость СДЭ в композиции без спирта, пока назначенная концентрация СДЭ в спиртосодержащей композиции ниже концентрации насыщения.

Для пяти композиций, перечисленных в таблице 18, каждая композиция содержит 10% этанола и имеет диапазон ББ/масло от 0,5 до 16.

Таблица 18. Настоящие композиции с этанолом при различных отношениях ББ/масло

№ образца	Этанол (масс.%)	Бензилбензоат (масс.%)	Кунжутное масло (масс.%)	СДЭ (мг/мл)	Отношение ББ/масло
N1	10	30	60	75	0,5
N2	10	45	45	150	1
N3	10	67,5	22,5	150	3
N4	10	80	10	150	8
N5	10	85	5	150	16

(2) Эксперимент по растворению in vitro

Эксперименты по растворению in vitro и анализы СВЭЖХ проводили в соответствии со способом из примера 1. Суммарные профили растворения СДЭ пяти композиций, перечисленных в таблице 18, построены на фиг. 12.

На фиг. 12 можно видеть, что тенденция, наблюдаемая на фиг. 1, остается, когда этанол добавляли в композиции (N1-N5 из таблицы 18).

Присутствие или отсутствие алкилового спирта в настоящей композиции не оказывает существенного влияния на корреляцию между скоростью растворения/высвобождения и отношением ББ/масло, хотя добавление спирта может существенно улучшать растворимость СДЭ в композиции до получения однородной композиции, имеющей концентрацию СДЭ выше возможной для композиции без спирта.

Пример 9. Исследование высвобождение настоящих композиций in vitro с алкиловым спиртом или без него

(1) Приготовление композиций

Готовили шесть композиций с применением различных систем растворителей, как перечислено в таблицах 19-20. Среди них, композиции F8 и AF1 готовили в соответствии со способом В из примера 1, а оставшиеся композиции готовили в соответствии со способом А из примера 1 (т.е. смешивая алкиловый спирт, ББ и масло, с последующим добавлением СДЭ).

Для трех композиций, перечисленных в таблице 19, отношение ББ/масло составило 16. Для композиций N5 и N10 в композиции добавляли этанол и 1-бутанол, соответственно. В композицию N7 не добавляли спирта.

Для трех композиций, перечисленных в таблице 20, отношение ББ/масло составило примерно 1. В композицию N2 добавляли этанол; а в композиции F8 и AF1 не добавляли спирта.

Таблица 19. Настоящие композиции со спиртом или без него, при отношении ББ/масло 16

№ образца	Компоненты системы растворителей (масс.%)	СДЭ (мг/мл)	Отношение ББ/масло
Тип спирта	Спирт	Бензилбензоат	Кунжутное масло
N7	-	0	94	6	150	16
N5	Этанол	10	85	5	150	16
N10	1-Бутанол	10	85	5	150	16

Таблица 20. Настоящие композиции со спиртами или без них, при отношении ББ/масло около 1

№ образца	Компоненты системы растворителей (масс.%)	СДЭ (мг/мл)	Отношение ББ/масло
Этанол	Бензилбензоат	Кунжутное масло
F8	0	53	47	75	1,12
AF1	0	54,2	45,8	80	1,18
N2	10	45	45	150	1

(2) Эксперимент по растворению in vitro.

Эксперимент по растворению in vitro и анализы СВЭЖХ проводили в соответствии со способом из примера 1, на композициях, перечисленных в таблицах 19-20. Суммарные профили растворения СДЭ для восьми композиций из таблиц 19 и 20 приведены на фиг. 13-14, соответственно. Как показано на фиг. 13-14, присутствие или отсутствие алкилового спирта не оказывало существенного влияния на скорость растворения СДЭ в композициях, если отношение ББ/масло оставалось одним и тем же или подобным. Когда отношение ББ/масло оставалось равным примерно 16, время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из четырех композиций в среду in vitro, составило примерно 100-120 минут (N7, N5 и N10 из таблицы 19). Когда отношение ББ/масло составило примерно 1, время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из трех композиций в среду in vitro, составило примерно 20-50 минут (F8, AF1 и N2 из таблицы 20).

Результаты показали, что присутствие или отсутствие алкилового спирта не оказывает существенного влияния на скорость растворения/высвобождения для настоящих комбинаций, когда отношение ББ/масло остается одинаковым или схожим.

Пример 10. Исследование высвобождения in vivo композиций, содержащих различное масло

(1) Приготовление композиций

Четыре композиции готовили в соответствии со способом А из примера 1 с применением различных систем растворителей, перечисленных в таблице 21 (т.е. путем смешивания этанола, ББ/и масла, с последующим добавлением СДЭ). Для композиций N2 и N14 отношение ББ/масло составило примерно 1; при этом для композиций N4 и N13 отношение ББ/масло составило примерно 8. В композициях N2 и N4 в качестве масла использовали кунжутное масло; а в композициях N14 и N13 в качестве масла использовали касторовое масло.

Таблица 21. Композиции с разными маслами

№ образца	Компоненты системы растворителей (масс.%)	СДЭ (мг/мл)	Отношение ББ/масло
Тип масла	Масло	Этанол	Бензилбензоат
N2	Кунжутное масло	45	10	45	150	1
N14	Касторовое масло	45	10	45	150	1
N4	Кунжутное масло	10	10	80	150	8
N13	Касторовое масло	10	10	80	150	8

(2) Эксперимент по растворению in vitro

Эксперименты по растворению in vitro и СВЭЖХ анализы проводили в соответствии со способом из примера 1, на четырех композициях. Суммарные профили растворения СДЭ из четырех композиций построены на фиг. 15.

Как показано на фиг. 15, когда в качестве масла применяли кунжутное масло, а отношение ББ/масло устанавливали равным 1, время, необходимое для высвобождения примерно 50% от общего количества СДЭ из композиции в среду in vitro, составило примерно 30-40 минут (N2); а когда в качестве масла использовали касторовое масло, а отношение ББ/масло устанавливали равным 1, время, необходимое для высвобождения примерно 50% от общего количества СДЭ из композиции в среду in vitro, составило примерно 100-120 минут (N14). С другой стороны, когда в качестве масла использовали кунжутное масло, а отношение ББ/масло устанавливали равным 8, время, необходимое для высвобождения примерно 50% от общего количества СДЭ из композиции в среду in vitro, составило примерно 70-90 минут (N4); а когда в качестве масла использовали касторовое масло, а отношение ББ/масло устанавливали равным 8, время, необходимое для высвобождения 50% от общего количества СДЭ из композиции в среду in vitro, составило примерно 120-140 минут (N13).

На фиг. 15 можно видеть, что профили растворения композиций N2 и N14 являются достаточно схожими, хотя скорость растворения можно дополнительно снизить путем применения касторового масла для замены кунжутного масла. Этот характер также виден при сравнении композиций N4 и N13. Таким образом, можно сказать, что замена кунжутного масла другим фармацевтически приемлемым маслом в настоящей композиции не оказывает существенного влияния на корреляцию между периодом высвобождения и отношением ББ/масло, т.е. чем выше отношение ББ/масло, тем длиннее период высвобождения композиции. Далее, с применением касторового масла для замены кунжутного масла можно дополнительно продлить период высвобождения композиции.

1. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), растворенный в фармацевтически приемлемом масле и смешиваемом с маслом растворителе,

где концентрация СДЭ в композиции составляет 75 мг/мл,

где смешиваемый с маслом растворитель представляет собой бензилбензоат,

где массовое отношение смешиваемого с маслом растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет 1.12:1, и

где фармацевтическая композиция представляет собой прозрачный раствор и предназначена для введения посредством инъекции.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтически приемлемым маслом является соевое масло, арахисовое масло, кунжутное масло или их смесь.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где фармацевтически приемлемым маслом является кунжутное масло.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где продолжительность действия фармацевтической композиции равна или больше 5 суток.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где период высвобождения фармацевтической композиции равен или больше 14 суток.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, предназначенная для введения путем внутримышечного или подкожного введения.

7. Способ приготовления фармацевтической композиции по п. 1, содержащий стадии:

(1) растворения SDE в бензил бензоате; и

(2) смешивания раствора, полученного на стадии (1), с фармацевтически приемлемым маслом до получения однородного раствора;

где композиция представляет собой прозрачный раствор и предназначена для введения посредством инъекции.

8. Способ по п. 7, где фармацевтически приемлемым маслом является соевое масло, арахисовое масло, кунжутное масло или их смесь.

9. Способ по п. 8, где фармацевтически приемлемым маслом является кунжутное масло.

10. Способ лечения боли, включающий применение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1 у субъекта, нуждающегося в этом, где

фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции за 6-36 часов до развития болевых симптомов.

11. Способ по п. 10, где болевые симптомы развиваются во время или после хирургической операции у субъекта.

12. Способ по п. 10, где фармацевтическую композицию вводят для доставки до включительно 160 мг СДЭ.

13. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), фармацевтически приемлемое масло и смешиваемый с маслом растворитель, где

композиция представляет собой прозрачный раствор, предназначенный для введения посредством инъекции, и высвобождает СДЭ пролонгированным образом,

где фармацевтически приемлемым маслом является соевое масло, арахисовое масло, кунжутное масло или их смесь, где

смешиваемым с маслом растворителем является бензилбензоат, бензиловый спирт или их смесь, и

где массовое отношение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет больше 1, а продолжительность действия фармацевтической композиции равна или больше 5 суток, и/или период высвобождения фармацевтической композиции равен или больше 14 суток.

14. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), фармацевтически приемлемое масло и смешиваемый с маслом растворитель, где

композиция представляет собой прозрачный раствор, предназначенный для введения посредством инъекции, и высвобождает СДЭ пролонгированным образом,

где фармацевтически приемлемым маслом является соевое масло, арахисовое масло, кунжутное масло или их смесь,

где смешиваемым с маслом растворителем является бензилбензоат, бензиловый спирт или их смесь,

где массовое отношение смешиваемого с маслом удерживающего растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет меньше 1, а продолжительность действия фармацевтической композиции составляет меньше 6 суток, и/или период высвобождения фармацевтической композиции составляет меньше 14 суток.

15. Способ приготовления композиции пролонгированного высвобождения для

инъекций, содержащей себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), с предварительно определенным периодом высвобождения, составляющим более 14 дней, включающий стадии:

(1) приготовления смешиваемого с маслом растворителя и фармацевтически приемлемого масла, где массовое отношение смешиваемого с маслом растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет больше 1; и

(2) смешивания СДЭ со смешиваемым с маслом растворителем и фармацевтически приемлемым маслом, до получения однородного раствора,

где композиция вводится посредством инъекции.

16. Способ по п. 15, где этап (2) включает вначале смешивание СДЭ со смешиваемым с маслом растворителем до получения прозрачного раствора, а затем смешивание прозрачного раствора с фармацевтически приемлемым маслом.

17. Способ приготовления композиции пролонгированного высвобождения для инъекций, содержащей себакоил-диналбуфиновый эфир (СДЭ), с предварительно определенным периодом высвобождения, составляющим менее 14 дней, включающий стадии:

(1) приготовления смешиваемого с маслом растворителя и фармацевтически приемлемого масла, где массовое отношение смешиваемого с маслом растворителя к фармацевтически приемлемому маслу составляет менее 1; и

(2) смешивания СДЭ со смешиваемым с маслом растворителем и фармацевтически приемлемым маслом, до получения однородного раствора,

где композиция вводится посредством инъекции.