Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру. Соединения обладают свойствами ингибирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), и могут быть использованы в терапии для лечения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний. Такими заболеваниями могут быть ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (CORD), бронхит, аллергические заболевания, такие как аллергический ринит, конъюнктивит и увеит, пищевая аллергия, атопический дерматит и др. В формуле (I)

Y представляет собой NR; R представляет собой водород или С_1-4алкил; R₁ представляет собой водород; R₂ представляет собой галоген; или R и R₂ объединены с образованием конденсированного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1 гетероатом азота; R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, -CN, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного группой -C(=O)NR₈R₉ или галогеном, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкокси, замещенного галогеном, С₃-С₆циклоалкила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома азота; R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, -ОН, С_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного галогеном, С_1-4алкокси и С_1-4алкокси, замещенного галогеном; R₅ представляет собой -(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅; n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4; р представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; R_6a и R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного фенилом, фенила и С_3-8циклоалкила; или R_6a и R_6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из С_3-6циклоалкила и С_3-6гетероалициклила, содержащего атом азота, или R_6a и R₁₃ взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из С_3-6циклоалкила, С_2-5гетероалициклила, содержащего атом азота, и С_2-5гетероалициклила, содержащего атом азота и замещенного группой SO₂-алкил; R₇, R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного гидроксилом, группой ди-С_1-6алкиламино, -СООН, NH₂, С_1-6алкокси, 5-членным гетероарилом, содержащим 1 гетероатом кислорода, или галогеном, С_3-6циклоалкила, С_3-6гетероалициклила, содержащего атом азота, и замещенного С_3-6гетероалициклила, содержащего атом азота и замещенного С_1-6алкилом; R₁₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного гидроксилом, галогеном, С_1-6алкокси или -NR₈SO₂R₇, С_3-8циклоалкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома азота, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇, -(CR₈R₉)p-SO₂R₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉; R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из С_3-8циклоалкила, С_3-7гетероалициклила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и необязательно окисленной серы, фенила и 5-6-членного гетероарила, содержащего гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы; и где указанная кольцевая система возможно замещена одним или двумя -(CH₂)_q(R_5a), где каждый R_5a независимо выбран из группы, состоящей из -CN, С_1-6алкила, -OR₂₀, -ОН, -COR₂₀, -CONR₂₁R₂₂, -COOR₂₀, имидазолил-2,4-диона, метилзамещенного имидазолил-2,4-диона, тетразолила, -SO₂R₂₀, -SO₂NR₂₁R₂₂, -NR₂₁SO₂R₂₀ и галогена, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного галогеном, С_1-6алкокси или -CN, и С_3-6циклоалкила; В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, нафтила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома азота; R_3a выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_2-4алкилен-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6гетероалициклила, содержащего атом кислорода в качестве гетероатома, С_3-6циклоалкила и С_3-5гетероалициклила, содержащего атом кислорода в качестве гетероатома; R_3b представляет собой водород; и R_3c выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и С_3-6циклоалкила; или R_3b и R_3c объединены с образованием циклопропила. Соединения позволяют снизить скорость развития такого заболевания, как артрит, и снизить тяжесть заболевания. 3 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 табл., 155 пр.

 

Область техники

Аспекты и варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к соединениям, активным по отношению к ядерным рецепторам, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний или нарушений с применением этих соединений.

Уровень техники

Ядерные рецепторы являются семейством факторов транскрипции, задействованных в регуляции физиологических функций, таких как дифференцировка клеток, эмбриональное развитие и физиология органов. Ядерные рецепторы также были идентифицированы в качестве важных патологических регуляторов в заболеваниях, таких как рак, диабет и аутоиммунные нарушения.

Примеры ядерных рецепторов включают ядерные орфанные рецепторы, связанные с рецептором ретиноевой кислоты (ROR). ROR содержат четыре основных домена: N-терминальный А/В домен, ДНК-связывающий домен, шарнирный домен и лиганд-связывающий домен. Полагают, что связывание лигандов с лиганд-связывающим доменом вызывает конформационные изменения в домене, приводящие к последующим эффектам. Существуют разные изоформы и эти изоформы отличаются только своим N-терминальным А/В доменом.

ROR состоят из трех членов, а именно ROR-альфа (RORα), ROR-бета (RORβ) и ROR-гамма (RORγ или RORc).

RORα экспрессируется во многих тканях, таких как клетки Пуркинье мозжечка, печень, тимус, скелетная мышца, кожа, легкое, жировая ткань и почка.

RORγ также имеет широкий профиль экспрессии и, как было недавно обнаружено, состоит из трех членов. На сегодняшний день для RORγ отмечено пять сплайс-вариантов, кодирующих две разные изоформы белка: RORγ1 и RORγ2 (RORγ2 также известен как RORγt). В основном RORγ используется для описания RORγ1 и/или RORγt. RORγ1 экспрессируется во многих тканях и преимущественно экспрессируется в почках, печени и скелетных мышцах. В отличие от этого, экспрессия RORγt ограничена лимфоидными органами, такими как тимус. RORγt был идентифицирован в качестве ключевого регулятора дифференцировки клеток Th17. Клетки Th17 являются разновидностью клеток Т-хелперов, которые преимущественно продуцируют цитокины IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22. Было показано, что клетки Th17 и их продукты ассоциированы с патологией многих воспалительных и аутоиммунных нарушений у людей.

Таким образом существует доказательство, что RORα и RORγ играют роль в патогенезе многих заболеваний.

Было бы желательно обеспечить соединения, которые модулируют активность RORα и/или RORγ для применения в лечении воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний.

Краткое описание

В одном аспекте в данном документе предусматриваются соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:

Y представляет собой NR или О;

R представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-4алкил;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси и замещенного или незамещенного С_2-4алкенила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного С_1-4алкокси, -CN и -ОН;

или R и R₂ объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца; или R₂ и R_3a объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца;

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_1-6алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарил-C_1-6алкила;

R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси и -C(=O)R₁₀;

R₅ выбран из группы, состоящей из -(CR₈R₉)pOR₁₂, -(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅, -(CR₈R₉)p-С(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉;

n и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;

R_6a, R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R_6a и R_6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного C_1-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, или R_6a и R₁₃ взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-5гетероалициклила;

R₇, R₈, R₉ и R₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, C_1-6алкокси, -ОН, -NH₂, -NH(С_1-6алкил), -Н(С_1-6алкил)₂ и С_3-7циклоалкила;

R₁₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного С_1-6алкокси, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила и -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇, -(CR₈R₉)p-SO₂R₇, и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉;

R₁₄ и R₁₅ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и С₂-С₉гетероалициклила;

R_3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉, или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R_3b и R_4a или R_4b объединены с образованием конденсированного кольца, и где в случаях, когда R₂ представляет собой водород, R₁ не может представлять собой хлор, и при условии, что соединение не представляет собой

или

.

Согласно дополнительному аспекту R и R₂ или R₂ и R_3a объединены с образованием конденсированного кольца. В другом аспекте R₅ представляет собой -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ или -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉. В качестве альтернативы, R₅ представляет собой -(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы.

Согласно другому аспекту в данном документе предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение вышеописанного в данном документе типа и по меньшей мере одно фармацевтическое приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно еще одному аспекту вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для применения в терапии.

Согласно другому аспекту вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для применения в лечении и/или предупреждении воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или нарушений.

В другом аспекте вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для модуляции активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR).

Кроме того, преимущественные признаки различных вариантов осуществления определены в зависимых пунктах формулы изобретения и в нижеследующем подробном описании.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Определения

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, что и обычно предполагаемое специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае, когда существует несколько определений для термина в данном документе, преимуществом будут обладать приведенные в данном разделе, если не указано иное.

Как используется в данном документе, любая "R" группа(группы), как например, без ограничения, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, R₉ и R₁₀, представляют собой заместители, которые могут быть прикреплены к указанному атому. Неограничивающий перечень групп R включает без ограничения водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил и гетероалициклил. Если две группы "R" являются ковалентно связанными с одним и тем же атомом или со смежными атомами, то они могут быть "взяты вместе" или "объединены", как определено в данном документе, с образованием циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Например, без ограничения, если указано, что R_a и R_b в группе NR_aR_b "взяты вместе" или "объединены", это означает, что они ковалентно связаны друг с другом своими концевыми атомами с образованием кольца, которое включает азот:

Специалист в данной области техники легко поймет, что любая заданная группа, раскрытая в данном документе, может содержать дополнительный(дополнительные) атом(атомы) водорода, чем тот(те), обеспеченный(обеспеченные) R-группой, представляющей собой атом водорода, присоединенный к группе.

В случаях, когда группа описана как "незамещенная или замещенная", если она замещена, заместитель(заместители) (которые могут присутствовать один или несколько раз, как например, 1, 2, 3 или 4 раза) независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.

Если заместитель на группе считается "замещенным", то сам заместитель замещен одним или несколькими из указанных заместителей. Если упоминаемый заместитель является замещенным, это означает, что один или несколько атомов водорода на упоминаемом заместителе могут быть заменены группой(группами), отдельно и независимо выбранной(выбранными) из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеупомянутых заместителей, известны специалисту в данной области техники, и их можно найти в источнике Greene and Wuts, Protective Groups in Organic синтез, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, которые таким образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.

Как используется в данном документе, "от C_m до C_n", "C_m-C_n" или "C_m-n", причем "m" и "n" представляют собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в соответствующей группе. То есть группа может содержать атомы углерода в количестве от "m" до "n", включительно. Таким образом, например, "C₁-С₆алкильная" группа относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, то есть СН₃-, СН₃СН₂-, СН₃СН₂СН₂-, (СН₃)₂СН-, СН₃СН₂СН₂СН₂-, СН₃СН₂СН(СН₃)-, СН₃СН(СН)₃СН₂-, СН₃СН(СН)₃СН₂- и (СН₃)₃С-. Если "m" и "n" не обозначены применительно к группе, следует предполагать наиболее широкий диапазон, описанный в этих определениях.

Как используется в данном документе, "алкил" относится к группе на основе линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной (без двойных или тройных связей). Алкильная группа может иметь 1-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "1-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "1-20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атома углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкил", когда численный диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, имеющий 1-10 атомов углерода, как например, "C_1-6". Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена как "C₁-С₄алкил," "С_1-4алкил" или аналогичные обозначения. Только в качестве примера, "С₁-С₄алкил" или "С_1-4алкил" указывает на то, что в алкильной цепи присутствуют от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если они являются замещенными, замещающая группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.

Как используется в данном документе, "алкенил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько двойных связей. Если присутствует более чем одна двойная связь, двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Алкенильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, диапазон числовых значений, такой как "2-20", относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкенил", когда диапазон числовых значений не обозначен). Если она является замещенной, то замещающая(замещающие) группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, галогена, нитро, галогеналкила, галогеналкокси и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.

Как используется в данном документе, "алкинил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько тройных связей. Алкинильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, диапазон числовых значений, такой как "2-20", относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкинил", когда диапазон числовых значений не обозначен). Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) могут быть выбраны из таких же групп, раскрытых выше в отношении замещения алкенильной группы.

Как используется в данном документе, приставка "гетеро" может быть прикреплена к группе и относится к случаю, когда один или несколько атомов углерода и связанный(связанные) атом(атомы) водорода в прикрепленной группе были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетеромами, выбранными из азота, кислорода, фосфора и серы.

Как используется в данном документе, "гетероалкил" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, где один или несколько атомов углерода, как например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и связанный(связанные) атом(атомы) водорода были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Атом(атомы) углерода, подвергающийся(подвергающиеся) замене, может(могут) находиться посередине или на конце алкильной группы. Примеры гетероалкила включают без ограничения -S-алкил, -O-алкил, -NH-алкил, -алкилен-O-алкил и т.д.

Как используется в данном документе, "арил" относится к карбоциклическому кольцу (все атомы в его составе - углероды) или двум или более конденсированным кольцам (кольцам, у которых являются общими два смежных атома углерода), которые имеют полностью делокализованную пи-электронную систему. Примеры арильных групп включают без ограничения бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной. Если он является замещенным, атомы водорода заменены замещающей группой(группами), которая(которые) представляет собой(представляют собой) одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если она является замещенной, заместители на арильной группе могут образовывать неароматрическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.

Как используется в данном документе, "гетероарил" относится к моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), в которой по меньшей мере один из атомов в кольцевой системе представляет собой гетероатом, то есть элемент, отличающийся от углерода, в том числе без ограничения азот, кислород и серу. Примеры моноциклического "гетероарила" включают без ограничения фуран, тиофен, фталазин, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, тетразол и триазин. Примеры полициклического "гетероарила" включают без ограничения хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, пурины, бензофуран, бензотиофен, бензопираноны (например, кумарин, хромон и изокумарин). Гетероарил может быть замещенным. Если он является замещенным, атомы водорода заменены замещающей группой(группами), которая(которые) представляет собой(представляют собой) одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если он является замещенным, то заместители на гетероарильной группе могут образовывать неароматическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.

"Аралкил" или "арилалкил" представляет собой арильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения бензил, замещенный бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.

"Гетероаралкил" или "гетероарилалкил" представляет собой гетероарильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкиленовая и гетероарильная группа гетероаралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, пиразолилалкил и имидазолилалкил и их замещенные, а также бензоконденсированные аналоги. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.

"Алкилен" представляет собой прикрепляющую группу с линейной цепью, образующую связи для соединения молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Алкилен может иметь 1-20 атомов углерода. Алкилен может также быть алкиленом среднего размера, имеющим 1-10 атомов углерода, таким как "C_1-6". Алкилен также может быть низшим алкиленом, имеющим 1-4 атома углерода. Алкилен может быть обозначен как "C₁-C₄ алкилен", "C_1-4 алкилен" или аналогичные обозначения. Неограничивающие примеры включают метиленовую (-СН₂-), этиленовую (-СН₂СН₂-), пропиленовую (-CH₂CH₂CH₂-) и бутиленовую (-(СН₂)₄-) группу. В случае метилена два соединенных фрагмента соединены с одним тем же атомом углерода. Группа низшего алкилена может быть замещенной.

Как используется в данном документе, "гетероалкилен" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к алкиленовой группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, в которых один или несколько из атомов углерода, как например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота. Примеры гетероалкилена включают без ограничения -СН₂-О-, -СН₂-СН₂-O-, -СН₂-СН₂-СН₂-O-, -CH₂-NH-, -CH₂-CH₂-NH-, -CH₂-CH₂-CH₂-NH-, -СН₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-O-, -O-СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂- и т.п.

Как используется в данном документе, "алкилиден" относится к двухвалентной группе, такой как =CR'R'', которая прикреплена к одному углероду из другой группы, образуя двойную связь. Алкилиденовые группы включают без ограничения метилиден (=СН₂) и этилиден (=СНСН₃). Как используется в данном документе, "арилалкилиден" относится к алкилиденовой группе, в которых либо R', либо R'' представляет собой арильную группу. Алкилиденовая группа может быть замещенной.

Как используется в данном документе, "алкокси" относится к группе -OR, где R представляет собой алкил, например, метокси, этокси, н-пропокси, циклопропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, амокси, трет-амокси и т.п. Алкокси может быть замещенным.

Как используется в данном документе, "алкилтио" относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил, определенный выше, например, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изо-бутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т.п. Алкилтио может быть замещенным.

Как используется в данном документе, "арилокси" и "арилтио" относится к RO- и RS-, в которой R представляет собой арил, который определен выше, например, фенокси, нафталенилокси, азуленилокси, антраценилокси, нафталенилтио, фенилтио и т.п. Как арилокси, так и арилтио могут быть замещенными.

Как используется в данном документе, "алкенилокси" относится к формуле -OR, где R представляет собой алкенил, определенный выше, например, винилокси, пропенилокси, н-бутенилокси, изо-бутенилокси, втор-пентенилокси, трет-пентенилокси и т.п. Алкенилокси может быть замещенным.

Как используется в данном документе, "ацил" относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, соединенным, в качестве заместителя, через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным.

Как используется в данном документе, "циклоалкил" относится к полностью насыщенной (без двойных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. Если она состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкильные группы могут варьировать от С₃ до С₁₀, например, от С₃ до С₆. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если она замещена, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкильной группой, в том числе арил и гетероарил.

Как используется в данном документе, "циклоалкенил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько двойных связей в кольце, хотя, если они присутствуют в количестве более чем одной, они не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (иначе группа представляла бы собой "арил", который определен в данном документе). Если она состоит из двух или более колец, то кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкенильные группы могут варьировать от С₃ до С₁₀, например от С₃ до C₈ или от C₅ до С₁₀. Например, С_3-8циклоалкенил включает С_4-8циклоалкенил, С_5-8циклоалкенил или С_6-8циклоалкенил. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкенильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкенильной группой, в том числе арил и гетероарил.

Как используется в данном документе, "циклоалкинил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько тройных связей в кольце. Если она состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкинильные группы могут иметь размер от C₈ до C₁₂. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкинильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкинильной группой, в том числе арил и гетероарил.

Как используется в данном документе, "гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" относится к 3-18-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероалициклические или гетероалициклильные группы могут варьировать от C₂ до С₁₀, в некоторых вариантах осуществления они могут варьировать от С₂ до С₉, и в других вариантах осуществления они могут варьировать от С₂, до C₈. "Гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может быть связана вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения; и атомы азота, углерода и серы в "гетероалициклической группе" или "гетероалициклиле" могут быть окисленными; атом азота может быть кватернизированным; и кольца также могут содержать одну или несколько двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную пи-электронную систему во всех кольцах, примерами являются 2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин, 2,3-дигидробензо[d]оксазол, 2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол, индолин и 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, и бензо[d]оксазол-2(3Н)-он. Гетероалициклильные группы могут быть незамещенными или замещенными. Если они являются замещенными, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Примеры таких "гетероалициклической группы" или "гетероалициклила" включают без ограничения азепинил, диоксоланил, имидазолинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперидинил N-оксид, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиранил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, 2-оксопирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, сульфоксид тиаморфолинила и сульфон тиаморфолинила. Если она является замещенной, заместители на гетероалициклильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с гетероалициклильной группой, в том числе арил и гетероарил.

"(Циклоалкил)алкил" представляет собой циклоалкильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкил в (циклоалкил)алкиле могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и т.п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.

"(Циклоалкенил)алкил" представляет собой циклоалкенильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкенил в (циклоалкенил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.

"(Циклоалкинил)алкил" представляет собой циклоалкинильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкинил в (циклоалкинил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.

Как используется в данном документе, "атом галогена" или "галоген" относится к F (фтору), Cl (хлору), Br (брому) или I (йоду).

Как используется в данном документе, "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько из атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают без ограничения хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным.

Как используется в данном документе, "галогеналкокси" относится к RO-группе, в которой R представляет собой галогеналкильную группу. Такие группы включают без ограничения хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторметокси, 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным.

"O-карбокси" группа относится к "RC(=O)O-" группе, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, которые определены в данном документе. O-карбокси может быть замещенным.

"С-карбокси" группа относится к "-С(=O)или" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. С-карбокси может быть замещенным.

"Тригалогенметансульфонильная" группа относится к "X₃CSO₂-" группе, где Х представляет собой галоген.

Изображенная пунктиром связь, , представляет собой необязательную ненасыщенную связь между атомами, образующими связь. Эта связь может быть ненасыщенной (например, С=С, C=N, С=O) или насыщенной (например, С-С, С-N, С-O). Если изображенная пунктиром связь присутствует в кольцевой системе, она может образовывать часть ароматической кольцевой системы.

"Нитро" группа относится к "-NO₂" группе.

"Циано" группа относится к "-CN" группе.

"Цианато" группа относится к "-OCN" группе.

"Изоцианато" группа относится к "-NCO" группе.

"Тиоцианато" группа относится к "-SCN" группе.

"Карбонильная" группа относится к "-С(=O)-" группе.

"Тиокарбонильная" группа относится к "-C(=S)-" группе.

"Оксо" группа относится к "=O" группе.

Тидрокси"-группа или "гидроксильная" группа относится к группе "-ОН".

"Изотиоцианато" группа относится к "-NCS" группе.

"Сульфинильная" группа относится к "-S(=O)-R" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сульфинил могут быть замещенным.

"Сульфонильная" группа относится к "SO₂R" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сульфонил могут быть замещенным.

"S-сульфонамидо"-группа относится к группе "-SO₂NR_AR_B", в которой R_A и R_B независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для O-карбокси, или могут быть объединенными с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. S-сульфонамидо может быть замещенным.

"N-сульфонамидо"-группа относится к группе "RSO₂N(R_A)-", в которой R и R_A независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для O-карбокси, N-сульфонамидо может быть замещенным.

"Тригалогенметансульфонамидо" группа относится к "X₃CSO₂N(R)-" группе с Х в качестве галогена, и R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Тригалогенметансульфонамидо может быть замещенным.

"С-амидо"-группа относится к группе "-C(=O)NR_AR_B" в которой R_A и R_B независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для O-карбокси, или могут быть объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. С-амидо может быть замещенным.

"N-амидо"-группа относится к группе "RC(=O)NR_A-", в которой R и R_A независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для O-карбокси. N-амидо может быть замещенным.

"Сложный эфир" относится к "-С(=O)или" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сложный эфир может быть замещенным.

Низший алкоксиалкил относится к алкокси группе, соединенной через группу низшего алкилена. Низший алкоксиалкил может быть замещенным.

"Амино" относится к "RNH₂" (первичным аминам), "R₂NH" (вторичным аминам), "R₃N" (третичным аминам). Аминогруппа может быть замещенной.

Низший аминоалкил относится к аминогруппе, соединенной через низшую алкиленовую группу. Низший аминоалкил может быть замещенным.

Любую незамещенную или монозамещенную аминную группу на соединении в данном документе можно преобразовать в амид, любую гидроксильную группу можно преобразовать в сложный эфир, и любую карбоксильную группу можно преобразовать либо в амид, либо в сложный эфир с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники (см., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).

Как используется в данном документе, аббревиатуры для любых защитных групп, аминокислот и других соединений находятся в соответствии, если не указано иное, с их общепринятым использованием, признанными аббревиатурами или рекомендациям Комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB (см., Biochem. 11:942-944 (1972)).

Как используется в данном документе, следующие термины имеют их принятое значение в химической литературе.

CDCl3	дейтерированный хлороформ
DCM	дихлорметан или CH2Cl2
DIPEA	N,N-диизопропилэтиламин
DMF	N,N-диметилформамид
DMSO	диметилсульфоксид
EtOAc	этилацетат
h	час (часы)
МеОН	метанол
TFA	трифторуксусная кислота

Понятно, что в любом соединении, раскрытом в данном документе, имеющем один или несколько хиральных центров, если абсолютная стереохимическая конфигурация явно не указана, каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или может присутствовать в виде смеси данных конфигураций. Следовательно, соединения, представленные в данном документе, могут быть энантиомерно чистыми или могут представлять собой смеси стереоизомеров. Кроме того, соединения, представленные в данном документе, могут представлять собой скалемические смеси. В дополнение, понятно, что в любом соединении, имеющем одну или несколько двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как Е- или Z- по каждой двойной связи, независимо могут представлять собой Е-, или Z-, или их смесь. Аналогично, предполагается включение всех таутомерных форм.

Как используется в данном документе, "таутомер" и "таутомерный" относятся к альтернативным формам соединения, раскрытого в данном документе, которые отличаются положением протона. Неограничивающие примеры включают кето-енольные и имин-енаминные таутомеры или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие атом кольца, присоединенный как к -NH- фрагменту кольца, так и к =N- фрагменту кольца, как, например, пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.

Понятно, что изотопы могут присутствовать в соединениях описанных в данном документе. Каждый химический элемент, который представлен в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в соединении, описанном в данном документе, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, в том числе без ограничения водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, упоминание соединения в данном документе охватывает все возможные изотопные формы, если контекст явно не предписывает иное.

Как используется в данном документе, "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая не нарушает биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли можно получить посредством реакции соединения, раскрытого в данном документе, с кислотой или основанием. Соли, образованные с основанием, включают без ограничения соль аммония (NH₄⁺); соли щелочного металла, такого как, без ограничения, натрий или калий; соли щелочноземельного металла, такого как, без ограничения, кальций или магний; соли органических оснований, таких как, без ограничения, дициклогексиламин, пиперидин, пиперазин, метилпиперазин, N-метил-D-глюкамин, диэтиламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин; и соли с аминогруппой аминокислот, таких как, без ограничения, аргинин и лизин. Пригодные соли кислот включают без ограничения ацетаты, адипаты, аспартаты, аскорбаты, бензоаты, бутираты, капрат, капроат, каприлат, камсилаты, цитраты, деканоаты, формиаты, фумараты, глюконаты, глутарат, гликоляты, гексаноаты, лаураты, лактаты, малеаты, нитраты, олеаты, оксалаты, октаноаты, пропаноаты, пальмитаты, фосфаты, себацинаты, сукцинаты, стеараты, сульфаты, сульфонаты, такие как метансульфонаты, этансульфонаты, п-толуолсульфонаты, салицилаты, тартраты и тозилаты.

Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одним или несколькими молекулами растворителя или воды, или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одной до приблизительно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.

Как используется в данном документе, "пролекарство" относится к соединению, которое может не быть фармацевтически активным, но которое превращается в активное лекарственное средство после введения in vivo. Пролекарство может быть сконструировано для изменения метаболической стабильности или характеристик транспорта лекарственного средства, для защиты от побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарственного средства или для изменения других характеристик или свойств лекарственного средства. Пролекарства часто являются полезными, поскольку их введение может быть более простым, чем исходного лекарственного средства. Например, они могут быть биологически доступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство также может иметь лучшую растворимость, чем активное исходное лекарственное средство в фармацевтических композициях. Примером пролекарства, без ограничения, будет являться соединение, раскрытое в данном документе, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства") для облегчения абсорбции через клеточную мембрану, где растворимость в воде является вредной для подвижности, но которое затем подвергается гидролизу в ходе метаболизма до карбоновой кислоты (активная частица) после того, как окажется внутри клетки, где растворимость в воде является полезной. Дополнительным примером Пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при этом пептид метаболизируется in vivo с высвобождением активного исходного соединения. На основании знания фармако динамических процессов и метаболизма лекарственного средства in vivo специалист в данной области техники, после того как ему станет известно фармацевтически активное соединение, сможет сконструировать Пролекарства соединения (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392).

"Средство, противодействующее лекарственному средству" относится к соединению или композиции, действующим против запрещенных лекарственных средств или противостоящим запрещенным лекарственным средствам или их применению. Соединения из данной заявки могут действовать как средства, противодействующие лекарственному средству.

Как используется в данном документе, "модулирование" активности рецептора означает либо его активирование, т.е. повышение его функции в клетке по сравнению с базовым уровнем, измеренным в конкретной среде, в которой он находится, либо его деактивирование, т.е. снижение его функции в клетке до величины, меньшей чем измеренный базовый уровень в среде, в которой он находится, и/или это означает, что он совсем неспособен выполнять свою функцию в клетке, даже в присутствии природного связывающего партнера. Природный связывающий партнер является эндогенной молекулой, которая представляет собой агонист рецептора.

"Агонист" определен как соединение, которое повышает базальную активность рецептора (т.е. передачу сигнала, опосредованную рецептором).

Как используется в данном документе, "частичный агонист" относится к соединению, которое обладает аффинностью к рецептору, но, в отличие от агониста, при связывании с рецептором оно вызывает фармакологический ответ уровне, составляющем лишь часть от уровня, связанного с рецептором в норме, даже если соединением занято большое число рецепторов.

"Обратный агонист" определен как соединение, которое снижает или подавляет базальную активность рецептора таким образом, что соединение технически не является антагонистом, но, скорее, является агонистом с присущей отрицательной активностью.

Как используется в данном документе, "антагонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором с образованием комплекса, который не приводит к возникновению какого-либо ответа, как если бы рецептор был незанят. Антагонист ослабляет действие агониста на рецептор. Антагонист может связываться обратимо или необратимо, эффективно устраняя активность рецептора навсегда или по меньшей мере до тех пор, пока антагонист не метаболизируется, или диссоциирует, или будет иным образом удален вследствие физического или биологического процесса.

Как используется в данном документе, "субъект" относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. "Животное" включает холодно- и теплокровных позвоночных и беспозвоночных, как например, птиц, рыб, моллюсков, рептилий и, в частности, млекопитающих. "Млекопитающее" включает без ограничения мышей; крыс; кроликов; морских свинок; собак; кошек; овец; коз; коров; лошадей; приматов, таких как низшие обезьяны, шимпанзе, и высшие обезьяны, и, в частности, люди.

Как используется в данном документе, "пациент" относится к субъекту, лечение которого осуществляется медицинским работником, таким как M.D. или D.V.M., предпринимающим усилия для излечения или по меньшей мере ослабления эффектов конкретного заболевания или нарушения или для предупреждения первоначального возникновения заболевания или нарушения.

Как используется в данном документе, "носитель" относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничения, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений в клетки или ткани субъекта.

Как используется в данном документе, "разбавитель" относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, у которого отсутствует фармакологическая активность, но который может быть необходим или желателен с фармацевтической точки зрения. Например, разбавитель можно применять для увеличения объема сильнодействующего лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства или введения. Он может представлять собой жидкость для разведения лекарственного средства, подлежащего введению с помощью инъекции, приема внутрь или ингаляции. Общеизвестной в уровне техники формой разбавителя является забуференный водный раствор, такой как, без ограничения, фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует состав крови человека.

Как используется в данном документе, "вспомогательное средство" относится к инертному веществу, которое добавляют в фармацевтическую композицию для обеспечения композиции, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, скольжения, способности распадаться и т.д. "Разбавитель" является типом вспомогательного средства.

"Рецептор", как предполагается, включает любую молекулу, присутствующую внутри или на поверхности клетки, которая может оказывать воздействие на клеточную физиологию, когда она ингибируется или стимулируется лигандом. Как правило, рецептор содержит внеклеточный домен с лиганд-связывающими свойствами, трансмембранный домен, который закрепляет рецептор в клеточной мембране, и цитоплазматический домен, который генерирует клеточный сигнал в ответ на связывание лиганда ("передача сигнала"). Рецептор также включает любую внутриклеточную молекулу, которая в ответ на связывание с лигандом генерирует сигнал. Рецептор также включает любую молекулу, имеющую характерную структуру рецептора, но без идентифицируемого лиганда. Кроме того, рецептор включает усеченный, модифицированный, мутированный рецептор или любую молекулу, содержащую часть или все из последовательностей рецептора.

"Лиганд", как предполагается, включает любое вещество, которое взаимодействует с рецептором.

"Селективный" или "селективность" определяются как способность соединения генерировать желаемый ответ от определенного типа, подтипа, класса или подкласса рецептора, при этом генерируя меньший или слабый ответ от других типов рецептора. "Селективный" или "селективность" одного или нескольких определенных подтипов соединения означают способность соединения повышать активность подтипов, при этом вызывая меньшее, слабое повышение или его отсутствие в активности других подтипов.

Как используется в данном документе, "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических частиц либо in vitro, либо in vivo. Совместное введение означает одновременную доставку отдельных средств; одновременную доставку смеси средств; а также доставку одного средства с последующей доставкой второго средства или дополнительных средств. Средства, которые вводят совместно, как правило, предназначены для работы во взаимосвязи друг с другом.

Используемый в данном документе термин "эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, искомый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление или облегчение симптомов заболевания, подлежащего лечению.

При использовании в данном документе термин "предупреждать/предупреждение" не следует толковать как означающий, что состояние и/или заболевание никогда не сможет возникнуть снова после применения соединения или фармацевтической композиции согласно вариантам осуществления, раскрытым в данном документе для обеспечения предупреждения. Кроме того, термин не стоит также толковать как означающий, что состояние не сможет возникнуть, по меньшей мере в некоторой степени, после такого применения для предупреждения указанного состояния. Предусматривается, что термин "предупреждать/предупреждение" скорее означает, что состояние, подлежащее предупреждению, если оно возникает несмотря на применение, будет менее тяжелым, чем без такого применения.

Соединения

Согласно одному аспекту предусматриваются соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:

Y представляет собой NR или О;

R представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-4алкил;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси и замещенного или незамещенного С_2-4алкенила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного С_1-4алкокси, -CN и -ОН;

или R и R₂ объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца; или R2 и R_3a объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца;

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-C_1-6алкила;

R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси, -C(=O)R₁₀;

R₅ выбран из группы, состоящей из -(CR₈R₉)pOR₁₂, -(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉;

n, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;

R_6a, R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_3-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R_6a и R_6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, или R_6a и R₁₃ взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R₇, R₈, R₉ и R₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, -ОН, -NH₂, -NH(С_1-6алкил), -N(С_1-6алкил)₂ и С_3-7циклоалкила;

R₁₃, если не взят вместе с R_6a, отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила и -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇, -(CR₈R₉)p-SO₂R₇, и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉;

R₁₄ и R₁₅ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и С₂-С₉гетероалициклила;

R_3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉, или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или R_3b и R_4a или R_4b объединены с образованием конденсированного кольца, и где в случаях, когда R₂ представляет собой водород, R₁ не может представлять собой хлор, и при условии, что соединение не представляет собой

,

, предусмотрены в данном документе.

Как и с любой группой структурно родственных соединений, которые обладают определенной применимостью, некоторые варианты осуществления переменных соединений формулы (I) могут быть особенно полезны в их целевом назначении.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R и R₂ в комбинации с пиримидиновым кольцом образуют кольцевую систему, выбранную из пирроло[2,3-d]пиримидина или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. Кольцевая система может представлять собой пирроло[2,3-d]пиримидин.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R и R₂ в комбинации с пиримидиновым кольцом образуют кольцевую систему, выбранную из пирроло[2,3-d]пиримидина или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, или R₂ и R_3a в комбинации с пиримидиновым кольцом формулы (I) образуют кольцевую систему, выбранную из пирроло[2,3-d]пиримидина или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина.

Соединения формулы (I) могут также характеризоваться формулой (IIa):

где R_4e и R_4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси и -ОН. В дополнительных примерах соединений формулы (IIa) R_4e и R_4d могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и фтора.

Соединения формулы (I) могут также характеризоваться формулой (IIab),

где R_4e и R_4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного С_1-4алкокси и -ОН. В дополнительных примерах соединений формулы (IIa) R_4e и R_4d могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и фтора.

Варианты осуществления, раскрытые ниже в данном документе по отношению к различным группам, кольцам и заместителям соединений формулы (I), являются, как указано, в равной степени применимыми к соединениям любой из формул (IIa-IIf), предусмотренных ниже в данном документе, при условии, что соответствующая группа, целое число, кольцо и/или заместитель присутствуют в формуле, представляющей интерес, как легко поймет специалист в данной области техники.

Согласно другому варианту осуществления соединения формулы (I) или соединения любой из формул (IIa-IIf) содержат R₅, представляющий собой -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ или -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉, если не указано иное. В альтернативном варианте осуществления соединения формулы (I) или соединения любой из формул (IIa-IIf) содержат R₅, представляющий собой -(CR₈R₉)pOR₁₂, если не указано иное. В этих вариантах осуществления R₇, R₈, R₉ и R₁₂ независимо друг от друга выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила и замещенного или незамещенного арила. Предпочтительные группы R₇, R₈, R₉ и R₁₂ выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гидроксиалкила и арила, при этом еще более предпочтительные группы выбраны из водорода, метила, этила и трет-бутила. Целое число р предпочтительно выбрано из 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления р представляет собой 0.

Согласно еще одному варианту осуществления R₅ представляет собой -(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅. В этом варианте осуществления предпочтительным является то, что R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы. Кроме того, целое число "р" может представлять собой 0 (нуль). Тогда как не предполагается, что кольцевая система является особенно ограниченной, предпочтительные кольцевые системы выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-7циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-6гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Например, R₁₄ и R₁₅ могут быть объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, тиетанила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатианила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксоланила, диоксанила, фурила, дигидрофуранила, фуразанила, тетрагидрофурила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, дитиоланила, дитианила, тиопиранила, тианила, тиенила, оксетанила, хинолила, изохинолила, индолила, изоиндолила и тетрагидротиенила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительно R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из циклогептила, циклогексила, циклопентила, диоксанила, фурила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, оксазолила, оксетанила, оксатианила, фенила, пиперидинила, пиранила, пиразолидинила, пиразолила, пиридила, пиримидила, пирролидинила, пирролила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, тетразолила, тианила, тиазолила, тиенила, тиоморфолинила, тиопирила, 1,4-оксатианил 4,4-диоксида, тианил-1,1-диоксида и триазолила, все из которых могут быть незамещенными или замещенными. Некоторые варианты осуществления относятся к образованной кольцевой системе, представляющей собой фенил, пиридил, циклопентил, циклогексил, пиперидил, пирролидинил, и оксетанил, и тетрагидропиранил, все из которых могут быть замещены (CH₂)_q(R_5a), как определено в данном ниже. Некоторые варианты осуществления относятся к кольцевой системе, представляющей собой фенил, пиридил, пиперидинил или циклогексил. В вариантах осуществления, где кольцевая система, образованная R₁₄ и R₁₅, является ароматической, R₁₃ отсутствует.

В дополнительном варианте осуществления кольцевая система, образованная комбинацией R₁₄ и R₁₅, замещена одним или несколькими -(CH₂)q(R_5a), где R_5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH₂COOR₂₀, -CH₂CONR₂₁R₂₂, -CN, C_1-6алкила, -СН₂-имидазолила, -CH₂-SO₂R₂₀, оксо -СН₂С(СН₃)₂(ОР₂₀), -OR₂₀, -СН₂-триазолила, -CF₃, диметил-замещенного имидазолил-2,4-диона, -CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидил-CH₂OR₂₀, -ОСН₂-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR₂₁R₂₂, -ОН, -COR₂₀, -CONR₂₁R₂₂, -СН(OR₂₀)СН₃, -COOR₂₀, -СН₂-пирролидила, C_1-6алкилен-ОН, циклопентила, пирролидонила, тетразолила, -СН₂-тетразолила, -CH₂OR₂₀, ацила, -SOR₂₀, -SO₂R₂₀, -COR₂₀, -NR₂₁SO₂R₂₀, -SO₂NR₂₁R₂₂ и галогена;

R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С_2-6гетероалициклила или R₂₁ и R₂₂ объединены с образованием С_3-6циклоалкила; и

q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2.

Конечно, кольцевая система, образованная комбинацией R₁₄ и R₁₅, в альтернативных вариантах осуществления может быть замещенной группой, отличающейся от -(CH₂)q(R5_a).

Согласно некоторым вариантам осуществления R₁₃ выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -СН₃, фтора, -ОН, -CH₂OH, -ОСН₃, -CH₂CH₂OH, -CO₂H, -CO₂-С_1-4-алкила, -CH₂-SO₂R₂₀ и -CONR₈R₉, при этом R₈ и R₉ независимо друг от друга выбраны из водорода, С_1-4алкила и С_1-4аминоалкила, или R₈ и R₉ объединены с образованием С₂-С₆гетероалициклила, и R₂₀ выбран из C_1-6алкила. Некоторые варианты осуществления относятся к R₁₃, взятому вместе с R_6a с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-5гетероалициклила. Согласно некоторым вариантам осуществления R₁₃ отсутствует или представляет собой водород.

В некоторых варианты осуществления соединений формулы (I) Y представляет собой NR. Также при этом R может быть выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила и С_1-4гидроксиалкила. В одном варианте осуществления R представляет собой водород.

Согласно некоторым вариантам осуществления R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила и замещенного или незамещенного С_1-4алкокси. R₁ может таким образом включать С_1-4галогеналкильные и С_1-4гидроксиалкильные группы. В некотором варианте осуществления R₁ представляет собой водород.

Согласно некоторым вариантам осуществления R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила и C_1-4гидроксиалкила. Согласно одному варианту осуществления R₂ представляет собой галоген, такой как фтор.

В некоторых вариантах осуществления R_3a выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, С_1-4алкилен-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-5гетероалициклила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. Неограничивающие примеры представляют собой метил, метиленциклопропил, тетрагидрофуран-3-ил, циклопропил, циклобутил и метилентетрагидрофуран-3-ил. Некоторые варианты осуществления относятся к R_3a, представляющему собой метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, такой как R_3a, представляющий собой метил, этил, циклопропил или циклобутил. В одном примере R_3a представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R_3a представляет собой циклопропил или циклобутил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, хлора и фтора. Когда присутствует больше одного заместителя, они могут быть связаны с одним и тем же или отдельным(отдельными) атомом(атомами) углерода.

В некоторых вариантах осуществления R_3b выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, -(CH₂)_1-4C(=O)R₁₀, C_1-4алкилен-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-6гетероалициклила. Неограничивающие примеры представляют собой метил, СН₂С(O)ОМе, циклопропил и циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления заместители замещенных алкилов выбраны из группы, состоящей из галогена, например фтора, гидроксила, NH₂, NH(C_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂, например NMe₂, NHC(O)С_1-4алкила, NC_1-4алкилС(O)С_1-4алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного и или незамещенного гетероарила.

В некоторых вариантах осуществления R_3c выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и С_3-6циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R_3b представляет собой водород, и R_3c выбран из группы, состоящей из водорода, метила, циклопропила и циклобутила; или R_3b и R_3c объединены с образованием циклопропила.

В некоторых вариантах осуществления R_3a выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_1-4алкил-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-5гетероалициклила, R_3b выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, -(CH₂)_mC(=O)R₁₀, C_1-4алкилен-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-6гетероалициклила, и R_3c выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и С_3-6циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления R_3a выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_1-4алкилен-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-5гетероалициклила, и R_3b и R_3c представляют собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R_3a выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, например из метила, этила, циклопропила и циклобутила, и R_3b представляет собой водород, и R_3c выбран из группы, состоящей из водорода, метила, циклопропила и циклобутила; или R_3b и R_3c объединены с образованием циклопропила.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гидроксиалкила, C₁-С₆алкокси, C_1-6галогеналкокси, гетероарила и арила. В некоторых вариантах осуществления группы R_4a выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, C_1-2галогеналкила, С_1-2галогеналкокси, триазолила. В некоторых вариантах осуществления группы R_4a представляют собой -CF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -OCF₃, -OCF₂CF₃ и -OCHF₂. В некоторых вариантах осуществления R_4a выбран из группы, состоящей из изопропила, -CN, этокси, -CF₃, -OCF₃ и триазолила.

В некоторых вариантах осуществления, где кольцевая система В представляет собой 6-членный арил или гетероарил, R_4a расположен в пара- или мета-положении по отношению к углероду, несущему R_3b и R_3c.

Согласно некоторым вариантам осуществления R_4b выбран из водорода, оксо, галогена, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С_1-4гидроксиалкила, С₁-С₄алкокси и С_1-4галогеналкокси. В этом варианте осуществления R_4b может быть дополнительно выбран из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, -ОН, С_1-2галогеналкила и C_1-2галогеналкокси. Примеры группы R_4b включают -CF₃, -CHF₂, -OCF₃ и -OCHF₂. В некоторых вариантах осуществления R_4b представляет собой водород.

Некоторые варианты осуществления относятся к R_4a, выбранному из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, С_1-2галогеналкила, С_1-2галогеналкокси и триазолила, расположенных в упомянутом выше пара- или мета-положении, и R_4b, представляющему собой водород.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R_6a выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси и замещенного или незамещенного арила, или R_6a и R₁₃ взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила. Дополнительные примеры групп R_6a выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гидроксиалкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси и арила. Однако, предпочтительным является, когда R_6a представляет собой водород.

Согласно некоторым вариантам осуществления R_6b выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклил-С_1-6алкила и замещенного или незамещенного арила в соединениях формулы (I). Таким образом, R_6b может представлять собой водород, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_1-6гидроксиалкил, C₁-С₆алкокси, C_1-6галогеналкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил-, арил-С_1-6алкил-, С_2-9гетероалициклил-С_1-4алкил-, C_1-6-алкокси-арил-, галогенарил и арил. Конкретные примеры соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) содержат, если не указано иное, группу R_6b, выбранную из водорода, -(СН₂)С(СН₃)₃, -(CH₂)CONH₂, фенила, фенила, замещенного 1-3 атомами галогена, -СН(СН₃)ОС(СН₃)₃, -СН₂-фенил-ОСН₃, -фенил-ОСН₃, -СН₂-пиридила, СН₂-циклогексил-CH₂CO₂H, -СН₂-циклогексил-CH₂CONH₂, СН₂-циклогексил-СН₂-тетразолила, -СН₂-циклогексил-CH₂OH, -СН₂-циклогексил-NHSO₂CH₃, -СН₂-циклогексил-NHSO₂CH₂CF₃, -CH₂-циклогексил-CH₂CN, -СН₂-фенил-CH₂CO₂H, -СН₂-фенил-CH₂CONH₂, -СН₂-фенил-CH₂CONH₂CH₃, -СН₂-фенил-СН₂-тетразолила, -СН₂-фенил-CONH₂, -СН₂-фенил-SO₂NH-циклопропила, -СН₂-фенил-SO₂CH₃, -СН₂-фенил-NHSO₂CF₃, -СН₂-фенил-NHSO₂CH₃, -CH₂-фенил-NHSO₂CHF₂, -СН₂-пиридил-СН₃, -СН₂-пиридил-SO₂CH₃, -СН₂-пиридил-CH₂CONH₂, -СН₂-пиримидил-NHSO₂CH₃, -СН₂-пиперидил-СОСН₃, -СН₂-пиперидил-SO₂CH₃, -СН₂-пиперидил-SO₂CF₃, -СН₂-тиенил-CH₂CO₂H, -СН₂-циклобутил-CH₂CO₂H, -СН₂-циклобутил-CH₂CONH₂, -СН₂-циклобутил-CO₂H, -CH₂-циклобутил-CONH₂, -СН₂-тетрагидротиопирила, -СН₂-циклопентила, -СН₂-циклогексила, -СН₂-тетрагидрофуранила, -СН₂-тетрагидропиранила, -СН₂-оксетанила и -СН₂-пиранила.

Некоторые варианты осуществления относятся к R_6a и R_6b, взятым вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила.

Не предполагается, что кольцевая система В в соединениях формулы (I) или соединениях любой из формул (IIa-IIf) является особым образом ограниченной, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В представляет собой моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил или моно- или бициклический гетероалициклил. Кольцевая система В может, но не обязательно, быть замещенной по меньшей мере одним из R_4a или R_4b, который представляет собой заместитель, не являющийся водородом. Соединения формулы (I) или соединения любой из формул (IIa-IIf) могут также иметь кольцевую систему В, которая представляет собой моноциклический, 6-членный арил или гетероарил, замещенный R_4a. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, нафтила и фуранила. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила и пиримидинила. В качестве альтернативы, n может представлять собой 0 и R_4a - водород, т.е. кольцевая система В является незамещенной.

В некоторых вариантах осуществления n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4. В качестве альтернативы, n может представлять собой 0, что означает, что R_4a будет единственным заместителем на кольцевой системе В.

В некоторых вариантах осуществления кольцо В представляет собой бициклическую кольцевую систему, такую как кольцевые системы в виде бициклического арила, бициклического гетероарила или бициклического гетероалициклила, например, бензазепин, бензазоцины, бензимидазол, бензимидазолин, бензодиоксин, бензодиоксол, бензофуран, бензоизотиазол, бензотиадиазин, бензотиадиазол, бензотиазепин, бензотиазин, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксадиазол, бензоксатиол, бензоксазепин, бензоксазин, бензоксазол, бензизоксазол, бензодиоксол, хроман, хромен, кумарин, циклопентапиридин, циклопентапиримидин, диазанафталин, диоксолопиридин, диоксолопиримидин, дигидробензодиоксин, дигидробензооксатиин, фурофуран, фуропиридин, фуропиридин, фуропиримидин, имидазопиридин, имидазопиримидины, индан, индазол, инден, индол, индолин, индолизины, изобензофуран, изохромены, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, нафталин, нафтиридин, оксатиолопиридин, оксатиолопиримидин, оксазолопиридин, оксазолопиримидин, птеридин, пурин, пиранопиридин, пиранопиримидин, пиразолодиазепины, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, пиридобензтиазин, пиридодиазепин, пиридооксазин, пиридопиразин, пиридопиримидин, пиридотиазин, пиримидооксазин, пиримидопиримидин, пиримидотиазин, пирролизин, пирролоимидазол, пирролопиразин, пирролопиридин, пирролопиримидин, хиназолин, хинолин, хинолон, хинолизидин, хиноксалин, тетралин, тиазолопиридин, тиазолопиримидин, тиенодиазепин, тиенопиридин, тиенопиримидин, тиохроман, тиохромен, тиопиранопиридин, тиопиранопиримидин, триазолопиридазин, триазолопиридин или триазолопиримидин, все из которых могут быть незамещенными или замещенными.

Согласно еще одному варианту осуществления соединения формулы (I) или соединения любой из формул (IIa-IIf) содержат R₅, представляющий собой -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо друг от друга выбраны из Н и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; p представляет собой 0; и R_6b представляет собой водород или -(СН₂)С(СН₃)₃.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIb):

где:

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила и замещенного или незамещенного С_1-4алкокси; некоторые соединения формулы (IIb) имеют R1, который представляет собой водород или -CF₃;

R_3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉, или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или R_3b и R_4b объединены с образованием конденсированного кольца;

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С_1-6алкила; некоторые соединения формулы (IIb) имеют R_4a, который выбран из группы, состоящей из галогена, -CF₃, -OCF₃, изо-пропила, трет-бутила, -C_1-6алкокси, C_1-6алкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, и фенила;

R_4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси, -C(=O)R₁₀;

R₅ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-7циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-6гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила и незамещенного или замещенного гетероарила;

R_6a и R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

n представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; и

p представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4.

В соединениях формулы (IIb) R₅ может быть выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_4-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С_6-12-членного арила, замещенного или незамещенного 4-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 6-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 6-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 7-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 7-членного гетероалициклила. Таким образом, R₅ может быть выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, тиетанила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатианила, 1,4-оксатианил, 4,4-диоксида, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксоланила, диоксанила, фурила, дигидрофуранила, фуразанила, тетрагидрофурила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, дитиоланила, дитианила, тиопиранила, тианила, тианил-1,1-диоксида, тиенила, оксетанила, хинолила, изохинолила, индолила, изоиндолила и тетрагидротиенила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительно, R₅ может быть выбран из группы, состоящей из циклогептила, циклогексила, циклопентила, диоксанила, фурила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, оксазолила, оксетанила, оксатианила, фенила, пиперидинила, пиранила, пиразолидинила, пиразолила, пиридила, пиримидила, пирролидинила, пирролила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, тетразолила, тианила, тиазолила, тиенила, тиоморфолинила, тиопирила и триазолила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным.

При замещении R₅ может быть замещен одним или несколькими -(CH₂)q(R5_a), где R_5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH₂COOR₂₀, -CH₂CONR₂₁R₂₂, оксо, -CN, -CH₂-CN, С_1-6алкила, -СН₂-имидазолила, -CH₂-SO₂R₂₀, -СН₂С(СН₃)₂(OR₂₀), -OR₂₀, -СН₂-триазолила, -CF₃, диметил-замещенного имидазолил-2,4-диона, -CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидил-CH₂OR₂₀, -ОСН₂-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR₂₁R₂₂, -ОН, -COR₂₀, -CONR₂₁R₂₂, -СН(OR₂₀)СН₃, -COOR₂₀, -СН₂-пирролидила, C_1-6алкилен-ОН, циклопентила, пирролидонила, тетразолила, -CH₂-тетразолила, -CH₂OR₂₀, ацила, -SOR₂₀, -SO₂R₂₀, -SO₂NR₂₁R₂₂, -NR₂₁SO₂R₂₀ и галогена;

R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С_2-6гетероалициклила, или R₂₁ и R₂₂ объединены с образованием С_3-6циклоалкила; и

q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2.

Кроме того, R₅ может быть выбран из группы, состоящей из незамещенного арила, незамещенного гетероарила, арила, замещенного одним или несколькими C_1-6алкокси, арила, замещенного -CH₂COOC_1-6алкилом, арила, замещенного -CH₂CONH-(C_1-6алкил), арила, замещенного -CH₂CON(С_1-6алкил)₂, -(CH₂)-C(=O)OR₇, -C(=O)OR₇, -(CH₂)-C(=O)NR₈R₉ или -C(=O)NR₈R₉ и гетероарила, замещенного (CH₂)-C(=O)NR₈R₉, или SO₂R₇ и С_2-9гетероалициклила, замещенного (CH₂)-C(=O)NR₈R₉ или SO₂R₇;

R₇, R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила и C_1-6алкилена, замещенного фуранилом.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIc):

где:

R_3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉, или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R_3b и R_4a объединены с образованием кольцевой системы; или

R_3b и R_4b объединены с образованием кольцевой системы;

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -С(СН₃)₃, -СН₂(СН₃)₂, -CF₃, -ОСН₃, -ОС(СН₃)₃ и -OCF₃;

R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и ОСН₃;

n представляет собой целое число, независимо выбранное из 1 или 2;

p представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

А представляет собой OR₇ или NR₈R₉;

R_6a, R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

R₇, R₈ и R₉ независимо выбраны из Н и C_1-6алкила; и

В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, 2-бензотиазолила, хинолинила и 1,4-бензодиоксанила.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IId):

где:

В выбран из фенила, пиридила и пиримидила;

R представляет собой водород или С_1-4алкил;

R_3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉, или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R_3b и R_4b объединены с образованием конденсированного кольца;

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С_1-6алкила; например R_4a может представлять собой заместитель, расположенный в пара- или мета-положении по сравнению с атомом углерода в кольцевой системе С, и выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4галогеналкила (например, -CF₃), С_1-4галогеналкокси (например, -OCF₃) и гетероарила;

R_4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси, -C(=O)R₁₀;

R_6a и R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

R₅ представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиримидинила, пиридила, пиридинил-N-оксида, циклогексила, пирролила, пиразолила, фуранила, пирролидонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопирролидонила, циклобутила, оксетанила, тетрагидротиофенила, тетрагидро-2H-тиопиранила, циклопентила, циклогептанила, тетрагидротиофенил-1,1-диоксида, тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксида, 1,4-оксатианил-4,4-диоксида и пиперидинила, любой из которых может быть незамещенным или замещен (R5_b)t;

R_5b, когда он присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из -CH₂COOR₂₀, -CH₂CONR₂₁R₂₂, -CN, -CH₂CN, -C_1-6алкила, -СН₂-имидазолила, -СН₂-SO₂CH₃, -СН₂С(СН₃)₂(OR₂₀), -ОСН₃, -СН₂-триазолила, -CF₃, диметил-замещенного имидазолидинил-2,4-диона, -NSO₂R₂₀, -CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR₂₁R₂₂, -ОН, -COR₂₀, CONR₂₁R₂₂, -СН(OR₂₀)СН₃, -COOR₂₀, -СН₂-пирролидонила, -C_1-6-алкилен-ОН, -циклопентила, -пирролидонила, -тетразолила, -СН₂-триазолила, -CH₂OR₂₀, -ацила, -SOR₂₀, -SO₂R₂₀, -SO₂NR₂₁R₂₂, -NR₂₁SO₂R₂₀ и галогена; R₇, R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила и C_1-6алкилена, замещенного фуранилом;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, -NH₂, -NH(С_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)₂ и С_3-7циклоалкила;

R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо выбраны из Н, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -С_3-6циклоалкила и -C_1-6гетероалициклила;

p представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

t представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; и

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4. В некоторых вариантах осуществления формулы (IId) R_3a выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_1-4алкил-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкил-С_3-6гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-5гетероалициклила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным; R_3b выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, -(CH₂)_mC(=O)R₁₀, C_1-4алкил-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкил-С_3-6гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-6гетероалициклила; и R_3c выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и С_3-6циклоалкила.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIe):

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:

n и p представляют собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

В выбран из фенила, пиридила и пиримидила;

R представляет собой водород или С_1-4алкил; R_3a выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, C_1-3алкилен-С_3-6циклоалкила и С_2-5гетероалициклила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉; или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С_1-6алкила; например, R_4a представляет собой -CF₃ или -OCF₃;

R_4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси, -C(=O)R₁₀;

R₅ представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиримидинила, пиридила, пиридинил-N-оксида, циклогексила, пирролила, пиразолила, фуранила, пирролидонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопирролидонила, циклобутила, оксетанила, тетрагидротиофенила, тетрагидро-2H-тиопиранила, циклопентила, циклогептанила, тетрагидротиофенил-1,1-диоксида, тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксида, 1,4-оксатианил-4,4-диоксида и пиперидинила, любой из которых может быть незамещенным или замещен (R5_b)t;

R_5b, когда он присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из -CH₂COOR₂₀, -CH₂CONR₂₁R₂₂, оксо, -CN, -CH₂CN, -C_1-6алкила, -СН₂-имидазолила, -СН₂-SO₂CH₃, -СН₂С(СН₃)₂(OR₂₀), -ОСН₃, -СН₂-триазолила, -CF₃, диметил-замещенного имидазолидинил-2,4-диона, -NSO₂R₂₀, -CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидинил-CH₂OR₂₀, ОСН₂-тетрагидрофуранила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR₂₁R₂₂, --ОН, -COR₂₀, -CONR₂₁R₂₂, -СН(OR₂₀)СН₃, -COOR₂₀, -СН₂-пирролидонила, -С_1-6-алкилен-ОН, -циклопентила, -пирролидонила, -тетразолила, -СН₂-триазолила, -CH₂OR₂₀, -ацила, -SOR₂₀, -SO₂R₂₀, -SO₂NR₂₁R₂₂, -NR₂₁SO₂R₂₀ и галогена;

R₇, R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила и С_1-6алкилена, замещенного фуранилом;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, C_1-6алкокси, -NH₂, -NH(C_1-6алкил), -Н(С_1-6алкил)₂ и С_3-7циклоалкила;

R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо выбраны из Н, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -С_3-6циклоалкила и -C_1-6гетероалициклила;

p представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

t представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; и

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IIe) R и R_3b представляют собой водород, R_3a представляет собой циклопропил, и R_4a представляет собой -CF₃.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIf),

,

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:

m, n и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

R представляет собой водород или С_1-4алкил;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила и замещенного или незамещенного С_1-4алкокси;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-4алкила, C_1-4галогеналкила и С_1-4гидроксиалкила;

или R и R₂ объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца; или R₂ и R_3a объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца;

R_3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-С(=O)NR₈R₉, или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R_3b и R_4a или R_4b объединены с образованием конденсированного кольца,

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарил-C_1-6алкила;

R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-4алкила и замещенного или незамещенного С_1-4алкокси, -C(=O)R₁₀;

R_5a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного C₂-С₈гетероалициклила, замещенного или незамещенного С₂-С₈гетероалициклил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С_1-6алкила, -(CH₂)_qCO₂R₂₀, -(CH₂)_q-CONR₂₀R₂₁, -(CH₂)_q-SOR₂₀, -(CH₂)_q-SO₂R₂₀, -(CH₂)_q-SO₂NR₂₁R₂₂ и -(CH₂)_qNR₂₁SO₂R₂₀;

q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;

R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-6гетероалициклила или R₂₁ и R₂₂ объединены с образованием С_3-6циклоалкила;

R_6a, R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R_6a и R_6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, или R_6a и R₁₃ взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-5гетероалициклила;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, -ОН, -NH₂, -NH(С_1-6алкил), -N(С_1-6алкил)₂ и С_3-7циклоалкила;

R₁₃, если не взят вместе с R_6a, отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_1-6алкенила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила и -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇, -(CR₈R₉)p-SO₂R₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉;

В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического С₂-С₉гетероалициклила;

D представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, С_3-8циклоалкила и С₂-С₉гетероалициклила;

и где в случаях, когда R₂ представляет собой водород, R₁ не может представлять собой хлор, и при условии, что соединение не представляет собой

.

Некоторые варианты осуществления относятся к соединению в соответствии с формулой (IIf), где

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-4алкила, C_1-4алкокси, С_1-4галогеналкила, С_1-4галогеналкокси и гетероарила;

R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси и С_1-4галогеналкокси;

R_6a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гидроксиалкила, C_1-6алкокси и C_1-6галогеналкокси;

R_6b выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гидроксиалкила, C_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, C_1-6галогеналкокси, арил-С_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-9гетероалициклил-С_1-6алкила и замещенного или незамещенного арила,

или R_6a и R_6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила,

или R_6a и R₁₃ взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-5гетероалициклила;

R_3a выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_1-4алкилен-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-5гетероалициклила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, -(CH₂)_1-4-C(=O)R₁₀, С_1-4алкилен-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6Гетероалициклила, С_3-6циклоалкила и С_3-6гетероалициклила, или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R_3b и R_4a или R_4b объединены с образованием конденсированного кольца.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R_3a представляет собой метил, этил, циклопропил или циклобутил. Если R_3a представляет собой циклопропил или циклобутил, он может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, хлора и фтора. Когда присутствует больше одного заместителя, они могут быть связаны с одним и тем же или отдельным(отдельными) атомом(атомами) углерода.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R_3b и R_3c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, или R_3b и R_3c объединены с образованием циклопропила или циклобутила.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R_3a представляет собой метил, этил, циклопропил или циклобутил, и R_3b и R_3c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, или R_3b и R_3c объединены с образованием циклопропила или циклобутила.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) В представляет собой арил или гетероарил, например фенил, пиридил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, нафтил и фуранил, если не указано иное. Некоторые варианты осуществления относятся к В, представляющей собой фенил, пиридил или пиримидил.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) В представляет собой 6-членный арил или 6-членный гетероарил, замещенный R_4a в пара-положений или мета-положении, или 5-членный гетероарил, замещенный R_4a в 2- или 3-положении, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления 6-членный арил представляет собой фенил, и 6-членный гетероарил представляет собой пиридил или пиримидил. Некоторые варианты осуществления относятся к R_4a, выбранному из группы, состоящей из галогена, -CN, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, C₁-С₄алкокси, С_1-4галогеналкокси и гетероарила, например изопропила, -CN, этокси, CF₃, -OCF₃ и триазолила. Некоторые варианты осуществления относятся к R_4b, выбранному из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, С_1-4гидроксиалкила, С₁-С₄алкокси, С_1-4галогеналкокси и гетероарила. Некоторые варианты осуществления относятся к R_4a, выбранному из группы, состоящей из галогена, -CN, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С_1-4галогеналкокси, например, изопропила, -CF₃, -CHF₂, -OCF₃ и -OCHF₂, и R_4b, представляющему собой водород.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IIf) D выбрана из группы, состоящей из арила, такого как фенил; гетероарила, такого как пиридил, С_3-8циклоалкила, такого как циклогексил; и С_2-8гетероалициклила, такого как пиперидил, тетрагидро-2Н-пиранил, тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, пирролидинил, тианил и оксетанил, все из которых могут быть замещены одним или несколькими R_5a. Некоторые варианты осуществления относятся к R_5a, выбранному из водорода, C_1-6алкила, такого как метил и этил; C_1-6гидроксиалкила, такого как метанол и этанол; -(CH₂)_q-CN; оксо, -(CH₂)_q-CO₂R₂₀; -(CH₂)_q-C_1-6алкокси, такого как метокси, и этокси, и метоксиэтил; -(СН₂)_q-гетероарила, такого как -(СН₂-)_q-тетразолил, -(СН₂-)_q-имидазолил, -(СН₂)_q-триазолил; -(CH₂-)_q-CONR₂₀R₂₁; -(CH₂-)_q-COR₂₀; -(CH₂-)_q-SO₂R₂₀; -(CH₂-)_q-NR₂₁SOR₂₀; -(CH₂-)_q-SO₂NR₂₁R₂₂;

R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-6гетероалициклила, или R₂₁ и R₂₂ объединены с образованием С_3-6циклоалкила; и

q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1.

Что касается любой заданной группы, раскрытой в данном документе, кольцевая система D может содержать дополнительный(дополнительные) атом(атомы) водорода, кроме того(тех), обеспечиваемого(обеспечиваемых) R_5a, представляющим собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, циклопропила, -CF₃ и -CHF₂,

В некоторых вариантах осуществления в соответствии с формулой (I) или соединениями любой из формул (IIa-IIf) R₁₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, С_1-4гидроксиалкила, C_1-6галогеналкила, -(СН₂-)_qCO₂H, -(CH₂-)_q-SO₂R₂₀, -(CH₂-)_q-NR₂₁SO₂R₂₀ и С_1-6алкокси, или R₁₃ объединен с атомом, к которому он присоединен, и является смежным с R_5a с образованием С_3-5циклоалкила или С_2-4гетероалициклила.

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R_6a представляет собой водород или объединен с R_5a, R_6b или R₁₃ с образованием кольцевой системы, такой как С_3-6циклоалкил или С_2-5-гетероалициклил; R_6b представляет собой водород, объединенный с R_6a с образованием кольцевой системы, или отсутствует. В некоторых вариантах осуществления как R_6a, так и R_6b представляют собой водород.

В некоторых вариантах осуществления в соответствии с формулой (IIf):

R представляет собой водород; R₂ выбран из Cl или F; или R и R₂ объединены с образованием пирроло[2,3-d]пиримидина, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина;

m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

R_3a представляет собой метил, этил, циклопропил или циклобутил;

R_3b и R_3c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, или R_3b и R_3c объединены с образованием циклопропила или циклобутила;

В представляет собой арил или гетероарил, например фенил, пиридил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, нафтил и фуранил.

R_4a выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, С₁-С₄алкокси, С_1-4галогеналкокси и гетероарила, например CF₃,- -CHF₂, -OCF₃, -OCHF₂ и триазолила;

R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С_1-4гидроксиалкила, С₁-С₄алкокси, С_1-4галогеналкокси и гетероарила.

D выбран из группы, состоящей из арила, такого как фенил; гетероарила, такого как пиридил и пиримидил; С_3-8циклоалкила, такого как циклопентил и циклогексил; и С_2-8гетероалициклила, такого как моноциклический или соединенный мостиковой связью С_2-8гетероалициклил, такой как пиперидил, тетрагидро-2Н-пиранил, тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, оксетанил, тропанил и пирролидинил, все из которых могут быть замещены одним или несколькими R_5a;

R_5a выбран из галогена, C_1-6алкила, такого как метил и этил; C_1-6гидроксиалкила, такого как метанол и этанол; C_1-6галогеналкила, такого как -CF₃, -(CH₂)_q-CN; -(CH₂)_q-ацила; -(CH₂)_q-C_1-6алкокси, такого как метокси и этокси, и метоксиэтил; -(СН₂)_q-гетероарила, такого как -(СН₂-)_q-тетразолил, -(CH₂-)_q-имидазолил, -(СН₂-)_q-триазолил; -(CH₂-)_q-CONR₂₀R₂₁; -(CH₂-)_q-COR₂₀; -(CH₂-)_q-SO₂R₂₀; -(CH₂-)_q-NR₂₁SOR₂₀; -(CH₂-)_q-SO₂NR₂₁R₂₂;

R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-6гетероалициклила, или R₂₁ и R₂₂ объединены с образованием С_3-6циклоалкила; и

q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;

R₁₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, С_1-4гидроксиалкила, C_1-6галогеналкила, -(CH₂-)_q-SO₂R₂₀, -(CH₂-)_q-NR₂₁SO₂R₂₀ и C_1-6алкокси, или R₁₃ объединен с атомом, к которому он присоединен, и смежный с R_5a с образованием С_3-5циклоалкила или С_2-4гетероалициклила; в некоторых вариантах осуществления R₁₃ отсутствует или представляет собой водород;

R_6a представляет собой водород или объединен с R_5a, R_6b или R₁₃ с образованием кольцевой системы, такой как С_3-6циклоалкил или C_2-5-гетероалициклил; R_6b представляет собой водород или отсутствует; например, как R_6a, так и R_6b представляют собой водород. В таких вариантах осуществления В может представлять собой фенил или пиридил. Кроме того, В может представлять собой фенил с R_4a в пара-положении или мета-положении или 6-членный гетероарил, замещенный R_4a в пара-положении или мета-положении, или 5-членный гетероарил, замещенный R_4a во 2- или 3-положении, при этом R_4a выбран из группы, отличающейся от водорода.

Согласно одному аспекту в данном документе раскрыты соединения формулы (X)

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:

Y₁ представляет собой NR или О;

Y₂ представляет собой N или С;

R представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-4алкил;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, -CN, -NO₂, -NH₂, алкиламино, амида, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамида, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного C_1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-9циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, -CN, -NO₂, -NH₂, алкиламино, амида, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамида, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного C_1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-9циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

или R и R₂ объединены с образованием конденсированного кольца; или R₂ и R_3a объединены с образованием конденсированного кольца;

R_3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R_3b и R_3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-9циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉, или R_3b и R_3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R_3b и R_4a объединены с образованием кольцевой системы; или

R_3b и R_4b объединены с образованием кольцевой системы;

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-C_1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С_1-6алкила;

R_4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_1-4алкокси, -C(=O)R₁₀;

R₅ выбран из группы, состоящей из -(CR₈R₉)pOR₁₂, -(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉;

n и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;

R_6a, R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного C_1-6алкинила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного C_1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С_3-8никлоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

R₇, R₈, R₉ и R₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, -NH₂, -NH(С_1-6алкил), -N(С_1-6алкил)₂ и С_3-7циклоалкила;

R₁₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкенила, замещенного или незамещенного C_1-6алкокси, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила и -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇, и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉;

R₁₄ и R₁₅ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила; или

R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С_2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

А и В независимо друг от друга представляют собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкенила и моно- или бициклического С_2-9гетероалициклила.

В родственном варианте осуществления А выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пирролила, фурила, пиранила, тиопиранила, тиенила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, нафтила, индолила, изоиндолила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила и оксазолила. В еще одном родственном варианте осуществления А выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидинила, и при этом R₁ расположен в положении 1 6-членного кольца, R₁ расположен в положении 4 6-членного кольца, Y₁ расположен в положении 3 6-членного кольца, Y₂ расположен в положении 5 6-членного кольца. В родственном варианте осуществления R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного C_1-4алкила, замещенного или незамещенного С_1-4алкокси и замещенного или незамещенного С_2-4алкенила; и R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С_1-4алкила, замещенного или незамещенного С_1-4алкокси, -CN, -ОН и -NO₂; или R и R₂ объединены с образованием конденсированного кольца; в еще одном родственном варианте осуществления В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического арила или гетероалициклила, например 11- или 12-членных бициклических колец, например бензазепина, бензазоцинов, бензимидазола, бензимидазолина, бензодиоксина, бензодиоксола, бензофурана, бензоизотиазола, бензотиадиазина, бензотиадиазола, бензотиазепина, бензотиазина, бензотиазола, бензотиофена, бензотриазола, бензоксадиазола, бензоксатиола, бензоксазепина, бензоксазина, бензоксазола, бензизоксазола, бензодиоксола, хромана, хромена, кумарина, циклопентапиридина, циклопентапиримидина, диазанафталина, диоксолопиридина, диоксолопиримидина, дигидробензодиоксина, дигидробензооксатиина, фурофурана, фуропиридина, фуропиридина, фуропиримидина, имидазопиридина, имидазопиримидинов, индана, индазола, индена, индола, индолина, индолизинов, изобензофуранов, изохроменов, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, нафталина, нафтиридина, оксатиолопиридина, оксатиолопиримидина, оксазолопиридина, оксазолопиримидина, птеридина, пурина, пиранопиридина, пиранопиримидина, пиразолодиазепинов, пиразолопиридина, пиразолопиримидина, пиридобензтиазина, пиридодиазепина, пиридооксазина, пиридопиразина, пиридопиримидина, пиридотиазина, пиримидооксазина, пиримидопиримидина, пиримидотиазина, пирролизина, пирролоимидазола, пирролопиразина, пирролопиридина, пирролопиримидина, хиназолина, хинолина, хинолона, хинолизидина, хиноксалина, тетралина, тиазолопиридина, тиазолопиримидина, тиенодиазепина, тиенопиридина, тиенопиримидина, тиохромана, тиохромена, тиопиранопиридина, тиопиранопиримидина, триазолопиридазина, триазолопиридина или триазолопиримидина.

В некоторых вариантах осуществления в случаях, когда определено, что заместителем является галоген, галоген выбран из фтора или хлора.

Конкретные примеры соединений раскрыты ниже в таблице 1.

В родственном аспекте предусматривается пролекарство соединения формулы (I), которое описано в данном документе.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию; и соединение формулы (I), которое раскрыто в данном документе. Соединение формулы (I), включенное в фармацевтическую композицию, также может представлять собой любое соединение из предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше. В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию и соединение любой из формул (IIa), (IIb), (IIc) или (IId), которые раскрыты в данном документе. Приемлемые носители или разбавители, а также другие добавки для комбинирования с соединением формулы (I), которые раскрыты в данном документе, для обеспечения фармацевтической композиции для терапевтического применения, хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, средства, корригирующие вкус и запах, и т.п. могут обеспечиваться в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты можно добавлять в качестве консервантов. Кроме того, можно применять антиоксиданты и суспендирующие средства. В различных вариантах осуществления спирты, сложные эфиры, сульфатированные алифатические спирты и т.п. можно применять в качестве поверхностно-активных средств; сахарозу, глюкозу, лактозу, крахмал, кристаллизованную целлюлозу, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, метаалюмосиликат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, гидрофосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция и т.п. можно применять в качестве вспомогательных средств; стеарат магния, тальк, отвержденное масло и т.п. можно применять в качестве сглаживающих средств; кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло можно применять в качестве суспендирующих средств или смазывающих средств; ацетатфталат целлюлозы в качестве производного углевода, такого как целлюлоза или сахар, или метилацетат-метакрилатный сополимер в качестве производного поливинила можно применять в качестве суспендирующих средств; и пластификаторы, такие как сложные эфиры фталевой кислоты и т.п. можно применять в качестве суспендирующих средств.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, раскрытого в данном документе, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также можно получить путем осуществления реакции соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Аналогично, фармацевтические композиции также можно получить путем осуществления реакции соединений с неорганическими или органическими основаниями, такими как аммиак, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.

Термин "носитель" определяет химическое соединение, которое облегчает встраивание соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, поскольку он облегчает поглощение многих органических соединений в клетки или ткани организма.

Термин "разбавитель" определяет химические соединения, разведенные в воде, которые будут растворять представляющее интерес соединение, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используются в качестве разбавителей в уровне техники. Одним повсеместно используемым буферным раствором является фосфатно-солевой буферный раствор, поскольку он имитирует солевые условия в крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать pH раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко модифицирует биологическую активность соединения.

Термин "физиологически приемлемый" определяет носитель или разбавитель, который не нарушает биологическую активность и свойства соединения.

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить пациенту-человеку per se, или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как в составе комплексной терапии, или подходящими носителями или вспомогательным средством(средствами). Методики получения состава и введения соединений из данной заявки можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.

Подходящие пути введения, например, могут включать пероральное, ректальное, трансмукозальное, местное или кишечное введение; парентеральную доставку, в том числе внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединения также можно вводить в лекарственных формах с замедленным или контролируемым высвобождением, в том числе инъекции вещества замедленного всасывания, осмотические насосы, пилюли, трансдермальные (в том числе с электропереносом) пластыри и т.п., для пролонгированного и/или рассчитанного по времени, импульсного введения с предварительно определенной скоростью.

Фармацевтические композиции можно производить таким образом, который сам по себе является известным, например, посредством традиционных процессов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или таблетирования.

Фармацевтические композиции для применения, которое описано в данном документе, можно составлять традиционным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные средства и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно применять как фармацевтическое средство. Надлежащее составление зависит от выбранного пути введения. Можно применять любые из широко известных методик, носителей и вспомогательных средств, которые являются подходящими и понятными из уровня техники; например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, выше.

Инъекционные препараты можно получать в традиционных формах в виде либо жидких растворов, либо суспензий, в твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие вспомогательные средства представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, маннит, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и т.д. Кроме того, если необходимо, инъекционные фармацевтические композиции могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие средства, рН-буферные средства и т.п. Физиологически совместимые буферы включают без ограничения раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Если необходимо, можно использовать усиливающие абсорбцию препараты (например, липосомы).

В случае трансмукозального введения в составе можно применять пенетранты, подходящие для проникновения через барьер.

Фармацевтические составы для парентерального введения, например, с помощью болюсной инъекции или непрерывной инфузии, включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений можно получать в виде подходящих инъекционных масляных суспензий. Подходящие липофильные растворители или среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или другие органические масла, такие как соевое, грейпфрутовое или миндальное масла, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Инъекционные водные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, обеспечивая получение высококонцентрированных растворов. Составы для инъекции могут присутствовать в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в контейнерах с несколькими дозами, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать вспомогательные средства для получения составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может присутствовать в форме порошка для составления с подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.

В случае перорального введения состав с соединением можно легко получить посредством объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, широко известными в уровне техники. Такие носители обеспечивают возможность составления соединений, раскрытых в данном документе, в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема внутрь пациентом, получающим лечение. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем объединения активных соединений с твердым вспомогательным средством, необязательного измельчения полученной в результате смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если необходимо, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные средства представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (PVP). Если необходимо, можно добавлять средства, улучшающие распадаемость, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядра драже обеспечиваются подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций доз активного соединения. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций доз активного соединения.

Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально включают разъемные твердые капсулы, выполненные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Разъемные твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие средства, такие как крахмалы, и/или смазывающие средства, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны присутствовать в дозировках, подходящих для такого введения.

В случае буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.

В случае введения посредством ингаляции соединения для применения, как описано в данном документе, удобно доставляются в форме распыляемого аэрозоля, присутствующего в упаковках под давлением или небулайзере, с использованием подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена посредством обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть составлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящие основы для порошка, такой как лактоза или крахмал.

В данном документе дополнительно раскрыты различные фармацевтические композиции, широко известные в области фармацевтики для применений, которые включают внутриглазную, интраназальную и внутриушную доставку. Подходящие пенетранты для этих применений, в целом, известны в уровне техники. Местные глазные композиции можно составлять в виде раствора в воде, стабилизированного буфером при pH 5,0-8,0. Другие ингредиенты, которые могут быть желательны для применения в глазных препаратах, включают консерванты (такие как хлорид бензалкония, стабилизированный оксихлоридный комплекс, который реализуцется под торговым названием Purite™, или стабилизированная двуокись хлора), сорастворители (такие как полисорбат 20, 60 и 80, Pluronic® F-68, F-84 и Р-103, циклодекстрин или солютол) и обеспечивающие вязкость средства (такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза). Соединения, раскрытые в данном документе, также можно применять во внутриглазном имплантате, который описан в патенте США №7931909, который тем самым включен посредством ссылки. Фармацевтические композиции для внутриглазной доставки включают водные глазные растворы активных соединения в водорастворимой форме, как например, глазные капли, или в геллановой камеди (Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001)) или гидрогелях (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2): 101-3 (1996)); глазные мази; глазные суспензии, такие как микрочастицы, небольшие полимерные частицы, содержащие лекарственное средство, которые суспендированы в среде жидкого носителя (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1);29-45 (1994)), липидорастворимые составы (Aim et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)) и микросферы (Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999)); и глазные вставки. Все из вышеупомянутых источников включены в данный документ посредством ссылки в своей полноте. Такие подходящие фармацевтические составы для внутриглазной доставки наиболее часто и предпочтительно составляются таким образом, чтобы они были стерильными, изотоничными и стабилизированными буфером для стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки также могут включать капли и распыляемые растворы часто готовят таким образом, чтобы стимулировать во многих отношениях процессы назальной секреции для обеспечения поддержания нормального биения ресничек. Как раскрыто в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документ посредством ссылки в своей полноте, и как хорошо известно специалистам в данной области техники, подходящие составы наиболее часто и предпочтительно являются изотоничными, слегка стабилизированы буфером для поддержания pH 5,5-6,5, и наиболее часто и предпочтительно они включают противомикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственного средства. Фармацевтические составы для внутриушной доставки включают суспензии и мази для местного нанесения в ухо. Общепринятые растворители для таких ушных составов включают глицерин и воду.

Соединения, раскрытые в данном документе, также можно составить в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.

В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также можно составить в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения, например, можно составить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

В случае гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой систему сорастворителей, содержащая бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Общепринятая применяемая система сорастворителей представляет собой систему сорастворителей VPD, которая представляет собой раствор 3% (вес/объем) бензилового спирта, 8% (вес/объем) неполярного поверхностно-активного вещества Polysorbate 80™ и 65% (вес/объем) полиэтиленгликоля 300, доведенный до объема абсолютным этанолом. Обычно соотношения сорастворителей в системе могут в значительной степени варьировать, не нарушая ее характеристики растворимости и токсичности. Более того, могут варьировать характерные черты компонентов сорастворителя: например, можно применять другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо POLYSORBATE 80™; может варьировать размер фракции полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль может быть заменен другими биосоместимыми полимерами, например, поливинилпирролидоном; и другие сахара или полисахариды могут замнить декстрозу.

В качестве альтернативы, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются широко известными примерами сред или носителей для доставки гидрофбоных лекарственных средств. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид. Кроме того, соединения можно доставлять с помощью системы для замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Были созданы различные материалы для замедленного высвобождения, и они хорошо известны специалисту в данной области техники. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение от нескольких недель до более чем 100 суток. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента можно использовать дополнительные стратегии белковой стабилизации.

Средства, предназначенные для внутриклеточного введения, можно вводить с использованием методик, хорошо известных специалисту в данной области техники. Например, такие средства могут быть инкапсулированы в липосомы. Все молекулы, присутствующие в водном растворе во время образования липосомы, включаются в ее водный внутренний объем. Содержимое липосом как защищено от внешнего микроокружения, так и эффективно доставляется в цитоплазму клетки вследствие слияния липосом с клеточными мембранами. Липосома может быть покрыта тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на желаемый орган и селективно поглощаться им. В качестве альтернативы, малые гидрофобные органические молекулы можно напрямую вводить внутриклеточно.

В фармацевтические композиции сожно включать дополнительные терапевтические или диагностические средства. В качестве альтернативы или дополнения, фармацевтические композиции могут быть объединены с другими композициями, которые содержат другие терапевтические или диагностические средства.

Применения

Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе как описанные выше, можно применять для модулирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), такого как рецептор RORα, RORβ и/или RORγ (RORc). Модуляторы RORγ были рассмотрены В. Fauber и S. Magnuson в J. Med. Chem. 6 февраля 2014 г., который включен в данный документе посредством ссылки в полном объеме. Примерами рецепторов RORγ являются рецепторы RORγ1 и RORγt. Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны выше, могут также проявлять селективную модуляцию определенного рецептора ROR, родственного к другому рецептору ROR. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, раскрытым в данном документе, некоторые соединения или фармацевтические композиции модулируют активность рецептора RORγ в большей степени, чем они модулируют активность рецепторов RORα и/или RORβ.

Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно также использовать для модуляции активности регуляторных Т-клеток (Tregs).

Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно также использовать для модуляции активности клеток, продуцирующих IL17 зависимым от RORγt образом, например, клеток γδТ, клеток Th17 и клеток ILC3.

Публикациями, обеспечивающими полезной обзорной информацией, являются Arthritis & Rheumatism, 2014, 66, 579-588; Curr Top Microbial Immun, 2014, 378, 171-182; Drug Disc. Today, 2014, May; Nature Rev. Drug Disc. 2012, 11, 763-776 и Nature Rev. Drug Disc., 2014, 13, 197-216, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе и выше, можно также применять в терапии или можно применять для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний или нарушений. Примерами таких заболеваний или нарушений являются воспалительные, метаболические, онкологические и аутоиммунные заболевания или нарушения, опосредованные или находящиеся под воздействием IL17 и/или RORγ (RORc). Роль RORγ в патогенезе аутоиммунных или воспалительных заболеваний была раскрыта в Immunity 2007, 26, 643-654; Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 205-217; J. Immunol. 2009, 183, 7169-7177; Brain Pathol. 2004, 14, 164-174; Brain 2007, 130, 1089-1104; и Nat Rev. Immunol. 2008, 8, 183-192, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

Более конкретные примеры заболеваний или нарушений включают астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхит, атеросклероз, инфекцию, вызванную хеликобактер пилори, аллергические заболевания, в том числе аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и увеит, целиакию и пищевую аллергию, атопический дерматит, кистозный фиброз, отторжение аллотрансплантата легких, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, псориатический артрит, стеатоз, стеатогепатит, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), красную волчанку, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный диабет, аутоиммунное заболевание глаза, язвенный колит, колит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром воспаленного кишечника (IBS), синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, диабет I типа, нейромиелит зрительного нерва, миастению гравис, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, склерит, ожирение, резистентность к инсулину и диабет II типа, вызванные ожирением, и рак.

Более конкретно, соединения или фармацевтические композиции, обладающие антагонистическим или обратным агонистическим эффектом на RORy, можно использовать для снижения уровней IL17 и/или продуктов других генов, таких как интерлейкины и цитокины, регулируемые RORγ. Это может, например, быть у субъектов, страдающих, например, астмой, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), бронхитом, атеросклерозом, инфекцией, вызванной хеликобактер пилори, аллергическими заболеваниями, в том числе аллергическим ринитом, аллергическим конъюнктивитом и увеитом, целиакией и пищевой аллергией, атопическим дерматитом, кистозным фиброзом, отторжением аллотрансплантата легких, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, ювенильным ревматоидным артрит, остеоартритом, анкилозирующим спондилитом, псориазом, псориатическим артритом, стеатозом, стеатогепатитом, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольным стеатогепатитом (NASH), красной волчанкой, болезнью Хашимото, панкреатитом, аутоиммунным диабетом, аутоиммунным заболеванием глаза, язвенным колитом, колитом, болезнью Крона, воспалительным заболеванием кишечника (IBD), синдромом воспаленного кишечника (IBS), синдромом Шегрена, невритом зрительного нерва, диабетом I типа, нейромиелитом зрительного нерва, миастенией гравис, синдромом Гийена-Барре, болезнью Грейвса, склеритом, ожирением, резистентностью к инсулину и диабетом II типа, вызванными ожирением.

С другой стороны, соединения или фармацевтические композиции, обладающие агонистическим эффектом на RORγ, можно использовать для повышения уровней IL17. Повышение уровней IL17 может быть особенно полезным в условиях ослабленного иммунитета или при стимулировании ответа иммунной системы, например, при инфекциях и раке.

Способы введения

Соединения или фармацевтические композиции можно вводить пациенту любыми подходящими средствами. Неограничивающие примеры способов введения включают, среди прочих, (а) введение посредством пероральных путей, при этом введение включает введение в форме капсулы, таблетки, гранулы, спрея, сиропа или других таких формах; (b) введение посредством путей, не относящихся к пероральным, как, например, ректальное, вагинальное, интрауретральное, внутриглазное, интраназальное или внутриушное, при этом введение включает введение в виде водной суспензии, масляного препарата или подобного или в форме капель, спрея, суппозитория, крема, мази или подобного; (с) введение посредством инъекции подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, интрадермально, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, интрастернально или подобным образом, в том числе доставка инфузионным насосом; (d) введение локально, как, например, посредством инъекции непосредственно в область почки или сердца, например при имплантации депо-препаратов посредством внутриопухолевой инъекции или при инъекции внутрь лимфатических узлов; (e) местное введение; а также (f) введение в клетки ex vivo с последующим введением указанных клеток пациенту; которые считаются специалистом в данной области подходящими для приведения соединения, раскрытого в данном документе, в контакт с живой тканью.

Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, где активные ингредиенты содержаться в количестве, эффективном для достижения их предполагаемой цели. Терапевтически эффективное количество соединений, раскрытых в данном документе, требующееся в виде дозы, будет зависеть от пути введения, типа животного, в том числе млекопитающего, например, человека, получающего лечение, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно адаптировать для достижения желаемого эффекта, но она будет зависеть от таких факторов, как вес, рацион, одновременное медикаментозное лечение и другие факторы, которые известны специалисту в области медицины. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или продления жизни субъекта, получающего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в рамках способностей специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в данном документе.

Как будет легко понятно специалисту в данной области техники, полезная in vivo дозировка, которую нужно вводить, и конкретный режим введения будут варьировать в зависимости от возраста, веса и вида млекопитающего, подлежащего лечению, конкретных используемых соединений и конкретного применения, для которого эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, то есть уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может осуществляться специалистом в данной области техники с помощью стандартных фармакологических методов. Как правило, клинические применения продуктов у человека начинают при низких уровнях дозы, при этом уровень дозы повышают до достижения желаемого эффекта. В качестве альтернативы, приемлемые in vitro исследования можно применять для установления подходящих доз и путей введения композиций, идентифицированных с помощью данных методов, с помощью установленных фармакологических методов.

При исследованиях на животных, отличных от человека, применения потенциальных продуктов начинают при более высоких уровнях дозы, при этом дозу снижают до тех пор, пока желаемый эффект уже не будет достигаться, или пока исчезнут побочные эффекты. Доза может варьировать в широком диапазоне в зависимости от необходимых эффектов и терапевтических показаний.

Как правило, дозы могут составлять приблизительно от 10 микрограмм/кг до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно от 100 микрограмм/кг до 10 мг/кг веса тела. В качестве альтернативы, дозы могут основываться и рассчитываться, исходя из площади поверхности тела пациента, что понятно специалисту в данной области техники.

Точный состав, путь введения и дозировка для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, могут быть выбраны отдельным врачом, исходя из состояния пациента (см., например, Fingi et al. 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", которая тем самым включена в данный документ посредством ссылки в своей полноте с особой ссылкой на страницу 1 главы 1). Как правило, диапазон дозы композиции, вводимой пациенту, может составлять приблизительно от 0,5 до 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может быть одна, или может присутствовать серия из двух или более доз, даваемых на протяжении один или нескольких дней, если это требуется пациенту. В случаях, когда дозы соединений для человека были установлены по меньшей мере для одного состояния, можно использовать те же самые дозы или дозы, которые составляют приблизительно от 0,1% до 500%, более предпочтительно приблизительно от 25% до 250% от установленной дозы для человека. В случае, когда доза для человека не установлена, как будет в случае недавно открытых фармацевтических соединений, подходящую для человека дозу можно вывести, исходя из значений ED₅₀, или ID₅₀, или других соответствующих значений, полученных в in vitro или in vivo исследованиях, которые проверяют с помощью исследований токсичности и исследований эффективности на животных.

Следует заметить, что лечащий врач будет знать, как и когда завершить, прервать или корректировать введение вследствие токсичности или нарушений функций органов. Напротив, лечащий врач также будет знать, как корректировать лечение в сторону более высоких уровней, если клинический ответ не был достаточным (исключая токсичность). Величина вводимой дозы при терапии нарушения, представляющего интерес, будет варьировать с тяжестью состояния, подлежащего лечению, и с путем введения. Тяжесть состояния можно оценить, например, частично, с помощью стандартных прогностических методов оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота введения также будут варьировать в соответствии с возрастом, весом тела и ответом конкретного пациента. Программа, сравнимая с обсуждаемой выше, может использоваться в ветеринарной медицине.

Хотя точная доза будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения в отношении дозы. Суточная схема приема для взрослого пациента-человека может представлять собой, например, пероральную дозу от 0,1 мг до 2000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 500 мг, например, 5-200 мг. Глазные капли могут иметь концентрацию в диапазоне от 0,005 до 5 процентов. В одном варианте осуществления концентрация глазных капель может находиться в диапазоне от 0,01 до 1 процента или от 0,01 до 0,3 процента в другом варианте осуществления. В других вариантах осуществления применяют внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу каждого активного ингредиента от 0,01 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 60 мг, например, 1-40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы ее можно выражать в пересчете на свободное основание. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят 1-4 раза в сутки. В качестве альтернативы, композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить посредством непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозе каждого активного ингредиента до 1000 мг в сутки. Как будет понятно специалисту в данной области техники, в определенных ситуациях может быть необходимо введение соединений, раскрытых в данном документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышает вышеуказанный предпочтительный диапазон или частоту дозирования, с целью осуществления эффективного и агрессивного лечения особенной агрессивных заболеваний или инфекций. В некоторых вариантах осуществления соединения будут вводить в течение периода продолжительной терапии, например, в течение недели или более или в течение месяцев или лет.

Величину дозы и интервал можно корректировать отдельно для обеспечения уровней активного фрагмента в плазме или тканях, которые являются достаточными для сохранения модулирующих эффектов, или минимальной эффективной концентрации (МЕС). МЕС будет варьировать для каждого соединения, но может оцениваться, исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от отдельных характеристик и пути введения. Тем не менее, HPLC анализы или биологические анализы можно применять для определения концентраций в плазме.

Интервалы между дозами также можно определить с использованием значения МЕС. Композиции следует вводить с использованием схемы, которая поддерживает уровни в плазме выше МЕС в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и более предпочтительно 50-90%.

В случаях локального или ex vivo введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.

Количество вводимой композиции может зависеть от субъекта, получающего лечение, от веса субъекта, тяжести болезни, способа введения и решения лечащего врача.

Соединения, раскрытые в данном документе, можно оценивать в отношении эффективности и токсичности с использованием известных методов. Например, токсикологические характеристики конкретного соединения или подгруппы соединений, имеющих некоторые одинаковые химические фрагменты, можно установить посредством in vitro определения токсичности в отношении линии клеток, таких как линия клеток млекопитающего и, предпочтительно, человека. Результаты таких исследований часто являются прогностическими в отношении токсичности у животных, таких как млекопитающие или, более конкретно, люди. В качестве альтернативы, токсичность конкретных соединений в животной модели, как например, у мышей, крыс, кроликов или обезьян, можно определить с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения можно установить с использованием нескольких признанных методов, таких как in vitro методы, животные модели или клинические испытания у человека. Признанные in vitro модели существуют практически для каждого класса состояний, в том числе без ограничения для рака, сердечно-сосудистого заболевания и различных нарушений функции иммунной системы. Аналогично, приемлемые животные модели можно применять для установления эффективности химических препаратов для лечения таких состояний. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области может руководствоваться уровнем техники для выбора соответствующей модели, дозы и пути введения, а также схемы введения. Конечно, клинические испытания у человека также можно применять для определения эффективности соединения у людей.

Композиции, если желательно, могут присутствовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может содержать, например, металлическую или пластиковую фольгу, как например, блистерная упаковка. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению. К упаковке или дозирующему устройству также может прилагаться примечание, связанное с контейнером, в форме, предписанной правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических средств, причем в данном примечании отражено одобрение органом формы лекарственного средства для назначения человеку или назначения в ветеринарии. Такое примечание, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для предписания лекарственных средств или одобренный листок-вкладыш. Также можно получать композиции, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, составленное в совместимом фармацевтическом носителе, помещать их в соответствующий контейнер и снабдить этикеткой для лечения указанного состояния.

Краткое описание графических материалов

На фигуре 1 проиллюстрирована проба, меченная посредством TAMRA.

На фигуре 2 проиллюстрирована характеристика анализа флуоресцентной поляризации (FP) с пробой, меченной посредством TAMRA, используемой в анализе FP.

Общие примечания

Как описано выше в отношении конкретных иллюстративных вариантов осуществления, не предполагается, чтобы они ограничивались конкретной формой, изложенной в данном документе. Любая комбинация вышеупомянутых вариантов осуществления должна рассматриваться как находящаяся в объеме настоящего изобретения. Точнее, настоящее изобретение ограничивается только приложенной формулой изобретения, и варианты осуществления, отличные от конкретных вышеупомянутых, в равной степени возможны в объеме этих приложенных пунктов формулы изобретения.

В формуле изобретения термин "содержит/содержащий" не исключает наличие других компонентов или стадий. Кроме того, хотя отдельные признаки могут быть включены в разные пункты формулы изобретения, они, возможно, могут быть преимущественно объединены, и включение в разные пункты формулы изобретения не подразумевает, что комбинация признаков не является возможной и/или преимущественной. Кроме того, ссылки на единственное число не исключают множественного числа. Термины "какой-либо", "первый", "второй" и т.д. не исключают множественного числа. Фразы "по меньшей мере один" или "один или несколько" относятся к 1 или числу, большему чем 1, как, например, к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В случаях, когда были даны химическое название или структура, они были сгенерированы с помощью общепринятых способов или с помощью соответствующего программного обеспечения, такого как ChemDraw Ultra 8.0.7 или Accelrys Draw 4.0.NET.

Экспериментальная часть

Следующие примеры являются не более чем примерами, и их не следует интерпретировать с ограничением объема настоящего изобретения. Наоборот, настоящее изобретение ограничивается только пунктами приложенной формулы изобретения.

Общие химические процедуры

Если не указано иное, исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков, таких как (без ограничения); ABchem, ABCR, Alfa Aesar, Anaspec, Anichem, Apollo Scientific, ASDI-Inter, Asiba Pharmatech, Astatech, Bachem, Chem-Impex, ChemCollect, Chembridge, Combi-Blocks, Enamine, Fluka, Fluorochem, Frontier Scientific, HDH Pharma, InFarmatik, InterBioScreen, Life Chemicals, Manchester organics, Matrix, MercaChem, NetChem, Oakwood Chemical, PepTech, Pharmcore, PrincetonBio, Sigma-Aldrich, TRC, Tyger Scientific и Ukrorgsyn. N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO) и дихлорметан (DCM) высушивали с помощью молекулярных сит. Аналитическую HPLC осуществляли на системе Acquity от Waters с применением колонки с обращенной фазой С18 (Chromolith Speedrod RP-18E от Merck) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/ацетонитрил/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 3,0 мл/мин, и УФ-детекцией при 254 нм при температуре окружающей среды в сочетании с MS-детекцией на квадрупольном масс-спектрометре Micromass QZ от Waters с применением ионизации распылением в электрическом поле или на системе Nexera X2 от Shimadzu с применением колонки с обращенной фазой С18 (Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1×50 мм) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/метанол/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 0,78 мл/мин, и УФ-детекцией при 254 нм в сочетании с MS-детекцией на спектрометре LCMS-2020 от Shimadzu с применением ионизации распылением в электрическом поле. Препаративную HPLC осуществляли на системе Acquity от Waters с применением колонки с обращенной фазой С18 (Supeico ASCENTIS С18 581358-U, 15 см × 21,2 мм) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/ацетонитрил/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 15 мл/мин, и УФ-детекцией при 254 нм в сочетании с MS-детекцией на квадрупольном масс-спектрометре Micromass QZ от Waters с применением ионизации распылением в электрическом поле. Хиральное разделение осуществляли на колонке Lux Cellulose-2 (250×21 мм) с применением 0,2% диэтиламина в качестве подвижной фазы в смеси гексан/этанол, со скоростью потока 20 мл/мин, и УФ-детекцией при 290 нм. Спектры ¹H NMR ЯМР записывали на спектрометре Avance 300 от Bruker (при 300 МГц) с применением растворителей CD₃OD, CDCl₃ или DMSO-d6. Химические сдвиги записывали в ppm (δ) с применением остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта; CDCl₃: 7,26 ppm; CD₃OD: 3,31; DMSO-d₆: 2,50 ppm. Константы взаимодействия (J) даны в Гц.

Способы синтеза

Соединения, раскрытые в данном документе, можно получать с помощью одного из следующих четырех общих способов. Кроме того, дополнительное руководство по получению структурных элементов, подлежащих применению в получении соединений, раскрытых в данном документе, представлено в рассматриваемой одновременно международной заявке, также заявляющей приоритет SE 1450920-2 и SE 1451406-1.

Общий способ 1

Соединение, содержащее свободную аминогруппу 1а, например N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]циклопропанамин, подвергали реакции сочетания с фторированным ароматическим соединением 1b, например 4,5,6-трифторпиримидином, путем обработки подходящим основанием в соответствующем растворителе, например N,N-диизопропилэтиламине (DIPEA) или карбонате цезия в сухом DMSO или диоксане. Превращения в 1с, как правило, достигали после перемешивания при комнатной температуре (т.е. 20-25°С) в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем pH и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na₂SO₄, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/ЕЮАс или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Последующего нуклеофильного ароматического замещения 1с структурным элементом, содержащим свободную аминогруппу, достигали путем обработки подходящим основанием в соответствующем растворителе. Пример условий обработки включает применение карбоната цезия в сухом DMSO при микроволновом облучении в течение некоторого периода времени, например при 80-150°С в течение 1 часа. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимое соединение 1d получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем pH и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na₂SO₄, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан.

Применение общего способа 1 для получения примера № А5

4,5,6-Трифторпиримидин (0,27 г, 2,0 ммоль) и N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]циклопропанамин (0,43 г, 2,0 ммоль) растворяли в сухом DMSO (4 мл) и добавляли DIPEA (0,7 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH на силикагеле) с получением N-циклопропил-5,6-дифтор-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4-амина (0,50 г, выход 76%).

4,5-Дифтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин (0,33 г, 1,0 ммоль) и 3-(аминометил)тетрагидрофуран-3-ол (0,12 г, 1,0 ммоль) растворяли в сухом DMSO (2 мл) и добавляли карбонат цезия (0,65 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 100°С, выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH на силикагеле) с получением 3-[[[6-[циклопропил-[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-5-фторпиримидин-4-ил]амино]метил]тетрагидрофуран-3-ола А5 (290 мг, выход 68%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (d, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,35 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 5,25 (s, 1Н), 4,87 (s, 2Н), 4,07 - 3,99 (m, 1Н), 3,98 - 3,89 (m, 1Н), 3,79 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,70 - 3,61 (m, 3H), 3,18 - 2,49 (m, 1Н), 2,03-1,99 (m, 2Н), 0,80 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 0,76 - 0,68 (m, 2Н). масса/заряд 427 (М+Н).

Общий способ 1 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:

Синтез выбранных свободных аминов

Диалкиламины синтезировали с применением следующего общего способа 2

Первичный амин 2а, например циклопропанамин, подвергали реакции сочетания с карбонильным соединением 2b, например 4-(трифторметил)бензальдегидом, путем обработки подходящим восстанавливающим средством, например NaBH₃CN или NaBH(ОАс)₃, в подходящем растворителе, например DCM или тетрагидрофуране (THF), с добавлением подходящей кислоты, например АсОН. Превращения в соединение 2с, как правило, достигали после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем pH и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na₂SO₄, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан.

Пример применения способа 2 для получения N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]циклопропанамина

Циклопропанамин (202 мг, 2,0 ммоль) и 4-(трифторметил)бензальдегид (348 мг, 2,0 ммоль) растворяли в 5 мл DCM и добавляли 2 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 15 мин. при RT и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (424 мг, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливали в 1 М HCl, промывали с помощью EtOAc, повышали основность с помощью 4 М NaOH, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент: гептан/EtOAc на силикагеле) с получением N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]циклопропанамина (316 мг, 73%).

Общий способ 2 применяли для получения следующих диалкиламинов с применением приведенных исходных материалов.

N-((2-(Трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)циклопропанамин

К раствору 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (700 мг, 3,64 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (10 мл) при 0°С добавляли боран-диметилсульфид в THF (828 мг, 10,92 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь гасили с помощью МеОН и перемешивали в течение еще 3 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и осадок выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением (2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (соединение-2) (260 мг, 40%) в виде желтой жидкости.

К раствору (2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (0,26 г, 1,46 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли пиридиния хлорхромат (РСС, 0,53 г, 2,48 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью CH₂Cl₂ (30 мл) и фильтровали через подушку из целита с применением CH₂Cl₂ (50 мл). Фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали с получением 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегида (100 мг, 39%) в виде желтой жидкости. Неочищенный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.

К раствору 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегида (100 мг, 0,568 ммоль, 1 экв.) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли циклопропанамин (38 мг, 0,68 ммоль, 1,2 экв.), АсОН (0,5 мл), 4 Å молекулярные сита в виде порошка (50 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли Na(ОАс)₃ВН (240 мг, 1,36 ммоль, 2 экв.) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью CH₂Cl₂ (50 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат промывали насыщенным водн. NaHCO₃ (25 мл), водой (25 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением N-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)циклопропанамина (100 мг, 81%) в виде бледно-желтой жидкости.

[4-(1Н-Тетразол-5-илметил)циклогексил]метанамин

К 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексанкарбоновой кислоте (0,84 г, 3,2 ммоль) медленно добавляли раствор ВН₃-THF в THF (16 мл, 1 М). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 2,5 часа, концентрировали in vacuo, а осадок перемешивали с водн. раствором гидроксида натрия (1 М, 30 мл) в течение 20 мин. Добавляли этилацетат и обеспечивали перемешивание смеси в течение еще 10 мин. Фазы разделяли, фазу с EtOAc концентрировали in vacuo и неочищенный продукт из нее очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4(гидроксиметил)циклогексил]метил]карбамата (колич. выход 0,76 г,).

Трет-бутил-N-[[4-(гидроксиметил)циклогексил]метил]карбамат (0,60 г, 2,5 ммоль) растворяли в DCM (20 мл), Et₃N (1 мл), а затем к раствору добавляли метансульфонилхлорид и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Путем концентрирования при пониженном давлении получали твердое вещество, которое смешивали с водой и EtOAc. Фазу с EtOAc отделяли и промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование in vacuo фазы с EtOAC давали твердое вещество, которое растворяли в сухом DMSO (10 мл). Добавляли цианид калия (0,36 г, 5,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 4 часов. Неочищенную реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-(цианометил)циклогексил]метил]карбамата (0,57 г, выход 88%).

К раствору трет-бутил-N-[[4-(цианометил)циклогексил]метил]карбамата (160 мг, 0,60 ммоль) в нитробензоле добавляли хлорид триэтиламмония (160 мг, 1,2 ммоль) и азид натрия (91 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 105°С в течение 11 часов с применением микроволнового излучения. Добавляли еще азида натрия (40 мг, 0,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение еще 45 мин. при 105°С с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь экстрагировали водой и водную фазу промывали эфиром, с подкислением 1 М HCl, и экстрагировали EtOAc. Фазу с EtOAc высушивали с применением сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo и в конечном счете очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метил]карбамата (33 мг, выход 18%).

Трет-бутил-N-[[4-(1H-тетразол-5-илметил)циклогексил]метил]карбамат (33 мг, 0,11 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (TFA, 1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Концентрированно реакционной смеси давало 2,2,2-трифторацетат [4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метиламмония, который использовали без дополнительной очистки. Применение дополнительного эквивалента основания в общем способе 1 давало [4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метанамин in situ в ходе реакции.

N-((4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метансульфонамид

К раствору 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила (0,5 г, 3,57 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,4 г, 3,57 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали насыщенной водн. лимонной кислотой (30 мл), водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением N-((4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метансульфонамида (370 мг, 48%) в виде желтой жидкости.

Суспензию N-((4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метансульфонамида (0,32 г, 1,46 ммоль), Ni Ренея (0,82 г, 9,54 ммоль), NH₄OH (0,1 мл) в МеОН (6,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением N-((4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)метансульфонамида (200 мг, 62%). Неочищенный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.

4-(Аминометил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ол

К раствору 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она (1 г, 5,64 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли KCN (0,55 г, 8,57 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл) и промывали насыщенным водн. NaHCO₃ (40 мл), водой (50 мл), солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением 4-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбонитрила (500 мг, 43%) в виде желтой жидкости.

Суспензию 4-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбонитрила (500 мг, 2,45 ммоль), Ni Ренея (1,35 г, 15,92 ммоль), NH₄OH (0,12 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт перетирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением 4-(аминометил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ола (200 мг, 39%) в виде бледно-желтого сиропа.

2-(5-(Аминометил)пиридин-2-ил)ацетамид

К раствору 5-цианопиколиновой кислоты (1 г, 6,75 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -15°С добавляли Et₃N (0,68 г, 6,75 ммоль), этилхлорформиат (0,73 г, 6,75 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов при -15°С. Добавляли эфир (15 мл), TMSCHN₂ (1,54 г, 13,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи до возвращения ее к комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл), промывали водой (50 мл), солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Диазакетон растворяли в смеси диоксан : H₂O (1:1) (10 мл), добавляли AgCOOPh (кат.) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), подкисляли с применением 1 н. HCl и экстрагировали с применением EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью перетирания с простым эфиром (10 мл) и пентаном (50 мл) с получением 2-(5-цианопиридин-2-ил)уксусной кислоты (350 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества.

К раствору 2-(5-цианопиридин-2-ил)уксусной кислоты (0,35 г, 2,16 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC, 0,82 г, 4,32 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt, 0,58 г, 4,32 ммоль), DIPEA (1,16 мл, 6,48 ммоль), NH₄Cl (0,17 г, 3,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: MeOH/DCM) с получением 2-(5-цианопиридин-2-ил)ацетамида (190 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества.

Раствор 2-(5-цианопиридин-2-ил)ацетамида (190 мг, 1,18 ммоль), Ni Ренея (0,65 г, 7,67 ммоль), NH₄OH (0,05 об.) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением 2-(5-(аминометил)пиридин-2-ил)ацетамида (80 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества.

(6-(Метилсульфонил)пиридин-3-ил)метанамин

Суспензию 6-(метилсульфонил)никотинонитрила (500 мг, 2,74 ммоль), Ni Ренея (1,51 г, 17,85 ммоль), NH₄OH (0,12 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением (6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)метанамина (450 мг) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.

N-[4-(Аминометил)фенил]-1,1-дифторметансульфонамид

Трет-бутил-N-[(4-аминофенил)метил]карбамат (222 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 5 мл сухого DCM и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли пиридин (0,24 мкл, 3,0 ммоль), затем медленно добавляли раствор дифторметансульфонилхлорида (150 мг, 1,0 ммоль) в 5 мл DCM. Смесь перемешивали в течение ночи до возвращения ее к RT, выливали в Н₂О, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и очищали посредством флэш-СС (элюент: гептан/EtOAc на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-(дифторметилсульфониламино)фенил]метил]карбамата. Продукт растворяли в 2 мл DCM и добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали in vacuo и неочищенный N-[4-(аминометил)фенил]-1,1-дифторметансульфонамида гидрохлорид использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (55 мг, 23%).

Следующие соединения получали с применением такого же протокола: 1-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)циклопропанамин, 6-метилсульфонил-6-азаспиро[2.5]октан-2-амин, [(1S,5R)-8-метилсульфонил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метанамин, 6-метилсульфонил-6-азаспиро[2.4]гептан-2-амин, (3-метилсульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метанамин и 2-метилсульфонил-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-циклопента[с]пиррол-4-амин.

N-(5-(аминометил)-3-фторпиридин-2-ил)метансульфонамид

Суспензию 5-бром-3-фторпиридин-2-амина (2 г, 10,58 ммоль), K₄FeCN₆ (1,78 г, 4,23 ммоль) и 1,8-диазабициклоундец-7-ена (DBU, 399 мг, 2,64 ммоль) в смеси трет-BuOH:H₂O (1:1) (20 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,61 г, 0,529 ммоль) и смесь перемешивали при 85°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: MeOH/DCM на силикагеле) с получением 6-амино-5-фторникотинонитрила (600 мг, 42%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

К раствору 6-амино-5-фторникотинонитрила (600 мг, 4,37 ммоль) в пиридине (6 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,5 г, 4,37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл), промывали водой (50 мл), солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: MeOH/DCM на силикагеле) с получением N-(5-циано-3-фторпиридин-2-ил)метансульфонамида (350 мг, 37%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Суспензию N-(5-циано-3-фторпиридин-2-ил)метансульфонамида (350 мг, 1,627 ммоль), Ni Ренея (0,9 г, 10,58 ммоль), NH₄OH (0,1 мл) в МеОН (6,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали. Неочищенный продукт перетирали с DCM:пентаном (1:5) с получением N-(5-(аминометил)-3-фторпиридин-2-ил)метансульфонамида (130 мг, 36%) в виде грязно-белого твердого вещества.

5-(Аминометил)пиримидин-2-амин

Суспензию 2-аминопиримидин-5-карбонитрила (0,4 г, 3,33 ммоль), Ni Ренея (1,8 г, 21,7 ммоль), NH₄OH (0,2 мл) в МеОН (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением 5-(аминометил)пиримидин-2-амина (300 мг, 72%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Синтез примера № А81

5,6-Дифтор-N-[1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,32 ммоль), полученный с применением способа 1, растворяли в 1 мл сухого DMF и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 13 мг, 0,34 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения образования газа (30 мин.). Добавляли йодистый метил (45 мг, 0,34 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь выливали в Н₂0, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт растворяли в 2 мл сухого DMSO и добавляли 2-[4-(аминометил)фенил]ацетамид (56 мг, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,12 мл, 0,7 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в микроволновой печи в течение 30 мин., выливали в H₂O, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH). ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 - 7,21 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,21 (s, 3Н), 1б61 - 1,42 (m, 4H). масса/заряд 474 (М+Н).

Синтез примера № А100

N-Циклопропил-5,6-дифтор-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,3 ммоль), полученный с применением способа 1, растворяли в 1 мл DMSO. Добавляли хлорид аммония (22 мг, 0,4 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,08 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO₃, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением N4-циклопропил-5-фтор-N4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4,6-диамина (40 мг, 41%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

N-циклопропил-5-фтор-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4,6-диамин (33 мг, 0,1 ммоль), 1-метилсульфонилпиперидин-4-карбоновую кислоту (21 мг, 0,1 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]диметиламмония гексафторфосфат (HATU, 38 мг, 0,1 ммоль) и DIPEA (40 мкл, 0,2 ммоль) растворяли в сухом DMSO (1 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 дней. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO₃, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH). ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,11 - 3,00 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,86 - 2,80 (m, 4H), 2,76 - 2,62 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,93 - 1,76 (m, 3H), 0,94 - 0,84 (m, 2H), 0,84 - 0,76 (m, 2H). масса/заряд 516 (М+Н).

Общий способ 3

Галогенированный пирролопиримидин 3b, например 6-хлор-7-деазапурин, подвергали N-алкилированию посредством добавления галоидного алкила 3а, например [3-(бромметил)оксетан-3-ил]метанола, и соответствующего основания в подходящем растворителе, например карбоната цезия в сухом диоксане или гидрида натрия в сухом тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, как правило, в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем pH и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na₂SO₄, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Нуклеофильное ароматическое замещение галогена на промежуточном соединении 3с достигали при добавлении структурного элемента, содержащего свободную аминогруппу, например, 2-(4-трифторметил-фенил)-пирролидина, и подходящего основания в соответствующем растворителе, например, карбонате цезия в сухом DMSO. Реакцию выполняли с применением микроволнового облучения при повышенных температурах в течение некоторого периода времени, например при 100-150°С в течение 1-4 часов. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимое соединение 3d получали с помощью выделения, например посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем pH и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например толуол/гептан.

Применение общего способа 3 для получения примера № I1:

Суспензию 2-(4-(хлорметил)фенил)ацетамида (1,2 г, 6,54 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (1 г, 6,54 ммоль), Cs₂CO₃ (4,26 г, 13,08 ммоль) в DMF (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду, твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (50 мл) с получением 2-(4-((4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)ацетамида (1,1 г, 56%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Раствор 2-(4-((4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)ацетамида (Gemma-пирролопиримидина) (500 мг, 1,66 ммоль), N-(4-(трифторметил)бензил)циклопропанамина (358 мг, 1,66 ммоль) и DIPEA (0,89 мл, 4,98 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 4 часов в условиях микроволнового облучения. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0,01 М ацетат аммония в смеси вода:ACN) с получением 2-(4-((4-(циклопропил-(4-(трифторметил)бензил)амино)-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)ацетамида (75 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,36 (s, 1Н), 7,54 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,24 (s, 4H), 6,92 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 6,83 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 5,41 (s, 2H), 5,31 (br s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,56 (s, 2H). 3,08 (dt, J = 3,5, 6,9 Гц, 1Н), 1,02 - 0,86 (m, 4H). масса/заряд 480 (М+Н).

Общий способ 3 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:

Синтез 2-[4-(хлорметил)фенил]ацетамида

К раствору 2-(4-(гидроксиметил)фенил)уксусной кислоты (20 г, 120,48 ммоль) в растворе МеОН:толуол (1: 1) (200 мл) при 0°С добавляли (триметилсилил)диазометан (TMSCHN₂, 27,51 г, 240 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения растворитель выпаривали и неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением метил 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетата (18 г, 83%) в виде грязно-белого твердого вещества.

К раствору метил 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетата (3,4 г, 1,87 ммоль) в МеОН (10 об.) добавляли водный NH₃ (34 мл) и смесь нагревали при 90°С в течение 16 часов в запаянной пробирке. После завершения реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и фильтровали с получением 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетамида (1,1 г, 35%) в виде грязно-белого твердого вещества.

К раствору 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетамида (2 г, 12,12 ммоль), Et₃N (5,1 мл, 36,36 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,5 мл, 18,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали твердое вещество с получением 2-(4-(хлорметил)фенил)ацетамида (1,2 г, 54%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Общий способ 4

Галогенированный пиримидин 4а, например N-циклопропил-5,6-дифтор-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4-амин, подвергали реакции сочетания с аминокислотой 4b, например 3-(аминометил)циклобутанкарбоновой кислотой, путем обработки подходящим основанием в соответствующем растворителе, например DIPEA или карбонатом цезия в сухом DMSO или DMF, при микроволновом облучении в течение некоторого периода времени, например при 80-150°С в течение 1 часа. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем pH и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na₂SO₄, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Свободную карбоновую кислоту 4с можно превратить в соединение 4d путем ацилирования с соединением, содержащим свободный амин, например хлоридом аммония, путем обработки соответствующим реагентом для реакции сочетания или смеси реагентов для реакции сочетания, например HATU или EDC/HOAt, и подходящим основанием, например DIPEA, в соответствующем растворителе, например DMF или DMSO. Превращения в соединение 4d, как правило, достигали после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na₂SO₄, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Соединения, в которых 4d содержит трет-бутил-защищенную кислоту, например трет-бутил-2-[[2-[4-[[[6-[циклопропил-[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-5-фтор-пиримидин-4-ил]амино]метил]тетрагидропиран-4-ил]ацетил]амино]ацетат, можно подвергать гидролизу путем обработки подходящей кислотой, например HCl, в диоксане перед очисткой.

Применение общего способа 4 для получения примера № 96 :

N-циклопропил-5,6-дифтор-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,3 ммоль), полученный с применением способа 1, растворяли в 2 мл сухого DMSO. Добавляли 3-(аминометил)циклобутанкарбоновую кислоту (39 мг, 0,3 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,6 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в 10% водный KHSO₄, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали in vacuo с получением 3-[[[6-[циклопропил-[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-5-фторпиримидин-4-ил]амино]метил]циклобутанкарбоновой кислоты (68 мг, 52%).

Неочищенную 3-[[[6-[циклопропил-[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-5-фторпиримидин-4-ил]амино]метил]циклобутанкарбоновую кислоту (66 мг, 0,15 ммоль), HATU (57 мг, 0,15 ммоль) и DIPEA (60 мкл, 0,3 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO₃, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,82 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,17 - 7,00 (m, 2H), 6,66 (s, 1Н), 4,83 (s, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 1Н), 2,46 - 2,31 (m, 1Н), 2,16 - 1,97 (m, 2H), 1,90 - 1,74 (m, 2H), 0,78 - 0,61 (m, 4H). масса/заряд 438 (М+Н).

Общий способ 4 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:

Таблица данных ¹H ЯМР и MS для иллюстративных соединений.

Биологическая оценка

Активность соединений оценивали с использованием анализа флуоресцентной поляризации (FP) и анализа по гену-репортеру RORγ (также упоминается как анализ Gal4). Анализ FP представляет собой in vitro анализ, отслеживающий связывание в пределах лиганд-связывающего кармана. Как анализ RORγ, так и анализ Th17 (другой подходящий анализ) являются клеточными анализами с отслеживанием функциональной активности анализируемого соединения.

Соединения, раскрытые в данном документе, также оценивали на двух разных мышиных моделях заболевания in vivo: модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) (животная модель рассеянного склероза) и модель коллаген-индуцированного артрита (CIA) (животная модель ревматоидного артрита).

Анализ флуоресцентной поляризации (FP)

Буфер, содержащий 10 мМ Hepes, 150 мМ NaCl, 1 мМ DTT, 0,05% детергента Pluronic F-127 (все от Sigma) и 100 нМ RORγt человека (лиганд-связывающий домен получали от Crelux (Планегг, Германия), партия № РС5032-1), дополняли 1 мкл исследуемых соединений, разведенных в 100% DMSO. Общий объем составлял 25 мкл в черном планшете Perkin Elmer OptiPlate. В качестве негативного контроля использовали 1 мкл DMSO. Образцы инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин., после чего добавляли 5 мкл пробы, разведенной в буфере для анализа до концентрации 125 нМ (конечная концентрация пробы составляет 25 нМ). Проба представляет собой флуоресцентно меченный (TAMRA) лиганд RORγt, идентифицированный Nuevolution с общей молекулярной массой 910 г/моль, что показано на графике А на фигуре 1. На графике (В) на фигуре 2 показано, что сигнал поляризации возрастает с повышением концентрации RORγt человека (LBD) с использованием концентрации 50 нМ TAMRA-меченной пробы. На графике (С) на фигуре 2 показано, что ингибитор RORγt SR2211 (1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(2-фтор-4'-((4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ол; см. Kumar et al, ACS Chem. Biol., 2012, 7 (4), pp 672-677) ингибирует связывание пробы с RORγt с IC50 0,36 мкМ, что близко к значению, описанному в литературе. Планшет инкубировали в течение 10 мин. при комнатной температуре и флуоресцентную поляризацию считывали с помощью планшет-ридера Envision 2102 (Perkin Elmer) с установленным оптическим модулем TAMRA FP.

Анализ Th17 (другой подходящий анализ)

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) выделяли из лейкоцитной пленки здоровых людей-волонтеров с применением набора Ficoll paque PLUS (GE Healthcare, № по кат. 17-1440-02) согласно инструкции изготовителя. Нативные CD4+ Т-клетки изолировали с помощью набора Naive CD4+ Т cell, человека (Milteny Biotec, № по кат. 130-094-131). К протоколу производителя были сделаны следующие изменения: 1) Инкубирование с помощью коктейля из биотинилированных антител и микрогранул с антителами к Biotin продлили до 30 минут и 2) клетки промывали 40 мл буфера Miltenyi. Дифференциация клеток Th17 в 96-луночных планшетах, покрытых антителами к CD3 (BD Pharmingen, 5 мкг/мл) (400000 клеток/лунку, 160 мкл RPMI 1640 + 10% фетальной бычьей сыворотки), содержащих 5 мкг/мл антитела к CD28 (BD Pharmingen), 10 нг/мл IL-2 (R&D Systems), 2,5 нг/мл TGFβ-1 (R&D Systems), 20 нг/мл IL-1β (R&D Systems), 20 нг/мл IL-6 (R&D Systems), 30 нг/мл IL-23 (R&D Systems), 2,5 мкг/мл антитела к IL-4 (R&D Systems) и 1 мкг/мл антитела к IFNγ (R&D Systems) и исследуемое соединение во время всей дифференциации (или носитель, 0,1% DMSO в качестве контроля). Исследуемые соединения тестировали в трех повторах, разведенных в 1000 раз в среде (конечная концентрация DMSO составляет 0,1%). В качестве положительного контроля использовали инкубированный в течение семи дней при 37°С, 5% CO₂, 95% влажности 2-фтор-4'-[[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил]метил]-α,α-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-метанол (SR2211 Calbiochem, № по кат. №557353). В качестве негативного контроля клетки дифференцировали в Th0 с применением 5 мкг/мл антитела к CD28 (BD Pharmingen), 10 нг/мл IL-2 (R&D Systems), 2 мкг/мл антитела к IL4 (R&D Systems) и 2 мкг/мл антитела к IFNγ (R&D Systems). Уровни IL-17 в супернатанте измеряли посредством ELISA (R&D Systems).

Анализ по гену-репортеру RORγ (Gal4)

Функциональные анализы RORγ на основе клеток проводили с применением коммерчески доступных продуктов анализа (INDIGO Biosciences, Стейт-Колледж, Пенсильвания, США; продукт № IB04001). Репортерные клетки RORγ являются клетками HEK293t, трансфицированными одним вектором, что обеспечивает высокий уровень конститутивной экспрессии гибридного белка, состоящего из дрожжевого Gal4-ДНК-связывающего домена, конденсированного с лиганд-связывающим доменом RORγ человека, и вторым вектором, содержащим кДНК люциферазы светлячка, функционально связанную с активирующей последовательностью с направлением от 3'-конца к 5'-концу (UAS) Gal4 дрожжей. Суспензию репортерных клеток RORγ получали с применением протокола и среды для культивирования, предусмотренных в продукте набора, и 100 мкл суспензии репортерных клеток затем распределяли в лунки белых 96-луночных планшетов для анализа, обработанных коллагеном. Концентрированные исходные растворы исследуемых соединений получали в DMSO, затем дополнительно разводили с применением среды, предусмотренной в наборе для образования среды для обработки в 2х-кратной концентрации. В лунки для анализа в трех повторах распределяли 100 мкл среды для обработки каждой соответствующей концентрации, таким образом комбинируя с репортерными клетками. Все составы среды содержали 10% очищенной на активированном угле фетальной бычьей сыворотки, но в основном принадлежащей INDIGO Biosciences. Конечные концентрации для обработки для каждого исследуемого соединения составили 1000 нМ и 100 нМ, каждый с 0,1% остаточного DMSO. Отдельные контрольные обработки представляли собой среду, дополненную только носителем (0,1% DMSO) для определения конститутивного уровня активности RORγ в репортерных клетках и референсного обратного агониста урсоловой кислоты (конечн. конц. 6000 нМ-8,2 нМ в 3-кратном уменьшении) для установления положительного контроля эффекта дозы обратного агониста. Планшеты для анализа помещали в инкубатор при 37°С, 5% СО₂, 85% влажности на 24 часа. Затем удалили среду для обработки, в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента детекции люциферазы и относительные световые единицы (RLUs) количественно определяли в каждой лунке для анализа с применением люминометра, считывающего планшет. Значения среднего RLU +/- среднее квадратическое отклонение рассчитывали для всех групп обработки, после чего следовали вычисления кратного снижения: [Среднее RLU_{носитель} / среднее RLU_{Исследуемое соед.}]. Вычисляли процентное снижение активности RORγ в ответ на обработку соответствующим соединением: [100*(1-[Средн. RLU_{Исследуемое соед.} / Средн. RLU_{Носитель})], где теоретическое минимальное снижение (0% снижение) происходит из обработки лишь носителем без обработки соединением. В некоторых аспектах интерес может представлять обеспечение соединений с селективной модуляцией RORγ, например соединений, селективных в большей степени в отношении RORγ по сравнению с RORα, соединений, селективных в большей степени в отношении RORγ по сравнению с RORβ, и соединений, селективных в большей степени в отношении RORγ как по сравнению с RORα, так и к RORβ. Также интерес может представлять обеспечение соединений, селективных в большей степени в отношении RORγ по сравнению с дополнительными ядерными гормональными рецепторами, такими как CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что эти ядерные гормональные рецепторы являются всего лишь примерами и, что селективность в отношении других ядерных рецепторов также может представлять интерес. Интерес может представлять, например, обеспечение соединений, которые модулируют RORγ и один или несколько дополнительных ядерных гормональных рецепторов, а также соединений, которые модулируют как RORγ, так и RORα или RORγ и RORβ. Также интерес может представлять обеспечение соединений, которые модулируют RORγ и как RORα, так и RORβ, а также соединений, которые модулируют, как RORγ, так и один или несколько дополнительных ядерных гормональных рецепторов, таких как CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что эти ядерные гормональные рецепторы являются всего лишь примерами и, что модуляция других ядерных рецепторов также может представлять интерес. Путем замещения лиганд-связывающего домена другого ядерного гормонального рецептора лиганд-связывающим доменом RORγ, анализ по гену-репортеру (Gal4) можно модифицировать для обеспечения данных по активности соединений в отношении другого указанного ядерного гормонального рецептора. Специалистам в данной области техники известно, как выполнить такие модификации. Путем сравнения активности против RORγ с активностью против другого ядерного гормонального рецептора в этом анализе можно установить селективность соединения в отношении RORγ, по сравнению с другим указанным ядерным гормональным рецептором. Можно сказать, что соединение является селективным в отношении RORγ по сравнению с другим ядерным гормональным рецептором, если активность соединения против RORγ является больше в 5, 10, 20 или 100 раз по отношению к RORγ, чем к указанному другому ядерному рецептору. Соединение(соединения) или фармацевтическая(фармацевтические) композиция(композиция), описанные в данном документе, могут модулировать активность рецептора RORγ в большей степени, чем они модулируют активность рецепторов RORα и/или RORβ.

Результаты анализа флуоресцентной поляризации (FP) и анализа по гену-репортеру RORγ (Gal4) показаны в таблицах 2-4 ниже.

Как можно увидеть из вышеприведенных таблиц, соединения, как оказывается, проявляют полезную активность в анализах.

Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 80% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4). Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 80% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и диапазон активности FP менее 1000 нМ, в частности менее 500 нМ.

Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4). Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например менее 1000 нМ, например менее 500 нМ.

Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4). Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например менее 1000 нМ, например менее 500 нМ.

Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 1 мкМ и значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 0,1 мкМ. Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 1 мкМ, и значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 0,1 мкМ, и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например менее 1000 нМ, например менее 500 нМ.

Исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ)

ЕАЕ представляет собой животную модель рассеянного склероза, применяемую для оценки эффективности исследуемых соединений. ЕАЕ индуцировали в WuXi AppTec (Шанхай) у самок мышей C57BL/6, полученных от SLAC Laboratories, Шанхай, с помощью подкожной инъекции 100 мкл эмульсии (100 мкг пептида МОС_35-55 в полном адъюванте Фрейнда, содержащем 200 мкг M.tuberculosis/мышь) (посредством 25-G иглы) в выбритую спину мыши. Каждая мышь также получала 200 нг РТХ в 200 мкл PBS с помощью внутрибрюшинной инъекции через 0 и 48 часов после иммунизации. Для обработки соединение или носитель (2% DMSO, 10% HP-β-CD в воде MilliQ) пероральным путем давали дважды в сутки в различных дозах, выбранных из 3, 10, 30 мг/кг, начиная с дня индукции ЕАЕ. Обработка продолжалась в течении 25 дней и у животных определяли показатели ЕАЕ симптомов каждый день с применением следующей системы баллов: 0, нормальные мыши; нет явных признаков заболевания; 1, вялый хвост или слабость задних конечностей, но не оба сразу; 2 вялый хвост и слабость задних конечностей; 3 частичный паралич задних конечностей; 4 полный паралич задних конечностей; 5 предсмертное состояние; смерть от ЕАЕ: умерщвление по гуманным причинам. Клинический показатель может быть выражен в виде среднего показателя для каждой группы обработки +/- S.E.M.

Результаты пример А7 тестировали в исследовании ЕАЕ при 30 мг/кг. Было показано, что пример А7 замедляет наступление заболевания и значительно снижает клинический показатель.

Исследование на модели коллаген-индуцированного артрита (CIA)

Коллаген-индуцированного артрит представляет собой животную модель ревматоидного артрита, применяемую для оценки эффективности тестируемых соединений. CIA индуцировали в Washington Biotechnology Inc. (Балтимор) у самцов мышей DBA/1J (Jackson Laboratories) с помощью подкожной инъекции 50 мкл эмульсии бычьего коллагена/полного Адъюванта Фрейнда у основания хвоста. Через 21 день мышей подвергали повторной стимуляции антигеном с помощью подкожной инъекции 50 мкл эмульсии бычьего коллагена/полного Адъюванта Фрейнда. Для обработки соединение или носитель (2% DMSO, 10% HP-β-CD в воде MilliQ) пероральным путем давали дважды в сутки в различных дозах, выбранных из 3, 10, 30 мг/кг, начиная с дня индукции CIA (условия профилактики) или после начала заболевания (в день 27, условия терапии). Обработка продолжалась до дня 41 и у животных определяли показатели три раза в неделю. Показатели определяли для каждой лапы и суммарное значение всех четырех показателей записывали в виде артритного индекса (AI). Максимально возможный AI составлял 16. 0 = Видимые эффекты артрита отсутствуют; 1 = отек и/или эритема одного пальца; 2 = отек и/или эритема 2 суставов; 3 = отек и/или эритема более 2 суставов; 4 = тяжелый артрит всей лапы и пальцев, в том числе деформация конечности и анкилоз сустава. Артритный индекс для каждой обработки может быть выражен в виде среднего показателя для каждой группы обработки +/- S.E.M.

Результаты пример А7 тестировали в исследовании CIA при 30 мг/кг в условиях терапии. Было показано, что пример А7 уменьшает скорость развития заболевания и значительно снижает тяжесть заболевания.

В заключение, было обнаружено, что соединения, описанные в данном документе, по меньшей мере модулируют активность RORγ. Кроме того, было обнаружено, что соединения, описанные в данном документе, имеют пригодность in vivo, и, следовательно, могут быть полезными в лечении воспалительных, метаболических и аутоимунных заболеваний.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где:

Y представляет собой NR;

R представляет собой водород или С_1-4алкил;

R₁ представляет собой водород;

R₂ представляет собой галоген;

или R и R₂ объединены с образованием конденсированного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1 гетероатом азота;

R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, -CN, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного группой -C(=O)NR₈R₉ или галогеном, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкокси, замещенного галогеном, С₃-С₆циклоалкила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома азота;

R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, -ОН, С_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного галогеном, С_1-4алкокси и С_1-4алкокси, замещенного галогеном;

R₅ представляет собой -(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅;

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;

р представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

R_6a и R_6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного фенилом, фенила и С_3-8циклоалкила;

или R_6a и R_6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из С_3-6циклоалкила и С_3-6гетероалициклила, содержащего атом азота, или R_6a и R₁₃ взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из С_3-6циклоалкила, С_2-5гетероалициклила, содержащего атом азота, и С_2-5гетероалициклила, содержащего атом азота и замещенного группой SO₂-алкил;

R₇, R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного гидроксилом, группой ди-С_1-6алкиламино, -СООН, NH₂, С_1-6алкокси, 5-членным гетероарилом, содержащим 1 гетероатом кислорода, или галогеном, С_3-6циклоалкила, С_3-6гетероалициклила, содержащего атом азота, и замещенного С_3-6гетероалициклила, содержащего атом азота и замещенного С_1-6алкилом;

R₁₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, фтора, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного гидроксилом, галогеном, С_1-6алкокси или -NR₈SO₂R₇, С_3-8циклоалкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома азота, -(CR₈R₉)p-C(=O)OR₇, -(CR₈R₉)p-SO₂R₇ и -(CR₈R₉)p-C(=O)NR₈R₉;

R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из С_3-8циклоалкила, С_3-7гетероалициклила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и необязательно окисленной серы, фенила и 5-6-членного гетероарила, содержащего гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы; и где указанная кольцевая система возможно замещена одним или двумя -(CH₂)_q(R_5a), где каждый R_5a независимо выбран из группы, состоящей из -CN, С_1-6алкила, -OR₂₀, -ОН, -COR₂₀, -CONR₂₁R₂₂, -COOR₂₀, имидазолил-2,4-диона, метилзамещенного имидазолил-2,4-диона, тетразолила, -SO₂R₂₀, -SO₂NR₂₁R₂₂, -NR₂₁SO₂R₂₀ и галогена, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

R₂₀, R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного галогеном, С_1-6алкокси или -CN, и С_3-6циклоалкила;

В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, нафтила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома азота;

R_3a выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_2-4алкилен-С_3-6циклоалкила, С_1-4алкилен-С_3-6гетероалициклила, содержащего атом кислорода в качестве гетероатома, С_3-6циклоалкила и С_3-5гетероалициклила, содержащего атом кислорода в качестве гетероатома;

R_3b представляет собой водород; и R_3c выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и С_3-6циклоалкила; или R_3b и R_3c объединены с образованием циклопропила;

и при условии, что соединение не представляет собой

2. Соединение по п. 1, где R и R₂ в комбинации с пиримидиновым кольцом формулы (I) образуют пирроло[2,3-d]пиримидин или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин.

3. Соединение по любому из пп. 1-2, где R_3a выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила и циклобутила.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R₁₄ и R₁₅ объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из фенила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, тиетанила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатианила, 1,4-оксатианил-4,4-диоксида, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксоланила, диоксанила, фурила, дигидрофуранила, фуразанила, тетрагидрофурила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, дитиоланила, дитианила, тиопиранила, тианила, тианил-1,1-диоксида, тиенила, оксетанила и тетрагидротиенила.

5. Соединения по п. 4, где кольцевая система выбрана из группы, состоящей из циклогептила, циклогексила, циклопентила, диоксанила, фурила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, оксазолила, оксетанила, оксатианила, фенила, пиперидинила, пиранила, пиразолидинила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пирролидинила, пирролила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, тетразолила, тианила, тиазолила, тиенила, тиоморфолинила, тиопиранила и триазолила.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R₁₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода.

7. Соединение по любому из пп. 1 и 3-6, где R представляет собой водород.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R₂ представляет собой фтор.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R_4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного галогеном, -CN, C₁-С₆алкокси, С₃-С₅циклоалкила и 5-6-членного гетероарила.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R_4a выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного галогеном, С₁-С₄алкокси, С_1-4алкокси, замещенного галогеном, и 5-6-членного гетероарила.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R_4a выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, хлора, фтора, метокси, этокси, С_1-2галогеналкила, С_1-2галогеналкокси, триазолила.

12. Соединение по любому из пп. 1-11, где R_4a выбран из группы, состоящей из -CF₃, -CHF₂, -OCF₃ и -OCHF₂.

13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R_4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного галогеном, С₁-С₄алкокси и С_1-4алкокси, замещенного галогеном.

14. Соединение по любому из пп. 1-13, где R_4b выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, хлора, фтора, метокси, этокси, -ОН, С_1-2алкила, замещенного галогеном, и С_1-2алкокси, замещенного галогеном.

15. Соединение по любому из пп. 1-14, где R_4b выбран из группы, состоящей из -CF₃, -CF₂CF₃, -CHF₂, -OCF₃, -OCF₂CF₃ и -OCHF₂.

16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R_6a представляет собой водород.

17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R_6b представляет собой водород или С_1-6алкил.

18. Соединение по любому из пп. 1-17, где R₇, R₈ и R₉ независимо друг от друга выбраны из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкила, замещенного галогеном, и С_1-6алкила, замещенного гидроксилом.

19. Соединение по любому из пп. 1-18, где R₈ и R₉ независимо друг от друга выбраны из водорода, С_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного галогеном, и С_1-4алкила, замещенного гидроксилом.

20. Соединение по любому из пп. 1-19, где R₇, R₈ и R₉ независимо друг от друга выбраны из водорода, метила, этила и трет-бутила.

21. Соединение по любому из пп. 1-20, где кольцевая система В представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота.

22. Соединение по любому из пп. 1-21, где в кольцевой системе В присутствует и не выбран из водорода по меньшей мере один из R_4a или R_4b.

23. Соединение по любому из пп. 1-22, где кольцевая система В представляет собой фенил, содержащий R_4a в пара-положении или мета-положении, или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота и имеющий R_4a в пара-положении или мета-положении.

24. Соединение по любому из пп. 1-23, где кольцевая система В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридазинила и пиримидинила.

25. Соединение по любому из пп. 1-24, где n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4.

26. Соединение по любому из пп. 1-24, где n представляет собой 0.

27. Соединение по любому из пп. 1-26, где р представляет собой 0.

28. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

29. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), и содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-28 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

30. Соединение по любому из пп. 1-28 для модуляции активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR).

31. Соединение по любому из пп. 1-28, обладающее свойствами ингибирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), для применения в терапии.

32. Фармацевтическая композиция по п. 29, обладающая свойствами ингибирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), для применения в терапии.