Способ получения производного диазабициклооктана и его промежуточного соединения

Изобретение относится к области органической химии, способу получения производного диазабициклооктана формулы (IV), включающему взаимодействие соединения формулы (I) с R1OH, выбранной из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона и 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-диона, с получением соединения формулы (II), где R2 представляет собой водород, OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, с последующим карбонилированием карбонилирующим агентом, выбранным из фосгена, дифосгена и трифосгена, с получением соединения формулы (II), где R2 представляет собой ClCO- или Cl3COCO-, OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, удаление защитной группы P и обработку основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III), и взаимодействие с соединением R3ONH2 с получением соединения формулы (IV), где OBn представляет собой бензилокси, P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой, R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил, R3 выбирают из 2-(трет-бутоксикарбониламино)этила; 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этила; 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропила; (2S)-трет-бутоксикарбонилазетидин-2-илметила; (3S)-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-илметила; 2-(бензилоксикарбониламино)этила. Также изобретение относится к конкретным промежуточным соединениям, получаемым в ходе синтеза соединения формулы (IV). Технический результат: разработан способ получения производного диазабициклооктана формулы (IV), отличающийся высоким выходом целевого соединения. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 93 пр.

 

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения производного диазабициклооктана, представленного формулой (IV), и его промежуточных соединений.

Предпосылки создания изобретения

[0002] В патенте Японии No. 4515704 (патентный документ 1) описано новое гетероциклическое соединение, способы его получения, и его применение в медицине, и раскрыто в качестве типичного примера его соединения транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (NXL104). Способы получения промежуточного соединения в виде конкретного производного пиперидина также указаны в публикации японской нерассмотренной патентной заявки No. 2010-138206 (патентный документ 2) и публикации японской нерассмотренной патентной заявки (перевод заявки РСТ) No. 2010-539147 (патентный документ 3), в то время как способы получения NXL104 и его кристаллические формы, раскрыты в международной публикации No. WO 2011/042560 (патентный документ 4).

[0003] Дополнительно, в патенте Японии No. 5038509 (патентный документ 5) показан (2S,5R)-7-оксо-N-(пиперидин-4-ил)-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (MK-7655), в то время как способ получения конкретного производного пиперидина и MK7655 раскрыт в публикации японской нерассмотренной патентной заявки No. 2011-207900 (патентный документ 6) и международной публикации No. WO 2010/126820 (патентный документ 7).

[0004] Авторы настоящего изобретения также раскрывают новые производные диазабициклооктана, представленные формулами (IV), (V) и (VI), и способы их получения и, в частности, способы получения соединения, представленного следующей формулой (VI-1) в следующей схеме 1 в японской патентной заявке No. 2012-122603 (патентный документ 8):

[0005] [Химическая формула 1]

(где OBn представляет собой бензилокси, P2 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) или бензилоксикарбонил (Cbz), и R3 является такой же, как будет описано ниже).

Предшествующие документы

Патентные документы

[0006] Патентный документ 1: японский патент No. 4515704, описание

Патентный документ 2: публикация японской нерассмотренной патентной заявки No. 2010-138206, описание

Патентный документ 3: публикация японской нерассмотренной патентной заявки (перевод заявки РСТ) No. 2010-539147, описание

Патентный документ 4: международная публикация No. WO 2011/042560

Патентный документ 5: японский патент No. 5038509, описание

Патентный документ 6: публикация японской нерассмотренной патентной заявки No. 2011-207900, описание

Патентный документ 7: международная публикация No. WO 2010/126820

Патентный документ 8: японская патентная заявка No. 2012-122603, описание

Сущность изобретения

Задачи, решаемые с помощью изобретения

[0007] Авторы настоящего изобретения ранее описали процесс, который протекает из соединения, представленного формулой (3), через соединение, представленное формулой (4), и процесс, который протекает из соединения, представленного формулой (5), через соединение, представленное формулой (6), и соединение, представленное формулой (7), на нижеследующей схеме 2, в качестве способа получения вышеуказанного соединения, представленного формулой (IV), и в частности, соединения, представленного формулой (IV-1), но в ходе изучение процесса для увеличения масштаба производства перспективных кандидатов, некоторые процессы в итоге были признаны недостаточно оптимальными для использования в промышленном процессе по причинам, что в дополнение к прежде имеющемуся только среднему выходу, когда протекает из соединения, представленного формулой (2), в соединение, представленное формулой (3), и из соединения, представленного формулой (3), в соединение, представленное формулой (4), синтез соединения, представленного формулой (IV), из соединения, представленного формулой (4), не имел удовлетворительного выхода из-за низкой реакционной способности, приписываемой пространственным затруднением области, окружающей карбоксильную группу, а также потери при очистке при удалении побочного продукта, в то же время, последнее имело низкий выход из соединения, представленного формулой (7), в соединение, представленное формулой (IV), и в итоге все это приводит к увеличению издержек производства за счет введения боковой цепи R3O-NH на ранней стадии процесса:

[0008] [Химическая формула 2]

(где OBn представляет собой бензилокси, TFA представляет собой 2,2,2-трифторацетил, Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, Teoc представляет собой 2-триметилсилилэтоксикарбонил, и R3 является таким же, как будет описано ниже).

[0009] В то время как была предпринята попытка внутримолекулярной реакции после использования активной группы, как Х соединения, представленного вышеупомянутой формулой (5), и удаления защитной группы, активная группа также была удалена в условиях, используемых для снятия защиты, или только сложная смесь была получена за счет возникновения разрушения, вызванного межмолекулярной реакцией, протекающей в условиях фосгенирования. Кроме того, хотя была предпринята попытка выделить промежуточное соединение, выделенное активной группой из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (4), желаемое соединение было получено только с небольшим выходом из-за низкой реакционной способности соединения, представленного формулой (4). Затем, были предприняты попытки фосгенирования, снятия защиты и затем реакция циклизации с соединением, представленным формулой (8), или соединением, представленным формулой (9) на следующей схеме 3 в качестве предварительного исследования, проведенного с целью получения соединения, представленного формулой (IV), не учитывая соединение, представленное вышеупомянутой формулой (6), через соединение, представленное формулой (7). В результате, хотя соединение, представленное формулой (10), было получено из соединения, представленного формулой (8) без каких-либо проблем и без необходимости добавки активирующего агента, такого как 4-диметиламинопиридин в ходе реакции циклизации, желаемое соединение, представленное формулой (11) было указано, как невозможное для получения из соединения, представленного формулой (9).

[0010] Учитывая все вышеизложенное, авторы настоящего изобретения провели обширные исследования нового и эффективного способа получения соединения, представленного вышеуказанной формулой (IV), с целью разработки способа получения соединения, представленного формулой (VI), в промышленном масштабе.

[0011] [Химическая формула 3]

(В приведенных выше формулах, OBn представляет собой бензилокси, и Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил).

Способы решения задач

[0012] Авторы настоящего изобретения ввели различные активные группы, используемые в пептидном синтезе для R1 в карбоксильной группе соединения, представленного формулой (I) следующей схемы 4, вместо прямой активации менее реакционно-способной карбонильной группы соединения, представленного вышеупомянутой формулой (4), и исследовали синтетический процесс, который проходит через соединение, представленное формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV). В частности, в случае соединения, имеющего 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил группу как R1, представленную формулой (II), авторы настоящего изобретения обнаружили, что защитную группу P избирательно деблокировали без влияния на активную группу в условиях слабокислой среды, следующих за фосгенированием, и что реакция впоследствии проходит непрерывно через реакцию циклизации путем обработки реакционного раствора основанием, и что соединение, представленное формулой (III), получают с удовлетворительным выходом. Кроме того, авторы настоящего изобретения добились успеха в получении соединения, представленного формулой (IV), без получения побочного продукта и с высоким выходом, непосредственно взаимодействием полученного соединения, представленного формулой (III), с R3ONH2, чем способом, который проходит через соединение, представленное вышеупомянутой формулой (4):

[0013] [Химическая формула 4]

(где P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой, R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил, R2 представляет собой водород, ClCO- или Cl3COCO- и R3 является такой же, как будет описано ниже).

[0014] А именно, (1) настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного следующей формулой (IV):

[Химическая формула 5]

включающему: взаимодействие соединения, представленного общей формулой (I):

[Химическая формула 6]

с R1OH, выбранной из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона и 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-диона, с последующим предоставлением карбонилирующему агенту, выбранному из фосгена, дифосгена и трифосгена, действовать на них для получения соединения, представленного следующей формулой (II):

[Химическая формула 7]

удаление защитной группы P и обработку основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III):

[Химическая формула 8]

и взаимодействие с соединением: R3ONH2 (в вышеупомянутых формулах (I), (II), (III) и (IV), OBn представляет собой бензилокси, P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой, R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил, R2 представляет собой водород, ClCO- или Cl3COCO-, R3 представляет собой C1-6 алкил или гетероциклил, или образует 3-7-членное гетероциклическое кольцо вместе со смежным -O-NH-. R3 может быть модифицирована 0-5 R4, и R4 может быть последовательно замещена. В настоящем описании, R4 представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонил, гетероциклил, гетероциклилкарбонил, R5(R6)N- или защитную группу. Каждый R5 и R6 представляет собой независимо водород или C1-6 алкил или вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо. Далее, R3, R5 и R6 могут быть подвергнуты циклизации в произвольном положении).

[0015] Кроме того, (2) другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения, представленного формулой (IV), включающему: предоставление карбонилирующему агенту, выбранному из фосгена, дифосгена и трифосгена, действовать на соединение, представленное следующей формулой (II), где R2 представляет собой водород:

[Химическая формула 9]

с последующим удалением защитной группы P, обработкой основанием и далее взаимодействие с соединением: R3ONH2, с получением соединения, представленного следующей формулой (IV):

[Химическая формула 10]

(в вышеупомянутых формулах (II) и (IV), OBn, P, R1, R2 и R3 являются такими же, как описаны выше).

[0016] Кроме того, (3) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в (1) или (2), выше, который протекает через соединение, представленное формулой (I) или (II), где P представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).

[0017] Кроме того, (4) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (1)-(3), выше, который протекает через соединение, представленное формулой (II) или (III), где R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил.

[0018] Кроме того, (5) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (1)-(3), который протекает через соединение, представленное формулой (II) или (III), где R1 представляет собой 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил.

[0019] Кроме того, (6) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (1)-(3), который протекает через соединение, представленное формулой (II) или (III), где R1 представляет собой 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил.

[0020] Кроме того, (7) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (1)-(3), выше, который протекает через соединение, представленное формулой (II) или (III), где R1 представляет собой 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил.

[0021] Кроме того, (8) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом из (1)-(7), выше, для получения соединения, представленного формулой (IV), где R3 выбран из:

2-(трет-бутоксикарбониламино)этила;

2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этила;

2-((трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино)этила;

2-(диметиламино)этила;

(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропила;

(2R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропила;

3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропила;

(2S)-трет-бутоксикарбонилазетидин-2-илметила;

(2R)-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметила;

(3R)-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-илметила;

(3S)-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ила;

1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ила;

2-(бензилоксикарбониламино)этила;

2-((бензилоксикарбонил)(метил)амино)этила;

2-((бензилоксикарбонил)(изопропил)амино)этила;

(2S)-2-((бензилоксикарбонил)амино)пропила;

(2R)-2-((бензилоксикарбонил)амино)пропила;

3-((бензилоксикарбонил)амино)пропила;

(2S)-бензилоксикарбонилазетидин-2-илметила;

(2R)-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметила;

(3R)-бензилоксикарбонилпиперидин-3-илметила;

(3S)-бензилоксикарбонилпирролидин-3-ила; и

1-(бензилоксикарбонил)азетидин-3-ила.

[0022] Кроме того, (9) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (1)-(7), выше, получения соединения, представленного следующей формулой (IV-1):

[Химическая формула 11]

(где P2 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) или бензилоксикарбонил (Cbz) и OBn представляет собой бензилокси).

[0023] Кроме того, (10) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (1)-(7), выше, получения соединения, представленного следующей формулой (IV-1-1):

[Химическая формула 12]

(где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси).

[0024] Кроме того, (11) другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения, представленного формулой (III), включающему: взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (I):

[Химическая формула 13]

с R1OH, выбранной из из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона или 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-3,5-диона, для того, чтобы предоставить карбонилирующему агенту, выбранному из фосгена, дифосгена и трифосгена, действовать на них для получения соединения, представленного следующей формулой (II):

[Химическая формула 14]

удаление защитной группы P и обработку основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III):

[Химическая формула 15]

(в вышеупомянутых формулах (I), (II) и (III), OBn, P, R1 и R2 являются такими же, как описаны выше).

[0025] Кроме того, (12) другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения, представленного формулой (III), включающему: предоставление карбонилирующему агенту, выбранному из фосгена, дифосгена и трифосгена, действовать на соединение, представленное следующей формулой (II), где R2 представляет собой водород:

[Химическая формула 16]

с последующим удалением защитной группы P и обработкой основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III):

[Химическая формула 17]

(в вышеупомянутых формулах (II) и (III), OBn, P, R1 и R2 являются такими же, как описаны выше).

[0026] Кроме того, (13) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в (11) или (12), выше, который протекает через соединение, представленное формулой (I) или (II), где P представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).

[0027] Кроме того, (14) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (11)-(13), выше, для получения соединения, представленного формулой (III), где R1 представляет собой 2,5-диоксипирролидин-1-ил.

[0028] Кроме того, (15) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (11)-(13), выше, для получения соединения, представленного формулой (III), где R1 представляет собой 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил.

[0029] Кроме того, (16) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (11)-(13), выше, для получения соединения, представленного формулой (III), где R1 представляет собой 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил.

[0030] Кроме того, (17) другой аспект настоящего изобретения относится к способу, описанному в любом (11)-(13), выше, для получения соединения, представленного формулой (III), где R1 представляет собой 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил.

[0031] Кроме того, (18) другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей формулой (III-58):

[Химическая формула 18]

(где OBn представляет собой бензилокси).

[0032] Кроме того, (19) другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей формулой (III-59):

[Химическая формула 19]

(где OBn представляет собой бензилокси).

[0033] Кроме того, (20) другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей формулой (III-60):

[Химическая формула 20]

(где OBn представляет собой бензилокси).

[0034] Кроме того, (21) другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей формулой (II-30):

[Химическая формула 21]

(где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси).

[0035] Кроме того, (22) другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей формулой (II-31):

[Химическая формула 22]

(где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси).

[0036] Кроме того, (23) другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей формулой (II-32):

[Химическая формула 23]

(где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси).

[0037] Кроме того, (24) другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному следующей формулой (II-33):

[Химическая формула 24]

(где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси).

Эффекты изобретения

[0038] Данный способ получения представляет собой способ для эффективного получения соединения, представленного вышеупомянутой формулой (IV), а также является более легким и с высоким выходом, чем проходя через соединение, представленное формулой (2), до соединения, представленного формулой (4), на вышеупомянутой схеме 2. Карбоксильную группу соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I) можно легче изменить, чем карбоксильную группу соединения, представленного формулой (4). Внутримолекулярная реакция соединения, представленного формулой (II), протекает легко с более высоким выходом, чем соединения, представленного формулой (2). В реакции между карбоксильной группой соединения, представленного вышеупомянутой формулой (4), и группой R3ONH2, несмотря на то, что образовалось большое количество побочных продуктов и удовлетворительных выходов не удалось получить из-за пространственного затруднения области, окружающей карбоксильную группу, даже при осуществлении с помощью обычно используемого конденсирующего агента для дегидратации и метода смешанного ангидрида, поскольку промежуточное соединение в виде соединения, представленного вышеупомянутой формулой (III), имеет активный сложный эфир, оно представляет собой очень неустойчивое соединение, который позволяет получать соединение, представленное вышеупомянутой формулой (IV), более селективно и напрямую. В частности, вместо того, чтобы идти через соединение, представленное формулой (4), соединение, представленное вышеупомянутой формулой (III-58), может быть получено с высоким выходом путем непрерывного синтеза из соединения, представленного формулой (I), которое количественно получали из соединения, представленного формулой (2), без выделения соединения, представленного формулой (II), как указано в следующей схеме 5, демонстрирует стабильность при хранении, соответствующую соединению, представленному формулой (4), и предоставляет получение соединения, представленного формулой (IV), и, в частности, соединения, представленного следующей формулой (IV-1-1), с высокой чистотой и высоким выходом без образования побочного продукта, просто подвергая экстракции и промывке, тем самым предлагая многочисленные преимущества с точки зрения промышленного производства. Способ получения соединения, представленного формулой (IV), и, в частности, соединения, представленного формулой (IV-1-1), по настоящему изобретению является весьма подходящим в качестве производственного процесса, подходящего для коммерциализации соединений, представленных указанной выше формулой (VI-1).

[0039] [Химическая формула 25]

(в приведенных выше формулах, Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси.)

Способ осуществления изобретения

[0040] Как было описано выше, настоящее изобретение относится к способу получения производного диазабициклооктана, представленного следующей формулой (IV), и его промежуточных соединений:

[0041] [Химическая формула 26]

(в вышеупомянутых формулах (I), (II), (III) и (IV), OBn представляет собой бензилокси, P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой, R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил, R2 представляет собой водород, ClCO- или Cl3COCO-, R3 представляет собой C1-6 алкил или гетероциклил, или образует 3-7-членное гетероциклическое кольцо вместе со смежным -O-NH-, R3 может быть модифицирована 0-5 R4, R4 может быть последовательно замещена. В настоящем описании, R4 представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонил, гетероциклил, гетероциклилкарбонил, R5(R6)N- или защитную группу. R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород или C1-6 алкил или вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо. Далее, R3, R5 и R6 могут быть подвергнуты циклизации в произвольном положении).

[0042] Хотя далее приводится подробное пояснение способа получения по настоящему изобретению производного диазабициклооктана, представленного формулой (IV), и его промежуточных соединений, настоящее изобретение не ограничивается рамками данных приведенных конкретных примеров.

[0043] "Активная группа" и "активный сложный эфир" относится к функциональным группам, которые выполняют роль для улучшения выхода реакции и селективности аминного компонента путем присоединения к карбоксильной группе.

[0044] "C1-6 алкил" относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть линейной, разветвленной или циклической. "C1-6 алкокси" относится к алкоксигруппе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть линейной, разветвленной или циклической. "C1-6 алкилсульфонил" относится к сульфонильной группе, присоединенной к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, где алкильный фрагмент может быть линейным, разветвленным или циклическим.

[0045] "Гетероциклил" относится к 3-7-членному моноциклическому гетероциклическому насыщенному кольцу или неароматическому кольцу, имеющему в общем от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве составляющих кольцо атомов. "Гетероциклилкарбонил" относится к карбонильной группе, присоединенной к гетероциклилу.

[0046] "R5(R6)N-" относится к амино, замещенной R5 и R6, а именно амино, моно-C1-6 алкиламино или ди-C1-6 алкиламино. Альтернативно, в "R5(R6)N-", R5 и R6 могут вместе образовывать 3-7-членное гетероциклическое кольцо.

[0047] "Модифицированный" по отношению к R3 относится к водороду в R3, замещенному или присоединенному к R4.

[0048] "R3 может быть модифицирована 0-5 R4, и R4 может быть последовательно замещена" означает, что R4, который модифицирует R3 может быть дополнительно модифицирован R4, и их примеры включают R3-(R4)0-5, R3-(R4-R40-4), R3-(R4-R40-3)2, R3-(R4-R40-2)3 и R3-(R4-R40-1)4.

[0049] Конкретные примеры защитных групп включают защитные группы карбаматного типа и триалкилсилильные группы, которые представляют собой защитные группы аминогрупп и гидроксильных групп, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999)), и их предпочтительные примеры включают триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS или TBS), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилилэтоксикарбонил (Teoc), 4-метоксибензилоксикарбонил (PMZ, Moz), аллилоксикарбонил (Alloc), дифенилметоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензилоксикарбонил (Cbz, Z).

[0050] Конкретные примеры "C1-6 алкила" включают C1-6 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, изопентил и гексил, C3-6 циклоалкильные группы, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группа, и метильная группы, замещенные C3-5 циклоалкильной группой, такие как циклопропилметильная, циклобутилметильная или циклопентилметильная группа, и предпочтительно, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил и циклобутилметил.

Конкретные примеры "C1-6 алкокси" включают разнообразные алкокси, имеющие "C1-6 алкил", в частности, проиллюстрированы выше.

Конкретные примеры "C1-6 алкилсульфонила" включают разнообразные алкилсульфонилы, имеющие "C1-6 алкил", в частности, проиллюстрированы выше.

[0051] Конкретные примеры "гетероциклильных" групп включают азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, пиразолидин, пиперидин, тетрагидро-2H-пиран, тетрагидро-2H-тиопиран, гексагидропиридазин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1,2-оксазолидин, 1,3-оксазолидин, 1,2-оксазин, 1, 3-оксазин, 1,4-диоксан, 1,2-тиазолидин, 1,3-тиазолидин, 1,2-тиазинан, 1,3-тиазинан, азепан, оксепан, тиепан, 1,4-диазепан, 1,4-оксазепан, 1,4-тиазепан, 1,2,5-триазепан, 1,4,5-оксадиазепан, 1,2,5-оксадиазепан, 1,4,5-тиадиазепан, 1,5,2-диоксазепан, 1,5,2-оксатиазепан, 3,4-дигидро-2H-пиррол, 4,5-дигидро-1H-пиразол, 4,5-дигидро-1H-имидазол, 4,5-дигидро-1,2-оксазол, 4,5-дигидро-1,3-оксазол, 4,5-дигидро-1,3-тиазол, 2,3,4,5-тетрагидропиридин, 1,2,3,6-тетрагидропиразин, 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин и 3,6-дигидро-2-H-1,4-оксазин и, предпочтительно, включают азетидин, пирролидин, тетрагидрофуран, пиперидин, тетрагидро-2H-пиран, имидазолидин, 1,3-оксазолидин, 1,3-тиазолидин, гексагидропиридазин, пиперазин, морфолин, 1,2-оксазин, азепан, 1,4-диазепан или 1,2-оксазепан.

Конкретные примеры "гетероциклилкарбонила" включают различный гетероциклилкарбонил, имеющий "гетероциклил", в частности, проиллюстрированы выше.

[0052] Конкретные примеры "R5(R6)N-" групп включают амино, метиламино, этиламино, пропиламин, изопропиламин, бутиламино, трет-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, пентиламино, 1,1-диметилпропиламино, 1,2-диметилпропиламино, неопентиламино, 1-метилбутиламин, 2-метилбутиламин, изопентиламино, гексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-дипропиламино, N,N-ди(изопропил)амино, N,N-дибутиламино, N,N-ди(трет-бутил)амино, N,N-ди(втор-бутил)амино, N,N-ди(изобутил)амино, N,N-дипентиламино, N,N-ди(1,1-диметилпропил)амино, N,N-ди(1,2-диметилпропил)амино, N,N-ди(неопентил)амино, N,N-ди(1-метилбутил)амино, N,N-ди(2-метилбутил)амино, N,N-ди(изопентил)амино и N,N-ди(гексил)амино и, предпочтительно, включают амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино и N,N-диэтиламино.

[0053] Конкретные примеры групп, образованные в случае R5 и R6 R5(R6)N-, присоединенные с образованием гетероциклильной группы включают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и азепан-1-ил группы. Само собой разумеется, что вышеупомянутые конкретные примеры включают те, которые включают защитную группу в виде трет-бутоксикарбонильной (Boc) и бензилоксикарбонильной (Cbz, Z) группы.

[0054] Конкретные примеры соединений, представленных химической формулой (II), предусмотренные настоящим изобретением, включают:

1-трет-бутил 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил)(2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат; и

1-трет-бутил 2-(3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат.

Более предпочтительно, эти конкретные примеры включают:

1-трет-бутил 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

1-трет-бутил 2-(1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5 -((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат; и

1-трет-бутил 2-(3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат;

и они представлены следующими формулами (II-30), (II-31), (II-32) и (II-33).

[Химическая формула 27]

[0055] Конкретные примеры соединений, представленных химической формулой (III), предусмотренные настоящим изобретением, включают:

2,5-диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат;

1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат;

1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат; и

3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат;

и они представлены следующими формулами (III-57), (III-58), (III-59), и (III-60):

[Химическая формула 28]

(где OBn представляет собой бензилокси).

[0056] Продолжая, конкретные примеры соединений, образующихся в случае заместителя, определенного R4, модифицирующего C1-6 алкил или гетероциклил, который образуют R3O- объясняются перечислением еще более конкретных типичных их примеров, но само собой разумеется, что эти соединения не ограничиваются рамками указанных конкретных примеров.

[0057] Конкретные примеры аминогруппы (H2N-) типичного примера R5(R6)N-, модифицирующей "C1-6 алкил", включают 2-аминоэтил, 2-аминопропил, 3-аминопропил, 2-амино-1-метилэтил, 2-аминобутил, 3-аминобутил, 4-аминобутил, 2-амино-1,1-диметилэтил, 2-амино-1-метилпропил, и 3-амино-2-метилпропил. В настоящем описании, само собой разумеется, что вышеупомянутые конкретные примеры включают те, которые связаны с трет-бутоксикарбонильной (Boc) или бензилоксикарбонильной (Cbz, Z) защитной группой, содержащейся в R5OCO-.

[0058] Конкретные примеры метильной группы типичного примера C1-6 алкила, модифицирующего гетероциклил, включают 1-метилазетидин, 3-метилазетидин, 1-метилпирролидин, 3-метилпирролидин, 1-метилимидазолидин, 3-метилоксазолидин, 1-метилпиразолидин, 1-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, 2-метилтетрагидро-2H-пиран, 4-метилтетрагидро-2H-пиран, 1-метилпиперазин, 1,4-диметилпиперазин, 4-метилморфолин, 4-метил-тиоморфолин, 1-метилазепан, 1-метил-1,4-диазепан и 1,4-диметил-1,4-диазепан. В настоящем описании, само собой разумеется, что вышеупомянутые конкретные примеры включают те, которые связаны с трет-бутоксикарбонильной (Boc) или бензилоксикарбонильной (Cbz, Z) защитной группой.

[0059] Конкретные примеры аминогруппы (H2N-) типичного примера R5(R6)N-, модифицирующей гетероциклил, включают 3-аминоазетидин, 3-аминопирролидин, 3-амино-тетрагидрофуран, 3-амино-тетрагидротиофен, 4-аминопиразолидин, 4-аминопиперидин, 4-амино-тетрагидро-2H-пиран, 4-амино-тетрагидро-2H-тиопиран, 4-амино-гексагидропиридазин, 4-амино-1,2-оксазолидин, 4-амино-1,2-оксазин, 4-аминоазепан, 4-аминооксепан и 6-амино-1,4-диазепан. В настоящем описании, само собой разумеется, что вышеупомянутые конкретные примеры включают те, которые связаны с трет-бутоксикарбонильной (Boc) или бензилоксикарбонильной (Cbz, Z) защитной группой.

[0060] Конкретные примеры гетероциклила, модифицирующего метил или этил типичного примера C1-6 алкила, включают азетидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, пирролидин-2-илметил, пирролидин-3-илметил, тетрагидрофуран-3-илметил, тетрагидротиофен-3-илметил, пиразолидин-4-илметил, 1,2-оксазолидин-3-илметил, пиперидин-2-илметил, пиперидин-3-илметил, пиперидин-4-илметил, тетрагидро-2H-пиран-4-илметил, тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил, гексагидропиридазин-4-илметил, пиперазин-2-илметил, 1,2-оксазинан-3-илметил, морфолин-2-илметил, морфолин-3-илметил, тиоморфолин-2-илметил, тиоморфолин-3-илметил, азепан-2-илметил, азепан-4-илметил, оксепан-2-илметил, оксепан-4-илметил, 1,4-диазепан-2-илметил, 1,4-диазепан-6-илметил, 2-(азетидин-1-ил)этил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 2-(пиразолидин-1-ил)этил, 2-(пиперидин-1-ил)этил, 2-(гексагидропиридазин-1-ил)этил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 2-(морфолин-4-ил)этил, 2-(тиоморфолин-4-ил)этил, 2-(1,2-оксазолидин-2-ил)этил, 2-(1,2-оксазинан-2-ил)этил, 2-(азепан-1-ил)этил и 2-(1,4-диазепан-1-ил)этил. В настоящем описании, само собой разумеется, что вышеупомянутые конкретные примеры включают те, которые связаны с трет-бутоксикарбонильной (Boc) или бензилоксикарбонильной (Cbz, Z) защитной группой.

[0061] Конкретные примеры соединений, представленных химической формулой (IV), предусмотренные настоящим изобретением, предпочтительно, включают:

(2S,5R)-6-бензилокси-N-метокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-этокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-(циклобутилметокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат;

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(метил)карбамат;

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(этил)карбамат;

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(пропил)карбамат;

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(пропан-2-ил)карбамат;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-[2-(диметиламино)этокси]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

трет-бутил {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат;

трет-бутил {(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат;

трет-бутил {(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропил}карбамат;

трет-бутил {3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропил}карбамат;

(2S,5R)-6-бензилокси-2-(1,2-оксазолидин-2-илкарбонил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он;

(2S,5R)-6-бензилокси-2-(1,2-оксазинан-2-илкарбонил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

трет-бутил 4-{2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-{2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат;

трет-бутил (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (3R)-3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пирролидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пирролидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 3-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этокси]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-N-[2-(1H-пиррол-1-ил)этокси]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

трет-бутил 4-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]ацетил}пиперазин-1-карбоксилат;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

трет-бутил 4-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]ацетил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат;

(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-N-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этокси]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-N-(2-триизопропилсилилоксиэтокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-(2-метоксиэтокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-[2-(метилсульфонил)этокси]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид; и

бензил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат.

[0062] Более предпочтительно, эти конкретные примеры включают:

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат;

бензил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат;

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(метил)карбамат;

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(пропан-2-ил)карбамат;

(2S,5R)-6-бензилокси-N-[2-(диметиламино)этокси]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид;

трет-бутил {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат;

трет-бутил {(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат;

трет-бутил {3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропил}карбамат;

трет-бутил (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пирролидин-1-карбоксилат; и

трет-бутил 3-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат;

и наиболее предпочтительно включают соединения, выбранные из

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамата; и

бензил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамата;

и соединения, представленные следующими химическими формулами:

[Химическая формула 29]

(где P2 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) или бензилоксикарбонил (Cbz) и OBn представляет собой бензилокси).

[0063] Далее приводятся последовательные пояснения способов получения соединений, представленных следующими формулами (II), (III) и (IV), предусмотренных настоящим изобретением.

[0064] [Химическая формула 30]

(в вышеупомянутых формулах (I), (II), (III) и (IV), P, OBn, R1, R2 и R3 являются такими же, как описаны выше.)

[0065] Защитная группа аминогруппы, которая может быть удалена с помощью кислоты, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999)) может быть использована в качестве подходящей защитной группы, представленной P в исходном материале, представленном следующей формулой (I), используемого в качестве исходного материала в способе получения по настоящему изобретению:

[Химическая формула 31]

(где OBn представляет собой бензилокси и P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой). Их конкретные примеры включают трет-бутоксикарбонильную (Boc), 2-триметилсилилэтоксикарбонильную (Teoc), 1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонильную, 1-метилциклобутоксикарбонильную, 1-адамантилоксикарбонильную, винилоксикарбонильную, аллилоксикарбонильную (Alloc), циннамилоксикарбонильную, 4-метоксибензилоксикарбонильную (PMZ, Moz) и дифенилметоксикарбонильную группы, и предпочтительной является трет-бутоксикарбонильная (Boc) группа.

[0066] Стадия получения соединения, представленного следующей формулой (II):

[Химическая формула 32]

(в формуле (II), OBn, P и R1 являются такими же, как описаны выше), где R2 представляет собой водород, из соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), осуществляют путем этерификации соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I) с R1OH, выбранной из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона или 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-3,5-диона.

[0067] Этерификацию проводят с конденсирующим агентом дегидратации или методом смешанных ангидридов кислоты в присутствии основания.

[0068] Примеры реакционного растворителя, используемого в этерификации включают этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, диметилформамид и диметилацетамид, предпочтительные примеры включают этилацетат, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид и диметилацетамид, и данные реакционные растворители используют отдельно или в смеси.

[0069] Примеры основания, используемого в реакции этерификации, включают гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметилбутиламин, трибутиламин трибутиламин, N-метилморфолин, пиридин, N-метилимидазол и 4-диметиламинопиридин, предпочтительные примеры включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и 4-диметиламинопиридин, и основание используют в случае необходимости в диапазоне от 1 до 2 эквивалентов, и предпочтительно от 0,5 до 1,5 эквивалентов, по отношению к соединению, представленному формулой (I).

[0070] R1OH, выбранный из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона или 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-3,5-диона, используемый в этерификации, используют по мере необходимости в диапазоне от 1 до 3 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов, по отношению к соединению, представленному формулой (I).

[0071] Примеры реагентов, используемых в случае конденсирующего агента дегидратации и метода смешанных ангидридов кислот, используемых в реакции этерификации, включают карбодиимиды, такие, как N,N'-диизопропилкарбодиимид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, ангидрид пропилфосфоновой кислоты, хлорид дифенилфосфинила, хлорид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинила, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат, 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, метансульфонилхлорид, 4-толуолсульфонилхлорид, диметилсульфамоилхлорид, бис(2-пиридил)карбонат или бис(2-тиенил)карбонат, и предпочтительные примеры включают изобутилхлорформиат и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Реагент, используемый в случае конденсирующего агента дегидратации и метода смешанных ангидридов кислоты, используют в случае необходимости в диапазоне от 0,8 до 2 эквивалентов, и предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов, по отношению к соединению, представленному формулой (I).

[0072] Температура реакции находится в диапазоне от -40°C до комнатной температуры и предпочтительно в диапазоне от -20°C до комнатной температуры. Время реакции находится в диапазоне от 30 минут до 1 дня и, предпочтительно, в диапазоне от 2 до 16 часов.

[0073] Соединение, представленное формулой (II), может быть выделено после завершения реакции путем разбавления реакционного раствора подходящим растворителем и последовательным промыванием водой, разбавленной кислотой и водным основным раствором (как например, разбавленная хлористоводородная кислота, гидросульфат калия, лимонная кислота и водный раствор бикарбоната натрия или насыщенный солевой раствор) с последующим концентрированием путем выпаривания растворителя. Примеры органических растворителей, используемых для разбавления, включают диэтиловый эфир, этилацетат, бутилацетат, толуол, дихлорметан и хлороформ, и этилацетат является предпочтительным.

[0074] Карбонилирование соединения, полученного вышеупомянутой этерификацией, осуществляют способом, описанным ниже.

[0075] Примеры растворителей, используемых в реакции, включают этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, диметилформамид и диметилацетамид, предпочтительные примеры включают этилацетат, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и ацетонитрил, и растворители используются отдельно или в виде смеси.

[0076] Карбонилирование, предпочтительно, проводят в присутствии основания. Примеры основания, используемого в реакции, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметилбутиламин, трибутиламин, N-метилморфолин, пиридин, N-метилимидазол и 4-диметиламинопиридин, предпочтительные примеры включают триэтиламин и диизопропилэтиламин, и основание используют в диапазоне от 1 до 6 эквивалентов, и предпочтительно в диапазоне от 2 до 3 эквивалентов, на основе соединения, полученного этерификацией.

[0077] Примеры карбонилирующих агентов, используемых в реакции, включают фосген, дифосген и трифосген, трифосген является предпочтительным, и карбонилирующий агент используют в пределах 0,33-2 эквивалентов, и, предпочтительно, в пределах от 0,33 до 1 эквивалента, на основе соединения, полученного этерификацией.

[0078] Температура реакции находится в диапазоне от -25 до 50°C и предпочтительно в диапазоне от -15 до 30°C. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 1 до 4 часов. После завершения реакции, процесс получения переходит к следующей стадии без выделения или очистки продукта реакции после подтверждения их присутствия в виде трихлорметоксикарбамата или хлоркарбамата и завершения реакции с помощью аналитических способов, таких как ТСХ.

[0079] Снятие защитной группы P соединения, представленного формулой (II), полученного на указанной выше стадии в кислых условиях осуществляют способом, описанным ниже.

[0080] Примеры используемых растворителей включают воду, метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и 2,2,2-трифторэтанол, предпочтительные примеры включают этилацетат, диоксан, дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан, и растворители используют по отдельности или в виде смеси. Примеры кислот, используемых для удаления защитных групп, включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, хлорметансульфоновую кислоту и тетрафторборную кислоту, и предпочтительные примеры включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту и тетрафторборную кислоту. Метансульфоновая кислота является более предпочтительной. Кислоту использовали в диапазоне от 1 эквивалента в расчете на соединение, представленное формулой (II), к количеству растворителя, и, предпочтительно, в диапазоне от 5 до 20 эквивалентов, в расчете на соединение, представленное формулой (II). Температура реакции находится в диапазоне от -25 до 50°C и, предпочтительно, в диапазоне от -10 до 30°C. Время реакции находится в диапазоне от 1 минуты до 1 часа и, предпочтительно, в диапазоне от 5 до 30 минут. После завершения реакции, процесс получения переходит к следующей стадии без выделения или очистки продукта реакции после подтверждения их присутствия в виде соли используемой кислоты и завершения реакции с помощью аналитических способов, таких как ТСХ.

[0081] Продолжая, реакцию циклизации для получения соединения, представленного следующей формулой (III):

[Химическая формула 33]

(где OBn и R1 являются такими же, как описаны выше) из соединения, представленного вышеуказанной формулой (II) с последующим удалением защитной группы P, осуществляют способом, описанным ниже.

[0082] Реакцию осуществляют путем непрерывной обработки реакционного раствора соединения, представленного вышеуказанной формулой (II), основанием.

[0083] Примеры основания, используемого в реакции, включают гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметилбутиламин, трибутиламин, N-метилморфолин, пиридин, N-метилимидазол и 4- диметиламинопиридин, предпочтительные примеры включают гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и водный раствор может быть использован в случае использования неорганического основания. Основание используют в небольшом избытке по отношению к кислоте, используемой для снятия защиты формулы (II), и предпочтительно используют в 5-20 раз на количество соединения, представленного формулой (II). Температура реакции находится в диапазоне от -25 до 50°C, и предпочтительно в диапазоне от -10 до 10°C. Время реакции находится в диапазоне от 0,5 до 3 часов, предпочтительно, в диапазоне от 0,5 до 1 часа.

[0084] Соединение, представленное формулой (III), может быть выделено путем разбавления реакционного раствора подходящим растворителем после завершения реакции и последовательным промыванием водой, разбавленной кислотой и водным основным раствором (как например, разбавленная хлористоводородная кислота, гидросульфат калия, лимонная кислота и водный раствор бикарбоната натрия или насыщенный солевой раствор) с последующим концентрированием путем выпаривания растворителя. Примеры органических растворителей, используемых для разбавления, включают диэтиловый эфир, этилацетат, бутилацетат, толуол, дихлорметан и хлороформ, и этилацетат является предпочтительным. Очистку осуществляли обычным способом, например, колоночной хроматографией на силикагеле, осаждением или кристаллизацией.

[0085] Продолжая, синтез соединения, представленного следующей формулой (IV):

[Химическая формула 34]

(где OBn и R3 являются такими же, как описаны выше) из соединения, представленного вышеуказанной формулой (III), осуществляют способом, описанным ниже.

[0086] Примеры растворителей, используемых в реакции, включают воду, метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и 2,2,2-трифторэтанол, предпочтительные примеры включают этилацетат, диоксан, дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан, и растворители используют по отдельности или в виде смеси.

[0087] Соединение: R3ONH2, используемое в реакции, предпочтительно, может быть выбрано из тех, которые перечислены в конкретных примерах R3, и используется в диапазоне от 1 до 2 эквивалентов, и предпочтительно в диапазоне от 1 до 1,3 эквивалентов, на основе на соединения, представленного формулой (III).

[0088] Примеры основания, используемого в реакции, включают гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметилбутиламин, трибутиламин, N-метилморфолин, пиридин, N-метилимидазол и 4-диметиламинопиридин, предпочтительные примеры включают гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и водный раствор может быть использован в случае использования неорганического основания. Основание используют в диапазоне от 0 до 2 эквивалентов и, предпочтительно, в диапазоне от 0 до 1,5 эквивалентов на основе соединения, представленного Формулой (III). R3ONH2 используют в диапазоне 0-2 эквивалентов и, предпочтительно, в диапазоне от 0 до 1,5 эквивалентов на основе соединения, представленного Формулой (III). Температура реакции находится в пределах диапазона от -25 до 50°C и, предпочтительно, в пределах от -10 до 10°C. Время реакции находится в диапазоне от 1 до 24 часов и, предпочтительно, в диапазоне от 1 до 16 часов.

[0089] Соединение, представленное формулой (IV), может быть выделено путем разбавления реакционного раствора подходящим растворителем после завершения реакции, и последовательным промыванием водой, разбавленной кислотой и водным основным раствором (как например, разбавленная хлористоводородная кислота, гидросульфат калия, лимонная кислота и водный раствор бикарбоната натрия или насыщенный солевой раствор) с последующим концентрированием путем выпаривания растворителя. Примеры органических растворителей, используемых для разбавления, включают диэтиловый эфир, этилацетат, бутилацетат, толуол, дихлорметан и хлороформ, и этилацетат является предпочтительным. Очистку осуществляли обычным способом, например, колоночной хроматографией с силикагелем, осаждением или кристаллизацией.

ПРИМЕРЫ

[0090] Настоящее изобретение будет описано ниже более подробно с помощью примеров, но настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами, и могут быть осуществлены различные модификации.

[0091] Справочный пример 1

Метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксилат (2) дигидрохлорид

Стадия 1

Метил (2S,5S)-5-гидроксипиперидин-2-карбоксилат

К раствору 2 M хлористого водорода-метанола (12,8 л) добавляли имеющуюся в продаже (2S,5S)-5-гидроксипиперидин-2-карбоновую кислоту (предварит. ВЭЖХ содержание 84%, нетто 912,22 г, промытую 3,1 л 2 M хлористого водорода-метанола), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 часов (внутренние температуры от 63 до 67°C). После того, как реакционный раствор охлаждали, добавляли 1,4-диоксан (12,8 л), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку (4,1 кг) добавляли этилацетат (18,3 л) и ледяной 44% карбоната калия (23,7 л) и органический слой отделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3×18,3 л). Каждый органический слой промывали 50% карбонатом калия (7,3 л). Органические слои объединяли, сушили над безводным карбонатом калия (2,37 кг) и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (9,1 л), и добавляли 9,2 г активированного угля, с последующим перемешиванием в течение 30 минут и фильтрованием. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Растворитель остатка заменяли на этилацетат (9,1 л) с получением 1130 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (предварит. ВЭЖХ содержание 78,9%, нетто 891,57 г, выход 89%).

[0092] Стадия 2

Метил (2S,5S)-5-гидрокси-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксилат

Раствор метил (2S,5S)-5-гидроксипиперидин-2-карбоксилата (предварит. ВЭЖХ содержание 78,8%, нетто 459,48 г) в обезвоженном этилацетате (7,4 л) охлаждали до -40°C, с последующим добавлением триэтиламина (1300 г) и затем добавлением по каплям ангидрида трифторуксусной кислоты (1349 г, промытый 100 мл обезвоженного этилацетата) при температуре от -40 до -12°C в течение 30 минут. После завершения добавления по каплям температуру повышали до -2°C за 15 минут, и смесь перемешивали в течение 75 минут, и к смеси дополнительно добавляли воду (1277 мл), с последующим перемешиванием при 25°C в течение 1 часа. Смесь вводили в воду (8,4 л) (промытой 4,5 л этилацетата) и далее экстрагировали этилацетатом (2×9,8 л), и объединенный органический слой промывали последовательно 1 М хлористоводородной кислоты (8,5 л), насыщенным раствором бикарбоната натрия (8,5 л), и насыщенным солевым раствором (8,5 л), сушили над безводным сульфатом натрия (1,8 кг) и фильтровали. После того как растворитель органического слоя отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат (3,6 л), с последующим концентрированием. Остаток затем сушили в вакууме с получением 793,4 г указанного в заголовке соединения (ВЭЖХ содержание 81,5%, нетто 648,66 г, выход 88%).

[0093] Стадия 3

Метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксилат

4,0 л раствора метил (2S,5S)-5-гидрокси-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксилата (ВЭЖХ содержание 81,5%, нетто 556,23 г) в обезвоженном ацетонитриле охлаждали до -40°C, и добавляли 2,6-лутидин (259,24 г) (промытый 100 мл ацетонитрила), с последующим добавлением по каплям трифторметансульфонового ангидрида (645,72 г) при температуре от -43 до -37°C в течение 1 часа и 10 минут (промытый 100 мл ацетонитрила). Реакционный раствор перемешивали при -35°C в течение 50 минут, и затем по каплям добавляли бензилоксиамин (550,27 г) при -35°C или менее, с последующим промыванием ацетонитрилом (500 мл). После постепенного повышения температуры реакционного раствора до -5°C, добавляли 2,6-лутидин (259,24 г), с последующим перемешиванием при 5°C в течение 40 часов. После концентрирования до 1,8 л, смесь разбавляли этилацетатом (12,4 л), и последовательно промывали водой (12,4 л), 10% лимонной кислотой (4×8 л + 4,7 л), насыщенным раствором бикарбоната натрия (6,3 л), и насыщенным солевым раствором (7,2 л). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме с получением 867,73 г указанного в заголовке соединения (ВЭЖХ содержание 71,56%, выход 79%).

[0094] Стадия 4

Метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксилат гидрохлорид

Метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксилат (ВЭЖХ содержание 70,13%, нетто 673,20 г) разбавляли этилацетатом (4,8 л), и добавляли 48 г активированного угля, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Смесь фильтровали и промывали 2 л этилацетата. Фильтрат разбавляли 4,7 л этилацетата, и добавляли 1 М хлористого водорода в этилацетате (2,7 л) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 15 минут, и затем добавляли 28,6 л гексана, с последующим охлаждением до 0°C. После перемешивания и выдерживания в течение 3 часов, кристаллическое твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном/этилацетатом = 4/1 (3 л), и сушили в вакууме с получением 724,0 г указанного в заголовке соединения (ВЭЖХ содержание 91,72%, выход 90%).

[0095] Стадия 5

Метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксилат (2) дигидрохлорид

Метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксилат (ВЭЖХ содержание 92,01%, нетто 732,25 г) растворяли в 2 M хлористого водорода в метаноле (15 л), с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 27 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до 3 л. Смесь разбавляли 2,7 л метанола, и затем добавляли 16,3 л этилацетата, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Выпавшее в осадок кристаллическое твердое вещество отфильтровывали, промывали этилацетатом (3×1,1 л), и сушили в вакууме с получением 572,0 г указанного в заголовке соединения (ВЭЖХ содержание 98,06%, выход 92%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,40-1,51 (м, 1H), 1,61-1,72 (м, 1H), 1,90-1,94 (м, 1H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,80 (т, J=11,2 Гц, 1H), 3,19-3,27 (м, 1H), 3,51-3,55 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,87-3,91 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 7,27 (с, 5H); MS m/z 265 [M-2HCl+H]+.

[0096] Справочный пример 2

(2S,5R)-6-(Бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (4)

Стадия 1

Метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксилат (2)

К метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксилату дигидрохлориду (1,319 г) добавляли этилацетат (20 мл) и 50% водный раствор карбоната калия (20 мл) для разделения слоев. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме в течение ночи с получением 975 мг указанного в заголовке соединения (выход 94%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,25-1,35 (м, 1H), 1,49-1,59 (м, 1H), 1,89-2,11 (м, 2H), 2,45 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,28-3,39 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 4,68 (с, 2H), 7,26-7,35 (м, 5H); MS m/z 265 [M+H]+.

[0097] Стадия 2

Метил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (3)

К метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксилату (1,154 г, 4,37 ммоль) добавляли обезвоженный ацетонитрил (198 мл), с последующим охлаждением льдом. При 5°C или менее, триэтиламин (1,60 мл) и дифосген (0,389 мл) последовательно добавляли по каплям, с последующим перемешиванием при 2°C в течение 20 минут. К реакционному раствору затем добавляли 4-диметиламинопиридин (70,0 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и растворитель заменяли трижды на этилацетат, и раствор затем концентрировали до 30 мл. К этому добавляли этилацетат (20 мл) и воду (40 мл) для разделения раствора на слои. Отделившийся водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенный органический слой промывали последовательно 5% лимонной кислотой (40 мл), 6,5% бикарбонатом натрия (30 мл), и 5% насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и затем концентрировали при пониженном давлении. 1,16 г Полученного остатка разбавляли этилацетатом (5,5 мл), добавляли н-гексан (11 мл), и вносили затравочные кристаллы и образовывались кристаллы. Н-гексан (49 мл) дополнительно добавляли и перемешивали при 0°C в течение 1 часа, и твердое кристаллическое вещество затем отфильтровывали, промывали н-гексаном (60 мл), и сушили в вакууме с получением 882,3 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (выход 71%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,65-1,70 (м, 1H), 2,03-2,12 (м, 3H), 2,90 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,07 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 4,12 (дд, J=4,6 и 4,4 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,35-7,44 (м, 5H); MS m/z 291 [M+H]+.

[0098] Стадия 3

(2S,5R)-6-(Бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (4)

К метил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилату (809,0 мг, 2,79 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (8 мл) и воду (3,6 мл), с последующим добавлением по каплям 0,5 M водного раствора гидроксида лития (6,41 мл) при 4,9°C или менее в течение 10 минут. После перемешивания реакционного раствора при 2°C в течение 2 часов, добавляли воду (30 мл), с последующим промыванием этилацетатом (25 мл). К отделившемуся водному слою добавляли этилацетат (15 мл), и pH водного слоя доводили до 4,0 с помощью 1 M хлористоводородной кислоты, с последующей экстракцией дважды этилацетатом (этилацетат: 65 мл в общем). Отделившийся водный слой доводили до значения pH 3,4 при помощи 1 M хлористоводородной кислоты, один раз экстрагировали этилацетатом, а затем водный слой доводили до значения pH 2,4 и дважды экстрагировали этилацетатом. Этилацетат-экстракт, экстрагированный пять раз в общей сложности, (175 мл) промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток 759,1 мг разбавляли этилацетатом (5 мл), добавляли н-гексан(3 мл), и вносили затравочные кристаллы и образовывались кристаллы. Дополнительно добавляли раствор этилацетата/н-гексана (5/3) (8 мл) и перемешивали, и затем добавляли н-гексан (20 мл), с последующим перемешиванием при 4°C в течение 14 часов. Кристаллическое твердое вещество отфильтровывали, промывали н-гексаном (55 мл), и затем сушили в вакууме с получением 633,6 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (выход 82%). В результате оценки устойчивости данного продукта, соединение оставалось стабильным в холодильнике в течение одного месяца.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,67 (м, 1H), 2,04-2,26 (м, 3H), 2,85 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,13 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 4,91 (д, J=11,3 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,3 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H); MS m/z 277 [M+H]+.

[0099] Справочный пример 3

(2S,5R)-N-(2-аминоэтокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-1)

Стадия 1

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (IV-1-1)

Раствор (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (4,30 г, 15,56 ммоль) в обезвоженном этилацетате (47 мл) охлаждали до -30°C, и изобутилхлорформиат (2,17 г, промытый 1 мл обезвоженного этилацетата) и триэтиламин (1,61 г, промытый 1 мл обезвоженного этилацетата) по каплям добавляли последовательно, с последующим перемешиванием при -30°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (3,21 г) в обезвоженном этилацетате (4 мл) (промытый 1 мл обезвоженного этилацетата), и температуру повышали до 0°C в течение 1,5 часов, с последующим дополнительным перемешиванием в течение ночи. Смесь промывали последовательно 8% лимонной кислотой (56 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния, последовательно фильтровали, концентрировали до 5 мл, и далее замена концентрированным этанолом (10 мл) до 6 мл. К полученному раствору добавляли этанол (3 мл) и гексан (8 мл), с последующим охлаждением льдом, вводили затравку, и перемешивали в течение 15 минут. К смеси по каплям добавляли гексан (75 мл) в течение 2 часов, а затем перемешивали в течение ночи. Осажденное кристаллическое твердое вещество фильтровали, промывали гексаном, и сушили в вакууме с получением 5,49 г указанного в заголовке соединения (нетто 4,98 г, выход 74%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,44 (с, 9H), 1,56-1,70 (м, 1H), 1,90-2,09 (м, 2H), 2,25-2,38 (м, 1H), 2,76 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,03 (ушир.д., J=11,6 Гц, 1H), 3,24-3,47 (м, 3H), 3,84-4,01 (м, 3H), 4,90 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,44 (ушир.с., 1H), 7,34-7,48 (м, 5H), 9,37 (ушир.с., 1H); MS m/z 435 [M+H]+.

[0100] Стадия 2

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (V-1)

К раствору трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамата (3,91 г, 9,01 ммоль) в метаноле (80 мл) добавляли катализатор 10% палладий на угле (50% влажный, 803 мг), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 45 минут. Реакционный раствор фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении, а затем получали 3,11 г указанного в заголовке соединения (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,44 (с, 9H), 1,73-1,83 (м, 1H), 1,86-1,99 (м, 1H), 2,01-2,12 (м, 1H), 2,22 (ушир.дд., J=15,0, 7,0 Гц, 1H), 3,03 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,12 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,68-3,71 (м, 1H), 3,82-3,91 (м, 3H); MS m/z 345 [M+H]+.

[0101] Стадия 3

(2S,5R)-N-(2-аминоэтокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-1)

К раствору трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамата (3,09 г, 8,97 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли 2,6-лутидин (3,20 мл) и комплекс триоксид серы-пиридин (3,58 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали в полу-насыщенный раствор бикарбоната натрия, водный слой промывали хлороформом, и затем к водному слою добавляли тетрабутиламмоний гидросульфат (3,47 г) и хлороформ (30 мл), с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Затем водный слой экстрагировали хлороформом, полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 5,46 г тетрабутиламмония трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамата (выход 91%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,01 (т, J=7,4 Гц, 12H), 1,37-1,54 (м, 8H), 1,45 (с, 9H), 1,57-1,80 (м, 9H), 1,85-1,98 (м, 1H), 2,14-2,24 (м, 1H), 2,30-2,39 (м, 1H), 2,83 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,20-3,50 (м, 11H), 3,85-3,99 (м, 3H), 4,33-4,38 (м, 1H), 5,51 (ушир.с, 1H), 9,44 (ушир.с., 1H); MS m/z 425 [M-Bu4N+2H]+.

К раствору соли тетрабутиламмония (5,20 г, 7,82 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток промывали диэтиловым эфиром, затем рН доводили до 7 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и очистку проводили колоночной хроматографией на октадецилсиликагеле (вода). После лиофилизации, получали 1,44 г указанного в заголовке соединение (выход 57%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,66-1,76 (м, 1H), 1,76-1,88 (м, 1H), 1,91-2,00 (м, 1H), 2,00-2,08 (м, 1H), 3,02(д, J=12,0 Гц, 1H), 3,15 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,18 (ушир. д, J=12,0 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=7,8, 2,2 Гц,1H), 4,04 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,07 (дд, J=6,4 и 3,2 Гц, 1H); MS m/z 325 [M+H]+.

[0102] Справочный пример 4

(2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновая кислота (I)

Метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксилат, дигидрохлорид (65,4 г, 200 ммоль) растворяли в воде (400 мл) и 1,4-диоксане (270 мл), с последующим охлаждением льдом. Добавляли 5 M гидроксида натрия (132 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 5 M хлористоводородной кислоты (12 мл), карбонат калия (27,6 г) и ди-трет-бутил дикарбонат (48 г), и температуру повышали до комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение ночи. Водный раствор, полученный концентрированием реакционного раствора промывали этилацетатом, доведенным до рН 3,3 с помощью лимонной кислоты∙моногидрата, дважды экстрагировали этилацетатом (500 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и затем растворитель переводили на этилацетат получая 68,7 г указанного в заголовке соединения (количественный). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Часть его кристаллизовали из этилацетата/гексана для подтверждения структуры.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (с, 9H), 1,50-1,72 (м, 2H), 1,98-2,10 (м, 2H), 3,12-3,19 (м, 2H), 4,13-4,20 (м, 1H), 4,76 (д, J=11,5 Гц), 4,70 (д, J=11,5 Гц), 4,85-4,92 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 5H); MS m/z 351 [M+H]+.

[0103] Справочный пример 5

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (V-1)

Стадия 1

(2S,5R)-N-(2-Бензилоксикарбониламиноэтокси)-5-(бензилоксиамино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

(2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновая кислота (1,879 г, 5,362 ммоль), бензил 2-(аминоокси)этилкарбамат (1,41 г, 6,707 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол∙моногидрат (220 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл), с последующим перемешиванием при охлаждении льдом. Добавляли к смеси N-Этил-N’-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,29 г) и температуру повышали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывают последовательно водой, 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2,91 г указанного в заголовке соединения (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (с, 9H), 1,50-1,93 (м, 4H), 3,40 (м, 2H), 3,89 (м, 2H), 4,15-4,21 (м, 1H), 4,61 (м, 1H), 4,69 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,76 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,86 (с, 1H), 7,27-7,36 (м, 5H), 9,28 (с, 1H); MS m/z 543 [M+H]+.

[0104] Стадия 2

(2S,5R)-N-(2-Бензилоксикарбониламиноэтокси)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксамид

(2S,5R)-N-(2-Бензилоксикарбониламиноэтокси)-5-(бензилоксиамино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоксамид (2,91 г, 5,362 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), и 4 М хлорида водорода в диоксане (10 мл) добавляли при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде (30 мл), и промывали простым эфиом. Водный слой охлаждали на льду и рН доводили до 7 с помощью 5 М гидроксида натрия и уксусной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол = 3/1) с получением 2,27 г указанного в заголовке соединения (выход 95%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,22-1,34 (м, 1H), 1,50-1,58 (м, 1H), 1,89-1,92 (м, 1H), 1,92-2,06 (м, 1H), 2,43-2,48 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 3,23-3,27 (м, 1H), 3,40-3,42 (м, 2H), 3,71-3,73 (м, 2H), 3,89-3,92 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 5,91 (с, 1H), 7,26-7,52 (м, 10H); MS m/z 443 [M+H]+.

[0105] Стадия 3

Бензил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (IV-1-2)

[0106] [Химическая формула 35]

Раствор (2S,5R)-N-(2-бензилоксикарбониламиноэтокси)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксамида (642 мг, 1,451 ммоль) в ацетонитриле (66 мл) охлаждали на льду, и добавляли триэтиламин (709 мкл) и хлортриметилсилан (203 мкл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли дифосген (105 мкл), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 20 минут. Затем, к этому реакционному раствору добавляли 4-(диметиламино)пиридин (18 мг), и температуру повышали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой, 5% лимонной кислотой, 6,5% бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/3) с получением 407 мг указанного в заголовке соединения (выход 60%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,59-1,65 (м, 1H), 1,91-2,02 (м, 2H), 2,26-2,31 (м, 1H), 2,71-2,74 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,99-3,02 (ушир.д, J=11,2 Гц, 1H), 3,28 (с, 1H), 3,31-3,39 (м, 1H), 3,46-3,49 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 3H), 4,88-4,91 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,03-5,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,83 (ушир.с., 1H), 7,27-7,43 (м, 10H), 9,36 (ушир.с., 1H); MS m/z 469 [M+H]+.

[0107] Стадия 4

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (V-1)

Бензил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (468 мг, 1,00 ммоль) и ди-трет-бутоксикарбонил дикарбонат (240 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6,6 мл), и добавляли 10% Pd/C (93 мг, 50% влажный), с последующим интенсивным перемешиванием в атмосфере водорода в течение 3 часов. ТСХ подтвердила конечную точку, и катализатор отфильтровывали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 403,7 мг указанного в заголовке соединения (количественный). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 2.

[0108] Справочный пример 6

(2S,5R)-N-[2-(метиламино)этокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-2)

Стадия 1

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(метил)карбамат (IV-2)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (390 мг, 1,41 ммоль) и трет-бутил (2-(аминоокси)этил)(метил)карбамат (436 мг) давали 347,8 мг указанного в заголовке соединения (выход 55%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (с, 9H), 1,58-1,70 (м, 1H), 1,88-2,07 (м, 2H), 2,25-2,36 (м, 1H), 2,70-3,08 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 3,23-3,41 (м, 2H), 3,51-3,68 (м, 1H), 3,83-4,10 (м, 3H), 4,90 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,32-7,47 (м, 5H), 10,11 (ушир.с, 1H); MS m/z 449 [M+H]+.

[0109] Стадия 2

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(метил)карбамат (V-2)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 1, выше, дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,46 (с, 9H), 1,73-1,83 (м, 1H), 1,86-2,00 (м, 1H), 2,01-2,13 (м, 1H), 2,14-2,28 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 3,04 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,43-3,55 (м, 2H), 3,65-3,72 (м, 1H), 3,79-3,88 (м, 1H), 3,92-4,05 (м, 2H); MS m/z 359 [M+H]+.

[0110] Стадия 3

(2S,5R)-N-[2-(Метиламино)этокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-2)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(метил)карбамат (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,01 (т, J=7,2 Гц, 12H), 1,36-1,53 (м, 8H), 1,47 (с, 9H), 1,57-1,77 (м, 9H), 1,83-1,98(м, 1H), 2,13-2,25 (м, 1H), 2,28-2,40 (м, 1H), 2,82-2,96 (м, 4H), 3,22-3,42 (м, 11H), 3,60-4,08 (м, 3H), 4,34 (ушир.с., 1H), 10,15 (ушир.с., 1H); MS m/z 437 [M-Bu4N]-.

[0111] Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 149,4 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 57%).

1H-ЯМР (500 MГц, D2O) δ 1,73-1,97 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 1H), 2,08-2,18 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 3,09 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,21-3,32 (м, 3H), 4,04 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 4,10-4,23 (м, 3H); MS m/z 337 [M-H]-.

[0112] Справочный пример 7

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(пропан-2-иламино)этокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-3)

Стадия 1

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(пропан-2-ил)карбамат (IV-3)

Раствор (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (414 мг, 1,50 ммоль) в обезвоженном дихлорметане (14,1 мл) охлаждали в атмосфере аргона до 0°C, изобутилхлорформиат (245,9 мг) медленно добавляли таким образом, чтобы не превышать 0°C. Триэтиламин (197 мг) затем медленно добавляли таким образом, чтобы не превышать 0°C, с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и смешанный ангидрид кислоты получали в реакционной системе. К этой реакционной смеси медленно добавляли трет-бутил (2-(аминоокси)этил)(изопропил)карбамат (596 мг). После завершения введения, температуру повышали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь последовательно промывали 0,5 М хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над сульфатом магния и затем остаток, полученный перегонкой при пониженном давлении, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением 578,4 мг указанного в заголовке соединения (выход 81%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,55-1,70 (м, 1H), 1,89-2,07 (м, 2H), 2,25-2,37 (м, 1H), 2,73-2,90 (м, 1H), 2,98-3,08 (м, 1H), 3,22-3,38 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 1H), 3,83-4,06 (м, 4H), 4,90 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,35-7,46 (м, 5H), 10,29 (ушир.с., 1H); MS m/z 477 [M+H]+.

[0113] Стадия 2

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(пропан-2-ил)карбамат (V-3)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 1, выше, дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,09-1,23 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,73-2,27 (м, 4H), 3,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,08-3,50 (м, 4H), 3,64-3,73 (м, 1H), 3,79-3,98 (м, 3H); MS m/z 387 [M+H]+.

[0114] Стадия 3

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(пропан-2-иламино)этокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-3)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(пропан-2-ил)карбамат (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,01 (д, J=7,4 Гц, 12H), 1,10-1,20 (м, 6H), 1,33-1,77 (м, 17H), 1,46 (с, 9H), 1,84-1,97 (м, 1H), 2,12-2,25 (м, 1H), 2,28-2,40 (м, 1H), 2,79-2,95 (м, 1H), 3,17-3,45 (м, 9H), 3,50-3,67 (м, 1H), 3,80-4,07 (м, 5H), 4,34 (ушир.с., 1H), 10,36 (ушир.с., 1H); MS m/z 465 [M-Bu4N]-.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 252,1 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 57%).

1H-ЯМР (500 MГц, D2O) δ 1,28 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,74-1,83 (м, 1H), 1,85-1,96 (м, 1H), 1,98-2,14 (м, 2H), 3,11 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,22-3,30 (м, 3H), 3,40 (квинт, J=6,5 Гц, 1H), 4,01 (ушир. д, J=5,5 Гц,1H), 4,09-4,18 (м, 3H); MS m/z 367 [M+H]+.

[0115] Справочный пример 8

(2S,5R)-N-[2-(Диметиламино)этокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-4)

Стадия 1

(2S,5R)-6-Бензилокси-N-[2-(диметиламино)этокси]-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (IV-4)

Раствор (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (553 мг, 2,00 ммоль) в обезвоженном дихлорметане (10 мл) охлаждали в атмосфере аргона до 0°C, и добавляли по каплям изобутилхлорформиат (289 мкл, 2,20 ммоль). Затем добавляли триэтиламин (293 мкл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и таким образом смешанный ангидрид кислоты получали в реакционной системе. К этой реакционной смеси медленно добавляли дигидрохлорид 2-(аминоокси)-N,N-диметилэтанамина (591 мг) и триэтиламин (930 мкл) при промывании обезвоженным дихлорметаном (7,0 мл), с последующим перемешиванием при такой температуре в течение 1 часа. После этого реакционную смесь фильтровали, остаток промывали метанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане и воде, и органический слой, полученный в результате экстракции дихлорметаном, сушили над сульфатом магния и затем отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (аминосиликагель, хлороформ/метанол = 10/1) с получением 291,1 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (выход 40%)

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,45-1,85 (м, 4H), 2,29 (с, 6H), 2,60 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,81 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,97 (ушир.д., J=11,6 Гц, 1H), 3,28-3,34 (м, 1H), 3,92-4,07 (м, 3H), 4,90 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,35-7,48 (м, 5H); MS m/z 363 [M+H]+.

[0116] Стадия 2

(2S,5R)-N-[2-(Диметиламино)этокси]-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (V-4)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 1, выше, дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,74-1,84 (м, 1H), 1,87-1,98 (м, 1H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,15-2,24 (м, 1H), 2,36 (с, 6H), 2,67-2,74 (м, 2H), 3,07 (ушир.д., J=11,6 Гц, 1H), 3,12 (ушир.д., J=11,6 Гц, 1H), 3,67-3,72 (м, 1H), 3,83 (ушир.д., J=6,4 Гц, 1H), 3,96-4,06 (м, 2H); MS m/z 273 [M+H]+.

[0117] Стадия 3

(2S,5R)-N-[2-(Диметиламино)этокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-4)

Реакционную смесь, полученную по сходной методике, описанной в Справочном примере 3, разбавляли хлороформом и промывали водой с получением пиридиний (2S,5R)-N-[2-(диметиламино)этокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида. Нейтрализация насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и последующая очистка колоночной хроматографией на октадецилсиликагеле дала 130,7 мг указанного в заголовке соединения (2 стадия выход 43%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,68-1,84 (м, 2H), 1,86-2,04 (м, 2H), 2,80 (с, 6H), 3,09-3,17 (м, 2H), 3,17-3,29 (м, 2H), 3,80-3,90 (м, 1H), 4,02-4,13 (м, 3H); MS m/z 353 [M+H]+.

[0118] Справочный пример 9

(2S,5R)-N-{[(2S)-2-Аминопропил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-5)

Стадия 1

трет-бутил {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат (IV-5)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 7, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (414 мг, 1,50 ммоль) и (S)-трет-бутил (1-(аминоокси)пропан-2-ил)карбамат (550 мг) давали 585,6 мг указанного в заголовке соединения (выход 87%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,55-1,70 (м, 1H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,26-2,34 (м, 1H), 2,80 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,06 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,27-3,34 (м, 1H), 3,64-3,74 (м, 1H), 3,86-3,98 (м, 3H), 4,81 (ушир.д., J=7,6 Гц, 1H), 4,90 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,34-7,45 (м, 5H), 9,68 (ушир.с., 1H); MS m/z 449 [M+H]+.

[0119] Стадия 2

трет-бутил {(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат (V-5)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 1, выше, дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,74-1,84 (м, 1H), 1,86-1,98 (м, 1H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,21 (ушир.дд., J=15,2, 6,8 Гц, 1H), 3,06 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,14 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,68-3,72 (м, 1H), 3,74-3,87 (м, 4H); MS m/z 359 [M+H]+.

[0120] Стадия 3

(2S,5R)-N-{[(2S)-2-Аминопропил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-5)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил {(2S)-1-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат (количественный). MS m/z 437[M-Bu4N]-.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 117,1 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 26%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,66-1,89 (м, 2H), 1,91-2,08 (м, 2H), 3,02 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,18 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,47-3,58 (м, 1H), 3,82 (дд, J=11,8, 9,4 Гц, 1H), 3,92-4,02 (м, 2H), 4,05-4,10 (м, 1H); MS m/z 339 [M+H]+.

[0121] Справочный пример 10

(2S,5R)-N-{[(2R)-2-Аминопропил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-6)

Стадия 1

трет-бутил {(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат (IV-6)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 7, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (414 мг, 1,50 ммоль) и (R)-трет-бутил (1-(аминоокси)пропан-2-ил)карбамат (569 мг) давали 625 мг указанного в заголовке соединения (выход 93%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,53-1,70 (м, 1H), 1,90-2,06 (м, 2H), 2,28-2,36 (м, 1H), 2,79 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,02 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,28-3,33 (м, 1H), 3,56-3,68 (м, 1H), 3,84 (дд, J=11,2, 3,6 Гц, 1H), 3,92-4,04 (м, 2H), 4,66 (ушир. д, J=8,0 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,35-7,45 (м, 5H), 9,94 (ушир.с., 1H); MS m/z 449 [M+H]+.

[0122] Стадия 2

трет-бутил {(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат (V-6)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 1, выше, дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,73-1,84 (м, 1H), 1,86-2,00 (м, 1H), 2,01-2,12 (м, 1H), 2,19-2,29 (м, 1H), 3,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,67-3,72 (м, 1H), 3,73-3,92 (м, 4H); MS m/z 359 [M+H]+.

[0123] Стадия 3

(2S,5R)-N-{[(2R)-2-аминопропил]окси}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-6)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил {(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропан-2-ил}карбамат (количественный). MS m/z 437[M-Bu4N]-.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 212,6 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 45%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,66-1,78 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 1H), 1,90-2,06 (м, 2H), 3,02 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,18 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,48-3,58 (м, 1H), 3,83 (дд, J=11,8, 9,0 Гц, 1H), 3,94 (ушир.д., J=7,2 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=11,8, 3,4 Гц, 1H), 4,06-4,10 (м, 1H); MS m/z 339 [M+H]+.

[0124] Справочный пример 11

(2S,5R)-N-(3-аминопропокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-7)

Стадия 1

трет-бутил {3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропил}карбамат (IV-7)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (390 мг, 1,41 ммоль) и трет-бутил (3-(аминоокси)пропил)карбамат (730 мг) давали 398,1 мг указанного в заголовке соединения (выход 63%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,44 (с, 9H), 1,50-1,67 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 2H), 1,88-2,07 (м, 2H), 2,28-2,37 (м, 2H), 2,77 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,01 (ушир.д., J=11,0 Гц, 1H), 3,20-3,38 (м, 3H), 3,89-4,04 (м, 3H), 4,90 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,17 (ушир.с., 1H), 7,36-7,45 (м, 5H), 9,21 (ушир.с., 1H); MS m/z 449 [M+H]+.

[0125] Стадия 2

трет-бутил {3-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропил}карбамат (V-7)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, соединение со стадии 1, выше, (392,8 мг, 876 мкмоль) давало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,43 (с, 9H), 1,73-1,99 (м, 4H), 2,01-2,12 (м, 1H), 2,13-2,24 (м, 1H), 3,07 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,09-3,21 (м, 3H), 3,69 (ушир.с., 1H), 3,80-3,96 (м, 3H); MS m/z 359 [M+H]+.

[0126] Стадия 3

(2S,5R)-N-(3-аминопропокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-7)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил {3-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропил}карбамат (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,01 (т, J=7,4 Гц, 12H), 1,33-1,53 (м, 8H), 1,47 (с, 9H), 1,55-1,96 (м, 12H), 2,14-2,23 (м, 1H), 2,31-2,41 (м, 1H), 2,85 (ушир.д., J=11,2 Гц, 1H), 3,15-3,42 (м, 11H), 3,88-4,07 (м, 3H), 4,35 (ушир.с., 1H), 5,27 (ушир.с, 1H), 9,26 (ушир.с., 1H); MS m/z 437 [M-Bu4N]-.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 138,4 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 47%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,67-2,05 (м, 6H), 3,00-3,19 (м, 4H), 3,82-3,94 (м, 3H), 4,05-4,10 (м, 1H); MS m/z 337 [M-H]-.

[0127] Справочный пример 12

(2S,5R)-N-[(2S)-Азетидин-2-илметокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-8)

Стадия 1

трет-бутил (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (IV-8)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 7, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (553 мг, 2,00 ммоль) и (S)-трет-бутил 2-((аминоокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (578 мг) давали 760,1 мг указанного в заголовке соединения (выход 83%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (с, 9H), 1,56-1,70 (м, 1H), 1,88-2,07 (м, 3H), 2,23-2,34 (м, 2H), 2,84 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,02 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,28 (ушир.с, 1H), 3,77-4,03 (м, 4H), 4,06-4,15 (м, 1H), 4,37-4,48 (м, 1H), 4,89 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,04 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,34-7,44 (м, 5H), 10,63 (ушир.с., 1H); MS m/z 461 [M+H]+.

[0128] Стадия 2

трет-бутил (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (V-8)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, соединение со стадии 1, выше (699 мг, 1,52 ммоль) дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,44 (с, 9H), 1,74-1,85 (м, 1H), 1,86-1,99 (м, 1H), 2,02-2,14 (м, 1H), 2,16-2,40 (м, 3H), 3,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,10-3,17 (м, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 3,75-3,93 (м, 3H), 4,01 (дд, J=10,6, 10,6 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=10,6, 10,6 Гц, 1H), 4,37-4,47 (м, 1H); MS m/z 371 [M+H]+.

[0129] Стадия 3

(2S,5R)-N-[(2S)-Азетидин-2-илметокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-8)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил (2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,01 (т, J=7,2 Гц, 12H), 1,30-2,10 (м, 19H), 1,46 (с, 9H), 2,12-2,39 (м, 3H), 2,89 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,23-3,39 (м, 9H), 3,76-3,93 (м, 3H), 3,95-4,06 (м, 1H), 4,08-4,18 (м, 1H), 4,33 (ушир.с., 1H), 4,37-4,50 (м, 1H); MS m/z 449 [M-Bu4N]-.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 172,3 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 32%).

1H-ЯМР (500 MГц, D2O) δ 1,71-1,83 (м, 1H), 1,84-1,97 (м, 1H), 1,98-2,16 (м, 2H), 2,36-2,49 (м, 1H), 2,50-2,61 (м, 1H), 3,10 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,22-3,30 (м, 1H), 3,92-4,12 (м, 5H), 4,25-4,36 (м, 1H), 4,68-4,77 (м, 1H); MS m/z 351 [M+H]+.

[0130] Справочный пример 13

(2S,5R)-7-оксо-N-[(2R)-пирролидин-2-илметокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-9)

Стадия 1

трет-бутил (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилат (IV-9)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (390 мг, 1,41 ммоль) и (R)-трет-бутил 2-((аминоокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (796 мг) давали 336 мг указанного в заголовке соединения (выход 50%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,45 (с, 9H), 1,52-1,72 (м, 1H), 1,80-2,09 (м, 6H), 2,27-2,39 (м, 1H), 2,84 (ушир.д., J=12,4 Гц, 1H), 2,96-3,08 (м, 1H), 3,28-3,44 (м, 3H), 3,60-3,86 (м, 2H), 3,89-4,06 (м, 1H), 4,14-4,29 (м, 1H), 4,90 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,32-7,47 (м, 5H), 10,56 (с, 1H); MS m/z 475 [M+H]+.

[0131] Стадия 2

трет-бутил (2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилат (V-9)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 1, выше, дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,46 (с, 9H), 1,73-2,27 (м, 8H), 3,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,09-3,18 (м, 1H), 3,24-3,40 (м, 2H), 3,67-3,71 (м, 1H), 3,73-4,12 (м, 4H); MS m/z 385 [M+H]+.

[0132] Стадия 3

(2S,5R)-7-оксо-N-[(2R)-пирролидин-2-илметокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-9)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил (2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пирролидин-1-карбоксилат (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,01 (т, J=7,4 Гц, 12H), 1,34-1,51 (м, 8H), 1,46 (с, 9H), 1,55-1,78 (м, 10H), 1,80-2,01 (м, 4H), 2,11-2,23 (м, 1H), 2,29-2,42 (м, 1H), 2,88 (ушир.д., J=11,2 Гц, 1H), 3,21-3,43 (м, 10H), 3,60-3,86 (м, 2H), 3,88-4,07 (м, 2H), 4,16-4,28 (м, 1H), 4,34 (ушир.с., 1H), 10,62 (ушир.с,1H); MS m/z 463 [M-Bu4N+2H]+.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле и затем получали 77,4 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 30%).

1H-ЯМР (500 MГц, D2O) δ 1,66-2,18 (м, 8H), 3,14 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,23 (ушир.д., J=12,8 Гц, 1H), 3,30 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,89 (ддд, J=8,2, 8,2, 3,4 Гц, 1H), 3,92-4,01 (м, 2H), 4,09-4,18 (м, 2H); MS m/z 365 [M+H]+.

[0133] Справочный пример 14

(2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пиперидин-3-илметокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-10)

Стадия 1

трет-бутил (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (IV-10)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 7, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (390 мг, 1,41 ммоль) и (R)-трет-бутил 3-((аминоокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (527 мг) давали 333 мг указанного в заголовке соединения (выход 48%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,15-2,10 (м, 8H), 1,45 (с, 9H), 2,25-2,40 (м, 1H), 2,70-3,08 (м, 4H), 3,27-3,37 (м, 1H), 3,65-4,00 (м, 5H), 4,90 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,34-7,46 (м, 5H), 9,22 (ушир.с., 1H); MS m/z 489 [M+H]+.

[0134] Стадия 2

трет-бутил (3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (V-10)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 1, выше, дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,24-1,37 (м, 1H), 1,40-1,56 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,75-2,00 (м, 4H), 2,03-2,13 (м, 1H), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,65-2,95 (м, 2H), 3,06 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,13 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,67-3,91 (м, 5H), 4,01-4,08 (м, 1H); MS m/z 399 [M+H]+.

[0135] Стадия 3

(2S,5R)-7-оксо-N-[(3R)-пиперидин-3-илметокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-10)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил (3R)-2-{[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,01 (дд, J=7,6 и 6,8 Гц, 12H), 1,11-1,99 (м, 23H), 1,46 (с, 9H), 2,12-2,24 (м, 1H), 2,30-2,42 (м, 1H), 2,67-2,96 (м, 3H), 3,19-3,38 (м, 9H), 3,70-3,99 (м, 5H), 4,35 (ушир.с., 1H), 9,16 (ушир.с., 1H); MS m/z 477 [M-Bu4N]-.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 106 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 41%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,16-1,28 (м, 1H), 1,54-1,88 (м, 5H), 1,92-2,16 (м, 3H), 2,72 (т, J=12,2 Гц, 1H), 2,81 (ддд, J=12,8 и 12,8 и 3,5 Гц, 1H), 3,02 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,15-3,28 (м, 2H), 3,37-3,44 (м, 1H), 3,70 (дд, J=10,3 и 7,6 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=10,3 и 5,0 Гц, 1H), 3,88-3,94 (м, 1H), 4,06-4,10 (м, 1H); MS m/z 377 [M-H]-.

[0136] Справочный пример 15

(2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-11)

Стадия 1

трет-бутил (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пирролидин-1-карбоксилат (IV-11)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (553 мг, 2,00 ммоль) и (S)-трет-бутил 3-(аминоокси)пирролидин-1-карбоксилат (606 мг) давали 920,4 мг указанного в заголовке соединения (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (с, 9H), 1,61-1,68 (м, 1H), 1,89-2,09 (м, 3H), 2,15-2,19 (м, 1H), 2,28-2,34 (м, 1H), 2,75 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,95-3,06 (м, 1H), 3,31 (ушир.с, 1H), 3,35-3,68 (м, 4H), 3,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,60 (ушир.д., J= 23,2 Гц, 1H), 4,90 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,26-7,43 (м, 5H), 9,08 (ушир.д., J=23,2 Гц, 1H); MS m/z 461 [M+H]+.

[0137] Стадия 2

трет-бутил (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пирролидин-1-карбоксилат (V-11)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, соединение со стадии 1, выше (869 мг, 1,89 ммоль) дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,47 (с, 9H), 1,75-2,12 (м, 4H), 2,13-2,25 (м, 2H), 3,05 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,13 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,25-3,50 (м, 2H), 3,61 (ушир.д., J=13,2 Гц, 1H), 3,70 (ушир.с., 1H), 3,86 (ушир. д, J=7,2 Гц, 1H), 4,32-4,38 (м, 1H), 4,54-4,62 (м, 1H); MS m/z 371 [M+H]+.

[0138] Стадия 3

(2S,5R)-7-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-илокси]-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-11)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пирролидин-1-карбоксилат (количественный). MS m/z 449[M-Bu4N]-.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 170,7 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 26%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,71-1,92 (м, 2H), 1,95-2,18 (м, 3H), 2,21-2,30 (м, 1H), 3,07 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,24 (ушир.д., J=12,2 Гц, 1H), 3,31-3,45 (м, 3H), 3,51 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,99 (ушир.д., J = 6,0 Гц, 1H), 4,10-4,14 (м, 1H), 4,72-4,77 (м, 1H); MS m/z 349 [M-H]-.

[0139] Справочный пример 16

(2S,5R)-N-(Азетидин-3-илметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-12)

Стадия 1

трет-бутил 3-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (IV-12)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 7, (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота (553 мг, 2,00 ммоль) и трет-бутил 3-((аминоокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (564 мг) давали 699,7 мг указанного в заголовке соединения (выход 76%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,43 (с, 9H), 1,54-1,70 (м, 1H), 1,87-2,06 (м, 2H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,75 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,80-2,90 (м, 1H), 3,01 (ушир.д., J=11,6 Гц, 1H), 3,32 (ушир.с., 1H), 3,68-3,76 (м, 2H), 3,94 (ушир.д., J=7,6 Гц, 1H), 4,00-4,15 (м, 4H), 4,90 (д, J=11,8 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,35-7,44 (м, 5H), 9,08 (ушир.с, 1H); MS m/z 461 [M+H]+.

[0140] Стадия 2

трет-бутил 3-{[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (V-12)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, соединение со стадии 1, выше (642 мг, 1,39 ммоль) дало указанное в заголовке соединение (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ 1,43 (с, 9H), 1,74-1,85 (м, 1H), 1,86-1,97 (м, 1H), 2,04-2,13 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 1H), 2,84-2,94 (м, 1H), 3,05 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,13 (ушир.д., J=11,6 Гц, 1H), 3,68-3,82 (м, 3H), 3,83 (ушир.д., J=6,8 Гц, 1H), 3,97-4,06 (м, 4H); MS m/z 371 [M+H]+.

[0141] Стадия 3

(2S,5R)-N-(азетидин-3-илметокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-12)

По сходной методике, описанной в Справочном примере 3, общее количество соединения со стадии 2, выше, дало тетрабутиламмоний трет-бутил 3-{[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,01 (т, J=7,2 Гц, 12H), 1,37-1,51 (м, 8H), 1,46 (с, 9H), 1,54-1,75 (м, 9H), 1,82-1,97 (м, 1H), 2,13-2,25 (м, 1H), 2,29-2,40 (м, 1H), 2,77-2,95 (м, 2H), 3,24-3,40 (м, 9H), 3,64-4,16 (м, 7H), 4,36 (ушир.с., 1H), 9,16 (ушир.с., 1H); MS m/z 449 [M-Bu4N]-.

Общее количество соли тетрабутиламмония, выше, деблокировали трифторуксусной кислотой и очищали методом колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле, и затем получали 164,7 мг указанного в заголовке соединения (3 стадия выход 34%).

1H-ЯМР (400 MГц, D2O) δ 1,65-1,89 (м, 2H), 1,92-2,06 (м, 2H), 3,06 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,10-3,22 (м, 2H), 3,90-4,00 (м, 5H), 4,07-4,14 (м, 3H); MS m/z 351 [M+H]+.

[0142] Справочный пример 17

(2S,5R)-N-Бензил-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (10)

Стадия 1

трет-бутил (2S,5R)-2-(бензилкарбамоил)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1-карбоксилат (8)

(2S,5R)-N-Бензил-5-((бензилокси)амино)пиперидин-2-карбоксамид (808 мг, 2,38 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл), и триэтиламин (288 мг) и ди-трет-бутил дикарбонат (571 мг) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением 1,04 г указанного в заголовке соединения (выход 99%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,41 (с, 9H), 1,50-1,72 (м, 2H), 1,75-1,98 (м, 2H), 2,94 (ушир.д., J=14,0 Гц, 1H), 3,16 (ушир.с., 1H), 4,09-4,26 (м, 1H), 4,16-4,55 (м, 3H), 4,65-4,78 (м, 3H), 5,41 (ушир.с., 1H), 7,20-7,41 (м, 10H); MS m/z 440 [M+H]+.

[0143] Стадия 2

трет-бутил (2S,5R)-2-(бензилкарбамоил)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-2-(бензилкарбамоил)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат

трет-бутил (2S,5R)-2-(бензилкарбамоил)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1-карбоксилат (559 мг, 1,27 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (329 мг), с последующим охлаждением льдом. К указанной смеси добавляли трифосген (226 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0144] Стадия 3

Трихлорметил ((3R,6S)-6-(бензилкарбамоил)пиперидин-3-ил)(бензилокси) карбамат или ((3R,6S)-6-(бензилкарбамоил)пиперидин-3-ил)(бензилокси)карбамоил хлорид

Затем добавляли метансульфоновую кислоту (0,83 мл), с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0145] Стадия 4

(2S,5R)-N-Бензил-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид

Смесь со стадии 2, выше, по каплям добавляли к 1 М ледяного бикарбонат калия (1,4 г/11,5 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке промывали гексаном/этилацетатом = 1/1 с получением 331 мг указанного в заголовке соединения (выход 71%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,54-1,67 (м, 1H), 1,88-2,08 (м, 2H), 2,36-2,48 (м, 1H), 2,67 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,97 (ушир.д., J=11,4 Гц, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,96 (д, J=7,3 Гц), 1H), 4,38-4,55 (м, 2H), 4,90 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,95 (ушир.с., 1H), 7,20-7,47 (м, 10H); MS m/z 366 [M+H]+.

[0146] Справочный пример 18

2,5-Диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-57)

[Химическая формула 36]

[0147] (2S,5R)-6-(Бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновую кислоту (201 мг, 0,758 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (3,6 мл), и добавляли N-метилморфолин (162 мг), с последующим охлаждением до 0°C. К смеси добавляли изобутилхлорформиат (198,8 мг), с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Затем добавляли 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (167 мг), с последующим перемешиванием в течение еще 0,5 часа. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 161 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 57%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,70-1,77 (м, 1H), 2,04-2,27 (м, 3H), 2,80-2,90 (м, 4H), 3,09-3,19 (м, 2H), 3,35 (ушир.с., 1H), 4,48 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,92 (д, J=11,3 Гц, 1H), 5,07 (д, J=11,3 Гц, 1H), 7,35-7,45 (м, 5H); MS m/z 374 [M+H]+.

[0148] Справочный пример 19

(1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-58)

[Химическая формула 37]

[0149] (2S,5R)-6-(Бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновую кислоту (529 мг, 1,918 ммоль) растворяли в обезвоженном тетрагидрофуране (5,5 мл), с последующим охлаждением до -20°C. К смеси добавляли N-метилморфолин (445 мг) и изобутилхлорформиат (300 мг), с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Затем добавляли (1R,2S,6R,7S)-4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-дион (394 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа и затем при комнатной температуре в течение еще 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (50 мл), последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в хлороформе (4 мл), и добавляли гексан (4 мл), с последующим перемешиванием в течение 5 минут. Далее, добавляли гексан (4 мл), с последующим перемешиванием и выдерживанием в течение 1,5 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали смешанным раствором хлороформ/гексан (2/3) и сушили при пониженном давлении с получением 678 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (выход 81%).

ВЭЖХ: COSMOSIL 5C18 MS-II 4,6×150 мм, 35ºC, 0,02M TFA/CH3CN = 50/50, 1,0 мл/мин, УФ 210 нм, время удерживания 7,1 мин; энантиомерный избыток 99,9% э.и. или более: CHIRALPAK AD-H, 4,6×150 мм, 40°C, гексан/EtOH = 1/1, УФ 210 нм, 1 мл/мин, время удерживания 37,3 мин (ср. энантиомер 16,5 мин); Mp 196°C; [α]26D +12,686° (c 0,885, CHCl3); 1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,52 (д, J=9,1 Гц, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,78 (д, J=9,1 Гц, 1H), 2,01-2,26 (м, 3H), 3,04-3,17 (м, 2H), 3,32 (м, 3H), 3,45 (ушир.с., 2H), 4,41 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,19 (ушир.с., 2H), 7,33-7,46 (м, 5H); MS m/z 438 [M+H]+.

[0150] Справочный пример 20

(3aR,7aS)-2-Гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

[Химическая формула 38]

[0151] Гидроксиламин сульфат (24,975 г, 0,152 моль) растворяли в воде (100 мл), и добавляли (3aR,7aS)-3a,4,7,7a-тетрагидроизобензофуран-1,3-дион (45,228 г). К смеси добавляли 25% водный раствор гидроксида натрия (50 г) в течение 15 минут небольшими порциями, с последующим перемешиванием при 90°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и осажденное кристаллическое твердое вещество фильтровали с отсасыванием, с последующим обезвоживанием в течение 30 минут. Влажные кристаллы сушили под вакуумом при 50°C в течение 2 суток с получением 42,87 г указанного в заголовке соединения (выход 87%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 2,20-2,31 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 2H), 3,08-3,14 (м, 2H), 5,91 (дт, J=0,9, 2,7 Гц, 2H); MS m/z 166 [M-H]-.

[0152] Справочный пример 21

(3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-59)

[Химическая формула 39]

[0153] (2S,5R)-6-(Бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновую кислоту (1,831 г, 5 ммоль) растворяли в обезвоженном тетрагидрофуране (15 мл), с последующим охлаждением до -20°C. К смеси добавляли изобутилхлорформиат (751 мг) и триэтиламин (1,111 г), с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Затем, добавляли (3aR,7aS)-2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (Справочный пример 20, 919 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа и затем при комнатной температуре в течение еще 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (150 мл), последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (60 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в хлороформе (4 мл), и добавляли гексан (4 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Далее, добавляли гексан (2 мл), с последующим перемешиванием и выдерживанием в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали смешанным раствором хлороформ/гексан (2/3) и сушили при пониженном давлении с получением 1,419 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (выход 67%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,67-1,77 (м, 1H), 2,08 (д, J=14,2 Гц, 1H), 2,14-2,26 (м, 2H), 2,30 (д, J=13,8 Гц, 2H), 2,55-2,66 (м, 2H), 3,10-3,24 (м, 4H), 3,34 (ушир.с, 1H), 4,45 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,97 (bs, 2H), 7,34-7,45 (м, 5H); MS m/z 426 [M+H]+.

[0154] Справочный пример 22

(3aR,7aS)-2-Гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

[Химическая формула 40]

[0155] Гидроксиламин сульфат (24,975 г, 0,152 моль) растворяли в воде (75 мл) и добавляли (3aR,7aS)-гексагидроизобензофуран-1,3-дион (48,000 г). К смеси добавляли 25% водный раствор гидроксида натрия (50 г) в течение 15 минут небольшими порциями, с последующим перемешиванием при 90°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, дважды экстрагировали хлороформом 50 мл, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в хлороформе, нерастворимое вещество отфильтровали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли добавлением этилацетата, растворитель концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме в течение еще 2 дней с получением 49,35 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 94%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,45 (дт, J=3,0, 5,9 Гц, 4H), 1,71-1,90 (м, 4H), 2,84-2,92 (м, 2H), 6,01 (ушир.с, 1H); MS m/z 168 [M-H]-.

[0156] Справочный пример 23

(3aR,7aS)-1,3-Диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-60)

[Химическая формула 41]

[0157] (2S,5R)-6-(Бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновую кислоту (1,831 г, 5 ммоль) растворяли в обезвоженном тетрагидрофуране (15 мл), с последующим охлаждением до -20°C. К смеси добавляли изобутилхлорформиат (751 мг) и триэтиламин (1,111 г), с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Затем добавляли (3aR,7aS)-2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (Справочный пример 22, 919 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа и затем при комнатной температуре в течение еще 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (150 мл), последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (60 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл), и насыщенным солевым раствором (60 мл), и сушили над безводным сульфатом магния, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат = 6/1) с получением 1,294 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (выход 61%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,50 (ушир.с, 4H), 1,62 (ушир.с, 1H), 1,68-1,84 (м, 1H), 1,91 (ушир.с, 4H), 2,04-2,27 (м, 2H), 3,02 (ушир., 2H), 3,15 (с, 2H), 3,35 (ушир.с, 1H), 4,47 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,92 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,07 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,34-7,45 (м, 5H); MS m/z 428 [M+H]+.

[0158] Пример 1

1-трет-бутил 2-метил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 42]

[0159] Смесь метил (2S,5R)-5-(бензилоксиамино)пиперидин-2-карбоксилата дигидрохлорида (Справочный пример 1, 6,64 г, 19,7 ммоль) и метанола (66,4 мл) охлаждали на льду и добавляли триэтиламин (5,57 мл) и растворяли. К смеси добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (4,80 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 7,68 г указанного в заголовке соединения (количественный).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (с, 9H), 1,48-1,73 (м, 2H), 1,89-2,01 (м, 2H), 3,00-3,24 (м, 2H), 3,73(с, 3H), 4,14-4,23 (м, 1H), 4,65-4,79 (м, 2H), 4,90 (ушир.с., 0,5H), 5,46 (ушир.с., 1H), 7,27-7,38 (м, 5H); MS m/z 365 [M+H]+.

[0160] Пример 2

1-трет-бутил 2-этил(2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 43]

[0161] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 383 мг, 1,09 ммоль) растворяли в обезвоженном ацетонитриле (7,0 мл), и этилиодид (1,7 г) и диизопропилэтиламин (212 мг) добавляли, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением 339 мг указанного в заголовке соединения (выход 82%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,27 (м, 3H), 1,46 (м, 9H), 1,49-1,75 (м, 2H), 1,84-2,03 (м, 2H), 2,97-3,30 (м, 3H), 4,11-4,27 (м, 2H), 4,61-4,82 (м, 2H), 4,86 (ушир.с., 0,5H), 5,47 (ушир.с., 1H), 7,24-7,40 (м, 5H); MS m/z 379 [M+H]+.

[0162] Пример 3

2-Аллил 1-трет-бутил(2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 44]

(2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,2 г, 3,42 ммоль) растворяли в обезвоженном ацетонитриле (18 мл), и добавляли аллилбромид (496,5 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,586 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 8% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 1,14 г указанного в заголовке соединения (выход 85%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,47 (с, 9H), 1,55-1,76 (м, 2H), 1,90-2,03 (м, 2H), 3,04-3,28 (м, 2H), 4,14 (м,1H), 4,61-4,69 (ушир.с., 2H), 4,74 (м, 2H), 5,26 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,35 (дд, J=17,2, 1,4 Гц, 1H), 5,49 (ушир.с., 1H), 5,92 (м, 1H), 7,29-7,41 (м, 5H); MS m/z 391 [M+H]+.

[0163] Пример 4

2-Бензил 1-трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 45]

[0164] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 578 мг, 1,65 ммоль) растворяли в обезвоженном ацетонитриле (8 мл), и бензилбромид (423 мг) и диизопропилэтиламин (256 мг) добавляли, с последующим перемешиванием прии комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 8/1) с получением 572 мг указанного в заголовке соединения (выход 79%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,37-1,55(м, 10H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,91-2,03 (м, 2H), 3,04-3,26 (м, 2H), 4,17-4,25 (ушир.с., 1H), 4,68-4,80 (м, 2H), 4,97 (ушир.с., 1H), 5,14-5,26 (м, 2H), 5,48 (ушир.с., 1H), 7,28-7,40 (м, 10H); MS m/z 441 [M+H]+.

[0165] Пример 5

1-трет-бутил 2-цианометил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 46]

[0166] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 350 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном ацетонитриле (7,0 мл), и хлорацетонитрил (755 мг) и диизопропилэтиламин (193 мг) добавляли, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, последовательно промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 384 мг указанного в заголовке соединения (выход 99%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (с, 9H), 1,50-1,75 (м, 2H), 1,87-2,06 (м, 2H), 3,08-3,28 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,63-4,85 (м, 4H), 4,95 (ушир.с., 0,5H), 5,43 (ушир.с., 1H), 7,26-7,38 (м, 5H); MS m/z 390 [M+H]+.

[0167] Пример 6

1-трет-бутил 2-(4-хлорфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 47]

[0168] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 700 мг, 2,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (7 мл), и добавляли 4-хлорфенол (308 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (459 мг) и 4-диметиламинопиридин (122 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) с получением 727 мг указанного в заголовке соединения (выход 79%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,47 (с, 9H), 1,53-1,82 (м, 3H), 2,09 (м, 1H), 3,12-3,32 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 4,68- 4,81 (м, 2H), 5,09 (ушир.с., 0,5H), 5,49 (ушир.с., 1H), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,28-7,41 (м, 7H); MS m/z 461 [M+H]+.

[0169] Пример 7

1-трет-бутил 2-(2,4,6-трихлорфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 48]

[0170] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 700 мг, 2,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (7 мл) и добавляли 2,4,6-трихлорфенол (473 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (459 мг) и 4-диметиламинопиридин (122 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) с получением 926 мг указанного в заголовке соединения (выход 88%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,47 (ушир.с., 9H), 1,65-1,91 (м, 2H), 2,08-2,28 (м, 2H), 3,13-3,37 (м, 2H), 4,17-4,41 (м, 1H), 4,65-4,82 (м, 2H), 5,14 (ушир.с., 1H), 5,31 (ушир.с., 0,5H), 5,50 (ушир.с., 0,5H), 7,22-7,45 (м, 7H); MS m/z 529 [M+H]+.

[0171] Пример 8

1-трет-бутил 2-(2,3,4,5,6-пентафторфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 49]

[0172] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 435 мг, 1,24 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл) и добавляли 2,3,4,5,6-пентафторфенол (274 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (285 мг) и 4-диметиламинопиридин (76 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 8/1) с получением 461 мг указанного в заголовке соединения (выход 71%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,47 (ушир.с., 9H), 1,57-1,72 (м, 1H), 1,77-1,88 (м, 1H), 2,01-2,26 (м, 2H), 3,06-3,39 (м, 2H), 4,17-4,34 (м, 1H), 4,66- 4,82 (м, 2H), 5,06 (ушир.с., 1H), 5,27 (ушир.с., 0,5H), 7,25-7,39 (м, 5H); MS m/z 517 [M+H]+.

[0173] Пример 9

1-трет-бутил 2-(4-нитрофенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 50]

[0174] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,40 г, 4,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (15 мл) и добавляли 4-нитрофенол (667 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (920 мг) и 4-диметиламинопиридин (244 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 1,52 г указанного в заголовке соединения (выход 80%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,49 (с, 9H), 1,58-1,82 (м, 2H), 2,04-2,21 (м, 2H), 3,20-3,35 (м, 2H), 4,18 (м, 1H), 4,67-4,82 (м, 2H), 5,07 (ушир.с., 1H), 6,90 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,29-7,39 (м, 5H), 8,15 (д, J=7,9 Гц, 2H); MS m/z 416 [M+H]+.

[0175] Пример 10

1-трет-бутил 2-(4-цианофенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 51]

[0176] (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 565 мг, 1,61 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (6 мл), и добавляли 4-цианофенол (230 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (370 мг) и 4-диметиламинопиридин (98 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением 464 мг указанного в заголовке соединения (выход 64%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,47 (ушир.с, 9H), 1,58-1,86 (м, 2H), 2,00-2,22 (м, 2H), 3,11-3,35 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 4,12-4,33 (м, 1H), 4,67-4,83 (м, 2H), 5,11 (ушир.с., 1H), 7,16 (д, J=8,1Гц, 2H), 7,26-7,41 (м, 5H), 8,07 (ушир.д., J=8,1Гц, 2H); MS m/z 452 [M+H]+.

[0177] Пример 11

1-трет-бутил 2-(4-карбамоилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 52]

[0178] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,54 г, 4,40 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (20 мл), с последующим охлаждением льдом. Последовательно добавляли 4-гидроксибензамид (742 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,01 г) и 4-диметиламинопиридин (273 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1-0/10) с получением 1,45 г указанного в заголовке соединения (выход 70%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,48 (с, 9H), 1,60-1,83 (м, 2H), 2,05-2,20 (м, 2H), 3,10-3,35 (м, 1H), 4,10-4,35 (м, 1H), 4,72 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,93 (ушир.с., 0,5H), 5,10 (ушир.с., 0,5H), 5,50 (ушир.с., 1H), 5,55-6,25 (м, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,29-7,39 (м, 5H), 7,85 (м, 2H); MS m/z 470 [M+H]+.

[0179] Пример 12

1-трет-бутил 2-(4-метоксикарбонилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 53]

[0180] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 720 мг, 2,05 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли 4-метоксикарбонилфенол (375 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (473 мг) и 4-диметиламинопиридин (125 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением 834 мг указанного в заголовке соединения (выход 84%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,47 (ушир.с., 9H), 1,58-1,86 (м, 2H), 2,00-2,22 (м, 2H), 3,11-3,35 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 4,12-4,33 (м, 1H), 4,67-4,83 (м, 2H), 5,11 (ушир.с., 1H), 7,16 (д, J=8,1Гц, 2H), 7,26-7,41 (м, 5H), 8,07 (ушир.д., J=8,1Гц, 2H); MS m/z 485 [M+H]+.

[0181] Пример 13

1-трет-бутил 2-(4-метилсульфонилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 54]

[0182] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 898 мг, 2,56 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (16 мл), и добавляли 4-метилсульфонилфенол (530 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (590 мг) и 4-диметиламинопиридин (157 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 839 мг указанного в заголовке соединения (выход 65%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,48 (ушир.с., 9H), 1,60-1,84 (м, 2H), 2,02-2,24 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 3,18-3,38 (м, 2H), 4,07-4,24 (м, 1H), 4,66-4,84 (м, 2H), 5,08 (ушир.с., 1H), 7,25-7,42 (м, 7H), 7,99 (м, 2H); MS m/z 505 [M+H]+.

[0183] Пример 14

1-трет-бутил 2-(4-сульфамоилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 55]

[0184] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 746 мг, 2,13 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли 4-гидроксибензолсульфонамид (442 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (490 мг) и 4-диметиламинопиридин (130 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 375 мг указанного в заголовке соединения (выход 35%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,47 (с, 9H), 1,54-1,84 (м, 2H), 1,97-2,22 (м, 2H), 3,08-3,36 (м, 2H), 4,11-4,23 (м, 1H), 4,66-4,81 (м, 2H), 4,94 (м, 1H), 5,47 (ушир.с., 1H), 7,19-7,45 (м, 7H), 7,95 (ушир.д., J=8,1 Гц, 2H); MS m/z 506 [M+H]+.

[0185] Пример 15

1-трет-бутил 2-(хинолин-8-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 56]

[0186] (2S,5R)-5-((бензилоксиБензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 700 мг, 2,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (7 мл), и добавляли 8-хинолинол (348 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (459 мг) и 4-диметиламинопиридин (122 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением 655 мг указанного в заголовке соединения (выход 69%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,36-1,57 (м, 9H), 1,79-1,93 (м, 1H), 2,04-2,48 (м, 3H), 3,25-3,66 (м, 2H), 4,17-4,35 (м, 1H), 4,71-4,85 (м, 2H), 5,20 (ушир.с., 0,5H), 5,35 (ушир.с., 0,5H), 5,58 (ушир.с., 1H), 7,26-7,57 (м, 8H), 7,72 (ушир.д., J=8,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,34 (м, 1H); MS m/z 478 [M+H]+.

[0187] Пример 16

1-трет-бутил 2-(5-хлорхинолин-8-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 57]

[0188] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 824 мг, 2,35 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (7 мл), и добавляли 5-хлорхинолин-8-ол (507 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (541 мг) и 4-диметиламинопиридин (144 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) с получением 841 мг указанного в заголовке соединения (выход 70%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,39-1,61 (м, 9H), 1,80-1,92 (м, 1H), 2,01-2,43 (м, 3H), 3,24-3,64 (м, 2H), 4,16-4,35 (м, 1H), 4,69-4,84 (м, 2H), 5,18 (ушир.с., 0,5H), 5,34 (ушир.с., 0,5H), 5,57 (ушир.с., 1H), 7,24-7,45 (м, 6H), 7,52 (ушир.с., 1H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,54 (ушир.д., J=7,6 Гц, 1H), 8,87 (ушир.д., J=3,7 Гц, 1H); MS m/z 512 [M+H]+.

[0189] Пример 17

1-трет-бутил 2-(пиридин-2-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 58]

[0190] (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 813 мг, 2,32 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (16 мл), с последующим охлаждением льдом. Последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (494 мг), 2-гидроксипиридин (239 мг) и 4-диметиламинопиридин (142 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1-1/1) с получением 586 мг указанного в заголовке соединения (выход 59%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,48 (с, 9H), 1,70-1,85 (м, 2H), 2,08-2,21 (м, 2H), 3,16-3,38 (м, 2H), 4,09-4,34 (м, 1H), 4,72 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,98 (ушир.с., 0,5H), 5,16 (ушир.с., 0,5H), 5,50 (ушир.с., 1H), 7,20-7,40 (м, 7H), 7,80 (м, 1H), 8,41 (м, 1H); MS m/z 428 [M+H]+.

[0191] Пример 18

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((диэтиламино)окси)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 59]

[0192] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 848 мг, 2,42 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли 85% водный раствор N-гидроксидиэтиламина (0,84 мл), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (557 мг) и 4-диметиламинопиридин (148 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 350 мг указанного в заголовке соединения (выход 33%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,27 (м, 3H), 1,46 (м, 9H), 1,49-1,75 (м, 2H), 1,84-2,03 (м, 2H), 2,97-3,30 (м, 3H), 4,11-4,27 (м, 2H), 4,61-4,82 (м, 2H), 4,86 (ушир.с., 0,5H), 5,47 (ушир.с., 1H), 7,24-7,40 (м, 5H); MS m/z 422 [M+H]+.

[0193] Пример 19

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-((((1-фенилэтилиден)амино)окси)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 60]

[0194] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 2,54 г, 7,26 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (25 мл), и последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,67 г) и диизопропилэтиламин (1,22 г). К смеси добавляли ацетофенон оксим (1,47 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 1,434 г указанного в заголовке соединения (выход 42%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,42-1,53 (с, 9H), 1,61-1,81(м, 2H), 2,05 (м, 2H),2,37(с, 3H), 3,11-3,38 (м, 2H), 4,19-4,37(м, 1H), 4,64-4,83(м, 2H), 5,51 (ушир.с., 1H), 7,25-7,51 (м, 10H); MS m/z 468 [M+H]+.

[0195] Пример 20

1-трет-Бутил 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

[Химическая формула 61]

[0196] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,40 г, 4,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (15 мл), и добавляли 2-гидрокси-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (782 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (920 мг) и 4-диметиламинопиридин (244 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 1,71 г указанного в заголовке соединения (выход 86%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,39-1,57 (м, 9H), 1,72-1,88 (м, 2H), 2,09-2,25 (м, 2H), 3,13-3,26 (м, 1H), 3,34 (ушир.с., 1H), 4,18-4,30 (м, 1H), 4,69-4,80 (м, 2H), 5,11 (ушир.с., 0,5H), 5,41 (ушир.с., 0,5H), 5,49 (ушир.с., 1H), 7,24-7,40 (м, 5H), 7,76-7,83 (м, 2H), 7,85-7,93(м, 2H); MS m/z 496 [M+H]+.

[0197] Пример 21

2-(1H-Бензотриазол-1-ил) 1-трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-[(3-оксид-1H-Бензотриазолбензотриазол-1-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 62]

[0198] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 401 мг, 1,14 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (4 мл), и добавляли 1-гидроксибензотриазол (210 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (263 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением 333 мг указанных в заголовке соединений в виде смеси (выход 62%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,35-1,64 (м, 9H), 1,69-1,92 (м, 2H), 2,08-2,38 (м, 2H), 3,18-3,48 (м, 2H), 4,05-4,16 (м, 1H), 4,67-4,83 (м, 2H), 5,25 (дд, J=5,7 и 3,9 Гц, 1H), 7,25-7,47 (м, 7H), 7,55 (м, 1H), 8,08 (м, 1H); MS m/z 468 [M+H]+.

[0199] Пример 22

1-трет-бутил 2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-[(3-оксидо-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-1(4H)-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 63]

[0200] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 402 мг, 1,15 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он (224 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (264 мг) и 4-диметиламинопиридин (70 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 482 мг указанных в заголовке соединений в виде смеси (выход 85%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,37-1,60 (м, 9H), 1,75-1,94 (м, 2H), 2,11-2,33 (м, 2H), 3,20-3,43 (м, 2H), 4,20-4,34 (м, 1H), 4,66-4,82 (м, 2H), 5,19 (ушир.с., 1H), 5,48 (ушир.с, 1H), 7,25-7,44 (м, 5H), 7,85 (м, 1H), 8,02 (м, 1H), 8,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,1 Гц, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.

[0201] Пример 23

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-((додецилтио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 64]

[0202] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,2 г, 3,42 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (12 мл) в атмосфере Ar, изобутилхлорформиат (490 мг) добавляли по каплям при -78°C, и затем добавляли диизопропилэтиламин (464 мг) при той же температуре. После перемешивания в течение 30 минут, по каплям медленно добавляли 1-додекантиол (830 мг) в течение 1 минуты, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 8% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 104 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 6%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 0,82-0,97 (м, 5 H), 1,14-1,40 (м, 12H), 1,41-1,67 (м, 17H), 1,79-2,15 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,61-4,81(м, 2H), 5,41(ушир.с., 1H), 7,28-7,41 (м, 5H), MS m/z 535 [M+H]+.

[0203] Пример 24

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((4-(трет-бутил)фенил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 65]

[0204] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,2 г, 3,42 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (18 мл), и добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (690 мг). К смеси добавляли 4-трет-бутилбензолтиол (0,522 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 8% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 108,8 мг указанного в заголовке соединения (выход 6%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,27-1,36 (м, 18H), 1,67-1,77 (м, 2H), 1,87-2,18 (м, 2H), 3,11-3,32 (м, 2H), 4,26-4,46 (м, 1H), 4,67-4,83 (м, 2H), 5,45 (ушир.с., 1H), 7,25-7,51 (м, 9H); MS m/z 499 [M+H]+.

[0205] Пример 25

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((4-нитрофенил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 66]

[0206] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,2 г, 3,42 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (18 мл), и добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (983 мг). К смеси добавляли 4-нитробензолтиол (0,707 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 8% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 371 мг указанного в заголовке соединения (выход 22%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,55 (с, 9H), 1,58 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 3,05-3,34 (м, 2H), 4,27-4,52 (м, 1H), 4,68-4,77 (м, 1H), 4,77-4,85 (м, 1H), 5,43 (ушир.с., 1H), 7,31-7,42 (м, 5H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2H); MS m/z 488 [M+H]+.

[0207] Пример 26

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((пиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 67]

[0208] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,75 г, 5,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (18 мл), и 2,2’-дисульфанедиилдипиридин (1,348 г, 6,0 ммоль) и трифенилфосфин (1,622 г, 6,0 ммоль) последовательно добавляли при охлаждении льдом. Затем перемешивание проводили при комнатной температуре в течение 0,6 часа. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 2,03 г указанного в заголовке соединения (выход 91%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,61-1,71 (м, 2H), 1,91-2,13 (м, 2H), 3,08-3,33 (м, 2H), 4,27-4,45 (м, 1H), 4,68-4,79 (м, 2H), 5,41(ушир.с., 1H), 7,26-7,39 (м, 6H), 7,61 (м, 1H), 7,74 (тд, J=7,7 и ,8 Гц, 1H), 8,64 (ушир.с., 1 H); MS m/z 444 [M+H]+.

[0209] Пример 27

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((5-нитропиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 68]

[0210] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,75 г, 5,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (18 мл), и 2,2’-дисульфанедиилбис(5-нитропиридин) (1,94 г) и трифенилфосфин (1,622 г) последовательно добавляли при охлаждении льдом. Далее перемешивание проводили при комнатной температуре в течение 1 часа. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 2,306 г указанного в заголовке соединения (выход 94%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,65 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 3,07-3,28 (м, 2H), 4,272-4,51 (м, 1H), 4,67-4,80 (м, 2H), 5,17 (ушир.с., 1H), 7,26-7,41 (м, 5H), 7,93 (м, 1H), 8,50 (дд, J=8,7 и 2,7 Гц, 1H), 9,40 (ушир.с., 1H); MS m/z 489 [M+H]+.

[0211] Пример 28

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 69]

[0212] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 379 мг, 1,08 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (7 мл), и добавляли 1,3-тиазолидин-2-тион (184 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (295 мг) и 4-диметиламинопиридин (63 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 288 мг указанного в заголовке соединения (выход 59%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,44 (ушир.с, 9H), 1,49-1,90 (м, 3H), 2,09-2,21 (м, 1H), 3,13-4,22 (м, 5H), 4,45-4,63 (м, 2H), 4,66-4,78 (м, 2H), 4,74 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,44 (ушир.с., 1H), 6,19 (ушир.с., 0,5H), 6,51 (ушир.с., 0,5H), 7,24-7,39 (м, 5H); MS m/z 452 [M+H]+.

[0213] Пример 29

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

[Химическая формула 70]

[0214] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 755 мг, 2,15 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли 1,3-оксазолидин-2-тион (267 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (496 мг) и 4-диметиламинопиридин (55 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 334 мг указанного в заголовке соединения (выход 36%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,44 (ушир.с., 9H), 1,49-1,90 (м, 3H), 2,09-2,21 (м, 1H), 3,13-4,22 (м, 5H), 4,45-4,63 (м, 2H), 4,66-4,78 (м, 2H), 4,74 (д, J=11,5 Гц, 1H) 5,44 (ушир.с., 1H), 6,19 (ушир.с., 0,5H), 6,51 (ушир.с., 0,5H), 7,24-7,39 (м, 5H); MS m/z 436 [M+H]+.

[0215] Пример 30

трет-бутил 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (II-30)

[Химическая формула 71]

[0216] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 6,75 г, 19,26 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (80 мл), и добавляли 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (6,65 г), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (4,62 г) и 4-диметиламинопиридин (1,2 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 5,61 г указанного в заголовке соединения (выход 71%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,42-1,54 (м, 9H), 1,70-1,77 (м, 2H), 2,09-2,21 (м, 2H), 2,84 (ушир.с., 4H), 3,13-3,26 (м, 1H), 3,29 (ушир.с., 1H), 4,18-4,27 (м, 1H), 4,67-4,78 (м, 2H), 5,06 (ушир.с., 0,5H), 5,35 (ушир.с., 0,5H), 5,46 (ушир.с., 1H), 7,28-7,39 (м, 5H); MS m/z 448 [M+H]+.

[0217] Пример 31

1-трет-бутил 2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (II-31)

[Химическая формула 72]

[0218] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 1,40 г, 4,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (15 мл), и добавляли (1R,2S,6R,7S)-4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-дион (859 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (920 мг) и 4-диметиламинопиридин (244 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 1,87 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (выход 92%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (с, 9H), 1,52 (м, 1H), 1,65-1,83 (м, 3H), 1,93-2,19 (м, 2H), 3,09-3,23 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 3,32 (ушир.с., 2H), 3,44 (ушир.с., 2H), 4,12-4,24 (м, 1H), 4,68 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,74 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,99 (ушир.с., 0,5H), 5,28 (ушир.с., 0,5H), 5,44 (ушир.с., 1H), 6,20 (ушир.с., 2H), 7,24-7,40 (м, 5H); MS m/z 512 [M+H]+.

[0219] Пример 32

Метил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 73]

[0220] Стадия 1

1-трет-бутил 2-метил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-метил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-метил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 1, 364 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0221] Стадия 2

Метил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или метил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединение подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0222] Стадия 3

Метил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2, выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. К смеси добавляли этилацетат (65 мл), слои разделяли, органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 215 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (общий выход за три стадии: 74%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,26 (м, 1H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,99-2,15 (м, 2H), 2,90 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,07 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 4,08-4,17 (м, 1H), 4,90 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,33-7,46 (м, 5H); MS m/z 291 [M+H]+.

[0223] Пример 33

Этил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 74]

[0224] Стадия 1

1-трет-бутил 2-этил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-этил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-этил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 2, 398 мг, 1,05 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0225] Стадия 2

Этил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или этил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0226] Стадия 3

Этил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2, выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/3) с получением 271 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 85%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,30 (м, 3H), 1,55-1,76 (м, 1H), 1,97-2,17 (м, 3H), 2,93 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,06 (ушир.д., J=12,0 Гц, 1H), 3,32 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,17-4,31(м, 2H), 4,90 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,31-7,47 (м, 5H); MS m/z 305 [M+H]+.

[0227] Пример 34

Аллил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 75]

[0228] Стадия 1

2-Аллил 1-трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 2-аллил 1-трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

2-Аллил 1-трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 3, 390 мг, 1,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (258 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 20 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0229] Стадия 2

Аллил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или аллил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (947 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 40 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0230] Стадия 3

Аллил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2, выше, добавляли по каплям к 1 М бикарбоната калия (9 мл), с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционный растворитель разбавляли этилацетатом (100 мл), последовательно промывали 0,1 М хлористоводородной кислоты (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) последовательно, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 38,4 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (общий выход за три стадии: 12%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,69 (м, 1H), 2,02-2,15 (м, 3H), 2,93 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,07 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 4,14 (дд, J=6,5, 2,6 Гц, 1H), 4,67 (ддд, J=5,9, 1,5, 1,2 Гц, 1H), 4,91 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,26 (м, 1H), 5,34 (м, 1H), 5,92 (м, 1H), 7,36-7,42 (м, 5H); MS m/z 317 [M+H]+.

[0231] Пример 35

Бензил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 76]

[0232] Стадия 1

2-Бензил 1-трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 2-бензил 1-трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

2-Бензил 1-трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 4, 451 мг, 1,02 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0233] Стадия 2

Бензил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или бензил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0234] Стадия 3

Бензил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2, выше, добавляли по каплям к 1 М бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Реакционный растворитель разбавляли этилацетатом (65 мл), последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 301 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 80%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,59-1,68 (м, 1H), 2,01-2,20 (м, 3H), 2,89 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,05 (д, J=11,9Гц, 2H), 3,30 (ушир.с., 1H), 4,16 (м, 1H), 4,92 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,07 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 7,32-7,46 (м, 10H); MS m/z 367 [M+H]+.

[0235] Пример 36

Цианометил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 77]

[0236] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(цианометил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(цианометил) (2S,5R)-5- ((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-цианометил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 5, 403 мг, 1,03 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0237] Стадия 2

Цианометил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или цианометил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0238] Стадия 3

Цианометил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 228 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 70%).

1H-ЯМР (400 MГц,CDCl3) δ 1,53 (м, 1H), 1,63-1,75 (м, 1H), 2,03-2,23 (м, 2H), 2,86 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,07-3,14 (м, 1H), 3,34 (м, 1H), 4,21 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,80 (м, 2H), 4,91 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,33-7,47 (м, 5H); MS m/z 316 [M+H]+.

[0239] Пример 37

4-Хлорфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 78]

[0240] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(4-хлорфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(4-хлорфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(4-хлорфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 6, 504 мг, 1,09 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0241] Стадия 2

4-Хлорфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 4-хлорфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанного в заголовке соединения подтверждали методом ТСХ. Это соединение подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0242] Стадия 3

4-Хлорфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) с получением 207 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 49%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,67-1,80 (м, 1H), 2,06-2,28 (м, 3H), 3,05 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,16 (дт, J=11,9 и 3,1 Гц, 1H), 3,37 (м, 1H), 4,36 (дд, J=7,2 и 1,9 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,08 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,31-7,49 (м, 7H); MS m/z 387 [M+H]+.

[0243] Пример 38

2,4,6-Трихлорфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 79]

[0244] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(2,4,6-трихлорфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси) ((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(2,4,6-трихлорфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(2,4,6-трихлорфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 7, 530 мг, 1,00 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0245] Стадия 2

2,4,6-Трихлорфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 2,4,6-трихлорфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0246] Стадия 3

2,4,6-Трихлорфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/1) с получением 207 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 45%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,67-1,81 (м, 1H), 2,07-2,19 (м, 1H), 2,25-2,35 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 3,34 (м, 1H), 4,50 (т, J=4,7 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,09 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,32-7,52 (м, 7H); MS m/z 455 [M+H]+

[0247] Пример 39

2,3,4,5,6-Пентафторфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 80]

[0248] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(2,3,4,5,6-пентафторфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(2,3,4,5,6-пентафторфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(2,3,4,5,6-пентафторфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 8, 524 мг, 1,00 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0249] Стадия 2

2,3,4,5,6-Пентафторфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 2,3,4,5,6-пентафторфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, завершение реакции для указанных в заголовке соединений была подтверждена с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0250] Стадия 3

2,3,4,5,6-Пентафторфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. К смеси добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 6/1) с получением 295 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 66%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,65-1,80 (м, 1H), 2,07-2,36 (м, 3H), 2,98 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 4,50 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,09 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,32-7,49 (м, 5H); MS m/z 443 [M+H]+

[0251] Пример 40

4-Нитрофенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 81]

[0252] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(4-нитрофенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(4-нитрофенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(4-нитрофенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 9, 470 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0253] Стадия 2

4-Нитрофенил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 4-нитрофенил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0254] Стадия 3

4-Нитрофенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке промывали этилацетатом/гексаном (1/1) и сушили с получением 211 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 53%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,69-1,81 (м, 1H), 2,09-2,32 (м, 3H), 3,04 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 4,41 (дд, J=7,5 и 1,9 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,09 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,35-7,53 (м, 5H), 8,25-8,38 (м, 2H); MS m/z 398 [M+H]+.

[0255] Пример 41

4-Цианофенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 82]

[0256] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(4-цианофенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(4-цианофенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(4-цианофенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 10, 460 мг, 1,02 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (6 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (170 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0257] Стадия 2

4-Цианофенил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 4-цианофенил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0258] Стадия 3

4-Цианофенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 73 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 19%).

1H-ЯМР (400 MГц,CDCl3) δ 1,67-1,82 (м, 1H), 2,06-2,30 (м. 3H), 3,06 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,92 (м, 3H), 4,39 (дд, J=7,2 и 2,0 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,09 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,13-7,50 (м, 7H), 8,04-8,17 (м, 2H); MS m/z 378 [M+H]+.

[0259] Пример 42

4-Карбамоилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 83]

[0260] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(4-карбамоилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(4-карбамоилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(4-карбамоилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 11, 739 мг, 1,57 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (14 мл), с последующим охлаждением льдом. Добавляли диизопропилэтиламин (407 мг) и трифосген (275 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0261] Стадия 2

4-Карбамоилфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 4-карбамоилфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (1,04 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 15 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0262] Стадия 3

4-Карбамоилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,76 г/18 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (70 мл) и слои разделяли. Органический слой затем промывали 10% раствором лимонной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2-0/10) с получением 382 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 61%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,70-1,80 (м, 1H), 2,08-2,30 (м, 3H), 3,07 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,18-3,20 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 4,39 (дд, J=7,1 и 2,2 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,08 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,50-6,30 (м, 2H), 7,20 (м, 2H), 7,35-7,53 (м, 5H), 7,86 (м, 2H); MS m/z 396 [M+H]+.

[0263] Пример 43

4-Метоксикарбонилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 84]

[0264] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(4-метоксикарбонилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(4-метоксикарбонилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(4-метоксикарбонилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 12, 628 мг, 1,30 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0265] Стадия 2

4-Метоксикарбонилфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 4-метоксикарбонилфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0266] Стадия 3

4-Метоксикарбонилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке промывали этилацетатом/гексаном (1/1) и сушили с получением 180 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 34%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,67-1,82 (м, 1H), 2,06-2,30 (м. 3H), 3,06 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,92 (м, 3H), 4,39 (дд, J=7,2 и 2,0 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,09 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,13-7,50 (м, 7H), 8,04-8,17 (м, 2H); MS m/z 411 [M+H]+.

[0267] Пример 44

4-Метилсульфонилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 85]

[0268] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(4-метилсульфонилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси) ((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(4-метилсульфонилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(4-метилсульфонилфенил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 13, 493 мг, 0,98 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0269] Стадия 2

4-Метилсульфонилфенил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 4-метилсульфонилфенил (2S,5R)-5- ((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0270] Стадия 3

4-Метилсульфонилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке промывали гексаном/этилацетатом (1/1), фильтровали и сушили с получением 239 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 57%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,69-1,81 (м, 1H), 2,07-2,34 (м. 3H), 2,99-3,11 (м, 4H), 3,13-3,23 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 4,41 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,09 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,29-7,58 (м, 7H), 7,94-8,11 (м, 2H); MS m/z 431 [M+H]+.

[0271] Пример 45

Хинолин-8-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 86]

[0272] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(хинолин-8-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(хинолин-8-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(хинолин-8-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 15, 488 мг, 1,02 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0273] Стадия 2

Хинолин-8-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или хинолин-8-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0274] Стадия 3

Хинолин-8-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к ледяному 1 М бикарбонату калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 265 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 64%).

1H-ЯМР (400 MГц,CDCl3) δ 1,87-2,02 (м, 1H), 2,07-2,21 (м, 1H), 2,24-2,39 (м, 1H), 2,45 (дд, J=15,3 и 6,8 Гц, 1H), 3,20 (ушир. д, J=12,0 Гц, 1H), 3,44 (ушир.с., 1H), 3,83 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,58 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,96 (д, J=11,3 Гц, 1H), 5,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 7,29-7,57 (м, 8H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,16 (м, 1H), 8,80 (м, 1H); MS m/z 404 [M+H]+

[0275] Пример 46

5-Хлорхинолин-8-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 87]

[0276] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(5-хлорхинолин-8-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(5-хлорхинолин-8-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-(5-хлорхинолин-8-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 16, 586 мг, 1,14 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0277] Стадия 2

5-Хлорхинолин-8-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 5-хлорхинолин-8-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0278] Стадия 3

5-Хлорхинолин-8-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке промывали небольшим количеством этилацетата с получением 178 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 36%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,84-1,99 (м, 1H), 2,09-2,21 (м, 1H), 2,24-2,48 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,42 (ушир.с., 1H), 3,75 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,96 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,12 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,33-7,58 (м, 7H), 7,62 (д, J=8,2Гц, 1H), 8,57 (дд, J=8,6 и 1,6 Гц, 1H) 8,86 (дд, J=4,2 и 1,6 Гц, 1H); MS m/z 438 [M+H]+

[0279] Пример 47

Диэтиламино (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 88]

[0280] Стадия 1

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((диэтиламино)окси)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((диэтиламино)окси)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((диэтиламино)окси)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 18, 424 мг, 1,00 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0281] Стадия 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((диэтиламино)окси)карбонил)пиперидин или (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((диэтиламино)окси)карбонил)пиперидин, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0282] Стадия 3

Диэтиламино (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 203 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 58%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,05-1,18 (м, 6H), 1,64-1,80 (м, 1H), 1,97-2,19 (м, 3H), 2,88-2,99 (м, 4H), 3,04 (с, 2H), 3,30 (ушир.с., 1H), 4,13(м, 1H), 4,90 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,29-7,48 (м, 5H); MS m/z 348 [M+H]+.

[0283] Пример 48

(2S,5R)-6-(Бензилокси)-2-((((1-фенилэтилиден)амино)окси)карбонил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он

[Химическая формула 89]

[0284] Стадия 1

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-((((1-фенилэтилиден)амино)окси)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-((((1-фенилэтилиден)амино)окси)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-((((1-фенилэтилиден)амино)окси)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 19, 1,434 г, 3,067 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (32 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (792 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (518 мг), с последующим перемешиванием в течение 15 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0285] Стадия 2

Трихлорметил бензилокси ((3R,6S)-6-((((1-фенилэтилиден)амино)окси)карбонил)пиперидин-3-ил)карбамат или (бензилокси) ((3R,6S)-6-((((1-фенилэтилиден)амино)окси)карбонил)пиперидин-3-ил)карбамоил хлорид, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (2,95 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0286] Стадия 3

(2S,5R)-6-(Бензилокси)-2-((((1-фенилэтилиден)амино)окси)карбонил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (33 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный растворитель разбавляли этилацетатом (100 мл), последовательно промывали 0,1 М хлористоводородной кислоты (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 66 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 6%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,81 (м, 1H), 2,03-2,22 (м, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,41 (с., 3H),3,09 (м, 1H),3,16 (м, 1H),3,25 (ушир.с., 1H), 4,33 (м, 1H), 4,93 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,08 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,32-7,49 (м, 8 H), 7,75(м, 2H); MS m/z 394 [M+H]+.

[0287] Пример 49

1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

[Химическая формула 90]

[0288] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-Бутил 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 20, 495 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0289] Стадия 2

1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0290] Стадия 3

1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 374 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 89%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,75-1,79 (м, 1H), 2,09-2,29 (м, 3H), 3,20 (м, 2H), 3,38 (ушир. с., 1H), 4,54 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,00 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,08 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,34-7,46 (м, 5H), 7,77-7,85(м, 2H), 7,85-7,93(м, 2H); MS m/z 422 [M+H]+.

[0291] Пример 50

S-Додецил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

[Химическая формула 91]

[0292] Стадия 1

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-((додецилтио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-((додецилтио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-((додецилтио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 23, 104 мг, 0,194 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (50,2 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (33 мг), с последующим перемешиванием в течение 40 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0293] Стадия 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-((додецилтио)карбонил)пиперидин или (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-((додецилтио)карбонил)пиперидин, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (186 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 20 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0294] Стадия 3

S-Додецил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (2 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,7 часа. Реакционный растворитель разбавляли этилацетатом (100 мл), последовательно промывали 0,1 М хлористоводородной кислоты (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 33,4 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (общий выход за три стадии: 37%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 0,82-0,97 (м, 5H), 1,21-1,33 (м, 15H), 1,50-1,62 (м, 4H), 2,00 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,79 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,88 (м, 2H), 3,07 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,29 (ушир.с., 1H), 4,06 (м, 1H), 4,91 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,33-7,44 (м, 5H); MS m/z 461 [M+H]+.

[0295] Пример 51

S-(4-трет-бутилфенил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

[Химическая формула 92]

[0296] Стадия 1

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((4-трет-бутилфенил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((4-трет-бутилфенил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((4-(трет-бутилфенил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 24, 194 мг, 0,389 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (100 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (65,8 мг), с последующим перемешиванием в течение 45 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0297] Стадия 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((4-трет-бутилфенил)тио)карбонил)пиперидин или (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((4-(трет-бутил)фенил)тио)карбонил)пиперидин, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (373 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0298] Стадия 3

S-(4-трет-бутилфенил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

Смесь со стадии 2, выше, добавляли по каплям к 1 М бикарбоната калия (4,2 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный растворитель разбавляли этилацетатом (100 мл), последовательно промывали 0,1 М хлористоводородной кислоты (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке промывали гексаном/этилацетатом (3/1, 8 мл) и гексаном (2×8 мл) и сушили в вакууме с получением 68 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 41%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,32 (с, 9H), 1,54 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 2,18-2,28 (м, 1H), 2,90 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,17 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,32 (ушир.с., 1H), 4,21 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,07 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,31-7,46 (м, 9H); MS m/z 425 [M+H]+.

[0299] Пример 52

S-(4-Нитрофенил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

[Химическая формула 93]

[0300] Стадия 1

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((4-нитрофенил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((4-нитрофенил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((4-нитрофенил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 25, 371 мг, 0,76 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (196 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (128 мг), с последующим перемешиванием в течение 20 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0301] Стадия 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((4-нитрофенил)тио)карбонил)пиперидин или (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((4-нитрофенил)тио)карбонил)пиперидин, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (730 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 25 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0302] Стадия 3

S-(4-Нитрофенил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

Смесь со стадии 2, выше, добавляли по каплям к 1 М бикарбоната калия (8 мл), с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Реакционный растворитель разбавляли этилацетатом (100 мл), последовательно промывали 0,1 М хлористоводородной кислоты (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1). Твердое вещество в остатке промывали гексаном/этилацетатом (5/1, 2×6 мл) и сушили в вакууме с получением 87,3 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического порошка (общий выход за три стадии: 28%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,58 (м, 1H), 2,07 (м, 2H), 2,19 -2,34 (м, 1H), 2,87 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,23 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,36-3,48 (ушир.с., 1H), 4,25 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,95 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,09 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,37-7,49 (м, 5H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,24 (д, J=8,8 Гц, 2H); MS m/z 414 [M+H]+.

[0303] Пример 53

S-(Пиридин-2-ил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

[Химическая формула 94]

[0304] Стадия 1

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((пиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((пиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((пиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 26, 886 мг, 2,0 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (16 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (516 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (338 мг), с последующим перемешиванием в течение 15 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0305] Стадия 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((пиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин или (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((пиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (1922 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0306] Стадия 3

S-(Пиридин-2-ил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (16 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный растворитель разбавляли этилацетатом (100 мл), последовательно промывали 0,1 М хлористоводородной кислоты (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 84 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 11%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,56 (м, 1H), 2,02 (м, 2 H), 2,18-2,28 (м, 1H), 2,94 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,34 (ушир.с., 1H), 4,21 (м, 1H), 4,92 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,07 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,30-7,46 (м, 6H), 7,50 (м, 1H), 7,56 (тд, J=7,9 и 0,9 Гц, 1H), 8,66 (м, 1H); MS m/z 370 [M+H]+.

[0307] Пример 54

S-(5-Нитропиридин-2-ил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

[Химическая формула 95]

[0308] Стадия 1

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((5-нитропиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((5-нитропиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-(((5-нитропиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 27, 2,31 г, 4,72 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (32 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (1,22 г), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (803 мг), с последующим перемешиванием в течение 15 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0309] Стадия 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-(((5-нитропиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин или (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-(((5-нитропиридин-2-ил)тио)карбонил)пиперидин, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (4,53 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0310] Стадия 3

S-(5-Нитропиридин-2-ил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат

Смесь со стадии 2, выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (52 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный растворитель разбавляли этилацетатом (300 мл), последовательно промывали 0,1 М хлористоводородной кислоты (300 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 34,8 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 2%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,50-1,69 (м, 1H), 2,00-2,12 (м, 2H), 2,19-2,31 (м, 1H), 2,87 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,22 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,36-3,40 (м, 1H), 4,27 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,07 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,36-7,47 (м, 5H), 7,86 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,6 и 2,8 Гц, 1H), 9,41 (дд, J=2,7 и 0,6 Гц, 1H); MS m/z 415 [M+H]+.

[0311] Пример 55

(2S,5R)-6-(Бензилокси)-2-[(2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он

[Химическая формула 96]

[0312] Стадия 1

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 28, 444 мг, 0,98 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0313] Стадия 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин или (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0314] Стадия 3

(2S,5R)-6-(Бензилокси)-2-[(2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 167 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 45%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,72-1,88 (м, 1H), 2,00-2,18 (м, 3H), 3,19-3,41 (м, 5H), 4,56 (ддд, J=11,7 и 7,4 и 5,4 Гц, 1H), 4,70 (ддд, J=11,7 и 9,1 и 7,4 Гц, 1H), 4,90 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,03 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,30 (м, 1H), 7,31-7,49 (м, 5H); MS m/z 378 [M+H]+.

[0315] Пример 56

(2S,5R)-6-(Бензилокси)-2-[(2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он

[Химическая формула 97]

[0316] Стадия 1

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат или трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-бутил (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 29, 330 мг, 0,76 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (6 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (196 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (135 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0317] Стадия 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин или (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)-2-((2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил)пиперидин, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,50 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0318] Стадия 3

(2S,5R)-6-(Бензилокси)-2-[(2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (0,83 г/7 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 116 мг указанного в заголовке соединения (общий выход за три стадии: 42%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,72-1,88 (м, 1H), 2,00-2,18 (м, 3H), 3,19-3,41 (м, 5H), 4,56 (ддд, J=11,7 и 7,4 и 5,4 Гц, 1H), 4,70 (ддд, J=11,7 и 9,1 и 7,4 Гц, 1H), 4,90 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,03 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,30 (м, 1H), 7,31-7,49 (м, 5H); MS m/z 362 [M+H]+.

[0319] Пример 57a

2,5-Диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-57)

[Химическая формула 98]

[0320] Стадия 1

1-трет-бутил 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

трет-бутил 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 30, 447 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (259 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0321] Стадия 2

2,5-Диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или 2,5-диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (961 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0322] Стадия 3

2,5-Диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

К смеси со стадии 2, выше, по каплям добавляли диизопропилэтиламин (1,43 г), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Реакционный растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (65 мл), последовательно промывали 1 M хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке последовательно промывали гексаном/этилацетатом (1/1, 2 мл), гексаном/этилацетатом (2/1, 2 мл) и гексаном (2 мл) и сушили в вакууме с получением 274 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (общий выход в течение трех стадий: 73%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 18.

[0323] Пример 57b

2,5-Диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-57) Последовательный синтез 1

(2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 354 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном ацетонитриле (8 мл), и диизопропилэтиламин (194 мг) и 4-диметиламинопиридин (12 мг) добавляли, с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли бис (2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (384 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (65 мл), промывали 10% раствором лимонной кислоты (20 мл), и затем перемешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) в течение 15 минут. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 436 мг остатка (стадия выход 98%). Общее количество остатка растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (259 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем добавляли метансульфоновую кислоту (961 мг), с последующим перемешиванием в течение 5 минут. Смесь добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбонат калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке последовательно промывали гексаном/этилацетатом (1/1, 2 мл), гексаном/этилацетатом (2/1, 2 мл) и гексаном (2 мл) с получением 260 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества (общий выход 58%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 18.

[0324] Пример 57c

2,5-Диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-57) Последовательный синтез 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 700 мг, 2 ммоль) растворяли в обезвоженном тетрагидрофуране (10 мл), с последующим охлаждением до -20°C. К смеси последовательно добавляли по каплям изобутилхлорформиат (300 мг) и триэтиламин (444 мг), с последующим перемешиванием в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (253 мг), с последующим перемешиванием в течение 30 минут и и перемешивали в течение еще 30 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (35 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 985 мг остатка. Общее количество остатка растворяли в обезвоженном хлороформе (10 мл), и добавляли триэтиламин (303 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (237 мг), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Добавляли метанол (0,1 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Раствор метансульфоновой кислоты (1,3 мл) в дихлорметане (4,0 мл), затем добавляли по каплям с последующим дополнительным перемешиванием в течение 30 минут. Смесь добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбонат калия (2,4 г/20 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Добавляли хлороформ (10 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли затравливание остатка, и к твердому веществу добавляли гексан/этилацетат (1/2, 3 мл), перемешивали, фильтровали, промывали последовательно гексаном/этилацетатом (1/1, 3 мл) и гексаном (3 мл) с получением 556 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов (общий выход 75%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 18.

[0325] Пример 58a

(1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-58)

[Химическая формула 99]

[0326] Стадия 1

1-трет-бутил 2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 31, 512 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (260 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (169 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ (MS m/z 575 [M+H]+). Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0327] Стадия 2

(1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или (1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси на стадии 1, выше, добавляли метансульфоновую кислоту (0,65 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0328] Стадия 3

(1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (1,1 г/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество в остатке промывали этилацетатом/гексаном (1:2) и сушили с получением 346 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (общий выход за три стадии: 79%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 19.

[0329] Пример 58b

(1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-58) Последовательный синтез 1

(2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 368 мг, 1,05 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (4 мл), и добавляли (1R,2S,6R,7S)-4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-дион (207 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси последовательно добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (221 мг) и 4-диметиламинопиридин (13 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (30 мл), последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Общее количество остатка 541 мг, полученного после отгонки растворителя при пониженном давлении, растворяли в обезвоженном дихлорметане (8 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (155 мг), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (119 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Затем добавляли метансульфоновую кислоту (0,52 мл), с последующим перемешиванием в течение 5 минут. Смесь добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбонат калия (801 мг/9 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли этилацетат (65 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Твердое вещество в остатке, полученное в результате концентрации растворителя при пониженном давлении, промывали гексаном/этилацетатом (1/3), фильтровали и сушили с получением 346 мг указанного в заголовке соединения (общий выход 75%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 19.

[0330] Пример 58c

(1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-58) Последовательный синтез 2

(2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 14,0 г, 41,09 ммоль) растворяли в обезвоженном тетрагидрофуране (200 мл), с последующим охлаждением до приблизительно -20°C. К смеси добавляли по каплям изобутилхлорформиат (6,11 г) и затем триэтиламин (8,86 г), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. Затем, к реакционному раствору добавляли (1R,2S,6R,7S)-4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-дион (7,87 г), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (700 мл), последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой (200 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, замещение-концентрацию снова проводили этилацетатом, общее количество полученного остатка 25,1 г (нетто выход 92%) растворяли в обезвоженном хлороформе (180 мл), и добавляли триэтиламин (5,5 г), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (4,29 г), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем добавляли метанол (1 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор метансульфоновой кислоты (23,5 мл) в дихлорметане (30 мл), с последующим перемешиванием в течение других 30 минут. Смесь добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбонат калия (43,5 г/200 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Добавляли хлороформ (100 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (200 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). Каждый водный слой снова экстрагировали хлороформом (100 мл) последовательно. Органический слой объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Остаток, полученный путем концентрирования растворителя при пониженном давлении, растворяли в хлороформе (70 мл), добавляли гексан (100 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут для кристаллизации. Далее, добавляли гексан (100 мл) для перемешивания и выдерживания в течение 1 часа. Кристаллическое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 15,4 г указанного в заголовке соединения (содержание 100%, общий выход 88%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 19. В результате оценки устойчивости данного продукта, соединение оставось стабильным в холодильнике в течение одного месяца.

[0331] Пример 59

1-трет-бутил 2-((3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (II-32)

[Химическая формула 100]

[0332] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 3,504 г, 10 ммоль) растворяли в обезвоженном тетрагидрофуране (50 мл), с последующим охлаждением до приблизительно -20°C. К смеси добавляли по каплям изобутилхлорформиат (1,51 г) и затем триэтиламин (2,17 г), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. Затем, к реакционному раствору добавляли (3aR,7aS)-2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (Справочный пример 20, 1,84 г), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл), последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой (60 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Остаток, полученный путем концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 4,689 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого твердого вещества (выход 94%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,47 (ушир.с, 9H), 1,59-1,75 (м, 2H), 2,04-2,32 (м, 2H), 2,16-2,35 (м, 2H), 2,61 (д, J=15,2 Гц, 2H), 3,14-3,24 (м, 4H), 4,15-4,22 (м, 1H), 4,71 (кв, J=11,6 Гц, 2H), 5,03 (ушир.с, 1H), 5,97 (ушир.с, 2H), 7,26-7,38 (м, 5H); MS m/z 500 [M+H]+.

[0333] Пример 60a

(3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-59)

[Химическая формула 101]

[0334] Стадия 1

1-трет-бутил 2-((3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил)(2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-((3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил)(2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-((3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил)(2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 59, 4,689 г, 9,386 ммоль) растворяли в обезвоженном хлороформе (50 мл), и добавляли триэтиламин (1,40 г), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (1,09 г), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0335] Стадия 2

(3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или (3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-5-((бензилокси) (хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метанол (0,255 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем добавляли метансульфоновую кислоту (8,89 г), с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0336] Стадия 3

(3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил(2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (11,1 г/100 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли хлороформ (30 мл), слои разделяли, органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (70 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (70 мл) и насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (16 мл), добавляли гексан (24 мл), с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Далее, добавляли гексан (8 мл), с последующим перемешиванием и выдерживанием в течение 15 минут. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали смешанным раствором хлороформ/гексан (2/3) и сушили при пониженном давлении с получением 3,51 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического порошка (общий выход за три стадии: 88%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 21.

[0337] Пример 60b

(3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-59) Последовательный синтез

(2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 3,504 г, 10 ммоль) растворяли в обезвоженном тетрагидрофуране (50 мл), с последующим охлаждением до приблизительно -20°C. К смеси добавляли по каплям изобутилхлорформиат (1,157 г) и затем триэтиламин (2,17 г), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. Затем, к реакционному раствору добавляли (3aR,7aS)-2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (Справочный пример 20, 1,84 г), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл), последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой (60 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Общее количество остатка 5,21 г (количественный), полученное путем концентрации фильтрата при пониженном давлении, растворяли в обезвоженном хлороформе (50 мл), и добавляли триэтиламин (1,5 г), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (1,157 г), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем добавляли метанол (0,27 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор метансульфоновой кислоты (9,47 г) в дихлорметане (8 мл), с последующим перемешиванием в течение еще 30 минут. Смесь добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбонат калия (11,84 г/100 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Добавляли хлороформ (30 мл) и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (70 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (70 мл) и насыщенным солевым раствором (70 мл). Каждый водный слой снова экстрагировали хлороформом (33 мл), последовательно. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Общее количество остатка, полученное концентрацией растворителя при пониженном давлении, разбавляли в хлороформе (16 мл), добавляли гексан (29 мл), с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Далее, добавляли гексан (5 мл), с последующим перемешиванием и выдерживанием в течение 15 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество промывали, фильтровали и сушили с получением 3,37 г указанного в заголовке соединения (общий выход 79%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 21.

[0338] Пример 61

1-трет-бутил 2-((3aR,7aS)-1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (II-33)

[Химическая формула 102]

[0339] (2S,5R)-5-((Бензилокси)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (Справочный пример 4, 3,504 г, 10 ммоль) растворяли в обезвоженном тетрагидрофуране (50 мл), с последующим охлаждением до приблизительно -20°C. К смеси добавляли изобутилхлорформиат (1,51 г) и затем триэтиламин (2,17 г), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. Затем, к реакционному раствору добавляли (3aR,7aS)-2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (Справочный пример 22, 1,86 г), с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл), последовательно промывали охлажденной льдом 10%-ной лимонной кислотой (60 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили над безводным сульфатом магния, и фильтровали. Остаток, полученный путем концентрации фильтрата при пониженном давлении, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 4,521 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого твердого вещества (выход 90%).

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,35-1,58 (м, 13H), 1,62 (ушир.с, 1H), 1,76 (ушир.с, 2H), 1,90 (ушир.с, 4H), 1,95-2,15 (м, 2H), 3,00 (ушир.с, 2H), 3,15-3,30 (м, 2H), 4,16-4,25 (м, 1H), 4,72 (кв, J=11,6 Гц, 2H), 5,30-5,53 (м, 1H), 7,26-7,38 (м, 5H); MS m/z 502 [M+H]+.

[0340] Пример 62

(3aR,7aS)-1,3-Диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (III-60)

[Химическая формула 103]

Стадия 1

1-трет-бутил 2-((3aR,7aS)-1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат или 1-трет-бутил 2-((3aR,7aS)-1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат

1-трет-бутил 2-((3aR,7aS)-1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил) (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (Пример 61, 4,521 г, 9,01 ммоль) растворяли в обезвоженном хлороформе (50 мл), и добавляли триэтиламин (1,350 г), с последующим охлаждением льдом. К смеси добавляли трифосген (1,043 г), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0341] Стадия 2

(3aR,7aS)-1,3-Диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)((трихлорметокси)карбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат или (3aR,7aS)-1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-5-((бензилокси)(хлоркарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилат, метансульфонат

К смеси со стадии 1, выше, добавляли метанол (0,245 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем добавляли метансульфоновую кислоту (8,53 г), с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и завершение реакции для указанных в заголовке соединений подтверждали с помощью ТСХ. Соединения подвергали следующей стадии без очистки и выделения.

[0342] Стадия 3

(3aR,7aS)-1,3-Диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат

Смесь со стадии 2 выше, добавляли по каплям к 1 М ледяного бикарбоната калия (10,668 г/90 мл), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Добавляли хлороформ (33 мл), слои разделяли, органический слой последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислоты (70 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (70 мл) и насыщенным солевым раствором (70 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/этилацетат = 6/1) с получением 3,106 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (общий выход за три стадии: 81%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 23.

[0343] Пример 63

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (IV-1-1)

[Химическая формула 104]

[0344] Пример 63a

[Химическая формула 105]

[0345] Цианометил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 36, 315,3 мг, 1,00 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (5,0 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (194 мг) в обезвоженном дихлорметане (2,0 мл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (153 мкл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем температуру повышали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (65 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 92/8-0/100) с получением 45,1 мг указанного в заголовке соединения (выход 10%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, Стадия 1.

[0346] Пример 63b

[Химическая формула 106]

[0347] 4-Хлорфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 37, 89,33 мг, 230,9 мкмоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (1,1 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (43,0 мг) в обезвоженном дихлорметане (443 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (35,4 мкл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем температуру повышали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (15,0 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (4,6 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (4,6 мл) и насыщенным солевым раствором (4,6 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 28,1 мг указанного в заголовке соединения (выход 28%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0348] Пример 63c

[Химическая формула 107]

2,3,4,5,6-Пентафторфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 39, 69,0 мг, 0,156 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (1,3 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (59,3 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,4 мл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1-0/1) с получением 36,7 мг указанного в заголовке соединения (выход 54%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0349] Пример 63d

[Химическая формула 108]

[0350] 4-Нитрофенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 40, 71,66 мг, 180,3 мкмоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (902 мкл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (35,0 мг) в обезвоженном дихлорметане (361 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (12 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (3,6 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3,6 мл) и насыщенным солевым раствором (3,6 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 29,5 мг указанного в заголовке соединения (выход 38%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0351] Пример 63e

[Химическая формула 109]

[0352] 4-Цианофенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 41, 57 мг, 0,151 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (1,5 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (60,9 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,4 мл) и триэтиламин (42,5 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1-0/1) с получением 44,8 мг указанного в заголовке соединения (выход 68%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0353] Пример 63f

[Химическая формула 110]

[0354] 4-Карбамоилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 42, 203 мг, 0,513 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (3 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (121 мг) в обезвоженном дихлорметане (1,5 мл) и триэтиламина (86 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1-1/4) с получением 166 мг указанного в заголовке соединения (выход 75%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0355] Пример 63g

[Химическая формула 111]

[0356] 4-Метоксикарбонилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 43, 55,7 мг, 0,136 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (1 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (48,8 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,4 мл) и триэтиламин (28,7 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1-0/1) с получением 38,7 мг указанного в заголовке соединения (выход 66%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0357] Пример 63h

[Химическая формула 112]

[0358] 4-Метилсульфонилфенил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 44, 76,24 мг, 177,1 мкмоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (854 мкл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (33,1 мг) в обезвоженном дихлорметане (341 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Далее, добавляли триэтиламин (27,2 мкл) и перемешивали в течение 1 часа. Затем температуру повышали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (12 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (3,5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3,5 мл) и насыщенным солевым раствором (3,5 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 34,1 мг указанного в заголовке соединения (выход 44%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0359] Пример 63i

[Химическая формула 113]

[0360] Хинолин-8-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 45, 87,13 мг, 216,0 мкмоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (1,1 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (41,9 мг) в обезвоженном дихлорметане (432 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (14 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (4,3 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (4,3 мл) и насыщенным солевым раствором (4,3 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 28,6 мг указанного в заголовке соединения (выход 30%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0361] Пример 63j

[Химическая формула 114]

[0362] Диэтиламино (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 47, 122 мг, 0,350 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (2,5 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (127 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,5 мл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1-0/1) с получением 42,0 мг указанного в заголовке соединения (выход 28%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0363] Пример 63k

[Химическая формула 115]

1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 49, 100,6 мг, 239 мкмоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (1,2 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (46,3 мг) в обезвоженном дихлорметане (477 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (16 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (4,8 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (4,8 мл) и насыщенным солевым раствором (4,8 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 41,0 мг указанного в заголовке соединения (выход 40%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0364] Пример 63l

[Химическая формула 116]

[0365] S-(4-Нитрофенил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат (Пример 52, 49,04 мг, 118,6 мкмоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (593 мкл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (23,0 мг) в обезвоженном дихлорметане (237 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (18,2 мкл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем температуру повышали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (7,7 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (2,4 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2,4 мл) и насыщенным солевым раствором (2,4 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 22,3 мг указанного в заголовке соединения (выход 43%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0366] Пример 63m

[Химическая формула 117]

[0367] S-(5-Нитропиридин-2-ил) (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карботиоат (Пример 54, 55,1 мг, 0,133 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (1,0 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (32,5 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,4 мл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1-0/1) с получением 35,6 мг указанного в заголовке соединения (выход 62%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0368] Пример 63n

[Химическая формула 118]

[0369] (2S,5R)-6-(Бензилокси)-2-[(2-тиоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)карбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он (Пример 55, 67,94 мг, 180,0 мкмоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (900 мкл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (34,9 мг) в обезвоженном дихлорметане (360 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (12 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (3,6 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3,6 мл) и насыщенным солевым раствором (3,6 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 62,1 мг указанного в заголовке соединения (выход 79%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0370] Пример 63o

[Химическая формула 119]

[0371] (2S,5R)-6-(Бензилокси)-2-[(2-тиоксо-1,3-оксазолидин-3-ил)карбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-он (Пример 56, 54,7 мг, 0,151 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (1,3 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (57,5 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,4 мл) и триэтиламин (42,5 мкл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1-0/1) с получением 47,4 мг указанного в заголовке соединения (выход 73%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0372] Пример 63p

[Химическая формула 120]

[0373] 2,5-Диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 57a-c, 373 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (5 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (194 мг) в обезвоженном дихлорметане (2 мл, промытый 1 мл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (65 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 362 мг указанного в заголовке соединения (выход 83%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0374] Пример 63q

[Химическая формула 121]

[0375] (1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Примеры 58a-c, 49,7 г, 113,6 ммоль) суспендировали в обезвоженном этилацетате (650 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этилкарбамата (24,2 г) в обезвоженном этилацетате (134 мл) и триэтиламин (13,8 г) добавляли при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 2,5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (0,8 л), последовательно промывали ледяной 0,25 M хлористоводородной кислоты (1 л), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л) и водой (1 л), и концентрировали при пониженном давлении с получением 50,67 г указанного в заголовке соединения (нетто 48,08 г, выход 98%, ВЭЖХ отношение площади 99% или более). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0376] Пример 63r

[Химическая формула 122]

[0377] (3aR,7aS)-1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Примеры 60a-b, 425 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном хлороформе (5 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этил карбамата (211 мг) в обезвоженном этилацетате (1,41 г) и триэтиламин (121 мг) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (75 мл), последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (35 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (35 мл) и насыщенным солевым раствором (35 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 481 мг указанного в заголовке соединения (количественный). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0378] Пример 63s

[Химическая формула 123]

[0379] (3aR,7aS)-1,3-Диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 62, 427 мг, 1 ммоль) растворяли в обезвоженном хлороформе (5 мл), и раствор трет-бутил 2-(аминоокси)этил карбамата (211 мг) в обезвоженном этилацетате (1,41 г) и триэтиламин (121 мг) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (75 мл), последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (35 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (35 мл) и насыщенным солевым раствором (35 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 418 мг указанного в заголовке соединения (выход 96%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 1.

[0380] Пример 64

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (V-1)

[Химическая формула 124]

[0381] К раствору трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамата (Пример 63q, нетто 156,42 г, 360 ммоль) в метаноле (2,4 л) добавляли катализатор 10% палладий на угле (50% содержание воды, 15,64 г), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 1,5 часов. Катализатор отфильтровывали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до 450 мл, и далее добавляли ацетонитрил (1,5 л), с последующим концентрированием до 450 мл. Смесь охлаждали на льду и перемешивали в течение 30 минут, и выпавшее в осадок кристаллическое твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом, и сушили в вакууме с получением 118,26 г указанного в заголовке соединения (нетто 117,90 г, выход 95%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 2.

[0382] Пример 65

(2S,5R)-N-(2-аминоэтокси)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (VI-1)

[Химическая формула 125]

[0383] К раствору трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-гидрокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамата (Пример 64, 537,61 г, 1,561 моль) в ацетонитриле (7,8 л) добавляли 2,6-лутидин (512,08 г) и комплекс триоксид серы-пиридин (810,3 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ и фильтрат концентрировали до 2,5 л и разбавляли этилацетатом (15,1 л). Смесь экстрагировали с помощью 20% дигидрофосфата натрия (7,8 л), к полученному водному слою добавляли этилацетат (15,1 л) и тетрабутиламмоний гидросульфат (567,87 г), с последующим перемешиванием в течение 20 минут. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния (425 г), фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении, и растворитель заменяли на дихлорметан (3,1 л) с получением 758 г тетрабутиламмония трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамата (нетто 586,27 г, выход 84%).

[0384] Раствор 719 г соли тетрабутиламмония (нетто 437,1 г, 0,656 моль) в дихлорметане (874 мл) охлаждали до -20°C, по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (874 мл) в течение 15 минут, и температуру повышали до 0°C, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до -20°C, по каплям добавляли диизопропиловый эфир (3,25 л), температуру смеси повышали до 0°C, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром, и сушили в вакууме с получением 335,36 г сырого указанного в заголовке соединения (нетто 222,35 г, выход 99%).

[0385] Сырое указанное в заголовке соединение (212,99 г, нетто 133,33 г) и 0,2 M ледяного фосфатного буфера (pH 6,5, 4,8 л) перемешивали поочередно небольшими порциями с получением раствора, имеющего pH 5,3. Раствор концентрировали при пониженном давлении до 3,6 л, и pH снова доводили до pH 5,5, используя 0,2 M фосфатного буфера (pH 6,5, 910 мл). Раствор подвергали очистке смолы (Mitsubishi Kasei, SP207, вода до 10% IPA-вода) и активные фракции собирали, концентрировали и лиофилизировали. Затем получали 128,3 г указанного в заголовке соединения (выход 96%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 3, стадия 3.

[0386] Пример 66

Бензил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}карбамат (IV-1-2)

[Химическая формула 126]

[0387] 2,5-Диоксопирролидин-1-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 57a-c, 201 мг, 0,538 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (4 мл), и раствор бензил 2-(аминоокси)этилкарбамата (128 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,5 мл, промытый 0,5 мл) добавляли при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (30 мл), последовательно промывали 10% лимонной кислотой (15 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 222 мг указанного в заголовке соединения (выход 88%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 5, стадия 3.

[0388] Пример 67

трет-бутил {2-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]этил}(метил)карбамат (IV-2)

[Химическая формула 127]

[0389] (1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 58a-c, 144 мг, 0,329 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (2,5 мл), и добавляли раствор трет-бутил (2-(аминоокси)этил)(метил)карбамата (88,8 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 132 мг указанного в заголовке соединения (выход 89%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 6, стадия 1.

[0390] Пример 68

трет-бутил {3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пропил}карбамат (IV-7)

[Химическая формула 128]

[0391] (1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 58a-c, 148 мг, 0,339 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (2,5 мл), и добавляли раствор трет-бутил 3-(аминоокси)пропилкарбамата (90,9 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 134 мг указанного в заголовке соединения (выход 88%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 11, стадия 1.

[0392] Пример 69

трет-бутил (2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (IV-8)

[Химическая формула 129]

[0393] (1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 58a-c, 145 мг, 0,331 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (2,5 мл), и добавляли раствор (S)-трет-бутил 2-((аминоокси)метил)азетидин-1-карбоксилата (93,2 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 21 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 127 мг указанного в заголовке соединения (выход 83%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 12, стадия 1.

[0394] Пример 70

трет-бутил (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]пирролидин-1-карбоксилат (IV-11)

[Химическая формула 130]

[0395] (1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 58a-c, 145 мг, 0,332 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (2,5 мл), и добавляли раствор (S)-трет-бутил 3-(аминоокси)пирролидин-1-карбоксилата (91,6 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 145 мг указанного в заголовке соединения (выход 95%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 15, стадия 1.

[0396] Пример 71

трет-бутил 3-{[({[(2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]карбонил}амино)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (IV-12)

[Химическая формула 131]

[0397] (1R,2S,6R,7S)-3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил (2S,5R)-6-(бензилокси)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат (Пример 58a-c, 140 мг, 0,320 ммоль) растворяли в обезвоженном дихлорметане (2,5 мл), и добавляли раствор трет-бутил 3-((аминоокси)метил)азетидин-1-карбоксилата (91,5 мг) в обезвоженном дихлорметане (0,5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (10 мл), последовательно промывали 0,25 М хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 132 мг указанного в заголовке соединения (выход 90%). Данные измерений соответствовали данным Справочного примера 16, стадия 1.

1. Способ получения соединения, представленного формулой (IV), включающий:

взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (I):

с R1OH, выбранной из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона и 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-диона, с получением соединения формулы (II)

где OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, R2 представляет собой водород,

с последующим карбонилированием карбонилирующим агентом, выбранным из фосгена, дифосгена и трифосгена, с получением соединения, представленного следующей формулой (II):

где OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, R2 представляет собой ClCO- или Cl3COCO-,

удаление защитной группы P и обработку основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III):

и взаимодействие с соединением R3ONH2 с получением соединения, представленного следующей общей формулой (IV):

(в вышеупомянутых формулах (I), (II), (III) и (IV)

OBn представляет собой бензилокси,

P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой,

R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил,

R2 представляет собой водород, ClCO- или Cl3COCO-, и

R3 выбирают из:

2-(трет-бутоксикарбониламино)этила;

2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этила;

3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропила;

(2S)-трет-бутоксикарбонилазетидин-2-илметила;

(3S)-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ила;

1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-илметила;

2-(бензилоксикарбониламино)этила.

2. Способ получения соединения, представленного формулой (IV), включающий:

взаимодействие карбонилирующего агента, выбранного из фосгена, дифосгена и трифосгена, с соединением, представленным следующей формулой (II), где R2 представляет собой водород:

с последующим удалением защитной группы P, обработкой основанием и далее взаимодействие с соединением R3ONH2 с получением соединения, представленного следующей формулой (IV):

(в вышеупомянутых формулах (II) и (IV) OBn, P, R1, R2 и R3 являются такими же, как описаны в п. 1).

3. Способ по п. 1 или 2, который протекает через соединение, представленное формулой (I) или (II), где P представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).

4. Способ по п. 1 или 2, который протекает через соединение, представленное формулой (II) или (III), где R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил.

5. Способ по п. 1 или 2, который протекает через соединение, представленное формулой (II) или (III), где R1 представляет собой 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил.

6. Способ по п. 1 или 2, который протекает через соединение, представленное формулой (II) или (III), где R1 представляет собой 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил.

7. Способ по п. 1 или 2, который протекает через соединение, представленное формулой (II) или (III), где R1 представляет собой 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил.

8. Способ по п. 1 или 2 получения соединения, представленного следующей формулой (IV-1):

где P2 представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) или бензилоксикарбонил (Cbz) и OBn представляет собой бензилокси.

9. Способ по п. 1 или 2 для получения соединения, представленного следующей формулой (IV-1-1):

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси.

10. Способ получения соединения, представленного формулой (III), включающий: взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (I):

с R1OH, выбранной из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона или 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-3,5-диона, для того чтобы предоставить карбонилирующему агенту, выбранному из фосгена, дифосгена и трифосгена, действовать на них для получения соединения, представленного следующей формулой (II):

удаление защитной группы P и обработку основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III):

где в вышеупомянутых формулах (I), (II) и (III), OBn, P, R1 являются такими же, как описаны в п. 1, и R2 представляет собой ClCO- или Cl3COCO-.

11. Способ получения соединения, представленного формулой (III), включающий: предоставление карбонилирующему агенту, выбранному из фосгена, дифосгена и трифосгена, действовать на соединение, представленное следующей формулой (II), где R2 представляет собой водород:

с последующим удалением защитной группы P и обработкой основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III):

где в вышеупомянутых формулах (II) и (III), OBn, P, R1 и R2 являются такими же, как описаны в п. 1.

12. Способ по п. 10 или 11, который протекает через соединение, представленное формулой (I) или (II), где P представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).

13. Способ по п. 10 или 11 для получения соединения, представленного формулой (III), где R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил.

14. Способ по п. 10 или 11 для получения соединения, представленного формулой (III), где R1 представляет собой 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил.

15. Способ по п. 10 или 11 для получения соединения, представленного формулой (III), где R1 представляет собой 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил.

16. Способ по п. 10 или 11 для получения соединения, представленного формулой (III), где R1 представляет собой 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-4-ил.

17. Соединение, представленное следующей формулой (III-58):

где OBn представляет собой бензилокси.

18. Соединение, представленное следующей формулой (III-59):

где OBn представляет собой бензилокси.

19. Соединение, представленное следующей формулой (III-60):

где OBn представляет собой бензилокси.

20. Соединение, представленное следующей формулой (II-30):

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси.

21. Соединение, представленное следующей формулой (II-31):

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси.

22. Соединение, представленное следующей формулой (II-32):

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси.

23. Соединение, представленное следующей формулой (II-33):

где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил и OBn представляет собой бензилокси.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применимому в медицине в том числе в составе фармацевтической композиции и набора соединению формулы (В): где R1 обозначает углерод-связанный, незамещенный или замещенный одним или несколькими T1, ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; -CN; -C(O)NHQ1; -C(O)NHOQ1; -C(O)NH-NHQ1; -C(O)O-NHQ1; -C(O)OQ1; -(CH2)mOC(O)OQ1; -(CH2)mOQ1; -(CH2)mOC(O)Q1; -(CH2)mOC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NHC(O)Q1; -(CH2)mNHS(O)2Q1; -(CH2)mNHS(O)2NQ1Q2; -(CH2)mNHC(O)OQ1; -(CH2)mNHC(O)NQ1Q2; -(CH2)mNHQ3; -(CH2)mNH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)mNH-CH=NQ3; -C(NHQ3)=NQ4; R2 обозначает О или NOQ5; R3 обозначает SO3H, CFHCO2H или CF2CO2H; Q1 и Q2 независимо обозначают атом водорода; -(CH2)pNHQ3; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; (CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)pOQ3; -(CH2)qCONHQ3; или Q1 и Q2, незамещенные или замещенные одним или несколькими Т2, независимо обозначают (C1-C3)алкил; -(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или Q1, Q2 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома; Q3 и Q4 независимо обозначают H или (С1-С3)алкил; Q5, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т3, обозначает (С1-С3)алкил; (С1-С3)фторалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклоалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклофторалкил; -(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или Q5 обозначает атом водорода; (CH2)pOQ6; -(CH2)q-CN; -(CH2)pOC(O)Q6; -(CH2)q-C(O)OQ6; -(CH2)p-OC(O)OQ6; -(CH2)p-OC(O)NQ6Q7; -(CH2)q-C(O)NQ6Q7; -(CH2)q-C(O)NQ6OQ7; -(CH2)q-C(O)NQ6-NQ6Q7; -(CH2)p-NQ6C(O)Q7; -(CH2)pNQ6S(O)2Q7; -(CH2)pNQ6S(O)2NQ6Q7; -(CH2)p-NQ6C(O)OQ6; -(CH2)p-NQ6C(O)NQ6Q7; -(CH2)pNQ6Q7; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4; Т1 независимо обозначает атом фтора; -(CH2)nOQ1; -(CH2)n-CN; -(CH2)nOC(O)Q1; -(CH2)n-C(O)OQ1; -(CH2)n-OC(O)OQ1; -(CH2)n-OC(O)NHQ1; -(CH2)n-C(O)NHQ1; -(CH2)n-C(O)NHOQ1; -(CH2)n-C(O)NH-NHQ1; -(CH2)n-C(O)O-NHQ1; -(CH2)n-NHC(O)Q1; -(CH2)nNHS(O)2Q1; -(CH2)nNHS(O)2NQ1Q2; -(CH2)n-NHC(O)OQ1; -(CH2)n-NHC(O)NQ1Q2; -(CH2)nNHQ1; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; (CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; или Т1, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т2, независимо обозначает (C1-C3)алкил; (C1-C3)фторалкил; O-(C1-C3)фторалкил; -(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N); Т2 независимо обозначает OH, NH2, CONH2; Т3 независимо обозначает H, F; (C1-C3)алкил; (C1-C3)фторалкил; O-(C1-C3)фторалкил; -(CH2)nOQ6-(CH2)n-(C3-C6)циклоалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклофторалкил; -(CH2)n-гетероцикл; -(CH2)n-CN; -(CH2)nOC(O)Q6; -(CH2)n-C(O)OQ6; -(CH2)n-OC(O)OQ6; -(CH2)n-OC(O)NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)NQ6OQ7; -(CH2)n-C(O)NQ6-NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)O-NHQ6; -(CH2)n-NQ6C(O)Q7; -(CH2)nNQ6S(O)2Q7; -(CH2)nNQ6S(O)2NQ6Q7; -(CH2)n-NQ6C(O)OQ7; -(CH2)n-NQ6C(O)NQ6Q7; -(CH2)nNQ6Q7; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; -(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; Q6 и Q7 независимо обозначают H; (C1-C3)алкил; -(CH2)pNHQ3; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; (CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)pOQ3; -(CH2)qC(O)NQ3Q4; -(CH2)n- (4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота); или Q6, Q7 и атом азота, к которому они присоединены, образуют вместе насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома; m имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 1 или 2; n имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 0, 1, 2 или 3; p имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 2 или 3; q имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 1, 2 или 3; при этом любой атом углерода, присутствующий в группе, выбранный из алкила, циклоалкила, фторалкила, циклофторалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием группы С=О; любой атом серы, присутствующий в гетероцикле, может быть окислен с образованием группы S=O или группы S(O)2; любой атом азота, присутствующий в гетероцикле, или присутствующий в группе, в которой он является тризамещенным, образуя, таким образом, третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизирован метильной группой; и его рацемат, энантиомер, диастереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям, представляющим собой амиды бета-аминокислот стереоизомеров 3-азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбонитрила формулы (I), или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 = Н - водород; С1-5 - алкил; R2 = Н - водород; С1-5 - алкил; бензил (C6H5-CH2), замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена (F); R3 = Н - водород; адамантил, в котором каждый углерод может иметь заместитель, выбранный из: гидрокси (ОН-); бензил (C6H5-CH2), в котором могут быть заместители: гидрокси- (ОН-) и один галоген (F).

Изобретение относится к простому способу получения авибактама. Пиперидин-5-он-2S-карбоксилат II в качестве исходного вещества подвергают реакции конденсации с гидроксиламина гидрохлоридом, содержащим защитную группу для атома O; полученное соединение подвергают восстановлению и хиральному разделению с получением 5R-замещенной оксиаминопиперидин-2S-карбоновой кислоты V в щелочных условиях; затем соединение формулы V подвергают циклизации мочевины, ацилхлорированию и амидированию с использованием фосгена, твердого фосгена или дифосгена с помощью «однореакторного» способа, и затем подвергают удалению защитной группы, сульфатированию и реакции образования тетрабутиламмониевой соли с получением (2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил]окси}сульфонил-тетра-н-бутиламмониевой соли VII, и, наконец, соединение формулы VII подвергают ионному обмену с получением авибактама I.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где A выбран из , , , , ; каждый из T11-13 независимо выбран из N, C(R13); где T11-13 представляют собой C(R13) или один или два из T11-13 представляют собой N, а остальные из T11-13 представляют собой C(R13); T14 и T17 представляют собой N; каждый из T15 и T16 представляют собой СН; каждый из E11-12 независимо выбран из N(СН3); L1 представляет собой одинарную связь; L2 выбран из одинарной связи или C(=O)NН; R11 выбран из H или метила; R12 выбран из Н, метила, F, Cl; R13 выбран из Н, метила, трифторметила, трифторметокси, F, Cl, CN, метиламинокарбонила, метилсульфонила, морфолинилсульфонила, 2-имидазолила или диметиламино; Q12 выбран из фенила; где структурная единица и B выбраны из структур, указанных в п.1 формулы.

Изобретение относится к вариантам усовершенствованного способа получения производного диазабициклооктана формулы (VII), в том числе соединения (VII-1). Изобретение также относится к способу получения промежуточных продуктов IV и VI.

Изобретение относится к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А является Ra(Rb)N- или RcO-; B является NH; С является SO3M, где М является Н или натрием; Ra и Rb, каждый, независимо друг от друга, являются С1-6 алкилом, формилом, бензоилом, фенилацетилом, С1-6 алкилкарбонилом, гетероциклилкарбонилом (где гетероциклил выбирают из тетрагидропирана, пиперидина, пирролидина, морфолина) или гетероарилкарбонилом (где гетероарил выбирают из фурана, пиррола и пиридина), или Ra и Rb могут быть закрыты связыванием с получением 5-6-членного гетероциклила, имеющего по крайней мере один атом азота или атом азота и атом кислорода; А является необязательно замещенным 1-2 заместителями Fn1, и Fn1, который модифицирует А, может быть дополнительно модифицирован Fn1; Rc является С1-6 алкилом или 4-6-членным гетероциклилом, содержащим один или два атома азота; Rc и В могут быть закрыты связыванием с получением 1,2-оксазолидинила или 1,2-оксазинанила; Fn1 является С1-6 алкилом, O=, С3-6 циклоалкилом или Rg-(CH2)0-3-; Rg является 4-6-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, 5-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO- или трет-бутоксикарбонилом; Rd представляет МО-, где М представляет собой натрий; Re и Rf, каждый, независимо друг от друга, являются Н или С1-6 алкилом, или Re и Rf могут быть закрыты связыванием с получением 5-7-членного гетероциклила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из атома азота и/или атома кислорода.

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл A1 представляет собой (1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xa представляет собой CR3a или N, (i) когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, (ii) когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где: каждый R1, R1a и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, CN, CF3, OCF3, ОСН3, СН2ОН, С3циклоалкилокси, СООН, CONR3R4 и тетразола; Аr представляет собой группу следующей формулы: е представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4; f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3; где каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, метокси, OCF3, OCF2H, изопропокси, метила, пропила, 4-фторфенила, тиофена, фурана, 5-фторфурана, 5-фтортиофена, 5-хлортиофена, 5-хлорфурана, OSO2CF3, OSO2CH3, циклопропила и циклопропилокси; где R9 выбран из группы, состоящей из Н и метила; А представляет собой -CRaRb-; В представляет собой группу формулы -(CRcRd)n-; где каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, циклопропила, фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила и тиофен-2-ила; где Rc и Rb - оба представляют собой Н; где каждый R3 и R4 представляет собой Н, n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; а представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, которые способны ингибировать 11-β-гидроксистероид-дегидрогеназу типа 1 (11β-HSD-1) и которые, пригодны при лечении состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет 2 типа (NIDDM), инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола формулы (I') или его стереоизомеру, где A1 и A2 независимо выбраны из азота; R1 выбран из C1-6алкила; R2 выбран из C1-6алкила; R3 и R5 независимо выбраны из галогена; R4 выбран из азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил представляет собой азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; азотсодержащего 7-9-членного мостикового гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; 6-10-членного конденсированного гетероциклила, который содержит 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатома и необязательно замещен Q2, где гетероатомы выбраны из атома азота и атома кислорода, и содержат по меньшей мере один атом азота; азотсодержащего 7-11-членного спирогетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; Q2 выбран из амино или ди-C1-6алкиламино; или из C1-6алкила, 3-8-членного циклоалкила, оксациклобутанила, азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила или азотсодержащего 8-членного мостикового гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель выбран из C1-6алкила и 3-8-членного циклоалкила; n выбран из 0, 1.

Изобретение относится к меченному тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она формулы I. Технический результат – расширение ассортимента меченных аналогов физиологически активных соединений, а именно получен меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он, который может найти свое применение в медицине для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к индазольному соединению, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли I. В формуле I: L выбран из группы, состоящей из: H, тетрагидропиранила (ТГП); каждый X независимо выбран из группы, состоящей из: Cl, F и H; каждый из W и Z независимо выбран из: N или CH; Y представляет собой CH; кольцо А отсутствует или представляет собой незамещенную или замещенную 6-8-членную ариленовую группу, или незамещенную или замещенную 5-8-членную гетероариленовую группу, при этом указанная гетероариленовая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, представляющий собой азот; или , R представляет собой Н или замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из: где М представляет собой незамещенный C1-C6-алкилен или М отсутствует.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру. Соединения обладают свойствами ингибирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), и могут быть использованы в терапии для лечения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний.

Изобретение относится к новому соединению формулы Iа или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L858R/T790M BTK, KDR или JAK3 и могут быть использованы при лечении рака, такого как немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак щитовидной железы или рак яичников.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру (A), или к его фармацевтически приемлемой соли, где (i): R1 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; R2 представляет собой C1-4алкил, -C(=O)-C1-6алкандиил-NH2 или -C(=O)R6, где указанный C1-6алкандиил необязательно замещен группой, выбранной из фенила, -OH и -OC1-4алкила; R3 в каждом случае представляет собой Cl, F или трифторметил; R6 представляет собой C2-4алкил, морфолинил или пиридинил; и n равен 0-2; или (ii): R1 и R2, взятые вместе с N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный неароматический гетероцикл, где 5-6-членный неароматический гетероцикл может быть замещен 0-3 R4; R3 в каждом случае представляет собой Cl, F или трифторметил; R4 в каждом случае представляет собой C1-4алкил; и n равен 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы (II) его таутомерам или фармацевтически приемлемым солям где m равно 0 или 1; если m равно 1, то Z представляет собой -C(R6)(R7)-; каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода или C1-C3алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси; R9 представляет собой атом водорода, атом фтора, гидроксил, C1-C6алкил, C1-C3алкоксигруппу или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, либо R9 вместе с R10 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот; R10 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил, который возможно замещен C1-C3алкокси, или R10 вместе с R9 образует 5-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который представляет собой азот, или R10 вместе с R11 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот; Y представляет собой ковалентную связь, -N(R11)- или C1-C3алкилен; R11 представляет собой атом водорода или вместе с R10 образует 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, оба из которых представляют собой азот; R12 представляет собой замещенное моноциклическое, возможно замещенное бициклическое или возможно замещенное трициклическое 3-14-членное гетероарильное, гетероциклильное или циклоалкильное кольцо, где каждое из указанных гетероарильного и гетероциклильного колец содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где R12, когда является замещенным, замещен одной или более чем одной группой -Q1-(R13)р, где р равно 0 или 1 ( значения остальных радикалов представлены в пп.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1: (1-1) водород, (1-2) пиразолил, (1-3) пиримидинил, (1-4) пиридил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила и галогензамещенного метила, (1-5) оксазолил, имеющий одну C1-C6 алкильную группу, (1-6) пиразинил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из галогена и C1-C6 алкила, (1-7) фенил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена и галогензамещенного метила, (1-8) (пиридин 1-оксид)ил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена и галогензамещенного метила, (1-9) галогензамещенный тиазолил, (1-10) C1-C6 алкилзамещенный изоксазолил, (1-11) циклопропилзамещенный 1,2,4-оксадиазолил, или (1-12) фенил; R2: водород или C1-C6 алкокси; R3: (3-1) водород, (3-2) C1-C6 алкокси, (3-3) C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси, (3-4) C1-C6 алкил, (3-5) галоген, (3-6) бензилокси, или (3-7) гидрокси; R4: (4-1) пиридил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила, R5: (5-1) водород, (5-2) C1-C6 алкил, или (5-3) C1-C6 алкокси; R6: (6-1) водород, (6-2) C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, или (6-3) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной циклопропильной группой, при этом R6 прикреплен к только одному из N в 1-позиции и N в 3-позиции имидазольного скелета, R6 прикреплен к N в 1-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой двойную связь, и R6 прикреплен к N в 3-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой одинарную связь; R7: (7-1) водород, (7-2) галоген, (7-3) C1-C6 алкил, (7-4) гидроксиметил, (7-5) галогензамещенный C1-C6 алкил, или (7-6) циано; A представляет собой одинарную связь, когда R1 представляет собой водород, и A представляет собой C1-C2 алкилен, когда R1 представляет собой группу, не являющуюся водородом; в имидазольном скелете связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой одинарную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой двойную связь, и связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой двойную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой одинарную связь; при условии, что соединения, представленные формулой (1), в которых все R1-R3 и R5-R7 представляют собой водород, исключены.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному хинолина формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z выбран из O или -NH-; W1 представляет собой N; W2 представляет собой CRb; W3 представляет собой CRc; R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила; или R2 и R3 оба выбраны из метила; или R2 и R3 оба выбраны из этила; или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила; Rb выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rc выбран из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил независимо и необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген; X, Y представляют собой водород; когда Z представляет собой O, R4 представляет собой водород.

Предложено соединение формулы II где: X1 - CR7; X2 выбирается из группы, содержащей N и CR10; каждый из радикалов R1, R3 и R4 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, незамещенный фенил и замещенный или незамещенный оксетан или пиперазин; R2 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, замещенный или незамещенный фенил и незамещенный оксетан или пиперазин; каждый из радикалов R7, R10 и R11 независимо выбирается из группы, содержащей -Н и незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода; каждый из радикалов R5 и R6 независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены и незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода; каждый из радикалов R8 и R9 независимо выбирается из группы, содержащей -Н и галогены; каждый из радикалов RA и RB при наличии независимо выбирается из группы, содержащей -Н, галогены, замещенные или незамещенные алкилы с 1-8 атомами углерода, замещенные или незамещенные циклоалкилы с 3-6 атомами углерода; в тех случаях, когда в качестве X1 выбран N, в качестве X2 выбран СН, а в качестве каждого из радикалов R1, R2, R3, R4, R8, R9 и R11 выбран водорода, заместители для замещенного алкила независимо выбраны из амино, алкиламино, алкокси, алкилсульфанил, оксо (=О), гало, ацил, нитро, гидроксил, циано, тион (=S) и имино; заместители для замещенного циклоалкила независимо выбраны из галогена и незамещенного алкила с 1-8 атомами углерода, или фармацевтически приемлемая соль для ингибирования активности тубулина.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся высокой антибактериальной активностью, общей формулы (I), где R1-R2 имеют значения, указанные в описании. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению вышеуказанных соединений для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, в том числе вызванных антибиотикорезистентными патогенами (включая мультирезистентные штаммы), в частности заболеваний стафилококковой этиологии, например, инфекционных заболеваний кожи и/или мягких тканей, пневмонии, эндокардита или остеомиелита.

Настоящее изобретение относится к способу получения пиразольного соединения формулы V, в которой R6 означает Н, а остальные радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, способу получения производного диазабициклооктана формулы, включающему взаимодействие соединения формулы с R1OH, выбранной из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3-диона и 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-диона, с получением соединения формулы, где R2 представляет собой водород, OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, с последующим карбонилированием карбонилирующим агентом, выбранным из фосгена, дифосгена и трифосгена, с получением соединения формулы, где R2 представляет собой ClCO- или Cl3COCO-, OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, удаление защитной группы P и обработку основанием с получением соединения, представленного следующей формулой, и взаимодействие с соединением R3ONH2 с получением соединения формулы, где OBn представляет собой бензилокси, P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой, R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил, R3 выбирают из 2-этила; 2-амино)этила; 3-амино)пропила; -трет-бутоксикарбонилазетидин-2-илметила; -трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ила; 1-азетидин-3-илметила; 2-этила. Также изобретение относится к конкретным промежуточным соединениям, получаемым в ходе синтеза соединения формулы. Технический результат: разработан способ получения производного диазабициклооктана формулы, отличающийся высоким выходом целевого соединения. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 93 пр.

Наверх