Микроигольчатые пластыри, системы и способы

В вариантах настоящего изобретения предложены микроигольчатые пластыри и системы, а также способы применения этих пластырей и систем. В одном из аспектов предложен микроигольчатый пластырь, включающий язычковую часть для манипулирования микроигольчатым пластырем. В другом аспекте предложена система, включающая микроигольчатый пластырь и держатель для размещения внутри него микроигольчатого пластыря. Еще в одном аспекте предложены различные индикаторы для обеспечения обратной связи до, во время и после применения микроигольчатого пластыря. Предпочтительно, описанные микроигольчатые пластыри и системы обеспечивают улучшенное манипулирование и облегчают аппликацию микроигольчатых пластырей к коже с целью доставки терапевтических агентов. 6 н. и 50 з.п. ф-лы, 14 ил.

 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной патентной заявке США №61/884,396, поданной 30 сентября 2013 года, предварительной патентной заявке США №62/024,062, поданной 14 июля 2014 года, и предварительной патентной заявке США №62/029,202, поданной 25 июля 2014 года, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок.

Заявление об исследованиях или разработках, финансируемых на федеральном уровне

Настоящее изобретение было создано при поддержке правительства США в рамках контракта № U01EB012495 с Национальными институтами здравоохранения.

Уровень техники

Настоящее изобретение, в целом, относится к области микроигольчатых пластырей для транспортировки терапевтических или биологических молекул внутрь кожи или через тканевые барьеры.

Чрескожная доставка обладает рядом преимуществ по сравнению с другими способами введения лекарственных форм пациенту. Один из способов чрескожной доставки лекарственных препаратов включает использование микроигольчатых матриц для преодоления барьерных свойств рогового слоя эпидермиса. Хотя о микроигольчатых матрицах было впервые сообщено более 15 лет назад, ряд проблем привел к задержке разработки микроигольчатых матриц и их промышленного внедрения. Например, малый размер микроигл затрудняет проверку эффективности введения терапевтических агентов. Многие коллективы разработчиков изучали применение аппликаторов и других типов специальных внедряющих устройств, используемых для приложения предварительно заданного усилия, которое обеспечило бы проникновение микроигл через роговой слой эпидермиса. Тем не менее, эти аппликаторы и другие внедряющие устройства могут быть неудобны в использовании и приводят к нежелательному увеличению стоимости использования микроигольчатых матриц.

Например, большинство разрабатываемых микроигольчатых систем имеют отдельные сложные аппликаторы или интегрированные аппликаторы. Отдельные, сложные аппликаторы, используемые для манипулирования микроигольчатыми пластырями и их прикладывания к пациентам, могут оказаться неудобными для пользователя, громоздкими, дорогими для одноразового применения и/или неподходящими для введения нескольким лицам (например, при массовых вакцинациях) из-за проблем с перекрестным загрязнением. Интегрированные аппликаторы встроены в сами микроигольчатые устройства и превращают их в носимые системы, которые необходимо носить на теле в течение требуемого времени, что добавляет нежелательный трехмерный уровень к носимым пластырям/устройствам.

Другими проблемами, в решении которых возникли трудности, стали, среди прочего, создание эффективных и надежных способов массового производства микроигольчатых матриц, разработка высококонцентрированных и стабильных терапевтических агентов, которые могли бы эффективно вводиться с использованием микроигольчатых матриц, и обеспечение экономичных и эффективных систем защиты микроигл в период от их производства до применения.

Таким образом, сохраняется необходимость в создании простых, эффективных и экономичных устройств для чрескожного введения различных лекарственных средств пациентам.

Раскрытие изобретения

Были разработаны усовершенствованные микроигольчатые пластыри и системы, а также способы их применения, обеспечивающие решение одной или более из вышеуказанных проблем.

В одном из аспектов предложен микроигольчатый пластырь для введения активного фармацевтического ингредиента (АФИ) или другого вводимого вещества внутрь биологической ткани. Например, биологическая ткань может представлять собой кожную или мышечную ткань человека или другого млекопитающего, нуждающегося в терапии или профилактике. Пластырь включает основу, имеющую микроигольчатую сторону и противоположную ей тыльную сторону, с одной или более твердыми микроиглами, выступающими из микроигольчатой стороны основы; эти одна или более микроигл содержат вводимое вещество, такое как АФИ. Пластырь дополнительно содержит клейкий слой и слой для манипуляций, закрепленный на тыльной стороне основы; этот слой для манипуляций включает язычковую часть, которая выступает наружу (например, в боковую сторону) от одной или более микроигл и обеспечивает возможность для пользователя вручную удерживать язычковую часть (например, между большим и указательным пальцами) для манипулирования пластырем без контакта с одной или более твердыми микроиглами.

В другом аспекте предложена система для хранения и транспортировки одного или более микроигольчатых пластырей. Эта система включает один или более микроигольчатых пластырей и держатель с участком верхней поверхности, окружающим одну или более выемок. Каждая из указанных одной или более выемок выполнена по размеру с возможностью бесконтактного размещения в ней одной или более микроигл соответствующего микроигольчатого пластыря, причем указанный клейкий слой микроигольчатого пластыря закреплен на верхнем участке поверхности держателя с возможностью отделения.

Еще в одном аспекте предложен микроигольчатый пластырь для введения АФИ или другого вводимого вещества внутрь кожи пациента (или внутрь другой биологической ткани), включающий один или более индикаторов обратной связи. Пластырь включает основу, имеющую микроигольчатую сторону и противоположную тыльную сторону, с одной или более твердыми микроиглами, выступающими из микроигольчатой стороны основы, при этом одна или более микроигл содержат вводимое вещество, например, в виде части микроигольчатой структуры и/или в виде покрытия на микроигольчатой структуре.

В одном из вариантов микроигольчатый пластырь содержит индикатор механического усилия, выполненный с возможностью обеспечения звуковой, тактильной и/или визуальной сигнализации, когда усилие, приложенное пользователем к пластырю в процессе аппликации пластыря к коже пациента (или другой биологической ткани) для ввода в нее одной или более микроигл, стало равно предварительно заданному порогу или превышает его. Индикатор механического усилия может быть расположен на одной линии и по существу по центру относительно микроигл, на противоположной тыльной стороне основы.

Еще в одном варианте одна или более микроигл представляют собой растворимые микроиглы, а пластырь содержит индикатор для обеспечения звуковой, тактильной или визуальной сигнализации о прокалывании одной или более микроиглами кожи пациента и/или о завершении доставки вводимого вещества из одной или более микроигл в живой организм после приложения пластыря к коже пациента.

Предложены также способы введения АФИ или другого вводимого вещества пациенту с помощью микроигольчатого пластыря. Эти способы включают этапы, на которых извлекают микроигольчатый пластырь из держателя, в котором микроигольчатый пластырь был закреплен с возможностью отделения, путем ручного вытягивания за язычковую часть микроигольчатого пластыря при его захвате, например, большим и указательным пальцами; прикладывают игольчатый пластырь к коже пациента; вручную прижимают микроигольчатый пластырь, например, большим пальцем, указательным пальцем или ребром ладони таким образом, чтобы приложить давление, достаточное для ввода одной или более микроигл в кожу пациента; и снимают микроигольчатый пластырь с кожи пациента путем захвата за язычковую часть микроигольчатого пластыря между большим и указательным пальцами. Аналогичные этапы могут также использоваться для приложения пластыря к биологической ткани, отличной от кожи.

Дополнительные аспекты частично будут раскрыты в последующем описании и частично будут очевидны из описания, или они могут быть изучены в результате практического применения аспектов, описанных ниже. Описанные ниже преимущества будут реализованы посредством элементов и их комбинаций, конкретно указанных в приложенной формуле изобретения. Следует понимать, что как приведенное выше краткое описание, так и приведенное ниже подробное описание являются лишь иллюстративными и пояснительными и не предназначены для ограничения.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1А, 1В и 1С показаны виды в поперечном сечении микроигольчатых пластырей и систем согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения.

На фиг. 2А показан перспективный разнесенный вид и на фиг. 2В показан перспективный вид в сборе микроигольчатого пластыря согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения.

На фиг. 3А показан перспективный разнесенный вид и на фиг. 3В показан перспективный вид в сборе микроигольчатой системы согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения.

На фиг. 4А показан перспективный разнесенный вид и на фиг. 4В показан перспективный вид в сборе микроигольчатой системы согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения.

На фиг. 5А показан перспективный разнесенный вид и на фиг. 5В показан перспективный вид в сборе микроигольчатой системы согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения.

На фиг. 6А показан перспективный разнесенный вид и на фиг. 6В показан перспективный вид в сборе индикатора механического усилия согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения. На фиг. 6С показан перспективный вид сверху индикатора механического усилия, прикрепленного к микроигольчатому пластырю, согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения.

На фиг. 7-12 показаны схематичные изображения, иллюстрирующие работу и использование различных индикаторов обратной связи, связанных с микроигольчатым пластырем, согласно нескольким различным вариантам реализации настоящего изобретения.

На фиг. 13 показано схематичное изображение, иллюстрирующее способ применения микроигольчатой системы согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения для аппликации микроигольчатого пластыря к пациенту.

Фиг. 14А показывает вид с местным поперечным сечением микроиглы без покрытия. Фиг. 14В показывает вид с местным поперечным сечением микроиглы с покрытием.

Осуществление изобретения

Были разработаны усовершенствованные микроигольчатые пластыри и системы. В некоторых вариантах эти системы обеспечивают микроигольчатые пластыри, которые проще по конструкции и легче в применении. Эти системы обеспечивают улучшенное манипулирование и простоту прикладывания микроигольчатых пластырей, например, к коже пациента таким образом, чтобы был обеспечен надлежащий ввод микроигл без помощи сложных аппликаторных систем.

Если здесь и далее в настоящем описании явно не оговорено иное, то все используемые в настоящем описании технические термины имеют значения, понимаемые в общепринятом смысле специалистами с обычной квалификацией в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Следует также понимать, что используемая здесь терминология предназначена лишь для целей описания конкретных вариантов и не предназначена для ограничения. Ниже приведены определения некоторых терминов, используемых в последующем описании и формуле настоящего изобретения.

В контексте настоящего описания и приложенной формулы изобретения, существительные в единственном числе подразумевают также и множественное число, если в тексте явным образом не указано иное. Таким образом, например, термин «компонент» может подразумевать комбинацию двух или более компонентов; термин «буфер» может подразумевать несколько буферов и т.д.

В контексте данного описания термин «примерно» показывает, что данная количественная величина может включать значения в пределах 10%-го отклонения от этой величины или, возможно, в пределах 5%-ного отклонения от этой величины, или, в некоторых вариантах, в пределах 1%-го отклонения от этой величины.

Варианты реализации настоящего изобретения включают микроигольчатые пластыри и системы с отличительными признаками, повышающими удобство в манипулировании и применении микроигольчатых пластырей. Описываемые микроигольчатые пластыри обычно включают основу с одной или более микроиглами, выступающими из этой основы. В предпочтительном варианте микроигольчатый пластырь включает матрицу из нескольких микроигл, например, от 10 до 100 микроигл. В предпочтительном варианте микроиглы представляют собой твердые микроиглы, содержащие вводимое вещество, такое как активный фармацевтический ингредиент (АФИ), который растворяется в живом организме после ввода микроиглы в биологическую ткань, например, в кожу пациента. Например, вводимое вещество может быть смешано с водорастворимым матричным материалом, образующим твердую микроиглу 1410, выступающую от основы 1400 (фиг. 14А), или вводимое вещество может иметь форму покрытия 1430 микроигольчатой субструктуры 1420, выступающей из основы 1400 (фиг. 14В). В любом случае, вводимое вещество обеспечено в форме, названной здесь «растворимой». В вариантах, в которых структура микроиглы образована вводимым веществом и матричным материалом, в котором диспергировано вводимое вещество, предпочтительно, чтобы этот матричный материал также был растворим в живом организме таким образом, чтобы вся часть микроиглы, введенная в биологическую ткань, растворилась в живом организме (например, примерно 90-95% от общей длины микроиглы). В вариантах, в которых вводимое вещество представляет собой часть покрытия на микроигольчатой субструктуре, эта субструктура также может быть растворима в живом организме, однако это необязательно.

В некоторых вариантах одна или более микроигл имеют высоту от примерно 100 мкм до примерно 2000 мкм, от примерно 100 мкм до примерно 1500 мкм, от примерно 100 мкм до примерно 1000 мкм или от примерно 500 мкм до примерно 1000 мкм. Одна или более микроигл могут быть расположены на основе с любой подходящей плотностью. Например, множество микроигл может быть расположено в виде матрицы, состоящей из повторяющихся рядов или рядов, расположенных в шахматном порядке, при этом каждая микроигла отделена от ближайших смежных с нею микроигл расстоянием, составляющим от примерно 50% до примерно 200% высоты микроиглы (например, от примерно 75% до примерно 150% высоты микроиглы, или на расстояние, примерно равное высоте микроиглы). Может использоваться любое подходящее количество микроигл. В одном из вариантов множество микроигл может включать от 5 до 10000 микроигл, например, от 50 до 1000 микроигл или от 50 до 200 микроигл.

Микроигольчатые пластыри

Иллюстративный пример микроигольчатого пластыря с множеством твердых микроигл показан на фиг. 1. Пластырь 100 включает основу 116 с множеством микроигл 114. Множество микроигл 114 может быть закреплено на тыльном слое 110 посредством клейкого слоя 118, расположенного между тыльным слоем 110 и тыльной стороной основы 116. В некоторых вариантах тыльный слой 110 может включать язычковую часть 112, которая выступает наружу от множества микроигл 114. В качестве альтернативы, язычковая часть может быть расположена в отдельном слое (не показан). Таким образом, язычковая часть может находиться в одной плоскости или в разных плоскостях с тыльным слоем. Например, на фиг. 1 язычковая часть 112 выступает в боковом направлении наружу от множества микроигл 114. Термины «тыльный слой» и «слой для манипуляций» в настоящем описании могут использоваться взаимозаменяемо, если явно не оговорено иное.

Язычковая часть 112 предпочтительно обеспечивает возможность для пациента или лица, осуществляющего уход, манипулировать пластырем без контакта с «основной частью» пластыря, включающей основу 116 и множество микроигл 114, благодаря чему снижена вероятность загрязнения или повреждения множества микроигл 114 и исключен нежелательный контакт с клейким слоем. Например, язычковая часть 112 может быть выполнена по размеру и форме таким образом, чтобы обеспечить для пользователя возможность ручного захвата язычковой части (например, между большим и указательным пальцами). Хотя язычковая часть 112 показана на фиг. 1 как вытянутая асимметрично в поперечном направлении от основной части, возможны также другие формы и размеры. Например, язычковая часть может иметь примерно такой же размер, что и основная часть, быть больше, чем основная часть, или быть меньше, чем основная часть. В некоторых вариантах язычковая часть может выступать в боковом направлении во все стороны от основной части. Размер язычковой части может по меньшей мере частично определяться материалом, используемым для изготовления язычковой части (например, зависеть от прочности и т.п.этого материала).

Тыльный слой может быть выполнен из множества материалов и может составлять единое целое с язычковой частью или быть отдельным от нее. В некоторых вариантах тыльный слой может представлять собой слой композитного материала или многослойного материала, включающего материалы с различными свойствами, для обеспечения различных свойств и функций. Например, тыльный материал может быть гибким, полужестким или жестким, в зависимости от планируемого применения. Еще в одном примере тыльный слой может быть по существу непроницаемым, защищая одну или более микроигл (или других компонентов) от влаги, газов и загрязнения. В качестве альтернативы, тыльный слой может иметь другие степени проницаемости и/или пористости, в зависимости от желаемого уровня защиты. Неограничивающие примеры материалов, которые могут использоваться в тыльном слое, включают различные полимеры, эластомеры, вспененные материалы, материалы на бумажной основе, материалы на основе фольги, металлизированные пленки, а также нетканые и тканые материалы.

Тыльный слой 110 может быть временно или постоянно закреплен на основе 116 посредством клейкого слоя 118. В некоторых вариантах клейкий слой может быть расположен, главным образом, в основной части пластыря между основой 116 и тыльным слоем 110. Например, клейкий слой 118 может быть расположен между основой 116 и тыльным слоем 110 и может выходить за пределы основы 116 для помощи в приклеивании пластыря к коже пациента во время прикладывания пластыря. Часть клейкого слоя, выходящая за пределы основы, может также служить для приклеивания пластыря к держателю или контейнеру, закрывающему множество микроигл во время поставки и хранения, а также для выбрасывания пластыря после использования.

В предпочтительном варианте, как показано на фиг. 1А, язычковая часть 112 по существу свободна от клейкого слоя, благодаря чему для пользователя обеспечена возможность манипулирования и прикладывания пластыря без контакта с клейким слоем 118А. В некоторых вариантах, как показано на фиг. 1В, клейкий слой 118В может быть расположен по существу на всей поверхности тыльного слоя 110, включая язычковую часть 112. На клейком слое 118 поверх язычковой части 112 может быть расположено покрытие 120 таким образом, чтобы свести к минимуму или исключить контакт пользователя, удерживающего пластырь за язычковую часть, с клейким слоем.

В некоторых вариантах клейкий слой 118 представляет собой клей дифференциального действия. В контексте данного описания термин «клей дифференциального действия» обозначает клей, который может обеспечивать различный коэффициент адгезии между различными типами подложек. Например, коэффициент адгезии клея дифференциального действия между основой и тыльным слоем может быть больше, чем коэффициент адгезии этого клея между тыльным слоем и кожей пациента. Аналогичным образом, коэффициент адгезии между основой и тыльным слоем может быть больше, чем коэффициент адгезии между тыльным слоем и держателем или контейнером, в котором хранится пластырь. Коэффициент адгезии между тыльным слоем и держателем или контейнером, в котором хранится пластырь, может больше или меньше, чем коэффициент адгезии между тыльным слоем и кожей пациента.

Благодаря различию в степенях адгезии, обеспечена возможность сравнительно легкого извлечения пластыря из держателя или контейнера, надежного закрепления пастыря на коже и снятия пластыря с кожи после завершения введения при сохранении закрепления основы на тыльном слое в течение всего использования. Такая дифференциальная адгезия может быть также обеспечена путем использования клеев более чем одного типа (например, первого клея - между основой и тыльным слоем и второго клея - за пределами основы и тыльного слоя), путем изменения количества, толщины и/или рисунка нанесения клея, путем размещения/снятия покрытия или с помощью других средств изменения коэффициента адгезии.

В некоторых вариантах тыльный слой может включать этикетку, расположенную на тыльной стороне тыльного слоя с противоположной стороны от клейкого слоя. Эта этикетка может быть напечатана непосредственно на тыльном слое или закреплена на тыльном слое. Такая этикетка может использоваться для обеспечения различных типов информации, полезной для лица, осуществляющего уход, и/или для пациента. Например, этикетка может указывать название и дозу АФИ в пластыре, серийный номер продукта или информацию о партии, инструкции по введению, срок годности и т.п. В некоторых вариантах этикетка может быть встроена непосредственно в слой для манипуляций, который отличается от тыльного слоя.

Система хранения микроигольчатого пластыря

Как показано на фиг. 1С, микроигольчатый пластырь 100 может быть размещен внутри держателя 122, имеющего участок верхней поверхности, окружающий одну или более выемок 124. Эти одна или более выемок 124 могут быть выполнены по размеру с возможностью бесконтактного размещения в них одной или более микроигл 114 соответствующего микроигольчатого пластыря 100, причем клейкий слой микроигольчатого пластыря закреплен с возможностью отделения на верхней поверхности держателя. Поскольку контакт между держателем и микроигольчатым пластырем ограничен по существу клейким слоем и/или тыльным слоем, неприкосновенность одной или более микроигл успешно сохраняется во время хранения. В дополнение, держатель может также защищать одну или более микроигл от влаги, газов или других загрязнителей, которые способны привести к деградации вводимого вещества, сокращению срока годности и снижению эффективности вводимого вещества.

Держатель может иметь различные формы и размеры, например, прямоугольную форму, показанную на фиг. 3, плоскую форму с формованным колпачком, показанную на фиг. 4, или частично эллиптическую форму, показанную на фиг. 5. Держатель может дополнительно включать один или более дополнительных элементов с различными функциями, или ему может быть придана желаемая эстетичность. Например, держатель может включать одно или более углублений (фиг. 3), отверстий или выемок (фиг. 13). Эти элементы могут облегчать отделение микроигольчатого пластыря от держателя. Кроме того, выемка для размещения одной или более микроигл может быть расположена в держателе таким образом, чтобы по меньшей мере часть язычка выступала за периметр держателя (фиг. 3-5).

Для изготовления держателя согласно настоящему изобретению, могут быть использованы различные материалы, неограничивающие примеры которых включают полимеры (например, политетрафторэтилен (PTFE), фторированный этилен-пропилен (FEP), поливинилиденфторид (PVDF), поливинилфторид (PVF), полиэтилен или полипропилен), металлизированные полимеры, эластомеры, нетканые и тканые материалы, материалы на бумажной основе, вспененные материалы, металл или фольгу и т.п. В некоторых вариантах держатель может быть выполнен из композитных материалов или многослойных материалов. Например, многослойный материал может включать один или более слоев, которые придают желаемые конструктивные свойства, и один или более слоев, которые придают желаемые барьерные свойства.

В одном из вариантов держатель включает покрытие на одной или более своих поверхностей. Например, держатель может включать покрытия, которые придают барьерные свойства в отношении влаги и газов выемке, в которой размещены одна или более микроигл; покрытие может включать сиккатив или оно может облегчать отделение микроигольчатого пластыря от держателя (например, высвобождающей пленки и т.п.). Например, держатель может быть покрыт материалом (например, таким, как силикон, масла, воск и полиэтилентерефталат), который имеет низкую поверхностную энергию (например, не более 30 дин/см, предпочтительно не более 20 дин/см) для того, чтобы пластырь мог быть легко отделен от держателя. Держатель может также включать определенные поверхностные рисунки или текстуры (например, выпуклости, ребра, отверстия и т.д.), которые уменьшают площадь контакта между клейким слоем и держателем для дополнительного облегчения отделения пластыря от держателя. Держатель может также включать один или более ячеечных элементов (например, сопряженных друг с другом по размеру и форме выемок и выпуклостей), которые облегчают укладку множества держателей друг на друга.

Держатель может быть выполнен с возможностью размещения внутри него одного единственного пластыря или множества пластырей (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 или 20 пластырей или другого количества пластырей). На фиг. 13 показан держатель, хранящий 10 микроигольчатых пластырей, расположенных в два ряда по пять штук в каждом. В одном из вариантов держатель включает множество выемок, каждая из которых соответствует одному из микроигольчатых пластырей. Держатели могут также включать одну или более линий пониженной прочности (например, перфораций, линий разрыва и т.п.), чтобы одни части держателя имели возможность отделения от других частей держателя. В некоторых вариантах пластыри могут храниться лишь с одной стороны держателя, а в других вариантах пластыри могут храниться с обеих сторон держателя (например, в выемках с обеих сторон держателя). В других вариантах держатель может иметь трехмерную геометрическую форму, например, кубическую, с выемками для размещения пластырей, расположенными со всех сторон держателя (например, с шести сторон в случае куба). Таким образом, держатель может быть выполнен с возможностью эффективного хранения множества пластырей (например, расстояние между центрами выемок может быть приблизительно равно расстоянию между центрами пластырей) так, чтобы большая часть поверхности держателя была покрыта пластырями.

Одних лишь этих держателей, вместе с пластырями, было бы достаточно для защиты микроигольчатых пластырей перед использованием; тем не менее, могут также использоваться дополнительные элементы. Например, один или более держателей могут быть расположены в мягком контейнере (например, в мешке) и/или в жестком контейнере (например, в ящике). В некоторых вариантах на держателе может быть размещена крышка для защиты микроигольчатого пластыря перед использованием. Такие крышки могут быть выполнены из того же самого материала, что и держатель, или из другого материала, и могут быть герметично присоединены по периметру к держателю (т.е. путем горячего запечатывания, холодного запечатывания или с помощью клея, чувствительного к давлению). В одном из вариантов в выемках держателя или в гибком или жестком контейнере, в котором хранится держатель, может быть размещен сиккатив. Этот сиккатив может быть альтернативной или дополнительной частью держателя. Например, сиккатив может быть включен (например, диспергирован внутри или нанесен снаружи) в материал, образующий структуру держателя. Например, держатель может быть выполнен из сиккативного полимера, известного в уровне техники.

В дополнение к функции защиты перед использованием, держатель согласно настоящему изобретению упрощает манипулирование микроигольчатыми пластырями и требует меньше материала, чем другие типы упаковок для микроигольчатых пластырей, снижая таким образом затраты как на манипулирование, так и на материалы. Кроме того, держатель может использоваться для утилизации использованного микроигольчатого пластыря путем прижатия пластыря к держателю таким образом, чтобы остающаяся одна или более микроигольчатых структур, любое вводимое вещество или биологические отходы оказались заключены внутри указанной выемки.

Держатели могут быть выполнены с использованием множества различных способов, неограничивающие примеры которых включают различные способы формования (например, термическое формование, инжекционное формование, прессование, литье), трехмерную печать, лазерное спекание и т.д. В вариантах, в которых держатель заключает в себе множество микроигольчатых пластырей, может быть желательно изготовление микроигольчатых пластырей в форме карт или сеток с множеством пластырей. В этом случае все множество пластырей скреплены друг с другом в одной точке во время производственного процесса, и они могут быть выполнены таким образом, чтобы геометрическая конфигурация микроигольчатых пластырей в процессе производства совпадала с конфигурацией, в которой микроигольчатые пластыри располагаются на держателе. Во время или после изготовления множество микроигольчатых пластырей может быть наложено на держатель по существу одновременно. В некоторых вариантах на каждый держатель накладывается одна карта с множеством пластырей. В качестве альтернативы, на каждый держатель может быть приложено множество карт с множеством пластырей. После наложения карты с набором пластырей на держатель, тыльные слои пластырей могут быть ослаблены (например, в них может быть выполнена перфорация, бороздка или надрез) таким образом, чтобы пластыри больше не были сплошными или могли быть легко разделены пользователем. В некоторых вариантах микроигольчатные пластыри могут быть изготовлены путем формования с помощью литейной формы, которая также выполняет функцию держателя или компоненты держателя. В таких случаях не нужно будет извлекать микроиглы из литейной формы в процессе производства; вместо этого обеспечена возможность их извлечения из формы перед тем, как они будут приложены пользователем.

Индикаторы обратной связи

В другом аспекте, вместе с микроигольчатыми пластырями обеспечены различные индикаторы. Эти индикаторы обеспечивают пользователя сигнальным механизмом для помощи в правильном и эффективном применении микроигольчатого пластыря. Обратная связь может быть обеспечена в различных формах или комбинациях, включая визуальную (например, изменение цвета или других физических признаков внешнего вида пластыря), тактильную (например, различимое воздействие, ощущаемое лицом, применяющим пластырь, или пациентом), акустическую (например, наличие, отсутствие или изменение звука), обонятельную (например, появление запаха после растворения микроигл или после смачивания пластыря) или вкусовую (например, изменение вкуса, ощущаемого при облизывании тыльного слоя пластыря до тех пор, пока не будет определен конкретный вкус, такой как сладкий, соленый, кислый или горький, или ощущаемого при приложении пластыря к слизистой (например, в случае пластыря для санации полости рта или пластыря для вакцинации через слизистую). В качестве альтернативы возможна непрямая обратная связь с последующим преобразованием в указанные виды сигналов, или возможно преобразование в другие типы сигналов (например, в электронный сигнал, передаваемый на электронное устройство, такое как компьютер, планшет или смартфон).

Указанные индикаторы обычно могут быть охарактеризованы как имеющие начальную конфигурацию перед тем, как будет обеспечена обратная связь, и сигнальную конфигурацию, которая отличается от начальной конфигурации и обеспечивает обратную связь. В некоторых вариантах сигнальная конфигурация является обратимой таким образом, чтобы индикатор мог вернуться к своей начальной конфигурации после обеспечения сигнала обратной связи. В других вариантах индикатор предполагает третью конфигурацию (т.е. отличную от начальной конфигурации и от сигнальной конфигурации) после обеспечения сигнала обратной связи.

Обратная связь может быть обеспечена для различных «пользователей», включая пациента и лица или организации, не являющиеся пациентами (например, медицинских работников, лиц, осуществляющих уход за пациентом, родителей, опекунов, производителей/поставщиков пластыря, надзорные органы, страховые компании и т.п.). В некоторых случаях обратная связь может быть обеспечена для дистанционного устройства, которое взаимодействует с микроигольчатым пластырем (например, для электронного контроллера) путем приема сигнала обратной связи и выдачи ответного выходного сигнала для непосредственного изменения действия микроигольчатого пластыря или для предоставления информации пользователю, который потенциально может использовать эту выходную информацию для изменения действия микроигольчатого пластыря.

Усилие/давление прикладывания

В предпочтительном варианте индикатор обратной связи представляет собой или содержит индикатор механического усилия, который может использоваться для индикации величины усилия и/или давления, приложенного к пластырю во время введения. Например, в одном из вариантов индикатор выполнен с возможностью обеспечения сигнализации, когда усилие, приложенное к пластырю пользователем (в процессе аппликации пластыря к коже пациента, обеспечивающем ввод одной или более микроигл в кожу пациента) стало равно предварительно заданному порогу или превышает его. Этот предварительно заданный порог представляет собой усилие, минимально необходимое для эффективной аппликации конкретного пластыря к коже пациента, или усилие, несколько большее минимально необходимого. Иначе говоря, оно представляет собой усилие, необходимое для надлежащего, например, полного, ввода микроигл в кожу пациента.

Индикатор механического усилия может сигнализировать пользователю множеством различных способов о том, что достигнут или превышен предварительно заданный порог. В одном из вариантов конфигурация индикатора механического усилия может изменяться с начальной конфигурации на сигнальную конфигурацию после воздействия усилия, которое равно предварительно заданному порогу или превышает его.

В предпочтительных вариантах микроигольчатый пластырь выполнен таким образом, чтобы микроиглы надлежащим образом проникли в кожу пациента до того, как конфигурация индикатора механического усилия изменится на сигнальную конфигурацию. Иначе говоря, пластырь может быть надлежащим образом приложен независимо от действия индикатора механического усилия. В отличие от этого, некоторые известные микроигольчатые пластыри требуют определенного типа деформации пластыря перед тем, как микроиглы будут введены в кожу пациента.

В одном из вариантов индикатор механического усилия действует на основе деформации материала или разлома компонента индикатора. Например, конструктивный элемент может деформироваться или разрушаться, как только достигнуто или превышено предварительно заданное пороговое усилие. Такая деформация или разрушение могут быть полными или частичными. В различных вариантах деформация может быть пластической или упругой; она может быть обратимой или необратимой. Неограничивающие примеры материалов, которые подвержены такой деформации, включают металлы, полимеры, вязкоупругие материалы, двухфазные материалы и т.п. Индикатор механического усилия может включать одну или более пружин.

На фиг. 7 показан один из вариантов индикатора механического усилия, который претерпевает деформацию или разлом материала. Здесь микроигольчатый пластырь включает индикатор 710 механического усилия, закрепленный на верхней поверхности пластыря 700 (с противоположной стороны от микроигл). Индикатор 740 включает нажимную выпуклость 720, которая может быть выполнена из двухфазного материала. Нажимная выпуклость выполнена с возможностью разрушения (деформации) после приложения к ней достаточного усилия, которое равно предварительно заданному порогу или превышает его. После снятия усилия двухфазный материал может остаться частично деформированным или он может вернуться по существу в исходное выпуклое состояние. Предпочтительно, разрушение может сопровождаться звуком щелчка, быть хорошо заметным визуально, и/или оно может быть тактильно воспринято пальцем, которым пользователь нажимает на выпуклость. Таким образом, нажимная выпуклость обеспечивает тактильную, визуальную и/или звуковую сигнализацию для пользователя о том, что достигнуто или превышено пороговое усилие, и что пластырь надлежащим образом приложен к пациенту.

В контексте данного описания термин «двухфазный материал» относится к материалу, который не деформируется непрерывно под действием давления и вместо этого принимает первую форму в своей начальной конфигурации и вторую форму в своей сигнальной конфигурации. Иллюстративный тип двухфазного материала представляет собой «нажимную выпуклость» или «кнопку», которая состоит из одной или более частей, деформирующихся под давлением. Например, нажимная выпуклость, имеющая единственную неплоскую часть, может остаться целой после деформации или разломиться с разделением на две или более частей после деформации. В качестве альтернативы, в нажимной выпуклости, имеющей две или более частей, эти части могут соединиться друг с другом в единое целое после того, как приложено достаточное давление (например, в нажимной выпуклости, имеющей охватываемую часть и охватывающую часть). Конкретная нажимная выпуклость может быть выбрана таким образом, чтобы активирующее усилие, необходимое для деформации нажимной выпуклости, было не ниже предварительно заданного порогового усилия, необходимого для эффективного ввода микроигл.

На фиг. 2 и фиг. 6 показаны два примера индикатора механического усилия, содержащих нажимную выпуклость. Показанный на фиг. 2 микроигольчатый пластырь 200 включает микроигольчатую матрицу 214 на основе 216. Эта микроигольчатая матрица 214 закреплена на тыльном слое 210, включающем язычковую часть 212, посредством клейкого слоя 218. На части клейкого слоя 218 поверх язычковой части 212 расположено покрытие 220 клейкого с слоя. Между клейким слоем 218 и тыльной частью 210 расположен индикатор 222 механического усилия. Этот индикатор 222 механического усилия может представлять собой неплоский диск или выпуклость, которые деформируются при приложении порогового усилия. Показанный на фиг. 6 индикатор 300 включает неплоский диск 312, расположенный в его собственном корпусе, выполненном в виде дискообразного держателя 314, и тыльный материал 310. Этот диск может быть выполнен из подходящего металла или полимера. Клейкий слой 316 может использоваться для закрепления индикатора 300 на противолежащей ему стороне тыльного слоя (фиг. 6С) или на основе (не показана).

В другом варианте индикатор механического усилия включает вязкоупругий материал. Такие материалы могут выбираться на основе желаемой прочности или модуля Юнга таким образом, чтобы усилие, необходимое для деформации материалов (т.е. в данном случае - для полного или частичного сжатия), было не ниже предварительно заданного порогового усилия, необходимого для подтверждения правильного ввода микроигл. Неограничивающие примеры вязкоупругих материалов, которые могут использоваться, включают вспененные материалы (например, полиуретан, силикон, полиэтилен, нитрил), эластомеры (например, полиуретан, силикон, нитрил, бутил, полиакрил, фторэластомеры) и другие вязкоупругие материалы, известные в уровне техники.

Еще в одном примере индикатор механического усилия может включать пружину. Например, может быть выбрана пружина с желаемой комбинацией коэффициента жесткости и длины прогиба пружины. Чем больше требуется усилие, тем выше коэффициент жесткости пружины и/или тем больше длина прогиба пружины. Таким образом, пружина и ее коэффициент жесткости могут быть выбраны таким образом, чтобы усилие, необходимое для полного или частичного сжатия пружины, было не ниже предварительно заданного порогового усилия. Пружина может представлять собой работающую на сжатие пружину, состоящую из спиральной проволоки (как правило, с круглой формой поперечного сечения, однако могут быть желательны и другие формы поперечного сечения, такие как квадратное, прямоугольное, овальное и т.д.), с постоянным диаметром или размерами поперечного сечения, или она может представлять собой коническую пружину (например, с постепенно уменьшающимся диаметром). Коническая пружина может быть сжата до плоского состояния и имеет сравнительно однородный коэффициент жесткости, постоянный по всей длине прогиба (в отличие от коэффициента жесткости стандартной пружины, работающей на сжатие, который резко возрастает в направлении максимальной длины деформации). Для любой из вышеуказанных пружин может быть желательно механическое поддержание пружины в по существу сжатом состоянии для обеспечения меньшей первоначальной толщины пружинного механизма с целью обеспечения более низкопрофильного (т.е. более плоского) пластыря; тем не менее, могут быть пригодны и другие типы пружин, которые являются более плоскими и обеспечивают желаемую сигнализацию при очень малой общей деформации. Неограничивающие примеры плоских пружин включают ортодонтические пружинки, пружины в виде диска или шайбы, волнистые полосовые пружины и т.п. Пружины обычно выполнены из металлов или сплавов (например, пружинных и нержавеющих сталей), однако они могут также быть выполнены из пластмасс, эластомеров (например, уретановые пружины, которые обычно имеют трубчатую форму) и других материалов. Действие, сходное с пружинным, может быть также обеспечено с использованием газа в герметизированной камере, т.е. с помощью газовой пружины, прогиб которой может быть обратимым или необратимым. В качестве примера можно привести пластмассовый блистер (или баллон), заполненный воздухом, сжимаемым при нажатии. Когда приложено желаемое предварительно заданное пороговое усилие, блистер издает хлопок в результате разрыва материала под давлением, и таким образом обеспечена тактильная, звуковая и/или визуальная сигнализация для пользователя.

Вышеуказанные индикаторы механического усилия могут быть обратимыми или необратимыми (это определяется, например, тем, способны ли они вернуться к своей первоначальной конфигурации после того, как их конфигурация изменилась на сигнальную). Например, в случае пружины или вязкоупругого материала эта пружина или вязкоупругий материал могут восстановить свою первоначальную форму. Тем не менее, такие индикаторы могут также быть выполнены с возможностью необратимого прогиба или смещения в результате их соединения с другими компонентами с использованием механизма фиксации на месте, в котором пружину фиксируют внутри другой части, или две отдельных части сцепляются друг с другом (например, с помощью механизма с пальцем и выступом, защелкивающего механизма, механизма с крюком и петлей, липкой ленты, прессовой посадки, обеспечивающей фиксацию на месте за счет взаимного трения, магнитного механизма). В случае повреждения материала (например, в результате разлома) изменение будет необратимым. Индикатор может также быть частично обратимым; в этом случае индикатор частично, но не полностью, возвращается к своей первоначальной конфигурации.

Другие типы индикаторов механического усилия также могут использоваться для сигнализации о приложении предварительно заданного порогового усилия к микроигольчатому пластырю. Например, индикатор механического усилия может инициировать обнаружимое изменение в одном или более материалах, которые составляют единое целое с тыльным слоем микроигольчатого пластыря или закреплены на этом слое. Неограничивающие примеры таких обнаружимых изменений включают изменение цвета или интенсивности света, появление влаги, изменение текстуры и/или температуры. Одно из таких изменений материала может быть обеспечено посредством пленки для индикации давления на поверхность, которая визуализирует распределение и величину давления путем изменения цвета или интенсивности цвета. Еще одним примером является материал, который может деформироваться при нажатии на него указательным или большим пальцем во время введения в биологические ткани пациента и сохраняет, постоянно или временно, отпечаток указательного/большого пальца (например, такими материалами являются описанные выше вязкоупругие материалы). Еще одним примером является материал, который при нажатии на него издает звук (например, в результате выдавливания воздуха из материала или в результате трения между объектами, такими как шарики или гранулы, заключенными внутри этого материала).

На фиг. 8 показан один из вариантов индикатора обратной связи, основанного на визуальной цветовой индикации. В этом варианте индикатор обратной связи включает краску или чернила 820, заключенные внутри резервуара (например, такого, как блистер или капсула, которые лопаются при приложении заданного усилия и высвобождают краску) в тыльном слое 810 (или другом слое) микроигольчатого пластыря 800. После достижения или превышения порогового усилия краска 820 высвобождается из резервуара таким образом, чтобы по меньшей мере на части пластыря было визуально заметно изменение цвета. В одном из вариантов, показанном на фиг. 8, краска 810 высвобождается в тыльный слой или другой слой микроигольчатого пластыря, обеспечивая визуальную сигнализацию о том, что приложено достаточное усилие. В другом варианте краска переносится из резервуара на указательный или большой палец пользователя, прикладывающего микроигольчатый пластырь к пациенту. Еще в одном варианте краска диффундирует из одной части пластыря в другую часть пластыря. Диффузия краски внутри пластыря может также служить индикатором срока ношения пластыря.

На фиг. 10 показан еще один вариант индикатора обратной связи, основанный на визуальной цветовой индикации. В данном варианте диффузия краски из одной области пластыря в другую область пластыря происходит после того, как к микроигольчатому пластырю приложено предварительно заданное пороговое усилие. Микроигольчатый пластырь 1000 включает краску 1020, расположенную в части пластыря под непрозрачным барьером 1010, закрепленным на верхней поверхности пластыря (с противоположной стороны от микроигл). После приложения предварительно заданного усилия краска 1020 начинает мигрировать в другую часть пластыря. По истечении некоторого периода времени краска 1020 достигает другой части пластыря, которая не покрыта непрозрачным барьером 1010, и таким образом она становится видимой для пользователя, обеспечивая сигнализацию о том, что данный пластырь был наложен на биологическую ткань пациента, такую как кожа, в течение промежутка времени, достаточного для обеспечения высвобождения вводимого вещества (например, терапевтически эффективного количества АФИ).

На фиг. 12 показан еще один пример индикатора обратной связи, использующего миграцию краски. В этом варианте краска 1230 расположена в микроигольчатом пластыре внутри выемки 1220 индикаторной структуры 1210 и впоследствии контактирует с указательным или большим пальцем пользователя, прикладывающим давление к пластырю, только тогда, когда усилие, прикладываемое к пластырю пользователем, стало равным или превысило предварительно заданное пороговое усилие. Иначе говоря, для достаточного сжатия индикаторной структуры 1210 с выемкой 1220, содержащей краску 1230, таким образом, чтобы обеспечить возможность контакта указательного или большого пальца пользователя с краской 1230, приложенное усилие должно быть не ниже предварительно заданного порогового усилия.

Еще в одном варианте используется пористый материал, такой как губка, который заключает в себе краску и при приложении предварительного заданного порогового усилия высвобождает эту краску. Еще в одном варианте используется материал, покрытый краской, которая при приложении предварительно заданного порогового усилия переносится на пользователя, осуществляющего прикладывание пластыря, или на пациента. На фиг. 11 показан вариант, в котором микроигольчатый пластырь 1100 имеет основу 1120, которая со стороны микроигл покрыта краской 1130, переносимой на кожу пациента, когда к пластырю приложено усилие, достаточное для обеспечения эффективного ввода микроигл 1110 в кожу, в результате чего краска основы приводится в контакт с кожей пациента и переносится на нее. Этот перенос краски сигнализирует о правильности/полноте ввода микроигл.

Другие варианты индикаторов механического усилия могут включать пьезоэлектрический датчик или другие электрические компоненты. Например, пьезоэлектрический датчик может генерировать напряжение или ток при приложении предварительно заданного порового усилия. Преобразователь может представлять собой интегральную часть микроигольчатого пластыря или может быть закреплен на тыльном слое или другом компоненте микроигольчатого пластыря. Иллюстративный пьезоэлектрический преобразователь может включать керамику (например, титанат бария), зажатую между двумя электропроводными пластинами или поверхностями (например, медными). Этот преобразователь может быть соединен с цифровым вольтметром или амперметром для обеспечения считывания напряжения/тока, сигнализирующего о том, было ли приложено предварительно заданное пороговое усилие. Вольтметр/амперметр может представлять собой интегральную часть микроигольчатого пластыря или быть встроенным в устройство, подобное аппликатору, которое может использоваться для прикладывания микроигольчатого пластыря. Он также может быть выполнен отдельно от микроигольчатого пластыря и подключаться к пьезоэлектрическому преобразователю на время прикладывания микроигольчатого пластыря.

В другом варианте микроигольчатый пластырь может быть выполнен таким образом, чтобы при приложении предварительно заданного порогового усилия происходило замыкание электрической цепи. Две параллельных сгибаемых электропроводных поверхности могут быть разделены посредством изолятора в виде вспененного или пружинного материала, выполненного, например, в тороидальной форме. При приложении предварительно заданного порогового усилия пользователем, прикладывающим пластырь, происходит сгибание верхней электропроводной поверхности и ее перемещение в направлении нижней электропроводной поверхности (в состоянии, когда изоляционный материал сжат между обеими электропроводными поверхностями) до тех пор, пока обе электропроводных поверхности не придут в контакт и не замкнут электрическую цепь, в результате чего произойдет сигнализация (например, световая или звуковая) о том, что приложено достаточное давление.

Еще в одном варианте электрическая цепь может быть замкнута с использованием электропроводной жидкости. Эта электропроводная жидкость может быть заключена внутри капсулы или блистера, встроенного в пластырь и разрывающегося при приложении предварительно заданного порогового усилия. В качестве альтернативы, электропроводная жидкость может представлять собой жидкость из кожи или других тканей (например, интерстициальную жидкость), которая диффундирует в пластырь. Электроды могут быть выполнены в виде параллельных пластинчатых электродов, которые образуют малообъемный датчик копланарной или другой подходящей геометрической формы. В любом случае требуется достаточный объем электропроводной жидкости для образования мостика между обоими электродами, чтобы замкнуть электрическую цепь и осуществить сигнализацию (например, световую или звуковую) о том, что приложено достаточное давление.

В других вариантах индикатор механического усилия может быть выполнен с возможностью обеспечения определенной тактильной обратной связи для пользователя при приложении предварительно заданного порогового усилия. Например, при приложении предварительно заданного порогового усилия может быть обеспечено ощущение холода/тепла или влажности с помощью материала или объекта, являющегося интегральной частью микроигольчатого пластыря или закрепленного на пластыре. В одном из вариантов материал, покрывающий основу со стороны микроигл, обеспечивает определенное тактильное ощущение (например, ощущение холода, тепла и т.д.), когда микроиглы полностью проникли в кожу пациента, и основа пришла в контакт с кожей пациента. Неограничивающие примеры других типов тактильной обратной связи включают вибрации, боль, твердость/мягкость, распознавание образов, проприоцепцию, кинестезию, распознавание текстуры, топагнозию, двухточечную дискриминацию, барогнозию и/или графестезию.

Ввод микроигл, их растворение и срок ношения пластыря

В другом аспекте индикатор обратной связи информирует пользователя (и/или для пациента) о том, что (i) микроиглы проникли в кожу и/или о том, что (ii) вводимое вещество было высвобождено в целевую ткань. Такие индикаторы могут быть особенно полезны для обеспечения уверенности пользователя в том, что вводимое вещество было эффективно доставлено, особенно в том случае, когда доставка вводимого вещества зависит от ввода и растворения микроигл или покрытия. Индикатор может определять полное или частичное растворение микроигл в зависимости от того, какое растворение - полное или частичное - требуется для доставки эффективного количества вводимого вещества. Например, при определении полного растворения индикатор может сигнализировать пользователю о том, что микроигольчатый пластырь может быть снят с кожи пациента.

В некоторых случаях может быть также полезно, чтобы индикатор сигнализировал о частичном растворении, если такое частичное растворение является достаточным для обеспечения эффективного количества вводимого вещества, или чтобы он сигнализировал иным образом о том, что необходимо или желательно взаимодействие пользователя с микроигольчатым пластырем. Другой ситуацией, в которой может быть желательно определение частичного растворения, является ситуация, когда множество вводимых веществ заключено внутри микроигл или нанесено на них в виде покрытия, и путем постепенного растворения обеспечивается последовательное высвобождение этого множества вводимых веществ. В таких ситуациях может быть полезным уведомление медицинского работника о том, когда происходит высвобождение каждого из множества вводимых веществ, посредством индикатора, который сигнализирует о каждом из множества этапов растворения.

В некоторых вариантах индикатор может сигнализировать или определять растворение отдельных микроигл или определенных групп микроигл (например, определенных рядов микроигл) пластыря. Такой индикатор может быть полезен в случае, если группы микроигл выполнены с возможностью доставки вводимого вещества в различные моменты времени (например, для обеспечения управляемого высвобождения одного или более вводимых веществ или в случае, если различные микроиглы нагружены различными вводимыми веществами, которые желательно высвобождать в различные моменты времени). В некоторых вариантах индикатор может также осуществлять сигнализацию, когда микроиглы отделились от основы. Такие варианты могли бы быть подходящими для микроигл, которые выполнены с возможностью отделения от основы сразу же после ввода внутрь тканей тела пациента или немного позже, и это было бы предпочтительным в тех случаях, когда непрактично и нежелательно оставлять пластырь на коже пациента во время растворения микроигл, поскольку возможны ситуации, когда пациенты умышленно или неумышленно ведут себя непослушно.

Один из типов индикаторов для определения ввода и/или растворения микроигл основан на увлажнении тыльного слоя (или другого подходящего слоя) и/или на диффузии влаги в тыльный слой. В контексте данного описания термин «увлажнение» означает повышение содержания жидкости. Обычно увлажнение пластыря происходит после ввода микроигл в ткань, которая содержит жидкость, результатом чего становится проникновение жидкости из кожи, ткани или интерстициального пространства внутрь микроигл, тыльного слоя и/или других частей пластыря в то время, когда микроиглы находятся в ткани и пластырь закреплен на ткани. Это увлажнение может быть обнаружено без дополнительного индикатора или оно может вызвать изменение одного или более параметров из следующих: цвет, текстура, форма и т.п. Зачастую высвобождению вводимого вещества из микроигл внутрь ткани по меньшей мере частично способствует поступление воды в микроиглы. Такой индикатор может быть особенно полезен для определения того, все ли микроиглы частично или полностью введены, успешно ли доставлено вводимое вещество, заключенное в микроиглах, успешно ли собрана жидкость/вещество для анализа (например, в случае диагностического применения и т.д.), и/или для определения времени ношения пластыря (например, пластырь становится влажным после того, как он был приложен к коже/ткани в течение времени, достаточного для растворения микроигл или их отделения от основы).

В некоторых вариантах увлажнение пластыря интерстициальной жидкостью после ввода микроигл может быть обнаружено по изменению преломляющей способности/коэффициента преломления микроигл, что делает места ввода микроигл (проколы) видимыми через прозрачный микроигольчатый пластырь (т.е. через тыльный слой, корпус, клей и основу). Изменение преломляющей способности может включать изменение с бесцветного (т.е. ахроматического) состояния на состояние с наличием цвета (или наоборот), изменение с меньшей интенсивности цвета на большую (или наоборот) или изменение цвета (например, с красного на зеленый). Такой индикатор может использоваться для сигнализации о проникновении микроигл, растворении микроигл и времени ношения пластыря.

В одном из вариантов время ношения пластыря, необходимое для эффективного введения вводимого вещества, может быть определено с помощью диффузионного индикатора, длина которого равна или больше, чем эквивалент ожидаемого времени доставки. Этот диффузионный индикатор может быть активирован жидкостью из кожи, ткани и/или интерстициальной жидкостью таким образом, чтобы процессе диффузии начался сразу же после того, как пластырь приложен к ткани, или немного позднее. Этот диффузионный индикатор может также быть активирован механически, например, путем приложения давления к пластырю во время его прикладывания для высвобождения жидкости в пластырь или с помощью некоторых других средств после того, как пластырь был приложен к ткани (см. фиг. 10). Иллюстративный вариант микроигольчатого пластыря 900, включающего диффузионный индикатор на верхней поверхности 910 пластыря 900, показан на фиг. 9. Как видно на фиг. 9, жидкость 920 из кожи начинает проникать в пластырь 900 после его прикладывания к коже. С течением времени жидкость 920 мигрирует через пластырь 900 и верхнюю поверхность 910 пластыря и здесь приходит в контакт с цветовым индикатором 930, обеспечивающим сигнализацию в форме изменения цвета под действием жидкости 920, контактирующей с цветовым индикатором 930.

Другой диффузионный индикатор, который может применяться для сигнализации о проникновении микроигл, их растворении и времени ношения пластыря, может использовать химическую реакцию. Например, после начала процесса диффузии происходит химическая реакция, обеспечивающая обнаружимый сигнал (например, изменение цвета). В качестве альтернативы, химическая реакция может быть диффузионно-контролируемой или иным образом задерживаемой (например, с помощью диффузии жидкости для контакта с химическим реагентом). Такие химические реакции могут также запускаться, по меньшей мере частично, путем механического запуска, при котором высвобождение химического реагента происходит в результате разрыва резервуара, заключающего в себе этот химический реагент, аналогично вышеописанным механизмам, использующим краску.

В некоторых вариантах химическая реакция может иметь продолжительность, которая не меньше желаемого времени ношения пластыря. Эта реакция может быть запущена в момент, когда пластырь извлечен из упаковки (например, реакция окисления под действием воздуха) или в момент прикладывания к коже (например, увлажнение пластыря). Другой вариант может включать химическую реакцию, которая запускается при удалении компонента пластыря до или после прикладывания пластыря к коже пациента (например, после удаления высвобождающей покровной пленки для того, чтобы открыть химический реагент действию воздуха или света).

Другой индикатор, который может применяться для определения проникновения и/или растворения микроигл и/или для определения времени ношения пластыря, может использовать высвобождение краски на ткань (например, на кожу) или в окружающую ткань. Например, краска может быть заключена внутри микроигл или покрытия таким образом, чтобы высвобождение краски происходило после растворения микроигл или покрытия. В некоторых вариантах краска может изменять цвет при своем высвобождении из микроигл в ткань (например, она может быть бесцветной при нахождении в микроиглах и окрашиваться при высвобождении или наоборот). В некоторых вариантах краска может не менять цвет, однако она может быть невидимой при нахождении в микроиглах и становиться видимой при высвобождении из микроигл). Ввиду размера микроигл краска или другой загруженный краситель, находящийся в микроиглах и/или в покрытии, могут быть не очень хорошо различимы невооруженным глазом; тем не менее, краска, высвободившаяся и распространяющаяся внутри ткани после растворения микроигл, становится намного лучше различима невооруженным глазом.

Аналогичным образом, в некоторых вариантах растворение микроигл или покрытия и высвобождение вводимого вещества могут также быть определены непосредственно, например, путем обнаружения или наблюдения действия введенного вещества или путем обнаружения или наблюдения высвобождения заменителя вводимого вещества. Например, если фактическое высвобождение вводимого вещества не может быть обнаружено или определено, индикатор может быть выполнен с возможностью обнаружения или определения замещающего вещества (например, вещества, которое включается в микроиглы и высвобождение которого коррелирует с высвобождением вводимого вещества). Еще в одном примере растворение микроигл или лекарственного покрытия может быть определено на основе специфического локального или системного эффекта/восприятия/ощущения или на основе изменения, которое может быть обнаружено пациентом и/или пользователем, прикладывающим пластырь (например, изменение цвета кожи в случае вводимого вещества с сосудосуживающими свойствами).

Еще в одном примере индикатор, который может использоваться для определения времени ношения пластыря, может включать краску, которая испаряется или обесцвечивается во время прикладывания пластыря. Например, краска может использоваться для печати текста или изображения на тыльном слое пластыря. Сверху текст или изображение могут быть покрыты защитным слоем для предотвращения испарения или обесцвечивания краски до прикладывания пластыря. После прикладывания пластыря к коже пациента защитный слой может быть удален (например, оторван) для раскрытия краски. Краска или чернила могут быть выполнены с возможностью испарения или обесцвечивания (например, в результате окисления или воздействия света) в течение определенного промежутка времени. Таким образом, визуальное исчезновение краски сигнализирует о том, что пластырь может быть удален с кожи.

Целостность и хранение микроигл

Индикаторы также могут быть обеспечены для определения целостности микроигл после хранения и транспортировки, включая измерение температуры, влажности или вибраций/усилия, которым подвергался пластырь во время хранения и транспортировки. Такие индикаторы могут быть встроены в сам пластырь и/или в его упаковку. Эти индикаторы могут быть полезны для определения того, хранился ли пластырь в надлежащих условиях перед использованием, поскольку характеристики и стабильность вводимого вещества могли подвергнуться негативному влиянию, если пластырь хранился в неблагоприятных условиях (например, при экстремальных температурах, высокой влажности или под действием вибраций/механических усилий).

В некоторых вариантах индикатор для определения температуры хранения может использовать флаконный термоиндикатор (VVM) или аналогичную технологию, которая будет обеспечивать сигнализацию (например, изменение цвета) при воздействии чрезмерных температур с течением времени. Флаконный термоиндикатор может быть встроен внутрь упаковки пластыря или в сам пластырь (например, в часть тыльного слоя). В некоторых вариантах индикатор может быть выполнен в форме термохромного материала и представляет собой компонент (или применяется в качестве) наклейки на тыльный слой или на упаковку пластыря. Флаконный термоиндикатор или аналогичные технологии могут быть использованы для определения воздействия пороговых температур, при достижении и превышении которых происходит повреждение вводимого вещества, или для определения воздействия комплексного фактора время-температура, когда принимаются во внимание как время воздействия, так и температура (температуры), воздействию которых повергается пластырь. Воздействие комплексного фактора время-температура может быть оценено на основе изменения фазы материала, с помощью химической реакции, электронного устройства и другими способами, известными в уровне техники.

В некоторых вариантах индикатор для определения уровня влажности, действовавшего на пластырь во время хранения и транспортировки, может быть оценен с помощью красок для индикации влажности. Такие краски изменяют цвет под действием определенных уровней влажности и могут быть встроены внутрь пластыря или упаковки пластыря. Например, индикатор влажности может быть выполнен в форме карты, которая показывает несколько диапазонов влажности или лишь единственную точку, которая изменяет цвет, если влажность превысила определенный порог. Такие карты могут быть выполнены на основе хлорида кобальта (II), хлорида меди (II) или аналогичных химических соединений. В качестве альтернативы, индикатор влажности может быть встроен внутрь сиккатива, включенного в состав упаковки, и является видимым для пользователя или медицинского работника перед прикладыванием пластыря. Индикаторы влажности могут также осуществлять измерение с помощью электронных устройств (например, измерителя влажности), которые представляют собой интегральную часть пластыря или его упаковки, или с использованием водочувствительной деградции, реакции или фазового изменения, посредством гигроскопического и/или расплывающегося при поглощении влаги материала (например, материала, который легко абсорбирует влагу и претерпевает определенную реакцию или другие определенные физические изменения). Неограничивающие примеры расплывающихся материалов включают соли (например, хлорид кальция, хлорид магния, хлорид цинка, карбонат калия, фосфат калия, кварналлит, двойную соль лимоннокислого железа и лимоннокислого аммония, гидроксид калия и гидроксид натрия) и некоторые сахара, которые претерпевают фазовое превращение из твердой фазы в жидкую в результате поглощения влаги из воздуха.

В некоторых вариантах индикаторы для определения чрезмерных вибраций/механических усилий могут включать компонент пластыря или упаковки (например, защитный колпачок), выполненный с возможностью разрушения, деформации или разлома под действием механического усилия, способного нарушить целостность микроигл или любых других компонентов пластыря. Еще в одном варианте акселерометр или индикатор ударов и падений может быть встроен в пластырь или его упаковку для определения вибраций или ударов, которым микроигольчатый пластырь может подвергаться во время хранения и/или транспортировки. Индикатор ударов или падений будет активирован, когда сила удара превысит предварительно заданный уровень (уровень, ведущий к повреждению микроигольчатого пластыря), и этот индикатор может быть выполнен в форме устройства со специфической чувствительностью или в форме устройства индикации «годен-негоден», которое показывает, падала ли упаковка с пластырем во время хранения и/или транспортировки.

Из вышеизложенного понятно, что некоторые индикаторы могут быть способны успешно обеспечивать множество форм обратной связи. Например, нажимная выпуклость может использоваться для обеспечения обратной связи в отношении давления, приложенного к пластырю, времени ношения и/или растворения (например, посредством задержанной обратимости деформации). Индикатор механического усилия, включающий резервуар с краской, может использоваться для обеспечения обратной связи по давлению, приложенному к пластырю во время использования, ношению и/или растворению (например, путем диффузии краски), истощению/использованию пластыря (например, путем изменения цвета) и/или воздействию экстремальных вибраций/механических усилий во время транспортировки и погрузки/разгрузки (например, если еще до использования происходит разрыв резервуара таким образом, чтобы краска высвободилась в пластырь или внутрь упаковки с пластырем).

Вышеописанные индикаторы могут также использоваться для обеспечения других типов сигнализации и обратной связи. Например, один или более индикаторов, которые обеспечивают обратную связь в отношении того, что пластырь был удален из его упаковки или использован, могут инициировать разрешение оплаты терапии. Еще в одном варианте один или более индикаторов, которые обеспечивают обратную связь в отношении успешного применения пластыря, могут использоваться для подтверждения соблюдения требования прохождения терапии пациентами (например, требования определенной терапии/вакцинации школьников, предпринимателей, государственных служащих или военных). В одном из вариантов один или более индикаторов, которые обеспечивают обратную связь в отношении успешного применения пластыря, могут использоваться для защиты медицинских работников, производителей и дистрибьюторов от ответственности. В одном из вариантов один или более индикаторов, которые обеспечивают обратную связь в отношении различных аспектов применения пластыря, могут использоваться производителями или медицинскими работниками для изменения конструкции или способа применения пластыря или для поддержки логистики, относящейся к поставке пластырей (например, для определения того, когда и какое количество пластырей должно быть произведено и распределено).

Вводимое вещество/активный фармацевтический ингредиент

Может быть назван широкий диапазон веществ для доставки в биологические ткани с использованием описанных здесь микроигольчатых пластырей и способов. В контексте данного описания термин «вводимое вещество» включает активные фармацевтические ингредиенты, аллергены, витамины, косметические агенты, космецевтики, маркеры (например, цветные краски или радиологические краски и маркеры), и другие материалы, которые желательны для введения внутрь биологической ткани, более конкретно - внутрь ткани человека или других млекопитающих, включая, но без ограничения, кожу человека или других млекопитающих. В альтернативном варианте биологическая ткань представляет собой растительную ткань.

В одном из вариантов вводимое вещество представляет собой профилактический, терапевтический или диагностический агент для применения в сфере медицины или ветеринарии. В одном из вариантов вводимое вещество представляет собой профилактическое или терапевтическое вещество, которое может упоминаться в настоящем описании как АФИ. В некоторых вариантах АФИ выбирается из подходящих протеинов, пептидов и их фрагментов, которые могут образовываться естественным образом, синтезироваться или продуцироваться рекомбинантным образом. Репрезентативные примеры типов АФИ для доставки пациенту включают антибиотики, антивирусные агенты, анальгетики, анестетики, антигистамины, противовоспалительные агенты, антикоагулянты, аллергены, витамины, противоопухолевые агенты, антигены и токсины. В одном из вариантов вводимое вещество содержит вакцину.

Микроигольчатый пластырь может включать единственное вводимое вещество или он может включать два или более вводимых веществ. В последнем случае различные вещества могут быть совместно обеспечены внутри одной из микроигл, или некоторые микроиглы в матрице микроигл могут содержать одно вводимое вещество, а другие микроиглы в матрице микроигл могут содержать другое вводимое вещество.

АФИ желательно обеспечивают в стабильной форме или составе (т.е. в форме или составе, в которых биологически активный материал по существу сохраняет свою физическую стабильность и/или химическую стабильность и/или биологическую стабильность после хранения). Стабильность может быть определена при выбранной температуре в течение выбранного периода времени. Для оценки ожидаемого срока годности перед тем, как материал будет реально помещен на хранение в течение этого периода времени, может использоваться анализ трендов.

В некоторых вариантах вводимое вещество обеспечено как твердое вещество, которое является «сухим» или было «высушено» для формирования (например, в комбинации с матричным материалом) по меньшей мере части одной или более микроигл или части покрытия на субструктуре микроигл, которое растворяется в живом организме после ввода микроигл внутрь биологической ткани пациента. В контексте данного описания термин «сухой» или «высушенный» относится к композиции, из которой была удалена часть воды любого вида, достаточная для получения твердой фазы этой композиции. Указанный термин не требует полного отсутствия влаги (т.е. АФИ может содержать влагу в количестве от примерно 0,1% по массе до примерно 25% по массе).

Вводимое вещество может быть включено в фармацевтический состав вместе с одним или более вспомогательными веществами и другими добавками, которые используются в фармацевтических составах. Неограничивающие примеры вспомогательных веществ включают стабилизаторы, буферы, объемообразующие агенты или наполнители, адъюванты, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, антиоксиданты, солюбилизаторы, лиопротектанты, антимикробные агенты, антиклеи, смазки, загустители, скользящие вещества, консерванты, материалы для продления или контроля доставки (например, биологически разлагаемые полимеры, гели, депо-адъюванты и др.). Вспомогательные вещества могут представлять собой вещества, утвержденные Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) (например такие, как перечисленные в Экспертизе FDA в отношении неактивных ингредиентов для утвержденных лекарственных продуктов FDA) или представлять собой новые вещества, и они могут быть эффективны для осуществления более чем одной функции (например, сахар может быть использован и как стабилизатор, и как объемообразующий агент; буфер может быть использован и как буфер рН, и как средство защиты вводимого вещества от окисления). Один или более выбранных наполнителей желательно повышают стабильность вводимого вещества во время сушки и хранения микроигольчатых пластырей.

Способы применения

Микроигольчатые пластыри согласно настоящему изобретению могут применяться пациентом самостоятельно или их может применять к пациенту другое лицо (например, родитель, опекун, медицинский работник с минимальной квалификацией, медицинский работник с высокой квалификацией и/или другие лица). В отличие от микроигольчатых систем уровня техники, манипулирование микроигольчатыми пластырями согласно настоящему изобретению и их применение может осуществляться лицом, прикладывающим пластырь, непосредственно, без необходимости применения аппликатора для приложения требуемого усилия/давления, а сам пластырь представляет собой очень простой и низкопрофильный (т.е. в виде тонкой пластинки) микроигольчатый пластырь.

Раскрытые здесь варианты дополнительно включают простой и эффективный способ введения вводимого вещества с помощью микроигольчатого пластыря, частично показанный на фиг. 13. Этот способ может включать идентификацию места аппликации и, предпочтительно, дезинфекцию этого места (например, путем протирания спиртом) перед прикладыванием микроигольчатого пластыря. При необходимости, можно дать подсохнуть месту прикладывания перед прикладыванием микроигольчатого пластыря. Пластырь может быть извлечен из держателя, в котором он был закреплен с возможностью отделения, путем захвата язычковой части пластыря между большим и указательным пальцами и отделения пластыря от держателя. Затем прикладывают пластырь к коже/ткани пациента и вручную прижимают к коже/ткани пациента (например, большим или указательным пальцем) с давлением, достаточным для ввода одной или более микроигл в кожу/ткань пациента. После того, как введение завершено, пластырь может быть снят с кожи/ткани пациента путем ручного захвата язычковой части (например, между большим и указательным пальцами), отделения пластыря от кожи/ткани пациента и выбрасывания пластыря в отходы.

В некоторых вариантах пользователь может использовать один или более индикаторов до, во время и/или после применения микроигольчатого пластыря. Такие индикаторы могут представлять собой элементы, встроенные в микроигольчатый пластырь и обеспечивающие обнаружимую сигнализацию, или они могут представлять собой результат осуществления пользователем одного или более действий, таких как оценка микроигольчатого пластыря и/или кожи/ткани пациента после введения. Хотя такие индикаторы могут быть пассивными (например, обеспечивающими сигнализацию без взаимодействия с пользователем, как в случае описанных выше диффузионных механизмов), эти индикаторы могут также быть активными (например, требующими взаимодействия с пользователем), или они могут представлять собой комбинацию пассивных и активных механизмов. Например, оценка индикаторов на уровне пластыря может быть охарактеризована как «общая оценка», а оценка пользователем пластыря и/или кожи/ткани может быть охарактеризована как «локальная оценка» (например, обнаружение сигнала, генерируемого микроигольчатым пластырем, будет представлять собой пассивную, общую оценку, а проверка микроигл после применения пластыря будет представлять собой активную, локальную оценку).

Для оценки правильности прикладывания пластыря и/или возможности его снятия пользователь во время прикладывания пластыря может производить оценку различных индикаторов. Например, в некоторых вариантах индикатор обеспечивает сигнализацию о том, что достигнуто предварительно заданное пороговое усилие или что микроиглы прокололи/проникли через кожу пациента, и таким образом показывает пользователю, что приложение давления к пластырю можно прекратить. По выбору, сигнализация может обеспечивать указание на то, что пользователь должен продолжать приложение давления в течение конкретного дополнительного времени (например, нескольких секунд) перед тем, как снять давление. В некоторых вариантах другой индикатор обеспечивает сигнализацию о том, что введение завершено и пользователь может снять пластырь с кожи/ткани пациента. Например, индикатор может обеспечивать сигнализацию об истечении определенного периода времени или о том, что произошло растворение микроигл или покрытия.

Индикаторы, которые обеспечивают для пользователя сигнализацию об истечении достаточного периода времени с момента начала прикладывания пластыря к коже/ткани пациента, позволяют пользователю быть уверенным в том, что введение вещества успешно завершено, перед тем, как пластырь будет снят с кожи/ткани пациента. Это особенно полезно в ситуациях, когда контроль (например, отсчет) времени ношения пластыря невозможен, непрактичен или нежелателен для пользователя и/или пациента. Например, медицинский работник, ответственный за прикладывание пластырей к многим пациентам в различные моменты времени, сможет в процессе прикладывания пластырей к многим пациентам проверять, через определенные промежутки времени, поступили ли от индикаторов сигналы об истечении времени ношения пластыря и/или о том, что произошло растворение введенного вещества. Таким образом, медицинский работник получает возможность обеспечения ухода за многими пациентами в течение заданного периода времени без необходимости уделять внимание каждому отдельному пациенту в течение всего периода введения. Указанные индикаторы обеспечивают также сигнализацию для пациентов о том, что пластырь может быть снят медицинским работником или самим пациентом (или опекуном) после ухода из врачебного кабинета/клиники или после завершения введения вне клиники (например, дома).

В дополнение к вышеописанным вариантам индикаторов, которые могут быть эффективны для определения того, истек ли период времени, достаточный для успешного введения вводимого вещества, другие индикаторы могут сдержать таймер, секундомер или другие приборы отсчета времени (например, по выбору, со звуковой сигнализацией в момент истечения предварительно заданного периода времени), выполненные как единое целое с пластырем. Еще в одном варианте пластырь может включать тыльный слой, на котором пользователь может непосредственно написать время, когда был приложен пластырь, или время, когда пластырь может быть снят (запись может быть также сделана на любых связанных с пластырем листках бумаги или на упаковке).

Другие типы обратной связи также могут использоваться для определения того, истек ли достаточный период времени, или того, успешно ли проникли микроиглы через кожу/ткань или растворились. Например, истечение предварительно заданного периода времени может быть определено на основе повышения температуры микроигольчатого пластыря (например, с использованием тактильной обратной связи или с помощью термометра или другого термочувствительного механизма, который может составлять единое целое с пластырем) в тех случаях, когда холодный микроигольчатый пластырь, который находился в охлажденном состоянии в течение времени хранения, нагрелся после прикладывания к коже/ткани пациента.

Еще один тип обратной связи, который может приниматься во внимание пользователем при оценке того, истекли достаточный период времени и завершено ли применение микроигольчатого пластыря, использует способность пластыря к его перемещению пользователем по поверхности кожи/ткани. Микроиглы, введенные в кожу/ткани, действуют как якоря в отношении микроигольчатого пластыря. Как только микроиглы растворились, сцепление пластыря с поверхностью кожи/ткани ослабевает и пластырь легче перемещается. Таким образом, способность пластыря к перемещению по поверхности кожи/ткани может быть использована для обеспечения обратной связи в отношении того, что микроиглы растворились и пластырь может быть снят с кожи/ткани пациента.

Степень успешности применения микроигл может быть также оценена с помощью других типов обратной связи после снятия микроигольчатого пластыря, например, путем проверки пластыря или кожи/ткани пациента. В одном из вариантов обратная связь может быть обеспечена путем оценки глубины проникновения микроигл на основе наличия или отсутствия крови на поверхности кожи/ткани или в проколах, сделанных микроиглами (например, неглубокое проникновение обычно не дает крови или дает малое количество крови, а более глубокое проникновение с большей вероятностью приводит к прокаливанию капилляров в коже и, как следствие, приводит к появлению большего количества крови). В другом варианте обратная связь может быть обеспечена посредством краски, содержащейся в пластыре, которая выполнена с возможностью окрашивания видимого эпидермиса и/или верхнего слоя дермы (или других тканей) в местах проколов таким образом, чтобы красочный рисунок сохранялся после смывания избыточной краски. Еще в одном варианте обратная связь в отношении успешного прокалывания может быть обеспечена путем оценки пленки, накладываемой на место, к которому должен быть приложен пластырь. После прикладывания и снятия пластыря пленка может быть проверена на наличие любых признаков прокалывания прямо на коже или после ее отделения от кожи/ткани. В некоторых вариантах указанная пленка может быть выполнена таким образом, чтобы для ее прокалывания необходимо было приложить определенное пороговое усилие, и это пороговое усилие было бы также достаточным и для прокалывания кожи/ткани микроиглами.

Обратная связь для определения проникновении микроигл может также осуществляться путем измерения электрического сопротивления кожи, поскольку падение сопротивления или специфическое изменение сопротивления указывает на прокол рогового слоя кожи и может быть обнаружено с помощью электрода, включенного в пластырь, или с помощью отдельного прибора для обследования места прикладывания после снятия пластыря.

Еще в одном варианте обратная связь может быть обеспечена путем обследования микроигольчатого пластыря после применения. Например, количество микроигл, которые растворились (например, растворились полностью или частично) является непосредственным показателем глубины ввода. Следовательно, если часть микроигл не растворилась, есть вероятность того, что эта часть не была введена внутрь кожи или оставалась введенной недостаточно долго для того, чтобы раствориться в достаточной степени. Наоборот, если все микроиглы или значительное большинство микроигл исчезли после применения, то это может являться показателем того, что микроиглы полностью или по существу растворились и вводимое вещество было успешно введено. Аналогичным образом, если микроиглы содержали краску, и после применения эта краска в пластыре отсутствует, то это отсутствие краски будет являться признаком того, что микроиглы полностью растворились и вводимое вещество было успешно введено. В качестве альтернативы, различные цвета, связанные с различными частями микроигл (например, для частичного растворения) могут использоваться для определения того, была ли успешно введена желаемая часть микроигл.

С помощью вышеуказанных индикаторов и обратной связи пользователь получит возможность определять, был ли успешно применен микроигольчатый пластырь, и возможность принимать правильное решение в случае, если определено, что микроигольчатый пластырь не был правильно применен. Например, пользователь сможет повысить давление, прикладываемое к пластырю, таким образом, чтобы микроиглы прокололи кожу/ткань, или сможет принять решение о том, что может или должен быть применен другой пластырь.

Вышеописанные индикаторы и механизмы обратной связи могут также функционировать для обеспечения доказательств того, что данный микроигольчатый пластырь уже использовался, и могут быть полезны в ситуациях, в которых пластырь не выброшен в отходы надлежащим образом после использования (т.е. таким образом будут исключены попытки повторного использования пластыря, что могло бы привести к неэффективной терапии или к потенциальному воздействию биологически опасных материалов, которые были загрязнены физиологическими жидкостями предыдущего пациента). Доказательства использования микроигольчатых пластырей особенно полезны, поскольку микроиглы представляют собой настолько малые структуры, что они трудноразличимы невооруженным глазом.

Для обеспечения указанной обратной связи в пластырь могут быть включены дополнительные элементы или могут быть осуществлены дополнительные этапы во время введения. Например, краска или другой материал могут быть нанесены на кожу/кань перед прикладыванием пластыря, и по меньшей мере часть этой краски или другого материала может быть перенесена на пластырь во время его прикладывания, указывая на то, что пластырь уже использовался. Микроигольчатый пластырь можно также сложить после использования или поместить обратно в упаковку (т.е. снова разместить в держателе) для утилизации. В качестве альтернативы, микроигольчатый пластырь и/или его упаковка могут быть выполнены с возможностью полного или частичного разрывания или разделения иным образом на множество частей после применения.

Изготовление

Предложены также способы изготовления микроигольчатых пластырей и систем. Эти способы предпочтительно осуществляют согласно минимальному процессу ISO 7 (класс 10,000) или процессу ISO 5 (класс 100).

В одном из вариантов изготовление твердых растворимых микроигл включает заполнение негативной литейной формы для литья одной или более микроигл водным или неводным литьевым раствором вводимого вещества и осуществление сушки литьевого раствора для получения одной или более твердых микроигл. В других вариантах могут быть использованы другие системы с растворителем или без растворителя. Неограничивающие примеры способов заполнения негативной литейной формы включают технологии осаждения, нанесения покрытия, печати, напыления и микрозаполнения. Литьевой раствор может быть высушен при обычной температуре в течение периода времени от примерно 30 минут до примерно одной недели для формирования сухих твердых микроигл (например, от примерно 45 минут до примерно одной недели, от примерно одного часа до примерно одной недели, от примерно одного часа до примерно одних суток и т.д.).

В качестве альтернативы, заполнение формы литьевым раствором может осуществляться вакуумным способом или с использованием комбинации вакуумного и невакуумного способов. Например, в одном из вариантов негативная форма содержит непористый, но газопроницаемый материал (например, полидиметилсилоксан), через который может быть подан обратный вакуум. Хотя негативная форма является твердой, было выяснено, что в случае, если она выполнена из указанного материала, через ее тыльную сторону может быть подан достаточный вакуум. В некоторых вариантах тыльный вакуум может использоваться отдельно или в комбинации с положительным давлением, приложенным к верхней стороне формы. Такие варианты успешно сокращают время заполнения и повышают точность и полноту заполнения формы литьевым раствором. Например, заполнение литьевым раствором может осуществляться вакуумным способом с использованием тыльного вакуума в течение периода времени от примерно 3 минут до примерно 6 часов, от примерно 3 минут до примерно 3 часов, от примерно 3 минут до примерно 1 часа или от примерно 3 минут до примерно 30 минут.

Хотя для сушки литьевого раствора могут быть применены различные уровни температуры и влажности, состав предпочтительно сушат при температуре от примерно 1°С до примерно 150°С (например, от примерно 5°С до примерно 99°С, от примерно 15°С до примерно 45°С, от примерно 25°С до примерно 45°С или при обычной температуре) и при относительной влажности от примерно 0% до примерно 20%.

В некоторых вариантах может быть желательно использовать многоэтапный процесс литья для формирования микроигл и основы. Например, на первом этапе вершины микроигл могут быть частично заполнены литьевым раствором, содержащим вводимое вещество, с дальнейшим осуществлением одного или более последующих этапов заполнения литьевыми растворами объемообразующих полимеров, содержащими или не содержащими то же самое или другое вводимое вещество. После заполнения и по меньшей мере частичной сушки микроигл в негативной литейной форме, на основе перед удалением микроигл из литейной формы могут быть размещены клейкий слой и тыльный слой. В некоторых вариантах клейкий слой и/или тыльный слой формируют предварительно, до их размещения на основе, а в других вариантах клейкий слой и/или тыльный слой могут быть сформированы непосредственно в технологическом процессе. По выбору, пластырь может также включать индикатор и/или отдельную язычковую часть, встроенную в пластырь.

После по меньшей мере частичной сушки микроигл они могут быть извлечены из формы. Например, микроиглы могут быть извлечены из формы перед полной сушкой (например, при нахождении все еще в эластичном состоянии), но когда они уже стали достаточно прочными для отделения, и после извлечения из формы осуществляют их дальнейшую сушку для отверждения микроигл. Такая технология может быть полезной, когда в качестве объемообразующего полимера (матричного материала) в микроиглах используется натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, сахара и другие материалы. В данных вариантах сушка микроигл может быть завершена до или после упаковки.

Затем микроигольчатые пластыри могут быть прикреплены к держателям и подвергнуты одному или более дополнительным этапам упаковывания. Например, микроигольчатые пластыри могут быть размещены на держателе и упакованы в пакет из фольги, содержащий сиккатив, предпочтительно в стерильных условиях. Пакеты из фольги, заключающие в себе микроигольчатые пластыри и держатели, могут затем быть извлечены из стерильных условий для дальнейшего упаковывания в картонные коробки перед тем, как они будут помещены на хранение. Условия хранения будут частично зависеть от термической стабильности вводимого вещества. Например, для микроигольчатых пластырей может потребоваться хранение при охлаждении, например при температуре от примерно 2°С до примерно 8°С; хранение в морозильной камере, например при температуре ниже 0°С; хранение при обычной температуре; или хранение при нерегулируемой температуре, например свыше 50°С. Хранение может осуществлять в течение срока годности продукта или в течение периода, меньшего срока годности продукта.

Хотя вышеуказанный способ описан в отношении изготовления единственного микроигольчатого пластыря, негативные литейные формы могут быть выполнены с возможностью формования множества микроигольчатых пластырей. Например, в некоторых вариантах негативная форма может быть выполнена с возможностью изготовления 6 или более пластырей, 12 или более пластырей и т.п.

Микроигольчатые пластыри, системы и способы могут быть лучше поняты из приведенных ниже неограничивающих примеров.

Пример 1: Изготовление микроигольчатых пластырей с индикатором механического усилия

Микроиглы из травленой нержавеющей стали были закреплены на подложке из вспененного клейкого материала (ТМ9942, МасТас, г. Стоу, штат Огайо) и упакованы в полиацеталь. Каждый пластырь содержал 50 гексагонально упакованных микроигл длиной 750 мкм с расстоянием между горизонтальными и вертикальными рядами 1,6 и 1,0 мм соответственно. Отдельные части были собраны с помощью двухстороннего клея (1522, 3М, г. Миннеаполис, штат Миннесота) и отправлены на стерилизацию оксидом этилена.

Индикатор механического усилия был изготовлен для облегчения ввода микроигл. Резистивный тензометрический динамометр (RSP1-010M-A, Loadstar Sensors, Фремонт, штат Калифорния) был использован для сравнительной оценки этих устройств по усилию, которое опытный исследователь в слепом режиме использует для ввода микроигольчатых пластырей. Индикаторы механического усилия были изготовлены из полипропиленовых резьбовых колпачков (91620А200, McMaster-Carr, Атланта, штат Джорджия), карточной бумаги и двухсторонней липкой ленты (1522, 3М, Миннеаполис, штат Миннесота). Лента была наложена на карточную бумагу, нарезана кругами по 14 мм и наложена на нижнюю поверхность устройства. Бумага была наложена для закрытия отверстий в колпачках, чтобы обеспечить приложение равномерно распределенного усилия к нижней поверхности устройства.

Далее было проведено исследование для оценки применения индикаторов механического усилия. Индикаторы механического усилия были упакованы отдельно от пластырей, и эти индикаторы были приложены к пластырям во время процедур введения. Сначала пластырь был размещен микроиглами вниз на руке участника исследования. Клей должен был удерживать пластырь на одном месте. Затем участник получал от исследователя индикатор механического усилия и размещал это устройство поверх матрицы микроигл. Далее, пациент-участник должен был плотно нажать на шарнирную крышку, продолжая удерживать устройство поверх матрицы микроигл. Когда индикатор механического усилия закрывался со щелчком, пациент-участник должен был убрать устройство.

Участники исследования получили следующие устные инструкции относительно применения пластыря с индикатором механического усилия:

- Откройте пакет. Оторвите синюю пластиковую пленку. Захватите пластырь, не касаясь металлической части (т.е. микроигл).

- Оторвите часть из вспененного материала от жесткой пластмассовой части (т.е. упаковки микроигольчатого пластыря).

- Разместите пластырь на своей руке. Размещать пластырь следует металлической стороной вниз на предплечье, там, где меньше всего волос.

- Разместите индикатор механического усилия непосредственно над металлической частью пластыря.

- Сожмите кулак. Удерживая индикатор механического усилия на одном месте, нажмите на него до закрытия, пока не услышите щелчок.

Был измерен уровень громкости щелчка. На расстоянии 15,2 см громкость щелчка при закрытии составила 71±1,2 дБ (n=6, измеритель интенсивности шума v.1.5.4 для устройств на платформе Android, Smart Tools Co.). Это примерно в 1,2 раза громче, чем обычный разговор, 60 дБ. На расстоянии 45 см, которое точнее аппроксимирует расстояние от уха до предплечья, громкость звука должна составить 62 дБ, поскольку громкость звука обратно пропорциональна квадрату расстояния.

Исследование показало, что участники смогли осуществить аппликацию микроигольчатых пластырей после минимального обучения. Участники трижды прикладывали сами себе микроигольчатые пластыри с плацебо, имели микроигольчатые пластыри с плацебо, приложенные исследовательским персоналом, и в произвольном порядке получили внутримышечные инъекции физиологического раствора. Участники были равномерно распределены с точки зрения физических и социоэкономических факторов. Микроигольчатые пластыри с индикаторами механического усилия издавали щелчок при приложении усилия, примерно равного 37 Н.

Результаты исследования были проанализированы. Без индикатора механического усилия среднее количество мест ввода с проникновением микроигл внутрь кожи, наблюдаемых после первой попытки у участников, осуществлявших прикладывание самостоятельно, составило 90%. Изменчивость между участниками была высокой, при интерквартильном диапазоне (IQR) 44%. После второй и третьей попыток среднее число наблюдаемых мест ввода с проникновением увеличилось до 94% при снизившейся изменчивости (IQR: 13-15%). Повышение успешности введения было статистически значительным (р=0,003, n=57, ранговый критерий Фридмана), что видно из кривой обучения. Таким образом была подтверждена необходимость в устройстве для поддержки ввода микроигл.

При наличии индикатора механического усилия среднее количество мест ввода с проникновением, наблюдаемое после первой попытки, составило 96%, и изменчивость между участниками была меньше, чем ранее (IQR: 5%). Увеличение количества мест ввода с проникновением после первой попытки было статистически значительным (р=0,006, U-критерий Манна-Уитни). Успешность второй и третьей попыток была столь же высока (средний процент проникших игл: 93-95%, IQR: 9-10%). Это показывает, что применение индикатора механического усилия, который обеспечивает для пользователя обратную связь по усилию введения, повышает успешность ввода микроигл.

Хотя настоящее изобретение было подробно описано в отношении конкретных вариантов его реализации, следует иметь в виду, что специалисты в данной области техники, после прочтения и уяснения вышеизложенного, легко смогут модифицировать указанные варианты и создавать их эквиваленты. Соответственно, под объемом настоящего изобретения следует понимать объем, указанный в приложенной формуле изобретения и ее эквивалентах.

1. Микроигольчатый пластырь для введения вводимого вещества в биологическую ткань, содержащий:

основу, имеющую микроигольчатую сторону и противоположную ей тыльную сторону;

одну или более твердых микроигл, выступающих из микроигольчатой стороны основы, при этом одна или более твердых микроигл содержат вводимое вещество, которое выбрано из активных фармацевтических ингредиентов, аллергенов, косметических агентов, космецевтиков, маркеров, вакцин или их комбинации, и где вводимое вещество является по меньшей мере частью структуры одной или более микроигл;

клейкий слой;

слой для манипуляций, закрепленный на основе и содержащий язычковую часть, которая выступает в боковом направлении наружу от единственной стороны одной или более твердых микроигл и обеспечивает возможность для пользователя вручную удерживать язычковую часть для манипулирования пластырем без контакта с одной или более твердыми микроиглами; и

индикатор, соединенный с противоположной тыльной стороной основы, где индикатор (i) представляет собой единое целое со слоем для манипуляций, (ii) расположен между противоположной тыльной стороной основы и слоем для манипуляций или (iii) расположен на противоположной тыльной стороне слоя для манипуляций напротив клейкого слоя,

где язычковая часть является частью слоя для манипуляций, которая (i) не имеет контакта с клейким слоем или (ii) имеет покрытие клейкого слоя, расположенное на клейком слое.

2. Пластырь по п. 1, в котором по меньшей мере одна из одной или более твердых микроигл:

(i) выполнена из композиции, содержащей водорастворимый матричный материал, в котором диспергировано вводимое вещество, или

(ii) содержит микроигольчатую субструктуру, на которую нанесена композиция, содержащая вводимое вещество.

3. Пластырь по п. 1, в котором слой для манипуляций вытянут асимметрично в боковом направлении наружу от одной или более твердых микроигл.

4. Пластырь по п. 1, в котором одна или более твердых микроигл имеют высоту от примерно 100 мкм до примерно 2000 мкм.

5. Пластырь по п. 1, в котором клейкий слой расположен на площади, большей площади основы, с клейкой стороны слоя для манипуляций, закрепленного на основе.

6. Пластырь по п. 5, в котором язычковая часть слоя для манипуляций является по существу свободной от клейкого слоя.

7. Пластырь по п. 1, в котором клейкий слой расположен по существу на всей площади клейкой стороны слоя для манипуляций, закрепленного на основе.

8. Пластырь по п. 7, где покрытие клейкого слоя содержит покровную пленку, расположенную на клейком слое на язычковой части слоя для манипуляций.

9. Пластырь по п. 5, в котором клейкий слой содержит первую клейкую композицию, расположенную между основой и слоем для манипуляций, и вторую клейкую композицию, расположенную на клейкой стороне слоя для манипуляций за пределами основы.

10. Пластырь по п. 1, в котором клейкий слой содержит клей дифференциального действия.

11. Пластырь по п. 10, в котором клейкий слой имеет коэффициент адгезии между основой и слоем для манипуляций больший, чем коэффициент адгезии между слоем для манипуляций и кожей пациента.

12. Пластырь по п. 1, в котором вводимое вещество содержит активный фармацевтический ингредиент.

13. Пластырь по п. 1, в котором индикатор расположен между противоположной тыльной стороной основы и слоем для манипуляций.

14. Пластырь по п. 1, в котором индикатор расположен на противоположной тыльной стороне слоя для манипуляций напротив клейкого слоя.

15. Пластырь по п. 1, в котором индикатор представляет собой единое целое со слоем для манипуляций.

16. Пластырь по п. 1, в котором индикатор расположен на одной прямой и по существу по центру относительно одной или более микроигл на противоположной тыльной стороне основы.

17. Пластырь по п. 1, в котором индикатор представляет собой индикатор механического усилия, выполненный с возможностью обеспечения звуковой, тактильной и/или визуальной сигнализации, когда усилие, приложенное к пластырю пользователем в процессе аппликации пластыря к биологической ткани для ввода одной или более микроигл в биологическую ткань, равно предварительно заданному порогу или превышает его.

18. Пластырь по п. 17, в котором индикатор механического усилия содержит кнопку, которая деформируется или смещается, когда усилие, приложенное к пластырю, равно предварительно заданному порогу или превышает его.

19. Пластырь по п. 17, в котором индикатор механического усилия содержит резервуар, заключающий в себе краску.

20. Пластырь по п. 19, который выполнен с возможностью высвобождения краски из резервуара, когда усилие, приложенное к пластырю, равно предварительно заданному порогу или превышает его.

21. Пластырь по п. 20, в котором краска высвобождается в слой для манипуляций.

22. Пластырь по п. 20, в котором индикатор деформируется, когда усилие, приложенное к пластырю, равно предварительно заданному порогу или превышает его и в результате деформации индикатора обеспечена возможность переноса краски на большой или указательный палец пользователя, нажимающего на пластырь.

23. Пластырь по п. 1, в котором индикатор обеспечивает звуковую, тактильную и/или визуальную сигнализацию о (i) по меньшей мере по существу полном вводе одной или более микроигл в биологическую ткань или (ii) завершении доставки вводимого вещества в биологическую ткань.

24. Пластырь по п. 23, в котором индикатор содержит краску, которая диффундирует внутрь участка слоя для манипуляций или через эту часть благодаря диффузии жидкости из биологической ткани внутрь пластыря.

25. Пластырь по п. 23, в котором индикатор содержит краску, которая выполнена с возможностью переноса с пластыря на биологическую ткань.

26. Пластырь по п. 25, в котором краска размещена с микроигольчатой стороны основы.

27. Пластырь по п. 25, в котором краска размещена внутри по меньшей мере части одной или более твердых микроигл или нанесена в виде покрытия на по меньшей мере часть одной или более твердых микроигл.

28. Пластырь по п. 23, в котором индикатор содержит реагент, который вступает в химическую реакцию, вызывающую изменение цвета.

29. Система для хранения и транспортировки одного или более микроигольчатых пластырей, содержащая:

один или более микроигольчатых пластырей по любому из пп. 1-12 и

держатель, содержащий участок верхней поверхности, окружающий одну или более выемок,

при этом каждая из указанных одной или более вымок выполнена по размеру с возможностью бесконтактного размещения в ней одной или более микроигл соответствующего микроигольчатого пластыря, причем часть клейкого слоя микроигольчатого пластыря закреплена с возможностью отсоединения на участке верхней поверхности держателя.

30. Система по п. 29, в которой клейкий слой имеет коэффициент адгезии между основой и слоем для манипуляций больший, чем коэффициент адгезии между слоем для манипуляций и участком верхней поверхности держателя.

31. Система по п. 29, дополнительно содержащая отделяемое покрытие на участке верхней поверхности держателя.

32. Система по п. 29, в которой указанный участок верхней поверхности содержит материал, имеющий поверхностную энергию не более примерно 30 дин/см.

33. Система по п. 29, в которой держатель дополнительно содержит один или более вырезов и/или углублений вдоль области периметра держателя и каждый из одного или более вырезов и/или углублений соответствует язычковой части одного из микроигольчатых пластырей.

34. Система по п. 29, в которой держатель содержит жесткий или полужесткий термопластичный материал.

35. Система по п. 29, в которой держатель дополнительно содержит одну или более линий пониженной прочности для разделения держателя на две или более частей, каждая из которых содержит одну или более выемок и соответствует одному или более микроигольчатым пластырям.

36. Система по п. 29, в которой язычковая часть по меньшей мере частично выступает в боковом направлении наружу за пределы области периметра держателя.

37. Система по п. 29, в которой держатель дополнительно содержит сиккативный материал, находящийся в материале, образующем держатель, или в одной или более выемок.

38. Система по п. 29, в которой держатель дополнительно содержит один или более ячеечных элементов для укладки друг на друга двух или более держателей с закрепленными на них микроигольчатыми пластырями.

39. Система по п. 29, в которой держатель содержит формованный колпачок.

40. Микроигольчатый пластырь для введения вводимого вещества внутрь биологической ткани, содержащий:

основу, имеющую микроигольчатую сторону и противоположную тыльную сторону;

одну или более твердых микроигл, выступающих из микроигольчатой стороны основы, при этом одна или более твердых микроигл содержат вводимое вещество, которое выбрано из активных фармацевтических ингредиентов, аллергенов, косметических агентов, космецевтиков, маркеров, вакцин или их комбинации, и где вводимое вещество является по меньшей мере частью структуры одной или более микроигл;

слой для манипуляций, закрепленный клейким слоем на основе и содержащий язычковую часть, которая выступает в боковом направлении наружу от единственной стороны одной или более твердых микроигл, где язычковая часть является частью слоя для манипуляций, которая (i) не имеет контакта с клейким слоем или (ii) имеет покрытие клейкого слоя, расположенное на клейком слое; и

индикатор механического усилия, выполненный с возможностью обеспечения звуковой, тактильной или визуальной сигнализации, когда усилие, приложенное к пластырю пользователем в процессе аппликации пластыря к биологической ткани для ввода одной или более микроигл в биологическую ткань, равно предварительно заданному порогу или превышает его,

при этом индикатор механического усилия расположен на одной линии и по существу по центру относительно микроигл на противоположной тыльной стороне основы, и где индикатор механического усилия имеет:

начальную конфигурацию перед обеспечением звуковой, тактильной и/или визуальной сигнализации и

сигнальную конфигурацию, которая отличается от начальной конфигурации и обеспечивает или состояние перехода к которой обеспечивает звуковую, тактильную и/или визуальную сигнализацию,

при этом индикатор механического усилия изменяет свою конфигурацию из начальной конфигурации на сигнальную конфигурацию под действием усилия, которое равно предварительно заданному порогу или превышает его, и

где одна или более твердых микроигл выполнены с возможностью по существу полного проникновения в биологическую ткань перед тем, как индикатор механического усилия изменит свою конфигурацию на сигнальную.

41. Пластырь по п. 40, в котором индикатор механического усилия содержит кнопку, имеющую выпуклую или другую неплоскую форму в начальной конфигурации.

42. Пластырь по п. 40 или 41, в котором изменение из начальной конфигурации на сигнальную конфигурацию является обратимым после снятия усилия, которое равно предварительно заданному порогу или превышает его.

43. Пластырь по п. 40 или 41, в котором изменение из начальной конфигурации на сигнальную конфигурацию включает пластическую деформацию по меньшей мере части индикатора механического усилия.

44. Пластырь по п. 41, в котором кнопка расположена в корпусе, содержащем держатель и тыльный материал.

45. Пластырь по п. 44, в котором корпус закреплен на противоположной тыльной стороне основы.

46. Пластырь по п. 40, в котором индикатор механического усилия содержит резервуар, заключающий в себе краску, которая высвобождается или изменяет свое положение, когда приложенное усилие равно предварительно заданному порогу или превышает его.

47. Пластырь по п. 40, в котором одна или более микроигл представляют собой твердые растворимые микроиглы, содержащие вводимое вещество.

48. Пластырь по п. 40, в котором вводимое вещество содержит активный фармацевтический ингредиент.

49. Способ введения вводимого вещества с помощью микроигольчатого пластыря, согласно которому:

обеспечивают микроигольчатый пластырь по любому из пп. 1-28 или 40-48 в держателе;

извлекают микроигольчатый пластырь из держателя путем вытягивания за язычковую часть микроигольчатого пластыря;

прикладывают микроигольчатый пластырь, после его извлечения из держателя, к биологической ткани;

вручную нажимают на микроигольчатый пластырь для приложения к нему давления, достаточного для ввода одной или более микроигл в биологическую ткань.

50. Способ по п. 49, в котором, когда микроигольчатый пластырь прижат с усилием, которое равно предварительно заданному порогу или превышает его,

индикатор обеспечивает звуковую, тактильную и/или визуальную сигнализацию для пользователя, прижимающего микроигольчатый пластырь к биологической ткани.

51. Способ по п. 49 или 50, в котором микроигольчатый пластырь, после его прикладывания к биологической ткани, обеспечивает звуковую, тактильную или визуальную сигнализацию о завершении доставки вводимого вещества.

52. Способ по п. 51, в котором звуковая, тактильная или визуальная сигнализация о завершении доставки вводимого вещества обеспечена посредством индикатора, который содержит резервуар, заключающий в себе краску, которая высвобождается или изменяет положение по истечении периода времени, достаточного для полного растворения одной или более микроигл в живом организме.

53. Система для хранения и транспортировки одного или более микроигольчатых пластырей, содержащая:

один или более микроигольчатых пластырей по любому из пп. 1-12 и держатель, содержащий верхний участок поверхности, окружающий одну или более выемок,

при этом каждая из указанных одной или более выемок выполнена по размеру с возможностью бесконтактного размещения в ней одной или более твердых микроигл соответствующего микроигольчатого пластыря, причем часть клейкого слоя микроигольчатого пластыря закреплена с возможностью отделения на участке верхней поверхности держателя.

54. Пластырь, способ или система по любому из пп. 1, 29, 40, 49 и 53, в которых биологическая ткань представляет собой ткань человека или животного.

55. Пластырь, способ или система по п. 54, в которых биологическая ткань представляет собой кожу человека или другого млекопитающего.

56. Микроигольчатый пластырь для введения вводимого вещества в биологическую ткань, содержащий:

основу, имеющую микроигольчатую сторону и противоположную тыльную сторону;

одну или более микроигл, выступающих из микроигольчатой стороны основы, при этом одна или более твердых микроигл содержат вводимое вещество, которое выбрано из активных фармацевтических ингредиентов, аллергенов, косметических агентов, космецевтиков, маркеров, вакцин или их комбинации, и где вводимое вещество является по меньшей мере частью структуры одной или более микроигл;

клейкий слой;

слой для манипуляций, закрепленный на основе и содержащий язычковую часть, которая выступает в боковом направлении наружу от единственной стороны одной или более твердых микроигл и обеспечивает возможность для пользователя вручную удерживать язычковую часть для манипулирования пластырем без контакта с одной или более твердыми микроиглами; и

индикатор, соединенный с основой, при этом индикатор обеспечивает визуальную сигнализацию, указывающую на по меньшей мере по существу полный ввод одной или более микроигл в биологическую ткань,

где индикатор содержит краску, которая диффундирует внутрь участка слоя для манипуляций или через эту часть или переносится с пластыря на биологическую ткань благодаря диффузии жидкости из биологической ткани внутрь пластыря через место или места ввода в пластырь,

где язычковая часть является частью слоя для манипуляций, которая (i) не имеет контакта с клейким слоем или (ii) имеет покрытие клейкого слоя, расположенное на клейком слое.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к композиция для глюкозочувствительной доставки средства для лечения диабета нуждающемуся в этом субъекту. Композиция содержит: амфифильный полимерный материал, причем амфифильный полимерный материал содержит гидрофильный полимер, конъюгированный с чувствительной к гипоксии гидрофобной группой, причем указанная чувствительная к гипоксии гидрофобная группа содержит чувствительный к гипоксии фрагмент, который может восстанавливаться в присутствии гипоксического окружения с образованием гидрофильного фрагмента, причем гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из полиаминокислоты, синтетического блок-сополимера и полисахарида, и причем чувствительная к гипоксии гидрофобная группа представляет собой нитроимидазол; средство для лечения диабета; и окисляющее глюкозу средство.

Группа изобретений относится к медицинской технике. Способ введения инфузионных растворов включает подогрев инфузионного раствора и создание избыточного давления.
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу профилактики развития гнойно-воспалительных осложнений при рентгенэндоскопических операциях у больных нефролитиазом.

Изобретение относится к медицине. Устройство для лечения грибковых инфекций ногтей содержит подключенные к источнику напряжения и размещенные один над другим отрицательный (2) и положительный (1) электроды.

Изобретение относится к микроструктуре, содержащей биосовместимый полимер или адгезив, и к способу ее получения. Изобретение оптимизирует аспектное отношение в соответствии с типом каждой из микроструктур, обеспечивая посредством этого оптимальные для проникновения через кожу угол кончика и диапазон диаметров.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для доставки терапевтического средства. Микроструктурный аппарат для доставки терапевтического средства содержит задник, имеющий первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, содержащую множество микроструктур, проходящих наружу от первой поверхности задника; микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника.

Группа изобретений относится к татуировочной технике. Татуировочная машина по первому варианту содержит размещенный в корпусе привод для вращения эксцентрикового элемента, выполненный в корпусе направляющий канал, в котором размещен шток, введенный в контакт с толкателем спайки игл в сменном картридже и кинематически связанный с эксцентриковым механизмом для обеспечения возвратно-поступательного движения спайки игл, механизм зажима сменного картриджа, надеваемый на шток со стороны его свободного конца и закрепляемый в корпусе.

Изобретение относится к области медицины и биотехнологии, в частности к устройствам для осуществления инъекций, а именно к микроиглам, создаваемым технологиями, совместимыми с технологиями изготовления интегральных схем.

Изобретение относится к области медицины, а именно к носимому устройству для автоматической инъекции, которое может быть наклеено на кожу или на одежду пациента и может подавать терапевтический агент в тело пациента при подкожной инъекции с медленной, управляемой скоростью инъекции.

Изобретение относится к татуировочной машине, работающей со сменными картриджами. Татуировочная машина содержит размещенный в корпусе привод возвратно-поступательного перемещения толкателя, связанный с одного конца с корпусом сменный картридж со спайкой игл внутри, которая связана с отдельным толкателем и подпружинена относительно корпуса картриджа в направлении от выходного отверстия картриджа.

Группа изобретений относится к медицине и медицинской технике, а именно к сфере применения микроигл для транспортировки терапевтических, диагностических, косметических, биологических или же других молекул внутрь кожи, за ее пределы или через нее или другие тканевые барьеры. Матрица микроигл для введения требуемого вещества в биологическую ткань содержит основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону, первичную воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, и две или более твердые микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части. Две или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество. Пластырь с микроиглами содержит ранее описанную матрицу микроигл, адгезивный слой и вспомогательный слой, прикрепленный к основной подложке. Вспомогательный слой содержит язычковую часть, которая проходит от одной или более твердых микроигл и позволяет пользователю рукой удерживать язычковую часть для того, чтобы манипулировать пластырем без соприкосновения с двумя или более твердыми микроиглами. Способ создания матрицы микроигл включает: (а) предоставление формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность и отверстие в верхней поверхности, при этом отверстие сообщается с первой полостью, проксимальной к верхней поверхности, и со второй полостью, расположенной ниже первой полости, причем первая полость определяет первичную часть воронки, при этом вторая полость определяет по меньшей мере одну микроиглу; (b) заполнение по меньшей мере второй полости через отверстие в форме для заливки первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде; (с) сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для того, чтобы сформировать по меньшей мере часть заостренного конца микроиглы во второй полости, при этом часть заостренного конца содержит требуемое вещество; (d) заполнение первой полости и второй полости, при условии, что любая из них является незанятой при выполнении этапов (b) и (с), через отверстие в форме для заливки вторым материалом, который содержит матричный материал, растворенный или суспендированный во второй жидкой среде; (е) сушку второго материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части второй жидкой среды, для формирования (i) первичной части воронки и (ii) любой части по меньшей мере одной микроиглы, не сформированной при выполнении этапов (b) и (с), при этом первичная часть воронки содержит матричный материал; (f) удаление из формы для заливки по меньшей мере одной микроиглы вместе с первичной частью воронки, присоединенной к ней, причем требуемого вещества в по меньшей мере одной микроигле расположено больше, чем расположено в первичной части воронки, и при этом (i) форма для заливки является газопроницаемой и к нижней поверхности формы для заливки применяется отрицательное давление, (ii) вторая полость определяет две или более микроиглы, проходящие от первичной воронкообразной части, и/или (iii) форма для заливки является эластомерной и этап (f) включает эластичное деформирование формы для заливки для облегчения отделения формы для заливки от первичной воронкообразной части и по меньшей мере одной микроиглы. В соответствии со вторым вариантом способ создания матрицы микроигл включает: (а) предоставление непористой и газопроницаемой формы для заливки, имеющей верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также отверстия на верхней поверхности, при этом каждое отверстие сообщается с полостью, которая определяет микроиглу; (b) заполнение полостей через отверстия жидким материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в жидкой среде; (с) сушку жидкого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части жидкой среды и формирования микроигл, которые содержат требуемое вещество; (d) удаление микроигл из формы для заливки, при этом заполнение на этапе (b) осуществляется с перепадом давления, примененного между верхней и нижней поверхностями формы для заливки. В соответствии с третьим вариантом способ создания матрицы микроигл включает: предоставление формы для заливки, состоящей из двух частей, имеющей верхнюю часть и нижнюю часть, при этом верхняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность и отверстие, проходящее через нее, причем отверстие определяет верхнюю полость, при этом нижняя часть имеет верхнюю поверхность, противоположную нижнюю поверхность, а также отверстие в верхней поверхности, которое находится в жидкостном сообщении с верхней полостью и которое сообщается с нижней полостью, к тому же нижняя полость определяет микроиглу, при этом верхняя часть и нижняя часть разъемно соединены вместе; заполнение по меньшей мере нижней полости через отверстие в верхней части первым материалом, который содержит требуемое вещество, растворенное или суспендированное в первой жидкой среде; сушку первого материала в форме для заливки для удаления по меньшей мере части первой жидкой среды для формирования микроиглы, которая содержит требуемое вещество; и удаление микроиглы из формы для заливки. В соответствии со вторым вариантом выполнения матрицы микроигл для введения требуемого вещества в биологическую ткань две или более твердые микроиглы содержат требуемое вещество и матричный материал. Причем требуемого вещества в двух или более твердых микроиглах расположено больше, чем расположено в первичной воронкообразной части. Матрица микроигл для введения двух или более требуемых веществ в биологическую ткань содержит: основную подложку, имеющую микроигольную сторону и противоположную заднюю сторону, первую воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, первую матрицу из двух или более твердых микроигл, проходящих от первой воронкообразной части, вторую воронкообразную часть, проходящую от микроигольной стороны основной подложки, и вторую матрицу из двух или более твердых микроигл, проходящих от второй воронкообразной части. Первая и вторая воронкообразные части являются продолговатыми в направлении, параллельном основной подложке. Микроиглы первой матрицы содержат первое требуемое вещество, а микроиглы второй матрицы содержат второе требуемое вещество, которое отличается от первого требуемого вещества. В соответствии со вторым вариантом выполнения пластырь с микроиглами содержит одну из выше описанных матриц микроигл. Способ введения требуемого вещества пациенту включает предоставление одного из ранее упомянутых вариантов пластыря с микроиглами, захват язычковой части пластыря с микроиглами, наложение пластыря с микроиглами на поверхность ткани пациента и ручное нажатие на пластырь с микроиглами для применения давления, эффективного для введения микроигл в ткань. Способ введения требуемого вещества пациенту включает представление одной из вышеуказанных матриц микроигл; применение матрицы микроигл к поверхности ткани пациента; введение микроигл матрицы в ткани без использования аппликаторного устройства. Изобретения обеспечивают улучшенные конструкции микроиглы для лучшего введения в ткань, улучшение способов производства микроиглы, в частности, для таких улучшенных конструкций. 10 н. и 54 з.п. ф-лы, 27 ил., 3 табл.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к доставке средств через кожу, и может быть использована для доставки одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей у субъекта и лечения субъекта с заболеванием, предусматривающим одну или более опухолей, путем введения одного или более биологически активных средств в одну или более опухолей. Способ доставки одного или более средств в одну или более восприимчивых опухолей у субъекта предусматривает: (a) применение одной или более матриц игл, имеющих множество игл, по отношению к одному или более участкам кожи, содержащим кровеносную сосудистую сеть или лимфатическую сосудистую сеть, и (b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в множественных частях дозы одного или более средств при контролируемой скорости потока при введении. При этом одна или более матриц игл обеспечивают контакт одного или более слоев эпидермиса с одним или более усилителями обратимой проницаемости. Усилители обратимой проницаемости могут быть химическими, физическими или электрическими. При этом индуцируется обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более средств. Контролируемая скорость потока при введении составляет от 0,01 до 100 мкл/ч на каждую из игл. Общая объединенная контролируемая скорость потока при введении составляет от 0,02 до 50000 мкл/ч/см2 в пересчете на общую площадь поверхности одной или более матриц игл, которые контактируют с кожей субъекта. Каждую часть дозы одного или более средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины, находящихся в диапазоне от 1 до 500 мкм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта, но все еще в пределах эпидермиса субъекта, которое характеризуется гауссовским распределением значений глубины в эпидермисе, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе. После стадии введения одно или более средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями кровеносных капилляров или сплетениями лимфатических капилляров. После введения проницаемость одной или более клеток барьерного слоя возвращается к состоянию перед приведением эпидермиса в контакт с одним или более усилителями проницаемости. Способ лечения субъекта с заболеванием, предусматривающим одну или более опухолей, путем введения одного или более биологически активных средств в одну или более опухолей, предусматривает: (а) применение одной или более матриц игл, имеющих множество игл, по отношению к одному или более участкам кожи, содержащим кровеносную сосудистую сеть и лимфатическую сосудистую сеть, и (b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в множественных частях дозы одного или более биологически активных средств при контролируемой скорости потока при введении посредством матрицы игл. При этом матрица игл обеспечивает контакт одного или более слоев эпидермиса с одним или более усилителями обратимой проницаемости, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более биологически активных средств. Каждую часть дозы одного или более биологически активных средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины в эпидермисе перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более биологически активных средств в эпидермисе. После стадии введения одно или более биологически активных средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями кровеносных капилляров или сплетениями лимфатических капилляров. После введения и захвата одно или более биологически активных средств циркулируют по кровеносной сосудистой сети или лимфатической сосудистой сети к одной или более опухолям. Одно или более биологически активных средств доставляют в одну или более опухолей в более высокой концентрации по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой идентичных одного или более биологически активных средств. Группа изобретений обеспечивает захват одного или более средств лимфатическими тканями, в частности, одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров в жизнеспособной коже за счет введения средств матрицей игл в множественных частях дозы при контролируемой скорости потока при введении с усилением обратимой проницаемости. 2 н. и 41 з.п. ф-лы, 14 ил.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к способу доставки одного или более средств в одну или более лимфатических тканей у субъекта. Способ предусматривает: (a) применение одной или более матриц игл, имеющих множество игл, по отношению к одному или более участкам кожи, имеющим лимфатическую сосудистую сеть, где одна или более матриц игл обеспечивают контакт одного или более слоев эпидермиса с одной или более наноструктурированными или нанотопографическими поверхностями, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более средств; (b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в виде множества частей дозы одного или более средств при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от 0,01 µл/ч до 100 µл/ч на каждую из игл, при общей объединенной контролируемой скорости потока при введении, составляющей от 0,02 µл/ч/см2 до 50000 мл/ч/см2 в пересчете на общую площадь поверхности одной или более матриц игл, которые контактируют с кожей субъекта, где каждую часть дозы одного или более средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины, находящихся в диапазоне от 1 µм до 500 µм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта, но все еще в пределах эпидермиса субъекта, которое характеризуется гауссовским распределением значений глубины в эпидермисе, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе; и где после стадии введения одно или более средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров; где введение в эпидермис обеспечивает больший захват одного или более биологически активных средств в лимфатической сосудистой сети по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой идентичных одного или более средств; и где после введения проницаемость одной или более клеток барьерного слоя возвращается к состоянию перед приведением в контакт эпидермиса с одной или более наноструктурированными или нанотопографическими поверхностями. 2 н. и 36 з.п. ф-лы, 13 ил.
Наверх