Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии. Для этого воспроизводят модель преэклампсии у крыс линии Wistar путём ежедневного с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинного введения L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно карбамилированный дарбэпоэтин в дозировке 300 мкг/кг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности. Способ обеспечивает выраженную коррекцию микроциркуляции в плаценте за счёт снижения оксидативного стресса, стабилизации гемодинамики, обусловленных антиоксидантным и противоишемическим эффектами вводимого препарата. 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте рекомбинантным эритропоэтином при ADMA-подобной модели гестоза (RU № 2466462, публ. 10.11.2012), включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, а для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно рекомбинантный эритропоэтин в дозе 50 МЕ/кг на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Недостатком указанного способа является то, что связываясь с гомодимерным рецептором, эритропоэтин может активировать эритропоэз, что приводит к нарушению реологических свойств крови и является нежелательным явлением при ишемии (Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto; Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury / S. Carelli, G. Marfia, A. Maria Di Giulio).

Данный факт обуславливает невозможность повышение дозы эритропоэтина при его низкой эффективности. Поэтому результаты коррекции микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием рекомбинантного эритропоэтина неудовлетворительны.

Одним из направлений устранения этого недостатка, является создание производных эритропоэтина, способных связаться с гетеродимерным рецептором (проявляя цитопротекторный эффект) и не связыающихся с гомодимерным. Одним из таких аналогов рекомбинантного эритропоэтина человека является его гипергликозилированный вариант - карбамилированный дарбэпоэтин (Messe, S.R., et al. (2013) A pilot study of darbepoetin alfa for prophylactic neuroprotection in aortic surgery, Neurocrit Care, 18; Yilmaz, E.R., et al. (2012) Effects of darbepoetin-alpha in spinal cord ischemia-reperfusion injury in the rabbit, Acta Neurochir (Wien), 154, 1037-1043; Карбамилированный дарбэпоэтин альфа: структура и свойства // М.А. Жученко, М.В. Серебрякова, Ю.А. Серегин и др. // Биотехнология. – 2017).

Из литературы известна его способность предохранять от апоптоза предшественники эндотелиальных клеток, не стимулируя их пролиферацию (Карбамилированный дарбэпоэтин альфа: структура и свойства // М.А. Жученко, М.В. Серебрякова, Ю.А. Серегин и др. // Биотехнология. – 2017).

Однако, не смотря на очевидные предпосылки, вопрос об эффективности исследуемого производного в связи с изменение его массы и других физико-химических свойств влияющих на прохождение через биологические барьеры и в том числе и через фетоплацентарный, остается неоднозначным.

Задачей изобретения является создание способа коррекции нарушений микроциркуляции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающего использование карбамилированного дарбэпоэтина, обладающего селективной тропностью к гетеродимерному рецептору эритропоэтина.

Задача решается с помощью предлагаемого способа коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии, в котором на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится нарушений микроциркуляции в плаценте подкожным введением карбамилированного дарбэпоэтина в дозировке 300мкг/кг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Техническим результатом является более выраженная коррекция микроциркуляции при моделируемой патологии. Данный эффект связан с выраженным противоишемическим и антиоксидантным действием карбамилированного эритропоэтина - препятствуя повреждающему действию свободных радикалов и гуморальных факторов, способствует снижению оксидативного стресса, улучшению микроциркуляции в плаценте, стабилизации гемодинамики.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 сутки беременности). Карбамилированный дарбэпоэтин вводится подкожно в дозировке 300мкг/кг 1р/день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

На 21 день беременности под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд).

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение ее величины с 465,9±28,79 ПЕд у интактных беременных животных до 219,8±7,79 ПЕд (р<0,05) в группе контроля. Подкожное введение карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 300мкг/кг на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности на фоне ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 415,9 ±20,59 ПЕд, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME (р<0,05), и несущественно ниже чем у животных в интактной группе. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс карбамилированным дарбэпоэтином.

Cпособ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 сутки беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно карбамилированный дарбэпоэтин в дозировке 300 мкг/кг 1 раз в день на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано в способах открытой репозиции и фиксации смещенных переломов вертлужной впадины в эксперименте.

Способ забора крови у крыс из периферических вен хвоста // 2719912

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине. Смачивают тканную салфетку в воде температурой 45°С.

Способ создания экспериментальной модели послеоперационной ишемии неоректум // 2719663

Изобретение относится к области медицины, а именно к колопроктологии. У лабораторных животных массой от 350 г проводят круговой разрез кожи и подкожно-жировой клетчатки вокруг ануса.

Способ создания экспериментальной модели послеоперационной ишемии неоректум путем натяжения прямой кишки // 2719661

Устройство для обучения врачей-хирургов техникам эндовидеохирургических вмешательств // 2718764

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для отработки мануальных техник эндоскопических оперативных вмешательств. Устройство для обучения врачей-хирургов техникам эндовидеохирургических вмешательств содержит прозрачный герметичный защитный корпус и крышку корпуса.

Способ отмены генетически детерминированного ингибирования роста злокачественной опухоли в эксперименте // 2718671

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальным исследованиям в онкологии. Мышам линии C57BL/6-PlautmI.IBug-ThisPlau6FDhu/GFDhu, нокаутированным по гену урокиназы - uРА, воспроизводят хроническую нейрогенную боль путем перевязки седалищных нервов с обеих сторон.

Способ создания экспериментальной субдуральной гематомы у мелких лабораторных животных // 2718298

Изобретение относится к области медицины, в частности к патологической физиологии. Формируют перфорационное отверстие буром диаметром 0,1 мм с ориентирами 0,2 мм от брегмы и 2,0 мм сбоку от средней линии черепа.

Способ создания экспериментальной модели гипоганглиоза толстой кишки // 2718274

Изобретение относится к области медицины, а именно детской хирургии. Проводят вскрытие брюшной полости.

Способ планирования и демонстрации хирургических вмешательств // 2718259

Изобретение относится к средствам обучения в медицине. Способ заключается в том, что используют хирургический плакат, включающий изображение подлежащей хирургическому вмешательству части тела, выполненное в масштабе не менее чем 1:1, и покрытие, позволяющее нанесение и стирание.

Способ определения стадий раневого процесса методом полярографии при проникающих ранениях глаз в эксперименте // 2717366

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, офтальмологии, и может быть использовано для определения стадий раневого процесса методом полярографии при проникающих ранениях глаз в эксперименте.

Фармацевтическое соединение // 2719446

Изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, а также к соединению, имеющему общую формулу, приведенную ниже, где R4 выбран из водорода, галогена и C1-C6 алкила; и Y представляет собой группу, имеющую формулу, приведенную ниже, где L отсутствует, каждый R313 независимо выбран из H, галогена и C1-C6 алкила и R'' выбран из H и C1-C6 алкила или к их фармацевтически приемлемым солям.