Способ оценки прогноза развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими соединениями на территории, где проживают дети

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу оценки прогноза развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими соединениями на территории, где проживают дети. Способ заключается в том, что в пробе крови определяют содержание органических ароматических соединений: бензола, толуола, фенола, формальдегида, а в атмосфере территории, где проживают дети, - содержание взвешенных частиц и диоксида азота, и при их превышении по сравнению с референтным количеством не менее чем в 1.5 раза проводят определение лабораторных и функциональных показателей, при этом в качестве лабораторных показателей определяют уровень креатинфосфокиназы и ионизированного кальция в крови, в качестве функциональных показателей - уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА), соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1), и при повышении уровня креатинфосфокиназы выше 209 Е/дм³, уровня ионизированного кальция в крови выше 1,21 ммоль/л, уровня СДЛА выше 20 мм рт.ст., уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е. оценивают прогноз развития сопутствующей бронхиальной астме коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ, диоксида азота и органическими ароматическими соединениями, как высокий. Изобретение позволяет создать информативный и доказательный способ прогнозирования развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с влиянием органических ароматических соединений и взвешенных частиц, диоксида азота, попадающих в кровь детей из атмосферного воздуха. 6 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и экологии и может быть использовано для прогнозирования у детей, страдающих заболеванием бронхиальная астма и пребывающих в неблагополучных условиях среды обитания, а именно, в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими соединениями на территории, где проживают дети, риска возникновения коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта. Изобретение может быть использовано в целях установления экологически детерминированной патологии.

Следует пояснить, что бронхиальная астма - это хроническое неинфекционное заболевание дыхательных путей воспалительного характера. Ключевым звеном является бронхоспазм (сужение просвета бронхов), обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими механизмами.

Бронхиальная астма (далее - БА) может возникать, с одной стороны, при наличии наследственной отягощенности и провоцирующих факторов (воздействие пищевых, бытовых и растительных агентов), совокупность которых извращает физиологический механизм иммунного ответа, с другой стороны, в связи с повышенным содержанием в крови органических ароматических соединений, обладающих иммунотропным и сенсибилизирующим действием. Указанные химические вещества при повышенном содержании в крови коморбидно активизируют Т-зависимый иммунный механизм формирования бронхиальной астмы. Такое развитие бронхиальной астмы характерно для населения, проживающего в условиях техногенного загрязнения объектов среды обитания, например, атмосферного воздуха.

Под расстройством вегетативной нервной системы (вегетативной дистонией, вегетативной дисфункцией) понимается состояние, обусловленное нарушением регуляции сердца, сосудов, внутренних органов, желез внутренней секреции, связанное с первичными или вторичными отклонениями в структуре и функции центральной и периферической нервной системы.

Под функциональной патологией желудочно-кишечного тракта понимаются заболевания пищеварительной системы, не связанные с органическими поражениями, и включающими в себя ряд отдельных идиопатических расстройств, влияющих на различные отделы желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с висцеральной гиперчувствительностью и нарушениями моторной функции.

Под термином «коморбидность» понимают наличие у больного одновременно двух и более нозологических форм, возникновение и развитие которых патогенетически взаимосвязано. Коморбидное состояние модифицирует течение основного заболевания. Фактически, коморбидность БА и связанных с ней заболеваний представляет собой качественно новое состояние, отличающееся по патогенетическим механизмам и клиническим проявлениям от изолированного течения заболеваний, требующее ранней и отличной от изолированного течения болезней терапевтической стратегии.

Прогнозирование коморбидного течения БА в сочетании с патологией нервной системы и желудочно-кишечного тракта актуально в современной клинике внутренних болезней, так как необходимо для совершенствования программ диспансеризации, разработки индивидуальных профилактических мероприятий, ранней диагностики, своевременного начала терапии именно коморбидного состояния. Учитывая патогенетические и клинические особенности коморбидности, прямая экстраполяция данных о предикторах заболевания, полученных при изучении больных с изолированной патологией, невозможна, коморбидное состояние требует отдельного изучения.

Из уровня техники известен ряд технических решений, направленных на прогнозирование коморбидных заболеваний, связанных с заболеваниями дыхательных путей.

Так из патента РФ №2620566 известен Способ прогнозирования развития коморбидной формы артериальной гипертензии (АГ) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). У больного АГ или ХОБЛ определяют генотипы полиморфного локуса М235Т гена ангиотензиногена (AGT) и полиморфного локуса A1166C гена рецептора I типа агиотензина II (AGTR1). При наличии у больного генотипа Т/Т полиморфного локуса М235Т гена AGT и генотипа А/С полиморфного локуса А1166С гена AGTR1 прогнозируют высокую вероятность развития коморбидной АГ и ХОБЛ в течение 10 лет после дебюта первого из заболеваний. Указанная вероятность развития коморбидной АГ и ХОБЛ составляет 61,5%. Однако, указанным способом оценивают вероятность сочетанного развития только двух заболеваний у взрослого населения, при этом не учитывается влияние факторов окружающей среды.

Известен способ прогнозирования развития рецидивирующих эпизодов острой респираторной вирусной инфекции у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой (Патент РФ №2615282). При этом определяют анамнестические и клинико-лабораторные факторы риска: отсутствие острой респираторной вирусной (ОРВИ) более одного месяца - x₁; уровень эозинофилов в общем анализе крови (ОАК) - x₂; факт обострений БА на фоне ОРВИ за последний месяц - x₃; отягощенный акушерский анамнез (ОАА) у матери - х₄; факт хламидийной и микоплазменной инфекции в анамнезе по данным иммуноферментного анализа крови (ИФА крови) - х₅; измененный уровень натуральных киллеров клеток (NK клеток) - х₆; возраст начала посещения детского дошкольного учреждения (ДДУ) старше трех лет - х₇; измененный уровень в-лимфоцитов - х₈; измененный уровень иммуноглобулина G (IgG) - x₉; возраст дебюта бронхообструктивного синдрома (БОС) - x₁₀; измененный уровень фактора некроза опухоли (TNF) - х₁₁; измененный уровень интерферона-гамма (INF-γ) - х₁₂; измененный уровень фагоцитарной активности моноцитов - х₁₃; профилактический прием противовирусных средств в сезон повышенной заболеваемости ОРВИ - х₁₄. при этом факторам риска х₁, х₃-х₅, х₇, х₁₀, х₁₄ присваивают значение, равное 1. факторам риска х₂, х₆, х₈, x₉, x₁₁-х₁₃ присваивают значение, определенное при лабораторном исследовании. далее вычисляют значение F по формуле. если F>0, то прогнозируют высокий риск развития орви. если F<0, то прогнозируют минимальный риск орви у детей с БА. Способ позволяет с высокой вероятностью и эффективностью провести прогнозирование ОРВИ у детей с БА, своевременно провести профилактические и реабилитационные мероприятия за счет оценки наиболее значимых факторов риска. Однако этот способ оценивает вероятность частоты острой респираторной патологии и неприменим для оценки прогноза развития других коморбидных состояний при бронхиальной астме у детей.

Существует способ прогнозирования формирования фенотипа бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом (Патент РФ №2563428), включающий определение прогностических признаков, в том числе наличия бронхообструктивного синдрома и наследственной отягощенности по атопии, построение уравнения логистической регрессии с расчетом зависимой переменной, где наличие признака равно 1, отсутствие признака равно 2, прогноз развития заболевания по формуле вероятности: р=ехр^β/(1+ехр^β), где р - вероятность развития заболевания в интервале от 0 до 1, ехр - константа, равная 2,72, β - зависимая переменная, прогноз развития бронхиальной астмы при значении р более 0,5, отличающийся тем, что в качестве прогностических признаков определяют возраст (x₁), наличие внутриутробных инфекций (х₂), наличие пневмонии в возрасте старше 2-х лет (х₃), наличие бронхообструктивного синдрома в возрасте старше 2-х лет (х₄), наличие хронического аденоидита в возрасте старше 2-х лет (х₅), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у отца ребенка (х₆), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у родственников матери (х₇), зависимую переменную (β) рассчитывают по формуле:

β=(3,0688×x₁)+(-5,3154×х₂)+(5,4709×х₃)+(-8,3648×х₄)++(2,2978×х₅)+(-6,3522×x₆)+(б,517б×х₇),

где для x₁ - возраст от 0 до 2-х лет равен 1, с 2-х до 13-ти лет равен 2, с 13-ти до 18-ти лет равен 3.

Но описанный способ органичен использованием клинических и анамнестических параметров, и предназначен только для расчета прогноза формирования фенотипа БА, а не прогноза коморбидных заболеваний.

Известен способ прогнозирования развития полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой (Патент РФ №2546541), который осуществляется путем определения в крови пациентов показателей эндотоксикоза: лейкоцитов, молекул средней массы, креатинина, мочевины и скорости оседания эритроцитов; прогноз осуществляют с помощью дискриминантного уравнения:

D=6,900×лейкоциты(×10^∧9/л)+2,640×скорость оседания эритроцитов (мм/ч)+17,819×молекулы средней массы (ед. оп. пл.)+1,127×креатинин (мкмоль/л)+24,801×мочевина(ммоль/л),

где D - дискриминантная функция с граничным значением, равным - 223,12; при D, равном или большим граничного значения, прогнозируют развитие полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой, а при D меньше граничного значения прогнозируют отсутствие полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. Однако, этот способ позволяет оценивать внутрисистемную коморбидность бронхиальной астмы только с полипозным риносинуситом.

Из патента РФ №2645954 известен способ прогнозирования риска формирования атопической бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом. Определяют частоту острого респираторного заболевания (ЧОРЗ). Определяют клинические характеристики острого респираторного заболевания (КХОРЗ). Определяют наличие атопического дерматита в анамнезе (АД). Выявляют факт использования в лечении топических ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Определяют общую физическую работоспособность по степ-тесту (ОФР) в абсолютных величинах. Оценивают признаки в баллах. Затем вычисляют значение z по заявленной формуле. Если значение z≥1,0 прогнозируют высокий риск формирования бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом. Способ позволяет просто, точно и доступно провести прогноз риска формирования атопической бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей.

Недостатком указанного известного способа является то, что балльная оценка проводится, в основном, по анамнестическим данным и не учитывает лабораторные данные, характеризующие состояние ребенка.

При этом из уровня техники не были выявлены известные способы прогнозирования развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, поэтому сделать выбор ближайшего аналога к заявляемому объекту не представляется возможным.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в создании информативного и доказательного способа прогнозирования развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с влиянием органических ароматических соединений и взвешенных частиц, диоксида азота, попадающих в кровь детей из атмосферного воздуха.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом оценки прогноза развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими соединениями на территории, где проживают дети, согласно которому в пробе крови определяют содержание органических ароматических соединений: бензола, толуола, фенола, формальдегида, а в атмосфере территории, где проживают дети, определяют содержание взвешенных частиц и диоксида азота, и при их превышении по сравнению с референтным количеством не менее, чем в 1,5 раза, проводят определение лабораторных и функциональных показателей, при этом в качестве лабораторных показателей определяют содержание креатинфосфокиназы и ионизированного кальция в крови, а в качестве функциональных показателей определяют уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА), соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1), и при повышении уровня креатинфосфокиназы выше 209 Е/дм³, повышении уровня ионизированного кальция в крови выше 1,21 ммоль/л, повышением уровня СДЛА выше 20 мм.рт.ст., повышением уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е., оценивают прогноз развития сопутствующей бронхиальной астме коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ и органическими ароматическими соединениями, как высокий.

Указанный технический результат обеспечивается за счет следующего:

- использования определенной совокупности прогностических показателей;

- применения при реализации предлагаемого способа расширенной системы взаимосвязей прогностических показателей между собой и их взаимосвязи с химическими соединениями, представляющими опасность для развития бронхиальной астмы и иммунной системы организма: органических ароматических соединений, взвешенных частиц, диоксида азота.

Для понимания существа вопроса следует пояснить следующее. Большое внимание в настоящее время приковано к работам по изучению особенностей негативного влияния факторов среды обитания на здоровье человека [Онищенко, Зайцева, Май, Андреева, 2016; Онищенко, 2015]. Ведущую роль среди регуляторных систем, обеспечивающих адаптацию организма человека к условиям среды обитания, занимает иммунная система, в частности, Т-звено иммунитета, при этом она наиболее подвержена негативному воздействию различных факторов, например, химических [Лужецкий, Устинова, Палагина, 2013; Лужецкий и др. 2010].

Для выявления особенностей и закономерностей формирования у детей заболеваний органов дыхания и коморбидной патологии, ассоциированных с техногенными химическими факторами и взвешенными частицами, диоксидом азота, оценивались причинно-следственные связи, полученные с помощью методов статистического анализа.

При проведении моделирования методом регрессионного анализа оценку адекватности и достоверности моделей осуществляли с помощью однофакторного дисперсионного анализа по величине критерия Фишера (F) с 95% уровнем значимости, коэффициенту детерминации (R²) и t-критерию Стьюдента для уровня значимости p≤0,05.

Для выделения маркерных показателей, характеризующих ответ на повышенные уровни техногенных химических факторов и образующих патогенетически оправданные связи, был проведен сравнительный анализ внутренних связей в системе «маркер экспозиции - лабораторный и функциональный показатель ответа» отдельно для групп наблюдения и группы сравнения. При этом группа наблюдения была сформирована из 291 детей (50,9% мальчиков, 49,1% девочек), проживающих на территории с многокомпонентным аэрогенным загрязнением, преимущественно, органическими ароматическими соединениями и взвешенными частицами, диоксидом азота (один из городов Пермского края).

Группа сравнения состояла из 88 детей (53,4% мальчиков, 46,6% девочек), проживающих в условиях относительного санитарно-гигиенического благополучия (поселок городского типа Пермского края).

Для выявления индикаторных и маркерных показателей экспозиции и закономерностей формирования заболеваний органов дыхания и коморбидной патологии у детей проведено последовательное моделирование зависимостей в системе «маркер экспозиции (химическое вещество, взвешенные частицы, диоксид азота) - лабораторный и функциональный показатель ответа (биомаркер) - заболевание».

Установлены статистически значимые зависимости содержания бензола, толуола, фенола и формальдегида в крови от дозы химических соединений, поступающей из атмосферного воздуха (коэффициент детерминации R²=0,18-0,30; критерий Фишера 31,97≤F≤99,71; вероятность р=0,0001), на основании чего повышенное содержание в крови этих компонентов оценивали как маркеры экспозиции. Данные приведены в таблице 1.

Проведение статистического моделирования позволило выявить зависимости вероятности нарушений лабораторных, функциональных и инструментальных показателей, обусловленных повышенным содержанием в крови бензола, толуола, фенола, формальдегида и индивидуальной поступившей дозой взвешенных веществ и диоксида азота:

- повышение активности окислительных процессов на уровне клеточных мембран: увеличение содержания малоного диальдегида (МДА) плазмы, обусловленное повышенным уровнем фенола в крови (R²=0,34; F=76,24; р=0,0001), и гидроперекиси липидов, связанное с повышением уровня толуола и фенола в крови (R²=0,38-0,80; 79,35≤F≤850,12; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания взвешенных частиц и диоксида азота в атмосферном воздухе (R²=0,21-0,72; 120,41≤F≤1535,87; р=0,0001);

- снижение антиоксидантной защиты от субклеточного до системного уровня: угнетение активности супероксиддисмутазы, обусловленное повышением в крови уровня бензола, фенола, формальдегида (R²=0,38-0,69; 188,63≤F≤287,67; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания взвешенных частиц и диоксида азота в атмосферном воздухе (R²=0,29-0,53; 107,91≤F≤291,03; р=0,0001);

- развитие воспалительной реакции в виде увеличения уровня С-реактивного белка (СРБ), связанного с содержанием в крови бензола (R²=0,42; F=233,00; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания в атмосферном воздухе диоксида азота (R²=0,66; F=695,87; р=0,0001);

- нарушение минерального обмена в виде повышения уровня кальция, обусловленного концентрацией в крови фенола (R²=0,84; F=1768,14; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц (R²=0,38; F=307,42; р=0,0001), и ионизированного кальция (Са_ион), обусловленного концентрацией в крови фенола (R²=0,42; F=232,93; р=0,0001);

- повышение уровня креатинфосфокиназы в крови при увеличении концентрации толуола, фенола и формальдегида в крови (R²=0,28-0,69; 86,87≤F≤1028,48; р=0,0001);

- развитие местной и общей сенсибилизации в виде повышения среднего индекса носовой эозинофилии, связанной с концентрацией формальдегида в крови (R²=0,29; F=188,83; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц (R²=0,22; F=167,82; р=0,0001), уровня иммуноглобулина Е общего (Ig E), связанного с повышенным содержанием в крови формальдегида, фенола (R²=0,38-0,55; 91,74≤F≤560,58; р=0,0001), уровнем среднесуточного содержания взвешенных частиц и диоксида азота в атмосферном воздухе (R²=0,32-0,51; 211,74≤F≤627,25; р=0,0001), индекса аллергизации, обусловленного повышенной концентрацией в крови формальдегида (R²=0,52; F=193,67; р=0,0001);

- снижение легочной вентиляции в виде рестриктивных и смешанных нарушений при повышении уровня бензола и толуола в крови (R²=0,41-0,66; 222,10≤F≤427,25; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц и диоксида азота (R²=0,27-0,76; 201,49≤F≤1360,70; p=0,0001), которые характеризуются снижением жизненной емкости легких (SVC) %, MEF75 и MEF25, связанным с концентрацией бензола, фенола в крови (R²=0,48-0,65; 324,95≤F≤613,16; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц и диоксида азота (R²=0,21-0,47; 117,22≤F≤348,03; р=0,0001); признаков периферической обструкции при повышении уровня фенола, формальдегида в крови (R²=0,31-0,87; 212,99≤F≤2335,91; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц и диоксида азота (R²=0,29-0,71; 220,84≤F≤1046,57; р=0,0001), которые проявляются повышением Rrs5%, Rrs20% и Δ (Rrs5-Rrs20)%, связанное с концентрацией бензола, фенола, формальдегида в крови (R²=0,20-0,79; 86,12≤F≤1188,75; р=0,0001) и среднесуточным содержанием в атмосферном воздухе взвешенных частиц и диоксида азота (R²=0,31-0,89; 112,12≤F≤3023,14; р=0,0001);

- развитие вегетативных дисфункций, проявляющихся синусовой аритмии, связанной с повышенным уровнем бензола, толуола, фенола и формальдегида в крови (R²=0,29-0,57; 145,14≤F≤458,20; р=0,0001); ваготоническим исходным вегетативным тонусом, характеризующимся снижением исходного индекса напряжения (ИН1), связанных с концентрацией в крови бензола, фенола, формальдегида (R²=0,29-0,75; 149,89≤F≤1066,51; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц и диоксида азота (R²=0,29-0,85; 222,96≤F≤2294,18; р=0,0001); гиперсимпатикотонической вегетативной реактивностью, повышением АМо, Дх, HF%, связанное с уровнем фенола, формальдегида в крови (R²=0,24-0,65; 111,29≤F≤852,82; р=0,0001) и уровнем среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц и диоксида азота (R²=0,23-0,26; 123,39≤F≤168,49; р=0,0001), характеризующаяся повышением отношения индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжении (ИН2/ИН1), обусловленное увеличением концентрации в крови бензола (R²=0,42; F=233,82; p=0,0001) и уровня среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц (R²=0,59; F=776,76; р=0,0001);

- повышением систолического давления в легочной артерии (СДЛА), связанное с увеличением концентрации фенола в крови (R²=0,83; F=793,33; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных частиц и диоксида азота (R²=0,25-0,64; 42,13≤F≤165,03; р=0,0001),

- наличие функциональной патологии желудочно-кишечного тракта: увеличение печени, обусловленное повышением концентрации бензола в крови (R²=0,66; F=625,39; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания в атмосферном воздухе диоксида азота (R²=0,18; F=103,39; р=0,0001), диффузные изменения печени, связанные с повышением бензола в крови (R²=0,41; F=222,45; р=0,0001) и уровня среднесуточного содержания в атмосферном воздухе взвешенных веществ и диоксида азота (R²=0,24-0,46; 181,74≤F≤377,10; р=0,0001), реактивные изменения печени, связанные увеличением концентрации фенола и формальдегида в крови (R²=0,41-0,56; 319,74≤F≤449,98; р=0,0001), увеличение объема желчного пузыря, обусловленное повышением концентрации бензола, формальдегида в крови (R²=0,25-0,35; 153,73≤F≤174,15; р=0,0001), уплотнение стенок желчного пузыря, обусловленное повышением содержания в крови фенола и формальдегида (R²=0,48-0,85; 437,79≤F≤2106,42; р=0,0001), признаки дисхолии, связанные с увеличением концентрации формальдегида в крови (R²=0,22; F=135,17; р=0,0001).

Выявлено, что вероятность развития бронхиальной астмы, ассоциированной с воздействием органических ароматических углеводородов, может быть оценена по индикаторным показателям: повышением индекса аллергизации, уровня С-реактивного белка (СРБ), общего иммуноглобулина Е (IgE), ионизированного кальция, креатинфосфокиназы, МДА, резистанс при частоте частот 5 Гц (Rrs5%), резистанс при частоте частот 20 Гц (Rrs20%), ИН2/ИН1, уровень СДЛА (R²=0,16-0,86; 12,62≤F≤3365,62; p=0,0001) и снижением SVC%, максимальной объемной скорости в момент выдоха 75% форсированной жизненной емкости легких (MEF75), максимальной объемной скорости в момент выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких (MEF25) (R²=0,25-0,46; 135,46≤F≤408,28; р=0,0001).

Вероятность расстройства вегетативной нервной системы, ассоциированного с длительным воздействием органических ароматических углеводородов, установлена по следующим индикаторным показателям: повышение содержания малонового диальдегида, кальция, общего билирубина, креатинфосфокиназы, Rrs20%, ИН2/ИН1, СДЛА (R²=0,12-0,71; 14,48≤F≤2281,79; р=0,0001) и снижением уровня глутатион-S-трансферазы (R²=0,19; F=19,44; р=0,0001).

Вероятность развития функциональной патологии желудочно-кишечного тракта как негативного эффекта на хроническую экспозицию ароматических углеводородов установлена по следующим индикаторным показателям: повышение интегрального показателя пролиферации, частоты клеток с кариолизисом, уровня общего билирубина, содержания кальция, ионизированного кальция, креатинфосфокиназы, СРБ, малонового диальдегида, абсолютного количества CD19⁺-лимфоцитов, показателей Дх, HF% (R²=0,10-0,77; 29,49≤F≤3128,66; р=0,0001) и снижение уровня ОЖСС, НЖСС (R²=0,15-0,40; 26,23≤F≤163,96; р=0,0001).

Поэтапная оценка причинно-следственных зависимостей, отражающих обусловленность развития заболеваний, с которыми патогенетически связано отклонение индикаторных показателей при повышенной концентрации техногенных химических факторов (ароматических углеводородов), установила вероятность развития бронхиальной астмы и коморбидных состояний: вегетативной дистонии и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта (Таблица 2).

Сводные таблицы, подтверждающие связь «маркер экспозиции - ответ» приведены в таблицах 3 и 4.

Выявлено, что общими маркерными показателями при развитии бронхиальной астмы и сопутствующей вегетативной дистонии, ассоциированных с многокомпонентным загрязнением атмосферного воздуха органическими ароматическими соединениями, взвешенными частицами, диоксидом азота являются показатели креатинфосфокиназы (>209 Е/дм³), показатели ИН2/ИН1 (>3,3 у.е.), уровень СДЛА (>20 мм.рт.ст.).

Дополнительными показателями могут служить индекс аллергизации (>2,2 у.е.), уровень С-реактивного белка (>3,3 мг/дм³), ионизированного кальция (>1,21 ммоль/л), SVC% (<78,3%), MEF25 (<61,2%), содержание супероксиддисмутазы (<41,31 нг/см³), общего билирубина (>20,7 мкмоль/дм³) и НЖСС (<28,8 ммоль/дм³).

Общими маркерными показателями бронхиальной астмы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированными с загрязнением атмосферного воздуха органическими ароматическими соединениями, взвешенными частицами, диоксидом азота являются показатели креатинфосфокиназы (>209 Е/дм³), ионизированного кальция (>1,21 ммоль/л).

Дополнительными критериями могут являться индекс аллергизации (>2,2 у.е.), уровень С-реактивного белка (>3,3 мг/дм³), показатели ИН2/ИН1 (>3,3 у.е.), SVC% (<78,3%), MEF25 (<61,2%), уровень СДЛА (>20 мм.рт.ст.), содержание супероксиддисмутазы (<41,31 нг/см³), содержание общего билирубина (>20,7 мкмоль/дм³), НЖСС (<28,8 ммоль/дм³) и показатель Дх (>0,46 сек.).

Количество случаев данных коморбидных состояний, вероятностно связанных с повышенным содержанием в крови бензола, толуола, фенола, формальдегида в атмосферном воздухе, может составить 4-17 (Таблица 2), при этом вклад изучаемых химических факторов в формирование сочетанной патологии достигает 15,9%.

Таким образом, вероятность развития бронхиальной астмы и сопутствующие ей коморбидные расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта обусловлены следующими, являющимися общими для всех этих заболеваний, показателями:

- повышением уровня креатинфосфокиназы выше 209 Е/дм³,

- повышением уровня ионизированного кальция в крови выше 1,21 ммоль/л,

- повышением уровня СДЛА выше 20 мм.рт.ст.,

- повышением уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е.,

связанных с концентрацией в крови бензола, толуола, фенола, формальдегида и взвешенных веществ, диоксида азота в атмосферном воздухе (р=0,0001).

Количество случаев бронхиальной астмы и коморбидной патологии, вероятностно связанных с повышенным содержанием в крови бензола, толуола, фенола, формальдегида, взвешенных частиц, диоксида азота в атмосферном воздухе, может составить от 4 до 17 случаев на 1000 детского населения. Вклад органических ароматических соединений, фенола, бензола, толуола формальдегида, взвешенных веществ и диоксида азота в формирование сочетанной патологии может достигать 25,7%.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов его реализации.

При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:

1. Выбирают экологически неблагополучную территорию по содержанию в атмосферном воздухе взвешенных веществ (среднегодовые концентрации на уровне 1,1-1,3 ПДКс.с.), диоксида азота (1,1-1,3 ПДКс.с.), бензола (среднесуточные концентрации 1,15 ПДК и выше), фенола (1,3-2,3 ПДКс.с.), формальдегида (1,4-3,0 ПДКс.с.), толуола (1,2-1,9 ПДКс.с.). Качество атмосферного воздуха селитебных территорий оценивается по результатам мониторинговых или натурных исследований на содержание взвешенных веществ, диоксида азота, ароматических углеводородов, фенола, бензола, толуола, формальдегида в соответствии с РД 52.04.186-89 «Руководство по контролю загрязнения атмосферы».

Данные о наличии риска развития заболеваний органов дыхания у детей, проживающих в условиях аэрогенной экспозиции взвешенных веществ, диоксида азота, ароматических углеводородов: фенола, бензола, толуола, формальдегида, оценивают по стандартизованной методике в соответствии с «Руководством по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду» Р 2.1.10.1920-04. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 143 с.

2. Проводят отбор детей старше 4 лет, проживающих на территории с указанным загрязнением, исходя из следующего:

- постоянное проживание ребенка на территории с неудовлетворительным качеством атмосферного воздуха по гигиеническим нормативам (превышение ПДКс.с. в 1,1 и более раз);

- на выбранной территории заболеваемость детского населения бронхиальной астмой выше среднекраевого/среднероссийского уровня. Эпидемиологические данные получают на основании анализа обращаемости детского населения за медицинской помощью по поводу заболевания органов дыхания за три предшествующих года (данные ФОМС).

3. Выявляют детей с бронхиальной астмой с учетом общих клинических проявлений заболевания: анамнестические данные, жалобы больного, результаты физикального обследования, а именно, наличие отягощенного перинатального анамнеза, наследственной предрасположенности, частых респираторных инфекций, хронических очагов инфекции в ЛОР-органах, жалобы на длительный сухой и навязчивый кашель, эпизоды одышки, при осмотре перкуторный звук над легкими не изменен, аускультативно - жесткое дыхание, рассеянью сухие или свистящие хрипы.

4. Осуществляют дальнейшие медико-биологические обследования ребенка, заключающиеся в установлении определенных функциональных и лабораторных показателей (перед определением лабораторных показателей производят отбор пробы крови у ребенка).

При этом вначале в пробе крови определяют содержание органических ароматических соединений: бензола, толуола, фенола, формальдегида, а в атмосфере территории, где проживают дети, определяют содержание взвешенных частиц и диоксида азота. И при превышении содержания органических ароматических соединений в крови по сравнению с референтным количеством не менее, чем в 1,5-2 раза и более, и при содержании в атмосферном воздухе взвешенных частиц и диоксида азота выше 1,3 предельно-допустимой концентрации (ПДК), проводят определение лабораторных и функциональных показателей. В качестве лабораторных показателей определяют содержание креатинфосфокиназы и ионизированного кальция в крови, а в качестве функциональных показателей определяют уровень среднего систолического давления в легочной артерии (СДЛА) и соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1).

5. А прогноз развития сопутствующей бронхиальной астме коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ, диоксида азота и органическими ароматическими соединениями, оценивают как высокий в том случае, если одновременно у ребенка будут присутствовать следующие диагностические показатели: уровень креатинфосфокиназы выше 209 Е/дм³, уровень ионизированного кальция в крови выше 1,21 ммоль/л, уровень СДЛА выше 20 мм.рт.ст., уровень показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е.

6. При диагностическом обследовании предлагаемым способом используется следующее оборудование:

- Лабораторная диагностика включает биохимические методы с использованием следующего оборудования:

- анализатор электролитов EasyLyte Calcium (США, «Медика Корпорейшн», регистрационное удостоверение ФЗС 2012/11638) (определение ионизированного кальция);

- анализатор биохимический HUMALYZER 2000, с проточной кюветой, полуавтомат (HUMAN, Германия, регистрационное удостоверение ФЗС 2012/12400) (креатининфосфокинза);

- Функциональная диагностика проводится с использованием следующего оборудования:

- ультразвуковая диагностическая система Premium класса «Toshiba Aplio XG» (Япония) с применением секторного датчика (2-4,8 МГц) (СДЛА);

- кардиоритмографическая программа «Поли-Спектр-8» (Нейрософт, Россия) (ИН2/ИН1);

- спирометрическая компьютерная система MasterScreen IOS (Германия) (SVC%).

В качестве критериев оценки отклонений функциональных и лабораторных показателей используются возрастные физиологические уровни (Н.Тиц, 2003).

Пример конкретной реализации предлагаемого способа:

1. Выбирают экологически неблагополучную территорию по высокой нагрузке в атмосферном воздухе взвешенных веществ (среднегодовые концентрации на уровне 1,1-1,3 ПДКс.с.), диоксида азота (1,1-1,3 ПДКс.с.), бензола (среднесуточные концентрации 1,15 ПДК и выше), фенола (1,3-2,3 ПДКс.с.), формальдегида (1,4-3,0 ПДКс.с.), толуола (1,2-1,9 ПДКс.с.).

2. Для обоснования критериев диагностики (прогнозирования) бронхиальной астмы (БА) и сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и/или функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с многокомпонентным загрязнением атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими соединениями, было проведено углубленное клиническое, функциональное, инструментальное и лабораторное обследование.

Группа наблюдения была сформирована из 291 детей (50,9% мальчиков, 49,1% девочек), проживающих на территории с многокомпонентным аэрогенным загрязнением, преимущественно, органическими ароматическими соединениями, взвешенными частицами и диоксидом азота (один из городов Пермского края).

Группа сравнения состояла из 88 детей (53,4% мальчиков, 46,6% девочек), проживающих в условиях относительного санитарно-гигиенического благополучия (поселок городского типа Пермского края).

При анализе медико-социальных анкет достоверных различий между группами по социальным показателям не выявлено.

Для детей обеих групп были характерны традиционные клинические признаки заболевания бронхиальной астмой, а именно: в стадии обострения и на фоне острых респираторных заболеваний у них отмечался приступообразный затяжной кашель с трудноотделяемой мокротой, при осмотре у них чаще выявлялись перкуторный легочной звук, аускультативно - рассеянные сухие и свистящие хрипы на фоне жесткого дыхания.

3. Далее дети из обеих групп проходили следующие обследования:

- содержание в крови органических ароматических соединений: бензола, толуола, фенола, формальдегида. Полученные данные приведены в таблице 5.

Данные, приведенные в таблице 5, показывают, что в крови детей группы наблюдения содержание бензола в 6,8 раза превышает содержание в крови детей группы сравнения, толуола в 3 раза, фенола в 4,3 раза, формальдегида 3,7 раза.

4. Далее у детей определяли лабораторные показатели: содержание креатинфосфокиназы и ионизированного кальция в крови, и определяли функциональные показатели: уровень среднего систолического давления в легочной артерии (СДЛА), соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1). Полученные данные приведены в таблице 6.

Данные, приведенные в таблице 6, показывают, что у детей группы наблюдения содержание ионизированного кальция в крови более чем на 11% превышало уровень группы сравнения; активность креатинфосфокиназы была в 1,4 раза выше показателя сравниваемой группы; показатель СДЛА у детей группы наблюдения в 1,3 раза, ИН2/ИН1 - в 1,2 раза превышали значения сравниваемой группы.

5. На основе ранее проведенных исследований оценки связи между изменением функциональных и лабораторных показателей («показатель ответа») у детей группы наблюдения от содержания в крови этих детей органических ароматических соединений и доказательством достоверности такой связи, были установлены диагностические критерии для оценки прогноза по развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта. И было установлено, что при повышении уровня креатинфосфокиназы выше 209 Е/дм³, повышении уровня ионизированного кальция в крови выше 1,21 ммоль/л, повышении уровня СДЛА выше 20 мм.рт.ст., повышении уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е., прогноз развития сопутствующей бронхиальной астме коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ, диоксида азота и органическими ароматическими соединениями, оценивают как высокий.

Данные, приведенные в таблице 6, являются доказательствами того, что предлагаемым способом у детей, страдающих бронхиальной астмой, действительно верно составлен прогноз возможности развития коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, т.к.

- доказано превышение в атмосфере территории, где проживают дети из группы наблюдения, содержания взвешенных частиц и диоксида азота в 1,3 и более раз по сравнению с гигиеническими нормативами;

- доказано превышение в пробе крови детей содержания органических ароматических соединений более, чем в 1,5 раза выше референтной (фоновой) концентрации

- показана причинно-следственная связь этого уровня указанных взвешенных частиц, диоксида азота в воздухе и ароматических соединений в пробе крови с рядом функциональных и лабораторных показателей, характеризующих связь БА с вегетативной нервной системой и функциональной патологией желудочно-кишечного тракта (что доказывает достоверность и точность предлагаемого способа), а также с превышением/снижением от количественных значений заявленных функциональных и клинико-лабораторных показателей.

Ниже приводим пример двух пациентов из группы наблюдения, больных БА, которым в свое время был составлен прогноз о том, что у них возможно проявление коморбидных заболеваний в виде нарушения вегетативной нервной системой и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта.

Пример 1.

Больная А., 6 лет, проживающая на территории экологического неблагополучия, с диагнозом «Бронхиальная астма». Максимально разовые концентрации в воздухе на территории проживания взвешенных частиц составили 1,6-2,0 ПДК, диоксида азота - 1,1-1,8 ПДК. Содержание в крови фенола - 0,03 мг/дм³, формальдегида - 0,014 мг/дм³, бензола - 0,002 мг/дм³, толуола - 0,001 мг/дм³.

Жалобы: на повторные простудные заболевания (более 4 раз в год), протекавшие с затяжным сухим кашлем с трудноотделяемой мокротой.

В биохимическом анализе крови содержание креатинфосфокиназы составляло 213 Е/дм³, супероксиддисмутазы - 39,5 нг/см³, уровень ионизированного кальция в крови 1,24 ммоль/л, С-реактивного белка - 4,17 мг/дм³.

При проведении спирографиии отмечено снижение показателя SVC до 76,7%. Оценка показателей вариационной пульсометрии показала у ребенка наличие эйтонического исходного вегетативного тонуса и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности, при этом показатель ИН2/ИН1 составил 4,0 у.е. При проведении ультразвукового исследования сердца уровень СДЛА составил 21 мм.рт.ст.

В данном случае, у пациента были выявлены отклонения как функциональных, так и лабораторных показателей, которые предлагается использовать как прогностические критерии в заявляемом способе. Т.е. у ребенка была спрогнозирована возможность возникновения коморбидных заболеваний в виде вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта.

Через год после первого обследования, у ребенка действительно были выявлены коморбидные заболевания вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта. Доказательством этому служили следующие лабораторные и функциональные показатели: содержание креатинфосфокиназы 230 Е/дм³, супероксиддисмутазы - 30,6 нг/см³, ионизированного кальция в крови 1,25 ммоль/л. По данным кардиоинтервалографии регистрировался ваготонический исходный вегетативный тонус и гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность, при этом показатель ИН2/ИН1 составил 4,37 у.е. При проведении ультразвукового исследования сердца уровень СДЛА составил 22 мм.рт.ст. При проведении исследования гепатобилиарной области выявлены реактивные изменения печени, увеличение объема желчного пузыря и признаки дисхолии. Таким образом, была доказана достоверность и точность предлагаемого способа.

Пример 2.

Больной Б, 7 лет, проживающий на территории с многокомпонентным загрязнением атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими, с диагнозом «Бронхиальная астма». Максимально разовые концентрации в воздухе на территории проживания взвешенных частиц составили 1,8-2,5 ПДК, диоксида азота - 1,3-2,5 ПДК. Содержание в крови фенола - 0,01 мг/дм³, формальдегида - 0,015 мг/дм³, бензола - 0,002 мг/дм³, толуола -0,001 мг/дм³.

Жалобы: на эпизоды затруднения дыхания, сухой кашель с трудноотделяемой мокротой с сезонными ухудшениями.

В биохимическом анализе крови содержание креатинфосфокиназы составляло 228 Е/дм³, супероксиддисмутазы - 36,0 нг/см³, уровень ионизированного кальция в крови 1,27 ммоль/л, С-реактивного белка - 4,43 мг/дм³.

При проведении спирографиии отмечено снижение показателя SVC до 77,5%. Оценка показателей вариационной пульсометрии показала у ребенка наличие эйтонического исходного вегетативного тонуса и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности, при этом показатель ИН2/ИН1 составил 4,72 у.е. При проведении ультразвукового исследования сердца уровень СДЛА составил 22 мм.рт.ст.

В данном случае, у пациента были выявлены отклонения как функциональных, так и лабораторных показателей, которые предлагается использовать как прогностические критерии в заявляемом способе. Т.е. у ребенка была спрогнозирована возможность возникновения коморбидных заболеваний в виде вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта.

Через год после первого обследования, у ребенка действительно были выявлены коморбидные заболевания вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта. Доказательством этому служили следующие лабораторные и функциональные показатели: содержание креатинфосфокиназы 232 Е/дм³, супероксиддисмутазы - 28,0 нг/см³, ионизированного кальция в крови 1,27 ммоль/л. По данным кардиоинтервалографии регистрировался ваготонический исходный вегетативный тонус и гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность, при этом показатель ИН2/ИН1 составил 7,95 у.е. При проведении ультразвукового исследования сердца уровень СДЛА составил 22 мм.рт.ст. При проведении исследования гепатобилиарной области выявлены реактивные изменения печени и поджелудочной железы, увеличение объема, уплотнение стенок желчного пузыря и признаки дисхолии. Таким образом, была доказана достоверность и точность предлагаемого способа.

Предлагаемый способ позволяет оценить влияние многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими соединениями на территории, где проживают дети, страдающие БА, на возникновение у них сопутствующей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы, функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, с целью выявления контингента таких детей, в отношении которых необходимо осуществление дополнительной специализированной лечебной и профилактической программы.

Разработанный способ прогнозирования позволяет получить достоверные и точные данные, не требует дефицитных реактивов, прост в исполнении, экономичен и не имеет противопоказаний.

Способ оценки прогноза развития у детей, имеющих диагноз бронхиальная астма, сопутствующей ей коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта в условиях многокомпонентного загрязнения атмосферного воздуха взвешенными веществами, диоксидом азота и органическими ароматическими соединениями на территории, где проживают дети, характеризующийся тем, что в пробе крови определяют содержание органических ароматических соединений: бензола, толуола, фенола, формальдегида, а в атмосфере территории, где проживают дети, определяют содержание взвешенных частиц и диоксида азота, и при их превышении по сравнению с референтным количеством не менее чем в 1,5 раза проводят определение лабораторных и функциональных показателей, при этом в качестве лабораторных показателей определяют содержание креатинфосфокиназы и ионизированного кальция в крови, а в качестве функциональных показателей определяют уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА), соотношение индекса напряжения в клиноортостатической пробе к исходному индексу напряжения (ИН2/ИН1), и при повышении уровня креатинфосфокиназы выше 209 Е/дм³, повышении уровня ионизированного кальция в крови выше 1,21 ммоль/л, повышении уровня СДЛА выше 20 мм рт.ст., повышении уровня показателя ИН2/ИН1 выше 3,3 у.е. оценивают прогноз развития сопутствующей бронхиальной астме коморбидной патологии в виде расстройства вегетативной нервной системы и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с негативным аэрогенным воздействием взвешенных веществ и органическими ароматическими соединениями, как высокий.