Способ прогнозирования наличия и выраженности коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования выраженности коронарного атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Для этого у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) определяют такие показатели, как уровень липопротеидов низкой плотности в венозной крови, уровень гомоцистеина в венозной крови, уровень шаперонной активности в венозной крови, уровень кетондинитрофенилгидразона основного характера (КДФГо) в венозной крови, а также учитывают пол и приверженность к курению табака пациента, на основании полученных данных вычисляют вероятность наступления события (Р) по разработанной формуле, на основании полученных значений Р прогнозируют отсутствие коронарного атеросклероза, гемодинамически незначимый и гемодинамически значимый коронарный атеросклероз. 2 пр., 1 табл.

 

Способ прогнозирования наличия и выраженности коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования выраженности коронарного атеросклероза по индексу Генсини у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

В структуре сердечно-сосудистых заболеваний ведущее место занимает ишемическая болезнь сердца, смертность от которой остается высокой в на территории России [С.Н. Толпыгина, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015; 11 (6): 571-576].

Основным компонентом развития ишемической болезни сердца является коронарный атеросклероз [В.А. Метельская Российский кардиологический журнал. 2018; 23 (8): 65-72].

Важно отметить, что не у всех пациентов с клиническими проявлениями стабильной ишемической болезни сердца имеется атеросклеротическое поражение коронарных артерий.

Диагностика поражения коронарного русла необходима для определения прогноза дальнейшего течения стабильной ишемической болезни сердца.

На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики коронарного атеросклероза является коронароангиография, но данный метод инвазивный и требует госпитализации, при этом может возникнуть ряд осложнений, характерных для инвазивной методики. Также применяется КТ-ангиография, но ее главный недостаток – это высокая стоимость, что делает ее мало доступной. Кроме того, она мало показана пациентам с болезнями почек.

Это определяет необходимость поиска новых методов неинвазивной диагностики наличия и выраженности коронарного атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Известен «Способ диагностики риска коронарного атеросклероза» [патент КЗ № 26849 от 13.11.2012 г.]. Авторы определяют наличие кальцинатов коронарных артерий с помощью использований мультиспиральной 64-срезовой компьютерной томографии в сочетании с ЭКГ синхронизацией. В зависимости от полученного индекса кальция определяется риск развития атеросклероза в процентах.

Недостатками способа является малая приспособленность для амбулаторно-поликлинического звена оказания медицинской помощи ввиду отсутствия специального дорогостоящего оборудования.

Известен «Способ диагностики необструктивного коронаросклероза с подозрением на ишемическую болезнь сердца» [патент РФ № 2553942 от 22.04.2014 г.], заключающийся в том, что авторы выявляют у обследованных артериальную гипертензию, определяют по данным эхокардиографии наличие склерогенного поражения аорты, а также учитывают демографические показатели – пол и возраст. Далее с помощью оригинальной, разработанной авторами формулой, рассчитывают вероятность Р больше или меньше значения 0,204. Если вероятность меньше 0,204 то артерии интактны, если больше – то предполагается необструктивный коронаросклероз. Способ позволяет прогнозировать вероятность наличия необструктивного коронароатеросклероза.

Недостатком способа является прогнозирование только отсутствие или наличие коронароатеросклероза, а не его выраженность.

Известен «Способ неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза» [патент РФ № 237206 от 21.12.2006 г.]. Авторы определяют индекс жесткости по характеристикам усредненной пульсовой кривой, которая регистрируется на пальце руки фотоплетизмографическим способом. Затем рассчитывают вероятность коронарного атеросклероза по оригинальной формуле, в которой учитываются усредненное значение индекса жесткости 4-х пульсовых кривых, получаемых после применения нитроглицерина, пола и возраста обследуемых. Авторы принимали вероятность атеросклероза коронарных артерий очень низкой при значениях теста менее или равно 0,07, низкой - при значениях от 0,08 до 0,35, относительно низкой - при значениях от 0,36 до 0,50, относительно высокой - при значениях от 0,51 до 0,75, высокой - при значениях от 0,76 до 0,92 и очень высокой - при значениях более или равно 0,93.

Недостатками способа является малая приспособленность для амбулаторно-поликлинического звена оказания медицинской помощи ввиду отсутствия специального дорогостоящего оборудования, а также трудоемкости выполнения метода, прогнозирование вероятности наличия или отсутствия коронарного атеросклероза. Не учитывается наличие ишемической болезни сердца (ИБС) в анамнезе.

Близким к предлагаемому техническому решению является способ применения интегрированного биомаркера i-BIO [В.А. Метельская, Н.Е. Гаврилова, Е.А. Яровая, С.А. Бойцов Интегрированный биомаркер: возможности неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза. Российский кардиологический журнал. 2017; 6 (146): 132-138]. Авторы разработали интегральный биомаркер для диагностики выраженности коронарного атеросклероза по индексу Gensini, используя ряд параметров (пол, толщина интима-медиа, количество атеросклеротических бляшек, степень поражения каротидных артерий, а также биохимические показатели, такие, как: триглицериды, глюкоза, фибриноген, высоко специфичный С-реактивный белок, адипонектин). Авторами выделено 3 интервала значений i-BIO, которые соотнесены с индексом Gensini.

Недостатками метода являются большое количество используемых показателей, использование не только биохимических, но и инструментальных методов обследования, что также заставляет пациентов обращаться за специализированной помощью.

Известно, что гомоцистеин оказывает влияние на пролиферацию гладкомышечного слоя эндотелия, способствует тромбообразованию [А.Л. Верткин, А.В. Тополянский Проблема гиперогомоцистеинемии у кардиологических больных. Фарматека. 2007; 15: 10-14]. Липопротеины низкой плотности являются классическим фактором риска развития коронарного атеросклероза [М.В. Ежов, И.В. Сергиенко, Д.М. Аронов и соавт. Диагностика и коррекция липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации V пересмотра. 2017; 44]. Также изучено, что свободно-радикальное окисление и шаперонная активность, как основная функция белков теплового шока, вносят свой вклад в формирование коронарного атеросклероза [B. Rodriguez-Iturbe, R.J. Jonson Heat shock proteins and cardiovascular desease. Physioilogy International. 2018; 105 (1): 19-37].

Технический результат разработанного нами способа заключается в сокращении затрат времени на осуществление диагностики, снижении потребности в материальных и кадровых ресурсах при выполнении скрининговой неинвазивной диагностики наличия и выраженности коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца.

Проведенные нами клинические наблюдения выявили влияние на выраженность коронарного атеросклероза таких показателей, как пол, приверженность к курению табака, уровня биохимических маркеров – гомоцистеин, липопритеины низкой плотности, шаперонная активность, кетондинитрофенилгидразон основного характера (КДФГо).

Технический результат достигнут благодаря клиническим наблюдениям и разработке с помощью статистических методов модели прогнозирования выраженности коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца.

Для расчета параметров модели было проведено обследование 354 пациентов с диагнозом ишемическая болезнь сердца, верифицированной стандартизированными валидизированными критериями и клинико-функциональными методами, в том числе 175 женщин и 179 мужчин в возрасте от 47 до 75 лет, средний возраст 61,8 лет.

Наличие коронарного атеросклероза у пациентов подтверждалось проведением коронароангиографии.

Тяжесть коронарного атеросклероза определяли на основании индекса Gensini. Индекс Gensini определяется как сумма произведений индекса тяжести каждого стеноза и индекса функционального значения, рассчитанного для каждого сегмента коронарных артерий [G.G. Gensini A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary artery disease. American Journal of Cardiology. 1983; 51: 606]. По индексу Gensini пациенты были разделены на 3 группы: GS0 (0 баллов по индексу Gensini) – 152 пациента без признаков коронарного атеросклероза, GS1 (1-15 баллов) – 124 пациента с гемодинамически незначимым коронарным атеросклерозом; GS2 (более 15 баллов) – 78 пациентов с гемодинамически значимым коронарным атеросклерозом.

Используя многофакторный линейный ступенчатый регрессионный анализ были определены факторы, влияющие на выраженность коронарного атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Таким образом, в качестве прогнозируемой переменной была выбрана вероятность наступления события Р (GS0), P(GS1), P(GS2) в процентах, используя количественные переменные – уровень гомоцистеина сыворотки крови (ГЦ) в мкмоль/л, уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) сыворотки крови в ммоль/л, уровень шаперонной активности (ША) сыворотки крови в процентах, уровень кетондинитрофенилгидразона основного характера (КДФГо) сыворотки крови в усл.ед/мг сыворотки крови, а также качественные показатели – пол мужской (1), женский (0) и приверженность к курению табака – курит (1), не курит (0). С использованием регрессионных уравнений получили модель прогнозирования выраженности коронарного атеросклероза, рассчитанного по индексу Gensini, у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Обозначения вероятности выраженности коронарного атеросклероза в нашем случае следующие: Р (GS0) – отсутствует коронарный атеросклероз; P(GS1) – гемодинамически незначимый коронарный атеросклероз, P(GS2) – гемодинамически выраженный коронарный атеросклероз.

Регрессионная модель имеет следующий вид:

Р (GS0) = exp(x)/ exp(x) + exp(y) + exp(z)

Р (GS1) = exp(y)/ exp(x) + exp(y) + exp(z)

Р (GS2) = exp(z)/ exp(x) + exp(y) + exp(z),

где x – расчетное значение GS0

y – расчетное значение GS1

z – расчетное значение GS2.

Более подробно формулы для вычисления Р (GS0), P (GS1), GS2 следующие.

P (GS0) = exp (- 0.664*ПОЛ + 0.211*ГЦ + 0.121*ША - 0.240*КДФГо - 0.066*ЛПНП + 0.029*КУРЕНИЕ - 8.172) / exp (- 0.664*ПОЛ + 0.211*ГЦ + 0.121*ША - 0.240*КДФГо - 0.066*ЛПНП + 0.029*КУРЕНИЕ - 8.172) + exp (0.044*ПОЛ - 0.168*ГЦ + 0.032*ША + 0.163*КДФГо - 0.058*ЛПНП - 0.207*КУРЕНИЕ - 0.954) + exp (0.620*ПОЛ - 0.042*ГЦ - 0.154*ША + 0.078*КДФГо + 0.124*ЛПНП + 0.178*КУРЕНИЕ + 9.127)

P (GS1) = exp (0.044*ПОЛ - 0.168*ГЦ + 0.032*ША + 0.163*КДФГо - 0.058*ЛПНП - 0.207*КУРЕНИЕ - 0.954) / exp (- 0.664*ПОЛ + 0.211*ГЦ + 0.121*ША - 0.240*КДФГо - 0.066*ЛПНП + 0.029*КУРЕНИЕ - 8.172) + exp (0.044*ПОЛ - 0.168*ГЦ + 0.032*ША + 0.163*КДФГо - 0.058*ЛПНП - 0.207*КУРЕНИЕ - 0.954) + exp (0.620*ПОЛ - 0.042*ГЦ - 0.154*ША + 0.078*КДФГо + 0.124*ЛПНП + 0.178*КУРЕНИЕ + 9.127)

Р (GS2) = exp (0.620*ПОЛ - 0.042*ГЦ - 0.154*ША + 0.078*КДФГо + 0.124*ЛПНП + 0.178*КУРЕНИЕ + 9.127) / exp (- 0.664*ПОЛ + 0.211*ГЦ + 0.121*ША - 0.240*КДФГо - 0.066*ЛПНП + 0.029*КУРЕНИЕ - 8.172) + exp (0.044*ПОЛ - 0.168*ГЦ + 0.032*ША + 0.163*КДФГо - 0.058*ЛПНП - 0.207*КУРЕНИЕ - 0.954) + exp (0.620*ПОЛ - 0.042*ГЦ - 0.154*ША + 0.078*КДФГо + 0.124*ЛПНП + 0.178*КУРЕНИЕ + 9.127)

Показатели параметров каждого пациента подставляют в каждое из трех уравнений и рассчитывают вероятность наступления события Р (GS0), P (GS1), P (GS2). Полученный наиболее высокий процент из трех рассчитанных Р свидетельствует, к какой группе выраженности коронарного атеросклероза, рассчитанной по индексу Gensini, относится больной.

Точность метода: accuracy 0.709 ± 0.090 при проведении ROC-анализа

Таблица 1.

Диагностическая ценность полученной модели

Обучающая выборка	Прогноз
GS0(n=152)	GS0	GS1	GS2
GS1 (n=124)	131	14	7
GS2 (n=78)	0	120	6

Из данных таблицы 1 следует, что в группе GS0 из 152 случаев совпало 131, не совпало 21 наблюдение, процент ошибок 13,8%. В группе GS1 из 124 случаев совпало 118, не совпало 6 наблюдений, процент ошибок 4,8%, в группе GS2 из 78 случаев совпало 74, не совпало 4 наблюдения, процент ошибок 5,1%. Важно подчеркнуть, что в группах GS1 и GS2 ни один больной не попал в группу с отсутствием коронаросклероза. Полученные данные свидетельствуют о высокой диагностической ценности формулы прогнозирования.

Пример 1.

Больной И., 69 лет с диагнозом ИБС. Стабильная стенокардия напряжения ФК 2. При проведении коронароангиографии установлено, что число пораженных артерий 0. Индекс Gensini 0. Уровень гомоцистеина сыворотки крови – 8,47 мкмоль/л, уровень шаперонной активности сыворотки крови – 76,92%, уровень кетондинитрофенилгидразона основного характера сыворотки крови – 2,54 усл. Ед/мг, уровень липопротеинов низкой плотности сыворотки крови – 2,4 мкмоль/л. Не курит.

Вероятность наличие и выраженность коронарного атеросклероза, рассчитанная по разработанной нами формуле:

P (GS0) = exp (- 0.664*1 + 0.211*8,47 + 0.121*76,92 - 0.240*2,54 - 0.066*2,4 + 0.029*0 - 8.172) / exp (- 0.664*1 + 0.211*8,47 + 0.121*76,92 - 0.240*2,54 - 0.066*2,4 + 0.029*0 - 8.172) + exp (0.044*1 - 0.168*8,46 + 0.032*76,92 + 0.163*2,54 - 0.058*2,4 - 0.207*0 - 0.954) + exp (0.620*1 - 0.042*8,47 - 0.154*76,92 + 0.078*2,54 + 0.124*2,4 + 0.178*0 + 9.127)

P (GS1) = exp (0.044*1 - 0.168*8,46 + 0.032*76,92 + 0.163*2,54 - 0.058*2,4 - 0.207*0 - 0.954) / exp (- 0.664*1 + 0.211*8,47 + 0.121*76,92 - 0.240*2,54 - 0.066*2,4 + 0.029*0 - 8.172) + exp (0.044*1 - 0.168*8,46 + 0.032*76,92 + 0.163*2,54 - 0.058*2,4 - 0.207*0 - 0.954) + exp (0.620*1 - 0.042*8,47 - 0.154*76,92 + 0.078*2,54 + 0.124*2,4 + 0.178*0 + 9.127)

Р (GS2) = exp (0.620*1 - 0.042*8,47 - 0.154*76,92 + 0.078*2,54 + 0.124*2,4 + 0.178*0 + 9.127) / exp (- 0.664*1 + 0.211*8,47 + 0.121*76,92 - 0.240*2,54 - 0.066*2,4 + 0.029*0 - 8.172) + exp (0.044*1 - 0.168*8,46 + 0.032*76,92 + 0.163*2,54 - 0.058*2,4 - 0.207*0 - 0.954) + exp (0.620*1 - 0.042*8,47 - 0.154*76,92 + 0.078*2,54 + 0.124*2,4 + 0.178*0 + 9.127)

Р (GS0)=85,1%

Р (GS1)=14,1%

Р (GS2)=8%

Результат прогноза – у пациента отсутствует коронарный атеросклероз. Прогноз совпал с результатами общепринятых клинических исследований.

Пример 2. Больной Б., 65 лет с диагнозом ИБС. Стабильная стенокардия напряжения ФК 4. ХСН IIA, ФК 4. При проведении коронароангиографии установлено, что число пораженных артерий 4: ствол левой коронарной артерии, передняя нисходящая артерия, огибающая ветвь левой коронарной артерии и правая коронарная артерия. Индекс Gensini 34,5. Уровень гомоцистеина сывортки крови – 13,78 мкмоль/л, уровень шаперонной активности сыворотки крови – 30,76%, уровень кетондинитрофенилгидразона основного характера сыворотки крови – 10,72 усл. Ед/мг, уровень липопротеинов низкой плотности сыворокти крови – 4,1 мкмоль/л. Курит.

P (GS0) = exp (- 0.664*1 + 0.211*13,78 + 0.121*30,76 - 0.240*10,72 - 0.066*4,1 + 0.029*1 - 8.172) / exp (- 0.664*1 + 0.211*13,78 + 0.121*30,76 - 0.240*10,72 - 0.066*4,1 + 0.029*1 - 8.172) + exp (0.044*1 - 0.168*13,78 + 0.032*30,76 + 0.163*10,72 - 0.058*4,1 - 0.207*1 - 0.954) + exp (0.620*1 - 0.042*13,78 - 0.154*30,76 + 0.078*10,72 + 0.124*4,1 + 0.178*1 + 9.127)

P (GS1) = exp (0.044*1 - 0.168*13,78 + 0.032*30,76 + 0.163*10,72 - 0.058*4,1 - 0.207*1 - 0.954) / exp (- 0.664*1 + 0.211*13,78 + 0.121*30,76 - 0.240*10,72 - 0.066*4,1 + 0.029*1 - 8.172) + exp (0.044*1 - 0.168*13,78 + 0.032*30,76 + 0.163*10,72 - 0.058*4,1 - 0.207*1 - 0.954) + exp (0.620*1 - 0.042*13,78 - 0.154*30,76 + 0.078*10,72 + 0.124*4,1 + 0.178*1 + 9.127)

Р (GS2) = exp (0.620*1 - 0.042*13,78 - 0.154*30,76 + 0.078*10,72 + 0.124*4,1 + 0.178*1 + 9.127) / exp (- 0.664*1 + 0.211*13,78 + 0.121*30,76 - 0.240*10,72 - 0.066*4,1 + 0.029*1 - 8.172) + exp (0.044*1 - 0.168*13,78 + 0.032*30,76 + 0.163*10,72 - 0.058*4,1 - 0.207*1 - 0.954) + exp (0.620*1 - 0.042*13,78 - 0.154*30,76 + 0.078*10,72 + 0.124*4,1 + 0.178*1 + 9.127)

Р (GS0)= 0%

Р (GS1)= 0,1%

Р (GS2)= 99,9%

Результат прогноза – у пациента гемодинамически значимый коронарный атеросклероз. Прогноз совпал с результатами общепринятых клинических исследований.

Таким образом, полученный нами метод позволяет прогнозировать наличие и выраженность коронарного атеросклероза, рассчитанного по индексу Gensini, у пациентов с ишемической болезнью сердца.

 Способ прогнозирования наличия и выраженности коронарного атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца, включающий определение уровня гомоцистеина (ГЦ) сыворотки крови в мкмоль/л, уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) сыворотки крови в ммоль/л, уровень шаперонной активности (ША) сыворотки крови в процентах, уровень кетонидинитрофенилгидразона нейтрального характера (КДФГо) сыворотки крови в усл. Ед/мг, пол мужской (1), женский (0) и приверженность к курению табака – курит (1), не курит (0), отличающийся тем, что в качестве прогнозируемой переменной используют вероятность наступления события Р в процентах, которая определяется по формулам:

P (GS0) = exp (- 0.664*ПОЛ + 0.211*ГЦ + 0.121*ША - 0.240*КДФГо - 0.066*ЛПНП + 0.029*КУРЕНИЕ - 8.172) / exp (- 0.664*ПОЛ + 0.211*ГЦ + 0.121*ША - 0.240*КДФГо - 0.066*ЛПНП + 0.029*КУРЕНИЕ - 8.172) + exp (0.044*ПОЛ - 0.168*ГЦ + 0.032*ША + 0.163*КДФГо - 0.058*ЛПНП - 0.207*КУРЕНИЕ - 0.954) + exp (0.620*ПОЛ - 0.042*ГЦ - 0.154*ША + 0.078*КДФГо + 0.124*ЛПНП + 0.178*КУРЕНИЕ + 9.127)

P (GS1) = exp (0.044*ПОЛ - 0.168*ГЦ + 0.032*ША + 0.163*КДФГо - 0.058*ЛПНП - 0.207*КУРЕНИЕ - 0.954) / exp (- 0.664*ПОЛ + 0.211*ГЦ + 0.121*ША - 0.240*КДФГо - 0.066*ЛПНП + 0.029*КУРЕНИЕ - 8.172) + exp (0.044*ПОЛ - 0.168*ГЦ + 0.032*ША + 0.163*КДФГо - 0.058*ЛПНП - 0.207*КУРЕНИЕ - 0.954) + exp (0.620*ПОЛ - 0.042*ГЦ - 0.154*ША + 0.078*КДФГо + 0.124*ЛПНП + 0.178*КУРЕНИЕ + 9.127)

Р (GS2) = exp (0.620*ПОЛ - 0.042*ГЦ - 0.154*ША + 0.078*КДФГо + 0.124*ЛПНП + 0.178*КУРЕНИЕ + 9.127) / exp (- 0.664*ПОЛ + 0.211*ГЦ + 0.121*ША - 0.240*КДФГо - 0.066*ЛПНП + 0.029*КУРЕНИЕ - 8.172) + exp (0.044*ПОЛ - 0.168*ГЦ + 0.032*ША + 0.163*КДФГо - 0.058*ЛПНП - 0.207*КУРЕНИЕ - 0.954) + exp (0.620*ПОЛ - 0.042*ГЦ - 0.154*ША + 0.078*КДФГо + 0.124*ЛПНП + 0.178*КУРЕНИЕ + 9.127); наиболее высокий процент из трех рассчитанных значений позволяет отнести пациента к группе Р (GS0) – отсутствия коронарного атеросклероза; P(GS1) – гемодинамически незначимому коронарному атеросклерозу, P(GS2) – гемодинамически выраженному коронарному атеросклерозу.