Способ получения промежуточного соединения для получения авибактама

Авторы патента:

ЧЖАО, Иньлун (CN)

СЮЙ, Синь (CN)

ВАН, Баолинь (CN)

ТЭН, Юци (CN)

ЛИ, Синьфа (CN)

ЦИ, Юсинь (CN)

C07D471/08 - мостиковые системы

C07D211/60 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

C07B57/00 - Разделение оптически активных соединений

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2722932:

СИНЬФА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД (CN)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения промежуточного соединения для получения авибактама, предусматривающему следующие стадии, на которых: (1) соединение формулы III растворяют в растворителе A, гидролизуют в присутствии основания A и затем подкисляют с получением соединения формулы IV:

где R в соединении формулы III означает C_1-6-алифатическую группу или -алкилзамещенный фенил; предпочтительно R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, трет-пентила, гексила, бензила, о-метилбензила и п-метилбензила; (2) соединение формулы IV и твердый фосген или дифосген параллельно вводят в реакцию циклизации мочевины и реакции хлорформилирования в присутствии органического основания B и катализатора в растворителе B с получением соединения формулы V, которое применяли непосредственно на следующей стадии реакции без очистки;

(3) проводят реакцию амидирования с участием соединения формулы V и аммиака с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида. Технический результат: предложен способ получения, который является простым и пригодным к применению без необходимости в специальном защитном средстве или реагенте для карбонилирования, а также является экологичным и безвредным для окружающей среды. 8 з.п. ф-лы, 9 пр., 3 ил.

Область техники

[001] Настоящее изобретение относится к области фармацевтической биохимической инженерии, в частности, относится к способу получения промежуточного соединения для получения авибактама и, более конкретно, относится к способу получения (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.

Уровень техники

[002] Авибактам, поскольку он является одним из ингибиторов диазабициклооктаноновых соединений не на основе β-лактама, может ингибировать β-лактамазы типа A (в том числе ESBL и KPC) и типа C. При введении в комбинации с различными типами антибиотиков, представляющих собой цефалоспорины и карбапенем, авибактам обладает активностью широкого спектра действия в отношении бактерий, в частности, обладает значительной активностью в отношении Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, содержащих расширенный спектр β-лактамаз, Escherichia coli, содержащей избыточное количество фермента AmpC, и Escherichia coli, содержащей как AmpC, так и расширенный спектр β-лактамаз. Авибактам (I), характеризующийся номером CAS № 1192491-61-4 и химическим названием [(1R,2S,5R)-2-(аминокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]сульфат натрия, характеризуется структурной формулой, представленной на формуле I:

III

[003] В патентных литературных источниках CN 103649051 A, CN 105294690 A, CN 106866668 A, WO 2012086241, US 8148540, US 9284273 и US 9567335 авибактам (I) во всех случаях получали с применением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II) в качестве промежуточного соединения. Осуществляли дебензилирование (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II) при катализе с помощью палладия на угле в присутствии различных восстановителей (таких как водород, триэтилсилан, формиат натрия и гидрат гидразина), затем осуществляли сульфатирование с помощью комплекса триоксида серы, и преобразовывали продукт в солевую форму четвертичного аммония с последующим ионным обменом с получением авибактама (I), как показано на схеме 1.

Схема 1

[004] Различные способы получения (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II) главным образом делятся на две схемы: амидирование с последующей циклизацией мочевины и циклизация мочевины с последующим амидированием, как показано на схеме 2.

Схема 2

[005] В патентах CN 103649051 A и CN 105294690 A применяется схема амидирования с последующей циклизацией мочевины. 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалат (III) в качестве исходного вещества амидировали в метанольном растворе газообразного аммиака или в водном растворе аммиака в спирте, и реакционную смесь фильтровали для удаления оксалата аммония; осадок на фильтре, представляющий собой оксалат аммония, промывали метанолом, и полученный метанольный раствор концентрировали; продукт экстрагировали с помощью метилбензола и перекристаллизовывали с использованием подходящего растворителя с получением (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамида (выход: 68-99%); затем проводили реакцию карбонилирования с участием карбонилдиимидазола и бензилосиламина в присутствии защитной группы при аминогруппе в пиперидиновом кольце полученного (2S, 5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамида с помощью 9-фторенилметилхлорформиата (FMOC-CI), и после удаления защитной группы в пиперидиновом кольце с помощью диэтиламина проводили циклизацию мочевины с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II) (выход: 90%, общий выход: 61,2-89,1%). В данном способе получения обработка после амидирования осложнена, и защитное средство, представляющее собой 9-фторенилметилхлорформиат, применяемое для циклизации мочевины, является дорогостоящим. Кроме того, 9-фторенилметилхлорформиат и карбонилдиимидазол обеспечивают только один карбонил, так что реакция характеризуется низкой атомной эффективностью, что не способствует защите окружающей среды и снижению затрат. Дополнительно, прямая циклизация мочевины в отношении (2S, 5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамида с применением трифосгена и карбонилдиимидазола без введения защитной группы для аминогруппы в пиперидиновом кольце характеризовалась низким выходом (50-56%) с отсутствием промышленного значения.

[006] Помимо этого, все из патентов CN 102834395 A, CN 103649051 A, CN 103328476 A, CN 106279163 A, CN 106565712 A, US 9284273 и US 9567335 относятся к способу циклизации мочевины с последующим амидированием. Осуществляли циклизацию мочевины в отношении 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалата (III) в качестве исходного вещества с применением трифосген-органического основания, карбонилдиимидазола или других средств карбонилирования, затем гидролизовали в щелочной среде, такой как водный раствор гидроксида лития, с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты; затем карбоксил активировали до ангидрида с применением триметилацетилхлорида или других средств, и затем ангидрид амидировали с применением водного раствора аммиака с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II) с общим выходом 34,5-65,5%. (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-формиат, полученный циклизацией мочевины, характеризуется низкой реакционной способностью, и его невозможно непосредственно амидировать в метанольном растворе газообразного аммиака. Вместо этого, для эффективного амидирования сложноэфирную группу необходимо гидролизовать до карбоксила, и затем карбоксил активируют до ангидрида. Данный способ предусматривает трудоемкую рабочую процедуру и низкую атомную эффективность, что, таким образом, не способствует защите окружающей среды и осуществлению промышленного производства.

Краткое описание

[007] Для устранения недостатков предшествующего уровня техники, в настоящем изобретении предусмотрен способ получения промежуточного соединения для получения авибактама, а именно (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II). Исходный материал для настоящего изобретения является недорогим и легкодоступным; способ получения является простым и в высокой степени пригодным к применению без необходимости в специальном защитном средстве или реагенте для карбонилирования; кроме того, реакция характеризуется высокой атомной эффективностью и низкой стоимостью; способ получения является экологичным и безвредным для окружающей среды; полученный в результате продукт (II) характеризуется высоким показателем чистоты и высоким выходом; полученный в результате 2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (II) можно применять для получения авибактама (I).

[008] Определение терминов:

[009] соединение формулы III: 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалат, где -Bn означает бензил;

[0010] соединение формулы IV: 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновая кислота, где -Bn означает бензил;

[0011] соединение формулы V: (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-формилхлорид, где -Bn означает бензил.

[0012] Номера соединений в описании полностью соответствуют номерам их структурных формул, и они имеют одни и те же ссылки.

[0013] Техническое решение в соответствии с настоящим изобретением представлено ниже.

[0014] Способ получения промежуточного соединения для получения авибактама, предусматривающий следующие стадии, на которых:

[0015] (1) соединение формулы III растворяют в растворителе A, гидролизуют в присутствии основания A и затем подкисляют с получением соединения формулы IV;

[0016] где R в соединении формулы III означает C_1-6-алифатическую группу или -алкилзамещенный фенил; предпочтительно R выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, трет-пентила, гексила, бензила, о-метилбензила и п-метилбензила;

[0017] 2) соединение формулы IV и твердый фосген или дифосген параллельно вводят в реакцию циклизации мочевины и реакции хлорформилирования в присутствии органического основания B и катализатора в растворителе B с получением соединения формулы V, которое применяли непосредственно на следующей стадии реакции без очистки;

[0018] (3) проводят реакцию амидирования с участием соединения формулы V и аммиака с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II).

[0019] В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно после гидролиза соединения формулы III на стадии (1) в щелочной среде и его подкисления получают экстракт, содержащий соединение формулы IV, с применением экстрагирующего средства; экстракт, содержащий соединение формулы IV, подвергают перегонке с удалением экстрагирующего средства с получением соединения формулы IV, или экстракт, содержащий соединение формулы IV, непосредственно применяют на следующей стадии реакции без перегонки.

[0020] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, растворитель A на стадии (1) выбран из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, трихлорметана, тетрахлорметана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, метоксициклопентана, метилбензола и комбинаций из двух или более из них.

[0021] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (1) массовое соотношение растворителя A и соединения формулы III составляет 3-4,5:1.

[0022] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, используемое на стадии (1) основание A выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия и смеси двух или более из них; предпочтительно основание A представляет собой водный раствор, содержащий основание при концентрации 5-15% по массе.

[0023] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (1) молярное соотношение основания A и соединения формулы III составляет 2,0-5,0:1.

[0024] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (1) реакцию гидролиза осуществляют при температуре 0-80°C; на стадии (1) реакцию гидролиза предпочтительно осуществляют при температуре 10-40°C. Длительность реакции составляет 2-5 часов.

[0025] Предпочтительно на стадии (1) подкисление осуществляют при температуре 20-25°C в течение 1-2 часов.

[0026] Предпочтительно на стадии (1) подкисление предусматривает регулирование значения pH системы до 2-3 с применением подкисляющего средства, при этом подкисляющее средство представляет собой водный раствор хлористоводородной кислоты, серной кислоты или азотной кислоты при концентрации 10-40% по массе.

[0027] Предпочтительно на стадии (2) растворитель B выбран из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, трихлорметана, тетрахлорметана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, метоксициклопентана, метилбензола и комбинаций из двух или более из них.

[0028] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (2) массовое соотношение растворителя B и соединения формулы IV составляет 4-20:1.

[0029] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (2) органическое основание B выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, три-н-бутиламина, диизопропилэтиламина и комбинаций из двух или более из них.

[0030] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (2) молярное соотношение органического основания B и соединения формулы IV составляет 3,0-8,0:1.

[0031] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (2) катализатор выбран из группы, состоящей из N, N-диметилформамида, пиридина, 4-диметиламинопиридина и комбинаций из двух или более из них.

[0032] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (2) катализатор присутствует в количестве 0,1-5,0% по массе соединения формулы IV.

[0033] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (2) молярное соотношение твердого фосгена или дифосгена и соединения формулы IV составляет 0,6-2,5:1.

[0034] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, молярное соотношение твердого фосгена и соединения формулы IV составляет 0,6-2,0:1.

[0035] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, молярное соотношение дифосгена и соединения формулы IV составляет 1,0-2,5:1.

[0036] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (2) как реакцию циклизации мочевины, так и реакцию хлорформилирования предпочтительно осуществляют при температуре −20-60°C; на стадии (2) как реакцию циклизации мочевины, так и реакцию хлорформилирования осуществляют при температуре 0-40°C. Длительность реакции составляет 1-8 часов.

[0037] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (3) соединение аммония выбрано из группы, состоящей из аммиака, раствора газообразного аммиака в метаноле или водного раствора аммиака.

[0038] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (3) молярное соотношение аммиака и соединения формулы IV составляет 1,0-5,0:1.

[0039] Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, на стадии (3) реакцию амидирования осуществляют при температуре −20-80°C; на стадии (3) реакцию амидирования предпочтительно осуществляют при температуре 10-50°C. Длительность реакции составляет 1-6 часов.

[0040] В соответствии с настоящим изобретением, 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалат (III) в качестве исходного материала гидролизуют в щелочной среде, затем окисляют с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IV) и полученное соединение формулы IV и твердый фосген или дифосген одновременно вводят в реакцию циклизации мочевины и хлорформилирования в присутствии органического основания и катализатора с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-формилхлорида (V), который затем амидируют с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II), при этом реакции циклизации мочевины, хлорформилирования и амидирования осуществляют посредством “однореакторного” способа, и промежуточные продукты не нужно разделять и очищать. Схема (схема 3) представлена ниже.

III

Схема 3

[0041] В настоящем изобретении предусмотрены следующие преимущественные эффекты.

[0042] 1. По сравнению с предшествующим уровнем техники, в настоящем изобретении отсутствуют недостатки способа амидирования с последующей циклизацией мочевины, для которого необходимы защита пиперидинового кольца и применение специфического реагента для карбонилирования, и дополнительно отсутствуют трудоемкие операции циклизации мочевины с последующим амидированием, для чего необходимы гидролиз сложноэфирной группы, активация с образованием ангидрида и амидирование. В настоящем изобретении применяется «однореакторный» способ реакций циклизации мочевины, хлорформилирования и амидирования, и промежуточные продукты не нужно подвергать последующим видам обработки, таким как разделение и очистка; способ предусматривает простые стадии, экологичные и безвредные для окружающей среды процедуры и низкую стоимость.

[0043] 2. В настоящем изобретении применяется недорогой и легкодоступный исходный материал, и типы применяемых реакций являются типичными реакциями; условия реакции являются легко контролируемыми; операции являются простыми; пригодность к применению является высокой; способ является простым. В способе циклизации мочевины не требуется специальная защита или реагент для карбонилирования; реакция характеризуется высокой атомной эффективностью; способ получения является экологичным и безвредным для окружающей среды; продукт, получаемый в результате циклизации мочевины, характеризуется соответствующей активностью, при этом он может быть амидирован с помощью газообразного аммиака, водного раствора аммиака и т. д., так что стадии являются простыми, и стоимость является низкой. Кроме того, (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид (II), полученный в соответствии со способом по настоящему изобретению, характеризуется высокими показателями чистоты и выхода, что способствует снижению стоимости и экологичному получению авибактама (I).

Примеры

[0044] Далее в данном документе настоящее изобретение будет подробно проиллюстрировано со ссылкой на примеры; однако настоящее изобретение не ограничено ими.

[0045] Если не указано иное, все значения процентного содержания в примерах означают массовые процентные доли.

[0046] Исходный материал, представляющий собой 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалат (III), является коммерчески доступным (от фармацевтической компании Jinan Qinsi), при этом он представляет собой белый порошок с оптической чистотой, составляющей 99,6%.

[0047] Протекание реакции и чистоту продукта контролируют с помощью газового хроматографа или жидкостного хроматографа. Жидкостный хроматограф, оснащенный хиральной колонкой (ES-OVS, 150 мм x 4,6 мм, Agilent), применяют для определения оптической чистоты (отношение значений площади %) и расчета выхода, а также % значения энантиомерной чистоты.

Пример 1. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IV)

[0048] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г дихлорметана, 150 г 10% (по массе) водного раствора гидроксида натрия, 43,0 г (0,1 моль) бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалата (III) и затем реакционную смесь перемешивали при 20-30°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь подкисляли до значения pH 2,5-3,0 с помощью 30% (по массе) водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Смешанный раствор разделяли и затем водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы получали 24,5 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты с выходом 98,0% и чистотой 99,9%, определенными с помощью HPLC.

[0049] Данные ЯМР (ядерного магнитного резонанса) полученного продукта приведены ниже: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 1,10 (1H, q), 1,27 (1H, q), 1,82 (2H, d), 2,23 (1H, t), 2,76 (1H, m), 2,90 (1H, d), 3,13 (1H, d), 4,70 (2H, s), 6,54 (1H, d), 7,35 (5H, m), 13,51 (1H, br).

Пример 2. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IV)

[0050] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г 1,2-дихлорэтана, 80 г 10% (по массе) водного раствора гидроксида лития, 43,0 г (0,1 моль) бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалата (III) и затем реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь подкисляли до значения pH 2,5-3,0 с помощью 30% (по массе) водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Смешанный раствор разделяли и затем водную фазу трижды экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы получали 24,6 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты с выходом 98,5% и чистотой 99,9%, определенными с помощью HPLC.

Пример 3. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IV)

[0051] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г дихлорметана, 120 г 10% (по массе) водного раствора гидроксида натрия, 37,0 г (0,1 моль) этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалата (III) и затем реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь подкисляли до значения pH 2,5-3,0 с помощью 30% (по массе) водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Смешанный раствор разделяли и затем водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы получали 24,1 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты с выходом 96,4% и чистотой 99,9%, определенными с помощью HPLC.

Пример 4. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IV)

[0052] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г дихлорметана, 150 г 10% (по массе) водного раствора гидроксида натрия, 39,5 г (0,1 моль) трет-бутил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалата (III) и затем реакционную смесь перемешивали при 20-30°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь подкисляли до значения pH 2,5-3,0 с помощью 30% (по массе) водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Смешанный раствор разделяли и затем водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы получали 24,3 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты с выходом 97,2% и чистотой 99,9%, определенными с помощью HPLC.

Пример 5. Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II)

[0053] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г тетрагидрофурана, 12,5 г (0,05 моль) 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты, полученной в примере 2, 50 г три-н-бутиламина и 0,1 г N,N-диметилформамида. После охлаждения добавляли по каплям раствор 23,8 г (0,08 моль) твердого фосгена в 80 г тетрагидрофурана при −10-0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 10-20°C в течение 4 часов. Вводили 3,0-3,5 г газообразного аммиака при 10-20°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 15-20°C в течение 3 часов. Реакционную жидкость выливали в 300 г смеси воды и льда и разделяли и затем водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы добавляли 10,0 г холодного хлорбутана; затем смесь растирали, промывали и фильтровали с получением 12,6 г (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксамида с выходом 91,6% и чистотой 99,9%, определенными с помощью HPLC.

[0054] Данные ЯМР (ядерного магнитного резонанса) полученного продукта приведены ниже: ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 1,65 (2H, m), 1,84 (1H, br), 2,06(1H, m), 2,90 (2H, s), 3,62 (1H, s), 3,68 (1H, d), 4,93 (2H, dd), 7,30-7,46 (7H, m).

Пример 6. Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II)

[0055] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г дихлорметана, 12,5 г (0,05 моль) 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты, полученной в примере 2, 60 г диизопропилэтиламина и 0,1 г N,N-диметилформамида. После охлаждения добавляли по каплям раствор 23,8 г (0,08 моль) твердого фосгена в 80 г дихлорметана при −10-0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 10-20°C в течение 4 часов. Добавляли 25 г 10% (по массе) раствора газообразного аммиака в метаноле при 10-20°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 15-20°C в течение 3 часов. Реакционную жидкость выливали в 300 г смеси воды и льда и разделяли и затем водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы добавляли 10,0 г холодного хлорбутана; затем смесь растирали, промывали и фильтровали с получением 12,7 г (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксамида с выходом 92,5% и чистотой 99,9%, определенными с помощью HPLC.

Пример 7. Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II)

В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г дихлорметана, 12,5 г (0,05 моль) 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты, полученной в примере 2, 60 г диизопропилэтиламина и 0,1 г N,N-диметилформамида. После охлаждения добавляли по каплям раствор 24,0 г (0,12 моль) дифосгена в 60 г дихлорметана при −10-0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 3 часов. Добавляли 25 г 10% (по массе) раствора газообразного аммиака в метаноле при 20-25°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 3 часов. Реакционную жидкость выливали в 300 г смеси воды и льда и разделяли и затем водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы добавляли 10,0 г холодного хлорбутана; затем смесь растирали, промывали и фильтровали с получением 12,5 г (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксамида с выходом 91,0% и чистотой 99,9%, определенными с помощью HPLC.

Пример 8. Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II)

[0056] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г дихлорметана, 12,5 г (0,05 моль) 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты, полученной в примере 2, 40 г триэтиламина и 0,1 г N,N-диметилформамида. После охлаждения добавляли по каплям раствор 23,8 г (0,08 моль) твердого фосгена в 80 г дихлорметана при −10-0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре 10-20°C. Добавляли 25 г 10% (по массе) водного раствора аммиака при 10-20°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 15-20°C в течение 3 часов. Реакционную жидкость выливали в 200 г смеси воды и льда и разделяли и затем водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы добавляли 10,0 г холодного хлорбутана; затем смесь растирали, промывали и фильтровали с получением 12,1 г (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксамида с выходом 88,0% и чистотой 99,8%, определенными с помощью HPLC.

Пример 9. Получение (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида (II)

[0057] При получении 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IV) смешанную жидкость полученной органической фазы непосредственно подвергали следующим стадиям.

[0058] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г дихлорметана, 120 г 10% (по массе) водного раствора гидроксида натрия, 37,0 г (0,1 моль) этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалата (III) и затем реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь подкисляли до значения pH 2,5-3,0 с помощью 30% (по массе) водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Смешанный раствор разделяли и затем водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли с получением смешанного раствора органических фаз.

[0059] Полученный смешанный раствор органической фазы переносили в другую 4-горлую колбу объемом 500 мл, в которую загружали 60 г диизопропилэтиламина и 0,1 г N,N-диметилформамида. После охлаждения добавляли по каплям раствор 26,7 г (0,09 моль) твердого фосгена в 80 г дихлорметана при −10-0°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 10-20°C в течение 4 часов. Добавляли 25 г 10% (по массе) раствора газообразного аммиака в метаноле при 10-20°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 15-20°C в течение 3 часов. Реакционную жидкость выливали в 300 г смеси воды и льда и разделяли и затем водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и дважды промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы добавляли 10,0 г холодного хлорбутана; затем смесь растирали, промывали и фильтровали с получением 24,9 г (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксамида с общим выходом 90,5% и чистотой 99,9%, определенными с помощью HPLC.

Сравнительный пример 1. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IV)

[0060] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г дихлорметана, 70 г 10% (по массе) водного раствора гидроксида натрия, 43,0 г (0,1 моль) бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалата (III) и затем реакционную смесь перемешивали при 20-30°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь подкисляли до значения pH 2,5-3,0 с помощью 30% (по массе) водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Смешанный раствор разделяли и затем водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы получали 9,5 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты с выходом 38,1% и чистотой 98,1%, определенными с помощью HPLC.

[0061] В данном сравнительном примере показано, что если во время процедуры получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты количество основания является слишком низким, гидролиз будет неполным, что приводит к значительному снижению выхода 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты.

Сравнительный пример 2. Получение 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты (IV)

[0062] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г дихлорметана, 150 г 10% (по массе) водного раствора гидроксида натрия, 43,0 г (0,1 моль) бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата оксалата (III) и затем реакционную смесь перемешивали при 20-30°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь подкисляли до значения pH 1,5-1,9 с помощью 30% (по массе) водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 часов. Смешанный раствор разделяли и затем водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 50 г). Органические фазы объединяли и один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (каждый раз по 20 г). После извлечения растворителя из полученной органической фазы получали 18,2 г 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты с выходом 72,8% и чистотой 99,7%, определенными с помощью HPLC.

[0063] В данном сравнительном примере показано, что если во время процедуры получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты значение pH при подкислении является слишком низким, часть продукта превратится в гидрохлорид, который растворяется в воде, что приводит к снижению выхода 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоновой кислоты.

1. Способ получения промежуточного соединения для получения авибактама, предусматривающий следующие стадии, на которых:

(1) соединение формулы III растворяют в растворителе A, гидролизуют в присутствии основания A и затем подкисляют с получением соединения формулы IV:

2) соединение формулы IV и твердый фосген или дифосген параллельно вводят в реакцию циклизации мочевины и реакции хлорформилирования в присутствии органического основания B и катализатора в растворителе B с получением соединения формулы V, которое применяли непосредственно на следующей стадии реакции без очистки;

(3) проводят реакцию амидирования с участием соединения формулы V и аммиака с получением (2S,5R)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида;

где растворитель A на стадии (1) выбран из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, трихлорметана, тетрахлорметана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, метоксициклопентана, метилбензола и комбинации двух или более из них;

при этом на стадии (1) массовое соотношение растворителя A и соединения формулы III составляет 3-4,5:1;

при этом на стадии (1) основание A выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната калия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, или гидрокарбоната натрия, или смеси из двух или более из них; и

при этом на стадии (1) молярное соотношение основания A и соединения формулы III составляет 2,0-5,0:1;

при этом на стадии (1) реакцию гидролиза осуществляют при температуре 0-80°C;

при этом на стадии (1) подкисление осуществляют при температуре 20-25°C;

при этом на стадии (2) растворитель B выбран из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, трихлорметана, тетрахлорметана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, метоксициклопентана, метилбензола и комбинации двух или более из них;

при этом на стадии (2) массовое соотношение растворителя B и соединения формулы IV составляет 4-20:1;

при этом на стадии (2) органическое основание B выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, три-н-бутиламина, диизопропилэтиламина и комбинации двух или более из них;

при этом на стадии (2) молярное соотношение органического основания B и соединения формулы IV составляет 3,0-8,0:1;

при этом на стадии (2) катализатор присутствует в количестве 0,1-5,0% по массе соединения формулы IV;

при этом на стадии (2) молярное соотношение твердого фосгена или дифосгена и соединения формулы IV составляет 0,6-2,5:1;

при этом на стадии (2) как реакцию циклизации мочевины, так и реакцию хлорформилирования осуществляют при температуре −20-60°C;

при этом на стадии (3) реакцию амидирования осуществляют при температуре −20-80°C.

2. Способ по п. 1, где после гидролиза соединения формулы III на стадии (1) в щелочной среде и его подкисления получают экстракт, содержащий соединение формулы IV, с применением экстрагирующего средства; экстракт, содержащий соединение формулы IV, подвергают перегонке с удалением экстрагирующего средства с получением соединения формулы IV, или экстракт, содержащий соединение формулы IV, непосредственно применяют на следующей стадии реакции без перегонки.

3. Способ по п. 1, где на стадии (1) реакцию гидролиза осуществляют при температуре 10-40°C.

4. Способ по п. 1, где на стадии (1) подкисление предусматривает регулирование значения pH системы до 2-3 с применением подкисляющего средства;

при этом подкисляющее средство представляет собой водный раствор хлористоводородной кислоты, серной кислоты или азотной кислоты при концентрации 10-40% по массе.

5. Способ по п. 1, где на стадии (2) катализатор выбран из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, пиридина, 4-диметиламинопиридина и комбинации двух или более из них.

6. Способ по п. 1, где молярное соотношение твердого фосгена и соединения формулы IV составляет 0,6-2,0:1; или

молярное соотношение дифосгена и соединения формулы IV составляет 1,0-2,5:1.

7. Способ по п. 1, где на стадии (2) как реакцию циклизации мочевины, так и реакцию хлорформилирования осуществляют при температуре 0-40°C.

8. Способ по п. 1, где на стадии (3) соединение аммиака выбрано из группы, состоящей из газообразного аммиака, раствора газообразного аммиака в метаноле или водного раствора аммиака;

при этом на стадии (3) молярное соотношение аммиака и соединения формулы IV составляет 1,0-5,0:1.

9. Способ по п. 1, где на стадии (3) реакцию амидирования осуществляют при температуре 10-50°C.

Изобретение относится к области органической химии, способу получения производного диазабициклооктана формулы (IV), включающему взаимодействие соединения формулы (I) с R1OH, выбранной из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона и 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-диона, с получением соединения формулы (II), где R2 представляет собой водород, OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, с последующим карбонилированием карбонилирующим агентом, выбранным из фосгена, дифосгена и трифосгена, с получением соединения формулы (II), где R2 представляет собой ClCO- или Cl3COCO-, OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, удаление защитной группы P и обработку основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III), и взаимодействие с соединением R3ONH2 с получением соединения формулы (IV), где OBn представляет собой бензилокси, P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой, R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил, R3 выбирают из 2-(трет-бутоксикарбониламино)этила; 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этила; 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропила; (2S)-трет-бутоксикарбонилазетидин-2-илметила; (3S)-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-илметила; 2-(бензилоксикарбониламино)этила.

Фармацевтическое соединение // 2719446

Изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, а также к соединению, имеющему общую формулу, приведенную ниже, где R4 выбран из водорода, галогена и C1-C6 алкила; и Y представляет собой группу, имеющую формулу, приведенную ниже, где L отсутствует, каждый R313 независимо выбран из H, галогена и C1-C6 алкила и R'' выбран из H и C1-C6 алкила или к их фармацевтически приемлемым солям.

Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций // 2715058

Изобретение относится к применимому в медицине в том числе в составе фармацевтической композиции и набора соединению формулы (В): где R1 обозначает углерод-связанный, незамещенный или замещенный одним или несколькими T1, ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; -CN; -C(O)NHQ1; -C(O)NHOQ1; -C(O)NH-NHQ1; -C(O)O-NHQ1; -C(O)OQ1; -(CH2)mOC(O)OQ1; -(CH2)mOQ1; -(CH2)mOC(O)Q1; -(CH2)mOC(O)NQ1Q2; -(CH2)m-NHC(O)Q1; -(CH2)mNHS(O)2Q1; -(CH2)mNHS(O)2NQ1Q2; -(CH2)mNHC(O)OQ1; -(CH2)mNHC(O)NQ1Q2; -(CH2)mNHQ3; -(CH2)mNH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)mNH-CH=NQ3; -C(NHQ3)=NQ4; R2 обозначает О или NOQ5; R3 обозначает SO3H, CFHCO2H или CF2CO2H; Q1 и Q2 независимо обозначают атом водорода; -(CH2)pNHQ3; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; (CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)pOQ3; -(CH2)qCONHQ3; или Q1 и Q2, незамещенные или замещенные одним или несколькими Т2, независимо обозначают (C1-C3)алкил; -(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или Q1, Q2 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома; Q3 и Q4 независимо обозначают H или (С1-С3)алкил; Q5, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т3, обозначает (С1-С3)алкил; (С1-С3)фторалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклоалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклофторалкил; -(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или Q5 обозначает атом водорода; (CH2)pOQ6; -(CH2)q-CN; -(CH2)pOC(O)Q6; -(CH2)q-C(O)OQ6; -(CH2)p-OC(O)OQ6; -(CH2)p-OC(O)NQ6Q7; -(CH2)q-C(O)NQ6Q7; -(CH2)q-C(O)NQ6OQ7; -(CH2)q-C(O)NQ6-NQ6Q7; -(CH2)p-NQ6C(O)Q7; -(CH2)pNQ6S(O)2Q7; -(CH2)pNQ6S(O)2NQ6Q7; -(CH2)p-NQ6C(O)OQ6; -(CH2)p-NQ6C(O)NQ6Q7; -(CH2)pNQ6Q7; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4; Т1 независимо обозначает атом фтора; -(CH2)nOQ1; -(CH2)n-CN; -(CH2)nOC(O)Q1; -(CH2)n-C(O)OQ1; -(CH2)n-OC(O)OQ1; -(CH2)n-OC(O)NHQ1; -(CH2)n-C(O)NHQ1; -(CH2)n-C(O)NHOQ1; -(CH2)n-C(O)NH-NHQ1; -(CH2)n-C(O)O-NHQ1; -(CH2)n-NHC(O)Q1; -(CH2)nNHS(O)2Q1; -(CH2)nNHS(O)2NQ1Q2; -(CH2)n-NHC(O)OQ1; -(CH2)n-NHC(O)NQ1Q2; -(CH2)nNHQ1; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; (CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; или Т1, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т2, независимо обозначает (C1-C3)алкил; (C1-C3)фторалкил; O-(C1-C3)фторалкил; -(CH2)n-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N); Т2 независимо обозначает OH, NH2, CONH2; Т3 независимо обозначает H, F; (C1-C3)алкил; (C1-C3)фторалкил; O-(C1-C3)фторалкил; -(CH2)nOQ6-(CH2)n-(C3-C6)циклоалкил; -(CH2)n-(C3-C6)циклофторалкил; -(CH2)n-гетероцикл; -(CH2)n-CN; -(CH2)nOC(O)Q6; -(CH2)n-C(O)OQ6; -(CH2)n-OC(O)OQ6; -(CH2)n-OC(O)NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)NQ6OQ7; -(CH2)n-C(O)NQ6-NQ6Q7; -(CH2)n-C(O)O-NHQ6; -(CH2)n-NQ6C(O)Q7; -(CH2)nNQ6S(O)2Q7; -(CH2)nNQ6S(O)2NQ6Q7; -(CH2)n-NQ6C(O)OQ7; -(CH2)n-NQ6C(O)NQ6Q7; -(CH2)nNQ6Q7; -(CH2)n-NH-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)n-NH-CH=NQ3; -(CH2)n-C(NHQ3)=NQ4; Q6 и Q7 независимо обозначают H; (C1-C3)алкил; -(CH2)pNHQ3; -(CH2)p-NH-C(NHQ3)=NQ4; (CH2)p-NH-CH=NQ3; (CH2)q-C(NHQ3)=NQ4; -(CH2)pOQ3; -(CH2)qC(O)NQ3Q4; -(CH2)n- (4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота); или Q6, Q7 и атом азота, к которому они присоединены, образуют вместе насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома; m имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 1 или 2; n имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 0, 1, 2 или 3; p имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 2 или 3; q имеет одинаковые или различные значения и независимо обозначает 1, 2 или 3; при этом любой атом углерода, присутствующий в группе, выбранный из алкила, циклоалкила, фторалкила, циклофторалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием группы С=О; любой атом серы, присутствующий в гетероцикле, может быть окислен с образованием группы S=O или группы S(O)2; любой атом азота, присутствующий в гетероцикле, или присутствующий в группе, в которой он является тризамещенным, образуя, таким образом, третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизирован метильной группой; и его рацемат, энантиомер, диастереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемая соль.

Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты) // 2712097

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям, представляющим собой амиды бета-аминокислот стереоизомеров 3-азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбонитрила формулы (I), или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 = Н - водород; С1-5 - алкил; R2 = Н - водород; С1-5 - алкил; бензил (C6H5-CH2), замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена (F); R3 = Н - водород; адамантил, в котором каждый углерод может иметь заместитель, выбранный из: гидрокси (ОН-); бензил (C6H5-CH2), в котором могут быть заместители: гидрокси- (ОН-) и один галоген (F).

Простой способ получения авибактама // 2711358

Изобретение относится к простому способу получения авибактама. Пиперидин-5-он-2S-карбоксилат II в качестве исходного вещества подвергают реакции конденсации с гидроксиламина гидрохлоридом, содержащим защитную группу для атома O; полученное соединение подвергают восстановлению и хиральному разделению с получением 5R-замещенной оксиаминопиперидин-2S-карбоновой кислоты V в щелочных условиях; затем соединение формулы V подвергают циклизации мочевины, ацилхлорированию и амидированию с использованием фосгена, твердого фосгена или дифосгена с помощью «однореакторного» способа, и затем подвергают удалению защитной группы, сульфатированию и реакции образования тетрабутиламмониевой соли с получением (2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил]окси}сульфонил-тетра-н-бутиламмониевой соли VII, и, наконец, соединение формулы VII подвергают ионному обмену с получением авибактама I.

Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo // 2695815

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где A выбран из , , , , ; каждый из T11-13 независимо выбран из N, C(R13); где T11-13 представляют собой C(R13) или один или два из T11-13 представляют собой N, а остальные из T11-13 представляют собой C(R13); T14 и T17 представляют собой N; каждый из T15 и T16 представляют собой СН; каждый из E11-12 независимо выбран из N(СН3); L1 представляет собой одинарную связь; L2 выбран из одинарной связи или C(=O)NН; R11 выбран из H или метила; R12 выбран из Н, метила, F, Cl; R13 выбран из Н, метила, трифторметила, трифторметокси, F, Cl, CN, метиламинокарбонила, метилсульфонила, морфолинилсульфонила, 2-имидазолила или диметиламино; Q12 выбран из фенила; где структурная единица и B выбраны из структур, указанных в п.1 формулы.

Кристаллические формы производного диазабициклооктана и способ их получения // 2695219

Изобретение относится к вариантам усовершенствованного способа получения производного диазабициклооктана формулы (VII), в том числе соединения (VII-1). Изобретение также относится к способу получения промежуточных продуктов IV и VI.

Новый ингибитор бета-лактамазы и способ его получения // 2693898

Изобретение относится к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А является Ra(Rb)N- или RcO-; B является NH; С является SO3M, где М является Н или натрием; Ra и Rb, каждый, независимо друг от друга, являются С1-6 алкилом, формилом, бензоилом, фенилацетилом, С1-6 алкилкарбонилом, гетероциклилкарбонилом (где гетероциклил выбирают из тетрагидропирана, пиперидина, пирролидина, морфолина) или гетероарилкарбонилом (где гетероарил выбирают из фурана, пиррола и пиридина), или Ra и Rb могут быть закрыты связыванием с получением 5-6-членного гетероциклила, имеющего по крайней мере один атом азота или атом азота и атом кислорода; А является необязательно замещенным 1-2 заместителями Fn1, и Fn1, который модифицирует А, может быть дополнительно модифицирован Fn1; Rc является С1-6 алкилом или 4-6-членным гетероциклилом, содержащим один или два атома азота; Rc и В могут быть закрыты связыванием с получением 1,2-оксазолидинила или 1,2-оксазинанила; Fn1 является С1-6 алкилом, O=, С3-6 циклоалкилом или Rg-(CH2)0-3-; Rg является 4-6-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, 5-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO- или трет-бутоксикарбонилом; Rd представляет МО-, где М представляет собой натрий; Re и Rf, каждый, независимо друг от друга, являются Н или С1-6 алкилом, или Re и Rf могут быть закрыты связыванием с получением 5-7-членного гетероциклила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из атома азота и/или атома кислорода.

Новое дизамещенное 1,2,4-триазиновое соединение // 2693624

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл A1 представляет собой (1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xa представляет собой CR3a или N, (i) когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, (ii) когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Производные аза-адамантанов и их применение // 2672468

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где: каждый R1, R1a и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, CN, CF3, OCF3, ОСН3, СН2ОН, С3циклоалкилокси, СООН, CONR3R4 и тетразола; Аr представляет собой группу следующей формулы: е представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4; f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3; где каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, метокси, OCF3, OCF2H, изопропокси, метила, пропила, 4-фторфенила, тиофена, фурана, 5-фторфурана, 5-фтортиофена, 5-хлортиофена, 5-хлорфурана, OSO2CF3, OSO2CH3, циклопропила и циклопропилокси; где R9 выбран из группы, состоящей из Н и метила; А представляет собой -CRaRb-; В представляет собой группу формулы -(CRcRd)n-; где каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, циклопропила, фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила и тиофен-2-ила; где Rc и Rb - оба представляют собой Н; где каждый R3 и R4 представляет собой Н, n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; а представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, которые способны ингибировать 11-β-гидроксистероид-дегидрогеназу типа 1 (11β-HSD-1) и которые, пригодны при лечении состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет 2 типа (NIDDM), инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия.

Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоксилата и его оксалатов // 2713400

Изобретение относится к способам получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата и его оксалата, где L-глутаминовую кислоту или натриевую соль L-глутаминовой кислоты в качестве исходного материала вводят в реакцию с монохлоруксусной кислотой в щелочных условиях посредством реакции замещения с получением N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (соединение III), затем соединение III вводят в реакцию со спиртом в присутствии кислотного реагента посредством реакции этерификации с получением сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (соединения IV), под действием сильного основания соединение IV подвергают внутримолекулярной конденсации с образованием кольца, гидролизу с декарбоксилированием и этерификации с получением пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (соединения V), соединение V подвергают конденсации с гидрохлоридной солью бензилоксиамина в присутствии щелочи с получением 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (соединения VI), соединение VI подвергают восстановлению и хиральному разделению с получением оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb), который затем нейтрализуют с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa).