Водно-спиртовая система для лечения ногтей

Настоящее изобретение относится к системам доставки лекарственных средств при лечении заболеваний ногтей, а именно к фармацевтической композиции для применения в лечении или профилактике патологических состояний ногтей, выбранных из группы, включающей псориаз и онихомикоз. Фармацевтическая композиция содержит полоксамер 407, усилитель проникновения, солюбилизирующий агент, биологически активное вещество и носитель, содержащий воду и спирт C13 или их смеси, где объемное соотношение вода:спирт C13 находится в диапазоне от 4:1 до 1:4. Также предложен способ получения композиции и набор, включающий композицию. Технический результат: предложена новая водно-спиртовая композиция, которая повышает проникновение и диффузию лекарственного средства к ногтю и в ноготь. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 15 ил., 12 пр.

 

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к системам доставки лекарственных средств при лечении заболеваний ногтей. В частности, настоящее изобретение относится к получению водно-спиртовой композиции и к ее использованию в производстве лекарственных препаратов.

Предпосылки создания изобретения

Патологические поражения ногтей могут включать относительно безвредные состояния, такие как изменения пигментации, которые обычно встречаются у курильщиков, изменение цвета, связанное с использованием некоторых вводимых систематически лекарственных средств, или повышенная хрупкость (например, при длительном использовании моющих средств). Однако поражения ногтей могут быть более серьезными, сопровождающимися болезненными, изнурительными процессами, дистрофией, гипертрофией и воспалительными или инфекционными процессами. Эти состояния могут оказывать негативное влияние на больных с физической точки зрения и сопровождаться важной социальной и психологической компонентой, которая может привести к ухудшению качества жизни.

Онихомикоз (грибковая инфекция, которая поражает 3-10% населения в Европе) и псориаз (аутоиммунное заболевание, которым страдает 1-3% населения) являются основными заболеваниями, изменяющими ногтевую пластину. При псориазе и онихомикозе усиление проникновения лекарственного средства (стероидов и противогрибковых агентов) за счет использования соответствующих композиций может повысить эффективность лекарственного средства с последовательным уменьшением побочных эффектов. В этом смысле основные стратегии, которые в настоящее время используются для повышения эффективности местного лечения, следующие: (Baran R, Tosti A. Topical treatment of nail psoriasis with a new corticoid- containing nail lacquer formation. Journal of Dermatological Treatment. 10, 201-204, 1999; Monti D, Saccomani L, Chetoni P, Burgalassi S, Saettone MF, Mailland F. In vitro transungual permeation of ciclopirox from a hydroxypropyl chitosan-based, water-soluble nail lacquer. Drug Development and Industrial Pharmacy. 1:11-17, 2005; Mohori M, Torkar A, Friedrich J, Kristl J, Murdan S. A investigation into keratinolytic enzymes to enhance ungual drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 332, 196-201, 2007; Hui X, Shainhouse Z, Tanojo H, Anigbogu A, Markus GE, Maibach HI, Wester RC. Enhanced human nail drug delivery: nail inner drug content assayed by new unique method. Journal of Pharmaceutical Sciences. 91, 189-195, 2002; Hui X, Wester R.C, Barbadillo S, Lee C, Patel B, Wortzmman M, Gans EH, Maibach HI. Ciclopirox delivery into the human nail plate. - Journal of Pharmaceutical Sciences. 93, 2545-2548, 2004):

- Применение более сильнодействующих лекарственных средств.

- Выбор лекарственных средств с соответствующими физико-химическими свойствами для облегчения их проникновения и диффузии в ноготь и ногтевую матрицу

- Применение усилителей проникновения и диффузии (например, патенты США №№6042845, 6159977, 6224887, 6391879).

- Разработка композиций, которые имеют высокую концентрацию лекарственного средства и длительное время удержания на ногтевой пластине с целью содействия контролируемому высвобождению лекарственного средства.

Sun и соавторы пришли к заключению, что основная проблема местного лечения связана с неподходящими композициями и плохим высвобождением лекарственного средства (Sun Y, Liu JC, Wang JC T, De Doncker P. Nail penetration. Ontopical Focus delivery of drugs for onychomycosis fungal Treatment. B: Bronaugh, RL, Maibach, HI (Eds), Percutaneus absorption. Drugs-Cosmetics-Mechanims-Methodology, 3rd Ed Marcel Dekker Inc, New York, pp.759-787, 1999).

Таким способом в последние годы были реализованы на рынке некоторые противогрибковые лаки для ногтей местного назначения, которые увеличивают как время удержания носителя, так и проникновение лекарственного средства,: Loceryl® или Odenil® (аморолфин 5% от Galderma SA), CICLOCHEM® (циклопирокс от Novag Laboratories) или лак для ногтей Penlac® (циклопирокс от Sanofi Aventis).

Другие примеры систем доставки лекарственных средств в ногти, описанные в патентной литературе, представляют собой следующие патентные документы: US 4957730 (описан раствор 1-гидрокси-2-пиридона, который образует водонепроницаемую пленку); US 5120530 (аморолфин в акриловом сополимере четвертичного аммония); US 5264206 (тиоконазол, эконазол, оксиконазол, миконазол, толнафтат, нафтилина гидрохлорид, включенный в пленку, нерастворимую в воде); US 5346692 (с мочевиной и дибутилфталатом в качестве пластификатора); US 5487776 (гризеофульвин в коллоидной суспензии), US 5464610 (пластырь с салициловой кислотой); WO 1999/39680 (лак для ногтей с диоксанами, диоксаланами и ацеталями в качестве усилителей проникновения), US 6495124 (противогрибковый лак для ногтей, усовершенствованный пленкообразующими полимерами, диспергированными в органических растворителях, включая циклические лактонов в качестве пластификатора и усилителей проникновения).

Эффективность вышеуказанных лаков для ногтей (на основе органических растворителей) в качестве носителей для местного применения противогрибкового агента, аморолфин, уже описана авторами Jean-Paul L. Marty, J. European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Suppl. 1), pp.S17-S21 (1995). Однако лаки для ногтей, как правило, состоят из полимеров, диспергированных или растворенных в летучих органических растворителях, приводящих к образованию высоковязких, водонепроницаемых пленок на поверхности ногтевой пластины по мере испарения растворителя. Тем не менее, применение органических растворителей имеет существенные недостатки, как например их токсичность, раздражение, низкая диффузия лекарственных средств и усилителей и окклюзионные, неблагоприятные эффекты грибковых инфекций. Для минимизации этих эффектов было предложено заменить органические лаки для ногтей водными композициями. В этих системах водные растворы или смеси воды с сорастворителями используются в качестве носителя лекарственного средства при приготовлении лаков для ногтей. Примерами этой группы композиций являются US 2009/0175945, антипсориазный лак для ногтей, содержащий смеси воды и спирта, средство для полировки ногтей ЕР 039132, содержащее акриловый полимер, растворенный в воде; ЕР 0627212, покрытие на водной основе, содержащее полиуретановый полимер, образующий пленку, и растворимое органическое соединение типа перфторалкила; ЕР 0648485, лак, содержащий водный анионный полиэфир-полиуретановый полимер в дисперсном состоянии, ЕР 0943310 или US 6238679, пленкообразующая композиция, содержащая водную полиуретановую дисперсию и агент-пластификатор, и US 7033578 (лак для ногтей, изготовленный из производных хитозана в летучих растворителях),

Таким образом, присутствует постоянный интерес к получению новых улучшенных композиций для лечения патологических состояний ногтей.

Было показано, что вода поглощается и происходит набухание структур ногтя, что способствует проникновению и диффузии лекарственных средств (Gunt НВ, Kasting GB. Effect of hydration on the Permeation of ketoconazole through in vitro human nail plate. 32, 254-260, 2007; Gunt HB, Miller MA, Kasting GB. Water diffusivity in human nail plate. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol.96, No. 12, 3352-3362, 2007). По этим причинам в качестве систем доставки в ноготь были предложены водные системы: гели (полутвердые), гидрогели, кремы или лаки на водной основе. Примеры патентов следующие: WO 2009/089361 (гидрогели, содержащие несколько слоев для контроля высвобождения), US 2009/0202602 (патчи, выполненные из сшитых гидрогелей алкил-пирролидона), US 5696105 (крем с мометазоном фуроата).

Таким образом, в последние годы большое внимание было направлено на водные системы. Большинство лекарственных средств, однако, имеют плохую растворимость в воде, и дальнейшие улучшения были достигнуты за счет инкорпорации циклодекстринов. Было показано, что инкорпорация свободных циклодекстринов или комплексов циклодекстрины: полимеры увеличивает водорастворимость лекарственных средств в водных системах, увеличивая эффективную лекарственную нагрузку, которые могут быть включены в растворимую форму и значительно снижать силу водного слоя (Bibby DC, Davies NM, Tucker IG. Mechanisms by which cyclodextrins modify drug release from polymeric drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics. 197,1-11, 2000; Brewster ME, Loftsson T. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Advanced Drug Delivery Reviews 59, 645-666, 2007). Сами изобретатели получили отличные результаты по термочувствительному водному гидрогелю, объединив полоксамер 407, лекарственное средство, усилитель проникновения и циклодекстрин или водорастворимый полимер.

Фактически, было представлено много доказательств, демонстрирующих преимущества водных композиций и недостатки инкорпорации органических растворителей (например, спиртов или сложных эфиров) из-за их вредного воздействия на гидратацию ногтей и набухание. Тем не менее, сильное набухание ногтя, как правило, ассоциируется с улучшенным проникновением лекарственного средства и известно, что органические растворители обезвоживают ногтевую матрицу. Они, как правило, используются только тогда, когда их использование обязательно из-за проблем растворимости (например, US 5391367). Первые исследования подтверждают эту точку зрения. В публикации Mertin D, Lippold ВС .J Pharm Pharmacol., 1997; 49, 30-34 показано, как разбавленные спиртовые растворы обеспечивают лучшее проникновение лекарственного средства, чем соответствующие чистые растворы, благодаря повышенной гидратации в ногте. Кроме того, авторами Quintar-Guerrero, D. et al, Drug Dev. Ind. Pharm., 1998, 24(7), 685-90 установлено, что присутствие этанола (используется в качестве сорастворителя) не ускоряет прохождение противогрибковых препаратов. По мнению авторов, хотя этанол, как сообщалось, служит в качестве усилителя проникновения через кожу, но, по всей видимости, на ногти такого действия не оказывают; корнеоциты соединяются в плотно сцементированный сплошной покров, с перекрытием на их границах, образуя барьер, который нечувствителен к действию этанола. В публикации Gouri, V.G. et al, J. Comet. Sci., 1999, 50, 363-85 обсуждается влияние длины цепи в спирте, указывающее на то, что с увеличением длины цепи проникновение лекарственного средства в ноготь уменьшается.

Направление более поздних исследований такое же. В публикации Smith et al. J Pharm Sci., 2011 May 23, "Effects of Organic Solvents on the Barrier Properties of Human Nail" исследуется влияние на ногтевой барьер инкорпорации в водные композиции органических растворителей, таких как этанол, пропилен гликоль (PPG) или полиэтиленгликоль 400 (PEG). Исследования демонстрируют, как эти три органических растворителя уменьшают диффузию и проникновение через ноготь. Было показано, что распространение проникающего вещества в ноготь и транспорт через ноготь уменьшаются по мере возрастания концентрации органического растворителя в системе бинарного растворителя.

Таким образом, по-прежнему существует потребность в улучшенных композициях для доставки лекарственного средства к ногтям и в ногти. Обеспечение систем доставки при увеличении проникновения и диффузии повышает эффективность лечения и снижает побочные эффекты. Такая композиция будет предпочтительно демонстрировать хорошую биоадгезию и эффективность длительного действия. Кроме того, желательно иметь композиции с лучшими косметическими результатами и высокой скоростью сушки, чтобы обеспечить дальнейший комфорт и повысить комплаентность больных.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к водно-спиртовой фармацевтической системе для введения лекарственных средств в ногти, совершенствующей имеющиеся продукты. Композиция по настоящему изобретению является, как ни удивительно, эффективной, обеспечивающей ожидаемое проникновение в ноготь и диффузию. Вопреки существующим в настоящее время данным, авторы настоящего изобретения установили, что применение короткоцепочечных спиртов в водной композиции по настоящему изобретению не снижает свойства доставки лекарственных средств, а, как ни удивительно, повышает проникновение и диффузию лекарственного средства к ногтю и в ноготь. Композиция в соответствии с изобретением обеспечивает дополнительные преимущества, которые рассматриваются ниже.

Таким образом, первым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая (i) полоксамер 407, (ii) по меньшей мере один усилитель проникновения, (iii) по меньшей мере один солюбилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой набор, содержащий фармацевтическую композицию, которая содержит: (i) полоксамер 407, (ii) по меньшей мере один усилитель проникновения, (iii) по меньшей мере один солюбилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси; и инструкции по нанесению на ноготь указанной фармацевтической композиции.

В противоположность общему пониманию, водно-спиртовая композиция по настоящему изобретению обеспечивает лучшее проникновение в ноготь и диффузию соответствующего биологически активного вещества, чем соответствующая водная система.

Другие аспекты изобретения направлены на:

- Фармацевтическую композицию, как определено выше, для применения в качестве лекарственного препарата.

- Фармацевтическую композицию, как определено выше, для применения в лечении и предупреждении патологических состояний ногтей.

- Способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание (i) полоксамера 407, (ii) по меньшей мере одного усилителя проникновения, (iii) по меньшей мере одного солюбилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одного биологически активного вещества и (v) носителя, содержащего воду и спирт C13, или их смесей.

Краткое описание фигур

На Фигуре 1 показано сравнение профиля высвобождения между композициями, имеющими разные соотношения полоксамера 407 (PL), CRYSMEB, 10% вес, и N- ацетилцистеин, 10% вес, при применении водно-спиртовых растворов, а также соответствующих растворов, где в качестве единственного носителя используется вода. Кроме того приводится сравнение с коммерческой композицией Ony-Tec. 0,5 мл раствора поместили в донорный отсек.

На Фигуре 2 показано сравнение профиля диффузии циклопирокс оламина через бычье копыто между (А) композицией по настоящему изобретению, содержащей смесь вода: этанол (1:1); (В) Ony-Тес (сравнительная); и (С) композицией, содержащей воду в качестве единственного носителя (сравнительная). Композиции (А) и (С) содержат полоксамер 407, 5% вес, CRYSMEB, 10% вес, и N- ацетилцистеин, 10% вес.0,5 мл раствора поместили в донорный отсек.

На Фигуре 3 показаны уровни циклопирокс оламина внутри бычьего копыта через 11 дней тестирования на диффузию с использованием 0,5 мл (А) композиции по настоящему изобретению, содержащей смесь вода : этанол (1:1); (В) Ony-Тес (сравнительная); и (С) композиции, содержащей воду в качестве единственного носителя (сравнительная). Композиции (А) и (С) содержат полоксамер 407, 5% вес, CRYSMEB, 10% вес, и N-ацетилцистеин, 10% вес. Звездочка указывает на то, что статистически значимые различия были обнаружены для (односторонний ANOVA и тест Тьюки множественного сравнения).

На Фигуре 4 показаны уровни циклопирокс оламина внутри ногтя человека через 11 дней тестирования на диффузию со следующими композициями (а) 5% вес. полоксамера 407, 10% вес N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 24,27 мг/мл циклопирокс оламина; и (b) 10% вес полоксамера 407, 10% вес. N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 22,90 мг/мл циклопирокс оламина, а также раствор (с) Ony-Тес (сравнительный). Для выполнения теста 0,5 мл раствора поместили в донорный отсек в первый день и 0,5 мл в пятый день.

На Фигуре 5 показана диффузия циклопирокс оламина через ноготь человека из следующих композиций (а) 5% вес. полоксамера 407, 10% вес. N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 24,27 мг/мл циклопирокс оламина, в сравнении с композицией Ony-Тес (сравнительная). 2 мл раствора поместили в донорный отсек.

На Фигуре 6 показаны уровни циклопирокс оламина внутри ногтя человека через 11 дней тестирования на диффузию с использованием композиций, содержащих (а) 5% вес. полоксамера 407, 10% вес. N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 24,27 мг/мл циклопирокс оламина, в сравнении с композицией Ony-Tec (сравнительная). 2 мл раствора поместили в донорный отсек.

На Фигуре 7 показана диффузия клобетазола пропионата через бычье копыто из следующей композиции (d) 5% вес. полоксамера 407, 10% вес. N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 1,6 мг/мл клобетазола пропионата, в сравнении с композицией, содержащей 80 мг/мл клобетазола пропионата при использовании FAGRON в качестве базовой композиции (сравнительная). 0,5 мл раствора поместили в донорный отсек.

На Фигуре 8 показана диффузия клобетазола пропионата через ноготь человека из следующей композиции, содержащей (d) 5% вес. полоксамера 407, 10% вес/вес N- ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 1,6 мг/мл клобетазола пропионата, в сравнении с композицией, содержащей 80 мг/мл клобетазола пропионата при использовании FAGRON в качестве базовой композиции (сравнительная). 0,5 мл раствора поместили в донорный отсек.

На Фигурах 9а-е показана диффузия циклопироксоламина через мембрану бычьего копыта из фармацевтических композиций по настоящему изобретению (2 мл), приготовленных с разными усилителями проникновения в ноготь (среднеквадратическая ошибка, n=3). Ony-Tech использовали в качестве сравнения, а фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, содержащие N-ацетил-цистеин (Ас), использовали в качестве эталона. На Фигуре 9а представлены результаты по карбоцистеину. На Фигуре 9b представлены результаты по лаурилсульфату натрия (SLS). На Фигуре 9с представлены результаты по фосфату калия. На рисунке 9d представлены результаты по молочной кислоте. На Фигуре 9е представлены результаты по PEG300 и PEG300 в комбинации с карбоцистеином. Во всех случаях фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением давали хорошие результаты.

На Фигуре 10 показано влияние соотношения этанол : вода, используемого при получении фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением (2 мл), на диффузию циклопироксоламина через мембрану бычьего копыта. По сравнению с композициями, содержащими только воду в качестве растворителя, присутствие этанола увеличивает скорость диффузии лекарственного средства во всех случаях.

На Фигуре 11 показана диффузия циклопироксоламина через ноготь человека из следующей композиции, содержащей (а) 5% вес. полоксамера 407, 5% вес. N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 25 мг/мл циклопироксоламина; (b) 5% вес. полоксамера 407, 1% вес. додецилсульфата натрия, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 12,83 мг/мл циклопирокс оламина; (с) 5% вес. полоксамера 407, 0,1% вес. карбоцистеина, 5% вес. PEG300, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 18,79 мг/мл циклопирокс оламина.

Подробное описание изобретения

Ингредиенты композиции

Композиции в соответствии с настоящим изобретением наносятся на ноготь и/или на окружающую его область при необходимости лечения при помощи любого подходящего средства, как например кисточка, спрей, губка, упомянуты только несколько неограничивающих примеров. После нанесения на пораженную область система образует гидрогель, т.е. набухшую трехмерную макромолекулярную структуру в водной среде, нерастворимую в этих средах, которая приклеивается к ногтю и из которой лекарственное средство проникает и диффундирует в ноготь и через ноготь.

Таким образом, можно сказать, что композиция по настоящему изобретению является термочувствительной, потому что происходит переход полоксамера 407 из раствора в гель при температуре, близкой к температуре тела, с образованием структурированных и стойких гидрогелей.

Полоксамер 407 в соответствии с настоящим изобретением представляет собой блок- сополимер с общей формулой (I)

где каждый элемент «а» независимо выбран из целых чисел от 80 до 115, а «b» из целых чисел от 45 до 75. Таким образом, он представляет собой триблок-сополимер с центральным блоком оксиполиизопропилена между расположенными по бокам двумя блоками оксиполиэтилена. В альтернативном варианте осуществления «а» представляет собой целое число от 95 до 105 или от 97 до 104. В соответствии с другим вариантом осуществления «а» представляет собой целое число от 98 до 103. В альтернативном варианте осуществления «b» представляет собой целое число от 52 до 65 или от 54 до 60. В соответствии с еще одним вариантом осуществления «а» представляет собой целое число от 54 до 58. Типичные молекулярные массы полоксамера 407 находятся в диапазоне от 9,500 до 14,600, с содержанием оксиполиэтилена от 65 до 75% по массе по отношению к общей массе полоксамера 407.

Точное число «а» и «b» может варьироваться в зависимости от конкретного используемого коммерческого полоксамера 407. Например, BASF выпускает серийно Pluronic® F 127 NF, в котором «а», как правило, равно 101, а «b», как правило, 56, таким образом, приблизительная молекулярная масса составляет 12,600, а приблизительное содержание оксиполиэтилена составляет 70% по массе по отношению к общей массе полимера. Температура плавления этого коммерческого полоксамера 407 составляет 56°C, растворимость в воде при 25°C выше 10%.

В соответствии с настоящим изобретением термин «усилитель проникновения» относится к веществу, используемому для усиления и облегчения проникновения и диффузии биологически активных веществ через матрицу ногтя. В зависимости от механизма усиления проникновения лекарственного средства в ноготь, «усилители проникновения» можно подразделить на:

- Кератолитические усилители: гидратируют и обеспечивают набухание ногтевой пластины, как например мочевина, салициловая кислота, тиогликолевая кислота;

- Кератолитические ферменты: гидролизуют кератин как кератиназы;

- Восстановители кератиновых сульфгидрильных поперечных связей, такие как цистеин, N-ацетилцистеин, карбоцистеин, сульфит натрия;

- Сурфактант: некоторые ионные сурфактанты, как додецилсульфат натрия, взаимодействуют с кератинами (в основном через цистиновые остатки), вызывая изменения в конфигураций и состоянии агрегации этих белков.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает в себя усилители проникновения, выбранные из группы восстановителей кератиновых сульфгидрильных поперечных связей, как например, цистеин, N-ацетилцистеин или карбоцистеин. В соответствии с другим вариантом осуществления усилитель проникновения выбран из группы, состоящей из молочной кислоты, додецилсульфата натрия (также известного как додецилсульфат натрия, и сокращенно обозначаемый как SDS, SLS или DSS) и фосфата калия. Другие применимые усилители проникновения представляют собой полиэтиленгликоли (PEG), особенно с низкой молекулярной массой (т.е. с молекулярной массой ниже 1000), как например, PEG 300 или 400. Другие применимые не ограничивающие усилители проникновения представляют собой тиогликолевую кислоту, сульфит натрия, кератиназу, перекись водорода, мочевину и их смеси. В конкретном варианте осуществления в качестве усилителя проникновения был выбран N-ацетилцистеин.

Авторы также установили, что специфические усилители обеспечивают еще более высокую диффузию активных ингредиентов через ноготь человека, когда они включены в композиции в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения усилитель проникновения представляет собой лаурилсульфат натрия (также известный как додецилсульфат натрия) в количестве от 0,01% до 10% вес, предпочтительно от 1% до 8% вес, более предпочтительно от 2% и 6% вес.

Усилители проникновения в соответствии с настоящим изобретением не ограничиваются одним соединением и могут содержать комбинацию из двух или нескольких соединений. Иллюстративный усилитель проникновения, состоящий из двух соединений, представляет собой PEG в сочетании с карбоцистеином, например, первый присутствует в количестве от 2 до 7% вес, а второй от 0,01% до 0,2% вес, которые обеспечивают превосходный профиль диффузии в ногте человека. В конкретном варианте осуществления в качестве усилителей проникновения были выбраны полиэтиленгликоли.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит солюбилизирующий агент, выбранный из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей. Солюбилизирующие агенты повышают водорастворимость биологически активных веществ. Добавление солюбилизирующих агентов может увеличить эффективную дозу биологически активных веществ в системе, уменьшая сопротивление диффузии водного слоя. Однако эта проблема зависит от многих факторов, одним из которых является молекулярная масса активного ингредиента (Y. Kobayashi, Т. Komatsu, М. Sumi, S. Numajiri, М. Miyamoto, D. Kobayashi, K. Sugibayashi, Y. Morimoto. In vitro permeation of several drugs through the human nail plate: relationship between physicochemical properties and nail permeability of drugs. Eur J Pharm Sci, 21 (2004) 471-477), и циклодекстрины, также как и гидрофильные полимеры, показали необычное улучшение диффузии и проникновения в комбинации с водным полоксамером 407 (ЕР 2567710).

Циклодекстрины состоят из 5 или более [альфа]-D-глюкопиранозидных единиц, соединенных 1->4. Самый большой хорошо охарактеризованный циклодекстрин содержит 32 1,4-ангидроглюкопиранозидных единиц, в то время как в качестве плохо охарактеризованной смеси также известны, по меньшей мере, 150-членные циклические олигосахариды. Типичные циклодекстрины содержат ряд мономеров глюкозы из шести ([альфа]-), семи ([бета] -) или восьми ([гамма]-) единиц, образуя форму конуса.

Циклодекстрины, используемые в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из [альфа]-, [бета]- и [гамма]-циклодекстринов и их смесей, [альфа]-, [бета]- и [гамма]- алкил-циклодекстринов и их смесей; [альфа]-, [бета]- и [гамма]-гидроксиалкил- циклодекстринов, как например гидроксиэтил-[бета]-циклодекстрин, 3- или 2-гидроксипропил-[бета]-циклодекстрин, и гидроксипропил-[гамма]-циклодекстрин, и их смеси, также применимы. [альфа]-, [бета]- и [гамма]-сульфоалкил-эфир циклодекстрины, как например, сульфобутилэфир-[бета] циклодекстрин и их смеси также могут испольщоваться в настоящем изобретении, [альфа]-, [бета]- и [гамма]- разветвленные циклодекстрины с одним или двумя глюкозильными или мальтозильными остатками, а также их смеси являются дополнительными вариантами осуществления настоящего изобретения. Другими примерами являются [альфа]-, [бета]- и [гамма]-алкилкарбоксиалкил-циклодекстрины и их смеси.

Термин «алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе C16, как например, метил, этил, пропил, изопропил или пентил. Термин «гидроксиалкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе C16, замещенной одной или двумя гидроксильными группами, такими как 2-гидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная или 5-гидроксипентильная. Термин сульфоалкил относится к группе -SO3H, присоединенной к остальной части молекулы через алкильную группу, где указанная алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу C16, как например, метил, этил, пропил, изопропил или пентил. Термин алкилкарбоксиалкил относится к группе с формулой алкил-С(=O)O-алкил, где каждый алкил независимо представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу C16, как например, метил, этил, пропил, изопропил или пентил. В более конкретном варианте осуществления солюбилизирующий агент представляет собой гидроксиалкил-циклодекстрин, как например, гидроксипропил-бета-циклодекстрин. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления солюбилизирующий агент представляет собой частично метилированный циклодекстрин. Циклодекстрины можно купить различных форм и марок. Например, различные циклодекстрины можно приобрести с различной степенью метилирования, как например, полное метилирование или метилирование от 1 до 20, как правило, от 2 до 10, метальных групп на молекулу циклодекстрина, т.е. число групп на моль циклодекстрина.

В конкретном варианте осуществления гидрофильные полимеры выбирают из полоксамеров, полоксаминов, мочевины, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, полисорбатов или поливинилового спирта. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильные полимеры выбирают из группы, состоящей из полоксаминов, мочевины, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, полисорбатов или поливинилового спирта.

Полоксамеры, пригодные в качестве гидрофильных полимеров, представляют собой полоксамер 124, 188, 181 или 908. Они могут использоваться для увеличения распространения и увлажнения композиций или увеличения водорастворимости гидрофобных лекарственных средств. Кроме того, такие марки полоксамера как 188 или 124 могут использоваться в виде смесей с полоксамером 407 для модуляции и оптимизации температуры перехода золь/гель или увеличения их биоадгезивных свойств.

Дополнительно раствор может также содержать другие физиологически приемлемые добавки, такие как кислоты, щелочи, антиокислители (например, ЭДТА), растворители, которые могут ускорить сушку (хотя в предпочтительном варианте осуществления они не требуются) и рН-буферные системы.

Носитель, используемый в настоящем изобретении, содержит воду и спирт C13. В отличие от установленного консенсуса против использования органических растворителей из-за сниженной гидратации ногтей, авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование спирта C13 улучшает диффузию и проникновение в ноготь. Такое улучшение наблюдается по широкому диапазону соотношений между ними, например, когда объемное соотношение вода : спирт C13 находится в диапазоне от 20:1 до 1:20. В соответствии с конкретным вариантом осуществления объемное соотношение вода : спирт C13 находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5, более предпочтительно от 4:1 до 1:4, предпочтительно от 2:1 до 1:2. В соответствии с конкретным вариантом осуществления объемное соотношение вода : спирт C13 составляет 1: 1. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления объемная доля воды больше чем или равна объемной доле спирта C13, например, объемное соотношение вода : спирт C13 находится в диапазоне от 20:1 до 1:1, в качестве альтернативы от 10:1 до 1:1, более предпочтительно от 5:1 до 1:1. В соответствии с конкретным вариантом осуществления носитель в соответствии с изобретением состоит из воды и спирта C13. Носитель в соответствии с настоящим изобретением, как ни удивительно, дает в результате улучшенное проникновение и диффузию к ногтевой пластине и в ногтевую пластину, по сравнению с одной водой.

Улучшенные свойства фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением реализуются в широком диапазоне соотношений между ее компонентами. Для определенных активных ингредиентов могут потребоваться небольшие вариации в пределах объема настоящего изобретения. Под термином «% вес.» подразумевается массовый процент конкретного компонента по отношению к общей массе фармацевтической композиции, за исключением биологически активного вещества. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения водно-спиртовая фармацевтическая композиция содержит вплоть до 40% вес. полоксамера 407. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит от 1% до 40% вес. полоксамера 407. Хорошие результаты получены также при использовании от 3 до 25% вес. Предпочтительные соотношения полоксамера 407 составляют от 3 до 20% вес, предпочтительно от 4 до 12% вес. Типичное количество полоксамера 407 находится в диапазоне от 5 до 10% вес.

Солюбилизирующий агент обычно присутствует в количестве вплоть до 30% вес, как правило, от 1% до 25% вес, предпочтительно от 5% до 20% вес, как правило, вплоть до 20% вес. Таким образом, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит вплоть до 20% циклодекстрина (или смеси двух или более циклодекстринов), более предпочтительно от 5% до 20% вес.

Усилитель проникновения присутствует в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве, варьирующемся от 0,01% до 15% вес, предпочтительно от 5% до 12% вес.

Количества биологически активного вещества, добавленного в раствор, достаточно для обеспечения желаемого терапевтического эффекта и определяется специалистом. Биологически активное вещество, как правило, добавляют до насыщения.

Еще один альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (i) вплоть до 40% вес. полоксамера 407, (ii) вплоть до 15% вес. по меньшей мере одного усилителя проникновения, (iii) вплоть до 30% вес. по меньшей мере одного солюбилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси в достаточном количестве для достижения 100% вес.

Еще один альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (i) от 5% до 25% вес. полоксамера 407, (ii) от 0,01% до 12% вес. по меньшей мере одного усилителя проникновения, (iii) от 5% до 25% вес. по меньшей мере одного солюбилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси в количестве, достаточном для достижения 100% вес.

Еще один альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (i) вплоть до 40% вес. полоксамера 407, (ii) вплоть до 15% вес. по меньшей мере одного усилителя проникновения, выбранного из группы, состоящей из N-ацетилцистеина, карбоцистеина, додецилсульфата натрия, молочной кислоты, фосфата калия, полиэтиленгликолей и их смесей, (iii) вплоть до 30% вес. по меньшей мере одного солюбилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество, и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси в количестве, достаточном для достижения 100% вес/вес.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (i) от 3% до 25% вес. полоксамера 407, (ii) по меньшей мере один усилитель проникновения, выбранный из группы, состоящей из: от 0,01% до 1% вес. из карбоцистеина, от 0,5 до 5% вес. додецилсульфата натрия, от 1% до 10% вес полиэтиленгликолей и их смесей, (iii) от 5% до 25% вес. циклодекстринов, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси в количестве, достаточном для достижения 100% вес.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (i) 5% вес. полоксамера 407, (ii) 0,1% вес. карбоцистеина, (iii) 5% вес. полиэтиленгликоля 300, (iv) 10% вес метил-бета-циклодекстрина, (v) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (vi) носитель, содержащий воду и этанол, в количестве, достаточном для достижения 100% вес. Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (i) 5% вес. полоксамера 407, (ii) 0,1% вес. карбоцистеина, (iii) 5% вес. полиэтиленгликоля 300, (iv) 10% вес гидроксипропил-бета-циклодекстрина (НРВ), (v) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (vi) носитель, содержащий воду и этанол, предпочтительно в соотношении 1:1 вес, в количестве, достаточном для достижения 100% вес.

Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (i) 5% вес. полоксамера 407, (ii) 1% вес. додецилсульфата натрия, (iii) 10% вес. метил-бета-циклодекстрина, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и {v) носитель, содержащий воду и этанол, предпочтительно в соотношении 1:1 вес, в количестве, достаточном для достижения 100% вес.

Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (i) 5% вес полоксамера 407, (ii) 1% вес. додецилсульфата натрия, (iii) 10% вес гидроксипропил-бета-циклодекстрина (НРВ), (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (v) носитель, содержащий воду и этанол, в количестве, достаточном для достижения 100% вес.

Приготовление композиции

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Способ включает диспергирование или растворение полоксамера 407, усилителя проникновения, солюбилизирующего агента и по меньшей мере одного биологически активного вещества в воде и в спирте C13.

Способ основан на дисперсии и растворении компонентов в водной среде. Способ предусматривает один этап и не имеет экологических или токсикологических проблем, связанных с использованием органических растворителей, а также проблем присутствия остатков этих растворителей в конечном продукте. Дисперсия или растворение компонентов не требует какого-либо конкретного порядка действий и могут выполняться в соответствии с известными процедурами, как например, описанные в ЕР 2567710, где, несмотря на разные применяемые носители, описываются соответствующие способы синтеза фармацевтических композиции по настоящему изобретению. Обычно сначала формируется дисперсия полоксамера 407 в холодной смеси вода/спирт, далее следует добавление солюбилизирующего агента, а затем других компонентов.

Фармакологическая активность

Композиция в соответствии с настоящим изобретением включает биологически активное вещество и применяется в качестве лекарственного препарата, конкретно для лечения патологических состояний ногтей.

Термин «биологически активное вещество» относится к любому веществу, которое используется для лечения или профилактики патологических состояний, например грибковые инфекции ногтей, псориаз ногтей и другие заболевания ногтей, как например, атонический дерматит или красный плоский лишай. Когда одно или несколько биологически активных веществ инкорпорируют в фармацевтические композиции по настоящему изобретению, их диспергируют на молекулярном уровне, на уровне частиц с образованием комплексов с компонентами раствора или включают в системы для улучшения их растворимости или контроля их высвобождения. Система в соответствии с изобретением пригодна для инкорпорации биологически активных веществ, независимо от их свойств растворимости.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением наносится на ноготь, который может включать ногтевую пластину (stratum corneum unguis), но также может оказывать свое фармацевтическое действие на ногтевое ложе (измененная область эпидермиса под ногтем, над которой по мере роста скользит ногтевая пластина). Композицию также можно одновременно вводить в матрицу ногтя (т.е. проксимальную часть ногтевого ложа, из которой происходит рост) и на кутикулу и гипонихий (утолщенный эпидермис под свободным дистальным концом ногтя).

Неограничивающими примерами противогрибковых агентов, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, являются циклопирокс, амфотерицин В, флуцитозин, флуконазол, гризеофульвин, миконазола нитрат, тербинафина гидрохлорид, кетоконазол, итраконазол, ундециленовая кислота и хлороксиленол, циклопирокс, клотримазол, бутенафина гидрохлорид, нистатин, нафтифина гидрохлорид, оксиконазола нитрат, селена сульфид, эконазола нитрат, терконазол, бутоконазола нитрат, карбол-фуксин, клиохинол, метилрозанилина хлорид, натрия тиосульфат, сульконазола нитрат, тиоконазол, толнафтат, вориконзол, ундеценовая кислота и соли ундецилената.

Неограничивающими примерами противовоспалительных лекарственных средств, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, являются аспирин, ибупрофен, напроксен, диклофенак, кетопрофен, флубипрофен, а также противовоспалительные агенты ЦОГ-2, как например, рофекоксиб, целекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб и лумиракоксиб.

Неограничивающими примерами нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, являются клобетазол, триамцинолон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, флуоцинонид, флурандренолид, галобетазол, амцинонид, дезоксиметазон, дифлоразон, галоцинонид, дифлоразон, мометазон, клокортолон, дезонид, флутиказон, гидрокортизон, предникарбат, аклометазон.

Неограничивающими примерами лекарственных средств ретиноидов, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, являются ретинол, ретинальдегид, третиноин, изотретиноин, алитретиноин, альфа-14-гидрокси-ретро-ретинол, фенретинид, полипреновая кислота, этретинат, ацитретин, изоацетритенол (Isoacetritenol), motretinide, полипреновой кислоты аротиноид этиловый эфир, аротиноидная карбоновая кислота, аротиноид этил сульфон, аротиноид метил сульфон, адапален, тазаротен, бексаротен.

Неограничивающими примерами аналогов витамина D, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, являются кальцитриол, кальципотриол, максакальцитол и такальцитол. Неограничивающими примерами лекарственного средства для фотодинамической терапии, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, являются 8-метоксипсорален, 5-аминолевулиновая кислота и метиламинолевулинат.

Неограничивающими примерами антибиотиков, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, являются цефадроксил, цефазолин, цефалексин, цефалотин, цефапирин, цефацелор, цефпрозил, цефадрин, цефамандол, цефоницид, цефоранид, цефуроксим, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтаксидим, цефтибутен, цефлизоксим, цефтриаксон, цефепим, цефинетазол, цефотетан, цефокситин, лоракарбеф, имипенем, эритромицин (и соли эритромицина, такие как эстолат, этилсукцинат, глюцептат, лактобионат, стеарат), азитромицин, кларитромицин, диритромицин, тролеандомицин, пенициллин V, пенициллина соли, а также комплексы, метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, амоксициллин, амоксициллин и клавуланат калия, ампициллин, бакампициллин, карбенициллин инданил натрия (и другие соли карбенициллина), мезлоциллин, пиперациллин, пиперациллин и тазобактам, тикарциллин, тикарциллин и клавуланат калия, клиндамицин, ванкомицин, новобиоцин, аминосалициловая кислота, капреомицин, циклосерин, этамбутол HCI и другие соли, этионамид и изониазид, ципрофлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин, сульфацитин, сульфамеразин, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфасалазин, сульфизоксазол, сульфапиридазин, сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфапиридин, метронидазол, уротропин, фосфомицин, нитрофурантоин, триметоприм, клофазимин, ко-тримоксазол, пентамидин и триметрексат.

Неограничивающими примерами противовирусных агентов, которые могут быть использованы в композиции в соответствии с изобретением, являются ацикловир, амантадин, ампренавир, сидофовир, делавирдин, диданозин, фамцикловир, фоскарнет (foscamet), ганцикловир, индинавир, интерферон, ламивудин, нелфинавир, невирапин, паливизумаб, пенцикловир, рибавирин, ремантадин, ритонавир, саквинавир, ставудин, трифлуридин, валацикловир, видарабин, залцитабин и зидовудин.

Предпочтительным средством для лечения псориаза является клобетазола пропионат.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения биологически активное вещество представляет собой противогрибковый агент. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения активный ингредиент представляет собой противогрибковый агент, который подходит для лечения онихомикоза. В особенно предпочтительном варианте осуществления активный ингредиент представляет собой циклопирокс или тербинафин.

Количество биологически активного вещества в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением является достаточным для доставки «терапевтически эффективного количества», то есть, обеспечения режима дозирования или протокола лечения или их комбинации, обеспечивающих успешный эффект лечения. Такие количества зависят от конкретного используемого биологически активного вещества, но может быть, например, нагрузка от 0,01 до 100 мг биологически активного вещества на мл фармацевтической композиции в соответствии с изобретением (мг/мл), предпочтительно, от 5 до 30 мг/мл.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением усиливают проникновение и диффузию в ноготь терапевтически эффективного количества биологически активного вещества. Термин «ноготь» может включать ногтевое ложе, матрицу ногтя и/или ногтевую пластину. Композиции могут, таким образом, предназначаться и разрабатываться для усиления доставки терапевтически эффективного количества биологически активного вещества в больное или инфицированное ногтевое ложе, матрицу ногтя и/или ногтевую пластину на ногтях пальцев ног и/или рук больного. В предпочтительном варианте осуществления указанное заболевание или инфекция представляет собой онихомикоз. В альтернативном варианте осуществления патологическое состояние представляет собой псориаз.

Как правило, предпочтительно обеспечивать максимально возможную концентрацию биологически активного вещества в композиции. Это легко определяется путем приготовления перенасыщенных композиций биологически активного вещества (при перемешивании в течение длительных периодов времени), а затем измерения концентрации биологически активного вещества (например, смотри пример 2 с ЕР 2567710).

В конкретном варианте осуществления биологически активные вещества выбирают из нестероидных противовоспалительных и противогрибковых лекарственных средств.

В конкретном варианте осуществления противогрибковое лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из полиенов, аллиламинов, имидазолов, триазолов, как например, эконазол, циклопирокс, ундециленовая кислота и аморолфин, и их солей.

В другом конкретном варианте осуществления стероидное противовоспалительное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из гидрокортизона, триамцинолона, бетаметазона, клобестола и их солей.

В еще одном варианте осуществления изобретения указанное биологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из клобетазола пропионата, циклопирокса и тербинафина.

Фармацевтическая композиция может наноситься на ногти наложением, распылением, с помощью пульверизации, разбрызгивания и/или погружения.

Примеры

Материалы и способы

Циклопирокс оламин предоставлен фирмой Fagron Iberica, а клобетазола пропионат фирмой Crystal Farma.

Частично метилированный циклодекстрин (Kleptose® CRYSMEB EXP) и НРВ (Kleptose® НРВ) - подарок от Roquette. Препарат представляет собой смесь из нескольких [бета]-циклодекстринов (d-глюкопираноза (глюкоза), связанных [альфа] - 1-4 связями) с 1-7 метальными группами (в вторичных гидроксильных группах), в среднем четыре, и имеющих соотношение молярного замещения (MS) 0,57. Средняя молекулярная масса составляет 1191 (Mw=1135+7×MS×14). N-ацетилцистеин - подарок от Acorfarma. Додецилсульфат натрия предоставлен Fagron Iberica, который также известен как лаурилсульфат натрия. Солевой фосфатный буфер был приготовлен в соответствии с Spanish Farmacopeia (Испанская Фармокопея) из дигидрофосфата калия, хлорида натрия и из додекагидрата дигидрофосфата натрия, все аналитического класса. Азид натрия, добавленный в буфер для предотвращения микробного роста, поставлен фирмой Panreac Quimica SA (Барселона, Испания). Остальные используемые растворители и реагенты принадлежат к аналитическому классу.

Пример 1. Общие способы

Пример 1.1. Общий способ приготовления композиций в соответствии с настоящим изобретением

За исключением Ony-Тес описанные ниже композиции были приготовлены в соответствии со следующим способом.

Требуемое количество циклодекстрина (CRYSMEB или НРВ) растворили в соответствующем носителе при постоянном перемешивании и при температуре примерно 4°C, чтобы ускорить растворение и способствовать правильной гомогенизации полоксамера, который был введен сразу же после растворения циклодекстрина. После того, как циклодекстрин и полоксамер полностью растворились, при поддержании низкотемпературных условий и при постоянном перемешивании добавили усилитель проникновения (например, N -ацетилцистеин, карбоцистеин или додецилсульфат натрия), а позже биологически активное вещество до насыщения, когда композиция была однородной и прозрачной. Перемешивание продолжалось в течение ночи при комнатной температуре. В случае высоких концентраций полоксамера 407 было необходимо поддерживать температуру на уровне 4-6°C. Насыщенные растворы биологически активного вещества отфильтровали на следующий день (в каждом конкретном случае использовали фильтры 0,45 мкм материала, совместимого с растворителем). Концентрация биологически активного вещества определялась с помощью УФ-спектрофотометрии или HPLC.

Пример 1.2: Предварительная обработка ногтей/копыт

Были получены образцы ногтей рук и ног от здоровых добровольцев и от больных (онихомикозом и псориазом) в возрасте от 25 до 65 лет. Здоровые добровольцы срезали свои ногти после информированного согласия. Образцы были тщательно очищены и промыты водой, высушены при комнатной температуре, хранились в стеклянном сосуде при комнатной температуре. Ногти, использовавшиеся для исследования диффузии, имели длину примерно 8 мм.

Использовавшиеся бычьи копыта были получены с муниципальной бойни Сантьяго Компостела. Их очистили и промыли водой, хранили в замороженном виде. Перед использованием их оттаивали и держали в воде в течение 24 часов, чтобы облегчить срезание тонких слайсов толщиной примерно 0,3-0,8 мм.

Пример 1.3. Исследование диффузии биологически активного вещества

Исследования диффузии, описанные в данной заявке, были проведены при использовании способа, подробно изложенного ниже.

Исследования диффузии через ноготь человека и бычье копыто проводили путем размещения образцов между двумя цилиндрическими штативами из тефлона, эффективная площадь поверхности диффузии составляла 0,196 см2. Штативы поместили между донорным и акцепторным отсеками диффузионных ячеек Франца. Заднюю часть ногтя поместили так, чтобы она контактировала с исследуемой композицией в донорном отсеке, а вентральная часть со средой в рецепторном отсеке, которая состояла из солевого раствора фосфатного буфера с рН 7,4, (European Pharmacopoeia - Европейская Фармакопея) при 37°C, к которому добавили 0,003% азида натрия, чтобы предотвратить рост водорослей и микроорганизмов. Через заданные периоды времени образцы вынимали из акцепторного отсека, сохраняя постоянный объем путем пополнения свежей средой.

В случае с использованием клобетазола пропионата в акцепторном отсеке содержался 5% вес. CRYSMEB с 0,003% азида натрия. Целью введения CRYSMEB является поддержание условий погружения и предупреждения насыщения акцептора, тем самым ограничивается и даже предотвращается прохождение биологически активного вещества через ноготь.

Концентрацию биологически активного вещества определяли для каждого вещества с помощью подходящих аналитических методик (УФ-спектрофотометрия, ВЭЖХ). В случае использования композиций с циклопирокс оламином, испытание которого проводилось на ногте человека, а анализ выполнялся с помощью УФ-спектроскопии, образцы разбавляли NaOH, чтобы минимизировать взаимное влияние компонентов ногтя.

Пример 1.4. Исследования проникновения in vitro

Также определили количество биологически активного вещества, которое проникло в ноготь после завершения тестов на диффузию. После теста на диффузию ноготь извлекли, тщательно промыли водой и протерли бумагой из целлюлозы. Секцию, которая подвергалась воздействию композиции, разрезали на мелкие кусочки и взвесили. Добавили 5 мл 5%-го раствора метанола и инкубировали в течение по меньшей мере 6 дней при комнатной температуре.

Пример 1.5: Исследования высвобождения

Исследования выполнялись в ячейках Франца вертикальной диффузии с эффективной площадью диффузии 0,79 см2. В донорный отсек добавляли, если не было указано иное, 500 μл исследуемой композиции, акцепторный отсек был образован солевым раствором фосфатного буфера с рН 7,4 (Европейская Фармакопея) при 37°C и при непрерывном перемешивании, отделен от акцепторного отсека диализной мембраной с MWCO>12000 Да. Образцы собирали через установленные интервалы времени из акцепторного отсека, пополняя объем фосфатным буфером. Концентрацию биологически активного вещества определяли спектрофотометрически, разбавляя образцы по мере необходимости.

Пример 2. Исследование высвобождения циклопирокс оламина

Согласно методике, описанной в Примере 1.5, высвобождение циклопирокс оламина в композициях, приготовленных с различными соотношениями полоксамера 407 с содержнием 10% CRYSMEB и 10% N-ацетилцистеина, исследование проводили путем сравнения водных композиций (сравнительные) со смесью носителя из воды и этанола 1:1 (композиции в соответствии с настоящим изобретением). Как показано на Фигуре 1, введение этанола увеличивает диффузию циклопирокс оламина.

Пример 3. Исследование проникновения и диффузии циклопирокс оламина в бычьем копыте

Согласно методике, описанной в Примере 1.3, диффузию и проникновение циклопирокс оламина через бычье копыто исследовали в композициях, содержащих полоксамер 407 в объеме 5% вес, 10% вес. N-ацетилцистеина и 10% вес. CRYSMEB. На Фигуре 2 показаны профили диффузии, полученные с этими композициями. Было отмечено, что сравнительные композиции, приготовленные с водой и Ony-Tec, обладают аналогичными профилями диффузии. Однако композиция в соответствии с настоящим изобретением при использовании водно-спиртового раствора (вода : этанол 1:1) дает, как ни удивительно, превосходные показатели диффузии лекарственного средства через копыто. Также было определено, что количество циклопирокс оламина, присутствующего внутри копыта в конце 11-суточного испытания, было больше с композициями в соответствии с настоящим изобретением (Фигура 3).

Пример 4: Исследование проникновения в ноготь человека

Приготовили две композиции в соответствии с изобретением: (а) 5% вес. полоксамера 407, 10% вес. N - ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 24,27 мг/мл циклопирокс оламина, и (b) 10% вес полоксамера 407, 10% вес. N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 22,90 мг/мл циклопирокс оламина.

Исследование проводилось на ногте человека в соответствии с методикой, описанной в примере 1.3, но в этом случае, из-за быстрой диффузии, после применения начальной дозы 0,5 мл через 5 дней тестирования дополнительно добавили такое же количество. Как показано на Фигуре 4, две композиции (а) и (b) имеют более высокое значение проникновения в ноготь, чем ONY-Tec, композиция (а) с 5% вес. полоксамера 407 особенно эффективна.

Этот эксперимент повторили, сравнивая раствор (а) с Ony-Tec, но на пластину помещали 2 мл раствора, чтобы обеспечить достаточное количество циклопирокс оламина в композициях на протяжении всего испытания. Это эквивалентно дозам 47 мг циклопирокс оламина в композиции (а) в соответствии с изобретением и 160 мг для Ony-Tec Результаты, показанные на Фигурах 5 и 6, подтверждают значительное улучшение и для диффузии (Фигура 5), и для проникновения (Фигура 6) циклопирокс оламина в ногте при применении композиций в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 5. Исследование диффузия и проникновения в композициях по изобретению, содержащих клобетазол

Приготовили композицию (d) в соответствии с настоящим изобретением, содержащую 5% вес. полоксамера 407, 10% вес. N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 1,6 мг/мл клобетазола пропионата. При отсутствии коммерческих композиций приготовили композицию с базовым лаком Fagron, включающим 80 мг пропионата.

Исследование диффузии согласно общей процедуре, описанной в Примере 1.3, выполнялось на бычьем копыте. Исследование показывает, что композиция в соответствии с изобретением (d) обеспечивает значительно более высокие значения диффузии (Фигура 7). Этот же эксперимент повторили при тех же условиях на ногте человека, получены аналогичные результаты (Фигура 8). Постоянный поток клобетазола пропионата составлял в общей сложности 20 мг/см2 в течение 11 дней, что намного больше, чем необходимо для эффективного лечения.

Пример 6. Исследование диффузии через бычье копыто композиций в соответствии с изобретением, содержащих различные усилители проникновения

За исключением композиции Ony-Тес, были приготовлены различные композиции в соответствии согласно общей процедуре, описанной в Примере 1.1, с использованием 5% вес. полоксамера 407, 10% вес. CRYSMEB, циклопироксоламина до насыщения, вода : этанол 1:1 для доведения до 100% и различные усилители проникновения в разных соотношениях. Согласно общей процедуре, описанной в Примере 1.3, во всех случаях композиции сравнивали с Ony-Тес. Результаты представлены на Фигурах 9а-е. На Фигуре 9а представлены результаты по карбоцистеину. На Фигуре 9b представлены результаты по додецилсульфату натрия (SDS). На Фигуре 9с представлены результаты по фосфату калия. На Фигуре 9d представлены результаты по молочной кислоте. На Фигуре 9е представлены результаты по полиэтиленгликолю 300 (PEG 300) с 0,1% вес. карбоцистеина. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, содержащие N-ацетил-цистеин (Ас), использовались в качестве ссылки. Хорошая диффузия наблюдалась по всем усилителям проникновения, даже по карбоцистеину, который, несмотря на отсутствие запаха, много раз отвергался из-за плохой растворимости.

Пример 7. Исследование диффузии при различных соотношениях воды и спирта

За исключением композиции Ony-Тес, были приготовлены различные композиции согласно общей процедуре, описанной в Примере 1.1, при использовании 5% вес. полоксамера 407, 5% вес. CRYSMEB, усилителя проникновения, циклопироксоламина до насыщения, и различных соотношений вода : этанол для доведения до 100%. Согласно общей процедуре, описанной в Примере 1.3, во всех случаях композиции сравнивали с Ony-Тес и такой же композицией по изобретению с использованием только воды. Влияние соотношения вода : этанол, используемого при разработке лака для ногтей (2 мл), на диффузию циклопироксоламина через мембрану бычьего копыта. В сравнении с лаками, содержащими только воду в качестве растворителя, присутствие этанола увеличивает скорость диффузии лекарственного средства во всех случаях (Фигура 10).

Пример 8. Исследование диффузии в ногте человека

Приготовили три композиции в соответствии с изобретением: (а) 5% вес. полоксамера 407, 5% вес. N-ацетилцистеина, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 25 мг/мл циклопирокс оламина; (b) 5% вес. полоксамера 407, 1% вес. додецилсульфата натрия (SDS), 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 12,83 мг/мл циклопирокс оламина; (с) 5% вес. полоксамера 407, 0,1% вес. карбоцистеина, 5% вес.PEG300, 10% вес. CRYSMEB, вода : этанол (1:1) и 18,79 мг/мл циклопирокс оламина.

Исследование проводилось на ногте человека согласно методике, описанной в Примере 1.3. Как показано на Фигуре 11, три композиции (а), (b) и (с) имеют более высокие значения проникновения в ногте, чем Ony-Тес и Ciclochem. Композиции (b) и (с) с додецилсульфатом натрия и PEG300 особенно эффективны.

1. Фармацевтическая композиция для применения в лечении или профилактике патологических состояний ногтей, выбранных из группы, включающей псориаз и онихомикоз, содержащая (i) полоксамер 407, (ii) по меньшей мере один усилитель проникновения для усиления и облегчения проникновения биологически активных веществ в ногтевую матрицу, (iii) по меньшей мере один солюбилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси, где объемное соотношение вода:спирт C13 находится в диапазоне от 4:1 до 1:4.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный носитель состоит из смеси воды и спирта C13.

3. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая циклодекстрин вплоть до 20% вес. по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая полоксамер 407 в диапазоне от 1% до 40% вес. по отношению к общей массе фармацевтической композиции полоксамера 407.

5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанный усилитель проникновения выбирают из группы, состоящей из N-ацетилцистеина в количестве от 0,01% до 15% вес, додецилсульфата натрия в количестве от 0,01% до 10% вес, PEG в количестве от 2% до 7% вес. и комбинации PEG в количестве от 2% до 7% вес. с карбоцистеином в количестве от 0,01% до 0,2% вес.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая (i) от 5% до 25% вес. полоксамера 407, (ii) от 0,01% до 12% вес. по меньшей мере одного усилителя проникновения, (iii) от 5% до 25% вес. по меньшей мере одного солюбилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество до насыщения и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси в количестве, необходимом для доведения до 100% вес.

7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанное биологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из противогрибковых препаратов, стероидных противовоспалительных препаратов, кортикоидов, ретиноидов, витамина D и их производных, иммунодепрессантов, противовирусных препаратов, антибиотиков и их смесей.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что указанное биологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из клобетазола пропионата, циклопирокса и тербинафина.

9. Способ приготовления фармацевтической композиции для применения в лечении или профилактике патологических состояний ногтей, выбранных из группы, включающей псориаз и онихомикоз, который включает смешивание (i) полоксамера 407, (ii) по меньшей мере одного усилителя проникновения для усиления и облегчения проникновения биологически активных веществ в ногтевую матрицу, (iii) по меньшей мере одного солюбилизирующего агента, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одного биологически активного вещества и (v) носителя, содержащего воду и спирт C13, или их смесей, где объемное соотношение вода:спирт С13 находится в диапазоне от 4:1 до 1:4.

10. Набор, содержащий фармацевтическую композицию для применения в лечении или профилактике патологических состояний ногтей, выбранных из группы, включающей псориаз и онихомикоз, где указанная фармацевтическая композиция содержит (i) полоксамер 407, (ii) по меньшей мере один усилитель проникновения для усиления и облегчения проникновения биологически активных веществ в ногтевую матрицу, (iii) по меньшей мере один солюбилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, гидрофильных полимеров и их смесей, (iv) по меньшей мере одно биологически активное вещество и (v) носитель, содержащий воду и спирт C13, или их смеси; и инструкцию по нанесению указанной фармацевтической композиции на ноготь, где объемное соотношение вода:спирт C13 находится в диапазоне от 4:1 до 1:4.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к азотсодержащему ароматическому гетероциклическому соединению, представленному формулой I, или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо Z представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, причем гетероатом представляет собой N или выбран из группы, состоящей из N и O, или группы, состоящей из N и S; кольцо Q представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо; кольцо A представляет собой незамещенное бензольное кольцо или незамещенное 6-членное гетероароматическое кольцо; кольцо B представляет собой замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо; при этом в определении кольца B замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо представляет собой замещенное или незамещенное имидазольное кольцо, замещенное пиримидиновое кольцо, замещенное пиразиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиразольное кольцо, замещенное или незамещенное триазольное кольцо или замещенное фурановое кольцо; Z1 представляет собой N или C; Z2 представляет собой S, O, N или CR2’; Z3 представляет собой S, N или CR3’; Z4 представляет собой N, NRa3 или CR4’; Z5 представляет собой N, CR5’ или одинарную связь; Y1 представляет собой S, N или CR4; Y2 представляет собой N, NR5y1, CR5 или одинарную связь; A1 представляет собой C, каждый из A3 и A4 независимо представляет собой N или C; A2 представляет собой N или CRa4; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к производству лекарственных препаратов, обладающих местным противовирусным, противоотечным, противовоспалительным, обезболивающим и противозудным действием.

Изобретение относится к области биохимии, в частности выделенному антителу, которое специфически связывает TIGIT человека (hTIGIT), а также к его применению в лечении заболевания, выбранного из рака и вирусной инфекции.

Изобретение относится к применению соединения для лечения и/или предупреждения инфекционного заболевания вируса гриппа, где указанное соединение имеет следующую формулу: где P представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:a) -C(=O)-PR0, g) -C(=O)-O-PR2, i) -C(=O)-O-L-O-PR2, l) -C(PR3)2-O-C(=O)-PR4, m) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-PR4 и o) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-L-O-PR4, где L представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен; PR0 представляет собой алкил; PR2 представляет собой алкил; PR3 представляет собой водород; и PR4 представляет собой алкил.

Настоящее изобретение относится к производным индолин-2-она. Указанные соединения могут применяться для лечения заболеваний ЦНС, связанных с позитивными (психоз) и негативными симптомами шизофрении, злоупотреблением лекарственными средствами, алкогольной и лекарственной зависимостью, обсессивно-компульсивными расстройствами, когнитивными нарушениями, биполярными расстройствами, расстройствами настроения, глубокой депрессией, терапевтически резистентной депрессией, тревожными расстройствами, болезнью Альцгеймера, аутизмом, болезнью Паркинсона, хронической болью, пограничным расстройством личности, нейродегенеративными заболеваниями, нарушениями сна, синдромом хронической усталости, тугоподвижностью, воспалительными заболеваниями, астмой, болезнью Хантингтона, СДВГ, боковым амиотрофическим склерозом, артритом, аутоиммунными заболеваниями, вирусными и грибковыми инфекциями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, офтальмологическими и воспалительными заболеваниями сетчатки и нарушениями равновесия, эпилепсией и нарушениями развития ЦНС с сопутствующей эпилепсией.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению производного 4Н-3,1-бензоксазин-4-она общей формулы 1 где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 необязательно одинаковые и представляют собой водород, С1-С6алкил, галоген, C1-С6алкокси, оксикарбонил формулы -OC(O)R, где R означает C1-С6алкил, в качестве ингибитора вируса гепатита В для получения лекарственного средства для лечения гепатита В.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли общей формулы (I). Соединения обладают противовирусной и противовоспалительной активностью и могут быть использованы для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, состоящей из ринита, синусита, риносинусита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, болезней голосовых складок и гортани, вазомоторного и аллергического ринита, бронхита, бронхиолита, пневмонии, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза.

Изобретение относится к производному бисамидов дикарбоновых кислот указанной ниже формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов.

Изобретение относится к производному бисамидов дикарбоновых кислот указанной ниже формулы 1, которое обладает способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения фиброза печени или фиброза почек у субъекта. Для этого осуществляют совместное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество сенекривирока или его соли; фумаровой кислоты; и одного или более дополнительных активных агентов.
Изобретение относится к области ветеринарии и фармацевтики, а именно к способу изготовления инактивированной вакцины против дерматофитозов животных, согласно которому осуществляют посев и раздельное выращивание культур грибов Microsporum canis, Microsporum qypseum, Trichophyton mentagrophytes, готовят суспензии из выращенных культур, подтитровывают концентрацию элементов гриба в каждой суспензии до 20-50 млн в 1 мл, получая суспензии с одинаковым содержанием элементов грибов, смешивают суспензии Microsporum canis, Microsporum qypseum, Trichophyton mentagrophytes в объемном соотношении 2:1:2, двукратно отмывают, вакцину считают иммуногенной при общем содержании 20-50 млн элементов грибов в 1 мл.
Наверх