Соединения

Авторы патента:

БРЭНД, Стивен (GB)

ТОМАС, Майкл Джордж (GB)

МАЙЛЗ, Тимоти Джеймс (ES)

САНДБЕРГ, Ларс Хенрик (GB)

КО, Эун Дзунг (GB)

ДОДД, Питер Джордж (GB)

ТОМПСОН, Стивен (GB)

МАРКО МАРТИН, Мария (ES)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61P33/02 - противопротозойные средства, например для лечения лейшманиоза, трихомоноза, токсоплазмоза

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2734877:

ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ ДИВЕЛОПМЕНТ ЛИМИТЕД (GB)
ЮНИВЕРСИТИ ОФ ДАНДИ (GB)

Изобретение относится к соединениям формулы (I), фармацевтическим композициям, применению и способу лечения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие противопаразитарной активностью, опосредованной Trypanosoma cruzi или Leishmania donovani, и пригодные для лечения таких болезней, как болезнь Шагаса, африканский трипаносомоз человека, африканский трипаносомоз животных и лейшманиоз, в частности висцеральный лейшманиоз. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 57 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к классу соединений, их солям, содержащим их композициям, способам их получения и применению в терапии, например, при лечении или профилактике паразитарных болезней, таких как болезнь Шагаса, африканский трипаносомоз человека (HAT, АТЧ), африканский трипаносомоз животных (AAT, АТЖ) и лейшманиоз, в частности висцеральный лейшманиоз (VL, ВЛ).

Уровень техники изобретения

Лейшманиоз

Лейшманиоз вызывают у людей и животных простейшие паразиты, относящиеся к нескольким видам лейшманий, которые передаются хозяевам через укусы инфицированных самок флеботомных москитов.

Существуют три основные формы лейшманиоза человека - висцеральный (часто называемый «кала-азар» и являющийся наиболее серьезной формой заболевания), кожный (наиболее распространенный) и слизисто-кожный (вызывающий наибольшие деформации). Большинство лейшманиозов представляют собой зоонозы (болезни, которые могут передаваться от животных к человеку), и резервуарные хозяева охватывают многие виды млекопитающих. Собаки являются важными резервуарами L. Infantum, ответственного за висцеральный лейшманиоз.

Животные также могут страдать от висцеральных, кожных и слизисто-кожных форм заболевания.

По оценкам, 350 млн человек подвержено риску заболевания (большинство из них - дети), при этом отмечается 1,3 млн новых случаев заболевания и 20000-30000 смертей в год. (Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671)

Современные методы лечения имеют серьезные недостатки с точки зрения эффективности, безопасности, резистентности к лекарственному средству, стабильности, стоимости, и в большинстве из них отсутствует возможность перорального дозирования (Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31-39. doi: 10.2174/1874104501105010031). Начаты наблюдения географической изменчивости эффективности современных методов лечения: так, например, эффективность липосомного амфотерицина В в Восточной Африке оказывается ниже эффективности, наблюдаемой для Индостана, при одних и тех же дозировках ((a) Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries. Bull World Health Organ 76: 25-32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome® for Treatment of Visceral Leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: published 16 Jan 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613)). Установлено, что показатели эффективности также варьируют в Африке (Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi:10.1371/journal.pntd.0000709).

Таким образом, существует насущная неудовлетворенная медицинская потребность в новых пероральных лекарственных средствах и комбинированной терапии для лечения и потенциальной ликвидации лейшманиоза в определенных географических областях, что требует разработки множества новых пероральных препаратов.

Болезнь Шагаса

Болезнь Шагаса представляет собой антропозооноз, вызываемый жгутиконосным простейшим паразитом Trypanosoma Cruzi. Он передается человеку и другим млекопитающим с инфицированными фекалиями кровососущего триатомового клопа при укусе насекомого, через другое повреждение кожи или через слизистые оболочки, включая конъюнктиву или слизистую рта/пищеварительного тракта, иногда вызывая вспышки при употреблении загрязненных пищевых продуктов. Также возможна передача при переливании крови, во время беременности и родов, и менее часто при трансплантации органов или во время лабораторных инцидентов.

Болезнь Шагаса является эндемичной на большей части территории Мексики, Центральной и Южной Америки, где, по оценкам, инфицировано 7-8 млн человек. Триатомовый клоп бурно развивается в плохих жилищных условиях (например, в глинобитных жилищах, под соломенными крышами), поэтому в эндемичных странах люди, живущие в сельских районах, подвергаются наибольшему риску инфицирования. Последние миграции населения из стран, эндемичных по этой болезни, увеличили географическое распространение болезни Шагаса, поэтому теперь она начинает становиться важной задачей здравоохранения в США и Канаде, а также во многих частях Европы и в западной части Тихого океана. Наиболее частой целью для мигрантов из Латинской Америки является США, где более 300 тыс. человек заражено T. cruzi. Испания имеет второе по величине число инфицированных иммигрантов, по оценкам, 67 тыс. пациентов. Приблизительно 13 тыс. тысяч человек умирает каждый год от сердечных осложнений, вызванных болезнью Шагаса, - как следствие хронической инфекции.

Болезнь Шагаса проявляется в 2 стадии. Начальная, острая стадия длится около 2 месяцев после инфицирования. Во время острой стадии в крови циркулирует большое количество паразитов. В большинстве случаев симптомы отсутствуют или являются слабыми, но могут включать лихорадку, головную боль, увеличенные лимфатические узлы, бледность, боль в мышцах, затрудненное дыхание, отечность и боль в животе или груди. Проявления острого заболевания проходят самопроизвольно примерно у 90% инфицированных индивидуумов, даже если инфекция не лечится трипаноцидными препаратами. Примерно у 60-70% этих пациентов никогда не разовьются клинически выраженные проявления заболевания. Эти пациенты имеют неопределенную форму хронической болезни Шагаса, которая характеризуется положительной реакцией на антитела к T. cruzi в сыворотке, нормальной 12-канальной электрокардиограммой (ЭКГ) и нормальными данными радиологического исследования грудной клетки, пищевода и толстой кишки. У оставшихся 30-40% пациентов впоследствии разовьется идентифицируемая форма хронического заболевания.

До 30% пациентов с идентифицируемой формой могут страдать от нарушений со стороны сердца и до 10% от желудочно-кишечных (как правило, расширение пищевода или увеличение толстой кишки), неврологических или смешанных изменений или нарушений. Инфекция может привести к внезапной смерти или сердечной недостаточности, вызванной прогрессирующим разрушением сердечной мышцы.

В настоящее время нет вакцины от болезни Шагаса. Возможности химиотерапии ограничены: бензнидазол и нифуртимокс являются единственными доступными трипаноцидными препаратами с подтвержденной эффективностью против болезни Шагаса. Оба препарата практически на 100% эффективны при лечении болезни, если их применять вскоре после инфицирования в начале острой фазы. Однако, хотя исследования показали, что эти нитропроизводные могут уменьшать паразитемию в хронической неопределенной форме заболевания, четкое доказательство их воздействия на исход заболевания у пациента отсутствует. Кроме того, бензнидазол и нифуртимокс не применяются постоянно, отчасти из-за их значительных побочных эффектов (периферическая нейротоксичность, раздражение пищеварительной системы и серьезные дерматологические состояния).

Крайне необходимы новые, более безопасные и более эффективные методы лечения болезни Шагаса.

Африканский трипаносомоз человека (АТЧ)

Африканский трипаносомоз человека (АТЧ), также называемый африканской сонной болезнью, представляет собой паразитарное заболевание, вызываемое простейшими Trypanosoma brucei и передаваемое инфицированными мухами цеце (Glossina spp.), от матери к ребенку во время беременности, и может механически передаваться через препараты крови.

Существуют две формы заболевания в зависимости от подвида паразита:

- Trypanosoma brucei gambiense (T.b. gambiense), встречающаяся в западной и центральной Африке, представляет приблизительно 95% зарегистрированных случаев сонной болезни и вызывает хроническое инфицирование. Человек может быть инфицирован в течение месяцев или даже лет без главных признаков или симптомов заболевания. Когда появляются симптомы, пациент часто уже находится на 2-ой стадии заболевания.

- Trypanosoma brucei rhodesiense (T.b. rhodesiense) встречается в восточной и южной частях Африки и представляет примерно 5% зарегистрированных случаев. Этот подвид паразита вызывает острое инфицирование. Первые признаки и симптомы 2-ой стадии заболевания наблюдаются через несколько месяцев или недель после инфицирования.

Болезнь прогрессирует в две отдельные стадии. Стадия 1 представляет собой начальную гемолимфатическую фазу инфекции и имеет неспецифические симптомы, включающие лихорадку, сыпь и слабость. Без лечения 1-ая стадия АТЧ переходит во 2-ую стадию заболевания или неврологическую фазу, на которой паразиты проникают в центральную нервную систему, вызывая тяжелые неврологические симптомы и, в конечном счете, смерть. Нарушение цикла сна, которое дало название этой болезни, является важным признаком этой 2-ой стадии.

В настоящее время для лечения сонной болезни зарегистрировано четыре препарата. Они демонстрируют различные профили эффективности в зависимости от подвидов Т. brucei и стадии заболевания. Применяемым в настоящее время стандартным лечением для стадии 1 является внутривенная или внутримышечная инъекция пентамидина (для T. b. gambiense) или внутривенная инъекция сурамина (для T. b. rhodesiense). Для 2-ой стадии препаратом первой линии является внутривенный меларсопрол, внутривенный эфлорнитин, или эфлорнитин в сочетании с нифуртимоксом. Также может применяться внутривенный меларсопрол в сочетании с пероральным нифуртимоксом. Все препараты вызывают нежелательные и в некоторых случаях серьезные неблагоприятные эффекты.

Крайне необходимы более безопасные и более эффективные методы лечения АТЧ.

Африканский трипаносомоз животных (АТЖ)

Трипаносомоз животных также известен как африканский трипаносомоз животных (АТЖ) и представляет собой заболевание позвоночных животных, исключая человека. Африканский трипаносомоз человека (АТЧ) общеизвестен как «сонная болезнь». Трипаносомоз животных вызывают различные виды и подвиды паразитов рода Trypanosoma, при этом трипаносомы, которые являются патогенными для животных, включают Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, Trypanosoma brucei, Trypanosoma simiae, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma suis и Trypanosoma evansi. Полагают, что могут существовать дополнительные, неидентифицированные виды или подвиды трипаносом, которые являются патогенными для животных, а также вызывают трипаносомоз животных. Трипаносомы являются простейшими паразитами в семействе Trypanosomatidae, и большинство трипаносом передается мухами цеце, при этом трипаносомы инфицируют кровь животного. В результате, инфицированное животное может выступать в качестве резервуара болезни, что может сопровождаться дальнейшим распространением болезни в районах, где водится муха цеце. В Африке эта болезнь наиболее часто отмечается в районах, где водится муха цеце, и распространяется при укусах инфицированной мухи цеце или других инфицированных мух. Многие различные животные могут быть инфицированы трипаносомозом животных, включая домашний скот, например, крупный рогатый скот, козы, свиньи, овцы и верблюды. У диких животных, включая слонов и леопардов, также обнаруживается трипаносомоз. Разные паразиты поражают разные группы организмов. Животные в основном находятся под угрозой этого заболевания там, где существуют трипаносомы и переносчик - муха цеце, и в Африке этот «пояс цеце» расположен между 15° с. ш. и 29° ю. ш., от южной границы пустыни Сахара до Зимбабве, Анголы и Мозамбика.

У крупного рогатого скота заболевание часто оказывается летальным без лечения. Симптомы включают потерю кондиции, сильную потерю веса/истощение, анемию и лихорадку. Современные методы лечения трипаносомоза животных были введены более 50 лет назад и включают использование хлорида изометамидия, бромида этидия и ацетата диминазина, которые в настоящее время являются основными методами лечения. Однако, как обсуждалось Chitanga и др., в последние годы все чаще возникают проблемы из-за резистентности к имеющимся в настоящее время методам лечения, см. Chitanga et al., «High Prevalence of Drug Resistance in Animal Trypanosomes with a History of Drug Exposure», PLoS Neglected Tropical Diseases, 2011, 5, e1454.

Болезнь представляет особенно серьезную проблему в Африке к югу от Сахары, где она обычно называется АТЖ, нагана или возбудитель наганы и оказывает значительное воздействие на сельское хозяйство. В регионах, где поражен скот, значительно сокращаются не только производство мяса и молока, но также снижается и использование инфицированных животных для важнейших задач, таких как вспашка. Bouyer et al. ʺCommunity- and farmer-based management of animal African trypanosomiasis in cattleʺ. Trends in Parasitology, 2013, 29, 519-522.

Таким образом, большую экономическую выгоду для фермеров-скотоводов в регионах, пораженных трипаносомозом животных, и особенно фермеров в странах Африки к югу от Сахары, будет иметь создание усовершенствованного метода лечения АТЖ, усовершенствованного метода лечения АТЖ, подходящего для внутримышечной инъекции, усовершенствованного метода лечения АТЖ, подходящего для внутримышечных инъекций, составленных в виде однократной дозы для прямого действия (лечение инфицированного животного) и/или для профилактического применения (неинфицированное животное).

Таким образом, существует потребность в новых и эффективных препаратах против трипаносомоза животных. В частности, существует потребность в новых и эффективных препаратах против трипаносомоза животных, которые: являются эффективными против инфекций Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, Trypanosoma brucei, Trypanosoma simiae, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma suis и/или Trypanosoma evansi; являются эффективными против лекарственно-резистентных Trypanosoma congolense и/или Trypanosoma vivax; могут блокировать передачу; которые могут быть приготовлены для фармацевтического или ветеринарного применения, например, путем внутримышечного или перорального введения; или которые могут быть приготовлены для подкожной инъекции; или которые также могут использоваться для лечения однократной дозой; или которые могут использоваться для профилактического лечения.

В WO 2014/151784 и US 2014/0275119 описаны некоторые соединения имидазопиримидина, подходящие для лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения интенсивности или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, например, лейшманиоза, африканского трипаносомоза человека и болезни Шагаса.

В WO 2014/151630 и US 2014/0275013 описаны некоторые соединения, подходящие для лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения интенсивности или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, например, лейшманиоза, африканского трипаносомоза человека и болезни Шагаса.

В WO 2015/095477 и US 2015/175613 описаны некоторые соединения [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина, подходящие для лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения интенсивности или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, например, лейшманиоза, африканского трипаносомоза человека и болезни Шагаса.

В US 2008/0039457 описаны некоторые соединения [1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4]триазина, подходящие для лечения рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией киназных путей.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его соль

(I)

где

A₁ является CH;

A₂ выбран из CR₁₃ и N;

R₁ выбран из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₄-C₇гетероциклоалкила, фенила, C₅-C₆гетероарила, C₁-C₆алкокси, -OC₃-C₇циклоалкила и NR_10aR_10b;при этом C₃-C₇циклоалкил, C₄-C₇гетероциклоалкил, фенил, C₅-C₆гетероарил и -OC₃-C₇циклоалкил необязательно замещены одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, C₁-C₃алкила и галогена;

L₁ представляет собой линкерную группу, выбранную из -C(O)- и -S(O)_n-, где n представляет собой число от 1 до 2;

R₃ выбран из водорода, галогена, метила, метокси и циано;

R₄ выбран из водорода, галогена, метила, метокси и циано;

R₂ выбран из водорода, галогена, Ar, Cy, X, NR_5aR_5b и-C(O)-R₁₅;

Ar выбран из фенила и C₅-C₆гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена и -L₂-R₇;

L₂ представляет собой линкерную группу, выбранную из связи, -(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, -C₂-C₄алкенил-, -OC₂-C₄алкенил-, -(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q- и -(CH₂)_pC(O)-(CH₂)_q-; при этом m представляет собой число от 1 до 4, и р и q независимо представляют числа от 0 до 4;

R₇ выбран из водорода; гидрокси; NR_8aR_8b; C₄-C₇гетероциклоалкила, необязательно замещенного одной или двумя C₁-C₃алкильными группами; C₃-C₇циклоалкила; C₁-C₆алкокси необязательно замещенного одной NR_14aR_14b группой; и фенила, необязательно замещенного одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена, метокси и метила;

Cy выбран из C₃-C₇циклоалкила, C₄-C₇гетероциклоалкила, C₅-C₇циклоалкенила и C₅-C₇гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, C₄-C₇гетероциклоалкила, NR_11aR_11b, =O, -C(O)-R₁₅ и -C(O)O-R₁₅;

X выбран из C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила и C₁-C₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, галогена, NR_13aR_13b и C₄-C₇гетероциклоалкила, где C₄-C₇гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C₁-C₃алкильными группами;

R_5a выбран из водорода; C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одной группой, выбранной из Ar и Cy; -C(O)-R₉; -C(O)-OR₉; и -SO₂-R₉;

R_5b выбран из водорода и C₁-C₃алкила;

R_8a и R_8b независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R₉ выбран из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₄-C₇гетероциклоалкила, фенила и C₅-C₆гетероарила;

R_10a и R_10b независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R_11a и R_11b независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R₁₂ выбран из водорода, галогена и метила;

R₁₃ выбран из водорода, C₁-C₃алкила, -C(O)-C₄-C₇гетероциклоалкила, -C(O)-C₁-C₃алкила и -C(O)-C₃-C₇циклоалкила;

R_13a и R_13b независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R_14a и R_14b независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила; и

R₁₅ выбран из C₁-C₆алкила, Ar, C₃-C₇циклоалкила и C₄-C₇гетероциклоалкила.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), которое представляет собой

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.

Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей (а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

Настоящее изобретение кроме того относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В одном варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В другом варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является африканским трипаносомозом человека.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В одном варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В другом варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса.

Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики паразитарного заболевания, выбранного из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза, который включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек. В другом варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IА) или его фармацевтически приемлемой соли,

(IA)

где

A₁ является CH;

A₂ выбран из CR₁₃ и N;

R₁ выбран из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₄-C₇гетероциклоалкила, фенила, C₅-C₆гетероарила, C₁-C₆алкокси, -OC₃-C₇циклоалкила и NR_10aR_10b;при этом C₃-C₇циклоалкил, C₄-C₇гетероциклоалкил, фенил, C₅-C₆гетероарил и -OC₃-C₇циклоалкил необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из гидрокси, метокси, C₁-C₃алкила и галогена;

L₁ представляет собой линкерную группу, выбранную из -C(O)- и -S(O)_n-, где n представляет собой число от 1 до 2;

R₃ выбран из водорода, галогена, метила, метокси и циано;

R₄ выбран из водорода, галогена, метила, метокси и циано;

R₂ выбран из водорода, галогена, Ar, Cy, X иNR_5aR_5b;

Ar выбран из фенила и C₅-C₆гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из NR_6aR_6b и -L₂-R₇;

L₂ представляет собой линкерную группу, выбранную из связи, -(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m-, -C₂-C₄алкенил- и -OC₂-C₄алкенил-; при этом m представляет собой число от 1 до 4;

R₇ выбран из водорода, C₄-C₇гетероциклоалкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆алкокси, гидрокси и NR_8aR_8b;

Cy выбран из C₃-C₇циклоалкила, C₄-C₇гетероциклоалкила, C₅-C₇циклоалкенила и C₅-C₇гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из C₁-C₃алкила, C₄-C₇гетероциклоалкила и NR_11aR_11b;

X выбран из C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила и C₁-C₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, галогена, C₄-C₇гетероциклоалкила, где C₄-C₇гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C₁-C₃алкильными группами;

R_5a выбран из водорода, C₁-C₆алкила, -C(O)-R₉, -C(O)-OR₉ и -SO₂-R₉;

R_5b выбран из водорода и C₁-C₃алкила;

R_6a и R_6b независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R_8a и R_8b независимо выбраны из водорода и C₁-C₆алкила;

R₉ выбран из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₄-C₇гетероциклоалкила, фенила и C₅-C₆гетероарила;

R_10a и R_10b независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R_11a и R_11b независимо выбраны из водорода и C₁-C₃алкила;

R₁₂ выбран из водорода, галогена и метила; и

R₁₃ выбран из водорода и C₁-C₃алкила.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IА) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IА), которое представляет собой

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (IА) или его фармацевтически приемлемую соль. Соответственно, настоящее изобретение кроме того относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение формулы (IА) или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) фармацевтически приемлемый эксципиент.

Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей (а) соединение формулы (IА) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

Настоящее изобретение кроме того относится к соединению формулы (IА) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединению формулы (IА) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии, а именно для лечения человека или в ветеринарии.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (IА) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном аспекте млекопитающим является человек. Соответственно, предлагается способ лечения или профилактики паразитарного заболевания, выбранного из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (IА) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В другом варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является африканским трипаносомозом человека.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (IA) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза. Соответственно, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IА) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В одном варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В другом варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является африканским трипаносомозом человека.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза. Соответственно, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (IА) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В одном варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В другом варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является африканским трипаносомозом человека.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли.

(I)

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Следует понимать, что приведенная здесь ссылка на «соединение по изобретению» означает соединение формулы (I) или (IА), или его соль.

Поскольку соединение по изобретению предназначено для применения в фармацевтических композициях, совершенно очевидно, что его получают в практически чистой форме, например, по меньшей мере 60% чистоты, более предпочтительно по меньшей мере 75% чистоты и предпочтительно по меньшей мере 85%, особенно по меньшей мере 98% чистоты (% даны по массе). Загрязненные препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; такие менее чистые препараты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, в более подходящем случае по меньшей мере 5% и предпочтительно от 10% до 59% соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (IА), которое находится в форме свободного основания. В дополнительном аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или (IА).

Соли соединений формулы (I) или (IА) включают фармацевтически приемлемые соли и соли, которые могут не быть фармацевтически приемлемыми, но могут использоваться при получении соединений формулы (I) или (IА) и их фармацевтически приемлемых солей. Соли могут быть получены из некоторых неорганических или органических кислот или оснований.

Примерами солей являются фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли. Для обзора подходящих солей см. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977).

Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединения формулы (I) или (IА) включают соли с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, ортофосфорная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органическими кислотами, такими как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, глицерофосфорная кислота, винная, бензойная, глутаминовая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсуфоновая, гексановая кислота или ацетилсалициловая кислота.

В одном аспекте изобретения, соединение формулы (I) или (IА) находится в форме соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, ортофосфорной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей соединения формулы (I) или (IА) включают соли аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобного.

Соль соединения формулы (I) или (IA) может существовать во всех возможных стехиометрических и нестехиометрических формах.

Соли могут быть образованы с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, например, путем осаждения из раствора с последующей фильтрацией или путем выпаривания растворителя.

Соли могут быть получены in situ во время заключительного выделения и очистки соединения, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободного основания, соответственно, с подходящей кислотой или основанием. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией или может быть получена выпариванием растворителя.

Как правило, фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль может быть образована реакцией соединения формулы (I) или (IA) с подходящей кислотой (такой как бромистоводородная, хлористоводородная, серная, малеиновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая или янтарная кислоты), необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрацией.

Соединение формулы (I) или (IA) также может быть получено в виде N-оксида.

Следует иметь в виду, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они вступают в реакции или из которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Такие комплексы известны как «сольваты». Например, комплекс с водой известен как «гидрат». Растворители с высокими точками кипения и/или растворители с высокой склонностью к образованию водородных связей, такие как вода, этанол, изопропиловый спирт и N-метилпирролидинон, могут быть использованы для образования сольватов. Способы идентификации сольватов включают без ограничения ЯМР и микроанализ. Соответственно, соединения формулы (I) или (IA) могут существовать в виде сольватов. Используемый в настоящем документе термин «сольват» охватывает сольваты как соединения свободного основания, так и любой его соли.

Некоторые соединения по изобретению содержат хиральные атомы и, следовательно, могут существовать в одной или более (по меньшей мере одной) стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры соединений по изобретению, включая оптические изомеры, независимо от того, являются ли они отдельными стереоизомерами или их смесями, включая рацемические модификации. Любой стереоизомер может содержать менее 10% масс., например, менее 5% масс. или менее 0,5% масс. любого другого стереоизомера. Например, любой оптический изомер может содержать менее 10% масс., например, менее 5% масс. или менее 0,5% масс. его антипода. Если не указано иное (например, когда показана абсолютная стереохимия), для соединений по изобретению, которые обладают по меньшей мере одним стереоцентром и которые могут поэтому образовывать энантиомеры, соединение может содержать смесь энантиомеров, например, смесь энантиомеров 1:1, т.е. рацемическую смесь энантиомеров. Эту смесь энантиомеров можно разделить традиционными способами, такими как хиральная ВЭЖХ. Для изомера соединения по изобретению, для которого указана абсолютная стереохимия, или который в иных случаях описан как одиночный энантиомер, указанный изомер соединения по изобретению имеет в одном варианте осуществления по меньшей мере 80% э.и. В другом варианте осуществления указанный изомер соединения по изобретению имеет, по меньшей мере, 90% э.и., например, по меньшей мере 95% э.и. В другом варианте осуществления указанный изомер соединения по изобретению соответствует, по меньшей мере, 98% э.и., например, по меньшей мере, 99% э.и.

Соединения по изобретению могут находиться в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по изобретению могут существовать в виде полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Наиболее термодинамически стабильная полиморфная форма или формы соединений по изобретению представляют особый интерес. В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) или (IA) является кристаллическим.

Полиморфные формы соединений по изобретению могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда общепринятых аналитических методик, включая, без ограничения, рентгеновскую порошковую дифрактометрию (XRPD), инфракрасную спектроскопию (ИК), рамановскую спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГ) и твердотельный ядерный магнитный резонанс (ттЯМР).

Соединения формулы (I) или (IA) могут существовать в форме изотопных вариантов. Изотопный вариант соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли определяется как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса отличается от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Некоторые изотопные варианты соединения формулы (I) или (IA), или его соли или сольвата, например, те из них, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как ³H или ¹⁴C, применяются в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е. ³H, и углерода-14, т.е. ¹⁴С, особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение такими изотопами, как дейтерий, т.е. ²Н, может дать определенные терапевтические преимущества в результате большей устойчивости к метаболизму, например, увеличенный период полураспада in vivo или пониженную требуемую дозировку, и, следовательно, может быть предпочтительным в определенных обстоятельствах. Изотопные варианты соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли в большинстве случаев могут быть получены с помощью традиционных методик, таких как иллюстративные способы, или с помощью методик получения, описанных в примерах ниже, с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.

Из вышесказанного следует, что соединения формулы (I) или (IA) и их соли могут существовать в виде сольватов, гидратов, изомеров и полиморфных форм.

Как будет понятно специалистам в данной области, некоторые производные соединений формулы (I) или (IA), хотя сами по себе не обязательно обладают фармакологической активностью, - могут быть введены и впоследствии метаболизированы в организме с образованием соединений формулы (I) или (IA), которые являются фармакологически активными. Такие производные называются здесь «пролекарствами». Соответственно, соединение формулы (I) или (IА) может существовать в форме пролекарства. Примеры подходящих производных описаны в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp.499-538, и в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp.306-316, а также в «Design of Prodrugs», H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1.

Термины и определения

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₁-C₆алкил» означает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную группу (алкил), содержащую по меньшей мере один и не более шести атомов углерода. Примеры C₁-C₆алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил или гексилы.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₁-C₃алкил» означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере один и не более трех атомов углерода. Примеры C₁-C₃алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₂-C₆алкенил» означает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере два и не более шести атомов углерода, при этом углеводородная группа имеет одно или более положений ненасыщенности, каждое из которых присутствует в виде двойной связи. Примеры C₂-C₆алкенила включают без ограничения этенил (-CH=CH-), пропенил (-CH₂-CH=CH-), изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 1-пропенил, 2-бутенил и 2-метил-2-бутенил.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «-C₂-C₄алкенил-» означает двухвалентный радикал (действующий как линкерная группа) C_2-C₄алкена, который является неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группой, содержащей по меньшей мере два и не более четырех атомов углерода, при этом углеводородная группа имеет одно или более положений ненасыщенности, каждое из которых присутствует в виде двойной связи. Примеры -C₂-C₄алкенила- включают без ограничения, -этенил-, -пропенил- и -изопропенил-.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «-OC₂-C₄алкенил-» означает двухвалентный радикал (действующий как линкерная группа) O-C₂-C₄алкена, при этом С₂-С₄алкен является таким, как определено в данном описании, и при этом один из радикалов связан с атомом кислорода, и другой радикал связан с одним из атомов углерода. Примеры -OC₂-C₄алкенила- включают без ограничения -Oэтенил-, -Oпропенил- или -Oизопропенил-.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₁-C₆алкокси» означает неразветвленную или разветвленную OC₁-C₆алкильную группу, содержащую по меньшей мере один и не более шести атомов углерода. Примеры C₁-C₆алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₃-C₇циклоалкил» означает неароматическое насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере три и не более семи атомов углерода. Примеры C₃-C₇циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₅-C₇циклоалкенил» означает неароматическое ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере пять и не более семи атомов углерода. Примеры C₄-C₇циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «-OC₃-C₇циклоалкил» означает C₃-C₇циклоалкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к атому кислорода, причем атом кислорода имеет радикал, образующий место присоединения для -OC₃-C₇циклоалкильной группы. Примеры -OC₃-C₇циклоалкильных групп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₄-C₇гетероциклоалкил» означает насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере четыре и не более семи атомов, которое включает один или более, например, два входящих в кольцо гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры C₄-C₇гетероциклоалкильных групп включают без ограничения тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пирролидинил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, диоксепанил, азепанил, оксепанил и диазепанил. Местом присоединения к остальной части молекулы может быть любой подходящий атом углерода или азота.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₅-C₇гетероциклоалкенил» означает неароматическое ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере пять и не более семи атомов, которое включает один или более, например, два входящих в кольцо гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры C₅-C₇гетероциклоалкенильных групп включают без ограничения дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиофенил, пирролинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диоксепинил, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил и дигидротиопиранил.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «C₅-C₆гетероарил» относится к ароматическому кольцу, содержащему пять или шесть гетероатомов, выбранных из N, O и S. Примеры C₅-C₆гетероарильных групп включают без ограничения фуранил, тиофенил, пирролил, пиридил, пиримидил, имидазолил и изоксазолил.

Используемый здесь для формулы (IA) термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₁-C₆алкил» означает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную группу (алкил), содержащую по меньшей мере один и не более шести атомов углерода. Примеры C₁-C₆алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил или гексилы.

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₁-C₃алкил» означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере один и не более трех атомов углерода. Примеры C₁-C₃алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил.

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₂-C₆алкенил» означает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере два и не более шести атомов углерода, при этом углеводородная группа имеет одно или большее число (по меньшей мере одно) положений ненасыщенности, каждое из которых присутствует в виде двойной связи. Примеры C₂-C₆алкенила включают без ограничения этенил (-CH=CH-), пропенил (-CH₂-CH=CH-), изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 1-пропенил, 2-бутенил и 2-метил-2-бутенил.

Используемый здесь для формулы (I) термин «-C₂-C₄алкенил-» означает двухвалентный радикал (действующий как линкерная группа) C_2-C₄алкена, который является неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группой, содержащей по меньшей мере два и не более четырех атомов углерода, при этом углеводородная группа имеет одно или большее число (по меньшей мере одно) положений ненасыщенности, каждое из которых присутствует в виде двойной связи. Примеры -C₂-C₄алкенила- включают без ограничения, -этенил-, -пропенил- и -изопропенил-.

Используемый здесь для формулы (I) термин «-OC₂-C₄алкенил-» означает двухвалентный радикал (действующий как линкерная группа) O-C₂-C₄алкена, при этом С₂-С₄алкен является таким, как определено в данном описании, и при этом один из радикалов связан с атомом кислорода, и другой радикал связан с одним из атомов углерода. Примеры -OC₂-C₄алкенила- включают без ограничения -Oэтенил-, -Oпропенил- или -Oизопропенил-.

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₁-C₆алкокси» означает неразветвленную или разветвленную OC₁-C₆алкильную группу, содержащую по меньшей мере один и не более шести атомов углерода. Примеры C₁-C₆алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₃-C₇циклоалкил» означает неароматическое насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере три и не более семи атомов углерода. Примеры C₃-C₇циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₅-C₇циклоалкенил» означает неароматическое ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере пять и не более семи атомов углерода. Примеры C₄-C₇циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Используемый здесь для формулы (I) термин «-OC₃-C₇циклоалкил» означает C₃-C₇циклоалкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к атому кислорода, причем атом кислорода имеет радикал, образующий место присоединения для -OC₃-C₇циклоалкильной группы. Примеры -OC₃-C₇циклоалкильных групп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₄-C₇гетероциклоалкил» означает насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере четыре и не более семи входящих в кольцо атомов, при этом по меньшей мере один из входящих в кольцо атомов является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Примеры C₄-C₇гетероциклоалкильных групп включают без ограничения тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пирролидинил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, диоксепанил, азепанил, оксепанил и диазепанил. Местом присоединения к остальной части молекулы может быть любой подходящий атом углерода или азота.

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₅-C₇гетероциклоалкенил» означает неароматическое ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере пять и не более семи входящих в кольцо атомов, при этом по меньшей мере один из входящих в кольцо атомов является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Примеры C₅-C₇гетероциклоалкенильных групп включают без ограничения дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиофенил, пирролинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диоксепинил, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил и дигидротиопиранил.

Используемый здесь для формулы (I) термин «C₅-C₆гетероарил» относится к ароматическому кольцу, содержащему пять или шесть входящих в кольцо атомов, при этом по меньшей мере один из входящих в кольцо атомов является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Примеры C₅-C₆гетероарильных групп включают без ограничения фуранил, тиофенил, пирролил, пиридил, пиримидил, имидазолил и изоксазолил.

Используемый здесь для формулы (I) термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

Используемый в настоящем документе термин «ненасыщенный» означает имеющий одну или более (по меньшей мере одну) двойную связь.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения A₂ представляет собой N. В другом аспекте A₂ является CR₁₃. В еще одном аспекте A₂ является CH.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₁ представляет собой C₄-C₇гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним C₁-C₃алкилом или одним или двумя галогенами. В одном аспекте R₁ представляет собой пирролидинил, оксазолил или азетидинил, каждый из которых необязательно замещен одним метилом или одним или двумя атомами фтора. В одном аспекте R₁ представляет собой пирролидинил, дифторазетидинил или дифторпирролидинил. В другом аспекте R₁ представляет собой пирролидинил. В еще одном аспекте R₁ представляет собой 1-пирролидинил.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения L₁ выбирают из -C(O)- и -S(O)_n-; при этом n равно 2. В другом аспекте L₁ представляет собой -C(O)-.

Что касается формулы (I), в одном варианте осуществления изобретения L₁-R₁ является

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₃ выбран из водорода, галогена, метила и метокси. В другом аспекте R₃ представляет собой водород или галоген. В еще одном аспекте R₃ представляет собой галоген. В еще одном аспекте R₃ представляет собой фтор или хлор. В дополнительном аспекте R₃ является фтором. В еще одном дополнительном аспекте R₃ является водородом. В дополнительном аспекте R₃ является водородом или фтором.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₄ представляет собой водород, галоген или метил. В другом аспекте R₄ представляет собой водород.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₃ выбран из фтора, хлора, метила и метокси, и R₄ представляет собой водород; или R₄ выбран из фтора, хлора и метила, и R₃представляет собой водород.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₂ выбран из водорода, галогена, Ar, Cy и X. В другом аспекте R₂ представляет собой водород.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₂ представляет собой галоген. В другом аспекте R₂ представляет собой фтор или хлор.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₂ представляет собой Ar.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Ar выбран из фенила и C₅-C₆гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из галогена и -L₂-R_7.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Ar выбран из фенила и C₅-C₆гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которая является -L₂-R_7.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Ar представляет собой необязательно замещенный фенил. В другом аспекте Ar представляет собой незамещенный фенил.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Ar представляет собой необязательно замещенный C₅-C₆гетероарил. В одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный пиридил. В другом аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 2-пиридил. В еще одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 3-пиридил. В еще одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 4-пиридил. В одном аспекте изобретения Ar представляет собой незамещенный C₅-C₆гетероарил.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения L₂ выбирают из связи, -(CH₂)_m- и -O(CH₂)_m-, при этом m представляет собой число от 1 до 4. В другом аспекте L₂ представляет собой связь. В еще одном аспекте L₂ представляет собой -(CH₂)_m-. В дополнительном аспекте L₂ представляет собой C₂-C₄алкенил-. В одном аспекте m представляет собой число от 1 до 3.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₇ выбран из водорода, C₄-C₇гетероциклоалкила и C₁-C₆алкокси. В другом аспекте R₇ представляет собой водород. В еще одном аспекте R₇ представляет собой C₄-C₇гетероциклоалкил, например, морфолинил. В другом аспекте R₇ представляет собой C₁-C₆алкокси, например, метокси.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₂ представляет собой Cy.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Cy выбран из C₄-C₇гетероциклоалкила и C₅-C₇гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя C₁-C₃алкильными группами.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Cy выбран из C₄-C₇гетероциклоалкила и C₅-C₇гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкокси, =O, -C(O)-R₁₅и -C(O)O-R₁₅. В другом аспекте Cy выбран из C₄-C₇гетероциклоалкила и C₅-C₇гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя C₁-C₃алкильными группами, например, одной или двумя метильными группами.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Cy необязательно замещен C₄-C₇гетероциклоалкилом. В другом аспекте Су представляет собой незамещенный C₄-C₇гетероциклоалкил. В одном аспекте Су представляет собой морфолинил. В другом аспекте Су представляет собой 4-морфолинил.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Cy представляет собой необязательно замещенный C₅-C₇гетероциклоалкенил. В другом аспекте Су представляет собой незамещенный C₄-C₇гетероциклоалкенил.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₂ представляет собой Х.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения X выбран из C₁-C₆алкила и C₂-C₆алкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, галогена, C₄-C₇гетероциклоалкила, где C₄-C₇гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C₁-C₃алкильными группами. В другом аспекте X выбран из C₁-C₆алкила и C₂-C₆алкенила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из гидрокси, метокси, галогена, C₄-C₇гетероциклоалкила, где C₄-C₇гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C₁-C₃алкильными группами.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Х представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆алкил. В другом аспекте Х представляет собой С₁-С₆алкил, замещенный одной гидроксигруппой. В еще одном аспекте Х представляет собой С₁-С₆алкил, замещенный одной С₄-С₇гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена одной-тремя С₁-С₃алкильными группами. В другом аспекте Х представляет собой -CH₂-, замещенную одной С₄-С₇гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена одной-тремя С₁-С₃алкильными группами. Что касается формулы (I), в одном аспекте Х представляет собой -СН₂-, замещенную одной С₄-С₇ гетероциклоалкильной группой, выбранной из морфолинила, пиперазинила и пиперидинила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя C₁-C₃алкильными группами, например, метильной группой. В другом аспекте Х представляет собой незамещенный C₁-C₆алкил.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Х представляет собой необязательно замещенный C₂-C₆алкенил. В другом аспекте X представляет собой C₂-C₆алкенил, замещенный одной гидроксигруппой. В другом аспекте Х представляет собой незамещенный C₂-C₆алкенил.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R_5a выбран из водорода и C₁-C₆алкила.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R_5b представляет собой водород.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R_8a и R_8b независимо выбраны из C₁-C₃алкила.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₉ представляет собой С₁-С₆алкил.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R_10a и R_10b независимо выбраны из водорода и метила.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R_11a и R_11b независимо выбраны из водорода и метила.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₁₂ выбран из водорода и метила. В другом аспекте R₁₂ представляет собой водород.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₁₃ выбран из водорода, C₁-C₃алкила и -C(O)-C₄-C₇гетероциклоалкила. В другом аспекте R₁₃ выбран из водорода, метила и этила. В другом аспекте R₁₃ представляет собой водород.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₁₂ является водородом, и R₁₃ выбран из водорода и C₁-C₃алкила. В другом аспекте R₁₂ представляет собой водород, и R₁₃ выбран из водорода, метила и этила. В другом аспекте R₁₂ представляет собой метил, и R₁₃ представляет собой водород.

Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R₁₅ представляет собой С₁-С₆алкил.

В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его соль, где:

A₁ является CH;

A₂ выбран из CR₁₃ и N;

R₁ представляет собой C₄-C₇гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним метилом или одним или двумя галогенами;

L₁ представляет собой -C(O)-;

R₃ выбран из водорода и галогена;

R₄ выбран из водорода, галогена и метила;

R₂ выбран из водорода, галогена, Ar, Cy и X;

Ar выбран из фенила и C₅-C₆гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из галогена и -L₂-R₇;

L₂ представляет собой линкерную группу, выбранную из -(CH₂)_m- и -O(CH₂)_m-, где m равно 1;

R₇ представляет собой водород;

Cy представляет собой C₄-C₇гетероциклоалкил, который необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из метила, метокси, -C(O)-R₁₅и -C(O)O-R₁₅;

Х представляет собой С₁-С₆алкил, который необязательно замещен одной C₄-C₇гетероциклоалкильной группой;

R₁₂ выбран из водорода, галогена и метила;

R₁₃ выбран из водорода, C₁-C₃алкила и -C(O)-C₄-C₇гетероциклоалкила; и

R₁₅ представляет собой С₁-С₆алкил.

В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его соль, где:

A₁ является CH;

A₂ является CH;

R₁ представляет собой C₄-C₇гетероциклоалкил;

L₁ представляет собой -C(O)-;

R₃ представляет собой галоген;

R₄ представляет собой водород;

R₂ представляет собой C₄-C₇гетероциклоалкил; и

R₁₂ представляет собой водород.

В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) выбрано из:

N-(3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(7-бромимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(5-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(5-этил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(6-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(6-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-изобутилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-изопропилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(морфолинoметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(4-(морфолинoметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(3-(1,4-оксазепан-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

(R)-3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

(S)-3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

3,3-дифтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамида;

3,3-дифтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(пиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(6-метоксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(3-(2,6-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(3-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамида;

(R)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамида;

(S)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;

(R)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;

(S)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;

трет-бутил-4-(7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата;

N-(4-фтор-3-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(6-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(морфолин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

(S)-N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(3-(2,2-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(3-(3,3-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(4-метилморфолин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

трет-бутил-3-(7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)морфолин-4-карбоксилата;

N-(4-фтор-3-(3-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(2,4-дифтор-5-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(4-метоксипиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(3-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилазетидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(5-(пирролидин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(3-оксопиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-(6-фторпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)тетрагидрофуран-3-карбоксамида;

N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)тетрагидрофуран-2-карбоксамида; и

N-(3-(3-бромимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;

или их соли.