Трициклические конденсированные производные пиридин-2-она и их применение в качестве ингибиторов brd4

Авторы патента:

ПАРИКХ Пайал Киран (IN)

ЧИННАПАТТУ Муруган (IN)

ГОНДРАЛА Паван Кумар (IN)

МУЛАКАЛА Чандрика (IN)

РАМАЙАХ Манджунатха М. (IN)

СИВАНАНДХАН Дханалакшми (IN)

РАДЖАГОПАЛ Сридхаран (IN)

ВАДИВЕЛУ Сараванан (IN)

C07D513/14 - орто-конденсированные системы

C07D495/14 - орто-конденсированные системы

C07D493/14 - орто-конденсированные системы

C07D491/14 - орто-конденсированные системы (алкилендиоксипроизводные дибензо хинолизинов, например берберин C07D455/03)

C07D471/14 - орто-конденсированные системы

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/55 - содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

A61K2300/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2734959:

ДЖУБИЛАНТ БАЙОСИС ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I),

формула (I),

или его таутомерным формам, стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям. В формуле 1: ---- отсутствует или представляет собой простую связь, X выбран из –O- или –N-, n равно 0-6, R₁ представляет собой C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH, R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, гидрокси-группы, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы или C_1-6 галогеналкокси-группы, R₄выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкила), C₆ арила, или алкоксиалкила, где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкил), C₆ арил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы, цикл A представляет собой C_1-6 гетероарил c гетероатомами, выбранными из N, O, S, Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆, - NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆ или-O-CO-NR₅R₆, R₅, R₆ и R₇независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C₆ арила, C_3-8 циклоалкила и C_1-6 алкила, где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы. Также предложены фармацевтическая композиция, способ ингибирования белка BRD4, способ лечения состояния, опосредованного белком BRD4, способ лечения и/или профилактики пролиферативного нарушения или рака и применение соединения формулы 1 или фармацевтической композиции. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств и в производстве лекарственных средств для лечения, профилактики или подавления заболеваний и состояний, опосредованных одним или более бромодоменами семейства BET. 14 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 43 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается области медицинской химии, и более конкретно - разработки соединений в качестве ингибиторов одного или более бромодоменов семейства BET. Настоящее изобретение касается гетероциклических соединений, имеющих формулу (I), или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения в качестве действующего вещества.

(I)

Настоящее изобретение также касается синтеза и определения характеристик вышеуказанных соединений и исследования их противоракового действия. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств и находить применение в производстве лекарственных средств для лечения, профилактики или подавления заболеваний и состояний, опосредованных одним или более бромодоменами семейства BET.

Уровень техники

Регуляция транскрипции является одним из наиболее важных аспектов дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток. Транскрипционная активация набора генов определяет клеточную функцию и строго регулируется рядом факторов. Один из регуляторных механизмов, вовлеченных в данный процесс, представляет собой изменение третичной структуры ДНК, которая влияет на режим работы факторов транскрипции. Нуклеосомная целостность регулируется статусом ацетилирования корового гистона, результатом чего является готовность к транскрипции. Полагают, что регуляция фактора транскрипции включает изменения структуры хроматина. Изменение аффинности гистонового белка к свернутой в спираль ДНК в нуклеосоме изменяет структуру хроматина. Считается, что малоацетилированные гистоны имеют более высокую аффинность к ДНК и формируют прочно связанный комплекс ДНК-гистон, делая ДНК недоступной для регулировки транскрипции. Статус ацетилирования гистона определяется балансом активности гистонацетилтрансферазы (HAT) и гистондеацетилазы (HDAC). Бромодоменовые и экстратерминальные семейства белков, называемые белками семейства BET, считывают статус ацетилирования гистона и изменяют структуру хроматина и экспрессию гена.

Бромодоменсодержащие белки семейства BET включает четыре белка, а именно BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, которые широко экспрессированы в разных тканях, за исключением BRDT, который локализуется в тестикулах. Каждый из BRD белков содержит тандемные бромодомены, способные связываться с ацетилированными остатками лизина в гистонах H3 и H4. Сообщалось, что BRD2 и BRD3 связаны с гистонами вдоль активно транскрибируемых генов и участвуют в осуществлении транскрипционной элонгации (Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60), в то время как BRD4 участвует в направлении pTEF-[бета] комплекса в нуклеосомы, что приводит к фосфорилированию РНК полимеразы II и усиливает транскрипционную элонгацию соседних генов. (Hargreaves et al, Cell, 2009 138(1): 129-145).

BRD4 или BRD3 могут конденсироваться с NUT (ядерный белок в тестикулах), образуя новые гибридные онкогены, BRD4-NUT или BRD3-NUT, в чрезвычайно злокачественной форме эпителиальной неоплазии (French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 и French et al. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Полученные данные свидетельствуют о том, что гибридные белки BRD-NUT участвуют в онкогенезе (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). Было продемонстрировано, что белок BET, который содержит BRD4, является важным регулятором профилей генной экспреcсии при разных заболеваниях, таких как рак, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые и почечные нарушения. В настоящее время проходят разные стадии клинических испытаний для лечения рака несколько ингибиторов BRD4, таких как IBET-762, JQ1, OTX-015 и RVX-2135 (P. Filippakopoulos, et.al., Nature Review Drug Discovery, 13, 2014, 337-356, M. Brand, et.al., ACS Chem.Biol, 10, 2015, 22-39).

В WO2008133288 было описано трициклическое арильное соединение в качестве ингибитора сквален-синтазы для лечения гиперхолестеролемии, гипертриглицеридемии и гипо-ЛПВП холестеринемии и/или артериосклероза.

Была опубликована статья Masanori Ichikawa с соавторами (ACS Med.Chem.Lett., 2013, 932-936), в которой описан ингибитор сквален-синтазы DF4611 (B). Nils Griebenow с соавторами также сообщал (Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 2011, 3648-3653) о синтезе новых 4H,6H-[2]бензоксепино [4,5-c][1,2]оксазолов (C) в качестве ингибитор сквален-синтазы.

Несмотря на то, что существует несколько видов химиотерапии и таргетной терапии рака, эффективное средство для излечения от рака все еще не найдено. Кроме того, развитие приобретенной устойчивости и рецидивы заболевания являются значимыми аспектами, на которые следует обратить внимание. Несмотря на то, что несколько ингибиторов бромодоменов находятся в клинической, а также в доклинической стадии, сохраняется потребность в разработке эффективных ингибиторов бромодоменов, обладающих требуемыми лекарственными свойствами.

Поэтому в настоящем изобретении описаны новые лекарственные молекулы, обладающие хорошим потенциалом в качестве BRD4 ингибиторов, которые могут подавлять связывание ацетилированного остатка лизина в гистоне с целью контроля экспрессии генов при разных заболеваниях.

Краткое описание изобретения:

Настоящее изобретение основано на получении соединений, имеющих формулу I (см. ниже), демонстрирующих благоприятные противораковые свойства. Так, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее формулу I

Формула I

или его фармацевтически приемлемые соли;

где

---- отсутствует или представляет собой простую связь; X выбран из -O-, -N- или -S-; n равно 0-6; R₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_1-6 алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_1-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH; R₂ иR₃ независимо выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; арилалкокси-группы; C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_aили -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_2-6 гетероарилалкила; R₄выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_1-6 алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_2-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, атома галогена, OH и циано-группы; цикл A выбран из группы, состоящей из C_1-6 гетероарила, C_3-8 циклоалкила, C_3-10 циклоарила, C_4-6 гетероциклоалкила и C_4-10 гетероциклоарила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; Z выбран из -CH₂OR₅,-COOR₅ или -CONR₅R₆, - NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆, -NSO₂R₆или-O-CO-NR₅R_6;R₅, R₆ и R₇независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_3-8 циклоалкила и C_1-6 алкила; где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ являются замещенными, один или более заместителей выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; C_5-6 арилалкокси-группы, C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -R_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_aили -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6, алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_1-6 гетероарилалкила.

Настоящее изобретение касается композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемые соли, совместно с носителем.

Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемые соли, совместно с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или более другими фармацевтическими композициями.

Настоящее изобретение также касается способа профилактики или лечения пролиферативных заболеваний посредством введения терапевтически эффективного количества нового соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства.

Настоящее изобретение касается способа получения соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически приемлемых солей.

Перечисленные и другие признаки, аспекты и преимущества предмета настоящего изобретения станут более понятны в контексте последующего описания. Данное краткое описание представлено для ознакомления с избранными концептами в упрощенной форме. Данное краткое описание не предназначено для раскрытия ключевых признаков или существенных признаков изобретения, а также для ограничения объема предмета настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Квалифицированным специалистам в данной области техники понятно, что в настоящем изобретении возможны разные варианты и модификации, отличные от конкретно описанных в тексте. Необходимо понимать, что настоящее изобретение включает все такие варианты и модификации. Настоящее изобретение также включает все стадии, признаки, композиции и соединения, которые описаны в настоящем тексте или упомянуты в нем, отдельно или совместно, а также любые и все комбинации любых подобных стадий или признаков.

Определения

Для удобства, перед дальнейшим описанием настоящего изобретения, в данном разделе собраны некоторые термины, встречающиеся в тексте, и примеры. Данные определения необходимо рассматривать в свете последующего описания и понимать с точки зрения квалифицированного специалиста в данной области техники. Встречающиеся в настоящем тексте термины имеют значения, узнаваемые и знакомые квалифицированным специалистам в данной области техники, однако некоторые термины и их значения представлены ниже в целях удобства и целостности.

Применение единственного числа в настоящем тексте следует понимать как охватывающее один или больше одного (т.е. например, по меньшей мере один) предметов рассмотрения.

Термины “содержать” и “содержащий” применяются во включительном, открытом значении, обозначая, что могут быть включены дополнительные элементы. В настоящем тексте, если из контекста не следует иное, слово “содержать”, и его варианты, такие как “содержит” и “содержащий”, понимают как подразумевающие включение указанного элемента или стадии, или группы элементов или стадий, но не исключение любого другого элемента или стадии, или группы элементов или стадий.

Термин “включая” означает “включая, но не ограничиваясь”. Термины “включая” и “включая, но не ограничиваясь” взаимозаменимы.

В структурных формулах, приведенных в настоящем тексте, используемые термины имеют описанное ниже значение, если специально не указано иное.

Термин “алкил” относится к линейной или разветвленной алифатической углеводородной цепи, содержащей 1 - 6 атомов углерода. Проиллюстрировать данный термин можно такими группами, как н-бутил, изо-бутил, т-бутил, н-гексил и тому подобные. Данные группы могут быть необязательно замещены.

Термин “арил” относится к ароматическим радикалам, содержащим от 5 до 10 атомов углерода, содержащим один цикл (например, фенил) или несколько циклов (например, бифенил), или несколько конденсированных циклов (например, нафтил или антранил), которые необязательно могут быть замещены одним или более заместителями. Предпочтительные арильные группы включают (но не ограничиваются только ими) фенил, нафтил, инданил, бифенил и тому подобные.

Термин “арилалкил” относится к арильной группе, непосредственно связанной с алкильной группой, которая необязательно может быть замещена одним или более заместителями. Предпочтительные арилалкильные группы включают (но не ограничиваются только ими) -CH₂C₆H₅, -C₂H₄C₆H₅ и тому подобные.

Термин “гетероциклил” относится к гетероциклическому радикалу, который необязательно может быть замещен одним или более заместителями. Гетероциклический радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, при условии формирования устойчивой структуры.

Кроме того, термин “гетероциклил” относится к устойчивому 2-6-членному циклическому радикалу, состоящему из атомов углерода и из 1-5 гетероатомов, выбранных из атома азота, фосфора, кислорода и серы. В контексте настоящего изобретения, гетероциклический радикал может представлять собой моноциклические, бициклические или трициклические системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно в разной степени окислены. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован; и циклический радикал может быть частично или полностью насыщенным. Предпочтительные гетероциклильные группы включают (но не ограничиваются только ими) азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиразолил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензооксазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, хроманил и изохроманил.

Термин “гетероарил” относится к гетероароматической карбоциклической группе, состоящей из 1 - 6 атомов углерода, содержащей один цикл (например, пиридин) или несколько циклов (например, изохинолин), или несколько конденсированных циклов. Предпочтительные гетероарилы включают тиофен, пиразол, тиазол, пиридин и тому подобные. Данные группы могут быть необязательно замещены.

Термин “гетероарилалкил” относится к гетероарильной группе, непосредственно связанной с алкильной группой, которая необязательно может быть замещена одним или более заместителями. Предпочтительные гетероарилалкильные группы включают (но не ограничиваются только ими) -CH₂-пиридинил, -C₂H₄-фурил и тому подобные.

Термин “циклоалкил” относится к неароматической моно или полициклической системе, состоящей из 3 - 12 атомов углерода, которая может быть необязательно замещена одним или более заместителями. Полициклическая система означает углеводородные системы, содержащие две или более циклические системы, имеющие один или более общих атомов углерода в цикле, т.е. спиро-, конденсированные или мостиковые структуры. Предпочтительные циклоалкильные группы включают (но не ограничиваются только ими) циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклооктанильные, пергидронафтильные, адамантильные, норадамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро [4.4] нон-2-ил, и тому подобные.

Термин “алкокси-группа” относится к алкильной группе, присоединенной к остальной молекуле через атом кислорода, которая необязательно может быть замещена одним или более заместителями. Предпочтительные алкокси-группы включают (но не ограничиваются только ими) -OCH_3,-OC₂H₅ и тому подобные.

Термин “алкилтио-группа” относится к алкильной группе, присоединенной к остальной молекуле через атом серы, которая необязательно может быть замещена одним или более заместителями. Предпочтительные алкилтио-группы включают (но не ограничиваются только ими) -SCH₃, -SC₂H₅и тому подобные.

Термин “алкиламино-группа” относится к алкильной группе, как описано выше, присоединенной к остальной молекуле через аминный мостик, которая необязательно может быть замещена одним или более заместителями. Предпочтительные алкиламино-группы включают (но не ограничиваются только ими) -NHCH₃, -N(CH₃)₂ и тому подобные.

Термин “галоген”, отдельно или в комбинации с любым другим термином, означает атомы галогена, такие как атом хлора (Cl), фтора (F), брома (Br) и йода (I).

Кроме того, соединение, имеющее формулу (I), может представлять собой его производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, диастереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, сольваты, интермедиаты, метаболиты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли и композиции.

Описанные в настоящем тексте соединения могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей, и, следовательно, могут иметь форму стереоизомеров, таких как изомеры положения относительно двойной связи (т.е. геометрические изомеры), региоизомеры, энантиомеры или диастереоизомеры. Соответственно, приведенные в настоящем тексте химические структуры включают все возможные энантиомеры и стереоизомеры проиллюстрированных или указанных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереоизомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров можно разделять на входящие в их состав энантиомеры или стереоизомеры с помощью методов разделения или методов хирального синтеза, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Соединения могут также иметь разные таутомерные формы, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, приведенные в настоящем тексте химические структуры включают все возможные таутомерные формы проиллюстрированных или указанных соединений. Также следует понимать, что некоторые изомерные формы, такие как диастереоизомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, могут быть разделены физическими и/или химическими способами квалифицированными специалистами в данной области техники. Фармацевтически приемлемые сольваты могут представлять собой гидраты или сольваты, содержащие другие растворители кристаллизации, такие как спирты, простой эфир и тому подобные.

Термин “сольват”, при применении в настоящем тексте, относится к кристаллической форме вещества, содержащей растворитель.

Термин “гидрат” относится к сольвату, в котором растворитель представляет собой воду.

Термин “фармацевтически приемлемый” относится к соединениям или композициям, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают аллергическую или сходную нежелательную реакцию, включая, но не ограничиваясь только ими, расстройство желудка или головокружение, при введении млекопитающим.

Фармацевтически приемлемые соли, являющиеся частью настоящего изобретения, включают соли с неорганическими основаниями, такими как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn; соли с органическими основаниями, такими как N,N’-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, дициклогексиламин, бензиламин, триалкиламин, тиамин, гуанидин, диэтаноламин, α-фенилэтиламин, пиперидин, морфолин, пиридин, гидроксиэтилпирролидин, гидроксиэтилпиперидин и тому подобные. Соли также включают соли с аминокислотами, такими как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин, гуанидин и т.д. Соли в подходящих случаях могут включать соли, образующиеся при добавлении кислоты, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглютараты и тому подобные.

В контексте настоящего изобретения, термин "замещенный" понимают как включающий все допустимые заместители в органических соединениях. В широком смысле, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители в органических соединениях. Иллюстративные заместители, например, включают описанные выше заместители. Допустимых заместителей может быть один или более, они могут быть одинаковыми или различаться для соответствующих органических соединений. В контексте настоящего изобретения, гетероатомы, такие как атом азота, могут иметь заместители в виде атомов водорода и/или любые описанные в настоящем тексте допустимые заместители в органических соединениях, которые соответствуют валентности гетероатомов.

Термин "эффективное количество" означает количество соединения или композиции, достаточное для значительного и положительного изменения симптомов и/или состояний, которые необходимо вылечить (например, которое обеспечивает положительную клиническую реакцию). Эффективное количество действующего вещества для применения в фармацевтической композиции варьируется в зависимости от конкретного состояния, которое необходимо вылечить, тяжести состояния, длительности лечения, характера сопутствующей терапии, конкретного применяемого действующего вещества (веществ), конкретного фармацевтически приемлемого наполнителя (наполнителей)/носителя (носителей), применяемых в лечении, способа введения и других факторов, которые относятся к области знания и компетенции лечащего врача.

Описанные в настоящем тексте соединения также можно получать в любой твердой или жидкой форме, например соединение может иметь кристаллическую форму, аморфную форму и иметь любой размер частиц. Кроме того, частицы соединений можно микронизировать или измельчать до наноразмеров, или они могут формировать агломераты, представлять собой гранулы, порошки, масла, масляные суспензии или любые другие виды твердых или жидких форм.

Описанные в настоящем тексте соединения также могут проявлять полиморфность. Настоящее изобретение охватывает различные полиморфы соединений по настоящему 2изобретению.

Термин “полиморфы” относится к кристаллическим формам одной и той же молекулы, и разные полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как, например, температура плавления, теплота плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательный спектр, как результат расположения или конформации молекул в кристаллической решетке.

Термин “пролекарства” относится к предшественнику соединения, имеющего формулу (I), который при введении подвергается химическому превращению в процессе метаболизма, после чего становится действующим фармакологическим веществом. В целом, такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединения по настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в соединение по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)

Формула I

где

---- отсутствует или представляет собой простую связь; X выбран из -O-, -N- или -S-; n равно 0-6; R₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_1-6 алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_1-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH; R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; арилалкокси-группы; C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_aили -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_2-6 гетероарилалкила; R₄выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_1-6 алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_2-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, атома галогена, OH и циано-группы; цикл A выбран из группы, состоящей из C_1-6 гетероарила, C_3-8 циклоалкила, C_3-10 циклоарила, C_4-6 гетероциклоалкила и C_4-10 гетероциклоарила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; Z выбран из -CH₂OR₅,-COOR₅ или -CONR₅R₆, - NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆, -NSO₂R₆или-O-CO-NR₅R_6;R₅, R₆ и R₇независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_3-8 циклоалкила и C_1-6 алкила; где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, один или более заместителей выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; C_5-6 арилалкокси-группы, C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_aили -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_1-6 гетероарилалкила.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I), или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и фармацевтически активного производного, где ---- отсутствует или представляет собой простую связь; X выбран из -O- или -N-; n равно 0-6; R₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_1-6 алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_1-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH; R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; арилалкокси-группы; C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_aили -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_2-6 гетероарилалкила; R₄выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_1-6 алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_2-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, атома галогена, OH и циано-группы; цикл A выбран из группы, состоящей из C_1-6 гетероарила, C_3-8 циклоалкила, C_3-10 циклоарила, C_4-6 гетероциклоалкила и C_4-10 гетероциклоарила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; Z выбран из -CH₂OR₅,-COOR₅ или -CONR₅R₆, -NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆, -NSO₂R₆ или -O-CO-NR₅R₆;R₅, R₆ и R₇независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_3-8 циклоалкила и C_1-6 алкила; где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, один или более заместителей выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; C_5-6 арилалкокси-группы, C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_a или -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_1-6 гетероарилалкила.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I), или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и фармацевтически активного производного, где ---- отсутствует или представляет собой простую связь; X выбран из -O- или -N-; n равно 0-6; R₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_1-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH; R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; арилалкокси-группы; C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_aили-SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_1-6 гетероарилалкила; R₄выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_1-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы; цикл A выбран из тиенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, оксазолила, имидазолила, триазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила или фурила; Z выбран из -CH₂OR₅, -COOR₅ или -CONR₅R₆, -NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆, -NSO₂R₆ или-O-CO-NR₅R₆;R₅, R₆ и R₇независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_3-8 циклоалкила и C_1-6 алкила; где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, один или более заместителей выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; C_5-6 арилалкокси-группы; C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_a или -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_1-6 гетероарилалкила.

где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, один или более заместителей выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; C_5-6 арилалкокси-группы; C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_2-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_aили -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_1-6 гетероарилалкила.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I), или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и фармацевтически активного производного, где ---- отсутствует; X представляет собой -O-; n равно 0-6; R₁ представляет собой C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH; R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы или C_1-6 галогеналкокси-группы; R₄выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, алкоксиалкила, при этом гетероатомы выбраны из N, O, S; где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_5-6 арил, C_1-6 гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы; цикл A выбран из тиенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, оксазолила, триазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила или фурила; Z выбран из -CH₂OR₅,-COOR₅ или -CONR₅R₆, - NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆, -NSO₂R₆или-O-CO-NR₅R₆; R₅, R₆ и R₇независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C_5-6 арила, C_1-6 гетероарила, C_3-8 циклоалкила и C_1-6 алкила; где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, один или более заместителей выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, C_1-6 алкила, галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы, C_1-6 галогеналкокси-группы; C_5-6 арилалкокси-группы; C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкилокси-группы, C_5-6 арила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_aили -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_cнезависимо выбраны из атома водорода, C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, C_5-6 арила, C_5-6 арилалкила, C_2-6 гетероциклила, C_1-6 гетероарила или C_1-6 гетероарилалкила.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I),

или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и фармацевтически активного производного, где ---- отсутствует или представляет собой простую связь; X выбран из -N-, -O- или -S-; n равно 1-2; R₁ представляет собой C₁ алкил; R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода или C_1-2 алкила; R₄выбран из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила или C_5-6 арила, где C_3-8 циклоалкил или C_5-6 арил замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена и циано-группы; цикл A выбран из тиенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила; Z выбран из -CH₂OR_5,-COOR₅, -CONR₅R₆ или -NR₅R₆; R₅ и R₆ независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C_5-6 арила и C_1-6 алкила; где в случае, когда R₅ и R₆ замещены, заместители выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы или C_1-6 алкила.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I),

или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и фармацевтически активного производного, где ---- отсутствует или представляет собой простую связь; X выбран из -N- или -O-; n равно 1-2; R₁ представляет собой C₁ алкил; R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода или C_1-2 алкила; R₄выбран из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила или C_5-6 арила, где C_3-8 циклоалкил или C_5-6 арил замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена и циано-группы; цикл A выбран из тиенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила; Z выбран из -CH₂OR_5,-COOR₅, -CONR₅R₆ или -NR₅R₆; R₅ и R₆ независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C_5-6 арила и C_1-6 алкила; где в случае, когда R₅ и R₆ замещены, заместители выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы или C_1-6 алкила.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу I,

(I)

его аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, сольватов, интермедиатов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций, метаболитов и пролекарств;

где

R₁представляет собой замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил; X представляет собой -O- или -N-; A представляет собой 5- или 6-членный гетероарильный цикл, такой как тиенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, пиразинил, пиридазинил, оксазолил, триазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, фурил и тому подобные; R₄ представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный арил, гетероарил, циклоалкил, алкил и галогеналкил; Z представляет собой -CH₂OR₅, -COOR₅ или -CONR₅R₆, -NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆, -NSO₂R₆и-O-CO-NR₅R₆; R₅, R₆ и R₇представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный арил, гетероарил, циклоалкил и алкил; n представляет собой целое число от 0 до 6; R₂и R₃ представляют собой заместители, которых может быть один или больше, независимо выбранные из (но не ограничиваясь только ими) атома водорода, атомов галогена, таких как атом фтора, хлора, брома, йода; гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, алкила, галогеналкильной группы, такой как трифторметил, трибромметил, трихлорметил и тому подобные; алкокси-группы, галогеналкокси-группы, такой как -OCH₂Cl и тому подобные; арилалкокси-группы, такой как бензилокси-группа, фенилэтокси-группа и тому подобные; циклоалкила, циклоалкилокси-группы, арила, гетероциклила, гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a, -SOR_a и -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_c в каждой из вышеуказанных групп могут представлять собой атом водорода или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила и гетероарилалкила. Заместители также необязательно замещены одним или более заместителями, описанными выше; когда группы R₄, R₅, R₆и R₇замещены, заместители, которых может быть один или более, выбраны из (но не ограничиваются только ими) атомов галогена, таких как атом фтора, хлора, брома, йода; гидрокси-группы, нитро-группы, циано-группы, азидо-группы, нитрозо-группы, оксо-группы (=O), тиоксо-группы (=S), -SO₂-_, амино-группы, гидразино-группы, формила, алкила, галогеналкильной группы, такой как трифторметил, трибромметил, трихлорметил и тому подобные; алкокси-группы, галогеналкокси-группы, такой как -OCH₂Cl и тому подобные; арилалкокси-группы, такой как бензилокси-группа, фенилэтокси-группа и тому подобные; циклоалкила, циклоалкилокси-группы, арила, гетероциклила, гетероарила, алкиламино-группы, -COOR_a, -C(O)R_b, -C(S)R_a, -C(O)NR_aR_b, -C(S)NR_aR_b, -NR^aC(O)NR_bR_c, NR_aC(S)NR_bR_c, -N(R_a)SOR_b, -N(R_a)SO₂R_b, -NR_aC(O)OR_b, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b-, NR_aC(S)R_b-, -SONR_aR_b-, -SO₂NR_aR_b-, -OR_a, -OR_aC(O)OR_b-, -OC(O)NR_aR_b, OC(O)R_a, -OC(O)NR_aR_b-, -R_aNR_bR_c, -R_aOR_b-,-SR_a,-SOR_a и -SO₂R_a, где R_a, R_b и R_c в каждой из вышеуказанных групп могут представлять собой атом водорода или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероарила и гетероарилалкила. Заместители необязательно также замещены одним или более заместителями, описанными выше.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу I, или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и фармацевтически активного производного, где R₁ представляет собой метил.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу I, или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и фармацевтически активного производного, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

a. ±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат

b. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

c. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

d. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

e. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

f. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

g. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

h. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

i. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

j. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

k. (R)-2-(4-(4-цианофенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c] тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

l. ±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)ацетат

m. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

n. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло [5,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

o. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

p. ±Этил 2-(5-(4-хлорфенил)-10-метил-9-оксо-9,10-дигидро-7H-дипиридо[3,2-c:3',4'-e]азепин-7-ил)ацетат

q. ±Этил 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо [4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат

r. ±2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

s. ±Этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e] азепин-5-ил)ацетат

t. ±2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид

u. (S)-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид

v. (R)-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид

w. ±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридо[3,4-e]азепин-6-ил)ацетат

x. ±2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридо[3,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

y. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридо [3,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

z. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридо [3,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

aa. ±Этил-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетат

bb. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино [4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид

cc. 2-(4S,6S)(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид

dd. 2-(4R,6R)(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид

ee. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино [4,3-c]пиридин-6-ил)ацетамид

ff. 2-((4S,6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетамид

gg. 2-((4R,6R)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетамид

hh. ±4-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-2,3,9-триметил-4,9-дигидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-8(6H)-он

ii. (4S,6S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-2,3,9-триметил-4,9-дигидротиено [2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-8(6H)-он

jj. (4R,6R)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-2,3,9-триметил-4,9-дигидротиено [2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-8(6H)-он

kk. ±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридо[3,4-e]азепин-6-ил)ацетат

ll. ±2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло [4',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается способа получения соединения, имеющего формулу I, или его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, комплексов, гидратов, сольватов, таутомеров, полиморфов, рацемических смесей, оптически активных форм и фармацевтически активного производного.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и фармацевтически активное производное, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и фармацевтически активное производное, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или более другими фармацевтическими композициями.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и фармацевтически активное производное, где композиция имеет форму таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля или суспензии.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается применения соединения, имеющего формулу (I), и фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и фармацевтически активное производное, в производстве лекарства для лечения и/или профилактики заболеваний и/или нарушений, характеризующихся нарушенной, ненормальной или дерегулированной активностью бромодоменсодержащих белков семейства BET; в частности, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT белков.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается применения соединения, имеющего формулу (I), и фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), или его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли, комплексы, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы, рацемические смеси, оптически активные формы и фармацевтически активное производное, в производстве лекарства, обеспечивающего противораковое действие у теплокровных животных, таких как человек.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается способа лечения разных заболеваний или состояний, связанных с системным или тканевым воспалением, воспалительными реакциями на инфекцию или гипоксию, активацией и пролиферацией клеток, липидным обменом, фиброзом, и в профилактике и лечении вирусных инфекций.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается способа лечения рака у пациентов, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается способа лечения пролиферативных состояний или рака, включающего введение пациенту, страдающему от пролиферативных состояний или рака, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), в присутствии или в отсутствие других клинически значимых цитотоксических или нецитотоксических средств, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается способа лечения нарушения, вызванного, связанного с или сопровождающегося нарушениями клеточной пролиферации и/или ангиогенеза и последующими метастазами, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается способа лечения рака у пациента, включающего введение эффективного количества соединений, имеющих формулу (I). Рак может представлять собой гемобластоз или солидную опухоль. Гемобластоз выбран из группы, состоящей из В-клеточной лимфомы, T-клеточной лимфомы и лейкемии. В случае солидных опухолей, опухоли выбраны из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких, рака яичников, рака предстательной железы, рака головы, рака шеи, рака почки, рака желудка, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы и рака мозга.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается способа лечения и/или профилактики нейродегенеративного заболевания или нарушения, включающего введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение, имеющее формулу I, и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном аспекте данного варианта осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее формулу I, для применения в лечении и/или профилактике нейродегенеративного нарушения или состояния. В связанном с этим аспекте, в настоящем изобретении описано применение соединения, имеющего формулу I, для производства лекарства для лечения и/или профилактики нейродегенеративного нарушения или состояния.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу (I), пригодных для лечения пролиферативных заболеваний. Пролиферативное заболевание включает, например, опухолевое заболевание и/или метастазы.

Согласно одному варианту осуществления, соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения пролиферативного заболевания, не поддающегося лечению другими химиотерапевтическими средствами; или опухоли, которая не поддается лечению другими терапевтическими средствами вследствие множественной лекарственной устойчивости.

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается способа лечения рака, который включает введение комбинации соединения или фармацевтической композиции с другими клинически значимыми иммуномодуляторами, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

Согласно одному варианту осуществления, соединения по настоящему изобретению способны замедлять рост опухоли, останавливать рост опухоли или приводить к регрессии опухолей и предотвращать образование метастазов опухоли (включая микрометастазы) и рост метастазов (включая микрометастазы). Кроме того, их можно применять при эпидермальной гиперпролиферации.

Соединение, имеющее формулу I, по настоящему изобретению можно применять в качестве средства профилактики или лечения рака. Неограничивающие примеры рака включают рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак легких, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, рак языка, фарингеальный рак, опухоль мозга, невриному, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак печени, рак почки, рак желчного протока, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак кожи, гемангиому, злокачественную лимфому, злокачественную меланому, рак щитовидной железы, рак кости, сосудистую фиброму, ретинобластому, рак полового члена, детские солидные опухоли, лимфому, миелому и лейкемию (включая, например, острую миелоцитарную лейкемию (AML), хроническую гранулоцитную лейкемию (CML), хроническую нейтрофильную лейкемию, хронический эозинофильный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфобластный лейкоз (ALL) или лейкоз ворсистых клеток).

Соединение, имеющее формулу I, по настоящему изобретению можно применять в качестве средства профилактики или лечения разных хронических аутоиммунных и воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), астма, хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей, пневмония, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, алопеция, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тироидит, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов.

В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ подавления активности бромодомена, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количества композиции, содержащей соединение, имеющее формулу I, и фармацевтически приемлемый носитель, достаточного для подавления активности бромодомена.

В одном аспекте данного варианта осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее формулу I, для применения в подавлении бромодомена. В связанном с этим аспекте, в настоящем изобретении описано применение соединения, имеющего формулу I, для производства лекарства для подавления бромодомена.

В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения и/или профилактики нейродегенеративного заболевания или нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение, имеющее формулу I, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном аспекте данного варианта осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее формулу I, для применения в лечении и/или профилактике нейродегенеративного нарушения или состояния. В связанном с этим аспекте, в настоящем изобретении описано применение соединения, имеющего формулу I, для производства лекарства для лечения и/или профилактики нейродегенеративного нарушения или состояния.

В другом аспекте, соединение можно вводить в составе комбинированной терапии посредством объединения соединения, имеющего формулу (I), с одним или более отдельными средствами, не ограниченными такими мишенями, как ДНК метилтрансфераза, киназы белков теплового шока (например, HSP90), и другие матриксные металлопротеиназы.

Термин "комбинированная терапия" включает введение пациенту соединений в комбинации с другими биологически активными компонентами (такими как винбластин, афатиниб, нилотиниб, вемарафиниб, афлиберцепт, акситиниб, дазатиниб, сорафениб, бозутиниб, кризотиниб, но не ограничиваясь только ими, разными антинеопластическими средствами) и нелекарственными терапевтическими средствами (такими как, но не ограничиваясь только ими, хирургическое вмешательство или лучевая терапия). Описанные в настоящем тексте соединения можно применять в комбинации с другими фармацевтически активными веществами, предпочтительно усиливающими действие соединений по настоящему изобретению. Соединения можно вводить одновременно или последовательно с другими средствами лекарственной терапии.

В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению можно объединять с антинеопластическими средствами (например, низкмолекулярными соединениями, моноклональными антителами, антисмысловой РНК и гибридными белками), которые подавляют одну или более биологических мишеней. Подобная комбинация может усиливать терапевтическое действие по сравнению с эффективностью любого отдельно взятого средства, и может предотвращать или препятствовать возникновению резистентных вариантов.

В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению можно объединять с иммуноонкологическими лекарственными средствами, включая (но не ограничиваясь только ими) PDL-1, IDO, TDO, CTLA4 или любые другие лекарственные средства, вовлеченные в иммуномодулирование.

На протяжении всего текста патента термины имеют однажды указанные в нем значения.

Схема:

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение касается изображенного на приведенной ниже Схеме 1 способа получения соединений, имеющих формулу (I), где все группы такие, как указано выше.

Схема 1

Указанный способ получения соединений, имеющих формулу (I), включает следующие стадии:

Соединение I превращают в Соединение II в обычных условиях с применением малоновой кислоты или реагента Виттига. Соединение II обрабатывают борсодержащим реагентом в присутствии Pd катализатора и подходящего лиганда, получая соединение III. Взаимодействием соединения III с интермедиатом IV в присутствии Pd катализатора и подходящего лиганда получают соединение V. Соединение IV в стандартных условиях восстановления карбонила с применением боргидрида натрия или цианоборгидрида натрия или подобных реагентов дает соответствующий спирт VI. Внутримолекулярной циклизацией соединения VI с применением оснований, таких как неорганические или органические основания, получают соединение VII. Дальнейшее преобразование соединения VII дает соединение, имеющее формулу 1. Гидролиз соединения VII с применением неорганического основания, такого как NaOH и тому подобные, дает соответствующую кислоту IX, дальнейшее преобразование которой дает соединение, имеющее формулу I. Обработка соединения V ацетатом аммония или подобными реагентами в полярном протонном растворителе, таком как метанол, этанол или тому подобные, дает соединение VIII. Дальнейшее преобразование соединения VIII дает соединение, имеющее формулу 1, в котором R¹, R², R³, R⁴ и Z такие, как указано выше.

Соединение X превращают в соединение XI обработкой основанием, таким как н-бутиллитий или тому подобные, и ДМФА или его эквивалентом. Соединение XI превращают в соединение XII в обычных условиях с применением малоновой кислоты или реагента Виттига. Соединение XII обрабатывают борсодержащим реагентом в присутствии Pd катализатора и подходящего лиганда, получая соединение XIII. Взаимодействие соединения XIII с избытком метилиодида дает соединение III (Схема 2). Затем соединение III превращают в соединение, имеющее формулу I, как показано на Схеме 1.

Следующие далее примеры приведены только в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны пониматься как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры

В последующих примерах описаны подробности синтеза, действия и применения соединений по настоящему изобретению. Необходимо понимать, что следующий ниже текст является всего лишь репрезентативным, и что настоящее изобретение не ограничивается только деталями, приведенными в данных примерах.

Синтез интермедиата L1

Получение 5-бром-2-метоксиизоникотинальдегида (1):

Перемешиваемый раствор диизопропиламина (111.6 мл, 0.79 моль) в ТГФ (200 мл) охлаждали до -20^oC в смеси сухой лед/ацетон, медленно добавляли н-бутиллитий (192 мл, 0.32 моль, 1.6 M) через канюлю и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, после чего охлаждали до -78^oC. Добавляли 5-бром-2-метоксипиридин (50 г, 0.27 моль) в ТГФ (150 мл) через канюлю в течение примерно 15 минут и затем перемешивали при той же температуре. Через 1 час добавляли сухой ДМФА (61.4 мл, 0.79 моль), медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали. Через 2 ч реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония. Органический слой сушили и упаривали, получая твердое вещество, которое промывали холодным гексаном, получая 5-бром-2-метоксиизоникотинальдегид (40 г, 69%) в виде бледно-желтого твердого вещества, ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ (м.д.): 10.09 (с, 1H), 8.52 (с, 1H), 7.14 (с, 1H), 3.85 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса 216.2 для C₇H₆BrNO₂; m/z, найдено 218.03 [M+H]⁺.

Получение (E)-этил 3-(5-бром-2-метоксипиридин-4-ил)акрилата (2):

Перемешиваемый раствор метил 5-бром-2-метоксиизоникотинальдегида (24 г, 0.11 моль) в дихлорметане (150 мл) охлаждали до 0^oC, этил 2-(трифенилфосфоранилиден) ацетат (38.6 г, 0.11 моль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и добавляли по каплям, после чего полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 10 ч и упаривали, получая остаток, который перемешивали со смесью 5% этилацетат/гексан. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат упаривали, получая (E)-этил 3-(5-бром-2-метоксипиридин-4-ил) акрилат (23.6 г, 74%) в виде белого твердого вещества. (25 г, 95% выход), ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ (м.д.): 8.40 (с, 1H), 7.68-7.64 (д, J = 16 Гц, 1H), 6.90-6.87 (д, J = 16 Гц, 1H), 4.25-4.19 (кв., J = 24 Гц, 2H), 3.84 (с, 3H), 1.28-1.24 (т, J =16 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса 286.3 для C₁₁H₁₂BrNO₃, m/z, найдено 288.16[M+2H]⁺.

Получение (E)-этил 3-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-4-ил)акрилата (3):

В перемешиваемый раствор (E)-метил 3-(5-бром-2-метоксипиридин-4-ил)акрилата (2, 28 г, 0.098 моль) в 1,4-диоксане (500 мл) добавляли биспинаколатодиборон (37.15 г, 0.146 моль), ацетат калия (19.18 г, 0.195 моль), дегазировали азотом в течение 15 мин, добавляли тетракис-трифенилфосфин палладий(0) (3.4 г, 0.005 моль) и снова дегазировали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат полностью упаривали, получая остаток, который растворяли в 500 мл этилацетата и промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушили безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель), элюируя раствором этилацетата в гексане (0-100%). Чистые фракции, в которых обнаруживался целевой продукт, упаривали, получая (E)-этил 3-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-4-ил)акрилат (24.4 г, 75% выход). ¹H ЯМР (ДМСО- d₆, 400 МГц,) δ (м.д.): 8.57 (с, 1H), 8.37 (д, J = 15, 6 Гц, 1H), 6.88 (с, 1H), 6.43-6.39 (д, J = 16 Гц, 1H), 4.29-4.23 (кв., J = 7.6 Гц, 2H), 3.9 (с, 3H), 1.34-1.32 (т, J = 6 Гц, 3H), 1.26 (с, 12H). MS (ESI): вычисленная масса 333.1 для C₁₇H₂₄BNO₅; m/z найдено, 334.2 [M+H]⁺.

Получение (E)-этил 3-(1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (L1):

В перемешиваемый раствор (E)-этил 3-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-4-ил)акрилата (3, 20 г, 0.060 моль) в ацетонитриле (14 мл) добавляли метилиодид (8.52 мл, 0.14 моль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 90°C в герметично закрытой пробирке. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и полностью упаривали растворитель, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя раствором этилацетата в гексане (0-100%). Чистые фракции, в которых обнаруживался целевой продукт, упаривали, получая (E)-этил 3-(1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат (16 г, 80% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ (м.д.): 8.17-8.12 (д, J = 16 Гц, 1H), 7.79 (с, 1H), 6.72 (с, 1H), 6.342-6.36 (д, J = 16 Гц, 1H), 4.27-4.22 (кв., J = 7.2 Гц, 2H), 3.55 (с, 3H), 1.34-1.31 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 1.31 (с, 12H). MS (ESI): вычисленная масса 333.1 для C₁₇H₂₄BNO₅; m/z найдено, 334.2 [M+H]⁺.

Синтез интермедиата L2

Получение (2-бром-4,5-диметилтиофен-3-ил)(4-хлорфенил)метанона (L2):

(2-амино-4,5-диметилтиофен-3-ил)(4-хлорфенил)метанон (4,2 г, 7.55 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл), охлаждали до 0°C и по каплям добавляли трет-бутил нитрит (0.86 г, 8.3 ммоль) в течение 10 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли бромид меди (II) (2.52 г, 1.13 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч, разбавляли дихлорметаном (50 мл) и 2н. раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель), элюируя смесью 0-10% этилацетат/гексан. Чистые фракции упаривали, получая (2-бром-4,5-диметилтиофен-3-ил)(4-хлорфенил)метанон в виде розового твердого вещества (0.55 г, 22%). ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7.75 (д, J =8.4 Гц, 2H), 7.62 (д, J =8.4 Гц, 2H), 2.30 (с, 3H), 1.90 (с, 3H), MS (ESI): вычисленная масса 329.64 для C₁₃H₁₀BrClOS; m/z найдено, 331.28 [M+H]⁺.

Синтез интермедиата L3

Получение 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (6):

В перемешиваемый раствор этил 2-метилтиазол-4-карбоксилата (5, 5.0 г, 29.23 ммоль) в EtOH: H₂O (1:1, 20 мл) добавляли NaOH (3.58 г, 87.7 ммоль) при 0-5 °C и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали, получая остаток в виде твердого вещества, который растворяли в воде и подкисляли 1н раствором соляной кислоты до ~ pH-5, получали бледно-розовое твердое вещество, фильтровали и сушили его в высоком вакууме (3.7 г, 88% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₅H₅NO₂S, 143.16; m/z найдено, 144.1[M+H]⁺.

Получение N-метокси-N,2-диметилтиазол-4-карбоксамида (7):

В перемешиваемый раствор 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (6, 3.2 г, 22.35 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли DIPEA (11.67 мл, 67.05 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксо-гексафторфосфат (HATU) (12.74 г, 33.52 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, добавляли при 0°C в атмосфере азота N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (4.36 г, 44.70 ммоль), перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре и гасили водой. Полученный остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали холодной водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, 5-20% смесь этилацетат/гексан), получая целевой продукт в виде бесцветной жидкости. (2.6 г, 63% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₇H₁₀N₂O₂S, 186.2; m/z, найдено 187.1[M+H]⁺.

Получение (4-хлорфенил)(2-метилтиазол-4-ил) метанона (8):

В раствор N-метокси-N,2-диметилтиазол-4-карбоксамида (7, 2.6 г, 13.96 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) в атмосфере N₂ при 0^oC по каплям добавляли 1M раствор 4-хлорфенилмагний бромида в диэтиловом эфире (18.14 мл, 18.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Полученный органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, 5-60% этилацетат/гексан), получая светло-желтое твердое вещество (0.67 г, 20% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₁H₈ClNOS, 237.71; m/z, найдено: 238 [M+H]⁺.

Получение (5-бром-2-метилтиазол-4-ил)(4-хлорфенил) метанона (L3):

В раствор (4-хлорфенил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (8, 0.7 г, 2.94 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляли N-бромсукцинимид (1.82 г, 10.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч и гасили водой. Полученный остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, 5-20% этилацетат/гексан), получая целевой продукт в виде коричневого твердого вещества. (0.29 г, 31.5 % выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₁H₇BrClNOS, 316.61; m/z найдено, 315.19 [M-1]^-.

Синтез интермедиата L4

Получение 2-бром-N-метокси-N-метилникотинамида (11):

В перемешиваемый раствор 2-бромникотиновой кислоты (9, 5.0 г, 20.3 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) добавляли DIPEA (8.6 мл, 49.5 ммоль), N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-этил метанаминия гексафторфосфат N-оксид (HATU) (12.2 г, 32.1 ммоль), и добавляли N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (10, 3.14 г, 32.1 ммоль) при 0°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, 15-25% этилацетат/гексан), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (5.1 г, 83.0% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₀H₁₁BrNO₃, 245.11; m/z, найдено: 246.9 [M+H]^+.

Получение (2-бромпиридин-3-ил)(4-хлорфенил)метанона (L4):

В перемешиваемый раствор 2-бром-N-метокси-N-метилникотинамида (11, 5.0 г, 20.3 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере N₂ при 0^oC по каплям добавляли 1.0M раствор 4-хлорфенилмагний бромида в диэтиловом эфире (23 мл, 22.4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества (5.0 г, 82% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₂H₇BrClNO, 294.5; m/z, найдено: 295.9[M+H]^-.

Синтез интермедиата L5

Получение 2-циклопропил-N-метокси-N-метилацетамида (13):

HATU (5 г, 15.0 ммоль) добавляли в раствор 2-циклопропилуксусной кислоты (12, 1.0 г, 10.0ммоль) в ДМФА (5 мл) и перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли диизопропиламин (11.5 мл, 70.0 ммоль), после чего добавляли N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (4.87 г, 50.0 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель), элюируя раствором этилацетата в гексане (0-15%). Чистые фракции упаривали, получая 2-циклопропил-N-метокси-N-метилацетамид (1.2 г, 85% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 3.60 (с, 3H), 3.05 (с, 3H), 2.26 (д, J = 8 Гц, 2H), 0.93-0.91 (м, 1H), 0.42-0.40 (м, 2H), 0.09-0.07 (м, 2H). MS (ESI): вычисленная масса для C₇H₁₃NO₂, 143.09; m/z найдено, 144.1 [M+H].

Получение 4-циклопропил-3-оксобутаннитрила (14):

н-Бутиллитий (33 мл, 52.0 ммоль) добавляли в раствор ацетонитрила (3.4 мл, 66.0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78^oC и перемешивали в течение 45 минут. Затем 2-циклопропил-N-метокси-N-метилацетамид (13, 6.3 г, 44.0 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), медленно добавляли и перемешивали при -78^oC. Через 1 ч реакционную смесь медленно нагревали до 25^oC и перемешивали. Через 2 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель), элюируя смесью 0-20% этилацетат/гексан. Чистые фракции упаривали, получая 4-циклопропил-3-оксобутаннитрил (5.5 г, 98%, выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 3.51 (с, 2H), 2.48 (д, J = 8 Гц, 2H), 1.03-0.97 (м, 1H), 0.66-0.61 (м, 2H), 0.20-0.15 (м, 2H). MS (ESI): вычисленная масса для C₇H₉NO, 123.07; m/z, найдено: 124.1 [M+H].

Получение 1-(2-амино-4,5-диметилтиофен-3-ил)-2-циклопропилэтан-1-она (15):

Серу (1.4 г, 6.9 ммоль) добавляли в виде твердого вещества в раствор 4-циклопропил-3-оксобутаннитрила (14, 5.5 г, 44.7 ммоль), 2-бутанона (3.2 г, 44.7 ммоль) и морфолина (3.8 мл, 44.7 ммоль) в этаноле (150 мл) при 25 °C. Полученную смесь затем нагревали до 70°C. Через 12 часов реакционную смесь охлаждали до 25 °C и выливали в насыщенный раствор хлорида натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 x 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель), элюируя смесью 0-20% этилацетат/гексан. Чистые фракции упаривали, получая 1-(2-амино-4,5-диметилтиофен-3-ил)-2-циклопропилэтан-1-он (6.3 г, 67% выход) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.03 (ушир.с, 2H), 2.59 (д, J=8 Гц, 2H), 2.10 (с, 3H) 2.05 (с, 3H), 1.01-0.98 (м, 1H), 0.44-0.39 (м, 2H), 0.09-0.05 (м, 2H). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₁H₁₅NOS, 209.13; m/z, найдено: 210.1 [M+H].

Получение 1-(2-бром-4,5-диметилтиофен-3-ил)-2-циклопропилэтан-1-она (L5):

1-(2-амино-4,5-диметилтиофен-3-ил)-2-циклопропилэтан-1-он (15, 1.3 г, 6.22 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл), охлаждали до 0°C и по каплям добавляли трет-бутил нитрит (0.83 г, 8.08 ммоль) в течение 10 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли бромид меди (II) (2.08 г, 9.33 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Через 1 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после чего разбавляли добавлением ДХМ (50 мл) и 2н HCl. Органический слой отделяли, сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя смесью 0-10% этилацетат/гексан. Чистые фракции упаривали, получая 1-(2-бром-4,5-диметилтиофен-3-ил)-2-циклопропилэтан-1-он (0.81 г, 47% выход) в виде оранжевого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2.74 (д, J =8 Гц, 2H), 2.24 (с, 3H), 2.04 (с, 3H), 1.01-0.98 (м, 1H), 0.48-0.44 (м, 2H), 0.13-0.09 (м, 2H). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₁H₁₃BrOS, 273.19; m/z найдено, 275.1 [M+2].

Синтез (4-хлорфенил)(1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)метанона L6:

Получение 4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-карбальдегида (17):

В перемешиваемый раствор 1-метил-1H-пиразол-5-карбальдегида (5.00 г, 0.045 моль) в ДМФА (40 мл) медленно добавляли NBS (8.1 г, 0.045 моль) в виде раствора в ДМФА в течение 10 мин при 0^oC. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, добавляли дробленый лед и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, органическую фракцию упаривали. Очистку проводили хроматографией на системе Combiflash (силикагель: этилацетат/гексан), целевое соединение элюировали чистым гексаном. Колоночные фракции, в которых обнаруживалось пятно целевого продукта, собирали и упаривали, получая 4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-карбальдегид с 99.58%-ной чистотой. (6.5 г; 76% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₅H₅BrN₂O, 187.96; m/z найдено, 189.0[M+H] +.

Получение (4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-ил)(4-хлорфенил)метанола (18):

В перемешиваемый раствор 4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-карбальдегида (6.00 г, 0.032 моль) в ТГФ (40 мл) медленно в течение 10 мин при 0^oC добавляли 1.0 (M) раствор (4-хлорфенил) магний бромида в диэтиловом эфире (1.3 мл, 0.0415 моль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при 0^oC, после чего перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, добавляли дробленый лед и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Очистку проводили промыванием н-пентаном, получая (4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-ил)(4-хлорфенил)метанол с 70%-ной чистотой. (10.0 г; количественный). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₁H₁₀BrClN₂O_, 299.97; m/z найдено, 311.0 [M+H]²⁺.

Получение (4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-ил)(4-хлорфенил) метанона (19):

В перемешиваемый раствор (4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-ил)(4-хлорфенил)метанола (10.0 г, 0.033 моль) в ДХМ (40 мл) добавляли пиридиний хлорхромат (10.0 г, 0.0462 моль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, органическую фракцию упаривали. Очистку проводили хроматографией на системе Combiflash (силикагель: этилацетат/гексан), целевое соединение элюировали смесью 4% ЭА/гексан. Колоночные фракции, в которых обнаруживалось пятно целевого продукта, собирали и упаривали, получая (4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-ил)(4-хлорфенил)метанон с 98.85%-ной чистотой. (7.0 г; 70% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₁H₈BrClN₂O_, 297.95; m/z найдено, 299.0[M+H]⁺.

Получение (4-хлорфенил)(1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)метанона (L6):

В перемешиваемый раствор (4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-ил)(4-хлорфенил) метанона (10.0 г, 0.035 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (15.18 г, 0.04385 моль) и ацетат калия (23.58 г, 0.28 моль) и дегазировали в течение 20 мин. Затем добавляли катализатор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (2.4 г, 0.0070 моль) и продолжали дегазирование. Реакционную смесь кипятили в течение 4 ч. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, проводили фильтрование, и реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, органическую фракцию упаривали. Очистку проводили хроматографией на системе Combiflash (силикагель: этилацетат/гексан), целевое соединение элюировали смесью 60% ЭА/гексан. Колоночные фракции, в которых обнаруживалось пятно целевого продукта, собирали и упаривали, получая (4-хлорфенил) (1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)метанон с 81.45%-ной чистотой. (4.5 г; 38% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₁₇H₂₀BClN₂O_3, 346.13; m/z найдено, 347.1[M+H]⁺.

Пример 1:±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат

Получение (E)-этил 3-(5-(3-(4-хлорбензоил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (20):

Смесь (2-бром-4,5-диметилтиофен-3-ил)(4-хлорфенил)метанона (Интермедиат L2, 0.5 г, 1.5 ммоль), (E)-этил 3-(1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (Интермедиат L1, 0.61 г, 1.80 ммоль) и 2M водного раствора бикарбоната натрия (0.25 г, 3.00 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл), реакционную смесь продували азотом в течение 10 минут, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.173 г, 0.15 ммоль) и снова продували азотом в течение 5 минут, после чего нагревали при 105^oC в течение 15 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая (E)-этил 3-(5-(3-(4-хлорбензоил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат (0.45 г, 65.2%) в виде бледно-розовой смолы. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7.684 (с, 1H), 7.53 (д, J =12 Гц), 7.41 (д, J =12 Гц, 2H), 7.11 (д, J = 16 Гц, 1H) 6.57 (с, 1H), 6.39 (д, J = 16 Гц, 1H), 4.10 (кв., J = 8 Гц, 2H), 3.32 (с, 3H), 2.39 (с, 3H), 1.99 (с, 3H), 0.83 (т, J = 8 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₂ClNO₄S, 455.10; m/z, найдено: 456.0, [M+H]^-.

Получение ±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетата

В раствор (E)-этил 3-(5-(3-(4-хлорбензоил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (20, 0.63 г, 0.14 ммоль) в этаноле (12 мл) добавляли формиат аммония (1.7 г, 27.0 ммоль) и нагревали до 90^oC. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая целевой продукт (0.47 г. 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.05 (с, 1H), 7.44 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.29 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.39 (д, J = 16 Гц, 1H), 4.25-4.21 (м, 1H), 4.15 (кв., J =4 Гц, 2H), 3.46 (с, 3H), 3.26 (д, J =8 Гц, 1H), 3.16 (д, J =8 Гц, 1H), 2.36 (с, 3H), 1.59 (с, 3H), 0.85 (т, J = 8 Гц, 3H), MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₃ClN₂O₃S, 454.11; m/z, найдено: 455.1 [M+H]^-.

Получение 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)уксусной кислоты (21):

4н. раствор гидроксида натрия (3.62 г, 90.6 ммоль) добавляли в раствор этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e] азепин-6-ил)ацетата (Пример a, 2.07 г, 4.5 ммоль) в метаноле (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 5 ч реакционную смесь упаривали для удаления летучих веществ, получая остаток, который помещали в воду и подкисляли 2н. раствором HCl, получая твердое вещество, которое фильтровали и сушили, получая 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)уксусную кислоту (1.65 г, 85%, выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 12.29 (с, 1H), 8.04 (с, 1H), 7.44 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 7.16 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 6.37 (с, 1H), 4.24 (т, J = 8Гц, 1H), 3.45 (с, 3H), 3.11-3.15 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₁₉ClN₂O₃S, 426.08; m/z, найдено: 427.2 [M+H].

Пример 2:

±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

Раствор этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетата (Пример 1, 0.4 г, 0.88 ммоль) в этиламине (2.1 мл, 2M раствор в ТГФ) охлаждали до 0°C и добавляли триметилалюминий (2.1 мл, 2M раствор в ТГФ). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 80°C. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид (0.14 г, 35%) в виде бледно-желтого твердого вещества, ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.12 (ушир.с, 1H), 8.02 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.32 (д, J = 8 Гц, 2H), 6.41 (с, 1H), 4.26 (т, J = 8 Гц, 1H), 3.45 (с, 3H), 3.10-3.04 (м, 2H), 2.96-2.94 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 1.59 (с, 3H), 1.01 (т, J =8 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₄ClN₃O₂S, 453.13; m/z, найдено: 454.2[M+H]⁺.

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров 2a и 2b

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров:

Колонка: CHIRALPAK IA( 250 мм X 4.6 мм X 5 мкм)

Длина волны 225 нм

Подвижная фаза: 100% MeOH

Пример 2a: (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c] тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.12 (ушир.с, 1H), 8.02 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.32 (д, J = 8 Гц, 2H) 6.41 (с, 1H) 4.26 (т, J = 8 Гц, 1H) 3.45 (с, 3H) 3.10-3.04 (м, 2H) 2.96-2.94 (м, 2H) 2.36 (с, 3H) 1.59 (с, 3H) 1.01 (т, J = 8 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₄ClN₃O₂S, 453.13; m/z, найдено: 454.2[M+H]⁺.

Пример 2b: (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.12 (ушир.с, 1H), 8.02 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8 Гц, 2H) 7.32 (д, J = 8 Гц, 2H) 6.41 (с, 1H) 4.26 (т, J = 8 Гц, 1H) 3.45 (с, 3H) 3.10-3.04 (м, 2H) 2.96-2.94 (м, 2H) 2.36 (с, 3H) 1.59 (с, 3H) 1.01 (т, J =8 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₄ClN₃O₂S, 453.13; m/z, найдено: 454.2[M+H]⁺.

Пример 3: ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

HATU (0.26 г, 0.699 ммоль) добавляли в раствор 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (21, 0.2 г, 0.47 ммоль) в ДМФА (5 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли жидкий аммиак (7 мл). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя смесью 0-10% MeOH/ДХМ. Чистые фракции упаривали, получая 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетамид (145 мг, 56% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ (м.д.): 8.02 (с, 1H), 7.59 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8 Гц, 2H) 7.33 (д, J = 8.0 Гц, 2H) 6.89 (с, 1H) 6.41 (с, 1H) 4.26 (т, J = 4 Гц, 1H) 3.45 (с, 3H) 3.01-2.91 (м, 2H) 2.36 (с, 3H) 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₀ClN₃O₂S, 428.10; m/z найдено, 429.1 [M+1].

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров 3a и 3b:

Колонка: CHIRALPAK IA (250 мм X 4.6 м X 5 мкм)

Длина волны 265 нм

Подвижная фаза: 0.1% ДЭА в 100 % MeOH

Пример 3a: (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ (м.д.): 8.02 (с, 1H), 7.59 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.33 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 6.89 (с, 1H), 6.41 (с, 1H), 4.26 (т, J=4 Гц, 1H), 3.45 (с, 3H), 3.01-2.91 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₀ClN₃O₂S, 428.10; m/z найдено, 429.1 [M+1].

Пример 3b: (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

Пример 4: ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c] тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат (Пример 1, 0.35 г, 0.76 ммоль) и 4-аминофенол (0.41 г, 0.76 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), охлаждали до 0°C и добавляли триметилалюминий (1.81 мл, 2M раствор в ТГФ). Через 30 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 80°C. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид (0.161 г, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества, ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 9.94 (с, 1H), 9.12 (с, 1H), 8.04 (ушир.с, 1H), 7.42 (д, J =8 Гц, 2H), 7.34-7.30 (м, 4H), 6.66 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.47 (с, 1H), 4.34 (т, J =4 Гц, 1H), 3.45 (с, 3H), 3.18-3.16 (м, 2H), 2.36 (с, 3H) 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₈H₂₄ClN₃O₃S, 517.2; m/z, найдено: 518.1 [M+H]⁺.

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров примера 4:

CHIRALPAK IA (250 мм X 4.6 мм X 5 мкм)

Длина волны 254 нм

Подвижная фаза: 0.1% ДЭА в 100 % MeOH

Пример 4a:

(S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 9.94 (с, 1H), 9.12 (с, 1H), 8.04 (ушир.с, 1H), 7.42 (д, J =8 Гц, 2H), 7.34-7.30 (м, 4H), 6.66 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.47 (с, 1H), 4.34 (т, J=4 Гц, 1H), 3.45 (с, 3H), 3.18-3.16 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₈H₂₄ClN₃O₃S, 517.2; m/z, найдено: 518.1 [M+H]⁺.

Пример 4b:

(R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 9.94 (с, 1H), 9.12 (с, 1H), 8.04 (ушир.с, 1H), 7.42 (д, J =8 Гц, 2H), 7.34-7.30 (м, 4H), 6.66 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.47 (с, 1H), 4.34 (т, J =4 Гц, 1H), 3.45 (с, 3H), 3.18-3.16 (м, 2H), 2.36 (с, 3H) 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₈H₂₄ClN₃O₃S, 517.2; m/z, найдено: 518.1 [M+H]⁺.

Пример 5:

(R)-2-(4-(4-цианофенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

В перемешиваемый раствор (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамида (0.1 г, 0.22 ммоль, Пример 2a) в ДМФА (2 мл) добавляли Zn(CN)₂ (0.04 г, 0.33 ммоль) и продували реакционную смесь азотом в течение 15 минут. В полученную смесь добавляли dppf (12 мг, 0.02 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (10 мг, 0.01 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 130°C в течение 16 ч, гасили водой и упаривали, удаляя ДМФА. В полученный остаток добавляли 5%-ный раствор MeOH в ДХМ. Содержащий целевой продукт органический слой промывали холодной водой, сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (элюирование смесью 1-5% MeOH/ДХМ), получая не совсем белое твердое вещество (0.018 г, 40% выход). ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ (м.д.): 8.13 (т, 1H), 8.04 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.47 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.42 (с, 1H), 4.3 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 3.45 (с, 3H), 3.11- 3.04 (м, 2H), 2.98-2.96 (м, 2H), 2.36 (с, 3H), 1.56 (с, 3H), 1.01 (т, J = 7.6 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₅H₂₄N4O₂S, 444.56; m/z найдено, 445.1 [M+H]⁺.

Пример 6:

±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c] тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)ацетат

Получение (E)-этил 3-(5-(4-(4-хлорбензоил)-2-метилтиазол-5-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (22):

В перемешиваемый раствор (5-бром-2-метилтиазол-4-ил)(4-хлорфенил)метанона (Интермедиат L3, 0.24 г, 0.75 ммоль) в толуоле (3 мл) при комнатной температуре добавляли (E)-этил 3-(1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат (Интермедиат L1, 0.33 г, 0.99 ммоль), 2н. раствор бикарбоната натрия (0.76 мл, 1.52 ммоль) и продували азотом в течение 15 минут, после чего добавляли Pd(PPh₃)₄(0.087 г, 0.075 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при 110 °C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, 5-60% этилацетат/гексан), получая коричневое твердое вещество (0.18 г, 53% выход).MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₁₉ClN₂O₄S, 442.92; m/z, найдено: 443.1[M+H]⁺.

Пример 6:

±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло [5,4-e]азепин-6-ил)ацетат

В перемешиваемый раствор (E)-этил 3-(5-(4-(4-хлорбензоил)-2-метилтиазол-5-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (22, 0.18 г, 0.4 ммоль) в EtOH (4 мл) при комнатной температуре добавляли формиат аммония (1.03 мл, 16.28 ммоль) и перемешивали при 85°C в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали, получая твердый остаток, который растворяли в воде и дважды экстрагировали 10%-ным раствором MeOH/дихлорметан, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, 2-4% MeOH/дихлорметан), получая целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ (м.д.): 8.16 (с, 1H), 7.51 (д, J= 8.8 Гц, 2H), 7.43 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.43 (с, 1H), 4.29-4.26 (т, J = 4.4 Гц, 1H), 4.1-4.07 (м, 2H), 3.46 (с, 3H), 3.38-3.33 (с, 3H), 3.12 (м, 2H), 1.18-1.15 (т, J = 10.4 Гц, 3H), MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₀ClN₃O₃S, 441.94; m/z, найдено: 442.0 [M+H]⁺.

Пример 7: ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c] тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

В перемешиваемый раствор этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)ацетата (Пример 6, 0.05 г, 0.113 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли этиламин (0.45 мл, 0.9 ммоль, раствор в ТГФ), после чего добавляли триметилалюминий (0.45 мл, 0.9 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 6 ч при 90°C. Полученную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя смесью 2-3% MeOH/дихлорметан, получая целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества. (0.02 г, 40% выход). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ (м.д.): 8.14 (ушир.с, 2H), 7.53 (д, J= 8.8 Гц, 2H), 7.42 (д, J= 8.4 Гц, 2H), 6.42 (с, 1H), 4.3 (т, J = 6 Гц, 1H ), 3.45 (с,3H), ), 3.14-3.02 (м, 3H), 2.94-2.9 (м, 1H), 2.7 (с, 3H), 1.01 (т, J = 7.2 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₁ClN₄O₂S, 440.96; m/z, найдено: 441.1.

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров Примера 7:

CHIRALPAK IA (250 мм X 4.6 мм X 5 мкм)

Длина волны 254 нм

Подвижная фаза: 0.1% ДЭА в 100 % MeOH

Пример 7a:

(R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e] азепин-6-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ (м.д.): 8.14 (ушир.с, 2H), 7.53 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 7.42 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.42 (с, 1H), 4.3 (т, J = 6 Гц, 1H ), 3.45 (с, 3H), 3.14-3.02 (м, 3H), 2.94-2.90 (м, 1H), 2.7 (с, 3H), 1.01 (т, J = 7.2 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₁ClN₄O₂S, 440.96; m/z, найдено: 441.1.

Пример 7b:

(S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e] азепин-6-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц,) δ (м.д.): 8.14 (ушир.с, 2H), 7.53 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 7.42 (д, J= 8.4 Гц, 2H), 6.42 (с,1H), 4.3 (т, J = 6 Гц, 1H), 3.45 (с,3H), 3.14-3.02 (м, 3H), 2.94-2.90 (м, 1H), 2.7 (с, 3H), 1.01 (т, J = 7.2 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₁ClN₄O₂S, 440.96; m/z, найдено: 441.1.

Пример 8:

±этил 2-(5-(4-хлорфенил)-10-метил-9-оксо-9,10-дигидро-7H-дипиридо[3,2-c:3',4'-e] азепин-7-ил)ацетат

Получение (E)-этил 3-(3-(4-хлорбензоил)-1'-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-4'-ил)акрилата (23):

В перемешиваемый раствор (2-бромпиридин-3-ил)(4-хлорфенил)метанона (Интермедиат L4, 0.5 г, 1.5 ммоль) в смеси диметоксиэтана и воды (60:15 мл) при комнатной температуре добавляли (E)-этил 3-(1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат (Интермедиат L1, 0.45 г, 1.5 ммоль) и карбонат натрия (0.5 г, 4.5 ммоль) и продували азотом в течение 15 мин, после чего добавляли Pd(PPh₃)₄(0.2 г, 0.15 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали в течение 1 ч при 90°C. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, 60-70% этилацетат/гексан), получая ~50%-ный продукт. MS (ESI): вычисленная масса для C₂₃H₁₉ClN2O₄, 422.8; m/z, найдено: 423 [M+H]⁺.

Пример 8:

±этил 2-(5-(4-хлорфенил)-10-метил-9-оксо-9,10-дигидро-7H-дипиридо[3,2-c:3',4'-e] азепин-7-ил)ацетат

В перемешиваемый раствор (E)-этил 3-(3-(4-хлорбензоил)-1'-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-4'-ил)акрилата (23, 0.3 г, 0.71 ммоль) в EtOH (4 мл) при комнатной температуре добавляли формиат аммония (5.0 г, 32 ммоль) и перемешивали при 85°C в течение 18 ч в автоклаве. Реакционную смесь упаривали, получая твердый остаток, который растворяли в воде и дважды экстрагировали 10%-ной смесью MeOH/дихлорметан, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, 2-4% MeOH/дихлорметан), получая 40%-ный продукт. MS (ESI): вычисленная масса для C₂₃H₂₀ClN₃O₃, 421.92; m/z, найдено: 424.0 [M+H]⁺.

Пример 9:

±этил 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат

Получение этил (E)-3-(5-(3-(2-циклопропилацетил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (24):

Смесь 1-(2-бром-4,5-диметилтиофен-3-ил)-2-циклопропилэтан-1-она (0.8 г, 2.93 ммоль, L5), этил (E)-3-(1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (L1, 1.17 г, 3.51 ммоль) и 2M раствора бикарбоната натрия (0.98 г, 11.72 ммоль) перемешивали в толуоле (30 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин) палладий(0) (0.68 г, 0.58 ммоль) и снова продували азотом в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали до 105°C, через 15 ч охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя смесью 0-10% MeOH/ДХМ. Чистые фракции упаривали, получая этил (E)-3-(5-(3-(2-циклопропилацетил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат (0.42 г, 36%, выход) в виде бледно-розовой жидкости. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 7.89 (с, 1H), 7.22 (д, J = 36 Гц, 1H), 6.85 (с, 1H), 6.59 (д, J = 16 Гц, 1H), 4.11 (кв., J = 8 Гц, 2H), 3.42 (с, 3H), 2.32 (с, 3H), 2.25 (д, J = 8 Гц, 2H), 2.08 (с, 3H), 1.24 (т, J = 8 Гц, 3H), 0.78 (м, 1H), 0.36-0.31 (м, 2H), 0.16-0.14 (м, 2H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₅NO₄S, 399.15; m/z найдено, 400.1 [M+H].

Пример 9:

±этил 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат

В раствор этил (E)-3-(5-(3-(2-циклопропилацетил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (24, 0.2 г, 0.5ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли формиат аммония (1.26 г, 20.0 ммоль) и нагревали до 90^oC. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя смесью 0-10% MeOH:ДХМ. Чистые фракции упаривали, получая этил 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат (0.145 г, 70% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₆N₂O₃S, 398.17; m/z, найдено: 399.2 [M+H].

Получение 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)уксусной кислоты (25):

Этил 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо [4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат (Пример 9, 0.14 мг, 0.35 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл), после чего добавляли 4н. раствор гидроксида натрия (0.28 г, 7.0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч летучие вещества удаляли, и остаток растворяли в воде и подкисляли 2н. раствором соляной кислоты. Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили, получая 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)уксусную кислоту (0.11 г, 85% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI): вычисленная масса для C₂₀H₂₂N₂O₃S, 370.14; m/z, найдено: 371.2 [M+H].

Пример 10: ±2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)уксусную кислоту (25, 0.105 г, 0.2 ммоль) и HATU (0.161 г, 0.4 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл), перемешивали при 25^oC, через 5 мин добавляли этиламин (0.1 мл, 1.0 ммоль, раствор в ТГФ) и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя смесью 0-10% MeOH/ДХМ. Чистые фракции упаривали, получая 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e] азепин-6-ил)-N-этилацетамид (0.04 г, 35% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.04 (т, 1H), 7.93 (с, 1H), 6.36 (с, 1H), 4.09 (т, J = 8 Гц, 1H), 3.44 (с, 3H), 3.04-3.00 (м, 2H), 2.96-2.87 (м, 1H), 2.78-2.73 (м, 1H), 2.65-2.47 (м, 1H), 2.35 (с, 3H), 2.25-2.19 (м, 1H), 2.16 (м, 3H), 0.96 (т, J =12 Гц, 3H), 0.61 (м, 1H), 0.20-0.14 (м, 2H), -0.09-0.13 (м, 2H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₇N₃O₂S, 397.18; m/z найдено, 398.2[M+H].

Пример 11:

±Этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e] азепин-5-ил)ацетат

Получение ±этил-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e] азепин-5-ил)ацетата

В раствор этил (E)-3-(4'-(4-хлорбензоил)-6'-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-[3,3'-бипиридин]-4-ил)акрилата (26, 0.36 г, 0.79 ммоль) в этаноле (5 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли формиат аммония (1.0 г, 15.9 ммоль) и нагревали до 90^oC. Через 15 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая остаток. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя смесью 0-10% MeOH/ДХМ. Чистые фракции упаривали, получая целевое соединение (0.33 г, 90% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₂ClN₃O₄, 451.13; m/z найдено, 452.1 [M+1].

Пример 12:

±2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e] азепин-5-ил)-N-этилацетамид

В перемешиваемый раствор этил 2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e]азепин-5-ил)ацетата (Пример 11, 0.33 г, 0.72 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) добавляли этиламин (1.8 мл, 3.6 ммоль), после чего добавляли триметилалюминий (1M, 4.6 мл, 3.6 ммоль) при 0°C в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 90°C и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Полученный остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель), элюируя смесью 0-10% MeOH/ДХМ, получая 2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид (0.16 г, 45% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.53 (с, 1H), 8.11-8.04 (м, 2H), 7.50-7.45 (м, 4H), 6.63 (с, 1H), 6.39 (с, 1H), 4.26 (т, J = 8 Гц, 1H), 3.91 (с, 3H), 3.44 (с, 3H), 3.09-3.04 (м, 2H), 2.94-2.92 (м, 2H), 1.00 (т, J = 7.4 Гц, 3H): MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₃ClN₄O₃, 450.15; m/z найдено, 451.3 [M+1].

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров (u и v):

Колонка: CHIRALPAK IA (250 мм X 4.6 мм X 5 мкм)

Длина волны: 265 нм

Подвижная фаза: 0.1% ДЭА в 100 % MeOH

Пример 12a:

(S)-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.53 (с, 1H), 8.11-8.04 (м, 2H), 7.50-7.40 (м, 4H), 6.63 (с, 1H), 6.39 (с, 1H), 4.26 (т, 1H, J = 8 Гц, 1H), 3.91 (с, 3H), 3.44 (с, 3H), 3.09-3.04 (м, 2H), 2.94-2.92 (м, 2H), 1.00 (т, J = 4 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₃ClN₄O₃, 450.15; m/z найдено, 451.3 [M+1].

Пример 12b:

(R)-2-(7-(4-хлорфенил)-9-метокси-2-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2H-дипиридо[4,3-c:3',4'-e]азепин-5-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.53 (с, 1H), 8.11-8.04 (м, 2H), 7.45 (м, 4H), 6.63 (с, 1H), 6.39 (с, 1H), 4.26 (т, 1H, J = 8 Гц, 1H), 3.91 (с, 3H), 3.44 (с, 3H), 3.09-3.04 (м, 2H), 2.94-2.92 (м, 2H), 1.00 (т, J = 4 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₃ClN₄O₃, 450.15; m/z найдено, 451.3 [M+1].

Пример 13:

±этил 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридо [3,4-e]азепин-6-ил)ацетат

Получение этил (E)-3-(5-(5-(4-хлорбензоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-4-ил) акрилата (28)

В перемешиваемый раствор этил (E)-3-(5-бром-2-метоксипиридин-4-ил)акрилата (27, 3.0 г, 0.011 моль) в толуоле (50 мл) добавляли (4-хлорфенил)(1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)метанон (Интермедиат L6, 4.3 г, 0.013 моль), после чего добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (3.5 г, 0.042 моль) и дегазировали в течение 10 минут. Затем добавляли катализатор тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2 г, 0.002 моль), после чего кипятили в течение ночи. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, реакционную смесь фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный органический слой упаривали и очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель: этилацетат/гексан), целевое соединение элюировали смесью 13% ЭА/гексан. Колоночные фракции, в которых обнаруживался целевой продукт, собирали и упаривали, получая целевое соединение (2.0 г, 45% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₀ClN₃O_4, 425.11; m/z, найдено: 426.1[M+H]⁺.

Получение этил (E)-3-(5-(5-(4-хлорбензоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (29):

В перемешиваемый раствор этил (E)-3-(5-(5-(4-хлорбензоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-4-ил)акрилата (28, 2.0 г, 0.0047 моль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли метилиодид (1.46 мл, 0.024 моль). Реакционную смесь нагревали при 90^oC в течение ночи в герметично закрытой пробирке. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, реакционную смесь упаривали и очищали хроматографией на системе Combiflash (нейтральный оксид алюминия: MeOH/ДХМ). Колоночные фракции, в которых обнаруживался целевой продукт, собирали и упаривали, получая этил(E)-3-(5-(5-(4-хлорбензоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат (1.0 г; 50% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₀ClN₃O_4, 425.11; m/z, найдено: 426.1[M+H]⁺.

Пример 13:

±этил (Z)-2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидропиразоло[3,4-c]пиридо [3,4-e]азепин-6(3H)-илиден)ацетат

В перемешиваемый раствор этил (E)-3-(5-(5-(4-хлорбензоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (29, 0.3 г, 0.007 моль) в EtOH (10 мл) добавляли формиат аммония (1.8 г, 0.0282 моль) и нагревали в течение ночи при 85^oC. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, этанол упаривали, полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Полученное соединение очищали хроматографией на системе Combiflash (нейтральный оксид алюминия: MeOH/ДХМ), целевое соединение элюировали смесью 5% MeOH/ДХМ. Колоночные фракции, в которых обнаруживался целевой продукт, собирали и упаривали, получая целевое соединение (0.08 г; 26% выход). ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.15 (с, 1H), 7.96 (с, 1H), 7.51 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 7.34 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.41 (с, 1H), 4.25 (м, 1H), 4.23-4.04 (м, 2H), 3.45 (с, 6H), 3.33-3.19 (м, 2H), 1.16 (т, J =, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₁₉ClN₄O_3, 424.13; m/z, найдено: 425.2[M+H]⁺.

Получение 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c] пиридо[3,4-e]азепин-6-ил)уксусной кислоты (30)

В перемешиваемый раствор этил (Z)-2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидропиразоло[3,4-c]пиридо[3,4-e]азепин-6(3H)-илиден)ацетата (0.3 г; 0.007 моль) в MeOH (10 мл) добавляли 4н. раствор NaOH и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, MeOH упаривали, полученный остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали водой. Водный слой подкисляли 2н. раствором HCl до pH 3, полученный осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, получая целевое соединение. (0.2 г, 70% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₀H₁₅ClN₄O_3, 396.10; m/z, найдено: 397.1[M+H]^+.

Пример 14:

±2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридо[3,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

В перемешиваемый раствор (Z)-2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидропиразоло[3,4-c]пиридо[3,4-e]азепин-6(3H)-илиден)уксусной кислоты (30, 0.2 г, 0.5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли HATU (0.29 г, 0.75 ммоль). Через 5 мин перемешивания добавляли этиламин (0.113 г, 2.5 ммоль), затем DIPEA (0.16 мл, 0.1 ммоль) и перемешивали 30 мин. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, в реакционную смесь добавляли дробленый лед и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Полученное соединение очищали хроматографией на системе Combiflash (нейтральный оксид алюминия: MeOH/ДХМ), и целевое соединение элюировали смесью 5% MeOH/ДХМ. Колоночные фракции, в которых обнаруживался целевой продукт, собирали и упаривали, получая целевой продукт (0.21 г; 99% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₂ClN₅O_2, 423.15; m/z, найдено: 424.1[M+H]⁺.

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров (14a и 14b):

Пример 14a: (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло [3,4-c]пиридо[3,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.16 (ушир.с, 1H), 8.13 (с, 1H), 7.94 (с, 1H), 7.72 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.44(д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.41 (с, 1H), 4.35 (ушир.с, 1H), 4.00 (с, 3H), 2.89 - 2.84 (м, 1H), 1.00 (т, J = 7.6 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₂ClN₅O_2, 423.15; m/z, найдено: 424.1[M+H]⁺.

Пример 14b: (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло [3,4-c]пиридо[3,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.16 (ушир.с, 1H), 8.13 (с, 1H), 7.94 (с, 1H), 7.72 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.44 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.41 (с, 1H), 4.35 (ушир.с, 1H), 4.00 (с, 3H), 2.89 - 2.84 (м, 1H), 1.00 (т, J = 7.6 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₂ClN₅O_2, 423.15; m/z, найдено: 424.1[M+H]⁺.

Пример 15:

±этил 2-(4-(4-хлорфенил)-8-метокси-2,3-диметил-4,6-дигидротиено [2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетат

Получение (E)-этил 3-(5-(3-(4-хлорбензоил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-2-метоксипиридин-4-ил)акрилата (31):

Смесь (2-бром-4,5-диметилтиофен-3-ил)(4-хлорфенил)метанона (Интермедиат L2, 0.35 г, 1.5 ммоль), (E)-этил 3-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-4-ил)акрилата (Интермедиат L1 0.425 г, 1.30 ммоль) и 2M раствора бикарбоната натрия (0.178 г, 2.12 ммоль) смешивали в толуоле (20 мл) и продували азотом в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.12 г, 0.0106 ммоль) и снова продували азотом в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали при 105°C в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель), элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая целевое соединение в виде бледно-розовой жидкости (0.388 г, 80%). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₂ClNO₄S, 455.11; m/z, найдено: 456.0 [M+H]⁺.

Получение (E)-этил 3-(5-(3-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-2-метоксипиридин-4-ил)акрилата (32):

В раствор (E)-этил 3-(5-(3-(4-хлорбензоил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-2 метоксипиридин-4-ил)акрилата (31, 0.34 г, 0.75ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли гептагидрат хлорида церия (III) (0.418 г, 1.12 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляли боргидрид натрия (0.041 г, 1.12 ммоль) при 0^oC. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая (E)-этил 3-(5-(3-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-2-метоксипиридин-4-ил)акрилат (0.27 г, 80%) в виде бледно-желтой густой жидкости. MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₄ClNO₄S, 457.11; m/z, найдено: 458.0 [M+H]⁺.

Получение ±этил 2-(4-(4-хлорфенил)-8-метокси-2,3-диметил-4,6-дигидротиено [2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетата (33):

Раствор (E)-этил 3-(5-(3-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-4,5-диметилтиофен-2-ил)-2-метоксипиридин-4-ил)акрилата (32, 0.26 г, 0.57ммоль) и 1,8-диазабициклоундец-7-ена (0.432 г, 2.84 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 25^oC и через 24 ч упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая этил 2-(4-(4-хлорфенил)-8-метокси-2,3-диметил-4,6-дигидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетат (0.21 г, 80%) в виде бледно-розовой жидкости. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 8.429 (с, 1H), 7.42 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.06 (д, J = 8.4, 2H), 6.66 (с, 1H), 6.06 (с, 1H), 5.02-4.98 (м, 1H), 4.18 (кв., J = 8 Гц, 2H), 3.85 (с, 3H), 3.24-3.19 (м, 1H), 2.91-2.84 (м, 1H), 2.24-2.28 (м, 3H), 1.63 (с, 3H), 1.23 (т, J = 8 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₄ClNO₄S, 457.11; m/z, найдено: 458.1 [M+H]⁺.

Пример 15: ±этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено [2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетат

В раствор этил 2-(4-(4-хлорфенил)-8-метокси-2,3-диметил-4,6-дигидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетата (33, 0.2 г, 0.44 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли метилиодид (0.08 мл, 1.31 ммоль) и нагревали до 80^oC в герметично закрытой пробирке. Через 15 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель), элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил) ацетат (0.18 г, 90%) в виде кристаллического твердого вещества. MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₄ClNO₄S, 457.11; m/z, найдено: 458.1 [M+H]⁺. ЯМР отсутствует (анализ не проводился).

Получение ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено [2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (34):

Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено [2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетат (Пример 15, 0.18 г, 0.42 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 4н. раствор гидроксида натрия (0.08 г, 2.02 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли, и остаток растворяли в воде и подкисляли 2н. раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили, получая 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)уксусную кислоту (0.15 г, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₀ClNO₄S, 429.08 ; m/z, найдено: 430.0 [M+H]⁺.

Пример 16: ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено [2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид

2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)уксусную кислоту (34, 0.145 г, 0.34 ммоль) и HATU (0.194 г, 0.51 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл), перемешивали при 25^oC, через 5 мин добавляли раствор этиламина (0.344 мл, 0.68 ммоль, 2н. раствор в ТГФ) и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид (0.11 г, 71%) в виде бледно-желтого твердого вещества, ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 7.99 (т, J = 4 Гц, 1H), 7.94 (с, 1H), 7.34 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.07 (д, J = 8 Гц, 1H), 6.18 (с, 1H), 8.89 (с, 1H), 4.96-4.92 (м, 1H), 3.47 (с, 3H), 3.19-3.09 (м, 2H), 2.78-2.73 (м, 1H), 2.58-2.54 (м, 1H), 2.23 (с, 3H) 1.58 (с, 3H), 1.06 (т, J = 8 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₅ClN₂O₃S, 456.13; m/z, найдено: 457.1 [M+H].

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров cc и dd

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров:

Колонка: CHIRALPAK IA( 250 мм X 4.6 мм X 5 мкм)

Длина волны: 295 нм

Подвижная фаза: н-гексан : 0.1% ДЭА в этаноле (50:50)

Пример 16a:

2-(4S, 6S)-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 7.99 (т, J = 4Гц, 1H), 7.94 (с, 1H), 7.34 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.07 (д, J = 8 Гц, 1H), 6.18 (с, 1H), 8.89 (с, 1H), 4.96-4.92 (м, 1H), 3.47 (с, 3H), 3.19-3.09 (м, 2H), 2.78-2.73 (м, 1H), 2.58-2.54 (м, 1H), 2.23 (с, 3H) 1.58 (с, 3H), 1.06 (т, J= 8 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₅ClN₂O₃S, 456.13 ; m/z, найдено: 457.1 [M+H].

Пример 16b:

2-(4R, 6R) (4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено [2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 7.99 (т, J = 4 Гц, 1H), 7.94 (с, 1H), 7.34 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.07 (д, J = 8 Гц, 1H), 6.18 (с, 1H), 8.89 (с, 1H), 4.96-4.92 (м, 1H), 3.47 (с, 3H), 3.19-3.09 (м, 2H), 2.78-2.73 (м, 1H), 2.58-2.54 (м, 1H), 2.23 (с, 3H) 1.58 (с, 3H), 1.06 (т, J= 8 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₄H₂₅ClN₂O₃S, 456.13; m/z, найдено: 457.1 [M+H].

Пример 17: ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено [2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетамид

кислоты (0.2 г, 0.466 ммоль) в ДМФА (5 мл) и перемешивали при 25^oC. Через 5 мин добавляли жидкий аммиак (7 мл) и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя раствором метанола в дихлорметане (0-10%). Чистые фракции упаривали, получая 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c] пиридин-6-ил)ацетамид (0.280 г, 58% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 7.93 (с, 1H), 7.48 (с, 1H), 7.34 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.09 (д, J = 8 Гц, 2H), 6.96 (с, 1H), 6.19 (с, 1H), 5.94 (с, 1H), 4.92 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 3.47 (с, 3H), 2.79-2.74 (м, 1H), 2.61-2.55 (м, 1H), 2.30 (с, 3H), 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₁ClN₂O₃S, 428.1 m/z найдено, 429.1 [M+1].

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров:

Колонка: CHIRALPAK IA (250 мм X 4.6 мм X 5 мкм)

УФ: 265 нм

Подвижная фаза: н-гексан : 0.1% ДЭА в ИПС (70:30)

Пример 17a:

2-((4S,6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино [4,3-c]пиридин-6-ил)ацетамид

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 7.93 (с, 1H), 7.48 (с, 1H), 7.34 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.09 (д, J = 8 Гц, 2H), 6.96 (с, 1H), 6.19 (с, 1H), 5.94 (с, 1H), 4.92 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 3.47 (с, 3H), 2.79-2.74 (м, 1H), 2.61-2.55 (м, 1H), 2.30 (с, 3H), 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₁ClN₂O₃S, 428.1 m/z найдено, 429.1 [M+1].

Пример 17b:

2-((4R,6R)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетамид

Пример 18:

±4-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-2,3,9-триметил-4,9-дигидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-8(6H)-он

В раствор этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидротиено[2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетата (15, 0.5 г, 0.11 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (80 мг, 2.9 ммоль) и нагревали до 60^oC, при такой же температуре медленно добавляли метанол (3 мл). Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали, получая остаток, который помещали в этилацетат и промывали водой. Органический слой упаривали, получая густую массу. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на системе Combiflash, элюируя смесью 0-10% MeOH/ДХМ. Чистые фракции упаривали, получая 4-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-2,3,9-триметил-4,9-дигидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-8(6H)-он (0.2 г, 46% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 7.92 (с, 1H), 7.35 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 7.16 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 6.22 (с, 1H), 5.95 (с, 1H), 4.67-4.62 (м, 2H), 3.72-3.64 (м, 2H), 3.47 (с, 3H), 2.22 (с, 3H) , 2.02-1.98 (м, 1H), 1.77-1.71 (м, 1H), 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₂ClNO₃S, 415.10; m/z найдено, 416.1 [M+1].

Метод препаративной хиральной ВЭЖХ для разделения энантиомеров из Примера 17:

Колонка: CHIRALPAK IA (250 мм X 4.6 м X 5 мкм)

УФ: 265 нм

Подвижная фаза A: МТБЭ

Подвижная фаза B: Этанол с 0.1%ДЭА

Пример 18a:

(4S,6S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-2,3,9-триметил-4,9-дигидротиено[2',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-8(6H)-он

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 7.92 (с, 1H), 7.35 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 7.16 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 6.22 (с, 1H), 5.95 (с, 1H), 4.67-4.62 (м, 2H), 3.72-3.64 (м, 2H), 3.47 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 2.02-1.98 (м, 1H), 1.77-1.71 (м, 1H), 1.59 (с, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₂ClNO₃S, 415.10; m/z найдено, 416.1 [M+1].

Пример 18b:

(4R,6R)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтил)-2,3,9-триметил-4,9-дигидротиено [2',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-8(6H)-он

Пример 19:

±этил 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-3,6,8,9-тетрагидропиразоло[3,4-c] пиридо[3,4-e]азепин-6-ил)ацетат

В перемешиваемый раствор этил (E)-3-(5-(5-(4-хлорбензоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (29, 1.00 г, 0.002 моль) в MeOH (20 мл) добавляли CeCl₃.7H₂O (1.3 г, 0.0035 моль). Затем реакционную смесь охлаждали до температуры ≤ -10^oC. Затем порциями добавляли NaBH₄ (0.284 г, 0.0075 моль) и перемешивали 20 мин. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, реакционную смесь упаривали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Полученное соединение очищали хроматографией на системе Combiflash (нейтральный оксид алюминия, элюент MeOH/ДХМ). Колоночные фракции, в которых обнаруживался целевой продукт, собирали и упаривали, получая этил (E)-3-(5-(5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилат (1.00 г, 99% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₂ClN₃O_4, 427.13; m/z, найдено: 428.1[M+H]⁺.

Пример 19: этил 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил) ацетат

В перемешиваемый раствор этил (E)-3-(5-(5-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)акрилата (35, 1.00 г, 0.002 моль) в EtOH (20 мл) добавляли K₂CO₃ (1.6 г, 0.011 моль). Через 5 мин перемешивания добавляли DBU (1 мл, 0.0070 моль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего упаривали и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Полученное соединение очищали хроматографией на системе Combiflash (силикагель, элюент MeOH/ДХМ). Колоночные фракции, в которых обнаруживался целевой продукт, собирали и упаривали, получая этил 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4',3':5,6] оксепино [4,3-c]пиридин-6-ил)ацетат. (0.3 г; 30% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₂ClN₃O_4, 427.13; m/z, найдено: 428.3[M+H]⁺.

Получение 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло [4',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (36)

В перемешиваемый раствор этил2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)ацетата (0.3 г, 0.007 моль) в MeOH (10 мл) добавляли 4н. раствор NaOH и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, MeOH упаривали, полученный остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали водой. Водный слой подкисляли 2н. раствором соляной кислоты до pH 3. Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)уксусную кислоту с 90.43%-ной чистотой (0.28 г; 99% выход). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₀H₁₈ClN₃O₄399.10; m/z, найдено: 400.1[M+H]⁺.

Пример 20:

2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4',3':5,6] оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)-N-этилацетамид

В перемешиваемый раствор 2-(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-8-оксо-4,6,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4',3':5,6]оксепино[4,3-c]пиридин-6-ил)уксусной кислоты (0.1 г, 0.00025 моль) в ДМФА (10 мл) добавляли HATU (0.145 г, 0.00037 моль). Через 5 мин перемешивания добавляли этиламин (0.57 г, 0.00125 моль), затем добавляли DIPEA (0.08 мл, 0.0005 моль) и перемешивали 30 мин. По завершении реакции, что подтверждалось данными ТСХ, в реакционную смесь добавляли дробленый лед и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Сырое соединение очищали препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ, получая целевое соединение (0.010 г; 9.3% выход). ¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8.09 (с, 1H), 7.99 (м, 1H), 7.74 (с, 1H), 7.39 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.11 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.18 (с, 1H), 6.09 (с, 1H), 4.93-4.89 (м, 1H), 3.46 (с, 3H), 3.08-3.22 (м, 2H), 2.55-2.62 (м, 2H), 1.03 (т, J = 7.2 Гц, 3H). MS (ESI): вычисленная масса для C₂₂H₂₃ClN₄O_3, 426.15; m/z, найдено: 427.1[M+H]⁺.

Биологические методы

BRD4 AlphaLISA (Perkin Elmer)

Соединения разбавляли методом последовательных разведений (финальная концентрация ДМСО составляла 1%) и помещали в лунки 384-луночного микропланшета в требуемых концентрациях. В лунки добавляли 5 нM BDR4-BD1 энзима (собственного производства) и 12 нM биотинилированного субстрата, закрывали и инкубировали при комнатной температуре 1 час. По окончании 1 часа в лунки добавляли 250 нг GSH акцепторных бусин и инкубировали 1 час при комнатной температуре; затем добавляли 500 нг стрептавидин донорных бусин и снова инкубировали 1 часа при комнатной температуре. Планшеты считывали в ридере Pherastar при длине волны возбуждения 680 нм и длине волны испускания 570 нм. Как подробно описано выше, соединения тестировали на предмет активности подавления BRD4 энзима и определяли значения IC₅₀. Значения активности отдельных соединений перечислены в Таблице 1.

Противораковое действие: тест с аламаром синим

Влияние соединений на пролиферацию раковых клеток определяли с помощью AML клеточной линии MV4-11 (ATCC) в ходе 3-дневного пролиферативного теста. MV4-11 клетки находились в среде RPMI с добавлением 10% FBS при 37˚C, 5% CO₂. Для тестирования соединений, MV4-11 клетки помещали в 96-луночный черный планшет с плотностью 15000 клеток/лунка в 100 мкл культурной среды и инкубировали при 37^oC в течение ночи. Серийные разведения соединений получали в ДМСО путем 3-кратного серийного разведения от 100 мкМ до 0.005 мкМ. Серийные разведения в ДМСО затем разбавляли средой, при этом финальные концентрации, в которых соединения добавляли в лунки, варьировались от 10 мкМ до 0.0005 мкМ. После добавления соединений клетки инкубировали 72 часа, и количество жизнеспособных клеток определяли тестом с аламаром синим (Invitrogen), согласно методике, рекомендованной производителем. Значения флуоресценции из теста с аламаром синим были нормализованы по клеткам, подвергавшихся воздействию только ДМСО, и проанализированы программой GraphPad Prism с приведением к сигмоидальной кривой для вычисления значения EC₅₀. Активность отдельных соединений показана в таблице 1.

Таблица 1. Список отдельных соединений, значения BRD4-BD1 IC₅₀ипротивораковая активность

Соединение	BRD4_BD1 IC50_мкМ	MV4-11 EC50_мкМ
b	0.0022	0.01
e	0.002	0.007
h	0.033	не опред.
k	<0.0005	0.025
l	0.14	0.43
m	0.001	0.14
r	0.01	0.157
t	0.002	0.017
w	0.01	0.026
z	0.005	0.053
bb	0.001	<0.0005
ee	0.002	0.007
hh	0.017	не опред.
ll	0.001	<0.0005

Определение биомаркера C-Myc и p21 в клетках MV4-11.

Проводили посев клеток MV4-11 в 24-луночный планшет с плотностью 0.2x10⁶ клеток/мл и инкубировали при 37^oC в течение ночи. Клетки обрабатывали соединениями в указанных концентрациях и в указанные моменты времени. Клетки собирали в указанные моменты времени, и осуществляли экстракцию белков RIPA буфером. Для опухолевых образцов, белок экстрагировали путем гомогенизации небольшого участка опухоли в RIPA буфере. 25-50 мкг белка разделяли в SDS-PAGE и проводили вестерн-блоттинг. Антитела к cMYC и p21 приобретали в Cell Signaling. Антитела к β-Actin приобретали в Sigma.

In vivo модель ксенотрансплантата

Оценивали активность соединений по подавлению роста MV4-11 ксенотрансплантатных опухолей. Вкратце, 5x10⁶ клеток MV4-11, разбавленных 1:1 матригелем, подкожно вводили в верхние части боковой поверхности живота самкам бестимусных мышей (Charles Rivers Labs). Общий вводимый объем на одну особь составлял 200 мкл. Наблюдение за мышами осуществляли в течение приблизительно 15-20 дней с сопутствующим измерением объема опухоли. Лечение начинали после рандомизации, когда средний объем опухоли составлял приблизительно 100 мм³. Соединения смешивали с 0.02% твин-80, 0.5% метилцелллюлозой и вводили через желудочный зонд. Опухоли измеряли с помощью пары штангенциркулей три раза в неделю, начиная с момента достижения начального объема, и объемы опухолей вычисляли по формуле V=(LxWxH)x0.52 (V: объем, мм; L: длина, мм; W: ширина, мм; H: высота, мм). Объем опухоли и массу тела измеряли на протяжении эксперимента, пока средний объем опухоли в каждой группе не достиг конечного размера >1000 мм³. Соединения, имеющие формулу I, продемонстрировавшие более 50% подавления роста опухоли, считаются активными.

Несмотря на то, что предмет изобретения был описан достаточно подробно, в свете частных вариантов его осуществления, возможны также другие варианты осуществления. Таким образом, суть и объем настоящего изобретения не должны ограничиваться вариантами осуществления, описанными в настоящем тексте.

1. Соединение, имеющее формулу (I),

Формула (I),

или его таутомерные формы, стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где

---- отсутствует или представляет собой простую связь;

X выбран из –O- или –N-;

n равно 0-6;

R₁ представляет собой C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH;

R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, гидрокси-группы, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы или C_1-6 галогеналкокси-группы;

R₄выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкила), C₆ арила, или алкоксиалкила;

где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкил), C₆ арил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы;

цикл A представляет собой C_1-6 гетероарил c гетероатомами, выбранными из N, O, S;

Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆, - NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆ или-O-CO-NR₅R₆;

R₅, R₆ и R₇независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C₆ арила, C_3-8 циклоалкила и C_1-6 алкила;

где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

2. Соединение, имеющее формулу (I),

Формула (I),

или его таутомерные формы, стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где

---- представляет собой простую связь;

X представляет собой –N-;

n равно 0-6;

где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкил), C₆ арил, необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы;

цикл A выбран из тиенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, оксазолила, имидазолила, триазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила или фурила;

Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆, - NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆ или-O-CO-NR₅R₆;

где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

3. Соединение, имеющее формулу (I),

Формула (I),

или его таутомерные формы, стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где

---- отсутствует;

X представляет собой –O-;

n равно 0-6;

R₂и R₃ независимо выбраны из атома водорода, гидрокси-группы, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси-группы или C_1-6 галогеналкокси-группы;

R₄выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, C₆ арила или алкоксиалкила;

где C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C₆ арил, необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена, OH и циано-группы;

цикл A выбран из тиенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, оксазолила, триазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиадиазолила или фурила;

Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆, - NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆ или-O-CO-NR₅R₆;

где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, заместители выбраны из атома водорода, атома галогена или гидрокси-группы.

4. Соединение, имеющее формулу (I),

Формула (I),

или его таутомерные формы, стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где

---- представляет собой простую связь;

X представляет собой –N-;

n равно 1-2;

R₁ представляет собой C_1-4 алкил;

R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, C_1-4 алкила или C_1-4 алкокси-группы;

R₄выбран из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкила), или C₆ арила,

где C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкил) или C₆ арил замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена и циано-группы;

Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆, -NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆ или-O-CO-NR₅R₆;

где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

5. Соединение, имеющее формулу (I),

Формула (I),

или его таутомерные формы, стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где

---- отсутствует;

X представляет собой –O-;

n равно 1-2;

R₁ представляет собой C_1-4 алкил;

R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, C_1-4 алкила или C_1-4 алкокси-группы;

R₄выбран из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила или C₆ арила,

где C_3-8 циклоалкил или C₆ арил замещены одной или более группами, выбранными из атома водорода, C_1-6 алкила, атома галогена и циано-группы;

Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆, - NR₅R₆, -NR₅CO-OR₆, -NR₅CO-NR₆R₇, -NR₅COR₆ или-O-CO-NR₅R₆;

где в случае, когда R₅, R₆ и R₇ замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

6. Соединение, имеющее формулу (I),

Формула (I),

или его таутомерные формы, стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где

---- представляет собой простую связь;

X представляет собой –N-;

n равно 1-2;

R₁ представляет собой C₁ алкил;

R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, C_1-2 алкила или C_1-2 алкокси-группы;

R₄выбран из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкила), или C₆ арила,

цикл A выбран из тиенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пиразинила, пиридазинила или пиразолила;

Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆ или - NR₅R₆;

R₅ и R₆ независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C₆ арила и C_1-6 алкила;

где в случае, когда R₅ и R₆ замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

7. Соединение, имеющее формулу (I),

Формула (I),

или его таутомерные формы, стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где

---- отсутствует;

X представляет собой –O-;

n равно 1-2;

R₁ представляет собой C₁ алкил;

R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода, C_1-2 алкила или C_1-2 алкокси-группы;

R₄выбран из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила или C₆ арила,

Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆ или - NR₅R₆;

R₅ и R₆ независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C₆ арила и C_1-6 алкила;

где в случае, когда R₅ и R₆ замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

8. Соединение, имеющее формулу (I),

Формула (I),

или его таутомерные формы, стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли;

где

---- отсутствует или представляет собой простую связь;

X выбран из –N- или –O-;

n равно 1-2;

R₁ представляет собой C₁ алкил;

R₂иR₃ независимо выбраны из атома водорода или C_1-2 алкила;

R₄выбран из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила, C_3-8 циклоалкил(C_1-6 алкила) или C₆ арила,

цикл A выбран из тиенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила;

Z выбран из –CH₂OR₅, -COOR₅, –CONR₅R₆ или - NR₅R₆;

R₅ и R₆ независимо выбраны из атома водорода или замещенного или незамещенного C₆ арила и C_1-6 алкила;

где в случае, когда R₅ и R₆ замещены, заместители выбраны из атома водорода или гидрокси-группы.

9. Соединение по п. 1, имеющее формулу (I), которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

a. ±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат

b. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

c. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

d. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

e. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

f. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

g. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетамид

h. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

i. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

j. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-(4-гидроксифенил)ацетамид

k. (R)-2-(4-(4-цианофенил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

l. ±Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)ацетат

m. ±2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

n. (R)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

o. (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,9-диметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиазоло[5,4-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид

p. ±Этил 2-(5-(4-хлорфенил)-10-метил-9-оксо-9,10-дигидро-7H-дипиридо[3,2-c:3',4'-e]азепин-7-ил)ацетат

q. ±этил 2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено[2,3-e]азепин-6-ил)ацетат

r. ±2-(4-(циклопропилметил)-2,3,9-триметил-8-оксо-8,9-дигидро-6H-пиридо[4,3-c]тиено [2,3-e]азепин-6-ил)-N-этилацетамид