Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность



Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность
Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность
Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность
Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность
Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность
Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность
Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность
Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность
Новые аминопроизводные фузидовой кислоты, проявляющие противоопухолевую активность

Владельцы патента RU 2735665:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к применению аминопроизводных фузидовой кислоты формулы (1)-(4): (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновая кислота (1), (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-(бутиламино)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновая кислота (2), метил (2Z)-2-[(3β,4α,8α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-4,8,10,14-тетраметил-11-оксо-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (3) и метил (2Z)-2-{(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-[(2-аминоэтил)амино]-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден}-6-метилгепт-5-еноат (4) в качестве средств, проявляющих высокую противоопухолевую активность in vitro по отношению к 4 клеточным линиям лейкемии: HL-60, K-562, MOLT-4 и SR. Технический результат: предложено применение аминопроизводных фузидовой кислоты формулы (1)-(4), проявляющих высокую противоопухолевую активность in vitro по отношению к 4 клеточным линиям лейкемии: HL-60, K-562, MOLT-4 и SR, ингибируя их рост от 70% до полной гибели раковых клеток. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицинской химии, а именно к азотсодержащим производным фузидовой кислоты формулы (1)-(4), представляющим собой: (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновую кислоту (1), (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-(бутиламино)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновую кислоту (2), метил (2Z)-2-[(3β,4α,8α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-4,8,10,14-тетраметил-11-оксо-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (3) и метил (2Z)-2-{(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-[(2-аминоэтил)амино]-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-гонан-17-илиден}-6-метилгепт-5-еноат (4), проявляющим высокую противоопухолевую активность по отношению к клеточным линиям лейкемии (HL-60, K-562, MOLT-4, SR).

Известны азотсодержащие производные фузидовой кислоты и ее метилового эфира, содержащие н-бутиламинный, пирролидиновый и этилендиаминный заместители в 3 положении молекулы (14)-(17) (схема 1) Противоопухолевые свойства данных соединений не изучены [E.V. Salimova, A.G. Mamaev, E.V. Tretyakova, О.S. Kukovinets, L.V. Parfenova. Mediterr. J. Chem. 2018, 7 (3), P. 198-203].

Известны азотсодержащие производные бензилового эфира фузидовой кислоты, содержащие аминогруппы с различной длиной цепи или гетероциклические заместители в 3 положении молекул (5)-(13), проявляющие антипролиферативную активность в отношении раковых клеточных линий HeLa (рак шейки матки), U87 (глиома), KBV (множественная лекарственно-устойчивая эпидермоидная карцинома полости рта) и MKN45 (рак желудка) (схема 2).

Показано, что производные (9)-(13) ингибируют рост всех четырех линий опухолевых клеток (HeLa, KBV, U87 и MKN45) до 77%. Соединение (15) показало хороший ингибирующий эффект в отношении клеточных линий HeLa, KBV, U87 (жизнеспособность раковых клеток ≤33%). Производное (14) ингибировало рост клеточной линии KBV до 82% и проявляло умеренный эффект в отношении линии U87 (59%). Амин (16) и гетероциклическое производное (17) продемонстрировали антипролиферативную активность в отношении клеток HeLa, ингибируя их рост до 78 и 53%, соответственно [Jingxuan Ni, Mengqi Guo, Yucheng Cao, Lei Lei, Kangli Liu, Binghua Wang, Fangfang Lu, Rong Zhai, Xiangwei Gao, Chunhong Yan, Hongbo Wang, Yi Bi. European Journal of Medicinal Chemistry. 2019,162, P. 122-131].

Таким образом, противоопухолевая активность 3-пирролидин- (1), 3-аминобутил- (2) производных фузидовой кислоты и 3-пирролидин- (3), 3-[(2-аминоэтил)амино]- (4) производных метилфузидата в литературе не описаны.

Задачей предлагаемого изобретения является изучение противоопухолевой активности in vitro (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновой кислоты (1), (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-(бутиламино)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновой кислоты (2), метил (2Z)-2-[(3β,4α,8α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-4,8,10,14-тетраметил-11-оксо-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноата (3) и метил (2Z)-2-{(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-[(2-аминоэтил)амино]-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден}-6-метилгепт-5-еноата (4) в отношении клеток 60 линий 9 различных опухолей человека (легких, толстой кишки, центральной нервной системы, яичников, почек, простаты, головного мозга, лейкемии, меланомы) и оценка результатов в соответствии с системой скрининга противоопухолевых веществ, принятой в NCI [http://www.dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html.] Синтез заявленных соединений осуществляли по реакции восстановительного аминирования, описанной в работе [E.V. Salimova, A.G. Mamaev, E.V. Tretyakova, О.S. Kukovinets, L.V. Parfenova. Mediterr. J. Chem. 2018, 7 (3), P. 198-203]. Соединения (1), (2) и (4) получали взаимодействием дикетона фузидовой кислоты (18) или ее метилового эфира (19) с 3 экв. н-бутиламина, пирролидина или этилендиамина в среде сухого метанола в присутствии катализатора Ti(Oi-Pr)4 с последующим восстановлением смеси 2 экв. NaBH4. Синтез производного (3) осуществляли посредством реакции дикетона фузидовой кислоты (18) с 3 экв. пирролидина в среде хлороформа в присутствии уксусной кислоты с последующей обработкой реакционной массы 2 экв. NaBH(OAc)3 (схема 3).

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Смесь дикетона (18) (0.28 г, 0.5 ммоль), изопропоксида титана (IV) (0.055 г, 0.15 ммоль) и 1.5 ммоль н-бутиламина (0.11 г) или пирролидина (0.11 г) в 5 мл абсолютного метанола перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре 2 часа. Реакционную массу охлаждали до -70°С и добавляли NaBH4 (0.04 г, 1.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 0.5 часа при -70°С, после чего температуру постепенно повышали до комнатной и добавляли в реакционную массу 5 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали метанолом. Маточный раствор концентрировали в вакууме, получая сырой амин, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, 4:1.

(2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(Ацетилокси)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновая кислота (1). Кристаллическое вещество светло-желтого цвета, т.пл. 210-212°С, =+19.6 (с 0.37, МеОН). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.96 с (3Н, H18), 1.06 с (3Н, H19), 1.08 д (3Н, H28, 3J 5.5 Гц), 1.12-1.27 м (1H, Н7), 1.12-1.29 м (1Н, H15), 1.18-1.30 м (1Н, Н6), 1.35 с (3Н, Н30), 1.61-1.67 м (1Н, H9), 1.63 с (3Н, H27), 1.68-1.82 м (1H, Н4), 1.69 с (3Н, Н26), 1.73-1.85 м (1Н, Н5), 1.74-1.87 м (1Н, Н7), 1.76-1.93 м (2Н, H34), 1.77-1.87 м (1Н, Н6), 1.79-1.86 м (2Н, Н2), 1.79-1.92 м (1Н, Н12), 1.89-2.02 м (1Н, Н1), 1.94-2.13 м (2Н, Н35), 2.00 с (3Н, Н32), 2.00-2.19 м (1Н, Н15), 2.02-2.20 м (2Н, H23), 2.14-2.25 м (1Н, Н1), 2.21-2.40 м (1Н, Н22), 2.28-2.40 м (1Н, Н12), 2.43-2.59 м (1Н, Н22), 3.03 д (1Н, Н13, 3J 11.5 Гц), 3.09-3.17 м (1Н, Н3), 3.13-3.21 м (1Н, H36), 3.31-3.44 м (2Н, H33), 3.27-3.38 м (1Н, H36), 4.26-4.30 м (1Н, Н11), 5.10 т (1Н, Н24, 3J 7.1 Гц), 5.85 д (1Н, H16, 3J 7.5 Гц).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 13.92 (С28), 16.51 (С18), 16.61 (С27), 19.72 (С32), 21.25 (С6), 22.41 (С30), 22.70 (С2), 23.02 (С19), 23.56 (С34, С35), 24.56 (С26), 27.83 (С23), 29.31 (С22), 31.58 (С7), 33.33 (С1), 34.71 (С4), 35.81 (С10), 36.11 (С12), 38.82 (С15), 39.12 (С8), 42.62 (С13), 42.94 (С5), 48.14 (С33), 48.52 (С14), 48.97 (С9), 53.43 (С36), 66.96 (С11), 67.69 (С3), 74.48 (С16), 123.74 (С24), 131.25 (С25), 136.07 (С20), 139.84 (С17), 171.55 (С31), 176.68 (С21). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (Iотн., %): 570 (100) [М+Н]+, 608 (65.3) [М+K]+.

(2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(Ацетилокси)-3-(бутиламино)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновая кислота (2). Кристаллическое вещество светло-желтого цвета, т.пл. 182-184°С, =+20.0 (с 0.42, МеОН). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.88 с (3Н, H18), 0.90 т (3Н, H36, 3J 7.0 Гц), 0.94 с (3Н, H19), 1.02-1.13 м (1Н, Н7), 1.02-1.16 м (1Н, H6), 1.13-1.28 м (1Н, H34), 1.14-1.28 м (1Н, H15), 1.20-1.39 м (2Н, Н35), 1.25 с (3Н, H30), 1.50-1.53 м (1Н, H9), 1.52-1.70 м (1Н, H34), 1.53-1.63 м (1Н, Н5), 1.54-1.72 м(1Н, Н6), 1.55-1.65 м(1Н, H4), 1.56 с (3Н, Н27), 1.62 с (3Н, Н26), 1.64-1.73 м (1Н, Н7), 1.68-1.93 м (2Н, Н2), 1.72-1.83 м (1Н, Н12), 1.78-2.02 м (2Н, Н1), 1.94 д (3Н, H28, 3J 5.0 Гц), 1.95 с (3Н, Н32), 1.97-2.16 м (1Н, Н15, 2Н, Н22), 2.18-2.30 м (1Н, Н12), 2.29-2.45 м (2Н, Н23), 2.63-2.84 м (2Н, H33), 2.93 д (1Н, Н13, 3J 11.0 Гц), 3.60 д (1Н, Н3, 3J 10.0 Гц), 4.22-4.26 м (1Н, Н11), 5.09 т (1Н, H24, 3J 7.5 Гц), 5.83 д (1Н, Н16, 3J 7.5 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 13.60 (С36), 15.90 (C28), 17.53 (С27), 17.76 (С18), 20.11 (С35), 20.12 (С32), 21.08 (С6), 23.68 (С19), 23.70 (С30), 24.99 (С2), 25.65 (С26), 28.16 (С22), 28.83 (С34), 29.65 (С23), 29.69 (С1), 32.24 (С7), 34.64 (С4), 36.12 (С10), 36.25 (С12), 39.07 (С8), 39.29 (С15), 42.63 (С13), 43.46 (С5), 43.54 (С33), 47.10 (С14), 48.66 (С9), 48.68 (С3), 68.00 (С11), 74.70 (С16), 124.31 (С24), 131.36 (С25), 137.87 (С20), 138.14 (С17), 171.54 (С31), 177.62 (С21). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (Iотн., %): 572 (100) [М+Н]+, 610 (59.8) [М+K]+.

Пример 2. Смесь дикетона (19) (0.26 г, 0.5 ммоль), изопропоксида титана (IV) (0.055 г, 0.15 ммоль) и этилендиамина (0.09 г, 1.5 ммоль) в 5 мл абсолютного метанола перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре 2 часа. Реакционную массу охлаждали до -70°С и добавляли NaBH4 (0.04 г, 1.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 0.5 часа при -70°С, после чего температуру постепенно повышали до комнатной и добавляли в реакционную массу 5 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали метанолом. Маточный раствор концентрировали в вакууме, получая сырой амин, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, 10:1.

Метил (2Z)-2-{(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-[(2-аминоэтил)амино]-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-гонан-17-илиден}-6-метилгепт-5-еноат (4). Спектральные характеристики описаны в работе [E.V. Salimova, A.G. Mamaev, E.V. Tretyakova, О.S. Kukovinets, L.V. Parfenova. Mediterr. J. Chem. 2018, 7 (3), P. 198-203]

Пример 3. Смесь дикетона (19) (0.26 г, 0.5 ммоль), пирролидина (0.11 г, 1.5 ммоль) и АсОН (0.06 г, 1.0 ммоль) смешивали в 5 мл сухого хлороформа и перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 12 часов (контроль ТСХ; хлороформ-метанол, 10:1). Затем реакционную массу обрабатывали NaBH(OAc)3 (0.2 г, 1.0 ммоль) и продолжали перемешивание до прекращения газообразования. Реакционную смесь гасили добавлением 10% NaHCO3, и продукт реакции экстрагировали хлороформом. Органический экстракт промывали рассолом и сушили MgSO4. Растворитель упаривали, получая сырой амин, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол, 20:1.

Метил (2Z)-2-[(3β,4α,8α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-4,8,10,14-тетраметил-11-оксо-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (3).

Кристаллическое вещество светло-желтого цвета, т.пл. 228-230°С, +14.0 (с 1.23, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.95-1.06 м (1Н, H6), 0.98 с (3Н, H19), 1.08 с (3Н, H18), 1.09 с (3Н, H30), 1.09-1.25 м (1Н, Н7), 1.23-1.36 м (1Н, H15), 1.24 м (3Н, H28), 1.28-1.38 м (1Н, Н5), 1.43-1.82 м (1Н, H6), 1.49 с (3Н, Н27), 1.49-1.63 м (1Н, Н2), 1.54-1.63 м (1Н, Н1), 1.56 с (3Н, Н26), 1.80-2.02 м (2Н, H23), 1.86-1.98 м (1Н, Н7), 1.91-2.44 м (4Н, H36, H37), 1.92 с (3Н, Н32), 1.95-2.14 м (1Н, Н15), 2.08-2.20 м (1Н, Н2), 2.17-2.29 м (1Н, Н4), 2.19-2.35 м (2Н, Н22), 2.47 с (1Н, Н9), 2.48-2.63 м (1Н, Н12), 2.61-2.73 м (1Н, Н1), 2.68-2.81 м (1Н, Н12), 2.69-2.86 м (1Н, Н13), 3.20-3.40 м (4Н, H34, H35), 3.41-3.50 м (1Н, H3), 3.56 с (3Н, H33), 4.96 т (1Н, H24, 3J 7.0 Гц), 5.77 т (1Н, Н16, 3J 7.0 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 15.26 (С28), 16.86 (С18), 17.63 (С27), 20.81 (С32), 21.25 (С6), 23.48 (С19), 23.68 (С30), 23.79 (С36, С37), 25.63 (С26), 27.75 (С23), 28.84 (С22), 31.84 (С2), 33.14 (С7), 33.78 (С1), 35.24 (С10), 37.03 (С4), 37.92 (С15), 40.63 (С8), 44.82 (С12, С34), 46.54 (С5, С35), 47.27 (С13), 48.47 (С14), 51.45 (С33), 60.25 (С9), 66.12 (С3), 73.88 (С16), 122.47 (С24), 131.49 (С20), 132.93 (С25), 145.27 (С17), 169.85 (С31), 170.04 (С21), 209.65 (С11). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (Iотн., %): 582 (100) [М+Н]+.

Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (Сорбполимер, Краснодар, Россия), проявляли 10% раствором серной кислоты. Для колоночной хроматографии использовали силикагель L (50-160 мкм) марки КСКГ. Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (1Н, 13С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для 13С и 500.17 МГц для 1Н) с использованием стандартных импульсных последовательностей фирмы Bruker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - CD3OD. Оптические углы измерены на поляриметре Perkin-Elmer 341. Масс-спектры MALDI TOF/TOF получены на спектрометре Bruker Autoflex ТМ III Smartbeam с использованием матрицы 3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)проп-2-еновой кислоты (синапиновая кислота).

Противоопухолевую активность in vitro соединений (1)-(4) исследовали в Национальном институте рака США (NCI). Исследование проводили на клетках 60 линий 9 различных опухолей человека (Leukemia, Non-Small Cell Lung Cancer, Colon Cancer, CNS Cancer, Melanoma, Ovarian Cancer, Renal Cancer, Prostate Cancer and Breast Cancer) и оценивали в соответствии с системой скрининга противоопухолевых веществ, принятых в NCI. При тестировании активности соединения вносили в среду культивирования клеток в конечной концентрации 10-5 М на 48 ч. После этого оценивали рост обработанных клеток по сравнению с необработанными контрольными клетками. Методика тестирования противоопухолевой активности in vitro соединений (1)-(4) приведена на сайте https://dtp.cancer.gov/compsub/

В табл. 1 приведены результаты, показывающие процент роста обработанных клеток по сравнению с контрольными клетками (отрицательные значения соответствуют полной гибели клеток). В соответствии с критерием, принятым в Национальном институте рака, вещества считаются активными в случае, если они ингибируют рост клеток до 32% от контроля или вызывают их гибель.

Анализ результатов противоопухолевого скрининга показал, что амины (1)-(4) обладают высокой противолейкозной активностью, полностью подавляя рост клеточной линии HL-60 (промиелоцитарная лейкемия). 3-[(2-Аминоэтил)амино]-фузидат (4) вызывал также полную гибель клеточных линий K-562 (хроническая миелогенная лейкемия), MOLT-4 (Т-лимфобластная лейкемия) и SR (острый миелоидный лейкоз). Пирролидин замещенное производное фузидовой кислоты (1) способствовало полной гибели раковых клеток MOLT-4, а в отношении клеточных линий K-562 и SR показывало высокую противоопухолевую активность, ингибируя их рост на 85 и 76%, соответственно. Амины (2) и (3) демонстрировали высокую противолейкозную активность в отношении клеток K-562 и MOLT-4, ингибируя их рост от 70 до 90%.

Таким образом, соединения (1)-(4) продемонстрировали высокую противоопухолевую активность in vitro по отношению к 4 клеточным линиям лейкемии: HL-60, K-562, MOLT-4 и SR, ингибируя их рост от 70%.

Применение аминопроизводных фузидовой кислоты формулы (1)-(4): (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновая кислота (1), (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-(бутиламино)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновая кислота (2), метил (2Z)-2-[(3β,4α,8α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-4,8,10,14-тетраметил-11-оксо-3-пирролидин-1-илгонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еноат (3) и метил (2Z)-2-{(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-[(2-аминоэтил)амино]-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметилгонан-17-илиден}-6-метилгепт-5-еноат (4) в качестве средств, проявляющих высокую противоопухолевую активность in vitro по отношению к 4 клеточным линиям лейкемии: HL-60, K-562, MOLT-4 и SR



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I-а), в которой кольцо A представляет собой 5-членный или 9-членный гетероарил, содержащий 2-4 атома азота; где кольцо А присоединено через атом азота; R1 представляет собой незамещенный C1-3 алкил или алкоксиС1-6алкил; R2 представляет собой водород; R3a представляет собой водород и R3b представляет собой водород; R4a представляет собой водород; R6 представляет собой незамещенный C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, галоген, циано, нитро, ORA6, C(=O)ORA6, N(RC6)(RD6), C(=O)N(RC6)(RD6) или N(RC6)C(=O)RA6; n имеет значение 1; RA6 представляет собой водород или незамещенный C1-6 алкил и каждый из RC6 и RD6 независимо представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил; R5 представляет собой водород; каждый из R7a и R7b независимо представляет собой водород и представляет собой простую связь.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, более конкретно, к способу получения композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, и к способу получения твердой пероральной композиции на ее основе.

Изобретение относится к производному гинзенозида панаксдиолового типа, имеющему структуру, представленную в формуле I или формуле II. В формуле I и формуле II R1 представляет собой , где R3 представляет собой метил; R2 имеет структуру, представленную в формуле III: формула III; в формуле III n=0, 1 или 2, R4 представляет собой метил или этил, R5 представляет собой одно из атома водорода, незамещенного С3-С4 алкила, незамещенного бензила, C1-C2 гидроксиалкила, -CH2CH2COOCH3, -CH2COOCH2CH3, гидроксибензила, -CH2-(1H-имидазол-4-ил) и -CH2-(1H-индол-3-ил).

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой V-U представляет собой углерод-углеродную простую связь, и Y представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, или V-U представляет собой C=C этиленовую связь; X выбран из атома кислорода; N-OR5 группы, где R5 выбран из: атома водорода; C1-C6 алкильной группы; или (C1-C6алкил)CO2R6 группы, в которой R6 может представлять собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; и в которой: Q представляет собой карбонильную группу; R1 выбран из: (C1-C6алкил)W(C1-C6алкил) группы, необязательно замещенной группой OH; (C1-C6алкил)W(C1-C6алкил)W(C1-C6алкил) группы; (C1-C6алкил)W(C1-C6алкил)CO2(C1-C6алкил) группы; (C1-C6алкил)A группы, A представляет собой гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пирролидинила, пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен группой типа OH, OMe, (C1-C6 алкил), необязательно замещенный группой OH, N(C1-C6 алкил) или CO2(C1-C6алкил); W представляет собой гетероатом, выбранный из NCH3, O и S.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Ra представляет собой водород; Rb представляет собой -SO2R1; R2 представляет собой водород; Rc представляет собой водород; m выбран из 0, 1 и 2; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; R5 и R6 представляют собой водород; R7 представляет собой незамещенный -C1-C8 алкил; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к средству, обладающему цитотоксической активностью, общей формулы (1), в которой R выбран из следующей группы 1-бензилпирролидин-3-ил; 2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-(трифторметил)фенил)пирролидин-4-ил; 2-метоксикарбонил-5-(2-бромфенил)пирролидин-4-ил; 1-акрилоил-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; 1-(1-акрилоил-5-(метоксикарбонил)-2-фенилпирролидин-3-карбонил)-2-метоксикарбонил-5-фенилпирролидин-4-ил; винил.

Изобретение относится к соединению, представленному Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. В Формуле I Ra представляет собой водород или -С1-С8 алкил; Rb выбран из группы, состоящей из: 1) -C(O)NR'10R'11; 2) -C(O)NHSO2R1; и 3) -SO2R1; R1 выбран из группы, состоящей из: 1) -C1-C8 алкила, незамещенного или замещенного галогеном, фенилом, карбоксилом или гидроксилом; 2) -С3-С8 циклоалкила, незамещенного или замещенного C1-С6 алкилом или галогеном; бицикло[2.2.1] гептана или 2-оксо-7,7-диметилбицикло[2.2.1] гептана; 3) фенила, незамещенного или замещенного галогеном, С1-С6 алкилом, галоген-C1-C6 алкилом, гидрокси-С1-С6 алкилом, C1-C6 алкокси, галоген-С1-С6 алкокси, пиперидинилом, ди(С1-С6 алкил)амином, С3-C8 циклоалкилом, С3-С8 циклоалкилом, замещенным галоген-С1-С6 алкилом, фенилом, карбокси, C1-C6 алкилоксикарбонилом, метоксикарбонил-С1-С6 алкилом, 2-метилтиазол-4-илом, 4-метилтиазол-2-илом, изоксазол-5-илом, 2-метилоксазол-5-илом или 1,3,4-оксадиазол-2-илом; 1,3-бензодиоксола; 1,4-бензодиоксана; индана; нафтила или 1,2,3,4-тетрагидронафталина; 4) 6-членного гетероциклоалкила, в котором два кольцевых гетероатома выбраны из N, О и S, замещенного одной или двумя группами, выбранными из C1-C6 алкила, оксо, С1-С6 алкилкарбонила или 3-азабицикло[3.1.0]гексана; 2-оксо-7-азаспиро[3.5]нонана или 6-азаспиро[2.5]октана; 5) пяти- или шестичленного гетероарила, в котором один или два кольцевых гетероатома выбраны из S и N, незамещенного или замещенного C1-C6 алкилом, фенилом; 2,3-дигидроиндола, замещенного ацетилом, или хинолина, и 6) -NR10R11; R2 представляет собой водород; m выбрано из 0, 1, 2 и 3; R3 представляет собой водород или гидроксил; R4 представляет собой водород; R5 и R6 независимо выбраны из водорода или защитной группы для гидрокси группы, выбранной из трет-бутилдиметилсилила, ацетила и N-метилкарбамоила; R7 выбран из -C1-C8 алкила; R10 и R11 каждый независимо выбран из водорода и -C1-C8 алкила, или R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной-четырьмя группами, выбранными из C1-С6 алкила и галогена; R'10 представляет собой C1-C8 алкил; и R'11 представляет собой водород.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) представляет собой одинарную или двойную связь, как позволяет валентность; A имеет формулу (A-1) или формулу (A-2), где точка присоединения находится в G1 или G2 в формуле (A-1) и точка присоединения находится в G2 или G3 в формуле (A-2); G1 представляет собой N, NRN1 или C-RG1, как позволяет валентность; G2 представляет собой N или -C=N-, как позволяет валентность; G3 представляет собой N или C-RG3, как позволяет валентность; G4 представляет собой N или C-RG4, как позволяет валентность; G5 представляет собой N или C-RG5, как позволяет валентность; G6 представляет собой N или C-RG6, как позволяет валентность; и G7 представляет собой N или C-RG7, как позволяет валентность; в каждом случае RG1, RG2, RG3, RG4, RG5, RG6 и RG7 независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -ORGA или незамещенный C1-6 алкил; в каждом случае RN1 представляет собой незамещенный C1-6 алкил; в каждом случае RGA независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, замещенный фтором, или незамещенный C1-6 алкил; R1 представляет собой C1-6 алкил, замещенный фтором, метокси или этокси, или незамещенный C1-6 алкил; R2 представляет собой водород; R3a представляет собой водород и R3b представляет собой водород; каждый R4a или R4b независимо представляет собой водород; при условии, если связь р является двойной связью, то связь q представляет собой одинарную связь, при условии, если связь q представляет собой двойную связь, то связь р представляет собой одинарную связь и R4b отсутствует; и при условии, если обе связи q и р представляют собой одинарные связи, то водород в С5 находится в альфа- или бета-конфигурации.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А выбирают из группы , , , и ; R1 представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2CH3, -CH2OCH3 или -CH2OCH2CH3; R2 и R3 выбирают независимо из -H, галогена, -CH3, -OCH3 или -OCH2CH3; R4 представляет собой -CF3, циано, -CH3, -C(O)ORa или -C(O)NRbRc; Ra представляет собой -H, или (C1-C2)алкил; каждый Rb и Rc представляет собой независимо H; и n равен целому числу от 0 до 1; или когда A представляет собой (A-3) или (A-5), R1 представляет собой -CН3, -CH2F, -CH2ОCН3 или -CHF2, и n равен 0, тогда по меньшей мере один из R2 и R3 не является H.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой A представляет собой 5-членный гетероарил с 2-4 атомами азота, 5,6-бициклический гетероарил с 2-4 атомами азота или 6-членный гетероциклил с 2 гетероатомами, независимо выбранными из азота и кислорода, где A присоединен через азот и необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-алкокси, -OC1-C6-галогеналкила, -C(O)Ra, -C(O)ORa и -S(O)2Ra; каждый Ra представляет собой C1-C6-алкил; L представляет собой –C(R3)(R3)–; R1 представляет собой водород или C1-C6 алкил; R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; каждый R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород; и представляет собой одинарную связь.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов природных соединений, а именно к получению нового представителя азотсодержащих производных фузидовой кислоты - (2Z)-2-[(3β,4α,8α,11α,14β,16β)-16-(ацетилокси)-3-({3-[(4-аминобутил)амино]пропил}амино)-11-гидрокси-4,8,10,14-тетраметил-гонан-17-илиден]-6-метилгепт-5-еновой кислоты (соединение (1)), обладающей антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus (MRSA) и ингибирующей рост грибковой культуры Cryptococcus neoformans.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2019-10-09 2020-11-05T12:40:43
Наверх