Способ получения 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1н,7н-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пиренов

Авторы патента:

Ибрагимов Асхат Габдрахманович (RU)

Кирсанов Виктор Юрьевич (RU)

Рахимова Елена Борисовна (RU)

Джемилев Усеин Меметович (RU)

C07D498/22 - в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических ядра

Владельцы патента RU 2736378:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к способу получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1):

, которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки лекарственных препаратов с антиатерогенной, антималярийной, антимикробной, противоопухолевой активностью, а также нейропротективным и антипролиферативным действием. Технический результат: разработан способ получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1), отличающийся тем, что ариламин формулы R-C₆H₄-NH₂, где R - указанные выше, подвергают взаимодействию с 37%-ным водным раствором формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в среде СН₃ОН-ДМСО в присутствии катализатора конц. HCl при мольном соотношении ариламин : формальдегид : 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин : HCl=2:4:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч. 1 табл., 2 пр.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1):

Гетероциклы, содержащие в своей структуре оксадиазольный фрагмент, представляют интерес в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с антиатерогенной [Cabrera, М.; Lypez, G.V.; Gymez, L.Е.; et al. Drug Chem. Toxicol. 2011, 34, 3, 285-293], антималярийной [Cameron, A.; Read, J.; Tranter, R.; et al. J. Biologic. Chem. 2004, 279, 30, 31429-31439], антимикробной [Sravya, G.; Yamini, G.; Padmavathi, V.; Padmaja, A. Eur. J. Med. Chem. 2016, 122, 647-655, Babu, Y.H.; Kumar, M.A.; Srinivasulu, K.; Reddy, C.S.; Raju, C.N. ARKIVOC 2006, xv, 189-197], противоопухолевой [Elena B. Rakhimova, Victor Yu. Kirsanov, Ekaterina S. Mescheryakova, et al. ACS Medical Chemistry Letters 2019, 10(3), 378-382] активностью, а также нейропротективным [Schiefer, I.Т.; VandeVrede, L.; Fa M.; Arancio, O.; Thatcher, G. R. J. J. Med. Chem. 2012, 55, 3076-3087] и антипролиферативным [Sheremetev, А.В.; Dmitriev, D.E.; Lagutina, N.K.; et al. Mendeleev Commun. 2010, 20, 132-134] действием.

Известен способ [Okawara Т., Takaishi Н., Okamoto Yo., Yamasaki Т., Furakawa M. Heterocycles. 1995, 41, 5, 1023] получения тетраазапергидропирена (2) взаимодействием N,N'-бис-(3-аминопропил)этилендиамина с глиоксалем и бензотриазолом в этаноле при комнатной температуре.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, Н. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] 2,9-бис-замещенного гексаазапергидродибензотетрацена (3) циклоконденсацией 4-аминопиперидина, параформа и пергидротетраазатетрацена в среде этанола при кипячении в присутствии в качестве катализатора сильнокислого катионита Lewatit.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Известен способ получения [Е.Б. Рахимова, В.Ю. Кирсанов, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Журнал Органической Химии, 2018, 54, №7, 1078-1082] 2,7-бис-арилзамещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (4) реакцией циклоконденсации ариламинов с формальдегидом и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалином под действием катализатора YbCl₃⋅6H₂O.

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1Н,7Н-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии ариламина общей формулы RNH₂, где R=4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил, с формальдегидом и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в присутствии катализатора конц. HCl, взятых в мольном соотношении ариламин : формальдегид : 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин : HCl=2:4:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:4:1:0.05. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде СН₃ОН-ДМСО. Выход 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7Н-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов (1) составляет 62-75%. Реакция протекает по схеме:

2,8-Бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1) образуются только лишь с участием ариламина общей формулы RNH₂ (где R=4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил), формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина, взятых в мольном соотношении 2:4:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция не осуществляется. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора конц. HCl больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора конц. HCl менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде CH₃OH-ДМСО, т.к. в ней хорошо растворяются исходные соединения.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина в среде СН₃ОН-H₂O под действием катализатора YbCl₃⋅6H₂O.

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина в среде СН₃ОН-ДМСО в присутствии катализатора конц. HCl.

В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Синтез исходного 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина. Смесь 0.2 г (2 ммоль) 3,4-диаминофуразана и 0.14 г (1 ммоль) 40%-ного водного раствора глиоксаля в 10 мл воды с добавлением 0.004 г (0.1 ммоль) конц. HCl перемешивают 1 ч при 60°С. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин.

ПРИМЕР 2. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 0.22 г 4-аминофенола (2.00 ммоль) в 10 мл МеОН, 0.4 мл (4 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида, 0.23 г (1 ммоль) 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина в 1 мл ДМСО и 0.002 г (0.05 ммоль) конц. HCl. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, дважды промывают метанолом (2×5 мл) и получают 2,8-бис-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1Н,7Н-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирен с выходом 71%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в среде СН₃ОН-ДМСО при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 2,8-бис-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирена¹ (Спектры ЯМР (¹Н, ¹³С) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для ядер ¹³С и 500.17 МГц для ядер ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - DMSO-d₆. Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 4.77 д (4Н, СН₂, ²J_a_b 12.4, Н_а-1, 3, 7, 9), 5.17 д (4Н, СН₂, ²J_b_a 12.4, H_b-1, 3, 7, 9), 5.41 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 6.63 д (4Н, СН, Н-2', 2'', 6', 6'' ³J 8.8 Гц), 6.90 д (4Н, СН, Н-3', 3'', 5', 5'' ³J 8.8 Гц), 9.09 уш.с (2Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 66.76 (С-12с, C-12d), 67.02 (С-1, С-3, С-7, С-9), 116.11 (С-2', С-2'', С-6', С-6''), 120.71 (С-3', С-3'', С-5', С-5''), 140.40 (С-4', С-4''), 148.03 (С-3b, C-6a, С-9b, С-12а), 153.12 (С-1', С-1'').

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 487 [М-Н]⁺ (100).

Спектральные характеристики 2,8-бис-(4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирена:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 4.91 д (4Н, СН₂, ²J_a_b 12.8, Н_а-1, 3, 7, 9), 5.52 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 5.60 д (4Н, СН₂, ²J_b_a 12.8, H_b-1, 3, 7, 9), 7.13 д (4Н, СН, Н-3', 3'', 5', 5'' ³J 8.8 Гц), 7.80 д (4Н, СН, Н-2', 2'', 6', 6'' ³J 8.8 Гц).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 64.81 (С-1, С-3, С-7, С-9), 67.13 (С-12с, C-12d), 116.73 (С-3', С-3'', С-5', С-5''), 123.22 (С-1', С-1''), 131.22 (С-2', С-2'', С-6', С-6''), 147.96 (С-3b, С-6a, С-9b, С-12а), 151.39 (С-4', С-4''), 167.45 (СООН).

Способ получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1):

отличающийся тем, что ариламин формулы R-C₆H₄-NH₂, где R - указанные выше, подвергают взаимодействию с 37%-ным водным раствором формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в среде СН₃ОН-ДМСО в присутствии катализатора конц. HCl при мольном соотношении ариламин : формальдегид : 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин : HCl=2:4:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где M представляет собой CR4a или N; M1 представляет собой CR5 или N; X1 представляет собой N(R9); X2 представляет собой O; R1 представляет собой H или C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), или -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом; R2 и R3, совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, и R3 представляет собой Н; каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор или бром; R6 представляет собой H, или, совместно с R2 и атомами, к которым они присоединены, образует 5-7-членный гетероциклоалкил; каждый R9 представляет собой H; каждый Z1, Z4 и Z7 представляют собой N; Z2, Z3 и Z6 представляют собой СН; Z5 представляет собой –С-; n равен 1 или 2.

Макроциклические соединения в качестве irak1/4 ингибиторов и их применение // 2730016

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо A представляет собой ; кольцо B представляет собой фенил или пиридинил; кольцо C представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, тетрагидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, 1-метансульфонилпиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(N-циклопропил)карбоксамидпиперидин-4-ила, 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ила; X является отсутствующим, -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO2-, SO-, -CO2-, -C(O)N(R)-, OC(O)N(R)- или -N(R)-; Y является отсутствующим или представляет собой двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 группами R; каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или -ОН; Ra представляет собой H; Rb представляет собой H; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и r равен 0.

Способ получения 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1h,7h-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[e,1]пиренов // 2696778

Изобретение относится к способу получения 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1), в котором 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинаны подвергают взаимодействию с 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразином в среде СН3ОН-ДМСО в присутствии катализатора NiCl2 при мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинан : 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразин : NiCl2=2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Аналоги диазонамида // 2608308

Изобретение относится к конкретным аналогам диазонамида, структуры которых приведены в формуле изобретения. Соединения по изобретению применяют для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве антипролиферативного средства, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в единичной лекарственной форме по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем.

Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина // 2598378

Изобретение относится к кристаллической форме III и кристаллической форме IV N-бензоилстауроспорина (мидостаурина), фармацевтической композиции на их основе для лечения лейкозов, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластических синдромов и мастоцитоза и их применению для получения фармацевтической композиции путем экструзии из расплава.

Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk // 2594742

Изобретение относится к соединению Формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами киназ Trk и полезны для лечения боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и инфекции Trypanasoma Crusi.

Полиморф рифаксимина и способ его получения // 2593750

Настоящее изобретение относится к новому полиморфу рифаксимина, названному κ, в виде новой кристаллической формы и к способу его получения. В некоторых аспектах изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество полиморфной формы κ рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель, и их применениям при лечении состояний желудочно-кишечного тракта.

9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения // 2556998

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), заключающемуся в том, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Производные 7h(7r)-трис[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b:3',4'-d:3",4"-f]азепина и способ их получения // 2534989

Изобретение относится к области химии полициклических конденсированных гетероциклических соединений, более конкретно к 7R-замещенным производным трис[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b:3′,4′-d:3′′,4′′-f]-азепина общей формулы (1), где R - H, NH2 группа, алкильный заместитель: метил, замещенный алкильный заместитель: 2-гидроксиэтил, бензил, фурфурил, тетрагидрофурфурил, гомовератрил.

Синтез полимерных конъюгатов индолокарбазольных соединений // 2532341

Изобретение относится к способу получения полимерного конъюгата индолокарбазольного соединения формулы (I), где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой водород, Х представляет собой метокси-полиэтиленгликоль.