Комбинированное средство, содержащее удхк, гимекромон и силимарин (варианты)
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами. Лекарственное средство выполнено в форме суспензии и содержит в качестве активных веществ 250 или 500 мг урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), 200 или 600 мг гимекромона и 90 или 270 мг силимарина, а также воду очищенную и вспомогательные вещества. Указанное лекарственное средство улучшает эвакуацию желчи, снижает симптоматику застойных явлений, меняет качественный состав желчи, обеспечивая сдвиг от более густой в более жидкую, а также обладает гепатопротекторными свойствами. Лекарственное средство также обладает высокой биодоступностью и увеличенной стабильностью. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к комбинированному средству на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), гимекромона и силимарина для применения в лечении следующих заболеваний и состояний: состояния после перенесенного острого гепатита, билиарный рефлюкс-гастрит, неалкогольный стеатогепатит, хронические гепатиты различного генеза, цирроз печени, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), стеатоз печени (неалкогольный и алкогольный), алкогольная болезнь печени, токсическое поражение печени, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, профилактика печеночных поражений при продолжительном приеме лекарств, алкоголя, хронической интоксикации (в т.ч. профессиональной), растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В патенте Канады СА 1291043 С (опубл. 22.10.1991) раскрыта возможность введения урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в состав комбинированного лекарственного средства. Изобретение относится к композиции для снижения токсичности ацетальдегида, содержащей в качестве активных компонентов эффективные количества: (а) соединения формулы R-NH-CH(COOH)-(CH2)n-R' или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания, (б) аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли и (с) производного тиамина дисульфидного типа или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где компонент (а) и компонент (с) разделены. Раскрывается, что такая композиция может дополнительно содержать желчегонное средство, выбранное из большого списка веществ, включающего, помимо прочего, урсодезоксихолевую кислоту и гимекромон. В указанном патенте не содержится сведений об одновременном объединении в композиции урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона. Более того, раскрытая композиция применяется в совершенно другой области - для снижения токсичности ацетальдегида.
В патенте Великобритании GB 1541165 А (опубл. 21.02.1979) раскрыта пероральная фармацевтическая композиция для лечения билиарного литиаза, содержащая в качестве действующих веществ хенодезоксихолевую кислоту в сочетании с гимеромоном и фармацевтически приемлемый разбавитель или эксципиент. Авторы изобретения отмечают, что хенодезоксихолевая кислота действует, по существу, путем уменьшения желчной секреции холестерина. Этот эффект может быть следствием уменьшения печеночного синтеза холестерина. Использование хенодезоксихолевой кислоты для лечения билиарного литиаза представляет определенную степень интереса, но не без вредных побочных эффектов. В частности, отмечается низкая толерантность к пищеварению с довольно частыми приступами диареи, которые иногда значительны и плохо переносятся, а также определенная непереносимость печени с повышением трансаминаз и 7-глутамилтранпептидазы. Кроме того, лечение является дорогостоящим из-за стоимости кислоты и количества, необходимого для каждой дозы. Было установлено, что вышеупомянутые неудобства, побочные эффекты и высокая стоимость лечения могут быть снижены путем ассоциации с гимеромоном. Утверждается, что хенодезоксихолевая кислота и гимекромон проявляют синергический эффект при совместном введении. Авторы изобретения обнаружили, что гимекромон, который обладает спазмолитической и холеретической активностью, увеличивает диаметр холедоха, открывает сфинктер Одди и в результате облегчает эвакуацию желчных камней малого размера в двенадцатиперстной кишке. Гимекромон, увеличивая объем отводимой желчи, обеспечивает промывку желчного протока и возобновляет контакт камней с желчью, что приводит к более быстрому растворению везикулярных камней. Кроме того, гимекромон способен модифицировать состав желчи, уменьшая, в частности, концентрацию холестерина, как указано в следующей таблице, что дает среднее значение результатов, полученных с пятью собаками после перорального введения гимекромона в дозе 25 мг на кг. Однако включенные в описание примеры описывают лишь получение дозированных форм, содержащих хенодезоксихолевую кислоту и гимекромон, и не содержат каких-либо экспериментальных данных, данных клинических испытаний, которые подтверждали бы действительно синергетическое действие от совместного введения хенодезоксихолевой кислоты и гимекромона.
В патенте РФ RU 2381800 C1 (опубл. 20.02.2010) раскрыта гепатопротекторная и антигепатотоксическая фармацевтическая композиция, содержащая 200-400 мг адеметионина и 100-200 мг урсодезоксихолевой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 250-500 мг таурина, 300-600 мг тиоктовой кислоты, 140-300 мг силимарина, 180-500 мг L-аргинина, 250-500 мг L-карнитина, 250-2000 мг L-триптофана, 250-500 мг L-глутатиона или элтацина и 100-200 мг экстракта артишоков. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств с высокой гепатопротекторной и антигепатотоксической активностью. Авторы отмечают, что силимарин представляет собой сумму флавоноидов из плодов расторопши пятнистой, обладает гепатопротективным действием, инактивирует свободные радикалы в печени, прерывает процесс перекисного окисления липидов и препятствует разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков, стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю трансаминаз, ускоряет регенерацию клеток печени. Полностью и быстро всасывается из ЖКТ. В печени метаболизируется путем конъюгации. Выводится преимущественно кишечником, куда попадает с желчью, в незначительной степени - с мочой. Не кумулируется. Улучшает состояние больных с заболеваниями печени, нормализует лабораторные показатели (активность трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, уровень билирубина и др.). Силимарин показан при токсических повреждениях печени, хроническом гепатите (невирусной этиологии), циррозе печени (в составе комплексной терапии), состоянии после перенесенного гепатита, хронических интоксикациях (в т.ч. профессиональных), длительном приеме лекарств, алкоголизме. Приведены примеры приготовления лекарственных форм с заявленным составом и подтверждено антигепатотоксическое действие in vivo.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован только ряд пероральных монопрепаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту. Например, «УРСОЛИВ» капсулы твердые желатиновые, содержащие 250 мг урсодезоксихолевой кислоты совместно с лактулозой, повидоном низкомолекулярным K17, магния стеаратом, тальком и целлюлозой микрокристаллической. Препарат показан для лечения первичного билиарного цирроза при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическая терапия), билиарного рефлюкс-гастрита, хронических гепатитов различного генеза, первичного склерозирующего холангита, кистозного фиброза (муковисцидоза), неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, дискинезии желчевыводящих путей, а также растворения мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре. Раскрыто, что препарат оказывает гепатопротекторное, желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие. В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое протекторное действие на клетки печени и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчных кислот. Основные эффекты урсодезоксихолевой кислоты на обмен холестерина включают: снижение секреции холестерина, уменьшение его кишечной абсорбции и стимуляцию выхода холестерина из холестериновых камней в желчь. Урсодезоксихолевая кислота, тормозя ГМК-КоА-редуктазу, оказывает также умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней при энтеральном применении, уменьшает насыщенность желчи холестерином. Стимулирует образование и выделение желчи, ускоряет выведение токсичных желчных кислот через кишечник. При пероральном приеме доля урсодезоксихолевой кислоты в общем пуле желчных кислот значительно возрастает. Урсодезоксихолевая кислота конкурирует с другими желчными кислотами в процессе абсорбции в тонкой кишке, а также при проникновении через мембрану гепатоцита, что приводит к уменьшению всасывания токсичных желчных кислот в кишечнике и поступления их в печень, предотвращая их цитопатогенное действие. Уменьшает литогенность желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот, вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA I на гепатоцитах и HLA II на холангиоцитах, подавляет продукцию интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов. Противопоказаниями к применению препарата являются размер холестериновых камней в желчном пузыре более 20 мм, наличие рентгеноконтрастных (с высоким содержанием кальция) камней желчного пузыря и общего желчного протока, атрофия желчного пузыря при желчнокаменной болезни, нефункционирующий желчный пузырь, обструкция желчевыводящих путей, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная недостаточность, выраженная почечная недостаточность, панкреатит (активная фаза), беременность, период лактации, взрослые и дети с массой тела до 34 кг (для данной лекарственной формы), повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочное действие со стороны пищеварительной системы заключается в следующем: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, запор, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, редко - диарея (может быть дозозависимой), кальцинирование желчных камней. При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата. Прочие: головная боль, недомогание, миалгии, головокружение, аллергические реакции (кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек), обострение ранее имевшегося псориаза, алопеция.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован единственный пероральный монопрепарат, содержащий гимекромон, «ОДЕСТОН» таблетки, содержащие 200 мг гимекромона совместно с крахмалом картофельным, желатином, натрия лаурилсульфатом, магния стеаратом. Препарат показан для лечения дискинезии желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезного хронического холецистита, холангита, холелитиаза, состояния после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижения аппетита, тошноты, запора, рвоты (на фоне гипосекреции желчи). Раскрыто, что препарат оказывает желчегонное действие, увеличивает образование и выделение желчи. Оказывает селективное спазмолитическое действие в отношении желчных протоков и сфинктера Одди. Препарат не снижает перистальтику ЖКТ и АД. Уменьшает застой желчи, предотвращает кристаллизацию холестерина и, тем самым, развитие холелитиаза. Противопоказаниями к применению препарата являются непроходимость желчевыводящих путей, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочное действие со стороны пищеварительной системы заключается в следующем: диарея, метеоризм, абдоминальные боли, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ. Прочие: аллергические реакции, головная боль.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован ряд пероральных как монопрепаратов, содержащих силимарин, так ряд многокомпонентных препаратов, содержащих помимо сухого экстракта плодов расторопши пятнистой экстракты других лекарственных растений. Например, фитопрепараты с гепатопротекторным и желчегонным действием «ГЕПАБЕНЕ» и «СИБЕКТАН». Монопрепарат «СИЛИМАР» (экстракт плодов расторопши пятнистой 100 мг, вспомогательные вещества: лактоза, крахмал картофельный, магния стеарат) представляет собой гепатопротекторный препарат растительного происхождения, обладающий гепатопротекторным и антитоксическим действием. Лечебный эффект обусловлен влиянием на метаболизм гепатоцитов. Активирует синтез белков и ферментов в гепатоцитах, оказывает стабилизирующее воздействие на мембрану гепатоцитов, тормозит проникновение токсинов в клетки печени, ингибирует дистрофические и потенцирует регенеративные процессы в печени. Препарат показан для лечения токсических повреждений печени, хронического гепатита, цирроза печени (в составе комплексной терапии), состояния после перенесенного гепатита, с целью профилактики при хронических интоксикациях (в т.ч. профессиональных), длительном приеме лекарственных средств и алкоголя.
Таким образом, можно утверждать, что в уровне техники отсутствуют сведения о комбинированном средстве на основе урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина для применения в лечении следующих заболеваний и состояний: состояния после перенесенного острого гепатита, билиарный рефлюкс-гастрит, неалкогольный стеатогепатит, хронические гепатиты различного генеза, цирроз печени, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), стеатоз печени (неалкогольный и алкогольный), алкогольная болезнь печени, токсическое поражение печени, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, профилактика печеночных поражений при продолжительном приеме лекарств, алкоголя, хронической интоксикации (в т.ч. профессиональной), растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).
В данной области существует потребность в создании эффективного комбинированного средства, которое бы преодолевало недостатки предшествующего уровня техники и выводило бы лечение вышеуказанных заболеваний и состояний на новый уровень.
Неожиданно было установлено, что объединение урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина в составе фармацевтической композиции имеет определенные преимущества: происходит потенциирование эффекта, улучшается эвакуация желчи, снижается симптоматика застойных явлений, меняется качественный состав желчи и происходит сдвиг от более густой в более жидкую, а также происходит защита печени от токсинов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и силибинин и вспомогательные вещества.
В одном аспекте заявленного изобретения силибинин находится в составе силимарина.
В другом аспекте заявленного изобретения вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из кислоты бензойной, воды очищенной, ксилитола, глицерола, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), пропиленгликоля, натрия цитрата, натрия цикламата, кислоты лимонной, натрия хлорида.
В дополнительном аспекте заявленного изобретения средство содержит натрия цикламат и кислоту лимонную.
В другом аспекте заявленного изобретения средство находится в лекарственной форме суспензия.
Настоящее изобретение также относится к новому лекарственному средству в форме суспензии для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и силибинин, воду и вспомогательные вещества.
Настоящее изобретение также относится к применению средства для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками.
Настоящее изобретение также относится к применению средства по любому в качестве гепатопротектора.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК, CAS 128-13-2) - желчная кислота, представляет собой эпимер хенодезоксихолевой кислоты.
Урсодезоксихолевая кислота обладает свойствами гепатопротектора, уменьшает содержание холестерина в желчи, преимущественно, путем дисперсии холестерина и формирования жидкокристаллической фазы. Оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений. В исследованиях in vitro было показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое гепатопротекторное действие и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и подавляя продукцию цитокинов и интерлейкинов. Снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Способствует частичному или полному растворению холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.
Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется в тонкой кишке (около 90%), при этом Cmax в плазме крови при приеме препарата внутрь в дозе 250 мг составляет около 3,3 мкг/мл, Tmax - около 2 ч. При приеме внутрь 50 мг Cmax через 30, 60, 90 мин составляет 3,8 ммоль/л, 5,5 ммоль/л и 3,7 ммоль/л соответственно. Время достижения Cmax составляет 1-3 ч. Связывание с белками плазмы неконъюгированной урсодезоксихолевой кислоты у здоровых людей составляет не менее 70%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме в дозах 13-15 мг/кг/сут урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке и составляет от 30 до 50% от общего содержания желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи. Метаболизируется в печени с превращением в тауриновый и глициновый конъюгаты, которые секретируются в желчь. Около 50-70% принятой внутрь дозы препарата выводится с желчью. Выведение с мочой не превышает 1%. Незначительное количество невсосавшейся после перорального приема урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.
Традиционными показаниями к применению урсодезоксихолевой кислоты являются: холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно. Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1,5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии. Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени). Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз печени, врожденная атрезия желчного протока. Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит.Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей. Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств. Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени. Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).
Традиционными противопоказаниями к применению урсодезоксихолевой кислоты являются: острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей, цирроз печени в стадии сосудистой и паренхиматозной декомпенсации и/или выраженной активности, НЯК, болезнь Крона, тяжелые нарушения функции почек, повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте.
Гимекромон (CAS 90-33-5) применяется в качестве желчегонного, спазмолитического и холеретического лекарственного средства.
Гимекромон усиливает образование и выделение желчи. Расслабляет гладкую мускулатуру желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Уменьшает застой желчи, предупреждает кристаллизацию холестерина и образование желчных камней. Не снижает перистальтику ЖКТ и АД, секреторную активность желез пищеварительного тракта и процессы кишечной абсорбции.
После приема внутрь легко всасывается из ЖКТ. Cmax в сыворотке крови достигается через 2-3 ч. Т1/2 из крови составляет около 1 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови. Выводится с мочой, около 93% - в виде глюкуроната; 1,4% - сульфоната, 0,3% - в неизмененном виде.
Традиционными показаниями к применению гимекромона являются: дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).
Традиционными противопоказаниями к применению гимекромона являются: непроходимость желчевыводящих путей, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Силимарин представляет собой коммерчески доступный экстракт (плодов) расторопши {Silybum marianum), содержащий смесь флавоноидов и флавонолигнанов (полифенолов), таких как силибин (силибинин), изосилибинин, силихристин и силидианин (см. 
AND GABRIELLA LENGYEL. Silymarin in the Prevention and Treatment of Liver Diseases and Primary Liver Cancer. Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13, 210-217; MAKIO SHIBANO et al. Separation and Characterization of Active Flavonolignans of Silybum marianum by Liquid Chromatography Connected with Hybrid Ion-Trap and Time-of-Flight Mass Spectrometry (LC-MS/IT-TOF). J. Nat. Prod. 2007, 70, 1424-1428), где силибинин считается основным биоактивным компонентом.
Силимарин проявляет гепатопротекторное действие, препятствует разрушению клеточных мембран, что обусловлено способностью ингибировать перекисное окисление липидов. Стимулирует синтез белка и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах, в результате этого происходит стабилизация клеточных мембран, предотвращается потеря компонентов клетки. Препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ (в частности, ядов гриба бледной поганки). При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ низкая и медленная (период полуабсорбции 2,2 ч), метаболизируется в печени путем конъюгации, Т1/2 6 ч. Выводится преимущественно с желчью в форме глюкуронидов и сульфатов. Не кумулирует в организме. После многократного приема внутрь по 140 мг 3 раза/сут достигается стабильное содержание выделения с желчью. Имеет место энтеропеченочная циркуляция.
Традиционными показаниями к применению силимарина являются: токсические повреждения печени, хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексной терапии).
Традиционным противопоказанием к применению силимарина является повышенная чувствительность к силибинину.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина в составе фармацевтической композиции имеет определенные преимущества: происходит потенциирование эффекта, улучшается эвакуация желчи, снижается симптоматика застойных явлений, меняется качественный состав желчи и происходит сдвиг от более густой в более жидкую (лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками). Кроме того, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина в составе лекарственной формы суспензия, позволяет предоставить препарат с высокой биодоступностью и увеличенной стабильностью. Кроме того, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что настоящее изобретение имеет определенные преимущества в лечении застоя желчи в пузыре (билиарный сладж синдром), в растворении камней при функционирующем желчном пузыре, в профилактике рецидивов камнеобразования после холецистэктомии (лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками), обладает гепатопротекторным действием, препятствует разрушению клеточных мембран, что обусловлено способностью ингибировать перекисное окисление липидов, стимулирует синтез белка и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах, в результате этого происходит стабилизация клеточных мембран, предотвращается потеря компонентов клетки, препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, защищает от токсических повреждений печени, полезна при лечении хронического гепатита, цирроза печени (в составе комплексной терапии).
Комбинированное лекарственное средство по изобретение может быть использовано для применения в лечении следующих заболеваний и состояний: состояния после перенесенного острого гепатита, билиарный рефлюкс-гастрит, неалкогольный стеатогепатит, хронические гепатиты различного генеза, цирроз печени, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), стеатоз печени (неалкогольный и алкогольный), алкогольная болезнь печени, токсическое поражение печени, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, профилактика печеночных поражений при продолжительном приеме лекарств, алкоголя, хронической интоксикации (в т.ч. профессиональной), растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).
Средство по настоящему изобретению может находиться в следующих формах: таблетки (в т.ч. покрытые оболочкой), капсулы, пеллеты (в т.ч. в капсулах), саше (в т.ч. с гранулами для приготовления суспензии для приема внутрь), суспензия и другие. Предпочтительно, средство по настоящему изобретению может находиться в форме суспензии для приема внутрь.
Лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками представляет собой лечение следующего.
Холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно.
Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1,5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии.
Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени).
Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз печени, врожденная атрезия желчного протока.
Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит.
Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей.
Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств.
Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени.
Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).
Дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).
Гепатопротекторные свойства: препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, защищает от токсических повреждений печени, полезна при лечении хронического гепатита, цирроза печени (в составе комплексной терапии).
Средство по настоящему изобретению может содержать такие вспомогательные вещества как: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, натрия лаурилсульфат, кислота бензойная, вода очищенная, ксилитол, глицерол, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), пропиленгликоль, натрия цитрат, натрия цикламат, кислота лимонная безводная, натрия хлорид, повидон К25, кросповидон (тип А), тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, полисорбат 80.
Средство по настоящему изобретению содержит комбинацию урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина (силибинина). Средство по настоящему изобретению может содержать в качестве альтернативы активные флавоноиды, выделенные из расторопшы пятнистой (Silybum marianum), включая силимарин и силибинин.
Настоящее изобретение относится к новому лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и силибинин и вспомогательные вещества.
В одном аспекте заявленного изобретения силибинин находится в составе силимарина.
В другом аспекте заявленного изобретения вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из кислоты бензойной, воды очищенной, ксилитола, глицерола, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), пропиленгликоля, натрия цитрата, натрия цикламата, кислоты лимонной (безводной), натрия хлорида.
В дополнительном аспекте заявленного изобретения средство содержит натрия цикламат и кислоту лимонную (безводную).
В другом аспекте заявленного изобретения средство находится в лекарственной форме суспензия.
Настоящее изобретение также относится к новому лекарственному средству в форме суспензии для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и силибинин, воду и вспомогательные вещества.
Настоящее изобретение также относится к применению средства для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками.
Настоящее изобретение также относится к применению средства по любому в качестве гепатопротектора.
Средство по настоящему изобретению может содержать комбинацию 150-1500 мг урсодезоксихолевой кислоты, 80-600 мг гимекромона, 40-600 мг силимарина.
Конкретные лекарственные формы средства по настоящему изобретению могут содержать:
Состав 1
капсулы, пеллеты в капсулах:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,
гимекромон 200 мг,
силимарин 90 мг.
Состав 2
таблетки, покрытые оболочкой:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,
гимекромон 200 мг,
силимарин 90 мг.
Состав 3
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,
гимекромон 200 мг,
силимарин 90 мг.
Состав 4
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,
гимекромон 200 мг,
силимарин 90 мг.
Состав 5
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,
гимекромон 600 мг,
силимарин 270 мг.
Состав 6 суспензия для приема внутрь:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,
гимекромон 200 мг,
силимарин 90 мг.
Состав 7
суспензия для приема внутрь:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,
гимекромон 200 мг,
силимарин 90 мг.
Состав 8
суспензия для приема внутрь:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,
гимекромон 600 мг,
силимарин 270 мг.
Конкретные лекарственные формы средства по настоящему изобретению могут содержать:
Капсулы
вспомогательные вещества:
крахмал кукурузный 73 мг; кремния диоксид коллоидный 5 мг; магния стеарат 2 мг; титана диоксид 1,94 мг; желатин 80,51 мг; вода очищенная 14,55 мг; натрия лаурилсульфат 0,2 мг.
Таблетки, покрытые оболочкой
вспомогательные вещества:
МКЦ 23 мг; повидон К25 15 мг; кросповидон (тип А) 12,5 мг; тальк 8,5 мг; магния стеарат 5 мг; кремния диоксид коллоидный 4 мг; полисорбат 80 2 мг, оболочка пленочная: гипромеллоза 5,7 мг; тальк 1,45 мг; макрогол 6000 0,85 мг.
Саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь
вспомогательные вещества: макрогола цетостеарат (кремофор А25) 100 мг; лимонная кислота безводная 19 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) 40 мг; сахароза 1721 мг; ароматизатор апельсиновый 20 мг.
Суспензия для приема внутрь
вспомогательные вещества: кислота бензойная 7,5 мг; вода очищенная 2875,5 мг; ксилитол 1600 мг; глицерол 500 мг; микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) 100 мг; пропиленгликоль 50 мг; натрия цитрат 25 мг; натрия цикламат 25 мг; кислота лимонная (безводная) 12,5 мг; натрия хлорид 3 мг; ароматизатор лимонный 1,5 мг.
ПРИМЕРЫ
Включенные в настоящее описание примеры не являются ограничивающими заявленное изобретение и приведены лишь с целью иллюстрации и подтверждения достижения ожидаемых технических результатов. Эти примеры являются одними из многих экспериментальных данных, полученных авторами изобретения, которые подтверждают эффективность средства по изобретению для лечения застоя желчи в пузыре (билиарный сладж синдром), растворения камней при функционирующем желчном пузыре, профилактики рецидивов камнеобразования после холецистэктомии, в качестве гепатопротектора.
Пример 1. Получение средств по изобретению
Средство по изобретению в лекарственной форме суспензия получали следующим образом: смешивали урсодезоксихолевую кислоту и гимекромон, хорошо перемешивали. Добавляли силимарин. При необходимости добавляли кислоту бензойную, ксилитол, глицерол, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), пропиленгликоль, натрия цитрат, натрия хлорид, а также натрия цикламат и кислоту лимонную (безводную). Хорошо перемешивали. При необходимости добавляли ароматизатор, такой как ароматизатор лимонный, и воду очищенную с получением суспензии для приема внутрь.
Пример 2. Применение средств по изобретению и средств сравнения.
Составы #1-8 средств по изобретению использовали в сравнительном эксперименте.
Взятые для исследования 22 крысы были разделены на следующие группы по 11 животных в каждой: а) контрольная группа, получавшая только УДХК; б) контрольная группа, получавшая только гимекромон; в) группа, получившая одно из средств по изобретению состава #1-8.
По окончании исследования у каждого животного были взяты необходимые анализы и животные были умерщвлены для изучения состояния внутренних органов.
Полученные данные однозначно свидетельствовали о потенциировании эффекта в комбинации УДХК, гимекромона и силимарина, улучшении эвакуации желчи, снижении симптоматики застойных явлений, изменении качественного состава желчи и сдвига от более густой в более жидкую, потенциировании защиты печени (в тесте гепатотоксичности).
Пример 3. Исследования стабильности.
Исследовали: 1) суспензию, содержащую УДХК, гимекромон, силимарин, ксилитол, глицерол, пропиленгликоль и воду 2) суспензию, содержащую суспензию, содержащую УДХК, гимекромон, силимарин, ксилитол, глицерол, пропиленгликоль, воду, а также натрия цикламат и кислоту лимонную. Лучшие результаты получены для эксперимента 2). Неожиданно установлено, что присутствие сочетания натрия цикламата и кислоты лимонной значительно увеличивало стабильность комбинации УДХК, гимекромона и силимарина.
1. Лекарственное средство в форме суспензии для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающее гепатопротекторными свойствами, содержащее активные вещества 250 или 500 мг урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), 200 или 600 мг гимекромона и 90 или 270 мг силимарина, воду очищенную и вспомогательные вещества.
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из кислоты бензойной, ксилитола, глицерола, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), пропиленгликоля, натрия цитрата, натрия цикламата, кислоты лимонной, натрия хлорида.
3. Средство по п. 2, отличающееся тем, что содержит натрия цикламат и кислоту лимонную.
