Реакции макроциклизации и промежуточное соединение и другие фрагменты, полезные в синтезе макролидов галихондринов

Авторы патента:

КИМ Дае-Сик (US)

ФАН Фрэнсис Дж. (US)

ЧОЙ Хиеонг-Воок (US)

ЧЕЙЗ Чарлз И. (US)

C07D493/22 - в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

C07D407/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

Владельцы патента RU 2739034:

ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к способам получения макроциклических промежуточных соединений для синтеза макролидов галихондринов, которые включают подвергание немакроциклического промежуточного соединения реакции образования углерод-углеродной связи (реакции олефинирования (например, реакции олефинирования Хорнера - Вадсворта - Эммонса), каталитического метатезиса олефинов с замыканием цикла или реакции Нозаки - Хияма - Киши) с получением макроциклического макролида. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые находят свое применение в качестве промежуточных соединений в синтезе макролидов галихондринов, и к способам получения макролида галихондрина, который находит свое применение в медицине в качестве противоракового агента. 21 н. и 32 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 пр.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, полезным в синтезе фармацевтически активных макролидных соединений, и способам синтеза макролидных соединений. Галихондрин B представляет собой сильный противораковый агент, первоначально выделенный из морской губки Halichondria okadai и затем обнаруженный в Axinella sp., Phakellia carteri и Lissodendoryx sp. Общий синтез галихондрина B был опубликован в 1992 (Aicher, T. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164). Другие исследования синтеза и взаимосвязи структура-активность раскрыты в Патентах США №№ 5338865 и 5436238 и в Towle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721 и Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000. Способы и промежуточные соединения для синтеза некоторых аналогов галихондрина B и промежуточные соединения описаны в международных публикациях №№ WO 2005/118565, WO 2009/046308, WO 2009/064029 и WO 2009/124237; Патенте США № 6214865; Austad et al., Synlett 24(3):333-337, 2013; Austad et al., Synlett. 24(3):327-332, 2013; и Chase et al., Synlett 24(3):323-326, 2013. Новые способы для синтеза галихондрина B и его аналогов (например, макролидных аналогов) являются желательными.

Сущность изобретения

В основном, настоящее изобретение обеспечивает способы для макроциклизации промежуточных соединений в синтезе макролида галихондрина. Изобретение также обеспечивает промежуточные соединения, которые можно использовать в реакциях макроциклизации, описанных в настоящей заявке.

В первом аспекте изобретение обеспечивает способ получения макроциклического промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление реакции макроциклизации на не-макроциклическом промежуточном соединении, где реакциия макроциклизации обеспечивает макроциклическое промежуточное соединение путем образования C.2-C.3, C.3-C.4, C.12-C.13, C.15-C.16, C.19-C.20, или C.26-C.27 связи в структуре макролида галихондрина.

В некоторых вариантах осуществления первого аспекта, осуществление реакции макроциклизации включает контактирование не-макроциклического промежуточного соединения (например, соединения формулы (IA)) с органическим основанием (например, DBU или триэтиламином) и кислотой Льюиса (например, солью Li или Zn). Не-макроциклическое промежуточное соединение может представлять собой соединение формулы (IA):

или его соль или таутомер,

где

каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

каждый из D и D' независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил или OP₁, при условии, что только один из D и D' представляет собой OP₁, где P₁ представляет собой H, алкил или гидроксил-защитную группу; A представляет собой группу формулы (1) или C_1-6насыщенный или C_2-6ненасыщенный углеводородный скелет, где указанный скелет является незамещенным или содержит от 1 до 10 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, галогена, азидо, оксо и Q₁, при этом группа формулы (1) имеет структуру:

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

R₂ представляет собой H или -(CH₂)_nOP₃, и каждый из P₂ и P₃ независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил или гидроксил-защитную группу, или P₂ и P₃ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонил-диоксо или силилен-диоксо; или R₂ и P₂ объединяются с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

G представляет собой O, S, CH₂ или NR_N, где R_N представляет собой H, N-защитную группу или необязательно замещенный алкил;

каждый Q₁независимо представляет собой OR_A, SR_A, SO₂R_A, OSO₂R_A, NR_BR_A, NR_B(CO)R_A, NR_B(CO)(CO)R_A, NR_A(CO)NR_BR_A, NR_B(CO)OR_A, (CO)OR_A, O(CO)R_A, (CO)NR_BR_A или O(CO)NR_BR_A, где каждый из R_A и R_Bнезависимо представляет собой H, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, аминоалкил, арил, галогенарил, гидроксиарил, алкоксиарил, арилалкил, алкиларил, галогенарилалкил, алкилгалогенарил, (алкоксиарил)алкил, гетероциклический радикал или гетероциклический радикал-алкил;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

A₁ и R₄ объединяются с образованием оксо, R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₅ представляет собой H;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁, вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (IB):

или его соль или таутомер.

В формуле (IA) или (IB), каждый R может представлять собой необязательно замещенный C_1-6 алкил. В формуле (IA) или (IB) обе P₄ группы и X₁, вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, могут объединяться с образованием кеталя. В формуле (IA) или (IB), X₁, вместе с атомом углерода, с которым он связан, могут представлять собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу. В формуле (IA) или (IB), P₅ может представлять собой гидроксил-защитную группу. В формуле (IA) или (IB), R₃ и R₄ могут объединяться с образованием связи, и R₅ может представлять собой H.

В отдельных вариантах осуществления первого аспекта, осуществление реакции макроциклизации включает контактирование не-макроциклического промежуточного соединения (например, соединения формулы (IIA), формулы (IIIA), формулы (IVA) или формулы (VA)) с катализатором метатезиса олефинов (например, рутений-карбен комплексом).

Не-макроциклическое промежуточное соединение может представлять собой соединение формулы (IIA):

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

R₂ представляет собой H или -(CH₂)_nOP₃, и каждый из P₂ и P₃ независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил или гидроксил-защитную группу, или P₂ и P₃вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонил-диоксо или силилен-диоксо; или R₂ и P₂ объединяются с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

где макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (IB):

или его соль или таутомер.

Не-макроциклическое промежуточное соединение может представлять собой соединение формулы (IIIA):

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

R₂ представляет собой H или -(CH₂)_nOP₃, и каждый из P₂ и P₃ независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил или гидроксил-защитную группу, или P₂ и P₃, вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонил-диоксо или силилен-диоксо; или R₂ и P₂ объединяются с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

где макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (IIIB):

или его соль или таутомер.

В формуле (IIA), (IIB), (IIIA) или (IIIB) обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, могут объединяться с образованием кеталя. В формуле (IIA), (IIB), (IIIA) или (IIIB) P₅ может представлять собой гидроксил-защитную группу. В формуле (IIA), (IIB), (IIIA) или (IIIB) X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, могут представлять собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H. В формуле (IIA), (IIB), (IIIA) или (IIIB) X₁ может представлять собой оксо.

Не-макроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IVA):

или его соль,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ представляет собой алкиловый эфир, и R₅ представляет собой H; (ii) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(iii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

R₆ представляет собой H, и P₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или R₆ и P₆ объединяются с образованием двойной связи; и

где макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (IVB):

или его соль.

В формуле (IVA) или (IVB) по меньшей мере один из P₄ и P₅ может представлять собой H. В формуле (IVA) или (IVB) R₆ и P₆ могут объединяться с образованием двойной связи.

Не-макроциклическое промежуточное соединение может представлять собой соединение формулы (VA):

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

(a1) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ представляет собой алкиловый эфир, и R₅ представляет собой H;

(a2) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(a3) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

(b1) A₁ и R₇ объединяются с образованием оксо, R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₈ представляет собой H;

или

(b2) A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₇ и R₈ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₆ и R₇ объединяются с образованием связи, и R₈ представляет собой H или OPʺ;

(c1) R₉ представляет собой H, и P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

или

(c2) R₉ и P₄ объединяются с образованием двойной связи;

R₁₀ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O, -C(R₁₁)₂- или NP₆, и где каждый R₁₁ независимо представляет собой H или -COOR₁₂, P₆ представляет собой N-защитную группу, и R₁₂ представляет собой алкил;

каждый P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

где макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (VB):

или его соль или таутомер.

В формуле (VA) или (VB), R₉ может представлять собой H, и P₄ может представлять собой H. В формуле (VA) или (VB) R₁₀ может представлять собой -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, и X₁ может представлять собой O. В формуле (VA) или (VB) R₆ и R₇ могут объединяться с образованием связи, и R₈ может представлять собой H. В формуле (VA) или (VB) каждый P₅ независимо может представлять собой гидроксил-защитную группу. В формуле (VA) или (VB) по меньшей мере один P₅ может представлять собой H. В формуле (VA) или (VB) R₃ и R₄ могут объединяться с образованием связи, и R₅ может представлять собой H.

Не-макроциклическое промежуточное соединение может представлять собой соединение формулы (VIA):

или его соль или таутомер,

где

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

b обозначает (R)-стереогенный центр, и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или иодид; или b обозначает (S)-стереогенный центр, и Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу;

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

где макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (VIB):

или его соль или таутомер,

где

b обозначает (R)-стереогенный центр, c обозначает (S)-стереогенный центр, и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или иодид;

или

b обозначает (S)-стереогенный центр, c обозначает (R)-стереогенный центр, и Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу.

В формуле (VIA) или (VIB), Y может представлять собой бромид. В формуле (VIA) или (VIB) R₃ и R₄ могут объединяться с образованием связи, и R₅ может представлять собой H. В формуле (VIA) или (VIB) обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, могут объединяться с образованием кеталя. В формуле (VIA) или (VIB), Z может представлять собой сульфонат. В формуле (VIA) или (VIB), Z может представлять собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу. В формуле (VIA) или (VIB) Z может представлять собой сложный эфир, карбонат или карбамат.

Не-макроциклическое промежуточное соединение может представлять собой соединение формулы (VIIA):

или его соль,

где

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

(a1) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует карбонил или -(CH(OR₈))-, где R₈ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

или

(a2) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, R₅ представляет собой H, и

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁, вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует карбонил или -(CH(OR₈))-;

или

обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя;

(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или иодид, и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи;

или

(b2) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи, и R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу;

где макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (VIIB):

или его соль,

где каждый из P₅ и R₆ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В формуле (VIIA), Z может представлять собой иодид. В формуле (VIIA) или (VIIB), Y может представлять собой трифторметансульфонат. В формуле (VIIA) или (VIIB), R₃ может представлять собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ и R₅ могут объединяться с образованием двойной связи, каждый P₄ независимо может представлять собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁, вместе с углеродом, к которому он присоединен, могут образовывать -(CH(OR₈))-, где R₈ представляет собой H или гидроксил-защитную группу. В формуле (VIIA) или (VIIB) по меньшей мере один из P₃, P₄ и R₆ может представлять собой гидроксил-защитную группу. В формуле (VIIA) Z может представлять собой хлорид, бромид или иодид, и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи.

Во втором аспекте изобретение обеспечивает способ получения:

макролида галихондрина

или его соли,

где

каждый из A₁ и A₂ независимо представляет собой H или OPʺ, где каждый Pʺ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

где способ включает:

(A) получение соединения формулы (IB) из соединения формулы (IA), где соединение формулы (IA) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁, вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

где соединение формулы (IВ) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер;

(B) получение макролида галихондрина из соединения (IB).

В некоторых вариантах осуществления второго аспекта получение соединения формулы (IB) включает взаимодействие соединения формулы (IA) с органическим основанием и кислотой Льюиса. В некоторых вариантах осуществления второго аспекта получение макролида галихондрина включает взаимодействие соединения формулы (IB) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы. В конкретных вариантах осуществления второго аспекта каждый R представляет собой необязательно замещенный алкил.

В третьем аспекте изобретение обеспечивает способ получения:

макролида галихондрина

или его соли,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

где способ включает:

(A) получение соединения формулы (IB) из соединения формулы (IIA), где соединение формулы (IIA) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

где соединение формулы (IВ) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер;

(B) получение макролида галихондрина из соединения (IB).

В некоторых вариантах осуществления третьего аспекта, получение соединения формулы (IB) включает взаимодействие соединения формулы (IIA) с катализатором метатезиса олефинов (например, рутений-карбен комплексом). В некоторых вариантах осуществления третьего аспекта, получение макролида галихондрина включает взаимодействие соединения формулы (IB) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы.

В четвертом аспекте изобретение обеспечивает способ получения:

макролида галихондрина

или его соли,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

где способ включает:

(A) получение соединения формулы (IIIB) из соединения формулы (IIIA), где соединение формулы (IIIA) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

где соединение формулы (IIIB) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер;

(B) получение макролида галихондрина из соединения формулы (IIIB).

В некоторых вариантах осуществления четвертого аспекта получение соединения формулы (IIIB) включает взаимодействие соединения формулы (IIIA) с катализатором метатезиса олефинов. В некоторых вариантах осуществления четвертого аспекта получение макролида галихондрина включает взаимодействие соединения формулы (IIIB) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы. В конкретных вариантах осуществления четвертого аспекта обе P₄ группы и X₁, вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя. В других вариантах осуществления четвертого аспекта P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу.

В пятом аспекте изобретение обеспечивает способ получения:

макролида галихондрина

или его соли,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

где способ включает:

(A) получение соединения формулы (IVB) из соединения формулы (IVA), где соединение формулы (IVA) имеет следующую структуру:

или его соль,

где

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ представляет собой алкиловый эфир, и R₅ представляет собой H;

(ii) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(iii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

где соединение формулы (IVB) имеет следующую структуру:

или его соль;

(B) получение макролида галихондрина из соединения формулы (IVB).

В некоторых вариантах осуществления пятого аспекта получение соединения формулы (IVB) включает взаимодействие соединения формулы (IVA) с катализатором метатезиса олефинов. В некоторых вариантах осуществления пятого аспекта получение макролида галихондрина из соединения формулы (IVB) включает взаимодействие соединения формулы (IVB) с кислотой Бренстеда. В других вариантах осуществления пятого аспекта получение макролида галихондрина включает получение соединения формулы (IVC), где соединение формулы (IVC) имеет следующую структуру:

или его соли;

и получение макролида галихондрина из соединения формулы (IVC).

В некоторых других вариантах осуществления пятого аспекта получение соединения формулы (IVC) включает взаимодействие соединения формулы (IVB) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы. В некоторых других вариантах осуществления пятого аспекта получение макролида галихондрина из соединения формулы (IVC) включает взаимодействие соединения формулы (IVC) с кислотой Бренстеда. В конкретных вариантах осуществления пятого аспекта по меньшей мере один из P₄ и P₅ представляет собой H.

В шестом аспекте изобретение обеспечивает способ получения:

макролида галихондрина

или его соли,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

где способ включает:

(A) получение соединения формулы (VB) из соединения формулы (VA), где соединение формулы (VA) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

(a2) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(a3) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

или

(b2) A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₇ и R₈ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₆ и R₇ объединяются с образованием связи, и R₈ представляет собой H или OPʺ;

(c1) R₉ представляет собой H, и P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

или

(c2) R₉ и P₄ объединяются с образованием двойной связи;

каждый P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

или его соль или таутомер;

(B) получение соединения формулы (VC) из соединения формулы (VB), где соединение формулы (VC) имеет следующую структуру:

или его соль,

где каждый из A₁ и A₂ независимо представляет собой H или OPʺ;

(C) получение соединения формулы (IVC) из соединения формулы (VC), где соединение формулы (IVC) имеет следующую структуру:

или его соль,

где каждый из A₁ и A₂ независимо представляет собой H или OPʺ; и

(D) получение макролида галихондрина из соединения формулы (IVC).

В некоторых вариантах осуществления шестого аспекта получение соединения формулы (VB) включает контактирование соединения формулы (VA) с катализатором метатезиса олефинов. В некоторых вариантах осуществления шестого аспекта P₄ представляет собой H, R₉ представляет собой H, и получение соединения формулы (VC) включает окисление соединения формулы (VB) с получением соединения формулы (VBa):

или его соли;

где каждый из A₁ и A₂ независимо представляет собой H или OPʺ

и взаимодействие соединения формулы (VBa) с 1,4-восстановителем с получением соединения формулы (VC).

В отдельных вариантах осуществления шестого аспекта получение соединения формулы (IVC) включает контактирование соединения формулы (VC) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы. В других вариантах осуществления шестого аспекта получение макролида галихондрина включает контактирование соединения формулы (IVC) с кислотой Бренстеда.

В седьмом аспекте изобретение обеспечивает способ получения:

макролида галихондрина

или его соли,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

где способ включает:

(A) получение соединения формулы (VIB) из соединения формулы (VIA), где соединение формулы (VIA) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

где соединение формулы (VIB) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

или

b обозначает (S)-стереогенный центр, c обозначает (R)-стереогенный центр, и Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу;

(B) получение макролида галихондрина из соединения формулы (VIB).

В некоторых вариантах осуществления седьмого аспекта получение соединения формулы (VIB) включает взаимодействие соединения формулы (VIA) с Cr(II) солью и Ni(II) солью. В конкретных вариантах осуществления седьмого аспекта получение макролида галихондрина включает стадию нуклеофильного замыкания цикла соединения формулы (VIB). В некоторых вариантах осуществления седьмого аспекта обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя. В других вариантах осуществления седьмого аспекта R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H.

В восьмом аспекте изобретение обеспечивает способ получения:

макролида галихондрина

или его соли,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

где способ включает:

(A) получение соединения формулы (VIIB) из соединения формулы (VIIA), где соединение формулы (VIIA) имеет следующую структуру:

или его соль,

где

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

или

(a2) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, R₅ представляет собой H, и

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует карбонил или -(CH(OR₈))-;

или

(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или иодид и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи;

или

(b2) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи, и R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу;

где R₈ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

где соединение формулы (VIIB) имеет следующую структуру:

или его соль,

где каждый из P₅ и R₆ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

(B) получение соединения формулы (VIIC) из соединения формулы (VIIB), где соединение формулы (VIIC) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

(C) получение соединения формулы (VIID) из соединения формулы (VIIC), где соединение формулы (VIID) имеет следующую структуру:

или его соль,

где каждый из A₁ и A₂ независимо представляет собой H или OPʺ;

(D) получение макролида галихондрина из соединения формулы (VIID).

В некоторых вариантах осуществления восьмого аспекта получение соединения формулы (VIIB) включает взаимодействие соединения формулы (VIIA) с Cr(II) солью и Ni(II) солью. В некоторых вариантах осуществления восьмого аспекта получение соединения формулы (VIIC) включает стадию нуклеофильного замыкания цикла соединения формулы (VIIB). В конкретных вариантах осуществления восьмого аспекта получение соединения формулы (VIID) включает взаимодействие соединения формулы (VIIC) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы. В других вариантах осуществления восьмого аспекта получение макролида галихондрина включает взаимодействие соединения формулы (VIID) с кислотой Бренстеда. В других вариантах осуществления восьмого аспекта Z представляет собой иодид. Еще в некоторых вариантах осуществления восьмого аспекта Y представляет собой трифторметансульфонат. Еще в некоторых вариантах осуществления восьмого аспекта R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи. В некоторых вариантах осуществления восьмого аспекта каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует -(CH(OR₈))-, где R₈ представляет собой H или гидроксил-защитную группу. В конкретных вариантах осуществления восьмого аспекта P₅ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления восьмого аспекта Z представляет собой хлорид, бромид или иодид, и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи.

В некоторых вариантах осуществления любого аспекта a обозначает (S)-стереогенный центр. В некоторых вариантах осуществления любого аспекта один и только один из D и D' представляет собой необязательно замещенный алкил или OP₁. В конкретных вариантах осуществления любого аспекта один и только один из D и D' представляет собой OP₁, где P₁ представляет собой H, алкил или гидроксил-защитную группу. В других вариантах осуществления любого аспекта A представляет собой группу формулы (1). В некоторых вариантах осуществления любого аспекта L представляет собой -(CH(OP₂))-. В других вариантах осуществления любого аспекта R₁ и P₁ объединяются с образованием связи. Еще в некоторых вариантах осуществления любого аспекта G представляет собой O. В некоторых других вариантах осуществления любого аспекта E представляет собой необязательно замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления любого аспекта k имеет значение 1. В некоторых вариантах осуществления любого аспекта R₂ представляет собой -(CH₂)_nOP₃. В конкретных вариантах осуществления любого аспекта по меньшей мере один из P₂ и P₃ представляет собой гидроксил-защитную группу. В некоторых вариантах осуществления любого аспекта A₁ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления любого аспекта A₂ представляет собой H.

В девятом аспекте изобретение обеспечивает способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина. Способ включает осуществление использующей аллен реакции Принса путем контактирования соединения формулы (VIIIA) с соединением формулы (VIIIB) и R₄OH,

где R₄ представляет собой необязательно замещенный ацил;

где соединение формулы (VIIIA) имеет следующую структуру:

или его соль,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

X представляет собой O, или X вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует -(C(OP_Z)₂)-, где каждый P_Z независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил, или оба P_Z объединяются с образованием необязательно замещенного алкилена или необязательно замещенного арилена; и

P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

где соединение формулы (VIIIB) имеет следующую структуру:

где

R₃ представляет собой -CH₂-OP₅, -CH=CH₂, или,

где P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; каждый P₆ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу, или обе P₆ группы вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием циклического защищенного диола; и R₅ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O, -CH₂- или NP₇, где P₇ представляет собой сульфонил;

и где промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VIIIC):

или его соль,

где a обозначает (R)-стереогенный центр или (S)-стереогенный центр.

В некоторых вариантах осуществления девятого аспекта осуществление реакции Принса включает взаимодействие соединения формулы (VIIIA) с кислотой Льюиса. В некоторых вариантах осуществления девятого аспекта k имеет значение 1.

В десятом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (IA) или формулы (IB),

или его соль или таутомер,

где

каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В одиннадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (IIA), формулы (IIIA) или формулы (IIIB):

или

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В двенадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (IVA), формулы (IVB) или формулы (IVC):

или его соль,

где

каждый из A₁ и A₂ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

(ii) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(iii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

R₆ представляет собой H, и P₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или R₆ и P₆ объединяются с образованием двойной связи.

В тринадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (VA), формулы (VB) или формулы (VC):

или

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

(a1) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ представляет собой алкиловый эфир, и R₅ представляет собой H; (a2) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(a3) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

или

(b2) A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₇ и R₈ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₆ и R₇ объединяются с образованием связи, и R₈ представляет собой H или OPʺ;

(c1) R₉ представляет собой H, и P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

или

(c2) R₉ и P₄ объединяются с образованием двойной связи;

каждый P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

В четырнадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (VIA):

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя.

В пятнадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (VIB):

(VIB)

или его соль или таутомер,

где

или

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя.

В шестнадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (VIIA) или формулы (VIIB):

или его соль,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

(a2) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, R₅ представляет собой H, и

или

(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или иодид, и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи;

(b2) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи, и R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу;

или

(b3) когда Z и R₇ отсутствуют, R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

где R₈ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В семнадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (VIIC):

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ.

В восемнадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (VIIIC):

или его соль,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

R₃ представляет собой -CH₂-OP₅, -CH=CH₂, ,

Изобретение также представляет соединения формулы (IA), (IB), (IC), (IE), (IF), (IIA), (IIB), (IIC), (IICa), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (IVC), (IVD), (IVE), (VA), (VB), (VBa), (VC), (VIA), (VIB), (VIC), (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE), (VIIF), (VIIG), (VIIIA), (VIIIB), (VIIIC) или (VIIID).

В некоторых вариантах осуществления формулы (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (VIA), (VIB), (VIC), (VIIA), (VIIB), и/или (VIIC) описанных выше аспектов каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя (например, каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо).

В отдельных вариантах осуществления формулы (VIIIA) описанных выше аспектов X представляет собой O, или X вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует ацеталь (например, циклический ацеталь).

Определения

Соединения, полезные в изобретении, могут быть изотопно-меченными соединениями. Полезные изотопы включают водород, углерод, азот и кислород (например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O и ¹⁷O). Изотопно-меченные соединения можно получить путем синтеза соединения с использованием легко доступного изотопно-меченного реагента вместо не меченного изотопом реагента.

Для любого из следующих химических определений число, следующее за атомным символом, указывает общее число атомов этого элемента, которые присутствуют в конкретном химическом фрагменте. Как должно быть понятно, другие атомы, такие как атомы водорода или группы заместителей, описанные в настоящей заявке, могут присутствовать, если необходимо, для удовлетворения валентности атомов. Например, незамещенная C₂-алкильная группа имеет формулу -CH₂CH₃. При использовании с группами, определенными в настоящей заявке, ссылка на количество атомов углерода включает двухвалентный углерод в ацетальной и кетальной группах, но не включает карбонильный углерод в ацильных, сложноэфирных, карбонатных или карбаматных группах. Ссылка на количество атомов кислорода, азота или серы в гетероарильной группе включает только те атомы, которые образуют часть гетероциклического кольца.

Термин ʺацетальʺ означает -O-(CHR)-O-, где R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил или связь с цепью углеродных атомов в промежуточном соединении в синтезе макролида галихондрина.

Термин ʺацилʺ означает -C(O)R, где R представляет собой H, алкил, алкенил, арил или арилалкил. В типичных ацильных группах R представляет собой H, C_1-12 алкил (например, C_1-8, C_1-6, C_1-4, C_2-7, C_3-12 или C_3-6 алкил), C_2-12 алкенил (например, C_2-8, C_2-6, C_2-4, C_3-12 или C_3-6 алкенил), C_6-20 арил (например, C_6-15, C_6-10, C_8-20 или C_8-15 арил), моноциклический C_1-6 гетероарил (например, моноциклический C_1-4 или C_2-6 гетероарил), C_4-19 гетероарил (например, C_4-10 гетероарил), (C_6-15)арил(C_1-6)алкил, (C_1-6)гетероарил(C_1-6)алкил или (C_4-19)гетероарил(C_1-6)алкил. Как определено в настоящей заявке, любая гетероарильная группа, присутствующая в ацильной группе, содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Ацильная группа может быть незамещенной или замещенной (например, необязательно замещенный ацил). В необязательно замещенной ацильной группе заместитель R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил. В некоторых вариантах осуществления, ацил представляет собой C_2-10 ацил.

Термин ʺацилирующий агентʺ означает соединение, которое взаимодействует с амином или гидроксильной группой с образованием амида или сложного эфира, соответственно. Ацилирующий агент имеет формулу R-LG, где R представляет собой ацил и LG представляет собой галоген, карбонат или -OR', где R' представляет собой ацил.

Термин ʺалкоксидʺ означает анионное соединение RO^-, где R представляет собой алкил. Противоион для алкоксида может представлять собой катион щелочного металла, катион щелочно-земельного металла или катион тетраалкиламмония. Алкоксид может быть необязательно замещен таким же образом, как алкил.

Термин ʺалкоксиʺ означает -OR, где R представляет собой алкил. Алкокси может быть необязательно замещен таким же образом, как алкил.

Термин ʺалкоксиалкилʺ означает -OR, где R представляет собой алкил, замещенный группой алкокси. Каждая часть алкоксиалкила может быть необязательно замещена таким же образом, как алкил.

Термин ʺалкоксиарилʺ означает -R'(Rʺ)_n, где n имеет значение 1 или 2, R' представляет собой арилен и Rʺ представляет собой алкокси, как определено в настоящей заявке. R' необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как арил. Rʺ может быть необязательно замещен таким же образом, как алкил.

Термин ʺалкоксиарилалкилʺ означает -R'(Rʺ(Rʺ')_n), где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, R' представляет собой алкилен, Rʺ представляет собой арилен и Rʺ' представляет собой алкокси, как определено в настоящей заявке. R' может быть необязательно замещен таким же образом, как алкил. Rʺ необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как арил. Rʺ' может быть необязательно замещен таким же образом, как алкил.

Термин ʺалкилʺ означает линейную или разветвленную насыщенную циклическую (т.е. циклоалкил) или aциклическую углеводородную группу, включающую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой C_1-6 алкил. Типичные алкильные группы включают C_1-8, C_1-6, C_1-4, C_2-7, C_3-12 и C_3-6 алкил. Конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил, 2-бутил и подобные. Алкильная группа необязательно может быть замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкокси, арилокси, арилалкилокси, амино, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силила, сульфонила, циано, нитро, карбоксила и азидо.

Термин ʺалкиламиноʺ означает -NHR, где R представляет собой алкил. Термин ʺ[алкенил]алкиламиноʺ означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой алкенил. Термин ʺ[арил]алкиламиноʺ означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арил. Термин ʺ[арилалкил]алкиламиноʺ означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арилалкил. Термин ʺдиалкиламиноʺ означает -NR₂, где каждый R представляет собой алкил, выбранный независимо.

Термин ʺалкиларилʺ означает -R'(Rʺ)_n, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, R' представляет собой арилен и Rʺ представляет собой алкил. Алкиларил может быть необязательно замещен таким же образом, как определено для каждой R' и Rʺ группы.

Термин ʺалкиленʺ означает поливалентную алкильную группу. Алкиленовые группы могут быть необязательно замещены таким же образом, как алкильные группы. Например, C₁ алкиленовая группа представляет собой -CH₂-.

Термин ʺалкилендитиоʺ означает -S-алкилен-S-. Алкилендитио может быть необязательно замещен таким же образом, как алкиленовая группа.

Термин ʺалкилгалогенарилʺ означает -R'(Rʺ)_n-Rʺ', где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и R' представляет собой арилен, Rʺ представляет собой галоген и Rʺ' представляет собой алкилен, как определено в настоящей заявке. R' необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как арил. Rʺ' необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как алкил.

Термин ʺалкилтиоʺ означает -SR, где R представляет собой алкил. Алкилтио может быть необязательно замещен таким же образом, как алкильная группа.

Термин ʺалкенилʺ означает линейную или разветвленную циклическую или aциклическую углеводородную группу, включающую, если не указано иное, от 2 до 12 атомов углерода и содержащую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенил представляет собой C_2-6 алкенил. Типичные алкенильные группы включают C_2-8, C_2-7, C_2-6, C_2-4, C_3-12 и C_3-6 алкенил. Конкретные примеры включают этенил (т.е. винил), 1-пропенил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил (т.е. кротил) и подобные. Алкенильная группа может быть необязательно замещенной таким же образом, как алкильные группы. Алкенильные группы, используемые в любом контексте в настоящей заявке, также могут быть замещены арильной группой.

Термин ʺамидоʺ означает -NHR, где R представляет собой ацил. Амидо может быть необязательно замещен таким же образом, как ацил.

Термин ʺаминальʺ означает -O-CR₂-NR'-, где каждый R независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил, или обе R группы вместе представляют собой необязательно замещенный алкилен, и R' представляет собой H или N-защитную группу. В частности, R' может представлять собой N-защитную группу (например, Boc).

Термин ʺаминоʺ означает -NR₂, где N и R₂ объединяются с образованием азидо, или каждый R независимо представляет собой H или N-защитную группу, или оба R объединяются с образованием N-защитной группы. Амино может быть незащищенным, когда каждый R представляет собой H, или может быть защищенным, когда по меньшей мере один R не является H. Таким образом, необязательно защищенный амино может быть защищенным или незащищенным амино.

Термин ʺаминоалкилʺ означает -R'(Rʺ)_n, где n имеет значение 1 или 2, R' представляет собой алкилен и Rʺ представляет собой амино, как определено в настоящей заявке. R' может быть необязательно замещен таким же образом, как алкильная группа.

Термин ʺарилʺ означает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую одно или несколько ароматических колец, где кольцевая система является карбоциклической. Типичные арильные группы включают C_6-20, C_6-15, C_6-10, C_8-20 и C_8-15 арил. Предпочтительная арильная группа представляет собой C₆-₁₀ арильную группу. Конкретные примеры карбоциклических арильных групп включают фенил, инданил, инденил, нафтил, фенантрил, антрацил и флуоренил. Арильная группа необязательно может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, арила, арилалкила, галогена, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силила, сульфонила, циано, нитро, карбоксила и азидо.

Термин ʺарилалкилʺ означает -R'Rʺ, где R' представляет собой алкилен и Rʺ представляет собой арил. Арилалкил может быть необязательно замещен таким же образом, как определено для каждой R' и Rʺ группы.

Термин ʺарилалкилоксиʺ означает -OR, где R представляет собой арилалкил. Арилалкилокси может быть необязательно замещен таким же образом, как определено для арилалкила.

Термин ʺариленʺ означает поливалентную арильную группу. Ариленовые группы могут быть необязательно замещены таким же образом, как арильные группы. Например, C₆ ариленовая группа представляет собой фенилен.

Термин ʺарилоксиʺ означает -OR, где R представляет собой арил. Арилокси может быть необязательно замещен таким же образом, как арил.

Термин ʺазидоʺ означает -N₃.

Термин ʺборонатʺ означает -OBRO-, где R представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси или 2,6-диацетамидофенил. Боронат может быть замещен, когда R представляет собой замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный арил, замещенный арилалкил или замещенный алкокси. Альтернативно, боронат может быть незамещенным, когда R представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкенил, арил, незамещенный арилалкил, незамещенный алкокси или 2,6-диацетамидофенил.

Термин ʺкарбаматʺ означает группу, когда гидроксил-защитная группа, имеющая формулу -OC(O)NR₂, или когда амин-защитная группа, имеющая формулу -NR'-C(O)OR, где каждый R и R' независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил.

Термин ʺкарбонатʺ означает -OC(O)OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил.

Термин ʺкарбонилʺ означает -C(O)-.

Термин ʺкарбоксилʺ означает -C(O)OH, в форме свободной кислоты, ионизированной или солевой форме.

Термин ʺкарбоновая кислотаʺ означает R-OH, где R представляет собой необязательно замещенный ацил.

Термин ʺангидрид карбоновой кислотыʺ означает R-O-R, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный ацил.

Термин ʺциклический карбонатʺ означает -OC(O)O-, который является частью кольца.

Термин ʺдикарбонилʺ означает -C(O)-C(O)-. Дикарбонил-диоксо представляет собой -OC(O)-COO-.

Термин ʺсложный эфирʺ означает -OC(O)R, где -C(O)R представляет собой необязательно замещенную ацильную группу.

Термин ʺпростой эфирʺ означает -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, арилалкил, силил или 2-тетрагидропиранил. Простой эфир может быть необязательно замещенным, как определено для каждой R группы.

Термин ʺмакролид галихондринʺ означает лактон, включающий структуру из атомов углерода 1-30, как показано на Схеме 1, где атомы углерода 29 и 30 образуют часть пяти- или шести-членного кольца.

Термин ʺгалогеналкилʺ означает -R'(Rʺ)_n, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и R' представляет собой алкилен и Rʺ представляет собой галоген, как определено в настоящей заявке. R' необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как алкил.

Термин ʺгалогенарилʺ означает -R'(Rʺ)_n, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и R' представляет собой арилен и Rʺ представляет собой галоген, как определено в настоящей заявке. R' необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как арил.

Термин ʺгалогенарилалкилʺ означает -R'(Rʺ(Rʺ')_n), где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и R' представляет собой алкилен, Rʺ представляет собой арилен и Rʺ' представляет собой галоген, как определено в настоящей заявке. R' необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как алкил. Rʺ необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как арил.

Термин ʺгалогенʺ означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин ʺгетероциклический радикалʺ означает 5-, 6- или 7-членное кольцо, если не указано иное, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. 5-членное кольцо содержит 0-1 двойную связь, а 6- и 7-членные кольца содержат 0-2 двойные связи. Некоторые гетероциклильные группы включают от 1 до 9 атомов углерода. Другие такие группы могут включать до 12 атомов углерода. Термин ʺгетероциклилʺ также означает гетероциклическое соединение, имеющее связанную мостиковой связью полициклическую структуру, в которой один или несколько атомов углерода и/или гетероатомов связывают мостиком два несмежных члена моноциклического кольца, например, хинуклидинильную группу. Термин ʺгетероциклилʺ включает бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любое из указанных выше гетероциклических колец является конденсированным с одним, двумя или тремя карбоциклическими кольцами, например, арильным кольцом, циклогексановым кольцом, циклогексеновым кольцом, циклопентановым кольцом, циклопентеновым кольцом или другим моноциклическим гетероциклическим кольцом, таким как индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, бензофурил, бензотиенил и подобные. Примеры конденсированных гетероциклилов включают тропаны и 1,2,3,5,8,8a-гексагидроиндолизин. Гетероциклические группы включают пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, изоиндазоил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пуринил, тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол), тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, дигидроиндолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, пиранил, дигидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, бензотиенил и подобные. Другие типичные гетероциклилы включают: 2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-оксазолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1H-имидазолил; 2,3,4,5-тетрагидро-5-оксо-1H-пиразолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-2-фенил-5-оксо-1H-пиразолил); 2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1H-имидазолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-5-метил-5-фенил-1H-имидазолил); 2,3-дигидро-2-тиоксо-1,3,4-оксадиазолил (например, 2,3-дигидро-2-тиоксо-5-фенил-1,3,4-оксадиазолил); 4,5-дигидро-5-оксо-1H-триазолил (например, 4,5-дигидро-3-метил-4-амино 5-оксо-1H-триазолил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиридинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3,3-диэтилпиридинил); 2,6-диоксо-пиперидинил (например, 2,6-диоксо-3-этил-3-фенилпиперидинил); 1,6-дигидро-6-оксопиридиминил; 1,6-дигидро-4-оксопиримидинил (например, 2-(метилтио)-1,6-дигидро-4-оксо-5-метилпиримидин-1-ил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-этилпиримидинил); 1,6-дигидро-6-оксо-пиридазинил (например, 1,6-дигидро-6-оксо-3-этилпиридазинил); 1,6-дигидро-6-оксо-1,2,4-триазинил (например, 1,6-дигидро-5-isoпропил-6-оксо-1,2,4-триазинил); 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индолил (например, 3,3-диметил-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индолил и 2,3-дигидро-2-оксо-3,3'-спиропропан-1H-индол-1-ил); 1,3-дигидро-1-оксо-2H-изоиндолил; 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-изоиндолил; 1H-бензопиразолил (например, 1-(этоксикарбонил)- 1H-бензопиразолил); 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазолил (например, 3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазолил); 2,3-дигидро-2-оксо-бензоксазолил (например, 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-бензоксазолил); 2,3-дигидро-2-оксо-бензоксазолил; 2-оксо-2H-бензопиранил; 1,4-бензодиоксанил; 1,3-бензодиоксанил; 2,3-дигидро-3-оксо,4H-1,3-бензотиазинил; 3,4-дигидро-4-оксо-3H-хиназолинил (например, 2-метил-3,4-дигидро-4-оксо-3H-хиназолинил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3H-хиназолил (например, 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3H-хиназолил); 1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-7H-пуринил (например, 1,2,3,6-тетрагидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-7H-пуринил); 1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-1H-пуринил (например, 1,2,3,6-тетрагидро-3,7-диметил-2,6-диоксо-1H-пуринил); 2-оксобенз[c,d]индолил; 1,1-диоксо-2H-нафт[1,8-c,d]изотиазолил; и 1,8-нафтилендикарбоксамидо. Гетероциклические группы также включают группы формулы

где F′ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH₂O- и -O-, и G′ выбран из группы, состоящей из -C(O)- и -(C(R')(Rʺ))_v-, где каждый из R' и Rʺ независимо выбран из группы, состоящей из водорода или алкила, включающего один-четыре атома углерода, и v имеет значение от 1 до 3, и включают группы, такие как 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и подобные. Любая из гетероциклильных групп, указанных в настоящей заявке, необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из следующих: (1) алканоил (например, формил, ацетил и подобные); (2) алкил (например, алкоксиалкилен, алкилсульфинилалкилен, аминоалкилен, азидоалкилен, ацилалкилен, галогеналкилен (например, перфторалкил), гидроксиалкилен, нитроалкилен или тиоалкоксиалкилен); (3) алкенил; (4) алкинил; (5) алкокси (например, перфторалкокси); (6) алкилсульфинил; (7) арил; (8) амино; (9) арил-алкилен; (10) азидо; (11) циклоалкил; (12) циклоалкил-алкилен; (13) циклоалкенил; (14) циклоалкенил-алкилен; (15) галоген; (16) гетероциклил (например, гетероарил); (17) (гетероциклил)окси; (18) (гетероциклил)аза; (19) гидрокси; (20) оксо; (21) нитро; (22) сульфид; (23) тиоалкокси; (24) -(CH₂)_qCO₂R^A, где q представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и R^A выбран из группы, состоящей из (a) алкила, (b) арила, (c) водорода и (d) арил-алкилена; (25) -(CH₂)_qCONR^BR^C, где q представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и где R^B и R^C независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) алкила, (c) арила и (d) арил-алкилена; (26) -(CH₂)_qSO₂R^D, где q представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и где R^D выбран из группы, состоящей из (a) алкила, (b) арила и (c) арил-алкилена; (27) -(CH₂)_qSO₂NR^ER^F, где q представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и где каждый из R^E и R^F независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) алкила, (c) арила и (d) арил-алкилена; (28) тиол; (29) арилокси; (30) циклоалкокси; (31) арилалкокси; (31) гетероциклил-алкилен (например, гетероарил-алкилен); (32) силил; (33) циано; и (34) -S(O)R^H, где R^H выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) алкила, (c) арила и (d) арил-алкилена. В некоторых вариантах осуществления каждая из этих групп может быть дополнительно замещена, как описано в настоящей заявке. Например, алкиленовая группа в арил-C₁-алкилене или гетероциклил-C₁-алкилене может быть дополнительно замещена оксо группой с получением соответствующей арилоильной и (гетероциклил)оильной группы заместителя. Кроме того, когда гетероциклильная группа присутствует в биообратимой группе по изобретению, она может быть замещена сложноэфирной, тиоэфирной или дисульфидной группой, которая связана с конъюгирующей группой, гидрофильной функциональной группой или вспомогательной группой, определенными в настоящей заявке.

Термин ʺгетероциклический радикал-алкилʺ, как используется в настоящей заявке, означает алкильную группу, замещенную гетероциклическим радикалом. Гетероциклический радикал и алкильная части могут быть замещены как отдельные группы, описанные в настоящей заявке.

Термин ʺгидроксиалкилʺ означает -R'(Rʺ)_n, где n имеет значение 1 или 2, R' представляет собой алкилен и Rʺ представляет собой гидроксил, определенный в настоящей заявке. R' необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как алкил.

Термин ʺгидроксиарилʺ означает -R'(Rʺ)_n, где n имеет значение 1 или 2, R' представляет собой арилен и Rʺ представляет собой гидроксил, определенный в настоящей заявке. R' необязательно может быть дополнительно замещен таким же образом, как арил.

Термин ʺгидроксилʺ означает -OH.

Термин ʺгидроксил-защитная группаʺ означает любую группу, способную к защите атома кислорода, к которому она присоединена, от взаимодействия или связывания. Гидроксил-защитные группы известны из уровня техники, например, описанные в Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006. Типичные защитные группы (с атомом кислорода, к которому они присоединены) независимо выбраны из группы, состоящей из сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, сульфонатов и простые эфиры. В типичных сложноэфирных гидроксил-защитных группах, R ацильной группы представляет собой C_1-12 алкил (например, C_1-8, C_1-6, C_1-4, C_2-7, C_3-12 и C_3-6 алкил), C_2-12 алкенил (например, C_2-8, C_2-6, C_2-4, C_3-12 и C_3-6 алкенил), карбоциклический C_6-20 арил (например, C_6-15, C_6-10, C_8-20 и C_8-15 арил), моноциклический C_1-6 гетероарил (например, C_1-4 и C_2-6 гетероарил), C_4-19 гетероарил (например, C_4-10 гетероарил), (C_6-15)арил(C_1-6)алкил, (C_4-19)гетероарил(C_1-6)алкил или (C_1-6)гетероарил(C_1-6)алкил. Конкретные примеры ацильных групп для использования в сложных эфирах включают формил, бензоилформил, ацетил (например, незамещенный или хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, трифенилметоксиацетил и п-хлорфеноксиацетил), 3-фенилпропионил, 4-оксопентаноил, 4,4-(этилендитио)пентаноил, пивалоил (Piv), винилпивалоил, кротоноил, 4-метокси-кротоноил, нафтоил (например, 1- или 2-нафтоил) и бензоил (например, незамещенный или замещенный, например, п-метоксибензоил, фталоил (включая соли, такие как триэтиламина и калия), п-бромбензоил и 2,4,6-триметилбензоил). Как определено в настоящей заявке, любая гетероарильная группа, присутствующая в сложноэфирной группе, содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. В типичных карбонатных гидроксил-защитных группах R представляет собой C_1-12 алкил (например, C_1-8, C_1-6, C_1-4, C_2-7, C_3-12 и C_3-6 алкил), C_2-12 алкенил (например, C_2-8, C_2-6, C_2-4, C_3-12 и C_3-6 алкенил), карбоциклический C_6-20 арил (например, C_6-15, C_6-10, C_8-20 и C_8-15 арил), моноциклический C_1-6 гетероарил (например, C_1-4 и C_2-6 гетероарил), C_4-19 гетероарил (например, C_4-10 гетероарил), (C_6-15)арил(C_1-6)алкил, (C_4-19)гетероарил(C_1-6)алкил или (C_1-6)гетероарил(C_1-6)алкил. Конкретные примеры включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, винил, аллил, трет-бутил, п-нитробензил и бензилкарбонаты. Как определено в настоящей заявке, любая гетероарильная группа, присутствующая в карбонатной группе, содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. В типичных карбаматных гидроксил-защитных группах каждый R независимо представляет собой H, C_1-12 алкил (например, C_1-8, C_1-6, C_1-4, C_2-7, C_3-12 и C_3-6 алкил), C_2-12 алкенил (например, C_2-8, C_2-6, C_2-4, C_3-12 и C_3-6 алкенил), карбоциклический C_6-20 арил (например, C_6-15, C_6-10, C_8-20 и C_8-15 арил), моноциклический C_1-6 гетероарил (например, C_1-4 и C_2-6 гетероарил), C_4-19 гетероарил (например, C_4-10 гетероарил), (C_6-15)арил(C_1-6)алкил, (C_4-19)гетероарил(C_1-6)алкил или (C_1-6)гетероарил(C_1-6)алкил. Конкретные примеры включают N-фенил и N-метил-N-(o-нитрофенил) карбаматы. Как определено в настоящей заявке, любая гетероарильная группа, присутствующая в карбаматной группе, содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Типичные эфирные гидроксил-защитные группы включают C_1-12 алкил (например, C_1-8, C_1-6, C_1-4, C_2-7, C_3-12 и C_3-6 алкил), C_2-12 алкенил (например, C_2-8, C_2-6, C_2-4, C_3-12 и C_3-6 алкенил), (C_6-15)арил(C_1-6)алкил, (C_4-19)гетероарил(C_1-6)алкил, (C_1-6)гетероарил(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкокси(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкилтио(C_1-6)алкил, (C_6-10)арил(C_1-6)алкокси(C_1-6)алкил и силил (например, три(C_1-6 алкил)силил, три(C_6-10 арил или C_1-6 гетероарил)силил, ди(C_6-10 арил или C_1-6 гетероарил)(C_1-6 алкил)силил и (C_6-10 арил или C_1-6 гетероарил)ди(C_1-6 алкил)силил). Конкретные примеры простых алкиловых эфиров включают метиловый и трет-бутиловый, и примером алкенилового эфира является аллиловый эфир. Эфирные гидроксил-защитные группы можно использовать для защиты карбоксильной группы (например, C_1-12 алкилом (например, C_1-8, C_1-6, C_1-4, C_2-7, C_3-12 и C_3-6 алкилом), (C_6-15)арил(C_1-6)алкилом, (C_1-6)алкокси(C_1-6)алкилом, (C_1-6)алкилтио(C_1-6)алкилом или (C_6-10)арил(C_1-6)алкокси(C_1-6)алкилом). Примеры алкоксиалкилов и алкилтиоалкилов, которые можно использовать в качестве эфирных гидроксил-защитных групп, включают метоксиметил, метилтиометил, (2-метоксиэтокси)метил и β-(триметилсилил)этоксиметил. Примеры арилалкильных групп, которые можно использовать в качестве эфирных гидроксил-защитных групп, включают бензиловый, п-метоксибензиловый (MPM), 3,4-диметоксибензиловый, трифенилметиловый (тритиловый), o-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, нафтилметиловый и 2- и 4-пиколиловый простые эфиры. Конкретные примеры силиловых простых эфиров включают триметилсилиловый (TMS), триэтилсилиловый (TES), трет-бутилдиметилсилиловый (TBS), трет-бутилдифенилсилиловый (TBDPS), триизопропилсилиловый (TIPS) и трифенилсилиловый (TPS) простые эфиры. Примером арилалкилоксиалкилового эфира является бензилоксиметиловый эфир. Как определено в настоящей заявке, любая гетероарильная группа, присутствующая в эфирной группе, содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Вицинальные или 1,3-диолы могут быть защищены диол-защитной группой (например, с получением ʺциклического защищенного диолаʺ), такой как ацеталь (например, содержащий C_1-6 алкилен), кеталь (например, содержащий C_3-6 алкилен или C_3-6 циклоалкил), циклический силилен, циклический карбонат и циклический боронат. Примеры ацетальных и кетальных групп включают метилен-диоксо, этилиден-диоксо, бензилиден-диоксо, изопропилиден-диоксо, циклогексилиден-диоксо и циклопентилиден-диоксо. Примером циклического силилена является ди-трет-бутилсилилен. Другая диол-защитная группа представляет собой 1,1,3,3-тетраизопропилсилоксандиил. Примеры циклических боронатов включают метил, этил, фенил и 2,6-диацетамидофенил боронаты. Защитные группы могут быть замещенными, как известно из уровня техники; например, арильные и арилалкильные группы, такие как фенил, бензил, нафтил или пиридинил, могут быть замещены C_1-6 алкилом, C_1-6 алкокси, нитро, циано, карбоксилом или галогеном. Алкильные группы, такие как метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил и втор-бутил, и алкенильные группы, такие как винил и аллил, также могут быть замещены оксо, арилсульфонильными, галогеновыми и триалкилсилильными группами. Предпочтительными защитными группами являются TBS и Piv. Защитные группы, которые являются ортогональными, удаляют в разных условиях, как известно из уровня техники.

Термин ʺимидоʺ означает -NR₂, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный ацил.

Термин ʺкетальʺ означает -O-CR₂-O-, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил или связь с цепью углеродных атомов в промежуточном соединении в синтезе макролида галихондрина; или обе R группы вместе представляют собой необязательно замещенный алкилен.

Термин ʺмакроциклизацияʺ означает реакцию, преобразующую не-макроциклическое соединение в соединение, содержащее по меньшей мере одно n-членное кольцо, где n имеет значение, равное или больше чем 16.

Термин ʺMNBAʺ означает 2-метил-6-нитробензойный ангидрид.

Термин ʺне-енолизируемыйʺ означает группу, которая, либо отдельно, либо в комбинации с группой, к которой она присоединена, не может образовывать енол через последовательность депротонирование/репротонирование. Например, ʺне-енолизируемый алкилʺ может быть связан с сульфоновой группой или с карбонильной группой через четвертичный атом углерода (т.е. атом углерода, который не связан с атомом водорода).

Термин ʺне-макроциклическийʺ означает соединение, не содержащее кольца или содержащее одно или несколько m-членных колец, где m меньше чем или равен 15.

Термин ʺN-защитная группаʺ означает группу, защищающую атом азота в молекуле от участия в одной или нескольких нежелательных реакций в процессе химического синтеза (например, реакции окисления или некоторые нуклеофильные и электрофильные замещения). Традиционно используемые N-защитные группы раскрыты в Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006. Типичные N-защитные группы включают ацил (например, формил, ацетил, трифторацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, o-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил и 4-бромбензоил); сульфонил-содержащие группы (например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил, o-нитробензолсульфонил и п-нитробензолсульфонил); карбамат-образующие группы (например, бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилокси карбонил, трет--бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофенокси карбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и фенилтиокарбонил), арилалкил (например, трифенилметил); силильные группы (например, триметилсилил); и имин-образующие группы (например, дифенилметилен). Предпочтительными N-защитными группами являются ацетил, бензоил, фенилсульфонил, п-толуолсульфонил, п-нитробензолсульфонил, o-нитробензолсульфонил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).

Термин ʺоксоʺ или (O) означает =O.

Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ означает соль, которая, согласно взвешенной медицинской оценке, является подходящей для использования в контакте с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п., и соответствует разумному соотношению польза/риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977 и в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), (Eds. PH Stahl and CG Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Репрезентативные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные. Предпочтительной солью является мезилатная соль.

Термин ʺсилилʺ означает -SiR₃, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил. Примеры силильных групп включают три(C_1-6 алкил)силил, три(C_6-10 арил или C_1-6 гетероарил)силил, ди(C_6-10 арил или C_1-6 гетероарил)(C_1-6 алкил)силил и (C_6-10 арил или C_1-6 гетероарил)ди(C_1-6 алкил)силил. Должно быть понятно, что, когда силильная группа включает две или более алкильных, алкенильных, арильных, гетероарильных или арилалкильных групп, эти группы являются независимо выбранными. Как определено в настоящей заявке, любая гетероарильная группа, присутствующая в силильной группе, содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Силил может быть необязательно замещен таким же образом, как определено для каждой R группы.

Термин ʺсилиленʺ означает -SiR₂-, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил или алкокси. Термин ʺдиалкилсилиленʺ означает силилен, где каждый R представляет собой алкил. Силилен может быть необязательно замещен таким же образом, как определено для каждой R группы. Силилен-диоксо представляет собой группу, имеющую формулу -O-SiR₂-O-.

Термин ʺсильное основаниеʺ означает основание Бренстеда, где сопряженная с ним кислота имеет pKa, больше чем или равную 13. Неограничивающие примеры сильных оснований включают алкильные соединения щелочных металлов (например, бутиллитий или основание Шлоссера), реагенты Гриньяра (например, алкилмагнийгалогенид), алкоксиды (например, третичные алкоксиды, такие как трет-бутоксид), амиды (например, диизопропиламид, тетраметилпиперидид или бис(триметилсилил)амид) и фосфазеновые основания (например, основание Швезингера).

Термин ʺсульфонамидʺ означает -NR, где R представляет собой сульфонил.

Термин ʺсульфонатʺ означает -OS(O)₂R, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил. В типичных сульфонатах R представляет собой C_1-12 алкил (например, C_1-8, C_1-6, C_1-4, C_2-7, C_3-12 или C_3-6 алкил), C_2-12 алкенил (например, C_2-8, C_2-6, C_2-4, C_3-12 или C_3-6 алкенил), карбоциклический C_6-20 арил (например, C_6-15, C_6-10, C_8-20 или C_8-15 арил), моноциклический C_1-6 гетероарил (например, C_1-4 и C_2-6 гетероарил), C_4-19 гетероарил (например, C_4-10 гетероарил), (C_6-15)арил(C_1-6)алкил, (C_4-19)гетероарил(C_1-6)алкил или (C_1-6)гетероарил(C_1-6)алкил. Как определено в настоящей заявке, любая гетероарильная группа, присутствующая в сульфонатной группе, содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

Термин ʺсульфонилʺ означает -S(O)₂R, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил или силил. Предпочтительные R группы для сульфонила являются такими же, как описано выше для сульфонатов.

Термин ʺтиоацетальʺ означает -S-(CHR)-S-, где R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил.

Термин ʺтиокетальʺ означает -S-(CR₂)-S-, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил.

Термин ʺтрифлатʺ означает трифторметансульфонат.

pKa значения, указанные в настоящей заявке, относятся к pKa значениям сопряженной кислоты Бренстеда в воде при комнатной температуре, если не указано иное.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет схему, показывающую получение макролида галихондрина, включающее макроциклизацию с формированием связи C.2-C.3 через реакцию олефинирования Хорнера-Вадсворта-Эммонса.

Фиг. 2 представляет схему, показывающую получение макролида галихондрина, включающее макроциклизацию с формированием связи C.2-C.3 через метатезис олефинов с замыканием цикла.

Фиг. 3 представляет схему, показывающую получение макролида галихондрина, включающее макроциклизацию с формированием связи C.3-C.4 через метатезис олефинов с замыканием цикла.

Фиг. 4 представляет схему, показывающую получение макролида галихондрина, включающее макроциклизацию с формированием связи C.12-C.13 через метатезис олефинов с замыканием цикла.

Фиг. 5 представляет схему, показывающую получение макролида галихондрина, включающее макроциклизацию с формированием связи C.15-C.16 через метатезис олефинов с замыканием цикла.

Фиг. 6 представляет схему, показывающую получение макролида галихондрина, включающее макроциклизацию с формированием связи C.19-C.20 через реакцию Нозаки-Хияма-Киши.

Фиг. 7 представляет схему, показывающую получение макролида галихондрина, включающее макроциклизацию с формированием связи C.26-C.27 через реакцию Нозаки-Хияма-Киши.

Подробное описание

Настоящее изобретение обеспечивает способы для синтеза макролида галихондрина (см. Схему 1) через макроциклизацию. Предпочтительно, макролид галихондрин представляет собой макролид галихондрин B. Макроциклизации по настоящему изобретению включают подвергание не-макроциклического промежуточного соединения реакции образования углерод-углеродной связи (например, реакции олефинирования (например, олефинирования по Хорнеру-Вадсворту-Эммонсу), каталитическому метатезису олефинов с замыканием цикла или реакции Нозаки-Хияма-Киши) с получением макроциклического промежуточного соединения (например, соединения формулы (IB), (IIIB), (IVB), (VB), (VIB) или (VIIB)). Реакция образования углерод-углеродной связи обеспечивает C.2-C.3, C.3-C.4, C.12-C.13, C.15-C.16, C.19-C.20 или C.26-C.27 связь в структуре макролида галихондрина. Схема нумерации углеродных атомов для макролида галихондрина показана на Схеме 1.

Схема 1

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления макролида галихондрина C и D' не являются одинаковыми, и a обозначает (S)-стереогенный центр. В некоторых вариантах осуществления макролида галихондрина, один из D и D' представляет собой необязательно замещенный алкил или OP₁, другой из D и D' представляет собой H, и G представляет собой O. В конкретных вариантах осуществления макролида галихондрина один и только один из D и D' представляет собой OP₁, где P₁ представляет собой H, алкил или гидроксил-защитную группу. В одном варианте осуществления макролида галихондрина, k имеет значение 1, E представляет собой необязательно замещенный алкил (например, Me); и D представляет собой группу формулы (1); в других вариантах осуществления, L представляет собой -(CH(OP₂))-, R₁ и P₁ объединяются с образованием связи, R₂ представляет собой -(CH₂)_nOP₃, каждый из P₂ и P₃ представляет собой H, и n имеет значение 1 или 2 (например, n=2).

Изобретение также обеспечивает промежуточные соединения в синтезе галихондрина и аналогов этого макролида в структуре галихондрина и способы их получения, как описано в настоящей заявке.

Макроциклизация с формированием связи C.2-C.3

Реакция макроциклизации по изобретению может представлять собой реакцию образования углерод-углеродной связи (например, реакцию олефинирования Хорнера-Вадсворта-Эммонса), которая обеспечивает C.2-C.3 связь в макролиде галихондрине. Общая последовательность синтеза, включающая реакцию олефинирования Хорнера-Вадсворта-Эммонса, которую можно использовать для получения макролида галихондрина, показана в Фиг. 1. Как показано в Фиг. 1, не-макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (IA):

или его соль или таутомер,

где

каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил;

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IA) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо. В других вариантах осуществления соединения формулы (IA) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H.

Макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (IB), которое можно получить путем взаимодействия соединения формулы (IA) с органическим основанием и кислотой Льюиса. Соединение формулы (IB) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где все переменные имеют значение, определенное для соединения формулы (IA).

Реакционные условия, которые можно использовать для преобразования соединения формулы (IA) в соединение формулы (IB), включают такие, которые известны из уровня техники для реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса, например, условия Масамуна-Роуша или протокол Хелквиста. В частности, соединение формулы (IA) можно подвергнуть взаимодействию с органическим основанием (например, органическим основанием, сопряженная кислота которого имеет pKa от 11 ± 2) и кислотой Льюиса (например, солью Li, мг или Zn). Неограничивающие примеры органического основания, которое можно использовать в реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса, включают триалкиламины (например, триэтиламин или основание Хунига), DBU и DBN. Неограничивающие примеры кислот Льюиса, которые можно использовать в реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса, включают LiCl, Zn(OTf)₂ и MgCl₂.

Соединение формулы (IB), в котором, например, P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу, можно преобразовать в макролид галихондрин путем взаимодействия соединения формулы (IB) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы (например, источником фторида, если гидроксил-защитная группа представляет собой силильную группу).

Если в соединении формулы (IB) каждый P₄ представляет собой H, и X₁ представляет собой оксо, синтез может дополнительно включать реакцию с кислотой Бренстеда (например, с кислотой Бренстеда, имеющей pKa 5 ± 3) после взаимодействия соединения формулы (IB) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы (например, для преобразования P₄ из гидроксил-защитной группы в H).

Если в соединении формулы (IB) X₁ представляет собой оксо, R₃ представляет собой гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, обработка агентом для удаления гидроксил-защитной группы может дать соединение формулы (IB), в котором R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H.

Соединение формулы (IA) или формулы (IB), в котором X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H, можно обработать окислителем, способным к окислению гидроксила до карбонильной группы (например, периодинан Десса-Мартина или соединение диметилсульфония), с получением соединения формулы (IA) или формула (IB), в котором X₁ представляет собой оксо.

Получение некоторых соединений формулы (IB) может дополнительно включать преобразование соединения формулы (IB), в котором A₁ представляет собой H, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, в соединение формулы (IB), в котором R₄ и A₁ объединяются с образованием оксо. В неограничивающем примере, енон в соединении формулы (IB), в котором R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, можно преобразовать в C.12-C.13 эпоксид с использованием нуклеофильного пероксидного агента, например, трет-бутилгидропероксида, который затем можно преобразовать в соединение формулы (IB), в котором A₁ и R₄ объединяются с образованием оксо, с использованием способов, известных из уровня техники, например, путем взаимодействия с бидентатным фосфиновым лигандом и источником Pd(0) (см., например, Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011). Таким образом, можно получить соединение формулы (IB), в котором A₁ представляет собой OPʺ. Другие преобразования могут включать α-оксигенирование с получением соединения формулы (VIB), в котором R₅ представляет собой OPʺ.

Как описано в настоящей заявке, специалист в данной области сможет определить последовательность реакций, включающих агенты для удаления гидроксил-защитной группы и кислоты Бренстеда, для преобразования соединения формулы (IB) в макролид галихондрин.

Макроциклизация с формированием связи C.2-C.3

Реакция макроциклизации по изобретению может представлять собой реакцию образования углерод-углеродной связи (например, каталитический метатезис олефинов с замыканием цикла (RCM)), которая обеспечивает C.2-C.3 связь в макролиде галихондрине. Общая последовательность синтеза, включающая RCM, которую можно использовать для получения макролида галихондрина, показана на Фиг. 2. Как показано на Фиг. 2, не-макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (IIA):

или его соль или таутомер,

в котором

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IIA) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо. В конкретных вариантах осуществления формулы (IIA) X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления формулы (IIA) X₁ представляет собой оксо. В других вариантах осуществления соединения формулы (IIA) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H.

Макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (IB), которое можно получить путем взаимодействия соединения формулы (IIA) с катализатором метатезиса олефинов. Соединение формулы (IB) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где все переменные имеют значение, определенное для соединения формулы (IIA).

Катализаторы, которые можно использовать для преобразования соединения формулы (IIA) в соединение формулы (IB), могут быть такими, которые известны из уровня техники. Катализаторы метатезиса олефинов включают Ru-карбен комплексы (например, катализаторы Граббса и Ховейды-Граббса). Эффективные для метатезиса олефинов катализаторы, которые можно использовать в этой реакции, известны из уровня техники (например, катализаторы типа Ховейды-Граббса второго поколения, например, такие, в которых Ru-бензилиден фрагмент модифицирован для включения электроноакцепторных и/или электронодонорных групп).

Соединение формулы (IIA) или формулы (IB), в котором X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H, можно обработать окислителем, способным к окислению гидроксила до карбонильной группы (например, периодинан Десса-Мартина или соединение диметилсульфония), с получением соединения формулы (IIA) или формулы (IB), в котором X₁ представляет собой оксо.

Макролид галихондрин можно получить из соединения формулы (IB), как описано в настоящей заявке.

Макроциклизация с формированием связи C.3-C.4

Реакция макроциклизации по изобретению может представлять собой реакцию образования углерод-углеродной связи (например, каталитический метатезис олефинов с замыканием цикла (RCM)), которая обеспечивает C.3-C.4 связь в макролиде галихондрине. Общая последовательность синтеза, включающая RCM, которую можно использовать для получения макролида галихондрина, показана на Фиг. 3. Как показано на Фиг. 3, не-макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (IIIA):

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IIIA) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо. В других вариантах осуществления соединения формулы (IIIA) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H. В конкретных вариантах осуществления формулы (IIIA) X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления формулы (IIIA) X₁ представляет собой оксо.

Макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (IIIB), которое можно получить путем взаимодействия соединения формулы (IIIA) с катализатором метатезиса олефинов. Соединение формулы (IIIB) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где все переменные имеют значение, определенное для соединения формулы (IIIA).

Катализаторы, которые можно использовать для преобразования соединения формулы (IIIA) в соединение формулы (IIIB), могут быть такими, которые известны из уровня техники. Катализаторы метатезиса олефинов включают Ru-карбен комплексы (например, катализаторы Граббса и Ховейды-Граббса). Эффективные для метатезиса олефинов катализаторы, которые можно использовать в этой реакции, известны из уровня техники (например, катализаторы типа Ховейды-Граббса второго поколения, например, такие, в которых Ru-бензилиден фрагмент модифицирован для включения электроноакцепторных и/или электронодонорных групп).

Макролид галихондрин можно получить из соединения формулы (IIIB), как описано для синтеза с использованием соединения формулы (IB), поскольку C.3-C.4 двойная связь может претерпевать изомеризацию с образованием соединения формулы (IB), описанного в настоящей заявке, при воздействии щелочных (например, изомеризация, опосредованная агентом для удаления гидроксил-защитной группы, таким как источник фторида) или кислотных (например, изомеризация, опосредованная кислотой Бренстеда) условий.

Соединение формулы (IIIA) или формулы (IIIB), в котором X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H, можно обработать окислителем, способным к окислению гидроксила до карбонильной группы, с получением соединения формулы (IIIA) или формулы (IIIB), в котором X₁ представляет собой оксо.

Получение макролида галихондрина может дополнительно включать преобразование соединения формулы (IIIB), в котором A₁ представляет собой H, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, в соединение формулы (VIB), в котором R₄ и A₁ объединяются с образованием оксо. В неограничивающем примере, енон в соединении формулы (IIIB), в котором R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, можно преобразовать в C.12-C.13 эпоксид с использованием нуклеофильного пероксидного агента, например, трет-бутилгидропероксида, который затем можно преобразовать в соединение формулы (IIIB), в котором A₁ и R₄ объединяются с образованием оксо, с использованием способов, известных из уровня техники, например, путем взаимодействия с бидентатным фосфиновым лигандом и источником Pd(0) (см., например, Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011). Таким образом, можно получить макролид галихондрин, в котором A₁ представляет собой OPʺ. Другие преобразования могут включать α-оксигенирование с получением макролида галихондрина, в котором R₅ представляет собой OPʺ.

Макроциклизация с формированием связи C.12-C.13

Реакция макроциклизации по изобретению может представлять собой реакцию образования углерод-углеродной связи (например, каталитический метатезис олефинов с замыканием цикла (RCM)), которая обеспечивает C.12-C.13 связь в макролиде галихондрине. Общая последовательность синтеза, включающая RCM, которую можно использовать для получения макролида галихондрина, показана на Фиг. 4. Как показано на Фиг. 4, не-макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (IVA):

или его соль,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

(ii) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(iii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IVA) P₅ представляет собой H. В конкретных вариантах осуществления соединения формулы (IVA) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления R₆ представляет собой H, и P₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу. В других вариантах осуществления R₆ и P₆ объединяются с образованием двойной связи.

Макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (IVB), которое можно получить путем взаимодействия соединения формулы (IVA) с катализатором метатезиса олефинов. Соединение формулы (IVB) имеет следующую структуру:

или его соль,

где все переменные имеют значение, определенное для соединения формулы (IVA).

Катализаторы, которые можно использовать для преобразования соединения формулы (IVA) в соединение формулы (IVB), могут быть такими, которые известны из уровня техники. Катализаторы метатезиса олефинов включают Ru-карбен комплексы (например, катализаторы Граббса и Ховейды-Граббса). Эффективные для метатезиса олефинов катализаторы, которые можно использовать в этой реакции, известны из уровня техники (например, катализаторы типа Ховейды-Граббса второго поколения, например, такие, в которых Ru-бензилиден фрагмент модифицирован для включения электроноакцепторных и/или электронодонорных групп).

Соединение формулы (IVB) (например, соединение формулы (IVB), в котором R₆ и P₆ объединяются с образованием двойной связи) можно преобразовать в макролид галихондрин путем взаимодействия с кислотой Бренстеда (если каждый из P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, которую можно удалить при помощи кислоты Бренстеда). Альтернативно, если по меньшей мере один P₄ или P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу, которую нельзя удалить при помощи кислоты Бренстеда, соединение формулы (IVB) можно подвергнуть взаимодействию с агентом для удаления гидроксил-защитной группы для осуществления удаления по меньшей мере одной гидроксил-защитной группы, при условии, что продукт реакции представляет собой соединение формулы (IVC):

или его соль,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

остальные переменные имеют значения, определенные для соединения формулы (IVA).

В неограничивающем примере преобразования соединения формулы (IVB) для получения соединения формулы (IVC) по меньшей мере один из P₄ и P₅ представляет собой силил, и агент для удаления гидроксил-защитной группы представляет собой источник фторида.

Соединение формулы (IVC) затем можно преобразовать в макролид галихондрин путем взаимодействия с кислотой Бренстеда.

Если в соединении формулы (IVB) или (IVC) R₃ представляет собой гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, обработка агентом для удаления гидроксил-защитной группы может дать соединение формулы (IVB) или (IVC), в котором R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H.

Получение соединения формулы (IVC) из соединения формулы (IVB) может дополнительно включать взаимодействие с агентом для удаления гидроксил-защитной группы для преобразования P₆ в соединении формулы (IVB) в H и последующее взаимодействие с окислителем, который может преобразовать гидроксильную группу в карбонил (например, который способен к окислению аллилового спирта в енон). В неограничивающем примере енон в соединении формулы (IVB), образованный через окисление, затем можно преобразовать в C.12-C.13 эпоксид с использованием нуклеофильного пероксидного агента, например, трет-бутилгидропероксида, который затем можно преобразовать в соединение формулы (IVB), в котором A₁ и R₄ объединяются с образованием оксо, с использованием способов, известных из уровня техники, например, путем взаимодействия с бидентатным фосфиновым лигандом и источником Pd(0) (см., например, Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011). Таким образом, можно получить соединение формулы (IVC), в котором A₁ представляет собой OPʺ. Другие преобразования могут включать α-оксигенирование с получением соединения формулы (IVC), в котором A₂ представляет собой OPʺ.

Как описано в настоящей заявке, специалист в данной области сможет определить последовательность реакций, включающих реакции описанные выше для преобразования соединения формулы (IVB) в макролид галихондрин, с выделением или без выделения соединения формулы (IVC).

Макроциклизация с формированием связи C.15-C.16

Реакция макроциклизации по изобретению может представлять собой реакцию образования углерод-углеродной связи (например, каталитический метатезис олефинов с замыканием цикла (RCM)), которая обеспечивает C.15-C.16 связь в макролиде галихондрине. Общая последовательность синтеза, включающая RCM, которую можно использовать для получения макролида галихондрина, показана на Фиг. 5. Как показано на Фиг. 5, не-макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (VA):

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

(a2) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(a3) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

или

(b2) A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₇ и R₈ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₆ и R₇ объединяются с образованием связи, и R₈ представляет собой H или OPʺ;

(c1) R₉ представляет собой H, и P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

или

(c2) R₉ и P₄ объединяются с образованием двойной связи;

R₁₀ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O, -C(R₁₁)₂- или NP₆, и где каждый R₁₁ независимо представляет собой H или -COOR₁₂, P₆ представляет собой N-защитную группу и R₁₂ представляет собой алкил; и

каждый P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VA) R₆ и R₇ объединяются с образованием связи, и R₈ представляет собой H. В конкретных вариантах осуществления соединения формулы (VA) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VA) каждый P₅ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу. В других вариантах осуществления соединения формулы (VA) R₉ представляет собой H, и P₄ представляет собой гидроксил-защитную группу. В других вариантах осуществления A₁ представляет собой H.

Макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (VB), которое можно получить путем взаимодействия соединения формулы (VA) с катализатором метатезиса олефинов. Соединение формулы (VB) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где все переменные имеют значение, определенное для соединения формулы (VA).

Катализаторы, которые можно использовать для преобразования соединения формулы (VA) в соединение формулы (VB), могут быть такими, которые известны из уровня техники. Катализаторы метатезиса олефинов включают Ru-карбен комплексы (например, катализаторы Граббса и Ховейды-Граббса). Эффективные для метатезиса олефинов катализаторы, которые можно использовать в этой реакции, известны из уровня техники (например, катализаторы типа Ховейды-Граббса второго поколения, например, такие, в которых Ru-бензилиден фрагмент модифицирован для включения электроноакцепторных и/или электронодонорных групп).

Соединение формулы (VB) можно подвергнуть взаимодействию с агентом для удаления гидроксил-защитной группы и, необязательно, с окислителем (например, когда R₉ представляет собой H в соединении формулы (VB)), который может преобразовать спирт в карбонильную группу (например, который может преобразовать аллиловый спирт в енон), с получением соединения формулы (VBa):

или его соли,

где A₂ представляет собой H или OPʺ, и остальные переменные имеют значения, определенные для соединения формулы (VA).

Соединение формулы (VBa) можно подвергнуть взаимодействию с 1,4-восстановителем с получением соединения формулы (VC):

или его соли,

где все переменные имеют значение, определенное для соединения формулы (VBa).

1,4-восстановители включают гидриды меди (I), которые могут быть выделены (например, реагент Страйкера) или получены in situ (например, из соли меди (I) или меди (II) и источника гидрида). Каталитические количества соли меди (либо соли меди (I), либо меди (II)) в сочетании с стехиометрическими или суперстехиометрическими количествами источника гидрида (например, соль борогидрида, боран, PMHS или гидросилан (например, Ph₂SiH₂)). Неограничивающий пример реакционных условий, который можно использовать в последовательности реакций от соединения формулы (VB) до соединения формулы (VC), описан, например, в Baker et al., Org. Lett., 10:289-292, 2008, раскрытие которого включено в настоящую заявку посредством ссылки. Другие металлы можно использовать, чтобы катализировать 1,4-восстановление, например, соединения Ru, Pd и Ir.

Альтернативно, если R₉ и P₄ объединяются с образованием двойной связи в соединении формулы (VB), взаимодействие соединения формулы (VB) с агентом для удаления гидроксил-защитной группы может непосредственно дать соединение формулы (VC).

Если соединение формулы (VC) включает гидроксил-защитные группы P₅, эти гидроксил-защитные группы можно удалить при помощи агента для удаления гидроксил-защитной группы, с получением соединения формулы (IVC):

или его соли,

где все переменные имеют значение, определенное для соединения формулы (VBa).

Макролид галихондрин можно получить из соединения формулы (IVC), как описано в настоящей заявке.

Макроциклизация с формированием связи C.19-C.20

Реакция макроциклизации по изобретению может представлять собой реакцию образования углерод-углеродной связи (например, реакцию Нозаки-Хияма-Киши (NHK)), которая обеспечивает C.19-C.20 связь в макролиде галихондрине. Общая последовательность синтеза, включая NHK, которую можно использовать для получения макролида галихондрина, показана на Фиг. 6. Как показано на Фиг. 6, не-макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (VIA):

или его соль или таутомер,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

В отдельных вариантах осуществления соединения формулы (VIA), R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIA), обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя.

Промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (VIB), которое можно получить, подвергая соединение формулы (VIA) условиям реакции Нозаки-Хияма-Киши (например, путем взаимодействия с солью Cr(II) и солью Ni(II)). Соединение формулы (VIB) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

или

остальные переменные имеют значения, определенные для соединения формулы (VIA).

Условия реакции Нозаки-Хияма-Киши, которые можно использовать для получения соединения формулы (VIB) из соединения формулы (VIA), могут быть такими, которые известны из уровня техники. Реакция Нозаки-Хияма-Киши на соединении формулы (VIA) может включать взаимодействие соединения формулы (VIA) с Cr(II) солью и Ni(II) солью. Вспомогательные лиганды можно использовать в сочетании с солями металлов. В неограничивающем примере можно использовать замещенный 1,10-фенантролин в сочетании с Ni(II) солью. Хиральные вспомогательные лиганды можно использовать, чтобы сделать реакцию стереоселективной. В неограничивающем примере можно использовать хиральные N-(дигидрооксазолил-фенил)-сульфонамиды с Cr(II) солью для контроля стереохимии углерода карбонила, к которому присоединяется винильный нуклеофил в процессе реакции Нозаки-Хияма-Киши.

Соединение формулы (VIB) можно преобразовать в макролид галихондрин с использованием стадии нуклеофильного замыкания кольца соединения формулы (VIB).

В частности, соединение формулы (VIB) (в котором Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или иодид; b обозначает (R)-стереогенный центр; и c обозначает (S)-стереогенный центр) можно преобразовать в макролид галихондрин непосредственно, например, сразу после выделения из реакционной смеси после реакции Нозаки-Хияма-Киши (например, путем обработки основанием) или путем контактирования смеси, содержащей продукт реакции Нозаки-Хияма-Киши, силикагелем. Кроме того, соединение формулы (VIB) можно подвергнуть взаимодействию с агентом для удаления гидроксил-защитной группы (до или после стадии нуклеофильного замыкания цикла), если, например, каждый из P₄ представляет собой гидроксил-защитную группу, необязательно, с последующим взаимодействием с кислотой Бренстеда с образованием соединения, в котором обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя.

Альтернативно, если в соединении формулы (VIB) b обозначает (S)-стереогенный центр, c обозначает (R)-стереогенный центр, и Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу, стадию нуклеофильного замыкания цикла соединения формулы (VIB) можно осуществить после того, как гидроксильная группа, присоединенная к атому углерода, обозначенному символом c, преобразуется в удаляемую группу (например, сульфонат путем взаимодействия сульфонильным электрофилом, таким как сульфонилхлорид или сульфонилангидрид). В этих вариантах осуществления, стадию нуклеофильного замыкания цикла можно осуществить, например, сначала путем взаимодействия соединения формулы (VIB), после преобразования гидроксила в удаляемую группу, с агентом для удаления гидроксил-защитной группы для преобразования R₆ в H и затем взаимодействия продукта с основанием.

Получение некоторых соединений формулы (VIB) может дополнительно включать преобразование соединения формулы (VIB), в котором A₁ представляет собой H, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, в соединение формулы (VIB), в котором R₄ и A₁ объединяются с образованием оксо. В неограничивающем примере, енон в соединении формулы (VIB), в котором R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, можно преобразовать в C.12-C.13 эпоксид с использованием нуклеофильного пероксидного агента, например, трет-бутилгидропероксида, который затем можно преобразовать в соединение формулы (VIB), в котором A₁ и R₄ объединяются с образованием оксо, с использованием способов, известных из уровня техники, например, путем взаимодействия с бидентатным фосфиновым лигандом и источником Pd(0) (см., например, Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011). Таким образом, можно получить соединение формулы (VIB), в котором A₁ представляет собой OPʺ. Другие преобразования могут включать α-оксигенирование с получением соединения формулы (VIB), в котором R₅ представляет собой OPʺ.

Специалистам в данной области будет понятно, что любые незащищенные гидроксильные группы можно защитить гидроксил-защитной группой, если эти незащищенные гидроксильные группы не предназначаются для взаимодействия на стадии нуклеофильного замыкания цикла.

Макроциклизация с формированием связи C.26-C.27

Реакция макроциклизации по изобретению может представлять собой реакцию образования углерод-углеродной связи (например, реакци Нозаки-Хияма-Киши (NHK)), которая обеспечивает C.26-C.27 связь в макролиде галихондрине. Общая последовательность синтеза, включая NHK, которую можно использовать для получения макролида галихондрина, показана на Фиг. 7. Как показано на Фиг. 7, не-макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (VIIA):

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат; и

или

(a2) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, R₅ представляет собой H, и

или

(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или иодид, и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи;

или

(b2) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи, и R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

В отдельных вариантах осуществления соединения формулы (VIIA) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи, и R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIIA) каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует карбонил или -(CH(OR₈))-. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (VIIA) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи.

Промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина может представлять собой соединение формулы (VIIB), которое можно получить, подвергая соединение формулы (VIIA) условиям реакции Нозаки-Хияма-Киши (например, путем взаимодействия с Cr(II) солью и Ni(II) солью). Соединение формулы (VIIB) имеет следующую структуру:

или его соль,

где каждый из P₅ и R₆ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и остальные переменные имеют значения, определенные для соединения формулы (VIIA).

Условия реакции Нозаки-Хияма-Киши, которые можно использовать для получения соединения формулы (VIIB) из соединения формулы (VIIA), могут быть такими, которые известны из уровня техники. Реакция Нозаки-Хияма-Киши на соединении формулы (VIIA) может включать взаимодействие соединения формулы (VIIA) с Cr(II) солью и Ni(II) солью. Вспомогательные лиганды можно использовать в сочетании с солями металлов. В неограничивающем примере можно использовать замещенный 1,10-фенантролин в сочетании с Ni(II) солью. Хиральные вспомогательные лиганды можно использовать, чтобы сделать реакцию стереоселективной. В неограничивающем примере можно использовать хиральные N-(дигидрооксазолил-фенил)-сульфонамиды с солью Cr(II) для контроля стереохими углерода карбонила, к которому присоединяется винильный нуклеофил в процессе реакции Нозаки-Хияма-Киши.

Соединение формулы (VIIB) можно преобразовать в соединение формулы (VIIC) через стадию нуклеофильного замыкания цикла соединения формулы (VIIB), где соединение формулы (VIIC) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где каждый P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

остальные переменные имеют значения, определенные для соединения формулы (VIIA).

Стадию нуклеофильного замыкания цикла соединения формулы (VIIB) можно осуществить после того, как гидроксильная группа, образованная в результате NHK реакции, преобразуется в удаляемую группу (например, сульфонат путем взаимодействия с сульфонильным электрофилом, таким как сульфонилхлорид или сульфонилангидрид). В этих вариантах осуществления стадию нуклеофильного замыкания цикла можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (VIB), в котором R₆ представляет собой H, после преобразования гидроксила в удаляемую группу, с сильным основанием (например, алкоксидом).

Получение соединения формулы (VIIC) может включать фрагментацию по методу Вазелла до стадии нуклеофильного замыкания цикла, если Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи и R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу в соединении формулы (VIIB).

Соединение формулы (VIIC) можно подвергнуть взаимодействию с агентом для удаления гидроксил-защитной группы с получением соединения формулы (VIID):

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ независимо представляет собой H или OPʺ, и остальные переменные имеют значения, определенные для соединения формулы (VIIC).

Соединение формулы (VIID) можно преобразовать в макролид галихондрин путем взаимодействия с кислотой Бренстеда (например, солью пиридиния, такой как п-толуолсульфонат пиридиния).

В некоторых вариантах осуществления получение макролида галихондрина из соединения формулы (VIIA) может также включать реакцию окисления (например, контактирование соединения формулы (VIIA), (VIIB) или (VIIC), в котором X₁ представляет собой -(CH(OR₈))- и R₈ представляет собой H, с окислителем, способным к окислению спирта в карбонильную группу).

Получение соединения формулы (VIID) из соединения формулы (VIIB) может дополнительно включать преобразование соединения формулы (VIIB), в котором R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, в соединение формулы (VIIC), в котором R₄ и A₁ объединяются с образованием оксо. В неограничивающем примере енон в соединении формулы (VIIB), в котором R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, можно преобразовать в C.12-C.13 эпоксид с использованием нуклеофильного пероксидного агента, например, трет-бутилгидропероксида, который затем можно преобразовать в соединение формулы (VIIC), в котором A₁ и R₄ объединяются с образованием оксо, с использованием способов, известных из уровня техники, например, путем взаимодействия с бидентатным фосфиновым лигандом и источником Pd(0) (см., например, Muzart, J., Eur. J. Org. Chem., 4717-4741, 2011). Таким образом, можно получить соединение формулы (VIID), в котором A₁ представляет собой OPʺ. Другие преобразования могут включать α-оксигенирование с получением соединения формулы (VIID), в котором A₂ представляет собой OPʺ.

Синтез не-макроциклических промежуточных соединений

Соединения формулы (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA) и (VIIA) можно получить с использованием способов и промежуточных соединений, раскрытых, например, в Патентах США №№ 5338865 и 5436238; в Международной патентной заявке № PCT/US2014/063960; и в Towle et al., Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, April 6-10, 2002, 5721; Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10:1029-1032, 2000; Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992; Ueda et al., J. Am. Chem. Soc., 136:5171-5176; и Yamamoto et al., J. Am. Chem. Soc., 134:893-896, 2012; каждый из которых включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

Соединение (IA)

Соединение формулы (IA) можно получить с использованием способов, описанных в ссылочных документах, включенных посредством ссылки, как указано выше. В частности, соединение формулы (IA) можно получить из соединения (IC), в котором P_X представляет собой H, и соединения (ID), например, с использованием условий реакции этерификации (например, условий реакции этерификации Шиины (например, с использованием MNBA) или условий реакции этерификации Ямагучи, например, реакционных условий, описанных в Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992).

Соединение формулы (IC) имеет следующую структуру

где

L представляет собой -(CH(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

R₂ представляет собой H или -(CH₂)_nOP₃, и каждый из P₂ и P₃ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или гидроксил-защитную группу, или P₂ и P₃ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонил-диоксо или силилен-диоксо; или R₂ и P₂ объединяются с образованием необязательно замещенного этилена или структуры, выбранной из группы, состоящей из:

и ,

где каждый P' независимо представляет собой гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

P_X представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

R₆ представляет собой OPʺ, и R₇ представляет собой H, или R₆ и R₇ объединяются с образованием двойной связи;

каждый P₄ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу, и X₁ представляет собой оксо, или X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу; и

где каждый Pʺ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

Соединение формулы (IC), в котором X₁ представляет собой оксо, можно получить путем взаимодействия окислителя, способного к окислению гидроксила до карбонильной группы (например, периодинан Десса-Мартина), с соединением формулы (IC), в котором X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H.

Соединение формулы (ID) имеет следующую структуру: (RO)₂P(O)CH₂COOH, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил.

Получение соединения формулы (IA) из соединения формулы (IC) и соединения формулы (ID) может включать реакцию гидроборирования/окисления с получением альдегидной группы в соединении формулы (IA) после реакции этерификации, если R₆ и R₇ объединяются с образованием двойной связи в соединении формулы (IC). Альтернативно, получение соединения формулы (IA) из соединения формулы (IC) и соединения формулы (ID) может включать взаимодействие продукта этерификации с агентом для удаления гидроксил-защитной группы и затем взаимодействие продукта с окислителем, который может преобразовать гидроксильную группу в карбонил, с получением альдегидной группы в соединении формулы (IA), если в соединении формулы (IC) R₆ представляет собой OP и R₇ представляет собой H.

Соединение формулы (IC) можно получить из соединения формулы (IE) и соединения формулы (IF), например, с использованием условий реакции Нозаки-Хияма-Киши, как описано в настоящей заявке. У гидроксильной группы, используемой в последующей реакции этерификации, можно удалить защиту с использованием агента для удаления гидроксил-защитной группы. В частности, получение соединения формулы (IC), в котором P_X представляет собой H, может дополнительно включать обработку соединения формулы (IC), в котором P_X представляет собой гидроксил-защитную группу, агентом для удаления гидроксил-защитной группы.

Соединение формулы (IE) имеет следующую структуру:

где

(1),

где

L представляет собой -(CH(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ;

каждый P' независимо представляет собой гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

P_X представляет собой гидроксил-защитную группу;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2; и

X₁ представляет собой оксо.

Соединение формулы (IF) имеет следующую структуру:

где

каждый R₃, P₄ и P₅ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу;

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой гидроксил-защитную группу;

R₆ представляет собой OP₅, и R₇ представляет собой H, или R₆ и R₇ объединяются с образованием двойной связи;

Y представляет собой хлор, бром, иод, трифторметансульфонат или триалкилсилан.

Соединение формулы (IE), в котором X₁ представляет собой оксо, можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (IF) в условиях реакции Нозаки-Хияма-Киши, как описано в настоящей заявке.

Соединение формулы (IE) можно получить, например, из соединения формулы (VIIID).

Соединение формулы (IF) можно получить с использованием способов, известных из уровня техники, например, описанных в WO 2015/066729.

Получение соединения (IA) может дополнительно включать реакции удаления защиты у защищенных гидроксильных групп или защиты незащищенных гидроксильных групп с использованием способов, описанных в настоящей заявке.

Соединение (IIA)

Соединение формулы (IIA) можно получить с использованием способов, описанных в ссылочных документах, включенных посредством ссылки, как указано выше. В частности, соединение формулы (IIIA) можно получить из акриловой кислоты, т.е. соединения формулы (IIB), например, с использованием условий реакции этерификации (например, условий реакции этерификации Шиины (например, с использованием MNBA) или условий реакции этерификации Ямагучи, например, реакционных условий, описанных в Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992).

Соединение формулы (IIB) имеет следующую структуру:

где

L представляет собой -(CH(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

P_X представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

или

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H или OPʺ;

P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу.

Соединение формулы (IIB), в котором X₁ представляет собой оксо, можно получить путем взаимодействия окислителя, способного к окислению гидроксила до карбонильной группы (например, периодинан Десса-Мартина или соединение диметилсульфония), с соединением формулы (IIB), в котором X₁ вместе с атомом углерода, с которым он связан, представляет собой -(CH(OP_Y))-, где P_Y представляет собой H.

Соединение формулы (IIB), в котором P_X представляет собой H, можно получить путем взаимодействия агента для удаления гидроксил-защитной группы с соединением формулы (IIB), в котором P_X представляет собой гидроксил-защитную группу.

В неограничивающих примерах соединение формулы (IIB) можно получить из соединения формулы (IE) и соединения формулы (IIC) (например, через соединение формулы (IICa).

Получение соединения формулы (IIB) может дополнительно включать реакцию гидроборирования/окисления с последующим олефинированием (например, реакция Виттига (например, с Ph₃PCH₂) с получением терминального алкена). Например, соединение формулы (IIC) можно подвергнуть последовательности реакций гидроборирования/окисления с получением альдегида, который при обработке при помощи Ph₃PCH₂ дает соединение формулы (IICa).

Соединение формулы (IIC) имеет следующую структуру:

где

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

каждый R₃, P₄ и P₅ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу; и

Y представляет собой хлор, бром, иод или трифторметансульфонат.

Соединение формулы (IICa) имеет следующую структуру:

где все переменные имеют значение, определенное для формулы (IIC).

Соединение формулы (IE), в котором X₁ представляет собой оксо, можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (IIC) в условиях реакции Нозаки-Хияма-Киши, как описано в настоящей заявке.

Соединение формулы (IIC) можно получить с использованием способов, известных из уровня техники, например, описанных в WO 2015/066729.

Получение соединения (IIA) также может включать реакции удаления защиты у защищенных гидроксильных групп или защиты незащищенных гидроксильных групп с использованием способов, описанных в настоящей заявке.

Соединение (IIIA)

Соединение формулы (IIIA) можно получить с использованием способов, описанных в ссылочных документах, включенных посредством ссылки, как указано выше. В частности, соединение формулы (IIIA) можно получить из бут-3-еновой кислоты, т.е. соединения формулы (IC), в котором R₆ и R₇ объединяются с образованием двойной связи, например, с использованием условий реакции этерификации (например, условий реакции этерификации Шиины (например, с использованием MNBA) или условий реакции этерификации Ямагучи, например, реакционных условий, описанных в Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992). Получение соединения (IIIA) также может включать реакции удаления защиты у защищенных гидроксильных групп или защиты незащищенных гидроксильных групп с использованием способов, описанных в настоящей заявке.

Соединение (IVA)

Соединение формулы (IVA) можно получить с использованием способов, описанных в ссылочных документах, включенных посредством ссылки, как указано выше. В частности, соединение формулы (IVA) можно получить из соединения формулы (IVD) и соединения формулы (IVE), например, с использованием условий реакции этерификации (например, условий реакции этерификации Шиины (например, с использованием MNBA) или условий реакции этерификации Ямагучи, например, реакционных условий, описанных в Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992).

Соединение формулы (IVD) имеет следующую структуру:

где

(i) R₃ представляет собой гидроксил-защитную группу, R₄ представляет собой алкиловый эфир, и R₅ представляет собой H;

(ii) R₃ представляет собой гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(iii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу.

Соединение формулы (IVE) имеет следующую структуру:

где

каждый из D и D' независимо представляет собой H, необязательно замещенный алкил или OP₁; A представляет собой группу формулы (1) или C_1-6насыщенный или C_2-6ненасыщенный углеводородный скелет, где указанный скелет является незамещенным или содержит от 1 до 10 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из циано, галогена, азидо, оксо и Q₁, при этом группа формулы (1) имеет структуру:

где

L представляет собой -(CH(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи; или R₁ представляет собой H, и P₁ представляет собой алкил;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2; и

Соединение (IVE) можно получить с использованием способов, известных из уровня техники, или использующей аллен реакции Принса, описанной в настоящей заявке. В частности, после использующей аллен реакции Принса и аллильного восстановления, субстрат, в котором R₃ представляет собой , можно подвергнуть последовательности реакций, включающей реакции с окислителями, способными к окислению спирта до карбонила, и присоединение винила к карбонилу.

Получение соединения (IVA) также может включать реакции удаления защиты у защищенных гидроксильных групп или защиты незащищенных гидроксильных групп с использованием способов, описанных в настоящей заявке.

Соединение (VA)

Соединение формулы (VA) можно получить с использованием способов, описанных в ссылочных документах, включенных посредством ссылки, как указано выше. В частности, соединение формулы (VA) можно получить из соединения формулы (VE) и соединения формулы (VD), в котором P_X представляет собой H, например, с использованием условий реакции этерификации (например, условий реакции этерификации Шиины (например, с использованием MNBA) или условий реакции этерификации Ямагучи, например, реакционных условий, описанных в Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992).

Соединение формулы (VE) имеет следующую структуру:

где

или

(a3) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

(b1) R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу, и R₇ и R₈ объединяются с образованием двойной связи;

или

(b2) R₆ и R₇ объединяются с образованием связи, и R₈ представляет собой H;

(c1) R₉ представляет собой H, и P₄ представляет собой гидроксил-защитную группу;

или

(c2) R₉ и P₄ объединяются с образованием двойной связи;

каждый P₅ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу; и

A₁ представляет собой H или OPʺ, где Pʺ представляет собой гидроксил-защитную группу;.

Соединение формулы (VD) имеет следующую структуру:

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи; или R₁ представляет собой H, и P₁ представляет собой гидроксил-защитную группу или алкил;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

P_X представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2; и

Соединение формулы (VD), в котором P_X представляет собой H, можно получить путем взаимодействия агента для удаления гидроксил-защитной группы с соединением формулы (VD), в котором P_X представляет собой гидроксил-защитную группу.

Соединение формулы (VD) можно получить с использованием способов, известных из уровня техники, или использующей аллен реакции Принса, описанной в настоящей заявке. Например, соединение формулы (VD), в котором R₁₀ представляет собой -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, можно получить из соединения формулы (VF):

где R_G представляет собой -CHO, -CH=CH-COOR_H, где R_H представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и все остальные переменные имеют значения, определенные для для формулы (VD).

Таким образом, в неограничивающем примере соединение формулы (VF), в котором R_G представляет собой -CHO, можно подвергнуть условиям реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса (например, с (EtO)₂P(O)-CH₂-COOR_H) с получением соединения формулы (VF), в котором R_G представляет собой -CH=CH-COOR_H. Последнее соединение можно обработать 1,2-восстановителем (например, DIBAL), с последующим гашением аллилгалогенидом (например, аллилбромидом), с получением соединения формулы (VD).

Соединение формулы (VF) можно получить из соединения формулы (VIIID). В неограничивающем примере соединение формулы (VIIID), в котором R₃ представляет собой -CH₂-OP₅ и P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу, можно обработать агентом для удаления гидроксил-защитной группы (например, если P₅ представляет собой Piv, агент для удаления гидроксил-защитной группы может представлять собой DIBAL), затем окислителем, способным к окислению гидроксила до карбонильной группы (например, периодинан Десса-Мартина), с получением соединения формулы (VF), в котором R_G представляет собой -CHO.

Получение соединения (VA) также может включать реакции удаления защиты у защищенных гидроксильных групп или защиты незащищенных гидроксильных групп с использованием способов, описанных в настоящей заявке.

Соединение (VIA)

Соединение формулы (VIA) можно получить с использованием способов, описанных в ссылочных документах, включенных посредством ссылки, как указано выше. В частности, соединение формулы (VIA) можно получить из соединения формулы (VIC) и соединения формулы (VID), например, с использованием условий реакции этерификации (например, условий реакции этерификации Шиины (например, с использованием MNBA) или условий реакции этерификации Ямагучи, например, реакционных условий, описанных в Aicher et al., J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992).

Соединение формулы (VIC) имеет следующую структуру:

или его таутомер,

где

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, и R₅ представляет собой H;

Соединение формулы (VID) имеет следующую структуру:

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи; или R₁ отсутствует или представляет собой H, и P₁ отсутствует или представляет собой гидроксил-защитную группу или алкил;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2; и

P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу

Соединение формулы (VIC) можно получить с использованием способов, описанных в WO 2015/066729.

Получение соединения (VIA) также может включать реакции удаления защиты у защищенных гидроксильных групп или защиты незащищенных гидроксильных групп с использованием способов, описанных в настоящей заявке.

Соединение (VIIA)

Соединение формулы (VIIA) можно получить с использованием способов, описанных в ссылочных документах, включенных посредством ссылки, как указано выше. В частности, соединение формулы (VIIA) можно получить из соединения формулы (VIIE):

или его соли или таутомера,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

или

(a2) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, R₅ представляет собой H, и

или

(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или иодид, и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи;

или

(b2) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи, и R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

Получение соединения формулы (VIIA) может включать окисление соединения формулы (VIIE) (например, соединения формулы (VIIE), в котором P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу), например, путем взаимодействия с окислителем, способным к окислению гидроксила до карбонильной группы. Смесь, содержащая окислитель, также может действовать как агент для удаления гидроксил-защитной группы.

Соединение формулы (VIIE) может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (VIIF) с соединением формулы (VIIG). Соединение формулы (VIIF) имеет следующую структуру:

или его соль или таутомер,

где

Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат; и

или

(a2) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи, R₅ представляет собой H, и

или

(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или иодид, и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи;

или

(b2) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи, и R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

Соединение формулы (VIIG) имеет следующую структуру:

или его соль,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу.

Использующая аллен реакция Принса в получении фрагментов (например, C.14-C.38 фрагмент) галихондрина

Изобретение также представляет способ получения фрагмента макролида галихондрина (например, C.20-C.35, C.20-C.38, C.16-C.35, C.16-C.38, C.14-C35 и C.14-C.38 фрагментов), который может представлять собой промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина или его соли. Преимущества этого способа по сравнению с обычно используемым синтезом C.14-C.35, C.14-C.38, C.16-C.35, C.16-C.38, C.20-C.35 и C.20-C.38 фрагментов галихондрина включают не опосредованную металлом сборку, в которой не используют C.23 удаляемую группу. Кроме того, этот способ исключает необходимость в хиральном лиганде. Способ включает осуществление использующей аллен реакции Принса на соединении формулы (VIIIA), соединении формулы (VIIIB) и R₄OH с получением промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина,

где R₄ представляет собой необязательно замещенный ацил;

где соединение формулы (VIIIA) имеет следующую структуру:

или его соль,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

где соединение формулы (VIIIB) имеет следующую структуру:

где

R₃ представляет собой -CH₂-OP₅, -CH=CH₂, или ,

и где промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VIIIC):

или его соль,

где a обозначает (R)-стереогенный центр или (S)-стереогенный центр.

В некоторых вариантах осуществления, a обозначает (S)-стереогенный центр. В некоторых вариантах осуществления один и только один из D и D' представляет собой необязательно замещенный алкил или OP₁. В других вариантах осуществления один и только один из D и D' представляет собой OP₁, где P₁ представляет собой H, алкил или гидроксил-защитную группу. Еще в некоторых вариантах осуществления A представляет собой группу формулы (1). В некоторых других вариантах осуществления L представляет собой -(CH(OP₂))-. В конкретных вариантах осуществления R₁ и P₁ объединяются с образованием связи. В некоторых вариантах осуществления G представляет собой O. В других вариантах осуществления E представляет собой необязательно замещенный алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления k имеет значение 1. В конкретных вариантах осуществления R₂ представляет собой -(CH₂)_nOP₃ (например, n имеет значение 1 или 2). В других вариантах осуществления по меньшей мере один из P₂ и P₃ представляет собой гидроксил-защитную группу.

Реакционные условия, которые можно использовать для получения соединения формулы (VIIIC) при помощи использующей аллен реакции Принса, известны из уровня техники для реакции Принса и могут включать взаимодействие соединения формулы (VIIIA), соединения формулы (VIIIB) и R₄OH с кислотой Льюиса (например, трифторидом бора или его сольватом).

Соединение формулы (VIIIC) можно подвергнуть условиям аллильного восстановления с получением соединения формулы (VIIID):

или его соли,

где

L представляет собой -(CH(OP₂))-, -(C(OH)(OP₂))- или -C(O)-;

R₁ представляет собой H, или R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

и ,

где каждый P' независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

E представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

k имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0, 1 или 2;

P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

R₃ представляет собой -CH₂-OP₅, -CH=CH₂, или ,

Получение соединения формулы (VIIIB) подробно описано в Международной патентной заявке № PCT/US2014/063960, и раскрытие получения включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

Соединения

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения, которые можно использовать в синтезе макролида галихондрина, например, соединения формулы (IA), (IB), (IC), (IE), (IF), (IIA), (IIB), (IIC), (IICa), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (IVC), (IVD), (IVE), (VA), (VB), (VBa), (VC), (VIA), (VIB), (VIC), (VIIA), (VIIB), (VIIC), (VIID), (VIIE), (VIIF), (VIIG), (VIIIA), (VIIIB), (VIIIC) или (VIIID).

Окислители, способные преобразовывать спирт в карбонильную группу

Окислители, которые могут преобразовывать спирт в карбонильную группу, известны из уровня техники. Неограничивающие примеры таких окислителей включают периодинан Десса-Мартина, TEMPO (в присутствии гипохлорита натрия или BAIB), соединение диметилсульфония (например, диметилхлорсульфоний хлорид), триалкоксид алюминия с избыточным количеством кетона (например, ацетона) и каталитический тетрапропиламмоний перрутенат (TPAP) (в присутствии N-метилморфолиноксида). Соединение диметилсульфония можно получить in situ в условиях, известных для окисления по Парику-Дерингу, окисления по Сверну, окисления по Кори-Киму или окисления по Пфитснеру-Моффату. Реакцию окисления спирта до карбонильной группы (например, кетона) можно осуществить с использованием триалкоксида алюминия и избыточного количества кетона (например, ацетона) в условиях, известных из уровня техники для окисления по Оппенауеру. Аллиловый и бензиловый спирты также могут быть окислены с использованием MnO₂.

Восстановители

Восстановители, которые можно использовать в способах по изобретению, известны из уровня техники. Восстановитель может представлять собой восстановитель переноса электронов, гидрид металла или гидрид металлоида. Неограничивающие примеры восстановителя переноса электронов включают щелочные металлы в состоянии окисления (0), щелочно-земельные металлы в состоянии окисления (0), щелочные арениды, соли лантанидов (II) (например, SmI₂), Zn(0), Fe(0) и Mn(0). Неограничивающие примеры гидридов металлов и гидридов металлоидов включают боргидридные соединения (например, NaBH₄, LiBH₄, LiB(Et)₃H, селектриды (например, L-селектрид) и бораны (например, 9-BBN и альпинборан)), алюминийгидридные соединения (например, LiAlH₄, Red-Al® и аланы (например, DIBAL)), гидросиланы (например, PMHS и Ph₂SiH₂), гидростаннаны (например, Bu₃SnH), комплексы гидрида меди (например, реагент Страйкера), комплексы гидрида палладия, комплексы гидрида платины, гидрид комплексы иридия, комплексы гидрида родия и комплексы гидрида рутения. Восстановители могут быть образованы in situ, например, комплекс гидрида меди может быть образован путем взаимодействия соли меди с, например, боргидридным соединением или гидросиланом. Таким образом, некоторые восстановители (например, боргидридные соединения, гидросиланы и гидростаннаны) можно использовать в сочетании с каталитическим количеством соли металла (например, соли Cu, Pd, Pt, Ir, Rh или Ru). Альтернативно, каталитические восстановители могут представлять собой соли металлов (например, изопропоксид алюминия или комплекс рутения) в сочетании со спиртом, которые претерпевают трансферную гидрогенизацию карбонил-содержащих соединений без промежуточного гидрида металла. Неограничивающие примеры реакции трансферной гидрогенизации включают восстановление методом Меервейна-Понндорфа-Верлея (например, с использованием изопропоксида алюминия/изопропанола) и Ru-катализируемую трансферную гидрогенизацию (например, Hashiguchi et al., J. Am. Chem. Soc., 117:7562-7563, 1995).

Когда субстрат представляет собой α,β-ненасыщенное карбонильное соединение (например, α,β-енон), восстановитель может представлять собой 1,2-восстановитель или 1,4-восстановитель. Например, реакция между α,β-ненасыщенным карбонильным соединением и 1,2-восстановителем может дать, например, аллиловый спирт (или аллиламин, если исходное соединение представляет собой енамид), тогда как реакция между α,β-ненасыщенным карбонильным соединением и 1,4-восстановителем может дать α,β-насыщенное соединение и может оставить карбонильную группу в неизменном виде после обработки реакционной смеси. Неограничивающие примеры 1,2-восстановителей включают гидриды металлов и гидриды металлоидов, например, алюминийгидридные соединения, боргидридные соединения (например, CeCl₃ с NaBH₄) и комплексы гидрида рутения. Неограничивающие примеры 1,4-восстановителей включают боргидридные соединения, гидростаннаны, комплексы гидрида меди (например, реагент Страйкера), комплексы гидрида палладия, комплексы гидрида платины, комплексы гидрида иридия, комплексы гидрида родия и комплексы гидрида рутения.

Соединение, содержащее аллильную удаляемую группу (например, карбоксилат, галогенид или сульфонат), можно обработать аллильным восстановителем для замещения удаляемой группы атомом водорода. Неограничивающим примером аллильного восстановителя является палладиевая соль в сочетании с солью муравьиной кислоты (например, формиатом триалкиламмония).

Гидроксил-защитные группы и агенты для удаления гидроксил-защитных групп

Гидроксил-защитные группы могут представлять собой такие, которые определены в настоящей заявке. В частности, гидроксил-защитная группа может представлять собой ацил, сульфонил, арилалкил (например, бензил или п-метоксибензил), арил (например, п-метоксифенил) или необязательно замещенный силил (например, TMS, TES, TBS, TIPS, TBDPS, DMPS или TPS). Гидроксил-защитные группы, гидроксил-защитные агенты и реакционные условия для защиты гидроксилов могут быть выбраны для селективной защиты некоторых гидроксильных групп в соединении, оставляя при этом другие гидроксильные группы незащищенными. Выбор гидроксил-защитных групп для соединения может облегчить последующие стратегии снятия защиты, поскольку некоторые гидроксил-защитные группы можно удалить в присутствии других с использованием подходящего агента для удаления гидроксил-защитных групп. Некоторые из этих стратегий, включающие выбор силильных гидроксил-защитных групп, обсуждаются, например, в Silicon-Based Blocking Agents, Gelest, Inc., 2011.

Агенты для удаления гидроксил-защитных групп представляют собой такие агенты, которые могут взаимодействовать с соединением, содержащим защищенную гидроксильную группу, с получением соединения с гидроксильной группой, защита которой удалена. Агенты для удаления гидроксил-защитных групп и условия реакции снятия защиты могут быть такими, которые известны из уровня техники. В неограничивающем примере у гидроксила, защищенного в виде силилового эфира, можно удалить защиту путем взаимодействия с источником фторида (например, фторидной солью, такой как KF или TBAF). Альтернативно, у гидроксила, защищенного в виде TMS или TES эфира, можно удалить защиту путем взаимодействия с кислотой Бренстеда (например, карбоновой кислотой). В другом неограничивающем примере у гидроксила, защищенного в виде сложного эфира, можно удалить защиту путем взаимодействия с C_1-6 алкоксидом (например, C_1-6 алкоксидом щелочного металла или C_1-6 алкоксидом щелочно-земельного металла). Еще в одном неограничивающем примере у гидроксила, защищенного в виде арилалкилового эфира (например, 1-арилалк-1-илового эфира), можно удалить защиту с использованием реакции восстановления, например, с Pd/C и H₂ или с Na/NH₃. Альтернативно, у гидроксила, защищенного в виде алкокси-арилалкилового эфира (например, MPM эфира), можно удалить защиту путем взаимодействия с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ). Еще в одном неограничивающем примере у гидроксила, защищенного в виде алкоксиалкилового эфира (например, 1-алкоксиалк-1-ила) или THP эфира, можно удалить защиту путем взаимодействия с кислотой Бренстеда. Удаление защитных групп циклических защищенных диолов, таких как ацетали или кетали (например, в виде 2-алкил-1,3-диоксолана, 2,2-диалкил-1,3-диоксолана, 2-алкил-1,3-диоксана или 2,2-диалкил-1,3-диоксана), можно осуществить путем взаимодействия с кислотой Бренстеда (например, карбоновой кислотой).

Дигидроксилирование и окислительное расщепление углерод-углеродной связи

Реакция дигидроксилирования образует диолы из олефинов. Реакционные условия могут быть такими, которые известны из уровня техники. Реакция дигидроксилирования может быть прямой (например, дигидроксилирование по Шарплессу, дигидроксилирование по Апджону или дигидроксилирование по Миласу) или опосредованной (например, через эпоксидирование/гидролиз, диборилирование/окисление или карбоксилирование/гидролиз (например, реакция Вудварда или реакция Превоста)). Прямое дигидроксилирование можно осуществить с использованием комплекса осмия (например, OsO₄ или осматная соль). Каталитическое количество комплекса осмия можно использовать в реакции дигидроксилирования в сочетании с дополнительным окислителем (например, N-метилморфолин N-оксид или пероксид водорода). Реакцию дигидроксилирования можно сделать стереоселективной путем включения хирального лиганда (например, в AD-смеси, которая представляет собой смесь осмата и хирального лиганда).

Когда реакцию дигидроксилирование осуществляют с комплексом осмия и периодатной солью в качестве окислителя, углерод-углеродная двойная связь олефина может расщепляться с образованием двух карбонильных групп. Преобразование олефина в две карбонильные группы указано в настоящей заявке как реакция расщепления. Условия реакции расщепления могут быть такими, которые известны из уровня техники. Неограничивающие примеры условий реакции расщепления могут представлять собой условия реакции озонолиза или реакцию с комплексом осмия (например, OsO₄ или осматной солью) и периодатную соль. Вицинальный диол можно расщеплять периодатом натрия или перманганатом калия.

Эпимеризации

Реакции эпимеризации можно использовать для инвертирования стереогенного центра, имеющего нежелательную стереохимическую идентичность. Например, через эпимеризацию R стереогенный центр можно преобразовать в S стереогенный центр, и наоборот. Эпимеризация стереогенного sp³-углерода, связанного с одним атомом водорода и с одной гидроксильной группой, может достигаться через последовательность реакций, включающую окисление гидроксильной группы до карбонильной группы с последующей реакцией 1,2-восстановления. Реакция 1,2-восстановления может обеспечить желательную стереохимическую идентичность диастереоселективно, или реакцию можно осуществить с использованием хирального катализатора, хирального вспомогательного вещества или хирального восстановителя. Неограничивающие примеры хиральных восстановителей включают альпинборан и прапинборан. Неограничивающими примерами реакций 1,2-восстановления, включающих хиральные катализаторы, являются восстановление по Кори-Бакши-Шибата, гидрирование по Нойори и трансферное гидрирование по Нойори. Последовательность реакций окисления/восстановления можно осуществить in situ с использованием динамического кинетического разрешения. Динамическое кинетическое разрешение может также включать реакцию с гидроксил-защитным агентом, который удаляет желательный стереоизомер из равновесия восстановление/окисление. В неограничивающем примере динамическое кинетическое разрешение хиральных вторичных спиртов может включать уравновешивание восстановление/окисление с использованием η⁵-Ph₅CpRu(CO)₂H в сочетании с энантиоселективной этерификацией с использованием изопропенилацетата, катализируемой ферментом липазой (например, липазой B из Candida Antarctica, см., например, Martin-Matute et al., J. Am. Chem. Soc., 127:8817-8825, 2005).

Эпимеризацию также можно осуществить на соединении, содержащем тетрагидропиран-2-ил-ацетальдегидную группу, где углерод 2 пиранового кольца демонстрирует нежелательную стереохимическую идентичность. Контактирование этого соединения с L-пролином может обеспечить равновесие между двумя стереоизомерами. Если другие неуравновешивающие стереогенные центры присутствуют в соединении, наиболее стабильный стереоизомер будет присутствовать в большем количестве по сравнению с другим стереоизомером(стереоизомерами) в равновесии с наиболее стабильным стереоизомером.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения. Они не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.

Примеры

Пример 1 - C.2-C.3 макроциклизация через реакцию олефинирования Хорнера-Вадсворта-Эммонса

Макролид галихондрин 3 можно получить в соответствии с показанной ниже последовательностью.

Соединение 1 можно преобразовать в соединение 2 через реакцию олефинирования Хорнера-Вадсворта-Эммонса (например, в условиях Масамуна или в соответствии с протоколом Хелквиста). Соединение 2 можно преобразовать в соединение 3 после полного снятия защиты (например, удаление силильных групп с использованием источника фторида, такого как TBAF).

Пример 2 - C.2-C.3 макроциклизация через метатезис олефинов с замыканием цикла

Макролид галихондрин 3 получали в соответствии с показанной ниже последовательностью.

Метатезис олефинов с замыканием цикла

Соединение 4 (0,047 г, 0,027 ммоль) растворяли в толуоле (57,0 мл) и 1,4-бензохинон (1 мг, 10 мкмоль) и добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (3 мг, 5,3 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C. После завершения (2 часа) добавляли DMSO (9,51 мкл, 0,134 ммоль) и раствор оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования полученный зеленый остаток очищали колоночной хроматографией (картридж Biotage Ultra, 10г, гептан/EtOAc) с получением двух рацемических аддуктов, 5-цис и 5-транс с цис примесью (19 мг в целом, 0,011 ммоль, 41%, отношение цис/транс 3:1).

5-цис:¹H ЯМР (400МГц, БЕНЗОЛ-d₆) δ=7,97-7,88 (м, 2H), 7,80 (дд, J=2,9, 6,4 Гц, 2H), 7,76-7,66 (м, 4H), 7,28-7,17 (м, 12H), 6,66-6,55 (м, 1H), 6,04 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,30 (дд, J=3,7, 6,8 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,92 (т, J=1,0 Гц, 1H), 4,89 (шир.с, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,77-4,73 (м, 1H), 4,77-4,73 (м, 1H), 4,75 (с, 1H),4,65 (шир.с, 1H), 4,47 (шир.с, 1H), 4,20 (дд, J=3,7, 6,8 Гц, 1H), 4,16-4,09 (м, 2H), 4,03-3,89 (м, 3H), 3,80-3,66 (м, 3H), 3,43 (д, J=9,4 Гц, 4H), 3,33 (д, J=3,5 Гц, 1H), 3,22 (д, J=9,4 Гц, 1H), 2,96-2,90 (м, 1H), 2,85-2,75 (м, 1H), 2,63-2,44 (м, 1H), 2,31 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,25-1,97 (м, 2H), 1,96-1,57 (м, 1H), 1,52-1,23 (м, 1H), 1,21 (с, 1H), 1,15-1,13 (м, 1H), 1,08 (с, 1H), 1,15 (с, 1H), 0,99-0,97 (м, 1H), 0,93 (с, 1H), 0,85-0,85 (м, 1H), 0,85 (с, 1H),0,92 (с, 1H), 0,81 (шир.с, 1H), 0,39 (с, 1H), 0,32-0,30 (м, 1H), 0,30 (с, 1H), 0,30-0,29 (м, 1H), 0,30 (с, 1H), 1,21 (с, 9H), 1,14 (с, 9H), 1,13-1,12 (м, 3H), 1,08 (с, 9H), 0,98 (с, 9H), 0,97-0,95 (м, J=2,0 Гц, 3H),0,93 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,30 (с, 3H), 0,30 (с, 3H), 0,18 (с, 3H), 0,14 (с, 3H), 0,13 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,01 (с, 3H), -0,11 (с, 3H)

Соединение 3

Смесь соединений 5-цис и 5-транс (0,019 г, 0,011 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (0,304 мл, 3,27 ммоль). Добавляли имидазол гидрохлорид (5,76 мг, 0,055 ммоль) и TBAF (0,110 мл, 0,11 ммоль) и реакцию отслеживали при помощи ЖХМС. После завершения добавляли воду (5 мл). Экстрагировали гептаном для удаления липофильных примесей. Водный слой затем экстрагировали толуолом (5 мл), затем толуолом/ТГФ (3:1 об/об, 4 × 8 мл). К водному слою добавляли насыщенный солевой раствор для облегчения выделения после третьей экстракции. Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором NaCl (2 × 6 мл). Органические слои затем сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Бесцветный остаток подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом/водой (3:1, об/об) при 30°C с получением соединения 6 (27 мг, 310% масс. степень извлечения) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (CI): рассчитано 790, нацдено Na ион 813 (M+1+22(Na)). Неочищенное соединение 6 растворяли в DCM (0,087 мл, 1,352 ммоль) и добавляли PPTS (0,028 г, 0,11 ммоль). Реакцию отслеживали при помощи ЖХМС. Через 2 часа образовывался продукт, как было определено при помощи M+1, 773.

Остаток (8,70 мг, 11,00 мкмоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл) при температуре окружающей среды и добавляли PPTS (18 мг, 72 мкмоль). Реакционную смесь фильтровали через пробку из SiO₂ (0,75 см × 2 см) с использованием EtOAc/MeOH с получением 5,5 мг остатка после концентрирования. Структуру подтверждали путем ЖХМС сравнения с аутентичным стандартом.

СВЭЖХ колонка:	Waters Acquity СВЭЖХ HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм, Part no. 186003538, Serial no. 01753602015820
Температура:	50°C
Скорость потока:	0,8 мл/мин
Градиент:	Время, мин	%-Растворитель A	%-Растворитель B
	Начальн.	97	3
	0,1	97	3
	2,0	1	99
	2,5	1	99
	2,51	97	3
3,0	97	3
Объем вводимой пробы:	1 мкл
УФ детекция:	PDA 210-400 нм
Масс-детекция (SQD):	ES(+), сканирование в диапазоне масс от 100,00 до 2000,00
Время эксперимента:	3 мин

Соединение 3 стандарт, RT 1,90 мин, ES+(M+1) 773

найдено, RT 1,90 мин, ES+ (M+1) 773

Соединение 4 получали в соответствии с показанной ниже последовательностью:

(6S,E)-6-((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(бут-3-ен-1-ил)-3,4,5-трис((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((2S,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3-((4-метоксибензил)окси)-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)гекс-4-ен-3-ол

Соединение 8 (0,200 г, 0,242 ммоль) и соединение 7 (0,175 г, 0,156 ммоль) растворяли в N₂-барботируемом ТГФ (0,5 мл). В отдельной колбе, лиганд (0,255 г, 0,86 ммоль) и хлорид хрома(II) (0,106 г, 0,862 ммоль) суспендировали в N₂-барботируемом ТГФ (1,5 мл) при 30⁰C. Добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,861 ммоль) и зеленый раствор перемешивали в течение 30 минут перед охлаждением до 0°C, в этот момент добавляли Ni-DMP комплекс (8,00 мг, 0,024 ммоль). Добавляли раствор соединений 7 и 8 и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После завершения, реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли этилендиамин (0,158 мл, 2,345 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду (2 мл) с последующим добавлением гептана (10 мл) через 10 минут Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи MTBE два раза. Объединенные экстракты последовательно промывали HCl (1 N), водой и насыщенным солевым раствором. После сушки при помощи MgSO₄ фильтраты концентрировали с получением бледно-зеленого твердого вещества. Растирание в порошок с гептаном давало раствор, который нагружали непосредственно на Redisep картридж (4 г, гептан/EtOAc) и получали соединение 9 (217 мг, 0,119 ммоль, 76%, (3:1 отношение диастереомеров)). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(S,E)-6-((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(бут-3-ен-1-ил)-3,4,5-трис((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((2S,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3-((4-метоксибензил)окси)-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)гекс-4-ен-3-он

Соединение 9 (0,217 г, 0,119 ммоль) растворяли в DCM (2,170 мл) и добавляли воду (0,107 мкл) с последующим добавлением периодинана Десса-Мартина (0,061 г, 0,143 ммоль). После завершения добавляли водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут перед экстрагированием при помощи DCM (3 × 2 мл). Объединенные экстракты промывали водой и сушили (Na₂SO₄) с получением 246 мг неочищенного продукта в виде белого пенистого вещества. Это вещество очищали с использованием Redisep картриджа (4 г, обрабатывали смесью 9:1:гептан/EtOAc, нагружали с 1:1 гептан/DCM и элюировали в виде одной 30 мл фракции гептан/EtOAc (9:1, (об/об)). После концентрирования получали соединение 15 (211 мг, 0,116 ммоль, 97%) в виде белого хрупкого пенистого вещества. ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=d=7,92-7,84 (м, 2H), 7,79 (дд, J=2,9, 6,4 Гц, 2H), 7,77-7,70 (м, 4H), 7,34-7,16 (м, 14H), 6,78 (д, J=1,0 Гц, 2H), 6,62 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,96-5,81 (м, 1H), 5,88 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,39-5,30 (м, 1H), 5,35 (дд, J=4,1, 6,8 Гц, 1H), 5,11-5,03 (м, 1H), 5,12-5,02 (м, 1H), 4,96 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,00-4,92 (м, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,82-4,79 (м, 1H), 4,79-4,76 (м, 1H), 4,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,50 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 4,18-4,11 (м, 1H), 4,11-4,00 (м, 1H), 3,96 (дд, J=5,1, 9,4 Гц, 1H), 3,85-3,67 (м, 1H), 3,61-3,41 (м, 2H), 3,34-3,25 (м, 3H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,85-2,57 (м, 1H), 2,55-2,30 (м, 2H), 2,28-1,89 (м, 7H), 1,89-1,76 (м, 4H), 1,76-1,28 (м, 3H), 1,18 (с, 7H), 1,24-1,16 (м, 6H), 1,15 (с, 10H), 1,09 (с, 9H), 0,97 (с, 11H), 0,96 (шир.с, 4H), 0,93 (с, 9H), 0,91 (с, 9H), 0,85 (т, J=6,8 Гц, 4H), 0,33 (шир.с, 3H), 0,32 (шир.с, 3H), 0,19-0,17 (м, 3H), 0,14 (шир.с, 3H), 0,14-0,13 (м, 3H), 0,12 (с, 6H), 0,07-0,05 (м, 3H), 0,07-0,05 (м, 3H), 0,01 - -0,03 (м, 1H), -0,01 (с, 3H).

(S,E)-6-((2R,3R,4S,5S,6S)-6-(бут-3-ен-1-ил)-3,4,5-трис((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((2S,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3-гидрокси-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)гекс-4-ен-3-он

Соединение 10 (0,211 г, 0,116 ммоль) растворяли в DCM (4,22 мл), добавляли t-BuOH (0,042 мл) и pH 7 фосфатный буфер (0,422 мл). DDQ (53 мг, 0,23 ммоль). После завершения добавляли водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и раствор перемешивали в течение 10 минут, затем экстрагировали гептаном (3 × 5 мл). Объединенные экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушили при помощи Na₂SO₄. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (картридж Biotage Ultra, 10 г, гептан/EtOAc) с получением соединения 16 (139 мг, 0,083 ммоль, 70%). ¹H ЯМР (400МГц, БЕНЗОЛ-d6) δ=7,93-7,84 (м, 2H), 7,84-7,67 (м, 7H), 7,34-7,14 (м, 11H), 6,62 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,96-5,82 (м, 1H), 5,35 (дд, J=4,3, 7,4 Гц, 1H), 5,08 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,97 (д, J=10,2 Гц, 2H), 4,92 (с, 2H), 4,89 (с, 3H), 4,86 (с, 3H), 4,75 (с, 3H), 4,48-4,34 (м, 2H), 4,25-4,18 (м,1H), 4,16 (с, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 4,07-3,95 (м, 2H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,85-3,75 (м, 1H), 3,75-3,60 (м, 3H), 3,52-3,42 (м, 4H), 3,33-3,26 (м, 1H), 3,12-3,08 (м, 1H), 2,86-2,72 (м, 2H), 2,72-2,58 (м, 3H), 2,54-2,00 (м, 11H), 1,98-1,20 (м, 11H), 1,12 (с, 9H), 1,28-1,11 (м, 60H), 1,10 (с, 9H), 0,98 (с, 9H), 0,93- 0,91 (м, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,83 (с, 9H), 0,33 (шир.с, 3H), 0,32 (шир.с, 3H), 0,18 (с, 3H), 0,15 (с, 3H), 0,14 (шир.с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), -0,01 (с, 3H)

(2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-2-(((2R,4R,6S)-6-(2-((2S,5S)-5-((S,E)-6-((2R,3R,4S,5S,6S)-6-(бут-3-ен-1-ил)-3,4,5-трис((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-оксогекс-4-ен-1-ил)-3-метилентетрагидрофуран-2-ил)этил)-4-метил-3-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-3-илакрилат

Соединение 11 (0,082 г, 0,048 ммоль) растворяли в DCM (820 мкл) и полученный раствор охлаждали до 0°C. Добавляли триэтиламин (0,05 мл, 0,359 ммоль), с последующим добавлением акриоилхлорида (4 мкл, 0,049 ммоль). Добавляли дополнительные 0,05 мл TEA и 6 мкл акриоилхлорида. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали гептаном (3 × 3 мл). Объединенные экстракты промывали водой и сушили (Na₂SO₄). После концентрирования остаток очищали колоночной хроматографией (картридж Biotage Ultra, 10 г, гептан/EtOAc) с получением соединения 4 (48 мг, 0,027 ммоль, 57%) и смеси соединений 16 и 17 (35 мг). ¹H ЯМР (400МГц, БЕНЗОЛ-d₆) δ=7,95-7,86 (м, 3H), 7,79 (дд, J=3,1, 6,6 Гц, 3H), 7,73-7,66 (м, 7H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,26-7,15 (м, 7H), 6,66-6,57 (м, 1H), 6,34 (дд, J=1,6, 17,6 Гц, 1H), 5,99 (дд, J=10,2, 17,2 Гц, 1H), 5,94-5,80 (м, 1H), 5,35 (дд, J=4,1, 7,2 Гц, 1H), 5,31-5,25 (м, 1H), 5,15-4,92 (м, 1H), 4,91-4,83 (м, 3H), 4,77 (с, 1H), 4,51-4,41 (м, 1H), 4,34 (т, J=1,0 Гц, 1H), 4,25-4,19 (м, 1H), 4,16 (с, 1H), 4,09-3,95 (м, 4H), 3,89 (дт, J=4,7, 9,4 Гц, 1H), 3,80 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,75-3,68 (м, 1H), 3,66 (шир.с, 2H), 3,60-3,49 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 2H), 3,29 (д, J=1,0 Гц, 1H), 2,95 (т, J=1,6 Гц, 1H), 2,86-2,61 (м, 2H), 2,56-2,33 (м, 3H), 2,31-1,34 (м, 15H), 2,30-2,00 (м, 2H),1,12 (с, 9H), 1,09 (с, 9H), 1,06 (д, J=1,0 Гц, 3H), 0,97 (с, 9H), 0,95 (д, J=1,0 Гц, 3H), 0,93 (с, 97H), 0,91 (с, 9H), 0,85 (с, 9H), 0,32 (шир.с, 3H), 0,18 (с, 3H), 0,14 (с, 3H), 0,13 (шир.с, 3H), 0,12 (с, 3H), 0,07-0,05 (м, 3H), 0,06 (с, 3H), -0,01 (с, 3H)

Соединение 8 получали как показано в следующей последовательности:

(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-((S,E)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(триметилсилил)аллил)-2-(3-гидроксипропил)тетрагидро-2H-пиран-3-илбензоат

Соединение 15 (1,160 г, 1,548 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (5,0 мл, 2,50 ммоль). После завершения раствор охлаждали до 0°C и добавляли воду (10 мл) с последующим добавлением пербората натрия тетрагидрата (1,429 г, 9,288 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 часов. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза гептаном/MTBE (1:1 (об/об)). Объединенные органические слои промывали водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и затем сушили над сульфатом натрия. Полученный раствор концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 0,820 г (1,13 ммоль, 73%) соединения 8A. ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,09 (шир.с, 1H), 7,44-7,36 (м, 1H), 7,27-7,22 (м, 2H), 7,18-7,13 (м, 2H), 5,96 (шир.с, 1H), 5,21 (шир.с, 1H), 4,47 (шир.с, 1H), 4,11 (шир.с, 2H), 4,01-3,91 (м, 3H), 3,65 (шир.с, 3H), 3,30 (шир.с, 1H), 0,96 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,87 (с, 9H), 0,16-0,08 (м, 27 H).

(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(3-ацетоксипропил)-4,5-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-((S,E)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(триметилсилил)аллил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил бензоат

Соединение 8A (0,870 г, 1,134 ммоль) растворяли в DCM (8,70 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли триэтиламин (1 мл, 7,175 ммоль) и DMAP (0,014 г, 0,113 ммоль) с последующим добавлением Ac₂O (0,214 мл, 2,268 ммоль). После завершения добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали при помощи MTBE (3 × 20 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и затем насыщенным солевым раствором. После сушки над Na₂SO₄ раствор концентрировали с получением соединения 8B (0,895 г, 1,106 ммоль, 98%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,12-8,04 (м, 1H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,43-7,34 (м, 2H), 6,49-6,44 (м, 1H), 5,97-5,89 (м, 1H), 5,18-5,09 (м, 1H), 4,46-4,33 (м, 1H), 4,14-4,01 (м, 3H), 3,96-3,89 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,00-2,97 (м, 1H), 2,35-2,33 (м, 1H), 2,06-1,99 (м, 2H), 1,81-1,74 (м, 1H), 1,64-1,54 (м, 2H), 0,96 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,18-0,08 (м, 9H), 0,07 (с, 6H), 0,04 (с, 6H), -0,05 - -0,11 (м, 23)

(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(3-ацетоксипропил)-4,5-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-((S,E)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-иодаллил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил бензоат

Соединение 8B (0,895 г, 1,106 ммоль) растворяли в толуоле (5,37 мл) и ацетонитриле (10,74 мл, 205,633 ммоль). Добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (0,017 г, 0,111 ммоль) и раствор нагревали до 30°C. Добавляли NIS (1,990 г, 8,846 ммоль). После завершения реакционную смесь выливали в раствор тиосульфата натрия (2 г) в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (40 мл). Добавляли MTBE (20 мл) и смесь перемешивали в течение 45 минут. MTBE слой удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали при помощи MTBE (2 × 20 мл). Объединенные MTBE экстракты промывали 10% (масс/об) водным раствором тиосульфата натрия, затем водой и затем насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением неочищенного соединения 8C (857 г, 0,993 ммоль, 90%) в виде бледно-желтого масла. ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,06 (шир.с, 2H), 7,53 (шир.с, 1H), 7,40 (шир.с, 2H), 6,73 (шир.с, 1H), 6,38 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,20 (шир.с, 1H), 5,01 (шир.с, 1H), 4,67-4,56 (м, 1H), 4,54-4,46 (м, 1H), 4,44-4,36 (м, 1H), 4,17-3,98 (м, 3H), 3,98-3,82 (м, 2H), 3,34-3,19 (м, 1H), 2,72 (с, 1H), 2,33 (с, 1H), 2,14-1,88 (м, 3H), 1,88-1,50 (м, 4H), 1,37-1,17 (м, 2H), 0,94 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,87 (с, 10H), 0,05 (с, 18H)

(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-((S,E)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-иодаллил)-2-(3-гидроксипропил)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Соединение 8C (0,814 г, 0,943 ммоль) растворяли в толуоле (8,14 мл) и охлаждали до -10°C. Добавляли DIBAL (4,72 мл, 4,716 ммоль). Через 15 минут добавляли метанол (0,191 мл, 4,716 ммоль) с последующим добавлением водного раствора HCl (0,1 N, 20 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут и экстрагировали при помощи MTBE три раза. Объединенные экстракты were промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na₂SO_4. Полученный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (картридж Biotage Ultra, 25 г; гептан/EtOAc) с получением соединения 8D (601 г, 0,838 ммоль, 89%).

(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-((S,E)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-иодаллил)-2-(3-((триэтилсилил)окси)пропил)тетрагидро-2H-пиран-3-ол

Стадия 1. Соединение 8D (0,601 г, 0,838 ммоль) в DCM (6,01 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли 2,4-лутидин (0,291 мл, 2,515 ммоль) с последующим добавлением хлортриэтилсилана (0,148 мл, 0,88 ммоль). После завершения добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (3 × 20 мл). Объединенные экстракты промывали водой. После сушки над Na₂SO₄ органические слои концентрировали с получением неочищенного TES-эфира (0,697 г).

Стадия 2. TES-эфир (0,697 г) растворяли в DCM (6,97 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли 2,4-диметилпиридин (0,388 мл, 3,354 ммоль) добавляли с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната (0,231 мл, 1,006 ммоль). После завершения добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи MTBE (3 × 20 мл). Объединенные экстракты промывали водой, HCl (0,1 N), водой и затем водным раствором бикарбоната натрия. После сушки фильтрат концентрировали до бесцветного масла и очищали колоночной хроматографией (Biotage Snap 25 картридж, гептан/EtOAc) с получением соединения 8E (0,650 г, 0,687 ммоль, 82%). ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=6,80-6,57 (м, 1H), 6,26 (дд, J=0,8, 14,5 Гц, 1H), 4,58-4,25 (м, 1H), 3,92-3,66 (м, 3H), 3,64-3,55 (м, 3H), 3,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 1,68-1,55 (м, 1H), 1,51-1,38 (м, 1H), 1,49-1,33 (м, 2H), 1,00-0,83 (м, 36H), 0,60 (кв., J=8,2 Гц, 6H), 0,13 - -0,03 (м, 33H)

(((2S,3R,4S,5S,6S)-2-((S,E)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-иодаллил)-6-(3-((триэтилсилил)окси)пропил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триил)трис(окси))трис(трет-бутилдиметилсилан)

Стадия 1 (окисление по Сверну): DMSO (0,19 мл, 1,685 ммоль) в DCM (0,4 мл) добавляли к оксалилхлориду (2 M в DCM, 0,357 мл, 0,715 ммоль) в DCM (1 мл) при -78°C. Через 10 минут добавляли по каплям раствор соединения 8E (0,169 г, 0,179 ммоль) в DCM (1 мл с 1 мл промывки) при -78°C. Раствор нагревали до -40°C и перемешивали в течение 30 минут. Раствор охлаждали до -78°C и добавляли триэтиламин (0,299 мл, 2,145 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°C и добавляли HCl (0,1 N). Смесь экстрагировали при помощи DCM три раза. Органические слои объединяли, промывали водой и затем сушили при помощи Na₂SO₄. После концентрирования получали альдегид (171 мг, 134% масс. степень извлечения) в виде бледно-желтого масла, которое использовали непосредственно на стадии 2.

Стадия 2. (реакция Виттига): Метилтрифенилфосфонийбромид (0,255 г, 0,715 ммоль) суспендировали в ТГФ (1,6 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли бутиллитий (2M в циклогексане, 0,349 мл, 0,697 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Альдегид растворяли в ТГФ (1,6 мл) и добавляли к смеси илида. После завершения добавляли HCl (0,1 N) и смесь экстрагировали гептаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем водным раствором бикарбоната натрия. После сушки при помощи Na₂SO₄ фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения 8F (0,155 г, 0,217 ммоль, 122% масс. степень извлечения, с примесью PPh₃). ¹H ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=6,70 (кв., J=6,3 Гц, 1H), 6,38-6,22 (м, 1H), 5,88-5,71 (м, 1H), 5,13-4,96 (м, 2H), 4,39-4,28 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,69-3,62 (м, 2H), 3,06-3,01 (м, 1H), 2,21-2,01 (м, 1H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,82-1,63 (м, 1H), 1,45-1,20 (м, 1H), 0,92 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,11 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,09 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H)

(((2S,3S,4S,5R,6S)-2-(бут-3-ен-1-ил)-6-((S,E)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-иодаллил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триил)трис(окси))трис(трет-бутилдиметилсилан)

Соединение 8F (0,127 г, 0,178 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,270 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли 2,4-диметилпиридин (0,057 г, 0,534 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната (0,049 мл, 0,214 ммоль). Через 3 часа добавляли дополнительное количество 2,4-диметилпиридина (0,4 мл) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната (0,1 мл). После завершения добавляли водный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Продукт экстрагировали гептаном (3 × 10 мл). Объединенные экстракты промывали водой, HCl (1N, 2 × 10 мл) и водой. После сушки при помощи Na₂SO₄/MgSO₄ фильтрат концентрировали с получением бледно-желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией (картридж Biotage Ultra, 10 г, H/EtOAc), с получением соединения 8 (141 мг, 0,17 ммоль, 95% от 3 стадий (Сверн, Виттиг, TBS-защита)).

Пример 3 - C.3-C.4 макроциклизация через метатезис олефинов с замыканием цикла

Макролид галихондрин 3 можно получить в соответствии с показанной ниже последовательностью.

Соединение 12 можно получить в соответствии со следующей последовательностью:

Пример 4 - C.12-C.13 макроциклизация через метатезис олефинов с замыканием цикла

Макролид галихондрин 3 можно получить в соответствии с показанной ниже последовательностью.

Соединение 21 можно преобразовать в соединение 22 через каталитический метатезис олефина с замыканием цикла (например, с каталитическим количеством катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения). Соединение 22 можно преобразовать в соединение 3 после полного снятия защиты (например, удаление силильных групп с использованием источника фторида, такого как TBAF).

Пример 5 - C,15-C,16 макроциклизация через метатезис олефинов с замыканием цикла

Макролид галихондрин 3 можно получить в соответствии с показанной ниже последовательностью.

2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(2-((триэтилсилил)окси)бут-3-ен-1-ил)декагидрофуро[3,2-b]пиранo[2,3-e]пиран-7-ил)этанол (соединение 23. 70 мг, 0,076 ммоль) и TEMPO (1,187 мг, 7,597 мкмоль) растворяли в толуоле (2 мл) при температуре окружающей среды. К полученному раствору добавляли pH 7 фосфатный буфер (1 мл), раствор хлорита натрия (42,9 мг, 0,38 ммоль) в воде (1 мл) и 4% раствор гипохлорита натрия в воде (0,012 мл, 7,597 мкмоль) медленно. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь обрабатывали бисульфитом натрия (63,2 мг, 0,608 ммоль) и водой (5 мл). Полученную смесь экстрагировали два раза при помощи MTBE (10 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали 30% водным раствором NaCl (2,0 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 25-66% градиента этилацетата в н-гептане в качестве элюента дали 54 мг целевого продукта в виде белого пенистого твердого вещества. ¹H ЯМР (1:1 диастереомерная смесь, 400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,50-0,66 (м, 6 H) 0,86-1,01 (м, 9 H) 1,05-1,17 (м, 18 H) 1,30-1,45 (м, 3 H) 1,55- 1,65 (м, 1,5H) 1,68-1,79 (м, 1,5H) 1,87-1,99 (м, 1 H) 2,09-2,25 (м, 1,5 H) 2,38 (д, J=5,5 Гц, 1 H) 2,94 (дд, J=9,4, 4,3 Гц, 0,5 H) 3,11 (дд, J=9,6, 6,4 Гц, 0,5 H) 3,34 (т, J=4,9 Гц, 0,5 H) 3,46-3,54 (м, 1 H) 3,58 (т, J=4,7 Гц, 0,5 H) 3,62-3,78 (м, 2 H) 3,88 (т, J=6,3 Гц, 0,5 H) 3,95-4,09 (м, 1 H) 4,16-4,25 (м, 2 H) 4,26-4,42 (м, 1,5 H) 4,95-5,18 (м, 2 H) 5,71 (м, J=6,3 Гц, 1 H) 7,27-7,45 (м, 12 H) 7,64-7,77 (м, 8 H)

Раствор 2-((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3-((4-метоксибензил)окси)-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)ацетальдегида (соединение 25; 340 мг, 0,347 ммоль) и ((2R,5S)-5-((S)-5-метил-3-((триэтилсилил)окси)гепта-5,6-диен-1-ил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)метилпивалата (соединение 26; 197 мг, 0,452 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до -37°C. Добавляли метоксиуксусную кислоту (0,533 мл, 6,946 ммоль) и BF₃.OEt₂ (0,132 мл, 1,042 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при температуре между -20 и -35°C. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃(15 мл) и экстрагировали два раза при помощи MTBE (каждый раз по 30,3 мл). Органические слои объединяли, промывали 30% водным раствором NaCl (15 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 20-50% градиента этилацетата в н-гептане в качестве элюента дали 0,367 г смеси целевого продукта и побочных продуктов, идентифицированных как соединение 25, которое подвергали процедуре снятия MPM защиты, и соединение 26, которое подвергали процедуре снятия TES защиты. Без дополнительной очистки смесь растворяли в ТГФ (7,5 мл). В другом реакторе, Pd(PPh₃)₄ (0,037 г, 0,032 ммоль) и трифенилфосфин (0,034 г, 0,128 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и обрабатывали муравьиной кислотой (0,123 мл, 3,204 ммоль) и триэтиламином (0,447 мл, 3,204 ммоль). Полученный раствор добавляли к раствору субстрата, полученному выше. После перемешивания в течение 20 часов при температуре 60-65°C реакционную смесь разбавляли при помощи MTBE (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и 30% водным раствором NaCl (5 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 20-100% этилацетата в н-гептане в качестве элюента, с получением 98 мг целевого продукта. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,01 (с, 9 H) 1,05 (с, 9 H) 1,10 (д, J=6,3 Гц, 3 H) 1,13 (д, J=7,8 Гц, 3 H) 1,20 (с, 9 H) 1,28-1,37 (м, 1 H) 1,45-1,73 (м, 8 H) 1,77-1,85 (м, 1 H) 1,91-2,15 (м, 5 H) 2,24-2,33 (м, 1 H) 2,37-2,47 (м, 1 H) 2,63-2,74 (м, 1 H) 3,22 (т, J=2,5 Гц, 1 H) 3,29-3,38 (м, 1 H) 3,49 (д, J=8,2 Гц, 1 H) 3,55-3,64 (м, 2 H) 3,68 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 3,72-3,82 (м, 3 H) 3,91 (т, J=5,9 Гц, 1 H) 4,01 (дд, J=11,7, 4,7 Гц, 1 H) 4,05-4,10 (м, 1 H) 4,13 (дд, J=11,7, 4,7 Гц, 1 H) 4,22-4,34 (м, 1 H) 4,41-4,52 (м, 1 H) 4,77-4,84 (м, 2 H) 4,90 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 4,99 (д, J=2,3 Гц, 1 H) 7,28-7,44 (м, 12 H) 7,60 (д.кв., J=8,1, 1,5 Гц, 4 H) 7,66-7,69 (м, 2 H) 7,75-7,78 (м, 2 H)

((2R,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3-гидрокси-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)метилпивалат (соединение 27; 98 мг, 0,093 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали имидазолом (31,5 мг, 0,463 ммоль) и хлортриэтилсиланом (0,047 мл, 0,278 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 15 часов реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (27% (масс/об)) (10 мл). Полученную смесь экстрагировали два раза при помощи MTBE (20 мл). Объединенные органические слои промывали 30% водным раствором NaCl (5,0 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 10-50% этилацетата в н-гептане в качестве элюента дали 94 мг целевого продукта. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,65 (кв., J=7,8 Гц, 6 H) 0,97 (т, J=7,8 Гц, 9 H) 1,02 (с, 9 H) 1,04 (с, 9 H) 1,06-1,10 (м, 6 H) 1,20 (с, 9 H) 1,44-1,52 (м, 2 H) 1,58-1,68 (м, 4 H) 1,71-1,84 (м, 3 H) 1,85-2,01 (м, 2 H) 2,07-2,23 (м, 2 H) 2,35-2,45 (м, 1 H) 2,63-2,75 (м, 1 H) 3,18-3,28 (м, 2 H) 3,43-3,51 (м, 2 H) 3,57-3,61 (м, 2 H) 3,64-3,72 (м, 1 H) 3,74-3,85 (м, 3 H) 4,01 (дд, J=11,7, 4,7 Гц, 1 H) 4,12 (дд, J=11,3, 5,1 Гц, 1 H) 4,23-4,31 (м, 1 H) 4,39-4,47 (м, 1 H) 4,78 (с, 1 H) 4,84 (шир.с, 1 H) 4,86 (шир.с, 1 H) 4,97 (с, 1 H) 7,29-7,44 (м, 12 H) 7,61-7,71 (м, 8 H)

((2R,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метил-3-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)метилпивалат (соединение 28; 94 мг, 0,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (3,0 мл) и охлаждали до -78°C. Загружали DIBAL в толуоле (1,0 M, 0,24 мл) при этой температуре. После перемешивания в течение 1 часа при температуре между -65 и -78°C реакционную смесь обрабатывали MeOH (0,5 мл) и раствором сегнетовой соли (5,0 мл). Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и экстрагировали при помощи MTBE (15 мл). Органические слои промывали 30% водным раствором NaCl (5,0 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование и концентрирование в вакууме дали целевой продукт (86 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,65 (кв., J=8,1 Гц, 6 H) 0,97 (т, J=7,8 Гц, 9 H) 1,02 (с, 9 H) 1,04 (с, 9 H) 1,06-1,10 (м, 6 H) 1,45-1,52 (м, 2 H) 1,58-1,69 (м, 4 H) 1,72-1,83 (м, 3 H) 1,83-1,98 (м, 3 H) 2,09-2,25 (м, 2 H) 2,37-2,46 (м, 1 H) 2,56-2,65 (м, 1 H) 3,18-3,27 (м, 2 H) 3,43-3,53 (м, 3 H) 3,55-3,64 (м, 3 H) 3,65-3,72 (м, 1 H) 3,74-3,85 (м, 1 H) 4,10-4,21 (м, 1 H) 4,37-4,44 (м, 1 H) 4,78 (с, 1 H) 4,84 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 4,86 (с, 1 H) 4,97 (д, J=2,3 Гц, 1 H) 7,30-7,42 (м, 12 H) 7,61-7,71 (м, 8 H)

(E)-этил 3-((2R,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метил-3-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)акрилат

К раствору ((2R,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метил-3-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)метанола (соединение 35; 86 мг, 0,079 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) при температуре окружающей среды добавляли бикарбонат натрия (26,6 мг, 0,316 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (50,3 мг, 0,119 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли при помощи MTBE (20 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (10 мл) и водой (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при температуре окружающей среды и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) два раза и 30% водным раствором NaCl (5,0 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование с последующим концентрированием в вакууме дали целевой продукт ((2R,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метил-3-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-карбальдегид, 80 мг) в виде масла. Без дополнительной очистки неочищенный продукт растворяли в ТГФ (4,0 мл) и охлаждали до 0°C. В другой реакционной колбе, этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (73,7 мкл, 0,368 ммоль) растворяли в ТГФ (2,7 мл), охлаждали до 0°C и обрабатывали 60% раствором гидрида натрия (13,26 мг, 0,332 ммоль). По прошествии 20 минут при 0°C полученный раствор добавляли в реактор с исходным веществом. Через 30 минут добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (27% (масс/об)) (8,0 мл), воду (2,8 мл) и MTBE (20 мл) и полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи MTBE (12 мл). Объединенные органические слои промывали 30% водным раствором NaCl (10 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 20-50% этилацетата в н-гептане в качестве элюента дали 71 мг целевого продукта (соединени 29). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,65 (кв., J=8,1 Гц, 6 H) 0,97 (т, J=8,2 Гц, 9 H) 1,02 (с, 9 H) 1,04 (с, 9 H) 1,06-1,10 (м, 6 H) 1,45-1,52 (м, 2 H) 1,57-1,70 (м, 5 H) 1,72-1,83 (м, 3 H) 1,83-1,98 (м, 2 H) 2,08-2,23 (м, 2 H) 2,38-2,47 (м, 1 H) 2,76-2,86 (м, 1 H) 3,18-3,28 (м, 2 H) 3,43-3,51 (м, 2 H) 3,56-3,62 (м, 2 H) 3,64-3,71 (м, 1 H) 3,73-3,85 (м, 3 H) 4,19 (кв., J=7,3 Гц, 2 H) 4,40-4,47 (м, 1 H) 4,60-4,69 (м, 1 H) 4,78 (с, 1 H) 4,86 (с, 2 H) 4,98 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 6,00 (дд, J=15,6, 1,6 Гц, 1 H) 6,87 (дд, J=15,6, 5,1 Гц, 1 H) 7,30-7,42 (м, 12 H) 7,61-7,71 (м, 8 H)

(E)-3-((2R,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метил-3-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)проп-2-ен-1-ол

К раствору (E)-этил 3-((2R,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метил-3-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)акрилата (соединение 29; 71 мг, 0,061 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при -78°C добавляли раствор DIBAL-H в толуоле (1,0 M, 0,246 мл, 0,246 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при температуре между -65 и -78°C реакционную смесь обрабатывали MeOH (0,5 мл) и раствором сегнетовой соли (5,0 мл). Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и экстрагировали два раза при помощи MTBE (15 мл). Объединенные органические слои промывали 30% водным раствором NaCl (5,0 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование и концентрирование в вакууме дали целевой продукт (соединение 36, 68 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,65 (кв., J=8,1 Гц, 6 H) 0,97 (т, J=8,2 Гц, 9 H) 1,02 (с, 9 H) 1,04 (с, 9 H) 1,06-1,10 (м, 6 H) 1,45-1,52 (м, 2 H) 1,57-1,70 (м, 4 H) 1,72-1,83 (м, 3 H) 1,84-1,98 (м, 2 H) 2,08-2,22 (м, 2 H) 2,34-2,42 (м, 1 H) 2,68-2,76 (м, 1 H) 3,20- 3,28 (м, 2 H) 3,43-3,50 (м, 2 H) 3,56-3,62 (м, 2 H) 3,64-3,71 (м, 1 H) 3,73-3,85 (м, 3 H) 4,14 (шир.с, 2 H) 4,40-4,43 (м, 1 H) 4,49 (кв., J=6,6 Гц, 1 H) 4,78 (с, 1 H) 4,83 (д, J=1,9 Гц, 1 H) 4,86 (с, 1 H) 4,97 (д, J=1,9 Гц, 1 H) 5,70-5,76 (м, 1 H) 5,83-5,89 (м, 1 H) 7,30-7,43 (м, 12 H) 7,61-7,72 (м, 8 H)

(((2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-6-(((2R,4R,6S)-6-(2-((2S,5R)-5-((E)-3-(аллилокси)проп-1-ен-1-ил)-3-метилентетрагидрофуран-2-ил)этил)-4-метил-3-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-8-метил-7-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-3-ил)окси)(трет-бутил)дифенилсилан

К раствору (E)-3-((2R,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метил-3-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-2-ил)метил)-4-метил-5-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)этил)-4-метилентетрагидрофуран-2-ил)проп-2-ен-1-ола (соединение 36, 68 мг, 0,061 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в масле, 6,1 мг, 0,15 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Затем добавляли аллилбромид (0,032 мл, 0,37 ммоль) и DMF (0,5 мл, 6,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (27% (масс/об)) (5,0 мл), воду (1,0 мл) и MTBE (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи MTBE (10 мл). Объединенные органические слои промывали 30% водным раствором NaCl (3,0 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование и концентрирование в вакууме дали 71 мг целевого продукта. Без дополнительной очистки неочищенный продукт ((((2R,3R,4aS,6S,7R,8S,8aS)-6-(((2R,4R,6S)-6-(2-((2S,5R)-5-((E)-3-(аллилокси)проп-1-ен-1-ил)-3-метилентетрагидрофуран-2-ил)этил)-4-метил-3-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-8-метил-7-((триэтилсилил)окси)октагидропиранo[3,2-b]пиран-3-ил)окси)(трет-бутил)дифенилсилан) (72 мг) растворяли в уксусной кислоте (4,0 мл) и обрабатывали водой (1,0 мл) при температуре окружающей среды. Через 5 часов реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 20-33% этилацетата в н-гептане в качестве элюента с получением 54 мг целевого продукта (соединение 30). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,00 (с, 9 H) 1,04-1,06 (м, 9 H) 1,08-1,15 (м, 6 H) 1,45-1,76 (м, 11 H) 1,80 (шир.с, 1 H) 1,91-2,15 (м, 5 H) 2,24-2,34 (м, 1 H) 2,36-2,45 (м, 1 H) 2,67-2,76 (м, 1 H) 3,22 (шир.с, 1 H) 3,33 (шир.с, 1 H) 3,49 (д, J=7,8 Гц, 1 H) 3,55-3,65 (м, 2 H) 3,68 (шир.с, 1 H) 3,72-3,83 (м, 3 H) 3,91 (т, J=5,9 Гц, 1 H) 3,95-3,99 (м, 4 H) 4,07 (кв., J=5,6 Гц, 1 H) 4,41-4,53 (м, 2 H) 4,81 (шир.с, 1 H) 4,81-4,84 (м, 1 H) 4,88 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 4,98 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 5,18 (д, J=10,2 Гц, 1 H) 5,27 (дд, J=17,2, 1,6 Гц, 1 H) 5,73 (дд, J=16,0, 5,1 Гц, 1 H) 5,79 (дд, J=15,2, 5,1 Гц, 1 H) 5,85-5,97 (м, 1 H) 7,30-7,43 (м, 12 H) 7,57-7,79 (м, 8 H)

(2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-2-(((2R,4R,6S)-6-(2-((2S,5R)-5-((E)-3-(аллилокси)проп-1-ен-1-ил)-3-метилентетрагидрофуран-2-ил)этил)-4-метил-3-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-3-ил 2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(2-((триэтилсилил)окси)бут-3-ен-1-ил)декагидрофуро[3,2-b]пиранo[2,3-e]пиран-7-ил)ацетат

К раствору 2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(2-((триэтилсилил)окси)бут-3-ен-1-ил)декагидрофуро[3,2-b]пиранo[2,3-e]пиран-7-ил)уксусной кислоты (соединение 24, 66 мг, 0,071 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли TEA (0,022 мл, 0,156 ммоль), 2-метил-6-нитробензойный ангидрид (26,8 мг, 0,078 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (3,17 мг, 0,026 ммоль). Через 10 минут полученный раствор добавляли к раствору (2S,3R,4R,4aS,6R,7R,8aS)-2-(((2R,4R,6S)-6-(2-((2S,5R)-5-((E)-3-(аллилокси)проп-1-ен-1-ил)-3-метилентетрагидрофуран-2-ил)этил)-4-метил-3-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-3-ола (соединение 30, 54 мг, 0,052 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и экстрагировали два раза при помощи MTBE (каждый раз по 10 мл). Объединенные органические слои промывали 30% водным раствором NaCl (5,0 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 10-33% этилацетата в н-гептане в качестве элюента дали 87 мг целевого продукта (соединение 31). ¹H ЯМР (1:1 диастереомерная смесь, 400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,46-0,62 (м, 6 H) 0,83-0,98 (м, 12 H) 1,00 (с, 9 H) 1,06 (с, 9 H) 1,07-1,15 (м, 6 H) 1,25-2,04 (м, 19 H) 2,08-2,24 (m., 2,5 H) 2,32-2,44 (м, 1,5 H) 2,66-2,76 (м, 1 H) 2,86-2,96 (м, 1 H) 3,22-3,28 (м, 1 H) 3,37-3,42 (м, 0,5 H) 3,46-3,71 (м, 6,5 H) 3,73-3,86 (м, 4 H) 3,93-4,00 (м, 4 H) 4,05-4,23 (м, 3 H) 4,27-4,34 (м, 1 H) 4,40-4,46 (м, 1 H) 4,49 (кв., J=6,4 Гц, 1 H) 4,58-4,68 (м, 1 H) 4,70 (с, 1 H) 4,76 (с, 1 H) 4,84 (шир.с, 1 H) 4,90-5,14 (м, 2 H) 4,95-4,97 (м, 1 H) 5,17 (д, J=10,6 Гц, 1 H) 5,27 (дд, J=17,4, 1,8 Гц, 1 H) 5,59-5,70 (м, 1 H) 5,73 (дд, J=15,6, 5,1 Гц, 1 H) 5,80 (дд, J=15,6, 5,1 Гц, 1 H) 5,84-5,97 (м, 1 H) 7,27-7,43 (м, 24 H) 7,55-7,79 (м, 16H)

Соединение 31 может быть преобразовано в соединение 3 в соответствии со следующей последовательностью:

Метатезис олефинов с замыканием цикла

К раствору (2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-2-(((2R,4R,6S)-6-(2-((2S,5R)-5-((E)-3-(аллилокси)проп-1-ен-1-ил)-3-метилентетрагидрофуран-2-ил)этил)-4-метил-3-метилентетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метилоктагидропиранo[3,2-b]пиран-3-ил 2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(2-((триэтилсилил)окси)бут-3-ен-1-ил)декагидрофуро[3,2-b]пиранo[2,3-e]пиран-7-ил)ацетата (соединение 31, 87 мг, 0,044 ммоль) в толуоле (61 мл) при 80°C добавляли хинон (4,8 мг, 0,044 ммоль) и раствор катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (5,59 мг, 8,891 мкмоль) в толуоле (10 мл). После перемешивания при 80°C в течение 8 часов реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и обрабатывали при помощи DMSO (0,063 мл, 0,889 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи и концентрировали в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 20-33% этилацетата в н-гептане в качестве элюента дала 71 мг смеси целевого продукта (соединение 33a) и соединения 32a: MS m/z 1908,0 и 1936,0 [M+Na]⁺. Смесь растворяли в ТГФ (2,0 мл) при температуре окружающей среды. К раствору добавляли уксусную кислоту (3,2 мл) и воду (0,8 мл). После перемешивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 10-33% этилацетата в н-гептане в качестве элюента, с получением 46 мг смеси соединения 33 и соединения 32. Смесь растворяли в дихлорметане (45 мл) и обрабатывали катализатором Ховейды-Граббса 2-го поколения (2,91 мг, 4,63 мкмоль) при кипячении с обратным холодильником (45°C масляная баня) в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 15-33% этилацетата в н-гептане в качестве элюента дала 15 мг целевого продукта (соединение 33). ¹H ЯМР (основной изомер, 400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99-1,10 (м, 42 H) 1,25-2,27 (м, 19 H) 2,32-2,42 (м, J=7,4 Гц, 3 H) 2,45-2,51 (м, 1 H) 2,55 (дд, J=14,9, 3,1 Гц, 1 H) 2,69-2,79 (м, 1 H) 2,85 (т, J=9,0 Гц, 1 H) 3,17-3,27 (м, 1 H) 3,33-3,55 (м, 4 H) 3,59-3,81 (м, 11 H) 3,87-3,95 (м, 1 H) 4,15 (дд, J=8,6, 3,9 Гц, 1 H) 4,29-4,39 (м, 2 H) 4,41-4,48 (м, 1 H) 4,49-4,55 (м, 1 H) 4,58-4,67 (м, 2 H) 4,76 (с, 1 H) 4,83 (с, 1 H) 4,92 (шир.с, 2 H) 5,77 (ддд, J=15,6, 7,6, 1,4 Гц, 1 H) 6,31 (дд, J=15,4, 4,5 Гц, 1 H) 7,30-7,43 (м, 24 H) 7,58-7,77 (м, 16 H)

(2S,3R,4S,4aS,6R,7R,8aS)-7-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-метил-2-(((2R,4R,6S)-4-метил-3-метилен-6-(2-((2S,5R)-3-метилен-5-винилтетрагидрофуран-2-ил)этил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)октагидропиранo[3,2-b]пиран-3-ил 2-((2R,3S,3aR,4aS,7R,8aS,9S,9aR)-3,9-бис((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(2-гидроксибут-3-ен-1-ил)декагидрофуро[3,2-b]пиранo[2,3-e]пиран-7-ил)ацетат

¹H ЯМР (соединение 32, 400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,00-1,11 (м, 42 H) 1,25-2,03 (м, 19 H) 2,12-2,22 (м, 2 H) 2,33-2,42 (м, 2 H) 2,72 (ддд, J=15,3, 6,7, 1,8 Гц, 1 H) 2,95 (дд, J=9,8, 4,3 Гц, 1 H) 3,24 (дд, J=5,7, 3,7 Гц, 1 H) 3,47-3,56 (м, 3 H) 3,59-3,69 (м, 5 H) 3,72-3,80 (м, 3 H) 3,81-3,88 (м, 1 H) 3,99-4,08 (м, 1 H) 4,10-4,20 (м, 2 H) 4,25 (дд, J=6,3, 4,3 Гц, 1 H) 4,41-4,50 (м, 2 H) 4,67 (т, J=8,0 Гц, 1 H) 4,72 (с, 1 H) 4,78 (с, 1 H) 4,85 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 4,96 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 5,04 (д, J=10,2 Гц, 1 H) 5,10 (д, J=10,2 Гц, 1 H) 5,16 (д, J=16,8 Гц, 1 H) 5,23 (д, J=17,2 Гц, 1 H) 5,72 (ддд, J=16,9, 10,6, 6,1 Гц, 1 H) 5,84 (ддд, J=17,0, 10,4, 6,3 Гц, 1 H) 7,27-7,45 (м, 24 H) 7,56-7,78 (м, 16 H)

Соединение 37

Соединение 33 (25,5 мг, 0,015 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,0 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли бикарбонат натрия (12,3 мг, 0,146 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (18,6 мг, 0,044 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли MTBE (10,0 мл), воду (2,0 мл) и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Органический слой отделяли, промывали 30% водным раствором NaCl (3,0 мл) и сушили над MgSO₄. Фильтрование, концентрирование в вакууме и очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 10-33% этилацетата в н-гептане в качестве элюента дали 17 мг целевого продукта (соединение 37). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,97-1,17 (м, 42 H) 1,28-2,25 (м, 20 H) 2,49 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 1 H) 2,56 (дд, J=15,0, 10,0 Гц, 1 H) 2,72 (дд, J=15,2, 3,5 Гц, 1 H) 2,75-2,82 (м, 1 H) 2,98 (т, J=8,8 Гц, 1 H) 3,19-3,25 (м, 1 H) 3,36 (д, J=12,5 Гц, 1 H) 3,42 (т, J=4,3 Гц, 1 H) 3,48-3,57 (м, 4 H) 3,60-3,70 (м, 5 H) 3,71-3,82 (м, 3 H) 3,90 (тд, J=10,4, 3,9 Гц, 1 H) 4,01 (ддд, J=10,6, 7,4, 3,1 Гц, 1 H) 4,08 (дд, J=8,0, 4,5 Гц, 1 H) 4,24-4,35 (м, 2 H) 4,55-4,59 (м, 1 H) 4,62 (т, J=7,4 Гц, 1 H) 4,66-4,73 (м, 1 H) 4,76 (с, 1 H) 4,85 (с, 1 H) 4,91 (с, 1 H) 5,00 (д, J=1,6 Гц, 1 H) 6,41 (д, J=16,0 Гц, 1 H) 6,86 (дд, J=16,2, 5,7 Гц, 1 H) 7,28-7,43 (м, 24 H) 7,57-7,77 (м, 16 H)

Соединение 34

Соединение 37 (4,0 мг, 2,3 мкмоль) растворяли в деоксигенированном толуоле (0,6 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли деоксигенированную (продували азотом в течение 40 минут) воду (2,4 мкл, 0,13 ммоль) с последующим добавлением гидридо(трифенилфосфин)медь(I) гексамера (9,0 мг, 4,6 мкмоль). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь обрабатывали воздухом. Медь-содержащие продукты разложения осаждались. Концентрирование в вакууме с последующей очисткой колоночной хроматографией с использованием градиента 10-33% этилацетата в н-гептане в качестве элюента дали 3,0 мг целевого продукта (соединение 34). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,98-1,14 (м, 42 H) 1,28-2,40 (м, 22 H) 2,55-2,77 (м, 4 H) 2,81-2,90 (м, 1 H) 2,91 (т, J=9,2 Гц, 1 H) 3,06 (т, J=11,7 Гц, 1 H) 3,20 (дд, J=6,3, 3,9 Гц, 1 H) 3,39-3,47 (м, 2 H) 3,50-3,57 (м, 2 H) 3,62-3,69 (м, 3 H) 3,72 (дд, J=6,1, 4,5 Гц, 1 H) 3,75-3,85 (м, 3 H) 3,94-4,02 (м, 1 H) 4,09 (дд, J=8,4, 3,7 Гц, 2 H) 4,26-4,32 (м, 1 H) 4,33-4,39 (м, 1 H) 4,43-4,48 (м, 1 H) 4,64 (т, J=7,0 Гц, 1 H) 4,77 (с, 1 H) 4,84 (с, 1 H) 4,86 (с, 1 H) 4,93 (с, 1 H) 7,28-7,44 (м, 24 H) 7,57-7,77 (м, 16 H)

Соединение 3

К соединению 34 (3,0 мг, 1,72 мкмоль) в сосуд добавляли ТГФ (0,6 мл) и N,N-диметилацетамид (0,21 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли смесь TBAF (1,0 M в ТГФ, 52 мкл, 0,052 ммоль) и имидазолгидрохлорида (2,7 мг, 0,026 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре окружающей среды. Добавляли 30% водный раствор NaCl (2,0 мл) и полученную смесь экстрагировали два раза смесью ТГФ (5,0 мл) и толуола (5,0 мл). Объединенные органические слои концентрировали потоком азота. Остаток растворяли в дихлорметане (1,0 мл) при температуре окружающей среды и добавляли PPTS (18 мг, 72 мкмоль). Когда все исходное вещество было израсходовано (2 часа), реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 0-10% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением 0,9 мг целевого продукта (соединение 3). Структуру подтверждали путем сравнения ¹H ЯМР с описанным в литературе спектром. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,10 (д, J=6,3 Гц, 3 H) 1,18 (д, J=7,8 Гц, 3 H) 1,27-2,40 (м, 25 H) 2,41 (дд, J=16,8, 2,7 Гц, 1 H) 2,53 (дд, J=17,2, 10,2 Гц, 1 H) 2,76-2,86 (м, 1 H) 2,90 (дд, J=9,8, 2,3 Гц, 1 H) 3,29 (с, 1 H) 3,52-3,57 (м, 2 H) 3,64 (д, J=10,9 Гц, 1 H) 3,69-3,89 (м, 5 H) 4,04 (дд, J=6,3, 4,3 Гц, 1 H) 4,10-4,15 (м, 1 H) 4,18 (дд, J=6,4, 4,5 Гц, 1 H) 4,21-4,28 (м, 1 H) 4,36 (д, J=11,7 Гц, 1 H) 4,38-4,44 (м, 2 H) 4,50 (т, J=2,3 Гц, 1 H) 4,58-4,62 (м, 1 H) 4,68 (т, J=4,5 Гц, 1 H) 4,80 (шир.с, 2 H) 4,98 (шир.с, 1 H) 5,08 (с, 1 H)

Пример 6 - C.19-C.20 макроциклизация через реакцию Нозаки-Хияма-Киши

Макролид галихондрин 3 можно получить в соответствии с показанной ниже последовательностью.

Соединение 38 можно преобразовать в соединение 39 через реакцию Нозаки-Хияма-Киши (например, с солями Cr(II) и Ni(II)). Соединение 39 может дать соединение 40 через реакцию нуклеофильного замещения с замыканием цикла. Соединение 40 можно преобразовать в соединение 3 после полного снятия защиты (например, удаление силильных групп с использованием источника фторида, такого как TBAF).

Пример 7 - C.26-C.27 макроциклизация через реакцию Нозаки-Хияма-Киши

Макролид галихондрин 3 можно получить в соответствии с показанной ниже последовательностью.

Соединение 41 можно преобразовать в соединение 42 через реакцию Нозаки-Хияма-Киши (например, с солями Cr(II) и Ni(II)) с последующим силилированием образованного гидроксила хлортриэтилсиланом. Соединение 42 можно подвергнуть условиям фрагментации Вазелла с получением соединения 43. Удаление защитной MPM-группы при помощи DDQ и селективное окисление полученного аллилового спирта оксидом марганца(II) может дать соединение 44. Оставшуюся гидроксильную группу можно подвергнуть взаимодействию с метансульфонилхлоридом с получением соединения 45. Глобальное десилилирование соединения 45 тетрабутиламмонийфторидом (TBAF) может привести к соединению 46 путем нуклеофильного замещения мезилата и сопряженного присоединения спирта, у которого удалена защита, к енону. Соединение 46 можно подвергнуть взаимодействию с кислотой Бренстеда (например, PPTs) с получением соединения 3.

Пример 8 - C.14-C.38 Галихондриновое промежуточное соединение через использующую аллен реакцию Принса.

Галихондриновое C.14-C.38 промежуточное соединение 53 можно получить в соответствии с показанной ниже последовательностью.

Соединение 47 (Aicher et al. Tetrahedron Letters, 33:1549-1552, 1992) можно преобразовать в соединение 48 в три стадии [(1) восстановление при помощи диизобутилалюминийгидрида в альдегид, (2) катализируемое кислотой снятие ацетонидной защиты и образование диметилацеталя и (3) бензоилирование]. Взаимодействие между 48 и 49 через использующую аллен реакцию Принса можно осуществить путем обработки диэтилэтерат-трифторидом бора и метоксиуксусной кислотой с получением соединения 50. Аллильное восстановление метоксиацетата можно осуществить с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) с муравьиной кислотой и триэтиламином с получением соединения 51. Удаление защитных бензоатных групп можно осуществить путем обработки метоксидом магния с получением соединения 52. В завершение, обработка соединения 52 трет-бутилдиметилсилилхлоридом может дать известное C.14-C.38 галихондриновое промежуточное соединение 53 (Aicher et al. J. Am. Chem. Soc., 114:3162-3164, 1992).

Другие варианты осуществления

Различные модификации и изменения описанных композиций и способов по изобретению будут очевидны специалистам в данной области техники, без отступления от объема и сути изобретения. Хотя изобретение было описано в связи с конкретными вариантами осуществления, должно быть понятно, что изобретение, как оно заявлено, не должно несправедливо ограничиваться такими конкретными вариантами осуществления. На самом деле, предполагается, что различные модификации описанных вариантов для осуществления изобретения, которые очевидны специалистам в данной области, охватываются объемом настоящего изобретения.

Другие варианты осуществления раскрыты в формуле изобретения.

1. Способ получения макроциклического промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, где указанная реакция макроциклизации приводит к образованию указанного макроциклического промежуточного соединения путем образования C.2-C.3 связи в структуре макролида галихондрина;

где указанное осуществление указанной реакции макроциклизации включает контактирование указанного соединения формулы (IA) или его соли или таутомера с органическим основанием и кислотой Льюиса;

где указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IA)

или его соль или таутомер,

где каждый R независимо представляет собой C_1-12 алкил;

каждый из D и D' представляет собой H или OP₁ при условии, что один и только один из D и D' представляет собой OP₁; A представляет собой группу формулы (1)

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

R₂ представляет собой -(CH₂)_nOP₃ и каждый из P₂ и P₃ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу или P₂ и P₃ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя, циклического карбоната, дикарбонил-диоксо или силилен-диоксо;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

A₁ представляет собой H:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу и X₁ представляет собой оксо; или обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу,

где каждая гидроксил-защитная группа вместе с кислородом, к которому каждая присоединена, независимо выбрана из сложного эфира, карбоната, карбамата, сульфоната или простого эфира; и

где указанное макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (IB)

или его соль или таутомер, где все переменные такие, как определено для соединения формулы (IA).

2. Способ по п.1, где каждый R представляет собой C_1-6 алкил.

3. Способ по п.1 или 2, где обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя.

4. Способ по любому из пп.1-3, где P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу.

5. Способ по любому из пп.1-4, где R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H.

6. Способ по любому из пп.1-5, где указанное органическое основание представляет собой DBU или триэтиламин.

7. Способ по любому из пп.1-6, где указанная кислота Льюиса представляет собой соль Li или Zn.

8. Способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, где указанная реакция макроциклизации приводит к образованию указанного макроциклического промежуточного соединения путем образования C.2-C.3 связи в структуре макролида галихондрина;

где указанное осуществление указанной реакции макроциклизации включает контактирование указанного немакроциклического промежуточного соединения с катализатором метатезиса олефинов;

где указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IIA)

или его соль или таутомер,

где каждый из D и D' представляет собой H или OP₁ при условии, что один и только один из D и D' представляет собой OP₁; A представляет собой группу формулы (1)

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

A₁ представляет собой H:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу,

или его соль или таутомер, где все переменные такие, как определено для соединения формулы (IIA).

9. Способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, где указанная реакция макроциклизации приводит к образованию указанного макроциклического промежуточного соединения путем образования C.3-C.4 связи в структуре макролида галихондрина;

где указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IIIA)

или его соль или таутомер,

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

A₁ представляет собой H:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу,

где указанное макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (IIIB)

или его соль или таутомер, где все переменные такие, как определено для соединения формулы (IIIA).

10. Способ по п.8 или 9, где обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя.

11. Способ по любому из пп.8-10, где P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу.

12. Способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, где указанная реакция макроциклизации приводит к образованию указанного макроциклического промежуточного соединения путем образования C.12-C.13 связи в структуре макролида галихондрина;

где указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IVA)

или его соль,

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

R₆ и P₆ объединяются с образованием двойной связи, где каждая гидроксил-защитная группа вместе с кислородом, к которому каждая присоединена, независимо выбрана из сложного эфира, карбоната, карбамата, сульфоната или простого эфира; и

где указанное макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (IVB)

или его соль, где все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (IVA).

13. Способ по п.12, где по меньшей мере один из P₄ и P₅ представляет собой H.

14. Способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, где указанная реакция макроциклизации приводит к образованию указанного макроциклического промежуточного соединения путем образования C.15-C.16 связи в структуре макролида галихондрина;

где указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VA)

или его соль или таутомер,

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

A₁ представляет собой H;

R₆ и R₇ объединяются с образованием связи и R₈ представляет собой H;

R₉ представляет собой H и P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

R₁₀ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O;

каждый P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу,

где указанное макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (VB)

или его соль или таутомер, где все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (VA).

15. Способ по п.14, где R₉ представляет собой H и P₄ представляет собой H.

16. Способ по п.14 или 15, где R₁₀ представляет собой -CH₂X₁CH₂CH=CH₂ и X₁ представляет собой O.

17. Способ по любому из пп.12-16, где каждый P₅ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу.

18. Способ по любому из пп.12-16, где по меньшей мере один P₅ представляет собой H.

19. Способ по любому из пп.8-18, где указанный катализатор метатезиса олефинов представляет собой комплекс рутений-карбен.

20. Способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, где указанная реакция макроциклизации приводит к образованию указанного макроциклического промежуточного соединения путем образования C.19-C.20 связи в структуре макролида галихондрина;

где указанное осуществление указанной реакции макроциклизации включает контактирование указанного немакроциклического промежуточного соединения с Cr(II) солью и Ni(II) солью;

где указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VIA)

или его соль или таутомер,

где Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

b обозначает (R)-стереогенный центр и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или иодид; или b обозначает (S)-стереогенный центр и Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

A₁ представляет собой H;

R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя,

где указанное макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (VIB)

или его соль или таутомер,

где b обозначает (R)-стереогенный центр, c обозначает (S)-стереогенный центр и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или иодид;

или

b обозначает (S)-стереогенный центр, c обозначает (R)-стереогенный центр и Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу, и

где все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (VIA).

21. Способ по п.20, где Y представляет собой бромид.

22. Способ по п.20 или 21, где Z представляет собой сульфонат.

23. Способ по п.20 или 21, где Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу.

24. Способ по п.23, где Z представляет собой сложный эфир, карбонат или карбамат.

25. Способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, где указанная реакция макроциклизации приводит к образованию указанного макроциклического промежуточного соединения путем образования C.26-C.27 связи в структуре макролида галихондрина;

где указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VIIA)

или его соль,

где Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи, каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу и X₁ вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует карбонил или -(CH(OR₈))-, где R₈ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или иодид и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи;

или

(b2) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи и R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу;

где указанное макроциклическое промежуточное соединение в синтезе макролида галихондрина представляет собой соединение формулы (VIIB)

или его соль,

где каждый из P₅ и R₆ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу и все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (VIIA).

26. Способ по п.25, где Z представляет собой иодид.

27. Способ по п.25 или 26, где Y представляет собой трифторметансульфонат.

28. Способ по любому из пп.25-27, где по меньшей мере один из P₃, P₄ и R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу.

29. Способ по п.25, где Z представляет собой хлорид, бромид или иодид и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи.

30. Способ получения

макролид галихондрин

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

при этом указанный способ включает:

(A) получение соединения формулы (IB) или его соли или таутомера из соединения формулы (IA) или его соли или таутомера, указанное получение соединения формулы (IB) или его соли или таутомера включает реакцию соединения формулы (IA) или его соли или таутомера с органическим основанием и кислотой Льюиса, где соединение формулы (IA) имеет следующую структуру:

где каждый R представляет собой C_1-12 алкил;

A₁ представляет собой H:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и все остальные переменные такие, как определено для макролида галихондрина; и

где соединение формулы (IВ) имеет следующую структуру:

где все переменные такие, как определено для соединения формулы (IA);

(B) взаимодействие соединения формулы (IB) или его соли или таутомера с агентом для удаления гидроксил-защитной группы с получением макролида галихондрина или его соли,

31. Способ по п.30, где каждый R представляет собой C_1-6 алкил.

32. Способ получения

макролид галихондрин

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

при этом указанный способ включает:

(A) получение соединения формулы (IB) или его соли или таутомера из соединения формулы (IIA) или его соли или таутомера, указанное получение соединения формулы (IB) или его соли или таутомера включает взаимодействие соединения формулы (IIA) или его соли или таутомера с катализатором метатезиса олефинов, где соединение формулы (IIA) имеет следующую структуру:

где A₁ представляет собой H:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

где соединение формулы (IВ) имеет следующую структуру:

где все переменные такие, как определено для соединения формулы (IIA);

33. Способ получения

макролид галихондрин

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

при этом указанный способ включает:

(A) получение соединения формулы (IIIB) или его соли или таутомера из соединения формулы (IIIA) или его соли или таутомера, указанное получение соединения формулы (IIIB) или его соли или таутомера включает взаимодействие соединения формулы (IIIA) или его соли или таутомера с катализатором метатезиса олефинов, где соединение формулы (IIIA) имеет следующую структуру:

где A₁ представляет собой H:

(i) R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

или

(ii) R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

где соединение формулы (IIIB) имеет следующую структуру:

где все переменные такие, как определено для соединения формулы (IIIA);

(B) взаимодействие соединения формулы (IIIB) или его соли или таутомера с агентом для удаления гидроксил-защитной группы с получением макролида галихондрина,

34. Способ по любому из пп.31-33, где обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя.

35. Способ по любому из пп.31-34, где P₅ представляет собой гидроксил-защитную группу.

36. Способ получения

макролид галихондрин

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

при этом указанный способ включает:

(A) получение соединения формулы (IVB) или его соли из соединения формулы (IVA) или его соли, указанное получение соединения формулы (IVB) или его соли включает взаимодействие соединения формулы (IVA) или его соли с катализатором метатезиса олефинов, где соединение формулы (IVA) имеет следующую структуру:

где R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

R₆ и P₆ объединяются с образованием двойной связи и все остальные переменные такие, как определено для макролида галихондрина; и

где соединение формулы (IVB) имеет следующую структуру:

где все переменные такие, как определено для соединения формулы (IVA);

(B) взаимодействие соединения формулы (IVB) или его соли с кислотой Бренстеда с получением макролида галихондрина или его соли,

37. Способ получения

макролид галихондрина

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

при этом указанный способ включает:

где R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

соединение формулы (IVB) имеет следующую структуру:

где все переменные такие, как определено для соединения формулы (IVA);

(B) взаимодействие соединения формулы (IVB) или его соли с агентом для удаления гидроксил-защитной группы с получением соединения формулы (IVC) или его соли, где соединение формулы (IVC) имеет следующую структуру:

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H и все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (IVB);

(С) взаимодействие соединения формулы (IVC) или его соли с кислотой Бренстеда с получением макролида галихондрина или его соли,

38. Способ по п.36 или 37, где по меньшей мере один из P₄ и P₅ представляет собой H.

39. Способ получения

макролид галихондрин

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

при этом указанный способ включает:

(A) получение соединения формулы (VB) или его соли или таутомера из соединения формулы (VA) или его соли или таутомера, указанное получение соединения формулы (VB) или его соли или таутомера включает взаимодействие соединения формулы (VA) или его соли или таутомера с катализатором метатезиса олефинов, где соединение формулы (VA) имеет следующую структуру:

где R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

A₁ представляет собой H;

R₆ и R₇ объединяются с образованием связи и R₈ представляет собой H;

P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу, R₉ представляет собой H;

R₁₀ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O;

каждый P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу, где все остальные переменные такие, как определено для макролида галихондрина; и

где соединение формулы (VB) имеет следующую структуру:

где все переменные такие, как определено для соединения формулы (VA);

(B) получение соединения формулы (VC) или его соли из соединения формулы (VB) или его соли или таутомера, указанное получение соединения формулы (VC) или его соли включает окисление соединения формулы (VB) или его соли или таутомера с получением соединения формулы (VBa):

или его соли,

где A₂ представляет собой H и все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (VB);

(С) взаимодействие соединения формулы (VBa) с 1,4-восстановителем с получением соединения формулы (VC)

или его соли,

где все переменные такие, как определено для соединения формулы (VBa);

(D) получение соединения формулы (IVC) или его соли из соединения формулы (VC) или его соли, указанное получение соединения формулы (IVC) или его соли, когда по меньшей мере один из Р₅ представляет собой гидроксил-защитную группу, включает взаимодействие соединения формулы (VC) или его соли с агентом для удаления гидроксил-защитной группы, где соединение формулы (IVC) имеет следующую структуру:

где все переменные такие, как определено для соединения формулы (VC); и

(Е) получение макролида галихондрина или его соли из соединения формулы (IVC) или его соли, где указанное получение макролида галихондрина или его соли включает контактирование соединения формулы (IVC) или его соли с кислотой Бренстеда,

40. Способ получения

макролид галихондрин

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

при этом указанный способ включает:

(A) получение соединения формулы (VIB) или его соли или таутомера из соединения формулы (VIA) или его соли или таутомера, указанное получение соединения формулы (VIB) или его соли или таутомера включает взаимодействие соединения формулы (VIA) или его соли или таутомера с Cr(II) солью и Ni(II) солью, где соединение формулы (VIA) имеет следующую структуру:

где Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

A₁ представляет собой H:

R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

обе P₄ группы и X₁ вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием кеталя и все остальные переменные такие, как определено для макролида галихондрина;

где соединение формулы (VIB) имеет следующую структуру:

или

b обозначает (S)-стереогенный центр, c обозначает (R)-стереогенный центр и Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу; и все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (VIA);

(B) получение макролида галихондрина или его соли из соединения формулы (VIB) или его соли или таутомера, указанное получение макролида галихондрина включает:

(i) когда b обозначает (R)-стереогенный центр, c обозначает (S)-стереогенный центр и Z представляет собой сульфонат, хлорид, бромид или иодид, взаимодействие соединения формулы (VIB) или его соли или таутомера с основанием или обработку силикагелем; или

(ii) когда b обозначает (S)-стереогенный центр, c обозначает (R)-стереогенный центр и Z представляет собой OR₆, где R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу, взаимодействие соединения формулы (VIB) последовательно с сульфонильным электрофилом, агентом для удаления гидроксил-защитной группы и основанием,

41. Способ получения

макролид галихондрин

или его соли,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

при этом указанный способ включает:

(A) получение соединения формулы (VIIB) или его соли из соединения формулы (VIIA) или его соли, указанное получение соединения формулы (VIIB) или его соли включает взаимодействие соединения формулы (VIIA) или его соли с Cr(II) солью и Ni(II) солью, где соединение формулы (VIIA) имеет следующую структуру:

где Y представляет собой иодид, бромид или трифторметансульфонат;

(b1) Z представляет собой хлорид, бромид или иодид и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи;

или

(b2) Z и R₇ объединяются с образованием двойной связи и R₆ представляет собой гидроксил-защитную группу;

R₈ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и все остальные переменные такие, как определено для макролида галихондрина; и

где соединение формулы (VIIB) имеет следующую структуру:

где каждый из P₅ и R₆ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (VIIA);

(B) получение соединения формулы (VIIC) или его соли или таутомера из соединения формулы (VIIB) или его соли, указанное получение соединения формулы (VIIC) или его соли или таутомера включает стадию нуклеофильного замыкания цикла соединения формулы (VIIB) или его соли, где соединение формулы (VIIC) имеет следующую структуру:

где A₁ представляет собой H:

R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H: и все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (VIIB);

(C) получение соединения формулы (VIID) или его соли из соединения формулы (VIIC) или его соли или таутомера, указанное получение соединения формулы (VIID) или его соли включает взаимодействие соединения формулы (VIIC) или его соли или таутомера с агентом для удаления гидроксил-защитной группы, где соединение формулы (VIID) имеет следующую структуру:

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H, все остальные переменные такие, как определено для соединения формулы (VIIC);

(D) получение макролида галихондрина или его соли из соединения формулы (VIID) или его соли, где указанное получение макролида галихондрина или его соли включает взаимодействие соединения формулы (VIID) или его соли с кислотой Бренстеда,

42. Способ по п.41, где Z представляет собой иодид.

43. Способ по п.41 или 42, где Y представляет собой трифторметансульфонат.

44. Способ по любому из пп.41-43, где P₅ представляет собой H.

45. Способ по п.41, где Z представляет собой хлорид, бромид или иодид и R₆ и R₇ объединяются с образованием связи.

46. Способ по любому из пп.1-5, 8-18 и 20-45, где a обозначает (S)-стереогенный центр.

47. Способ по любому из пп.1-5, 8-18 и 20-46, где по меньшей мере один из P₂ и P₃ представляет собой гидроксил-защитную группу.

48. Способ получения промежуточного соединения в синтезе макролида галихондрина, включающий осуществление использующей аллен реакции Принса путем контактирования соединения формулы (VIIIA) или его соли с соединением формулы (VIIIB) и R₄OH, указанное осуществление использующей аллен реакции Принса включает взаимодействие соединения формулы (VIIIA) или его соли с кислотой Льюиса,

где R₄ представляет собой C_2-12 ацил, необязательно замещенный C_1-6 алкоксилом;

где соединение формулы (VIIIA) имеет следующую структуру:

или его соль,

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

X представляет собой O или X вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует -(C(OP_Z)₂)-, где каждый P_Z независимо представляет собой C_1-6 алкил; и

P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

где соединение формулы (VIIIB) имеет следующую структуру:

где R₃ представляет собой -CH₂-OP₅, -CH=CH₂,

где P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; каждый P₆ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу или обе P₆ группы вместе с атомами, с которыми каждая из них связана, объединяются с образованием циклического защищенного диола; и R₅ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O;

и где указанное промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (VIIIC)

или его соль, где все переменные такие, как определено для соединений формул (VIIIA) и (VIIIB);

и где каждая гидроксил-защитная группа вместе с кислородом, к которому каждая присоединена, независимо выбрана из сложного эфира, карбоната, карбамата, сульфоната или простого эфира.

49. Соединение формулы (IIA), формулы (IIIA) или формулы (IIIB):

или его соль или таутомер,

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

A₁ представляет собой H:

R₃ представляет собой H или гидроксил-защитную группу и R₄ и R₅ объединяются с образованием двойной связи;

каждый P₄ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу и X₁ представляет собой оксо; и

P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу,

50. Соединение формулы (IVC)

или его соль,

где каждый из A₁ и A₂ представляет собой H;

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

R₃ и R₄ объединяются с образованием связи и R₅ представляет собой H;

каждый P₄ и P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

R₆ и P₆ объединяются с образованием двойной связи,

51. Соединение формулы (VA) или формулы (VC):

или его соль или таутомер,

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

A₂ представляет собой H;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

A₁ представляет собой H:

R₆ и R₇ объединяются с образованием связи и R₈ представляет собой H;

R₉ представляет собой H и P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу;

R₁₀ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O; и

каждый P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу,

52. Соединение формулы (VB)

или его соль или таутомер,

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

A₁ представляет собой H;

R₆ и R₇ объединяются с образованием связи и R₈ представляет собой H;

R₉ представляет собой H и P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; или R₉ и P₄ объединяются с образованием связи;

R₁₀ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O; и

каждый P₅ независимо представляет собой H или гидроксил-защитную группу,

53. Соединение формулы (VIIIC)

или его соль,

где L представляет собой -(CH(OP₂))-;

R₁ и P₁ объединяются с образованием связи;

E представляет собой C_1-6 алкил;

G представляет собой O;

k имеет значение 1;

n имеет значение 2;

P₄ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; и

R₃ представляет собой -CH₂-OP₅, -CH=CH₂,

где P₅ представляет собой H или гидроксил-защитную группу; каждый P₆ независимо представляет собой гидроксил-защитную группу или обе P₆ группы вместе с атомами, с которыми связана каждая из этих групп, объединяются с образованием циклического защищенного диола; и R₅ представляет собой H или -CH₂X₁CH₂CH=CH₂, где X₁ представляет собой O,

Изобретение относится к способам синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте способ включает взаимодействие альдегида формулы (II) с нитрометаном в условиях реакции Генри в присутствии основания с образованием соединения формулы (III) и восстановление соединения формулы (III) с помощью соли лантанида с образованием соединения формулы (I).

Реакции макроциклизации и промежуточные соединения и другие фрагменты, пригодные в получении аналогов халихондрина b // 2710545

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения для получения эрибулина. Способ включает проведение реакции макроциклизации на немакроциклическом промежуточном соединении, причем указанная реакция макроциклизации дает указанное промежуточное соединение в получении эрибулина образованием C.15-C.16 связи в структуре эрибулина, где указанное немакроциклическое промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (IA) или его соль: где значение радикалов приведено в формуле изобретения.

Способы, предназначенные для синтеза аналогов галихондрина b // 2676486

Изобретение относится к способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина. Способ включает взаимодействие соединения, имеющего формулу (I) (I), где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо обозначает силильную группу, с источником фторида в растворителе, содержащем амид, с получением промежуточного продукта ER-811475 ER-811475. Амид представляет собой N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам.

5,4"-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе // 2670202

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - 5,4''- бис[(арил)амино](тиоксо) ацетатам ивермектина общей формулы I (1 а-j), обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарным средствам на их основе.

Амиды 5-о-гемисукцината авермектина в1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе // 2670107

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - амидам гемисукцината авермектина B1 общей формулы I, R=a: NH-CH2-C6H4 b: N(Et)2 с: NHCH(CH3)CH2OCH3 d: NH(CH2)5CH3 e: NH(CH2)3CH3 f: NH(CH2)6CH3 g: NH(CH2)11CH3h: j: обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарному средству на их основе.

Этиловый эфир 5-о-сукцината авермектина в1, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе // 2670092

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестному ранее соединению - этиловому эфиру 5-О-сукцината авермектина В1 формулы I, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения, заключающемуся в том, что авермектин B1 (III) подвергают взаимодействию с хлорангидридом этилсукцината в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа.

4"-о,5-о-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе // 2627277

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к не известному ранее соединению - 4''-O,5-O-ди(метилкарбамат)ивермектину формулы 1, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения, заключающемуся в том, что ивермектин подвергают взаимодействию с метилизоцианатом в присутствии молибденсодержащего катализатора в среде инертного растворителя при температуре от 15°C до 60°C, преимущественно при комнатной температуре.

Производные фуро[3,2-в]пирана, применимые в синтезе аналогов // 2579511

Изобретение относится к соединениям общих формул (I), (II) или (III), где X представляет собой галоген или оксо; Q представляет собой -С(O)Н, -CH=CHC(O)OY1, -С(R)Н(СН2)nOY1 или -С(R)НСН2С(О)OY1; R представляет собой Н; n равно 1 или 2; Y1, Y3 и Y4, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила; Т представляет собой оксо или -OY5; и Y5 представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y5, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу, где защитная группа для гидроксила Y1 и Y5, вместе с атомом кислорода, с которым каждый из них связан, независимо представляет собой С1-С12 алкил- или карбоциклический С6-С20арил- сложноэфирную защитную группу для гидроксила, и защитная группа для гидроксила Y3 и Y4, вместе с атомом кислорода, с которым каждый из них связан, независимо представляет собой три(С1-С6алкил)силил- или ди(С6-С10арил)(С1-С6алкил)силил- простую эфирную защитную группу для гидроксила, и уходящая группа представляет собой (С1-С12)алкилсульфонат или карбоциклический (С6-С20)арилсульфонат, которые используются для получения для синтеза аналогов халихондрина В, таких как эрибулин и его фармацевтически приемлемые соли.

Инсектицидный агент // 2554350

Изобретение относится к области антипаразитарных средств, а именно к неизвестному ранее инсектицидному агенту, представляющему собой соединение - 5-О-сукциноиливермектин формулы 1, который может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных в качестве компонента для инсектицидных средств.

Антипаразитарный агент // 2554074

Изобретение относится к области антипаразитарных средств, а именно к неизвестному ранее антипаразитарному агенту, представляющему собой соединение - 5-О-сукциноиливермектин формулы I, который может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных в качестве компонента для антипаразитарных средств.