Способ получения n-алкил-n-{ [3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил} аминов и их применение в качестве средств с антимикробной активностью




Владельцы патента RU 2739761:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Настоящее изобретение относится к новым N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминам общей формулы (1)

к способу их получения и к их применению в качестве средств с антимикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Klebsiella pneumoniae. Способ получения заключается в том, что пиррол подвергают взаимодействию с предварительно приготовленной при 60°С в течение 2 ч в растворе метанола смесью параформальдегида и амина общей формулы R-NH2, (где R - указано выше), реакцию проводят в присутствии катализатора ZrOCl2⋅8H2O при мольном соотношении пиррол:первичный амин:параформальдегид:ZrOCl2⋅8H2O = 1:2:3:(0.03-0.07) при температуре 0°С и атмосферном давлении в течение 5-7 ч. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области новых средств для борьбы с патогенными и условно патогенными микроорганизмами, конкретно, к способу получения N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов общей формулы (1)

Известен способ [U. Yunus, М.Н. Bhatti, N. Rahman, N. Mussarat, S. Asghar, В. Masood. Synthesis, Characterization, and Biological Activity of Novel Schiff and Mannich Bases of 4-Amino-3-(N-phthalimidomethyl)-1,2,4-triazole-5-thione // Journal of Chemistry, 2013, P. 8, http://dx.doi.org/10.1155/2013/638520] многостадийного получения производных 4-амино-3-(N-фталимидометил)-1,2,4-триазол-5-тиона (2), синтез соединения (2) проводят по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амины общей формулы (1).

Известен способ [Иванов А.В., Маркова М.В. Трофимов Б.А., Ушаков И.А., Собенина Л.Н. Аминометилирование замещенных пирролов и 4,5,6,7-тетра-гидроиндолов биогенными циклическими аминами // Журнал органической химии, 2017, 53, 2, С. 196 - 202] получения 2-аминометилпирролов (3) реакцией 2-метил(арил)пирролов с морфолином и формальдегидом (5% водно-этанольный раствор) при комнатной температуре в течение 5 суток по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амины общей формулы (1).

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ [W.J. Burke, G.N. Hammer. 2,3-Dihydro-1H-imidazo[1.5-a]pyrroles. Condensation of Pyrroles and Formaldehyde and Primary Amines // J. Am. Chem. Soc., 1954, 76 (5), P. 1294-1296] получения 2,3-дигидро-1H-имидазо[1,5-а]пирролов (4) реакцией 3-карбэтокси-2,4-диметилпиррола с формальдегидом (37% водный раствор) и циклогексиламином в среде 1,4-диоксана при температуре 95°С в течение 1 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амины (1), сведения о которых в литературе отсутствуют.

Известно, что соединения (2) обладают антимикробной активностью в отношении штаммов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae и грибка Candida albicans.

Известно [A. Idhayadhulla, R.S. Kumar, A. Jamal, A. Nasser. Characterization and Antimicrobial Activity of New Pyrrole Derivative // J. Мех. Chem. Soc. 2011, 55(4), P. 218-223], что соединения общей формулы 3,5-dimethyl-N2,N4-bis(4-phenylthiazol-2-yl)-1H-pyrrole-2,4-dicarboxamide (5) обладают антимикробной активностью в отношении штаммов Е. coli, S. aureus, A. niger и С.albicans.

Известно [D. Deidda, G. Lampis, R. Fioravanti, M. Biava, G.С. Porretta, S. Zanetti, R. Pompei. Bactericidal Activities of the Pyrrole Derivative BM212 against Multidrug-Resistant and Intramacrophagic Mycobacterium tuberculosis Strains // Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42 (11), P. 3035-3037], что производное пиррола (коммерческое название ВМ212) [1,5-диарил-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пиррол (6) обладает ингибирующей активностью в отношении М. tuberculosis и М. avium, которые являются двумя наиболее распространенными микобактериями, также имеет заметную активность против нескольких видов дрожжей, включая Candida albicans и Cryptococcus neoformans.

Применение соединений общей формулы (1) в качестве средств с антимикробной активностью неизвестно.

Предлагается новый способ получения N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов общей формулы (1) на основе пиррола, первичных алкиламинов и параформальдегида.

Сущность способа заключается во взаимодействии пиррола с первичными алкиламинами общей формулы R-NH2 (где R=Bu, t-Bu, Hex) и параформальдегидом в присутствии катализатора ZrOCl2⋅8Н2О при мольном соотношении пиррол : первичный амин : параформальдегид : ZrOCl2⋅8Н2О=1:2:3:(0.03-0.07), предпочтительно 1:2:3:0.05, в среде метанола при температуре 0°С и атмосферном давлении в течение 5-7 ч, предпочтительно 6 ч, с образованием N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов общей формулы (1) с выходом 32-71%.

Реакция проходит по схеме:

N-Алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амины общей формулы (1) образуются с участием пиррола, первичных аминов и параформальдегида, взятых в мольном соотношении пиррол : первичный амин : параформальдегид, равном 1:2:3. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора реакция проходит не селективно. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора ZrOCl2⋅8Н2О больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора ZrOCl2⋅8Н2О менее 3 мол. % снижает выход (1). Реакции проводили при температуре 0°С. При температуре выше 0°С (например, 20°С) реакция проходит не селективно, выход продукта (1) снижается.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются пиррол, первичные алкиламины и параформальдегид с участием катализатора ZrOCl2⋅8Н2О. Предлагаемый способ позволяет получать N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амины формулы (1). В известном способе в качестве исходных реагентов применяются 1,2,3-тризамещенный пиррол, водный раствор формальдегида и циклогексиламин. Известным способом не могут быть получены N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амины.

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. Методика получения N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов

В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.09 г (3 ммоль) параформальдегида и 3 мл метанола, полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при температуре 60°С, затем прикапывают 2 ммоль соответствующего первичного амина R-NH2, где R=n-С4Н9, t-C4H9, n-С6Н13. По истечении 1 ч реакционную массу охлаждают до 0°С с последующей загрузкой 0.07 мл (1 ммоль) пиррола и 5 мол % ZrOCl2⋅8H2O. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. Далее смесь пропускают через слой SiO2, упаривают на роторном испарителе, очищают колоночной хроматографией на SiO2. (элюент циклогексан: CHCl3 : EtOAc, 1:2:5)

Все опыты проводили при мольном соотношении пиррол, первичный амин, параформальдегид, равном 1:2:3 в среде метанола при температуре 0°С.

Спектральные характеристики соединений (1а-с).

N-Бутил-N-{[3-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амин (1а). Оранжевое масло, Rf 0.61. ИК спектр, ν, см-1: 617, 792, 1141,1193, 1242, 1593, 3045, 3340. Спектр ЯМР 1H, δ, м. д. (J, Гц): 0.92 (6Н, т, 2J=7.4, 2СН3); 1.31-1.38 (4Н, м, СН2); 1.42-1.49 (4Н, м, СН2); 2.50 (2Н, т, 2J=7.4, NCH2Pr); 3.48 (2Н, т, 2J=7.4, NHCH2Pr); 3.64 (4Н, уш. с, N(CH2CPyr)2); 4.86 (2Н, с, NCH2NH); 6.00 (2Н, с, Н Pyr); 9.15 (1Н, с, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 13.7 (СН3); 14.0 (СН3); 20.4 (СН2); 20.7 (СН2); 29.8 (СН2); 49.9 (NHCH2Et); 50.9 (N(CH2CPyr)2); 52.6 (NCH2Et); 74.6 (NCH2NH); 107.1 и 127.6 (CPyr). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 249 [M]+. (20), 163 [М-СН3(СН2)3NHCH2] (70), 121 [M-C8H18N] (100), 80 [M-C10H21N2] (50), 42 [M-C13H23N2] (20). Найдено, %: С 72.18; H 10.95; N 16.81. C15H27N3. Вычислено, %: С 72.24; Н 10.91; N 16.85.

N-Трет-бутил-N{[3-(трет-Бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амин (1b). Оранжевое масло, Rf 0.60. ИК спектр, ν, см-1: 611, 725, 882, 1082, 1115, 1215, 1657, 3103, 3326. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 1.19 (9Н, с, С(СН3)3); 1.36 (9Н, с, С(СН3)3); 3.64 (4Н, уш. с, N(CH2CPyr)2); 4.77 (2Н, с, NCH2NH); 5.99 (2Н, с, Н Pyr); 7.28 (1Н, с, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 27.2 (С(СН3)3); 29.2 (С(СН3)3); 39.3 (С(СН3)3); 39.7 (С(СН3)3); 45.3 (N(CH2CPyr)2); 63.6 (NCH2NH); 107.7 и 127.0 (CPyr). Масс спектр, m/z (Iотн, %): 249 [М]+. (10), 163 [M-(CH3)3CNHCH2] (55), 121 [M-C8H18N] (50), 80 [М-C10H21N2] (100), 42 [M-C13H23N2] (45). Найдено, %: С 72.18; Н 10.94; N 16.88. C15H27N3. Вычислено, %: С 72.24; Н 10.91; N 16.85.

N-Гексил-N-{[3-гексил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амин (1с). Оранжевое масло, Rf 0.72. ИК спектр, ν, см-1: 628, 729, 1078, 1150, 1200, 1215, 1270, 1660, 3101, 3379. Спектр ЯМР 1H, δ, м. д. (J, Гц): 0.92 (6Н, т, 2J=7.4, 2СН3); 1.21-1.25 (2Н, м), 1.32-1.37 (4Н, м) и 1.39-1.50 (2Н, м, 8СН2); 2.42 (4Н, т, 2J=7.4, 2NCH2); 3.58 (4Н, уш. с, N(CH2CPyr)2); 4.44 (2Н, с, NCH2NH); 5.93 (2Н, с, Н Pyr); 7.29 (1Н, с, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 13.9 (2СН3); 22.3 (2СН2); 27.0 (2СН2); 27.2 (2СН2); 31.5 (2СН2); 49.9 (NHCH2); 50.9 (N(CH2CPyr)2); 52.6 (NCH2); 74.6 (NCH2NH); 107.8 и 128.6 (CPyr). Найдено, m/z: 305.128 [M]+. C19H35N3. Вычислено, m/z: 305.282 [М]+. Найдено, %: С 74.64; Н 11.59; N 13.72. C19H35N3. Вычислено, %: С 74.70; Н 11.55; N 13.75.

N-Алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}амины общей формулы (1) проявляют антимикробную активность в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Klebsiella pneumoniae.

Противомикробный скрининг был проведен в организации CO-ADD (The Community Organization for Antimicrobial Drug Discovery), при финансовой поддержке Wellcome Trust (Великобритания) и Университетом Квинсленда (Австралия).

Образцы были приготовлены в ДМСО с конечной концентрацией тестирования 32 мг/мл, в 384-луночном планшете для каждого бактериального/грибкового штамма с конечной максимальной концентрацией ДМСО ~ 1%.

Все бактерии культивировали в среде Мюллера Хинтона при 37°С в течение ночи. Полученные в результате средние логарифмические фазы разводили (КОЕ/мл, измеренные с помощью OD600), затем добавляли в каждую лунку планшета, содержащего соединение, и получали плотность клеток 5×105 КОЕ/мл и общий объем 50 мкл. Все планшеты закрывали и инкубировали при 37°С в течение 18 ч без встряхивания. Ингибирование роста бактерий определяли при измерении поглощения при 600 нм (OD600) с использованием планшета Tecan M1000 Pro. Процент ингибирования роста рассчитывали для каждой лунки с использованием отрицательного контроля (только для среды) и положительного контроля (бактерии без ингибиторов) на той же пластинке.

Штаммы грибов культивировали в течение 3 дней на дрожжевом экстракте пептон Декстроза при 30°С. Суспензию дрожжей 1×106 и 5×106 КОЕ/мл (как определено OD530) готовили из пяти колоний. Затем суспензию разбавляли и добавляли в каждую лунку пластины, содержащие соединения, и получали конечную плотность клеток суспензии грибов 2.5×103 КОЕ/мл и общий объем 50 мкл. Все чашки закрывали и инкубировали при 35°С в течение 24 часов без встряхивания. Ингибирование роста С. albicans определяли путем измерения поглощения при 530 нм (OD530). Абсорбцию измеряли, используя планшет Biotek Synergy НТХ. Для соединений общей формулы (1) была определена минимальная ингибирующая концентрация MIC (мг/мл) в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Klebsiella pneumoniae (Таблица 2).

Таблица 2. Оценка N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов (1) на тест-культур микроорганизмов.

Вещества общей формулы (1) проявляют антимикробную активность по отношению к Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Klebsiella pneumoniae, задерживая их развитие в опытах in-vitro (Таблица 2).

1. N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов общей формулы (1)

2. Способ получения N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов общей формулы (1)

отличающийся тем, что пиррол подвергают взаимодействию с предварительно приготовленной при 60°С в течение 2 ч в растворе метанола смесью параформальдегида и амина общей формулы R-NH2, (где R - указано выше), реакцию проводят в присутствии катализатора ZrOCl2⋅8H2O при мольном соотношении пиррол:первичный амин:параформальдегид:ZrOCl2⋅8H2O = 1:2:3:(0.03-0.07) при температуре 0°С и атмосферном давлении в течение 5-7 ч.

3. Применение N-алкил-N-{[3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил}аминов общей формулы (1) в качестве средств с антимикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Klebsiella pneumoniae.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 15-ароил-2-гидрокси-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1H-2,7b-метанобензо[5,6][1,4]диазепино[1,7-а]хиноксалин-1,7,8(4H,9H)трионам указанной ниже общей формулы, где Ar=4-ClC6H4, R=H (Ia); Ar=C6H5, R=CH2C6H5 (Iб); Ar=C6H5, R=2,4-диFC6H4 (Iв).

Изобретение относится к соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора фактора коагуляции XIa, фармацевтической композиции на его основе, способу ингибирования и предупреждения образования тромба в крови, способу лечения и применению для лечения венозной тромбоэмболии и легочной эмболии, тромбоза глубоких вен, тромботического инсульта.

Изобретение относится к соединению формулы (I): (I)где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5-12-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода в качестве гетероатомов, кольцо B является моноциклическим или бициклическим 5-12-членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5-12-членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет по меньшей мере один из азота, серы и кислорода, X является O или S, R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно- или ди(C1-C6 алкил)амино, (C3-C6 циклоалкил)амино или C1-C6 алкилом, R4 является галогеном; нитро; циано; карбокси; C1-C6 алкилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, карбокси, C1-C6 алкокси, гидрокси, (C2-C7 ацил)окси, амино, необязательно замещенного C2-C7 ацилом, C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси, или карбамоила, необязательно моно- или дизамещенного C1-C6 алкилом; C2-C6 алкенилом; C1-C6 алкокси, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, или моноциклического 6-10-членного ненасыщенного углеводорода; C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоила, замещенного моноциклическим 6-10-членным ненасыщенным углеводородом, (C1-C6 алкокси)(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси; моно- или ди(C1-C6 алкил)амино; или карбамоилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, представляющими собой C1-C6 алкил, где, если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными, l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 5, где, если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными и, если n равно от 2 до 5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Изобретение относится к новому замещенному производному 2Н-пиразолу, выступающему в роли селективного ингибитора CDK4/6. В частности, раскрытое изобретение представляет собой вещество с формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая выступает в качестве селективного ингибитора CDK4/6.

Изобретение относится к способам очистки веществ от родственных трудноотделимых примесей методом кристаллизации, а именно к способу очистки гликолурила (2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона) от трудноотделимой примеси гидантоина (2,4-имидазолидиндиона), при котором гидантоин образуется как побочный продукт (продукт конденсации мочевины и глиоксаля при повышенной температуре в кислой среде) и его содержание не должно превышать 0,1 %.

Настоящее изобретение относится к области катализаторов полимеризации, а именно к катализатору формулы (I): В формуле (I) M1 и M2 независимо выбраны из Zn(II), Cr(II), Co(II), Cu(II), Mn(II), Ni(II), Mg(II), Fe(II), Ti(II), V(II), Cr(III)-X, Co(III)-X, Ni(III)-X, Mn(III)-X, Fe(III)-X, Ca(II), Ge(II), Al(III)-X, Ti(III)-X, V(III)-X, Ge(IV)-(X)2 или Ti(IV)-(X)2, значение радикалов приведено в формуле изобретения.

Изобретение относится к производному резорцина формулы (I) в качестве ингибитора HSP90 и к его фармацевтически приемлемым солям, способу его получения, фармацевтической композиции на его основе, его применению для получения лекарственного препарата лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, и нейродегенеративных заболеваний, опосредованных активностью белка теплового шока HSP90.

Изобретение относится к области катализаторов полимеризации, а именно к катализатору полимеризации формулы (I) (I)в которой по меньшей мере один M1 или M2 выбран из Ni(II) и Ni(III)-X.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу выделения пространственных изомеров N,N’-диметилгликолурила, а именно 2,6-диметилгликолурила и 2,8-диметилгликолурила, включающему препаративное разделение реакционной смеси, полученной путем взаимодействия двух частей N-метилмочевины и одной части глиоксаля, методом жидкостной хроматографии, характеризующемуся тем, что в качестве стационарной фазы октадецилсилильного силикагеля и элюентов используют водно-ацетонитриловую смесь следующего состава, мас.%: ацетонитрил 2–8, вода 92-8.

Изобретение относится к биотехнологии. Штамм бактерий Enterococcus faecium, обладающий антагонистической активностью в отношении бактерий вида Е.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2018-09-27 2021-01-01T00:02:40
Наверх