Изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ и R₂ указаны в формуле изобретения, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Данные соединения и содержащие их фармацевтические композиции могут применяться для лечения или профилактики mGluR5-опосредованных нарушений, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, когнитивные нарушения и ухудшение памяти, а также острая и хроническая боль. 16 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

(I)

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу I

или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения или их фармацевтически приемлемую соль, где определения R₁, R₂ приведены ниже. Описанные в настоящем тексте соединения и композиции представляют собой антагонисты mGluR5, которые могут применяться для лечения или профилактики mGluR5-опосредованных нарушений, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, когнитивные нарушения и ухудшение памяти, а также острая и хроническая боль.

Все документы, на которые ссылается или опирается приведенный ниже текст, включены в настоящий текст посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники

Глутамат представляет собой наиболее значимый нейротрансмиттер организма, который присутствует более чем в 50% нервных тканей. Глутамат действует через две основные группы рецепторов: ионотропные и метаботропные. Ионотропные глутаматные рецепторы представляют собой рецепторы-ионные каналы, которые часто ответственны за быструю передачу возбуждения. Обычно их разделяют на N-метил-D-аспартатные рецепторы (NMDA-рецепторы), рецепторы, чувствительные к действию α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовой кислоты (AMPA-рецепторы) и каинатные рецепторы. Напротив, метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) входят в C-класс белковых G-белок-сопряженных рецепторов (GPCR) и в основном участвуют в модулировании быстрой передачи возбуждения. Таким образом, они являются привлекательными терапевтическими мишенями для лечения нарушений, включающих дисфункцию глутаматной передачи сигнала. mGluR далее делятся на три группы (Группа I, II и III) по гомологии последовательностей аминокислот, механизму передачи сигнала и фармакологическим свойствам. Рецепторы Группы I включают mGluR1 и mGluR5, рецепторы Группы II включают mGluR2 и mGluR3, и рецепторы Группы III включают mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8. mGluR1 и mGluR5 из Группы I связываются с G-белками Gq семейства, Gq и G11, и их активация приводит к активации фосфолипазы C, что приводит к гидролизу мембранного фосфатидилинозитол (4, 5)-бисфосфата до диацилглицерина, который затем активирует протеинкиназу C, и инозитол трифосфата, который, в свою очередь, активирует инозитолтрифосфатный рецептор, стимулируя высвобождение внутриклеточного кальция.

Анатомические исследования демонстрируют широкое и селективное распределение mGluR рецепторов в нервной системе млекопитающих. Например, mGluR5 обильно экспрессированы в полосатом теле, коре головного мозга, гиппокампе, дорсальном стриатуме и прилежащем ядре; см., например: Shigemoto, R., Nomura, S., Hidemitsu, S., et al. Neuroscience Lett. 1993, 163, 53-57. Поскольку было показано, что данные области мозга участвуют в формировании эмоций, мотивационных процессах, обучении и памяти, а также в регуляции моторики, на протяжении долгого времени считается, что модуляторы mGluR5 обладают терапевтическим потенциалом для широкого спектра показаний.

Антагонисты mGluR5 можно применять для модулирования активности mGluR5 и для лечения или профилактики mGluR5-опосредованных нарушений, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, когнитивные нарушения и ухудшение памяти, острая и хроническая боль, защита от повреждения или недостаточности печени, вызванных приемом лекарственных средств или заболеванием, недержание мочи. Другие охватываемые заболевания включают следующие: ишемия головного мозга, хроническая нейродегенерация, включая болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, психиатрические нарушения, шизофрения, расстройства настроения, эмоциональные нарушения, экстрапирамидное двигательное расстройство, ожирение, нарушения дыхательной системы и дыхания, контроль и функционирование моторики, дефицит внимания, нарушения концентрации, задержка психического развития (включая задержку психического развития, обусловленную синдромом умственной отсталости), нарушения аутического спектра (ASD), болевые расстройства, нейродегенеративные нарушения, эпилепсия, судорожный синдром, мигрень, дискинезия, нарушения пищевого поведения, рвота, мышечные спазмы, недержание мочи, расстройства сна, сексуальные расстройства, циркадные расстройства, синдром отмены лекарственного средства, лекарственная зависимость, компульсивные расстройства, тревожность, панические расстройства, депрессивные расстройства, поражения кожи, ретинальная ишемия, дегенерация сетчатки, глаукома, нарушения, связанные с трансплантацией органов, астма, ишемия и астроцитомы, заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и синдром раздраженного кишечника, заболевания эндокринной системы, заболевания экзокринной системы, заболевания кожи, рак и офтальмологические заболевания. Разработка и применение антагонистов mGluR5 были резюмированы во многих обзорных статьях, например: Gasparini, F., Bilbe, G., Gomez-Mancilla, G., and Spooren, W., Current Opinion in Drug Discovery & Developmen, 655-665, 2008, 11(5); Rocher, J.-P., Bonnet, B., Boléa, C., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry. 2011, 11, 680-695; Dekundy, A., Gravius, A., Hechenberger, M, et al., J. Neural Transm. 2011, 118, 1703-1716; Niswender, C. M.; Conn, P. J., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2010, 50, 295-322; Emmitte KA. mGluR5 negative allosteric modulators: a patent review (2010-2012). Guiying Li, Morten Jørgensen, Expert Opin Ther Pat. 2013, Apr. 23(4), 393-408; и Brian M Campbell. Metabotropic glutamate receptor 5-negative allosteric modulators for the treatment of psychiatric and neurological disorders (2009-July 2013), Pharmaceutical Patent Analyst. 2(6): 767-802.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу I, или их фармацевтически приемлемой соли, содержащих их фармацевтических композиций и способов лечения заболеваний и нарушений. Описанные в настоящем тексте соединения и композиции представляют собой антагонисты mGluR5, которые могут применяться для лечения mGluR5-опосредованных заболеваний, включая острые и/или хронические неврологические нарушения, когнитивные нарушения и ухудшение памяти, а также острую и хроническую боль.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящего изобретения описаны соединения, имеющие формулу I:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где:

R₁ представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический гетероарильный цикл, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, где 5-10-членная циклическая система необязательно замещена 0-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -O-CF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)-арила, -CH₂-арила, арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя необязательно замещенный 5-7-членный конденсированный и необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический цикл; или

5-10-членный моно- или бициклический арильный цикл, где 5-10-членный арильный цикл необязательно замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -OCF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)-арила, -CH₂-арила, арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)-гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя 5-7-членный конденсированный и необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический цикл.

R₂ представляет собой алканоил, арилалканоил, гетероарил ацил, арилсульфонил, гетероарил сульфонил, алкоксикарбонил, -C(O)O-арил, арилалкоксикарбонил, ациламино-группу, где арил или гетероарил необязательно замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -OCF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)арила, -CH₂-арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)-гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя необязательно замещенный 5-7-членный конденсированный карбоциклический или гетероциклический цикл; или

5-10-членный моно- или бициклический гетероарильный цикл, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, где 5-10-членная циклическая система необязательно замещена 0-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -O-CF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)-арила, -CH₂-арила, арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя необязательно замещенный 5-7-членный конденсированный и необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический цикл; или

5-10-членный моно- или бициклический арильный цикл, где 5-10-членная циклическая система необязательно замещена 0-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -OCF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)арила, -CH₂-арила, арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)-гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя необязательно замещенный 5-7-членный конденсированный карбоциклический или гетероциклический цикл.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение, имеющее формулу I, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный цикл, выбранный из представленного ниже списка:

где цикл необязательно замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -OCF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)арила, -CH₂-арила, арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)-гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя необязательно замещенный 5-7-членный конденсированный карбоциклический или гетероциклический цикл;

R₃ в случае своего присутствия представляет собой -H или низший алкил;

R₂ представляет собой алканоил, арилалканоил, гетероарил ацил, арил сульфонил, гетероарил сульфонил, алкоксикарбонил, -C(O)O-арил, арилалкоксикарбонил, ациламино-группу, где арил или гетероарил необязательно замещены 0 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -OCF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)арила, -CH₂-арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)-гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя необязательно замещенный 5-7-членный конденсированный карбоциклический или гетероциклический цикл; или

5-10-членный моно- или бициклический гетероарильный цикл, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, где 5-10-членная циклическая система необязательно замещена 0 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -O-CF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)-арила, -CH₂-арила, арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя необязательно замещенный 5-7-членный конденсированный и необязательно замещенный карбоциклический или гетероциклический цикл; или

5-10-членный моно- или бициклический арильный цикл, где 5-10-членная циклическая система необязательно замещена 0 - 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -OH, -CN, нитро-группы, -CF₃, -OCF₃, -O-алкила, -O-арила, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, S(O)-арила, -S(O₂)-алкила, -S(O₂)арила, -CH₂-арила, арила, гетероарила, -O-CH₂-арила, -N(CH₃)₂, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)-алкила, -C(O)циклоалкила, -C(O)-гетероциклоалкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)O-алкила, -C(O)O-циклоалкила, -C(O)O-гетероциклоалкила, -C(O)O-арила, -C(O)O-гетероарила, -C(O)N-алкила, -C(O)N-циклоалкила, -C(O)N-гетероалкила, -C(O)N-арила, -C(O)N-гетероарила или замещенного низшего алкила, где заместители могут объединяться, образуя необязательно замещенный 5-7-членный конденсированный карбоциклический или гетероциклический цикл.

R₁ представляет собой необязательно моно- или дизамещенный 5-6-членный моноциклический гетероарильный цикл, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

R₂ представляет собой необязательно моно- или дизамещенный 5-10-членный моно- или бициклический арил, или необязательно моно- или дизамещенный моно- или бициклический гетероарил, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, или необязательно замещенный -C(O)-C₁-C₅-алкил, -C(O)-C₁-C₅-алкил-арил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)O-C₁-C₅-алкил, -C(O)O-C₁-C₅-алкил-арил или -S(O₂)-фенил.

R₁ представляет собой 2-пиридинил или замещенный 2-пиридинил, 4-пиридинил или замещенный 4-пиридинил, или

R₁ представляет собой пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или тиазолил.

R₁ представляет собой 2-пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₄-алкила, -O-C₁-C₄-алкила, где атом галогена включает -F, -Cl, -Br или -I; -C₁-C₄-алкил включает (но не ограничивается только ими) метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил; -O-C₁-C₄-алкил включает (но не ограничивается только ими) метоксил, этоксил, пропоксил, изо-пропоксил, бутоксил, изо-бутоксил или трет-бутоксил, или

R₁ представляет собой 4-пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₄-алкила, -O-C₁-C₄-алкила, где атом галогена включает -F, -Cl, -Br или -I; -C₁-C₄-алкил включает (но не ограничивается только ими) метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил; -O-C₁-C₄-алкил включает (но не ограничивается только ими) метоксил, этоксил, пропоксил, изо-пропоксил, бутоксил, изо-бутоксил или трет-бутоксил; или

R₁ представляет собой пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или тиазолил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₄-алкила, -O-C₁-C₄-алкила, где атом галогена включает -F, -Cl, -Br или -I; -C1-C4-алкил включает (но не ограничивается только ими) метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил; -O-C₁-C₄-алкил включает (но не ограничивается только ими) метоксил, этоксил, пропоксил, изо-пропоксил, бутоксил, изо-бутоксил или трет-бутоксил.

R₂ представляет собой 5-10-членный моно- или бициклический арильный или гетероарильный цикл, который содержит 1, 2, или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S, где 5-10-членная циклическая система необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -C₁-C₄-алкила, атома галогена, -CN, нитро-группы, -CF₃, -OCF₃, -O-C₁-C₄-алкила, -SCH₃, -S(O)-CH₃, -S(O₂)-CH₃, -CO₂CH₃, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), -C(O)N(CH₃)₂, фенила, где атом галогена включает -F, -Cl, -Br или -I; -C₁-C₄-алкил включает (но не ограничивается только ими) метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил; -O-C₁-C₄-алкил включает (но не ограничивается только ими) метоксил, этоксил, пропоксил, изо-проксил, бутоксил, изо-бутоксил, трет-бутоксил, где 5-10-членная циклическая система предпочтительно представляет собой фенил, пиридинил, бензимидазолил, азаиндолил; или

R₂ представляет собой -C(O)-C1-C5-алкил, -C(O)-C1-C5-алкил-арил, -C(O)-фенил, -C(O)-бензил, -CO-пиридинил, -C(O)O-C₁-C₅-алкил, -C(O)O-C₁-C₅-алкил-фенил, -C(O)O-фенил, -C(O)O-бензил -S(O₂)-фенил, -C(O)N-арил, -C(O)N-алкил, -C(O)N-алкил-CF₃, где -C₁-C₅-алкил включает метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, трет-пентил, нео-пентил. Бензил или фенил в заместителях необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из атома галогена, -C₁-C₄-алкила, -CN или -O-CF₃, которые необязательно также замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₄-алкила, -CN или -O-CF₃,где атом галогена включает -F, -Cl, -Br или -I; -C₁-C₄-алкил включает (но не ограничивается только ими) метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описана фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

Необходимо понимать, что применяемая в настоящем тексте терминология имеет целью описание частных вариантов осуществления, и является каким-либо образом ограничивающей. Также, несмотря на то, что на практике или в процессе тестирования изобретения могут применяться любые способы, приборы и вещества, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем тексте, ниже описаны предпочтительные способы, приборы и вещества.

В контексте настоящего изобретения, термин “алкил”, отдельно или в комбинации с другими группами, означает одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью, состоящий из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-16 атомов углерода, более предпочтительно из 1-10 атомов углерода.

В контексте настоящего изобретения, термин “алкенил”, отдельно или в комбинации с другими группами, означает углеводородный фрагмент с прямой или разветвленной цепью, содержащий олефиновую связь, содержащий 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-16 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода.

Термин “циклоалкил” означает одновалентный моно- или поликарбоциклический радикал, состоящий из 3-10, предпочтительно 3-6 атомов углерода. В качестве дополнительных примеров данного термина можно привести такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил, инданил и тому подобные. В предпочтительном варианте осуществления, “циклоалкильные” фрагменты могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, которые не несут дополнительных заместителей, если иное не указано ниже в Примерах или Формуле изобретения. Каждый заместитель может независимо представлять собой алкил, алкокси-группу, атом галогена, амино-группу, гидроксил или атом кислорода (O=), если специально не указано иное. Примеры циклоалкильных фрагментов включают (но не ограничиваются только ими) необязательно замещенный циклопропил, необязательно замещенный циклобутил, необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещенный циклопентенил, необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещенный циклогексенил, необязательно замещенный циклогептил и тому подобные, или фрагменты, особо указанные в настоящем тексте.

Термин “гетероциклоалкил” означает моно- или полициклический алкильный цикл, в котором один, два или три атома углерода в цикле заменены на гетероатом, такой как N, O или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксанил и тому подобные. Гетероциклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, и могут присоединяться через атом углерода в их составе или, при возможности, через гетероатом(ы), необходимо понимать, что указанные заместители не имеют дополнительных заместителей, если иное не указано ниже в Примерах или Формуле изобретения.

Термин “низший алкил”, отдельно или в комбинации с другими группами, означает алкильный радикал с разветвленной или прямой цепью, содержащий 1-9 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атомов углерода. В качестве дополнительных примеров для данного термина можно привести такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и тому подобные.

Термин “арил” означает ароматический моно- или поликарбоциклический радикал, состоящий из 6 - 12 атомов углерода, содержащий по меньшей мере один ароматический цикл. Примеры таких групп включают (но не ограничиваются только ими) фенил, нафтил, 1, 2, 3, 4-тетрагидронафталин, 1, 2-дигидронафталин, инданил, 1H-инденил и тому подобные.

Алкильные, низшие алкильные и арильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В случае замещения, обычно встречаются, например, 1 - 4 заместителя, которые не несут дополнительных заместителей, если иное не указано ниже в Примерах или Формуле изобретения. Заместители необязательно могут образовывать цикл с алкильной, низшей алкильной или арильной группой, к которой они присоединены. Заместители могут включать, например: углерод-содержащие группы, такие как алкил, арил, арилалкил (например, замещенный и незамещенный фенил, замещенный и незамещенный бензил); атомы галогена и галоген-содержащие группы, такие как галогеналкил (например, трифторметил); кислород-содержащие группы, такие как спирты (например, гидроксил, гидроксиалкил, арил(гидроксил)алкил), простые эфиры (например, алкокси-группа, арилокси-группа, алкоксиалкил, арилоксиалкил, более предпочтительно, например, метокси-группа и этокси-группа), альдегиды (например, карбоксальдегид), кетоны (например, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилкарбонилалкил), кислоты (например, карбокси-группа, карбоксиалкил), производные кислот, такие как сложные эфиры (например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси-группа, алкилкарбонилоксиалкил), амиды (например, аминокарбонил, моно- или ди-алкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моно- или ди-алкиламинокарбонилалкил, ариламинокарбонил), карбаматы (например, алкоксикарбониламино-группа, арилоксикарбониламино-группа, аминокарбонилокси-группа, моно- или ди-алкиламинокарбонилокси-группа, ариламинокарбонилокси-группа) и мочевины (например, моно- или ди- алкиламинокарбониламино-группа или ариламинокарбониламино-группа); азот-содержащие группы, такие как амины (например, амино-группа, моно- или ди-алкиламино-группа, аминоалкил, моно- или ди-алкиламиноалкил), азиды, нитрилы (например, циано-группа, цианоалкил), нитро-группа; серосодержащие группы, такие как тиолы, тиоэфиры, сульфоксиды и сульфоны (например, алкилтио-группа, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилтио-группа, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил); и гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов (например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил).

Термин "гетероарил" означает ароматический моно- или полициклический радикал, содержащий 5 - 12 атомов, содержащий по меньшей мере один ароматический цикл, содержащий в цикле один, два или три гетероатома, выбранных из N, O, и S, при этом остальные атомы в цикле представляют собой C. Один или два атома углерода в цикле в гетероарильной группе могут быть заменены на карбонильную группу. Примеры таких групп включают (но не ограничиваются только ими) пиримидинил, пиридил, индолил, хинолинил, пиридон-2-ил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолидинил, пиразинил, пиридазинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, изохинолинил, нафтридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и тому подобные.

Описанная выше гетероарильная группа может быть независимо замещена одним, двумя или тремя заместителями, которые не несут дополнительных заместителей, если иное не указано ниже в Примерах или Формуле изобретения. Заместители могут необязательно образовывать цикл с гетероарильной группой, к которой они присоединены. Заместители могут включать, например: углерод-содержащие группы, такие как алкил, арил, арилалкил (например, замещенный и незамещенный фенил, замещенный и незамещенный бензил); атомы галогена и галоген-содержащие группы, такие как галогеналкил (например, трифторметил); кислород-содержащие группы, такие как спирты (например, гидроксил, гидроксиалкил, арил(гидроксил)алкил), простые эфиры (например, алкокси-группа, арилокси-группа, алкоксиалкил, арилоксиалкил), альдегиды (например, карбоксальдегид), кетоны (например, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилкарбонилалкил), кислоты (например, карбокси-группа, карбоксиалкил), производные кислот, такие как сложные эфиры (например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси-группа, алкилкарбонилоксиалкил), амиды (например, аминокарбонил, моно- или ди-алкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моно-или ди-алкиламинокарбонилалкил, ариламинокарбонил), карбаматы (например, алкоксикарбониламино-группа, арилоксикарбониламино-группа, аминокарбонилокси-группа, моно- или ди-алкиламинокарбонилокси-группа, ариламинокарбонилокси-группа) и мочевины (например, моно- или ди- алкиламинокарбониламино-группа или ариламинокарбониламино-группа); азот-содержащие группы, такие как амины (например, амино-группа, моно- или ди-алкиламино-группа, аминоалкил, моно- или ди-алкиламиноалкил), азиды, нитрилы (например, циано-группа, цианоалкил), нитро-группа; серосодержащие группы, такие как тиолы, тиоэфиры, сульфоксиды и сульфоны (например, алкилтио-группа, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилтио-группа, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил); и гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов (например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил, изохинолинил, нафтридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил, бензотиазолил и карболинил).

В контексте настоящего изобретения, термин “алкокси-группа” означает алкил-O-; и термин “алканоил” означает алкил-CO-. Алкокси-заместители или алкокси-содержащие заместители могут быть замещены, например, одной или более алкильными группами, которые не несут дополнительных заместителей, если иное не указано ниже в Примерах или Формуле изобретения.

В контексте настоящего изобретения, термин “атом галогена” означает фторный, хлорный, бромный или иодный радикал, предпочтительно фторный, хлорный или бромный радикал, и более предпочтительно фторный или хлорный радикал.

Соединения, имеющие формулу I, могут содержать один или больше асимметричных атомов углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Оптически активные формы можно получать, например, разделением рацематов, асимметрическим синтезом или методом асимметрической хроматографии (хроматография с хиральными адсорбентами или элюентом). Настоящее изобретение охватывает все указанные формы.

В контексте настоящего изобретения, термин “фармацевтически приемлемая соль” означает любую фармацевтически приемлемую соль соединения, имеющего формулу I. Соли можно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические и органические кислоты и основания. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, щавелевую, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и тому подобные. Особенно предпочтительными являются фумаровая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, янтарная, серная и метансульфоновая кислоты. Приемлемые соли с основаниями включают соли щелочных металлов (например, натрия, калия), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния) и соли алюминия.

При осуществлении на практике способа по настоящему изобретению, эффективное количество любого соединения по настоящему изобретению или комбинации любого соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, вводят любым из обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, отдельно или в комбинации. Так, соединения или композиции можно вводить перорально (т.е., через ротовую полость), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, в форме суппозиториев или промываний), чрезкожно (например, методом электропорации кожи) или ингаляцией (например, с помощью аэрозоля), и в форме твердых, жидких или газообразных дозированных лекарственных форм, включая таблетки и суспензии. Введение можно осуществлять в виде однократных дозированных форм при непрерывной терапии или в виде однократных дозированных форм, принимаемых по необходимости. Терапевтическая композиция также может иметь форму масляной эмульсии или дисперсии в сочетании с липофильной солью, такой как памоевая кислота, или форму биоразлагаемой композиции с замедленным высвобождением для подкожного или внутримышечного введения.

Подходящие фармацевтические носители для приготовления композиций могут представлять собой твердые вещества, жидкости или газы. Таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, порошков, препаратов с кишечнорастворимым покрытием или препаратов, защищенных иным способом (например, связанных с ионообменной смолой, или упакованных в липидно-белковые везикулы), препаратов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей и тому подобных. Носитель может быть выбран из разных масел, включая масла минерального, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобные. Вода, насыщенный раствор хлорида натрия, водный раствор декстрозы и гликоли являются предпочтительными жидкими носителями, особенно (при условии изотоничности для крови) для растворов для инъекций. Например, препараты для внутривенного введения включают стерильные водные растворы действующего вещества (веществ), которые готовят растворением твердого действующего вещества (веществ) в воде с получением водного раствора, который стерилизуют. Подходящие фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюллозу, тальк, глюкозу, лактозу, тальк, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицеринмоностеарат, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобные. В композиции можно включать традиционные фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства или эмульгаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные добавки и тому подобные. Подходящие фармацевтические носители и препараты с ними описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences авторства E.W. Martin. Такие композиции в любом случае содержат эффективное количество действующего вещества совместно с подходящим носителем, которые объединяют для получения необходимой лекарственной формы с целью надлежащего введения реципиенту.

Дозировка соединения по настоящему изобретению зависит от многих факторов, таких как, например, способ введения, возраст и масса тела пациента, и состояние пациента, подвергающегося лечению, и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. Такое количество действующего соединения, определяемое лечащим врачом или ветеринаром, в настоящем тексте и в Формуле изобретения обозначается как “терапевтически эффективное количество". Например, дозировка соединения по настоящему изобретению обычно находится в диапазоне от около 1 мг до около 1000 мг в день. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество находится в диапазоне от около 1 мг до около 500 мг в день.

Следует понимать, что соединения, имеющие общую формулу I по настоящему изобретению, можно модифицировать по функциональным группам с получением производных, способных превращаться обратно в материнское соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, способные давать in vivo материнские соединения, имеющие общую формулу I, также входят в объем настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению можно получать из коммерчески доступных исходных веществ, применяя обычные методики и приемы синтеза, известные квалифицированным специалистам в данной области техники. Химические вещества можно приобретать в таких компаниях, как например Aldrich, Argonaut Technologies, VWR и Lancaster.

Cоединения, имеющие формулу I, можно получать согласно приведенной ниже Общей схеме реакции:

На Схеме 1, соединение, имеющее формулу 1, в котором PG представляет собой защитную группу, например 1,1-диметилэтоксикарбонильную (Boc) группу, известно в качестве обычного интермедиата, и получение соединения 1 будет представлено на Схеме 3.

Взаимодействие соединений 1 и 2 с получением алкина 3 можно проводить методом реакции сочетания Соногаширы алкина 1 и галогенуглеводорода 2 в подходящем инертном растворителе, например, ТГФ, при добавлении Pd(PPH₃)₂Cl₂, Et₃N и CuI, затем реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при средней температуре, например 90°C, и после завершения реакции образовавшееся соединение 3 можно выделять традиционными методами, например, гашением реакции водным раствором с последующим экстрагированием продуктов органическим растворителем, промыванием насыщенным раствором хлорида натрия, высушиванием и хроматографией на силикагеле, при необходимости (Sonogashira, K. (2002), "Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp²-carbon halides", J. Organomet. Chem. 653: 46-49; King, A. O.; Yasuda, N. (2004), "Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions in the Synthesis of Pharmaceuticals Organometallics in Process Chemistry", Top. Organomet. Chem. 6: 205-245).

Условия для снятия защитной группы с соединения 3 с получением соединения, имеющего структуру 4, зависят от конкретно выбранной защитной группы. Квалифицированным специалистам в органической химии известны разные возможные защитные группы и методики их снятия. В этом отношении полезным является список защитных групп, такой как приведенный в работе Wuts, P.G. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4^ое издание, процитированной выше. В одном варианте осуществления можно применять Boc ((1,1-диметилэтокси)карбонильную) группу. В этом случае, ее снятие с получением соединения, имеющего структуру 4, можно легко осуществлять обработкой с помощью кислоты, например трифторуксусной кислоты (ТФУК), в подходящем растворителе, например в дихлорметане, с последующей общеизвестной обработкой.

Дальнейшее превращение оединений, имеющих структуру 4, в соединения по настоящему изобретению зависит от конкретного целевого соединения. В случае, если введение сульфонильной группы необходимо для получения соединения, имеющего структуру 8, соединение, имеющее структуру 4, можно обрабатывать активированным сульфонильным производным 5, в котором Lv представляет собой уходящую группу, например, хлорид. Подобные превращения обычно осуществляют в присутствии органического или неорганического основания, например, триэтиламина (ТЭА) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Квалифицированным специалистам в органической химии известны общий спектр применимости таких реакций, и они способны выбирать подходящие условия для целевого соединения.

В случае, если необходим амид или карбамат, имеющий структуру 9 (R₄ = арил, гетероарил, алкил, алкокси-группа или арилалкокси-группа), соединение, имеющее структуру 4, можно обрабатывать активированным сложноэфирным производным 6, в котором Lv представляет собой подходящую уходящую группу для реакций ацилирования, например, атом галогена, такой как хлорид. Указанные реакции можно проводить в различных условиях, хорошо известных квалифицированным специалистам в органической химии. При одном наборе условий, ацилхлорид 6, в котором Lv представляет собой хлорид, можно вводить в реакцию с амином 4 в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре, в присутствии основания, например ТЭА, с последующей традиционной обработкой, включающей гашение водным раствором, экстрагирование продукта органическим растворителем, высушивание, упаривание и, необязательно, хроматографическую очистку полученного остатка.

В случае, если целевое соединение представляет собой N-арильное или N-гетероарильное производное, имеющее структуру 11, соединение, имеющее структуру 4, можно вводить в реакцию с соединением, имеющим структуру 7, в котором Lv представляет собой уходящую группу, подходящую для реакции по Бухвальду или реакции сочетания Чан-Лама, и R₂^'' представляет собой R₂ по настоящему изобретению или включает функциональную группу, которую можно превращать в R₂ по настоящему изобретению посредством манипуляций с заместителями и защитными группами после реакции сочетания. Типичные группы включают йодид, бромид и хлорид. Реакции обычно проводят в присутствии основания, которое может представлять собой сильное основание, такое как LiHMDS, или более слабое основание, такое как Cs₂CO₃, в присутствии палладиевого катализатора и подходящего лиганда. При выборе основания, растворителя и лиганда для частных случаев превращений можно руководствоваться описанием прецедентов в литературе (Surry, D. S. and Buchwald, S. L, Chem. Sci. 2011, 2: 27-50; D. M. T. Chan, K. L. Monaco, R.-P. Wang, M. P. Winteres, Тетраhedron Lett. 1998, 39: 2933-2936). Для арильного и гетероарильного фрагментов с высокореакционноспособными уходящими группами, например 2-фторпиридина, прямая реакция между таким соединением и соединением 4 в присутствии подходящего основания, например карбоната калия, при повышенной температуре, например 90-130°C, может влиять на их превращение в соединение, имеющее структуру 11.

В случае, если целевое соединение представляет собой мочевинное производное, имеющее структуру 12 (R₅ = арил, гетероарил, C₁-C₄-алкил, трифторметилалкил, R₅' = атом водорода, C₁-C₄-алкил, где R₅, R₅' и атом азота, к которому они присоединены, могут быть объединены с образованием азациклоалкана), соединение, имеющее структуру 4, можно обрабатывать изоцианатом в присутствии основания, например ТЭА, или обрабатывать амином в присутствии CDI, получая целевое соединение, имеющее структуру 12 (Johnson Douglas S., Ahn Kay, Kesten Suzanne, et al. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2009, 19(10):2865-2869; Satoshi Sasaki, Nobuo Cho, Yoshi Nara, et al. J. Med. Chem. 2003, 46 (1): 113-124).

Способ получения соединения, имеющего формулу I (для R₂=3-циано-5-фторфенил), представлен на Схеме 2. Соединения 1, приведенные на Схеме 1, удалением защитной группы переводят в алкин 13, который затем вступает в реакцию сочетания по Бухвальду с соединением 14, в котором X' представляет собой атом галогена, такой как йодид, бромид и хлорид, с получением соединения 15. Соединение 15 и 16 вводят в реакцию сочетания Соногаширы (Sonogashira, K., "Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp²-carbon halides", J. Organomet. Chem. 2002, 653: 46-49), получая соединения, имеющие формулу I (для R₂=3-циано-5-фторфенил).

Методика получения Соединения 1 представлена на Схеме 3. Соединение A коммерчески доступно в Wuxi AppTech; обработка соединения A подходящим окислителем, таким как IBX, в инертном растворителе, например ДМСО, дает альдегид B (Frigerio, M.; Santadostino, M.; Sputore, S.; Palmisano, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 7272). Реакция соединения B с реагентом Бестманна-Охиры диметил (1-диазо-2-оксопропил)-фосфонатом через гомологизацию Сейфера-Гилберта в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как метанол, дает целевые соединения, имеющие формулу 1 (S. Müller, B. Liepold, G. J. Roth, H. J. Bestmann, Synlett, 1996, 521-522; Ohira, S. Synthetic Commun. 1989, 19: 561-564).

Далее настоящее изобретение будет более подробно описано в разделе Примеры, которые являются иллюстративными и не ограничивают каким-либо образом объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение трет-бутил 1-этинил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата:

Экспериментальная часть:

Методика получения B:

В раствор соединения A (3.50 г, 16.4 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли IBX (6.89 г, 24.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, соединение A прореагировало полностью. Белую суспензию разбавляли этилацетатом (50 мл), фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл), затем насыщенным раствором Na₂SO₃ (50 мл) (тест на бумаге с KI, отрицательно), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Полученный сырой продукт B (2.95 г, выход: 85%) применяли в последующей стадии без дополнительной очистки.

Методика получения 1:

В раствор соединения B (2.95 г, 13.9 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли K₂CO₃ (5.79 г, 41.8 ммоль), и затем добавляли соединение C (4.83 г, 25.1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, соединение B прореагировало полностью, и детектировалось одно новое пятно. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и водой (40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая продукт 1 (2.70 г, выход: 93%).

Пример 2

Методика получения 1-этинил-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

В раствор соединения 1 (2.0 г, 9.65 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ТФУК (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 1. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный после упаривания остаток растворяли в MeOH, затем нейтрализовывали до pH 8-9 основной смолой, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт 2 (1.0 г, неочищенный), который использовали в следующей стадии без очистки.

Пример 3

Получение 3-(1-этинил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-5-фторбензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения 4:

В раствор соединения 2 (1.0 г, 9.33 ммоль) и соединения 3 (1.5 г, 11.2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (2.5 г, 18.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный после упаривания остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания, который очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая продукт 4 (450 мг, выход: 21%).

Пример 4

Получение 1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения 5:

Смесь соединения 1 (640.00 мг, 3.09 ммоль), соединения 4 (732.33 мг, 4.64 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (216.89 мг, 309.00 мкмоль), Et₃N (625.35 мг, 6.18 ммоль) и CuI (58.85 мг, 309.00 мкмоль) помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи вместе с ТГФ (20 мл). Герметично закрытую пробирку дважды дегазировали азотом и затем нагревали при 90°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение полностью прореагировало. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЭА (20 мл) и воду (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом колоночной хроматографии, получая продукт 5 (800.00 мг, выход: 91.05%).

LCMS: m/z, 285 (M+H)⁺.

Методика получения 6:

В смесь соединения 5 (700.00 мг, 2.46 ммоль) и ДХМ (20 мл) добавляли ТФУК (4 мл)в один прием при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. LCMS-анализ показал, что реакция прошла полностью. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении при 50°C. Полученный после упаривания остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (50 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл x 1), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая продукт 6 (400.00 мг, выход: 88.26%).

Иллюстративное соединение 1

Получение 3-фтор-5-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-3-ил) бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 1:

В смесь соединения 6 (400.00 мг, 2.17 ммоль) и соединения 3 (868.04 мг, 4.34 ммоль) в толуоле (20 мл) в один прием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Pd(dba)₂ (124.84 мг,217.00 мкмоль), Cs₂CO₃(1.41 г,4.34 ммоль) и Ксантфос (125.62 мг, 217.00 мкмоль). Полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 18 часов. LCMS-анализ показал, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении при 60°C. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая Соединение 1 (292.00 мг, выход: 44.06%).

LCMS: m/z, 304 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.54 (д, J = 4.65 Гц, 1H), 7.63 (тд, J = 7.76, 1.59 Гц, 1H), 7.38 (д, J = 7.83 Гц, 1H), 7.21 (дд, J = 7.09, 5.38 Гц, 1H), 6.66 (д, J = 7.58 Гц, 1H), 6.54 (с, 1H), 6.38-6.45 (м, 1H), 3.72 (д, J = 9.05 Гц, 1H), 3.41-3.54 (м, 3H), 2.19 (дт, J = 8.31, 4.40 Гц, 1H), 1.43 (дд, J = 8.07, 4.89 Гц, 1H), 0.98 (т, J = 5.01 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 2

Получение 3-(4-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 2:

В смесь соединения 6 (100.00 мг, 542.77 мкмоль) и соединения 7 (361.49 мг, 1.63 ммоль) в толуоле (5.00 мл) в один прием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Pd(dba)₂ (31.21 мг, 54.28 мкмоль), Cs₂CO₃ (353.69 мг,1.09 ммоль) и Ксантфос (31.41 мг, 54.28 мкмоль). Полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 18 часов. LCMS-анализ показал, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении при 60°C. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 2 (15.00 мг, выход: 9.72%).

LCMS: m/z, 279 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ 8.48 (д, J = 4.85 Гц, 1H), 7.56 (тд, J = 7.72, 1.76 Гц, 1H), 7.32 (д, J = 7.94 Гц, 1H), 7.09-7.17 (м, 1H), 6.86 (т, J = 8.71 Гц, 2H), 6.37-6.47 (м, 2H), 3.69 (д, J = 8.60 Гц, 1H), 3.48 (д, J = 8.82 Гц, 1H), 3.19-3.35 (м, 2H), 2.07 (дт, J = 8.21, 4.38 Гц, 1H), 1.27 (дд, J = 8.05, 4.52 Гц, 1H), 1.05 (т, J = 4.63 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 3

Получение 1-(пиридин-2-илэтинил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 3:

В смесь соединения 6 (100.00 мг, 542.77 мкмоль) и соединения 8 (299.73 мг, 1.09 ммоль) в толуоле (5.00 мл) в один прием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Pd(dba)₂(31.21 мг, 54.28 мкмоль), Cs₂CO₃ (353.69 мг, 1.09 ммоль) и Ксантфос (31.41 мг, 54.28 мкмоль). Полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 18 часов. LCMS-анализ показал, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении при 60°C. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 3 (8.00 мг, выход: 4.36%).

LCMS: m/z, 345 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.54 (д, J = 4.85 Гц, 1H), 7.63 (тд, J = 7.72, 1.76 Гц, 1H), 7.39 (д, J = 7.72 Гц, 1H), 7.20 (дд, J = 7.06, 5.51 Гц, 1H), 7.07 (д, J = 8.60 Гц, 2H), 6.51 (д, J=9.26 Гц, 2H), 3.76 (д, J = 8.82 Гц, 1H), 3.55 (д, J = 9.04 Гц, 1H), 3.32-3.46 (м, 2H), 2.10-2.19 (м, 1H), 1.36 (дд, J = 8.05, 4.52 Гц, 1H), 1.05 (т, J = 4.63 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 4

Получение 3-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 4:

В смесь соединения 6 (100.00 мг, 542.77 мкмоль) и соединения 9 (152.96 мг, 1.09 ммоль) в ДХМ (20 мл) в один прием при комнатной температуре на воздухе добавляли Cu(OAc)₂ (197.17 мг, 1.09 ммоль) и пиридин (128.80 мг, 1.63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ТСХ, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 4 (30.00 мг, выход: 19.64%).

LCMS: m/z, 280.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.55-8.54 (м, 1H), 7.84 (с, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.64-7.61 (м, 1H), 7.40-7.38 (м, 1H), 7.23-7.21 (м, 1H), 6.54-6.51 (м, 1H), 3.78-3.76 (м, 1H), 3.57-3.55 (м, 1H), 3.48-3.45 (м, 2H), 2.20-2.18 (м, 1H), 1.44-1.40 (м, 1H), 1.04-1.01 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 5

Получение 3-(фенилсульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 5:

В смесь соединения 6 (150.00 мг, 814.16 мкмоль) и ТЭА (247.15 мг, 2.44 моль) в ДХМ (15 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли соединение 10 (287.59 мг, 1.63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. LCMS-анализ показал, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл x 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая продукт Соединение 5 (100.00 мг, выход: 33.51%).

LCMS: m/z, 325.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.51-8.49 (м, 1H), 7.80-7.79 (м, 2H), 7.63-7.54 (м, 4H), 7.33-7.31 (м, 1H), 7.20-7.18 (м, 1H), 3.76-3.74 (м, 1H), 3.60-3.58 (м, 1H), 3.18-3.12 (м, 2H), 1.90-1.88 (м, 1H), 1.23-1.20 (м, 1H), 1.14-1.11 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 6

Получение 3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 6:

Смесь соединения 6 (100.00 мг, 542.77 мкмоль), соединения 11 (191.04 мг, 1.09 ммоль), Ксантфос (31.41 мг, 54.28 мкмоль), Cs₂CO₃ (530.54 мг, 1.63 ммоль) и Pd(dba)₂ (31.21 мг, 54.28 мкмоль) помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи вместе с толуолом (8 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 130°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью, после охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ТСХ, затем методом препаративной ВЭЖХ, получая Соединение 6 (17.00 мг, выход: 5.10%).

LCMS: m/z, 280.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.54-8.53 (м, 1H), 8.01-7.99 (м, 1H), 7.64-7.62 (м, 1H), 7.39-7.37 (м, 1H), 7.23-7.20 (м, 2H), 6.31-6.28 (м, 1H), 3.92-3.89 (м, 1H), 3.75-3.72 (м, 1H), 3.57-3.50 (м, 2H), 2.16-2.12 (м, 1H), 1.39-1.36 (м, 1H), 1.02-1.00 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 7

Получение 3-фтор-5-(1-(пиразин-2-илэтинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-3-ил) бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения 13:

В раствор соединения 1 (300.00 мг, 1.45 ммоль) и соединения 12 (345.16 мг, 2.17 ммоль) в ТГФ (5 мл), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (50.80 мг, 72.37 мкмоль), добавляли ТЭА (439.38 мг, 4.34 ммоль) и CuI (27.57 мг, 144.74 мкмоль), реакционную смесь помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи. Герметично закрытую пробирку нагревали при 90°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая продукт 13 (300.00 мг, выход: 72.41%).

Методика получения 14:

Соединение 13 (300.00 мг, 1.05 ммоль) растворяли в ТФУК (1 мл) и ДХМ (5 мл), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь упаривали досуха, и полученный остаток подщелачивали добавлением 15%-го водного раствора NaOH (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, и упаривали досуха, получая продукт 14 (160.00 мг, неочищенный), который напрямую использовали в следующей стадии.

Методика получения Соединения 7:

Смесь соединения 3 (160.00 мг, 863.84 мкмоль), соединения 14 (320.06 мг, 1.30 ммоль), Pd(dba)₂ (49.67 мг, 86.38 мкмоль), Cs₂CO₃ (844.37 мг, 2.59 ммоль) и Ксантфос (41.18 мг, 86.38 мкмоль) помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи вместе с толуолом (4 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЭА (10 мл) и воду (10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая продукт Соединение 7 (85.00 мг, выход: 32.33%).

LCMS: m/z, 305.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1.06 (т, J = 5.2 Гц, 1H), 1.48 (дд, J = 5.2, 8.0 Гц, 1H), 2.25 (т, J = 4.0 Гц, 1H), 3.48-3.53 (м, 3H), 3.76 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 6.44 (д, J = 11.8 Гц, 1H), 6.57 (с, 1H), 6.69 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 8.47 (д, J = 2.8 Гц, 1H), 8.52 (с, 1H), 8.64 (с, 1H).

Иллюстративное соединение 8

Получение 3-фтор-5-(1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-3-ил) бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения 16:

Смесь соединения 1 (300.00 мг, 1.45 ммоль), соединения 15 (460.21 мг, 2.89 ммоль), CuI (27.57 мг, 144.74 мкмоль), ТЭА (439.38 мг, 4.34 ммоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂(50.80 мг, 72.37 мкмоль) помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи вместе с ТГФ (10 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 90°C в течение 1 часа в микроволновой печи. LCMS-анализ показал полное исчезновение исходного соединения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный после упаривания остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, получая продукт 16 (300.00 мг, выход: 61.89%).

LCMS: m/z, 230.2 (M+H)⁺.

Методика получения 17:

В раствор соединения 16 (250.00 мг, 876.15 мкмоль) в ДХМ (4.5 мл) добавляли ТФУК (1.5 мл) в один прием при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. LCMS-анализ показал, что реакция прошла полностью. В реакционную смесь добавляли насыщенный Na₂CO₃ (3 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл x 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая продукт 17 (150.00 мг, неочищенный).

LCMS: m/z, 186.1 (M+H)⁺.

Методика получения Соединения 8:

Смесь соединения 17 (150.00 мг, 809.85 мкмоль), соединения 3 (400.08 мг, 1.62 ммоль), Ксантфос (46.86 мг, 80.98 мкмоль), Cs₂CO₃ (791.59 мг, 2.43 ммоль) и Pd(dba)₂ (46.57 мг, 80.98 мкмоль) помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи вместе с толуолом (8 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 110°C в течение 1 часа в микроволновой печи. LCMS-анализ показал полное исчезновение исходного соединения, после охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая продукт Соединение 8 (30.00 мг, выход: 12.15%).

LCMS: m/z, 305.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.71-8.69 (м, 1H), 7.25-7.22 (м, 1H), 6.68-6.66 (м, 1H), 6.54 (с, 1H), 6.43-6.40 (м, 1H), 3.75-3.73 (м, 1H), 3.54-3.52 (м, 2H), 3.46-3.44 (м, 1H), 2.29-2.25 (м, 1H), 1.53-1.49 (м, 1H), 1.05-1.02 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 9

Получение 3-фтор-5-(1-((3-метилпиридин-2-ил) этинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-3-ил) бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения 19:

Смесь соединения 1 (500.00 мг, 2.41 ммоль), соединения 18 (539.46 мг, 3.14 ммоль), CuI (22.97 мг, 120.62 мкмоль), Et₃N (732.31 мг, 7.24 ммоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (84.66 мг, 120.62 мкмоль) помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи вместе с ТГФ (8 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 95°C в течение 1 часа в микроволновой печи. LCMS-анализ показал полное исчезновение исходного соединения, и был детектирован целевой продукт. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЭА (80 мл) и насыщенный водный раствор Na₂CO₃(20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (40 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом колоночной хроматографии, получая продукт 19 (600.00 мг, выход: 83.44%).

LCMS: m/z, 299.1 (M+H)⁺.

Методика получения 20:

В раствор соединения 19 (350.00 мг, 1.17 ммоль) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре добавляли ТФУК (1 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение исходного соединения, и был детектирован целевой продукт, затем реакционную смесь упаривали досуха и разбавляли водой (10 мл). Водную фазу подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO₃ до pH=7, водный слой экстрагировали этилацетатом (40 мл x 2), органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме, получая продукт 20 (200.24 мг, неочищенный).

LCMS: m/z, 199.2 (M+H)⁺.

Методика получения Соединения 9:

Смесь соединения 20 (150.00 мг, 756.58 мкмоль), соединения 3 (224.26 мг, 907.90 мкмоль), Ксантфос (3.61 мг, 7.57 мкмоль), Cs₂CO₃ (739.53 мг, 2.27 ммоль) и Pd(dba)₂(4.35 мг, 7.57 мкмоль) помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи вместе с ДМФА (8 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 120°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЭА (80 мл) и насыщенный водный раствор Na₂CO₃ (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (60 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая продукт Соединение 9 (59.00 мг, выход: 24.42%).

LCMS: m/z, 318.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.38 (д, J = 4.19 Гц, 1H), 7.51-7.47 (м, 1H), 7.15-7.12 (м, 1H), 6.68-6.62 (м, 1H), 6.55 (с, 1H), 6.45-6.41 (м, 1H), 3.77-3.74 (м, 1H), 3.42-3.58 (м, 3H), 2.42 (с, 3H), 2.14-2.25 (м, 1H), 1.38-1.51 (м, 1H), 1.00 (т, J = 4.96 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 10

Получение 3-фенил-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 10:

В смесь соединения 6 (100.00 мг, 542.77 мкмоль) и соединения 21 (110.73 мг, 542.77 мкмоль) в толуоле (5 мл) в один прием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Pd(dba)₂ (31.21 мг, 54.28 мкмоль), Cs₂CO₃ (353.69 мг, 1.09 ммоль) и Ксантфос (31.41 мг, 54.28 мкмоль). Полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 18 часов. LCMS-анализ показал, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении при 60°C. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая продукт Соединение 10 (9.00 мг, выход: 6.14%).

LCMS: m/z, 261.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ м.д. 8.54 (д, J = 4.41 Гц, 1H), 7.55-7.69 (м, 1H), 7.40 (с, 1H), 7.21 (д, J = 7.72 Гц, 3H), 6.72 (т, J = 7.28 Гц, 1H), 6.57 (д, J = 8.16 Гц, 2H), 3.80 (д, J = 8.82 Гц, 1H), 3.59 (д, J = 9.26 Гц, 1H), 3.31-3.46 (м, 2H), 2.10-2.18 (м, 1H), 1.34 (дд, J = 8.05, 4.52 Гц, 1H), 1.08 (т, J = 4.63 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 11

Получение 3-фтор-5-(1-(пиридазин-3-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения 23:

Смесь соединения 1 (300.54 мг, 1.45 ммоль), соединения 22 (448.01 мг, 2.17 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (101.78 мг, 145.00 мкмоль), Et₃N (293.45 мг, 2.90 ммоль) и CuI (27.62 мг, 145.00 мкмоль) помещали в пробирку для проведения реакций в микроволновой печи вместе с ТГФ (10 мл). Герметично закрытую пробирку дважды дегазировали азотом и затем нагревали при 90°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение полностью прореагировало. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЭА (60 мл) и воду (60 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (60 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, упаривали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали методом колоночной хроматографии, получая продукт 23 (220.00 мг, выход: 53.17%).

LCMS: m/z, 286.1 (M+H)⁺.

Методика получения 24:

В смесь соединения 23 (220.00 мг, 771.01 мкмоль) в ДХМ (8 мл) в один прием при комнатной температуре добавляли ТФУК (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа LCMS-анализ показал, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении при 50°C. Полученный после упаривания остаток выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (30 мл) и перемешивали в течение 2 мин. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 1), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая продукт 24 (100.00 мг, неочищенный).

LCMS: m/z, 186.1 (M+H)⁺.

Методика получения Соединения 11:

В смесь соединения 24 (80.00 мг, 431.92 мкмоль) и соединения 3 (160.03 мг, 647.88 мкмоль) в толуоле (5 мл) в один прием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Pd(dba)₂ (24.84 мг, 43.19 мкмоль), Cs₂CO₃ (281.46 мг, 863.84 мкмоль) и Ксантфос (24.99 мг, 43.19 мкмоль). Полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 1 часа. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении при 60°C, получая остаток после упаривания, который очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 11 (3.40 мг, выход: 2.53%).

LCMS: m/z, 305.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.05 (дд, J=5.01, 1.59 Гц, 1H), 7.42-7.50 (м, 1H), 7.37 (дд, J=8.44, 5.01 Гц, 1H), 6.62 (д, J=7.83 Гц, 1H), 6.50 (с, 1H), 6.34-6.40 (м, 1H), 3.67-3.74 (м, 1H), 3.47 (с, 3H), 2.20 (дт, J=8.31, 4.40 Гц, 1H), 1.44 (дд, J=8.19, 5.01 Гц, 1H), 1.00 (т, J=5.01 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 12

Получение соединения 3-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-5-фторбензонитрил:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 12:

Смесь соединения 4 (30.0 мг, 132.6 мкмоль), соединения 25 (31.7 мг, 132.6 мкмоль), CuI (2.5 мг, 13.2 мкмоль), PPh₃ (3.4 мг, 13.2 мкмоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (4.6 мг, 6.63 мкмоль) в ТЭА (12 мл) и ТГФ (12 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 35~40°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 4. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 12 (15 мг, выход: 33%).

LCMS: m/z, 337.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.26 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 7.24 (с, 1H), 7.10 (дд, J = 4.8 Гц, 1H), 6.62 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 6.5 (с, 1H), 6.37 (дт, J = 13.6 Гц, 1H), 3.67 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.48 (м, 3H), 2.14(м, 1H), 1.36 (дд, J = 8.4 Гц, 1H), 0.99 (т, J = 10 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 13

Получение 3-фтор-5-(1-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 13:

Смесь соединения 4 (70.0 мг, 309 мкмоль), соединения 26 (53.0 мг, 309 мкмоль), CuI (5.8 мг, 30.9 мкмоль), PPh₃ (8.1 мг, 30.9 мкмоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (10.8 мг, 15.4 мкмоль) в ТЭА (1 мл) и ТГФ (1 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 4. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaCl (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 13 (23 мг, выход: 23%).

LCMS: m/z, 317.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.57 (с, 1H), 7.27 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.13 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 6.70 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 6.57 (с, 1H), 6.45 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.75 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.55 (м, 3H), 2.85 (с, 3H), 2.23 (с, 1H), 1.48 (с, 1H), 1.01 (т, J = 9.6 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 14

Получение 3-(1-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-5-фторбензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 14:

Смесь соединения 4 (80.0 мг, 353 мкмоль), соединения 27 (68.0 мг, 353 мкмоль), CuI (6.7 мг, 35.3 мкмоль), PPh₃ (9.2 мг, 35.3 мкмоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (12.4 мг, 17.6 мкмоль) в ТЭА (1 мл) и ТГФ (1 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 35~40°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 4. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 14 (26 мг, выход: 21%).

LCMS: m/z, 337.1 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.57 (т, J = 16 Гц, 1H), 7.35 (т, J = 18 Гц, 2H), 6.71 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 6.57 (с, 1H), 6.46 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.76 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.56 (м, 3H), 2.25 (м, 1H), 1.48 (м, 1H), 1.04 (т, J = 10 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 15

Получение 3-фтор-5-(1-((6-метоксипиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 15:

Смесь соединения 4 (80.0 мг, 353 мкмоль), соединения 28 (66.4 мг, 353 мкмоль), CuI (6.7 мг, 35.3 мкмоль), PPh₃ (9.2 мг, 35.3 мкмоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (12.4 мг, 17.6 мкмоль) в ТЭА (1 мл) и ТГФ (1 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 35~40°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 4. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 15 (15.0 мг, выход: 12%).

LCMS: m/z, 333.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.55 (т, J = 15.6 Гц, 1H), 7.04 (д, J = 7.2 Гц, 2H), 6.73 (т, J = 19.6 Гц, 2H), 6.58 (с, 1H), 6.46 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.98 (с, 3H), 3.76 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.55 (м, 3H), 2.25 (м, 1H), 1.49 (т, J = 13.2 Гц, 1H), 1.02 (т, J = 10 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 16

Получение 3-(2-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 16:

Смесь соединения 6 (60.0 мг, 325 мкмоль), соединения 29 (72.3 мг, 325 мкмоль), Cs₂CO₃(212.0 мг, 651 мкмоль), Ксантфос (18.8 мг, 32.5 мкмоль) и Pd₂(dba)₃(29.8 мг, 32.5 мкмоль) в диоксане (4 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 16 (30 мг, выход: 33%).

LCMS: m/z, 304.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.48 (д, J = 4.8 Гц, 1H), 7.55 (м, 1H), 7.33 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.17 (м, 1H), 6.94 (м, 2H), 6.69 (м, 2H), 3.86 (м, 1H), 3.68 (м, 1H), 3.38 (м, 2H), 2.01 (м, 1H), 1.20 (т, J = 7.6 Гц, 2H).

Иллюстративное соединение 17

Получение 3-(2-хлорфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 17:

Смесь соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль), соединения 30 (129 мг, 542 мкмоль), Cs₂CO₃(353 мг, 1.09 ммоль), Ксантфос (31.4 мг, 54.2 мкмоль) и Pd₂(dba)₃(49.7 мг, 54.2 мкмоль) в диоксане (1 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 17 (33 мг, выход: 20%).

LCMS: m/z, 278.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.55 (д, J = 4 Гц, 1H), 7.63 (м, 1H), 7.39 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.31 (м, 1H), 7.20 (м, 2H), 6.96 (м, 2H), 3.90 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.76 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.33 (м, 2H), 2.03 (м, 1H), 1.50 (т, J = 9.2 Гц, 1H), 1.20 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 18

Получение 3-(3-хлорфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 18:

Смесь соединения 6 (80 мг, 434 мкмоль), соединения 31 (103 мг, 434 мкмоль), Cs₂CO₃(282 мг, 868 мкмоль), Ксантфос (24.1 мг, 43.4 мкмоль) и Pd₂(dba)₃(39.7 мг, 43.4 мкмоль) в диоксане (4 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 18 (34 мг, выход: 26%).

LCMS: m/z, 294.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.48 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 7.58 (м, 1H), 7.33 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.15 (м, 1H), 7.06 (т, J = 16 Гц, 1H), 6.62 (д, J = 8 Гц, 1H), 6.46 (с, 1H), 6.37 (м, 1H), 3.70 (д, J = 8.8Гц, 1H), 3.48 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.38 (м, 2H), 2.10 (м, 1H), 1.32 (м, 1H), 0.97 (т, J = 9.6 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 19

Получение 3-(4-хлорфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 19:

Смесь соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль), соединения 32 (129 мг, 542 мкмоль), Cs₂CO₃(353 мг, 1.09 ммоль), Ксантфос (31.4 мг, 54.2 мкмоль) и Pd₂(dba)₃(49.7 мг, 54.2 мкмоль) в диоксане (4 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 19 (43 мг, выход: 26%).

LCMS: m/z, 294.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃):δ 8.58 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 7.67 (м, 1H), 7.42 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.24 (м, 3H), 6.51 (д, J = 9.2 Гц, 2H), 3.79 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.58 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.44 (м, 2H), 2.19 (м, 1H), 1.40 (м, 1H), 1.10 (т, J = 9.2 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 20

Получение 3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 20:

Смесь соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль), соединения 33 (113 мг, 542 мкмоль), Cs₂CO₃(353 мг, 1.09 ммоль), Ксантфос (31.4 мг, 54.2 мкмоль) и Pd₂(dba)₃(49.7 мг, 54.2 мкмоль) в диоксане (4 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при комнатной температуре, и затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 20 (35 мг, выход: 20%).

LCMS: m/z, 294.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.58 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 7.68 (м, 1H), 7.42 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.25 (м, 1H), 6.46 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 6.33 (с, 1H), 6.17 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.75 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.53 (м, 3H), 2.20 (м, 1H), 1.44 (м, 1H), 1.03 (т, J = 9.6 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 21

Получение 3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 21:

Смесь соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль), соединения 34 (139 мг, 542 мкмоль), Cs₂CO₃(353 мг, 1.09 ммоль), Ксантфос (31.4 мг, 54.2 мкмоль) и Pd₂(dba)₃(49.7 мг, 54.2 мкмоль) в диоксане (4 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 21 (43 мг, выход: 25%).

LCMS: m/z, 312.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.58 (д, J = 4 Гц, 1H), 7.67 (т, J = 14 Гц, 1H), 7.42 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.24 (т, J = 12 Гц, 1H), 7.03 (м, 1H), 6.63 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.91 (м, 1H), 3.73 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 3.45 (м, 2H), 2.11 (м, 3H), 1.32 (м, 2H).

Иллюстративное соединение 22

Получение 3-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 22:

Смесь соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль), соединения 35 (139 мг, 542 мкмоль), Cs₂CO₃(353 мг, 1.09 ммоль), Ксантфос (31.4 мг, 54.2 мкмоль) и Pd₂(dba)₃(49.7 мг, 54.2 мкмоль) в диоксане (4 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 22 (30 мг, выход: 17%).

LCMS: m/z, 312.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.58 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 7.67 (т, J = 14 Гц, 1H), 7.42 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.25 (м, 2H), 6.36 (м, 2H), 3.75 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.54 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.46 (м, 2H), 2.20 (м, 1H), 1.43 (м, 2H), 1.07 (т, J = 9.2 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 23

Получение 2-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) изоникотинонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 23:

В раствор соединения 6 (99 мг, 0.54 ммоль) и соединения 36 (99 мг, 81 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли K₂CO₃ (0.15 г, 1.09 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. После того как ДМФА упарили в вакууме, полученный остаток разбавляли этилацетатом (5 мл), затем промывали водой, органический слой очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 23 (100 мг, выход: 64%).

LCMS: m/z, 286.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.58 (д, J = 4 Гц, 1H), 8.28 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 7.67 (м, 1H), 7.43(д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.25 (т, J = 12.4 Гц, 1H), 6.77 (д, J = 4.8 Гц, 1H), 6.54 (с, 1H), 4.00 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.80 (д, J = 10 Гц, 1H), 3.68 (м, 2H), 2.23 (м, 1H), 1.48 (м, 2H), 0.98 (т, J =10 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 24

Получение 5-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b] пиридина:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 39:

В раствор соединения 37 (300 мг, 1.52 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (109 мг, 4.56 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0.5 часа, затем добавляли соединение 38 (380 мг, 2.28 ммоль), полученную смесь перемешивали при 0~25°C в течение 4 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 37, и был детектирован один основной пик с целевой молекулярной массой. Реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл) и затем разбавляли этилацетатом (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая продукт 37 (380 мг, выход: 76%).

Методика получения 40:

Смесь соединения 6 (150 мг, 814 мкмоль), соединения 39 (266 мг, 814 мкмоль), Cs₂CO₃ (530 мг, 1.63 ммоль), Ксантфос (47 мг, 81 мкмоль,) и Pd₂(dba)₃ (74 мг, 81 мкмоль) в диоксане (3 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая продукт 40 (200 мг, выход: 57%).

Методика получения Соединения 24:

В раствор соединения 40 (200 мг, 464 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли TBAF (1M, 696 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 40. Реакционную смесь гасили добавлением воды (15 мл) при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 24 (6.02 мг, выход: 4.3%).

LCMS: m/z, 300.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 11.79 (с, 1H), 8.80 (д, J = 5.6 Гц, 1H), 8.57 (т, J = 8 Гц, 1H), 8.17 (м, 2H), 8.02 (т, J = 7.2 Гц, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.07 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 6.59 (с, 1H), 4.22 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.98 (м, 3H), 2.63 (м, 1H), 1.60 (м, 1H), 1.30 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 25

Получение 5-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1H-бензо[d] имидазола:

Экспериментальная часть:

Методика получения 42:

В раствор соединения 41 (400 мг, 2.03 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (146 мг, 6.09 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0.5 часа, затем добавляли соединение 38 (507 мг, 3.04 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0~25°C в течение 4 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 41, и был детектирован один основной пик с целевой молекулярной массой. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл) и затем разбавляли этилацетатом (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая целевой продукт 42 (503 мг, выход: 75%).

Методика получения 43:

Смесь соединения 6 (200 мг, 1.09 ммоль), соединения 42 (356 мг, 1.09 ммоль), Ксантфос (63 мг, 109 мкмоль,) и Pd₂(dba)₃ (99 мг, 109 мкмоль) и t-BuONa (209 мг, 2.18 ммоль) в диоксане (4 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая продукт 43 (259 мг, выход: 55%).

Методика получения Соединения 25:

В раствор соединения 43 (227.00 мг, 527.15 мкмоль) в ТГФ (1 мл) добавляли TBAF (0.15 мл, 1н. TBAF/ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов, согласно данным ТСХ-мониторинга большая часть соединения 43 прореагировала полностью, реакцию гасили водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл x 2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили и упаривали. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 25 (30.00 мг, выход: 18.95%).

LCMS: m/z, 300.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9.12 (с, 1H), 8.78 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 8.58 (т, J = 8 Гц, 1H), 8.12 (д, J = 8 Гц, 1H), 8.02 (т, J = 7.2 Гц, 1H), 7.66 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 7.07 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 6.87 (с, 1H), 4.01 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.79 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.56 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.50 (м, 1H), 2.49 (м, 1H), 1.60 (м, 1H), 1.30 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 26

Получение (3-хлорфенил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 26:

В раствор соединения 6 (50.0 мг, 271 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТЭА (54.9 мг, 542 мкмоль) и соединение 44 (49.8 мг, 284 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 0°C и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 26 (31.0 мг, выход: 35%).

LCMS: m/z, 322.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.56 (с, 1H), 7.65 (т, J = 15.6 Гц, 1H), 7.45 (м, 4H), 7.23 (д, J = 5.2 Гц, 1H), 4.48 (м, 1H), 3.85 (м, 3H), 2.09 (дт, J = 3.6 Гц, 1H), 1.39 (т, J = 13.2 Гц, 1H), 0.85 (с, 1H).

Иллюстративное соединение 27

Получение пиридин-2-ил(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 27:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (1 мл) при 0°C добавляли HATU (227 мг, 597.05 мкмоль), ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль), соединение 45 (73.5 мг, 597 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 5 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенный органический слой упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 27 (59.0 мг, выход: 37%).

LCMS: m/z, 289.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.61 (м, 2H), 7.85 (м, 2H), 7.67 (м, 1H), 7.44 (м, 2H), 7.24 (м, 1H), 4.44 (м, 2H), 4.10 (м, 1H), 3.77 (т, J = 12.8 Гц, 1H), 2.10 (м, 1H), 1.38 (м, 1H), 0.92 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 28

Получение фенил(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 28:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль), соединение 46 (80.1 мг, 569 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0~20°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 28 (67 мг, выход: 42%).

LCMS: m/z, 288.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.54 (с, 1H), 7.65 (м, 1H), 7.45 (д, J = 6 Гц, 4 H), 7.36 (д, J = 7.6 Гц, 1 H), 7.23 (д, J = 4.8 Гц, 1 H), 7.50 (м, 1H), 3.85 (м, 3H), 2.09 (м, 1H), 1.37 (м, 1H), 0.85 (с, 1H).

Иллюстративное соединение 29

Получение 2-фенил-1-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 29:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль) и соединение 47 (92.3 мг, 597 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 ~20°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 29 (76.0 мг, выход: 46%).

LCMS: m/z, 302.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.55 (д, J = 2.8 Гц, 1 H), 7.64 (м, 1H), 7.34 (м, 7 H), 4.16 (д, J = 11.6 Гц, 1 H), 3.96 (м, 1 H), 3.68 (м, 4H), 2.03 (м, 1H), 1.35 (м, 1H), 0.76 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 30

Получение (2-хлорфенил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 30:

В раствор соединения 6 (50.0 мг, 271 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТЭА (54.9 мг, 542 мкмоль) и соединение 48 (47.5 мг, 271 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 0°C и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 30 (35.0 мг, выход: 39%).

LCMS: m/z, 322.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.56 (м, 1 H), 7.66 (м, 1H), 7.42 (м, 4 H), 7.34 (м, 2 H), 4.41 (м, 1 H), 3.72 (м, 2 H), 3.46(м, 1H), 2.13 (м, 1H), 1.41 (м, 1H), 1.00 (с, 1H).

Иллюстративное соединение 31

Получение 1-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пентан-1-она:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 31:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль) и соединение 49 (68.7 мг, 569 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0~20°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 31 (98 мг, выход: 67%).

LCMS: m/z, 268.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.53 (т, J = 8 Гц, 1H), 7.61 (м, 1H), 7.37 (т, J = 14 Гц, 1H), 7.19 (м, 1H), 4.10 (д, J = 12 Гц, 1H), 3.89 (д, J = 12 Гц, 1H), 3.78 (д, J = 10 Гц, 1H), 3.72 (м, 1H), 3.56 (м, 2H), 2.24 (м, 2H), 2.05 (м, 1H), 1.60 (м, 1H), 1.36 (м, 3H), 0.92 (м, 3H),0.81 (т, J = 10 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 32

Получение 3-фенил-1-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропан-1-она:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 32:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль) и соединение 50 (91.5 мг, 542 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0~20°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 32 (86.0 мг, выход: 50%).

LCMS: m/z, 316.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.55 (д, J = 4.4 Гц, 1 H), 7.64 (м, 1H), 7.38 (м, 7 H), 4.12 (м, 1 H), 3.70 (м, 3 H), 2.98 (т, J = 15.6 Гц, 2 H), 2.56 (м, 2 H), 2.02(м, 1H), 1.34 (м, 1H), 0.72 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 33

Получение (4-хлорфенил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 33:

В раствор соединения 6 (50.0 мг, 271 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТЭА (54.9 мг, 542 мкмоль) и соединение 51 (47.5 мг, 271 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 33 (34.0 мг, выход: 38%).

LCMS: m/z, 322.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.56 (с, 1H), 7.65 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.41 (м, 5H), 7.23 (м, 1H), 4.49 (м, 1H), 3.86 (м, 3H),2.09 (м, 1H), 1.38 (м, 1H), 0.85(с, 1H).

Иллюстративное соединение 34

Получение 3-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 34:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль) и соединение 52 (120 мг, 569 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0~20°C в течение 1 часа. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 34 (93.0 мг, выход: 47%). LCMS: m/z, 358.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.55 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 7.82 (с, 1H), 7.72 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.70 (м, 2H), 7.53 (т, J = 8 Гц, 1H), 7.35 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.22 (м, 1H), 3.81 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.64 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.23 (м, 2H), 1.98 (м, 1H), 1.30 (м, 1H), 1.17 (т, J = 10.4 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 35

Получение 3-((4-хлорфенил)сульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 35:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль) и соединение 53 (120 мг, 569 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 ~20°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 35 (84.0 мг, выход: 43%).

LCMS: m/z, 358.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.50 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 7.73 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 7.59 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.52 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 7.32 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.19 (т, J = 6 Гц, 1H), 3.75 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.58 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.16 (м, 2H), 1.92 (м, 1H), 1.25 (м, 1H), 1.13 (т, J = 10 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 36

Получение 3-((2-хлорфенил)сульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 36:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль) и соединение 54 (120 мг, 569 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 ~ 20°C в течение 1 часа. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 36 (73.0 мг, 37% выход) в виде белого твердого вещества.

LCMS: m/z, 358.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : δ 8.55 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 8.09 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.65 (м, 1H), 7.55 (м, 2H), 7.43 (м, 2H), 7.22 (м, 1H), 3.85 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.71 (д, J = 10 Гц, 1H), 3.58 (м, 2H), 2.02 (м, 1H), 1.32 (м, 1H), 1.15 (т, J = 10 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 37

Получение 1-(пиридин-2-илэтинил)-3-тозил-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 37:

В раствор соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (109 мг, 1.09 ммоль) и соединение 55 (108 мг, 569 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 ~ 20°C в течение 1 часа. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 6. Реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 20°C и экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 37 (68.0 мг, выход: 37%).

LCMS: m/z, 338.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : δ 8.54 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 7.71 (м, 3H), 7.38 (т, J = 17.2 Гц, 3H), 7.22 (т, J = 5.2 Гц, 1H), 3.77 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.61 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.18 (м, 2H), 2.47 (с, 3H), 1.93 (м, 1H), 1.27 (м, 2H).

Иллюстративное соединение 38

Получение 6-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиколинонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 38:

Смесь соединения 6 (100 мг, 542 мкмоль), соединения 54 (109 мг, 597 мкмоль), Cs₂CO₃(353 мг, 1.09 ммоль), Ксантфос (31.4 мг, 54.2 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (49.7 мг, 54.2 мкмоль) в диоксане (5 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал, что не прореагировало 10% реактива 6. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O (5 мл) при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 38 (9.00 мг, выход: 5%).

LCMS: m/z, 286.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.56 (д, J = 4.8 Гц, 1H), 7.64 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.51 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.41 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.23 (м, 1H), 6.98 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 6.54 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.98 (д, J = 10 Гц, 1H), 3.82 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.65 (м, 2H), 2.20 (м, 1H), 1.45 (м, 1H), 0.96 (т, J = 6 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 39

Получение 3-фтор-5-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения 58:

Смесь соединения 1 (1.00 г, 4.82 ммоль), соединения 57 (944 мг, 5.30 ммоль), CuI (91.8 мг, 482 мкмоль), PPh₃ (126 мг, 482 мкмоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (169 мг, 241 мкмоль) в ТГФ (10 мл) и ТЭА (10 мл) дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 35~40°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Согласно данным LCMS-анализа и ТСХ-мониторинга, реактив 1 прореагировал полностью. Реакционную смесь упаривали в вакууме при 40°C. Полученный после упаривания остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая продукт 58 (921 мг, выход: 62%).

Методика получения 59:

В раствор соединения 58 (500 мг, 1.64 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУК (7.65 мг, 67.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. LCMS-анализ показал, что реактив 58 прореагировал полностью. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный после упаривания остаток растворяли в MeOH (50 мл), затем значение pH доводили до 8-9 с помощью основной смолы, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая продукт 59 (302 мг, неочищенный), который использовали в следующей стадии без очистки.

LCMS: m/z, 205.2 (M+H)⁺;

Методика получения Соединения 39:

В раствор соединения 59 (150 мг, 734 мкмоль) в ДМФА (1 мл) добавляли K₂CO₃ (202 мг, 1.47 ммоль) и соединение 3 (112 мг, 807 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. LCMS-анализ показал, что не прореагировало 28% реактива 59. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) при 20°C и экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Объединенные органические слои фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 39 (73.0 мг, выход: 30%).

LCMS: m/z, 323.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : δ 7.28 (д, J = 6.4 Гц, 1H), 6.69 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 6.56 (с, 1H), 6.45 (м, 1H), 3.73 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.54 (м, 3H), 2.72 (с, 3H), 2.20 (м, 1H), 1.43 (м, 1H), 0.99 (т, J = 9.6 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 40

Получение 3-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 40:

В смесь соединения 6 (300 мг, 1.63 ммоль) в безводном диоксане (10.00 мл) при 5-10°C добавляли Cs₂CO₃ (1.59 г, 4.89 ммоль), Ксантфос (94.32 мг, 163.00 мкмоль), соединение 60 (373.30 мг, 1.63 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (149.26 мг, 163.00 мкмоль). Полученную смесь дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение исходного соединения, и был детектирован целевой продукт. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь охлаждали до 15°C и упаривали для удаления диоксана. Полученную смесь растворяли в EtOAc (50 мл) и H₂O (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 40 (44.25 мг, выход: 9%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 286.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : δ 8.55 (д, J = 4.4 Гц, 1H), 7.64 (т, J = 5.6 Гц, 1H), 7.49 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.20-7.29 (м, 2H), 6.98 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 6.73-6.67 (м, 2H), 3.77 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.56 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.47 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.40-3.43 (м, 1H), 2.17-2.21 (м, 1H), 1.41 (дд, J = 8.0, 3.2 Гц, 1H), 1.03 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 41

Получение (3-фторфенил)-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 41:

В раствор соединения 6 (250 мг, 1.36 ммоль) в ДХМ (1.00 мл) добавляли Et₃N (549 мг, 5.43 ммоль) при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Затем добавляли в смесь соединение 61 (258 мг, 1.63 ммоль) при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь выливали в H₂O (5 мл) при 5-10°C. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл x 2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 41 (25.15 мг, выход: 6%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 307.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : δ 8.55 (с, 1H), 7.61-7.67 (м, 1H), 7.36-7.41 (м, 2H), 7.15-7.23 (м, 4H), 4.25-4.48 (м, 1H), 3.50-3.85 (м, 3H), 2.00-2.09 (м, 1H), 1.36 (т, J = 6.4 Гц, 1H), 0.84 (ушир.с, 1H).

Иллюстративное соединение 42

Получение 3-((2-фторфенил)сульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 42

В раствор соединения 6 (250 мг, 1.36 ммоль) в ДХМ (1.00 мл) добавляли Et₃N (549 мг, 5.43 ммоль) при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Затем в смесь добавляли соединение 63 (317 мг, 1.63 ммоль) при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь выливали в H₂O (5 мл) при 5-10°C. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл x 2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 42 (28.18 мг, выход: 6%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 343.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.51 (д, J = 4.0 Гц, 1H), 7.86 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 7.59-7.61 (м, 2H), 7.20-7.35 (м, 4H), 3.81 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.66 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.39-3.42 (д, J = 9.2 Гц, 2H), 1.94-2.04 (м, 1H), 1.24-1.28 (м, 1 H), 1.08 (т, J = 5.2 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 43

Получение 3-(5-фторпиридин-3-ил)-1-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения 65:

В раствор соединения 1 (1.00 г, 4.82 ммоль) и Et₃N (6.83 г, 67.5 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли соединение 26 (994.96 мг, 5.78 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂(169.16 мг, 241.00 мкмоль), PPh₃ (126.42 мг, 482 мкмоль) и CuI (91.8 мг, 482 мкмоль) при 15°C. Реакционную смесь продували азотом при 15°C. Смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью, и детектировалось основное пятно. Реакционную смесь выливали в H₂O (30 мл) при 5-10°C. Водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевой продукт 64 (0.65 г, выход: 45%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.52 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 7.21 (т, J = 6.4 Гц, 1H) 7.07 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 3.74-3.87 (м, 1H), 3.45-3.66 (м, 3H), 2.45 (с, 3H), 1.94-1.95 (м, 1H), 1.45 (с, 9H), 1.31 (дд, J = 8.0, 4.8 Гц, 1H), 0.83 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Методика получения 66:

В раствор соединения 64 (650 мг, 2.18 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУК (4.47 г, 39.2 ммоль) при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь упаривали, получая продукт 65 (1.20 г, неочищенный) в виде желтого масла, который сразу использовали в следующей стадии.

¹H ЯМР(400 МГц, CDCl₃): δ 8.21 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 7.58-7.73 (м, 3H), 3.58-3.74 (м, 4H), 2.83 (с, 3H), 2.39 (с, 1H), 1.53-1.56 (м, 2H).

Методика получения Соединения 43:

В раствор соединения 65 (300 мг, 1.51 ммоль) в безводном диоксане (10.00 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1.48 г, 4.53 ммоль), Ксантфос (87.4 мг, 151.00 мкмоль), соединение 66 (266 мг, 1.51 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (138.27 мг, 151.00 мкмоль) при 5-10°C. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза, и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью, и детектировалось основное пятно. Реакционную смесь охлаждали до 15°C. Реакционную смесь выливали в H₂O (50 мл) при 0-5°C. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 43 (23.15 мг, выход: 5%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 294.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : δ 7.86 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.80 (с, 1H), 7.54 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 7.23 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.09 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 6.51-6.55 (м, 1H), 3.77 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.42-3.58 (м, 3H), 2.18-2.22 (м, 1H), 1.42-1.45 (м, 1H), 1.02 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 44

Получение (3-фторфенил)-(1-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 44:

В раствор соединения 65 (250 мг, 1.26 ммоль) в ДХМ (2.00 мл) добавляли Et₃N (1.28 г, 12.6 ммоль) при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Соединение 67 (240 мг, 1.51 ммоль) добавляли в смесь при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (5 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл x 2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 44 (42.15 мг, выход: 10%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 321.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : δ 7.48-7.51 (м, 1 H), 7.35-7.46 (м, 1H), 7.06-7.23 (м, 5H), 4.21-4.44 (м, 1H), 3.46-3.82 (м, 3H), 2.51 (д, J = 7.2 Гц, 3H), 1.96-2.08 (м, 1H), 1.31-1.35 (м, 1H), 0.79 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 45

Получение 3-(3,5-дифторфенил)-1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 45:

В раствор соединения 17 (300 мг, 1.62 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1.58 г, 4.86 ммоль), соединение 72 (389 мг, 1.62 ммоль), Ксантфос (93.7 мг, 162 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (148 мг, 162 мкмоль) при 5-15°C. Реакционную смесь три раза дегазировали азотом и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение исходного соединения, и был детектирован целевой продукт. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь охлаждали до 15°C и упаривали для удаления диоксана. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и H₂O (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 45 (20.13 мг, выход: 4%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 298.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.71 (д, J = 4.8 Гц, 1H), 7.24 (т, J = 4.8 Гц, 1H), 6.17 (дд, J = 10.4, 2.8 Гц, 1H), 6.03 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 3.73 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.50 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 3.40-3.43 (м, 1H), 2.22-2.27 (м, 1H), 1.47-1.50 (м, 1H), 1.07 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 46

Получение 3-(3-фторфенил)-1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 46:

В смесь соединения 17 (300 мг, 1.62 ммоль) и безводного диоксана (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1.58 г, 4.86 ммоль), Ксантфос (93.7 мг, 162 мкмоль), соединение 69 (359 мг, 1.62 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (148 мг, 162 мкмоль) при 5-10°C. Реакционную смесь дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. LCMS-анализ показал полное исчезновение исходного соединения, и был детектирован целевой продукт. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь выливали в H₂O (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевое Соединение 46 (34.29 мг, выход: 8%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 280.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.71 (д, J = 4.8 Гц, 1H), 7.23 (т, J = 4.8 Гц, 1H), 7.15 (q, J = 8.0 Гц, 1H), 6.42-6.43 (м, 1H), 6.32 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.26 (дд, J = 14.0, 2.4 Гц, 1H), 3.78 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.56 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.49 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.38-3.41 (м, 1H), 2.21-2.26 (м, 1H), 1.44-1.47 (м, 1H), 1.11 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 47

Получение 3-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 47:

В смесь соединения 59 (300 мг, 1.47 ммоль) и безводного диоксана (10 мл) при 5-10°C добавляли Cs₂CO₃ (1.44 г, 4.41 ммоль), Ксантфос (85.1 мг, 147 мкмоль), соединение 60 (337 мг, 1.47 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (135 мг, 147 мкмоль). Реакционную смесь дегазировали и продували азотом 3 раза, и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь выливали в H₂O (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 47 (42.54 мг, выход: 9%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 306.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.27-7.29 (м, 1H), 7.25 (с, 1H), 6.98 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 6.73-6.75 (м, 2H), 3.75 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.55 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.41-3.46 (м, 2H), 2.71 (с, 3H), 2.13-2.17 (м, 1H), 1.36-1.39 (м, 1H), 1.00 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 48

Получение 4-((3-(5-фторпиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)этинил)-2-метилтиазола:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 48:

В раствор соединения 59 (300 мг, 1.47 ммоль) в безводном диоксане (2.00 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1.44 г, 4.41 ммоль), Ксантфос (85.0 мг, 147 мкмоль), соединение 66 (258 мг, 1.47 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (134 мг, 147 мкмоль) при 5-10°C. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью, и детектировалось основное пятно. Реакционную смесь охлаждали до 15°C. Реакционную смесь выливали в H₂O (50 мл) при 0-5°C. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 48 (23.06 мг, выход: 5%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 300.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.85 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 7.80 (с, 1H), 7.25 (с, 1H), 6.51-6.55 (м, 1H), 3.76 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 3.56 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.44-3.49 (м, 2H), 2.71 (с, 3H), 2.14-2.18 (м, 1H), 1.37-1.41 (м, 1H), 1.01 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 49

Получение (3-хлорфенил)-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 49:

В раствор соединения 59 (250 мг, 1.22 ммоль) в ДХМ (3.00 мл) при 5-10°C добавляли Et₃N (1.23 г, 12.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Соединение 69 (256 мг, 1.46 ммоль) добавляли в смесь при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (5 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл x 2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 49 (42.34 мг, выход: 10%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 343.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : δ 7.37-7.43 (м, 2H), 7.31-7.37 (м, 2H), 7.21 (с, 1H), 4.23-4.45 (м, 1H), 3.50-3.81 (м, 3H), 2.70 (д, J = 6.8 Гц, 3H), 1.95-2.06 (м, 1H), 1.30-1.33 (м, 1H), 0.81 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 50

Получение 5-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)никотинонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 50:

Смесь соединения 6 (150 мг, 814 мкмоль), соединения 70 (149 мг, 814 мкмоль), Cs₂CO₃ (796 мг, 2.44 ммоль), Pd₂(dba)₃ (74.6 мг, 81.4 мкмоль) и Ксантфос (47.1 мг, 81.4 мкмоль) в диоксане (5.00 мл) перемешивали в атмосфере азота при 45°C в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга и LCMS-анализа, реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 50 (18.0 мг, выход: 7.7%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 287.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.53 (дд, J = 4.8, 0.8 Гц, 1H), 8.25 (дд, J = 4.8, 2.0 Гц, 2H), 7.79 (тд, J = 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.48 (дт, J = 8.0, 0.8 Гц, 1H), 7.44 (дд, J = 2.8, 1.6 Гц, 1H), 7.33-7.39 (м, 1H), 3.92 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.68 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.39-3.46 (м, 2H), 2.25-2.32 (м, 1H), 1.34 (дд, J = 8.0, 4.8 Гц, 1H), 1.00 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 51

Получение циклопентил((1R,5S)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 51:

В раствор соединения 6 (150 мг, 680 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (550 мг, 5.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 71 (108 мг, 816 мкмоль). Смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 51 (35.0 мг, выход: 18%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 281.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.49-8.55 (м, 1H), 7.77 (тт, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.44-7.50 (м, 1H), 7.35 (ушир.дд, J = 6.8, 5.6 Гц, 1H), 3.88-4.01 (м, 1H), 3.63-3.75 (м, 1H), 3.63 - 3.75 (м, 2H), 3.34-3.40 (м, 1H), 2.71-2.84 (м, 1H), 2.03-2.18 (м, 1H), 1.69-1.82 (м, 2H), 1.44-1.68 (м, 6H), 1.24-1.31 (м, 1H), 0.81 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 52

Получение 2,2-диметил-1-((1R,5S)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропан-1-она:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 52:

В раствор соединения 6 (150 мг, 680 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (550 мг, 5.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 52 (98.34 мг, 816 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 52 (38.0 мг, выход: 21%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 269.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.49-8.54 (м, 1H), 7.77 (тд, J = 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.44-7.51 (м, 1H), 7.35 (ддд, J = 7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1H), 4.08 (ушир.д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.86 (ушир.д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.39-3.67 (м, 2H), 2.08 (ушир.с, 1H), 1.23 (дд, J = 8.0, 4.8 Гц, 1H), 1.14 (с, 9H), 0.77 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 53

Получение метил 1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 53:

В раствор соединения 6 (150 мг, 680 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (550 мг, 5.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 73 (77.1 мг, 816 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 53 (40.0 мг, выход: 24%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 243.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.49-8.54 (м, 1H), 7.77 (тд, J = 7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.46 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.35 (ддд, J = 7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1H), 3.74 (ушир.д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.58 (с, 3H), 3.41-3.53 (м, 3H), 2.08 (ушир.с, 1H), 1.28 (дд, J = 7.6, 5.2 Гц, 1H), 0.86 (т, J = 5.2 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 54

Получение (5-хлорпиридин-3-ил)((1R,5S)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0] гексан-3-ил)метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 54:

В раствор соединения 6 (150 мг, 814 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (659 мг, 6.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 74 (143 мг, 814 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 54 (34.0 мг, выход: 13%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 324.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.73 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 8.64 (дд, J = 5.2, 1.6 Гц, 1H), 8.52 (ушир.дд, J = 9.6, 4.8 Гц, 1H), 8.05 - 8.12 (м, 1H), 7.72-7.83 (м, 1H), 7.42-7.51 (м, 1H), 7.31-7.39 (м, 1H), 4.21 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 4.00 (д, J = 12.0 Гц, 1H), 3.91 (ушир.д, J = 10.2 Гц, 1H), 3.35-3.66 (м, 1H), 3.38 (д, J = 10.6 Гц, 1H), 2.06-2.20 (м, 1H), 1.28 (ушир.т, J = 6.0 Гц, 1H), 0.96-1.05 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 55

Получение (4-хлорпиридин-2-ил)-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 55:

В раствор соединения 6 (150 мг, 814 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (659 мг, 6.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 75 (143 мг, 814 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 55 (50.0 мг, выход: 19%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 324.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.60 (дд, J = 8.0, 5.2 Гц, 1H), 8.49 - 8.55 (м, 1H), 7.74-7.82 (м, 2H), 7.66-7.71 (м, 1H), 7.44-7.51 (м, 1H), 7.35 (дддд, J = 7.6, 6.4, 4.8, 1.2 Гц, 1H), 4.01-4.23 (м, 1H), 3.74-4.01 (м, 2H), 3.57-3.68 (м, 1H), 2.10-2.18 (м, 1H), 1.29 (дд, J = 8.0, 4.8 Гц, 1H), 0.89-0.95 (м, 1H).

Иллюстративное соединение 56

Получение (6-хлорпиридин-3-ил)-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 56:

В смесь соединения 6 (150 мг, 680 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (550.19 мг, 5.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 76 (144 мг, 816 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 56 (40.0 мг, выход: 18%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 324.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.48-8.57 (м, 2H), 7.99 (ушир.т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.73-7.82 (м, 1H), 7.60 (ушир.д, J = 8.0 Гц, 1H), 7.41-7.52 (м, 1H), 7.31-7.39 (м, 1H), 3.96-4.26 (м, 1H), 3.90 (ушир.д, J = 10.0 Гц, 1H), 3.37-3.66 (м, 2H), 2.06-2.19 (м, 1H), 1.28 (ушир.т, J = 6.0 Гц, 1H), 0.97 (ушир.д, J = 4.4 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 57

Получение N-фенил-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 57:

В раствор соединения 6 (150 мг, 680 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (550 мг, 5.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 77 (97.2 мг, 816 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 57 (45.0 мг, выход: 22%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 304.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.51-8.56 (м, 1H), 8.20 (с, 1H), 7.78 (тд, J = 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.44-7.52 (м, 3H), 7.35 (ддд, J = 7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1H), 7.18-7.26 (м, 2H), 6.90-6.97 (м, 1H), 3.95 (д, J = 10.0 Гц, 1H), 3.73 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.49-3.56 (м, 2H), 2.09-2.17 (м, 1H), 1.29 (дд, J = 8.0, 4.8 Гц, 1H), 0.91 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 58

Получение (1R,5S)-N-пропил-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 58:

В раствор соединения 6 (150 мг, 680 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (550 мг, 5.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 78 (69.4 мг, 816 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 58 (28.0 мг, выход: 15%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 270.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.48-8.54 (м, 1H), 7.77 (тд, J = 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.46 (дт, J = 8.0, 1.2 Гц, 1H), 7.34 (ддд, J = 7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1H), 6.21 (т, J = 5.6 Гц, 1H), 3.75 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.53 (д, J = 10 Гц, 1H), 3.32-3.37 (м, 2H), 2.90-2.99 (м, 2H), 2.01-2.09 (м, 1H), 1.39 (секстет, J = 7.2 Гц, 2H), 1.22 (дд, J = 8.0, 4.8 Гц, 1H), 0.78-0.85 (м, 4H).

Иллюстративное соединение 59

Получение (1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)(пирролидин-1-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 59:

В раствор CDI (132 мг, 814 мкмоль) в ACN (2.00 мл) по каплям в атмосфере азота при 0°C добавляли раствор соединения 6 (150 мг, 814 мкмоль) в ACN (2.00 мл). После перемешивания при 25°C в течение 1 часа, по каплям при 25°C добавляли соединение 79 (290 мг, 4.07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 48 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, реакция прошла полностью. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 59 (47.0 мг, выход: 20%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 282.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.48-8.54 (м, 1H), 7.77 (тд, J = 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.49 (м, 1H), 7.34 (ддд, J = 7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1H), 3.89 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.67 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.40 (дд, J = 10.4, 3.6 Гц, 1H), 3.36 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.20-3.28 (м, 4H), 1.97-2.04 (м, 1H), 1.70-1.76 (м, 4H), 1.18 (дд, J = 8.0, 4.8 Гц, 1H), 0.68 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 60

Получение 1-(пиридин-2-ил-этинил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 60:

В раствор CDI (264 мг, 1.63 ммоль) в ACN (6.00 мл) по каплям в атмосфере азота при 25°C добавляли соединение 80 (161 мг, 1.63 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, по каплям добавляли раствор соединения 6 (300 мг, 1.63 ммоль) в ACN (4.00 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Данные ТСХ-мониторинга и LCMS-анализа показали, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 60 (38.0 мг, выход: 7.5%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 310.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 8.52 (д, J = 4.8 Гц, 1H), 7.77 (тд, J = 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.46 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.35 (ддд, J = 7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1H), 6.93 (т, J = 6.4 Гц, 1H), 3.72 - 3.85 (м, 3H), 3.57 (д, J = 10.4 Гц, 1H), 3.36 - 3.46 (м, 2H), 2.09 (дт, J = 8.0, 4.4 Гц, 1H), 1.26 (дд, J = 8.0, 4.8 Гц, 1H), 0.80 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 61

Получение (3-хлорфенил)-(1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 61:

В раствор соединения 17 (114 мг, 615.48 мкмоль) в ДХМ (2.00 мл) при 25°C добавляли ТЭА (623 мг, 6.15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. В смесь при 25°C добавляли соединение 81 (129 мг, 739 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, соединение 17 прореагировало полностью, и детектировалось одно новое пятно. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл*2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 61 (26.0 мг, выход: 13%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 324.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.76 (дд, J = 10.4, 4.8 Гц, 2H), 7.52-7.57 (м, 2H), 7.41-7.50 (м, 3H), 3.97-4.27 (м, 1H), 3.82-3.91 (м, 1H), 3.33-3.60 (м, 2H), 2.11-2.25 (м, 1H), 1.31 (дд, J = 8.0, 5.2 Гц, 1H), 0.98 (кв., J = 5.2 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 62

Получение 3-(1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрила:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 62:

В раствор соединения 17 (200 мг, 1.08 ммоль) в диоксане (10 мл) при 25°C добавляли Cs₂CO₃ (1.06 г, 3.24 ммоль), Ксантфос (62.3 мг, 108 мкмоль), соединение 82 (197 мг, 1.08 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (98.9 мг, 108 мкмоль). Реакционную смесь три раза дегазировали азотом и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, соединение 17 прореагировало полностью, и детектировалось основное пятно. Реакционную смесь охлаждали до 15°C. Реакционную смесь выливали в H₂O (50 мл) при 0-5°C. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл*3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 62 (23.0 мг, выход: 7.4%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 287.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.77 (д, J = 5.2 Гц, 2H), 7.47 (т, J = 4.8 Гц, 1H), 7.31-7.38 (м, 1H), 7.05 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 6.99 - 7.02 (м, 1H), 6.94 (дд, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 3.90 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.64 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.33-3.39 (м, 2H), 2.29-2.35 (м, 1H), 1.37 (дд, J = 8.4, 4.4 Гц, 1H), 1.05 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 63

Получение 3-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0] гексана:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 63:

В раствор соединения 17 (200 мг, 1.08 ммоль) в диоксане (10 мл) при 25°C добавляли Cs₂CO₃ (1.06 г, 3.24 ммоль), Ксантфос (62.3 мг, 108 мкмоль), соединение 66 (190 мг, 1.08 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (98.9 мг, 108 мкмоль). Реакционную смесь три раза дегазировали азотом и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, соединение 17 прореагировало полностью. Реакционную смесь охлаждали до 25°C. Реакционную смесь выливали в H₂O (50 мл) при 0-5°C. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл*3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 63 (23.0 мг, выход: 7.6%) в виде желтого твердого вещества.

LCMS: m/z, 281.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.77 (ушир.д, J = 4.8 Гц, 2H), 7.86 (ушир.д, J = 13.2 Гц, 2H), 7.47 (ушир.с, 1H), 6.92 (ушир.д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.90 (ушир.д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.65 (ушир.д, J = 9.2 Гц, 1H), 3.39 (ушир.д, J = 9.2 Гц, 2H), 2.33 (ушир.с, 1H), 1.38 (ушир.с, 1H), 1.05 (ушир.с, 1H).

Иллюстративное соединение 64

Получение 2-метил-1-(1-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) пропан-1-она:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 64:

В раствор соединения 65 (200 мг, 640 мкмоль) в ТГФ (6.00 мл) и ДМФА (2.00 мл) по каплям при 0°C добавляли ТЭА (518 мг, 5.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем по каплям при 0°C добавляли соединение 83 (81.9 мг, 769 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов. Данные ТСХ-мониторинга и LCMS-анализа показали, что реакция прошла полностью. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный после упаривания остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт Соединение 64 (56.0 мг, выход: 33%) в виде желтого масла.

LCMS: m/z, 269.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7.62-7.68 (м, 1H), 7.65 (тд, J = 7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.26 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.21 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 3.86-3.98 (м, 1H), 3.65-3.72 (м, 2H), 3.33-3.39 (м, 1H), 2.55-2.65 (м, 1H), 2.42 (с, 3H), 2.02-2.17 (м, 1H), 1.24-1.31 (м, 1H), 0.94 - 1.00 (м, 6H), 0.80 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 65

Получение 1-(1-((6-хлорпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-2-метилпропан-1-она:

Экспериментальная часть:

Методика получения 85:

В раствор соединения 1 (500 мг, 2.41 ммоль) в ТГФ (5.00 мл) при 15°C добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (84.7 мг, 120 мкмоль), соединение 84 (355 мг, 2.41 ммоль), CuI (45.9 мг, 241 мкмоль) и PPh₃ (63.2 мг, 241 мкмоль, 0.10 экв.). Реакционную смесь продували азотом при 15°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью, и детектировалось основное пятно. Реакционную смесь выливали в H₂O (10 мл*3) при 5-10°C. Водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл*3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая целевой продукт 85 (350 мг, выход: 45%) в виде желтого масла.

Методика получения 86:

В смесь соединения 85 (300 мг, 941 мкмоль) с ДХМ (10.0 мл) в один прием при 15°C в атмосфере азота добавляли ТФУК (1.93 г, 16.9 ммоль) в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом 30 мл (10 мл*3). Объединенные органические слои промывали H₂O (10 мл*3), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Реакционную смесь упаривали, получая целевой продукт 86 (310 мг, в неочищенном виде, ТФУК) в виде желтого масла.

Методика получения Соединения 65:

В раствор соединения 86 (310 мг, 1.42 ммоль) в ДХМ (2.00 мл) при 5-10°C добавляли Et₃N (1.44 г, 14.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Соединение 87 добавляли (181 мг, 1.70 ммоль) в смесь при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Согласно данным ТСХ-мониторинга, исходное соединение прореагировало полностью. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (5 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл * 2), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ и лиофилизовали, получая целевой продукт Соединение 65 (33.0 мг, выход: 8.0%) в виде белого масла.

LCMS: m/z, 275.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.57-7.62 (м, 1H), 7.30-7.32 (м, 1H), 7.25-7.28 (м, 1H), 3.70-4.13 (м, 3H), 3.46-3.53(м, 1H), 2.53-2.57 (м, 1H), 2.02-2.07 (м, 1H), 1.35-1.37 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 1.09-1.11 (д, J = 7.2 Гц, 6H), 0.82-0.85 (т, J = 8.6 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 66

Получение (1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)(фенил) метанона:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 66:

В раствор соединения 59 (150 мг, 734 мкмоль) в ДХМ (10.00 мл) при 5-10°C добавляли Et₃N (742.99 мг, 7.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Соединение 46 (123 мг, 881 мкмоль) добавляли в смесь при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 59, и был детектирован один основной пик с целевой молекулярной массой. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (5 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл * 2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ и лиофилизовали, получая целевой продукт Соединение 66 (35.0 мг, выход: 15%) в виде белого масла.

LCMS: m/z, 309.1 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.13 (с, 5H), 7.19 (с, 1H), 4.25-4.47 (м, 1H), 3.50-3.80 (м, 3H), 2.70 (с, 3H), 1.94-2.02 (м, 1H), 1.26-1.29 (м, 1H), 0.82 (с, 1H).

Иллюстративное соединение 67

Получение 1-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пентан-1-она:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 67:

В раствор соединения 59 (150 мг, 734 мкмоль) в ДХМ (10.0 мл) при 5-10°C добавляли Et₃N (743 мг, 7.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. В вышеуказанную смесь при 5-10°C добавляли пентаноил хлорид (106 мг, 881 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 59, и был детектирован один основной пик с целевой молекулярной массой. Согласно данным ТСХ-мониторинга, соединение 59 прореагировало полностью, и детектировалось одно новое пятно. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (5 мл), и водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл * 2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ и лиофилизовали, получая целевой продукт Соединение 67 (27.0 мг, выход: 13%) в виде белого твердого вещества.

LCMS: m/z, 289.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.23 (с, 1H), 3.87-4.10 (м, 1H), 3.57-3.78 (м, 2H), 3.48-3.51 (м, 1H), 2.70 (с, 3H), 2.19-2.24 (м, 2H), 1.99 (с, 1H), 1.58-1.62 (м, 2H), 1.32-1.38 (м, 3H), 0.92 (т, J = 14.4 Гц, 3H) ,0.79 (т, J = 9.6 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 68

Получение 2-метил-1-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) пропан-1-она:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 68:

В раствор соединения 59 (150 мг, 734 мкмоль) в ДХМ (10.0 мл) при 5-10°C добавляли Et₃N (743 мг, 7.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Соединение 88 (93.9 мг, 881 мкмоль) добавляли в смесь при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 59, и был детектирован один основной пик с целевой молекулярной массой. Согласно данным ТСХ-мониторинга, соединение 59 прореагировало полностью, и детектировалось одно новое пятно. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (5 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл * 2), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ и лиофилизовали, получая целевой продукт Соединение 68 (17.0 мг, 8.4% выход) в виде белого твердого вещества.

LCMS: m/z, 275.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.23 (с, 1H), 4.10 (д, J = 11.6 Гц, 1H), 3.85-3.92 (м, 1H), 3.67-3.74 (м, 2H), 3.45-3.51 (м, 1H), 2.70 (с, 3 H), 2.53-2.69 (м, 1 H), 1.97-2.03 (м, 1H), 1.32 (т, J = 8.8 Гц, 1H), 1.11 (д, J = 6.4 Гц, 6H), 0.79 (т, J = 6.0 Гц, 1H).

Иллюстративное соединение 69

Получение 2,2-диметил-1-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропан-1-она:

Экспериментальная часть:

Методика получения Соединения 69:

В раствор соединения 59 (150 мг, 734 мкмоль) в ДХМ (10.0 мл) при 5-10°C добавляли Et₃N (742.99 мг, 7.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Соединение 88 (106 мг, 881 мкмоль) добавляли в смесь при 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. LCMS-анализ показал полное исчезновение соединения 59, и был детектирован один основной пик с целевой молекулярной массой. Смесь выливали в ледяную воду (5 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (5 мл * 2), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая остаток после упаривания. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ и лиофилизовали, получая целевой продукт Соединение 69 (17.0 мг, выход: 8.0%) в виде белого твердого вещества.

LCMS: m/z, 275.0 (M+H)⁺;

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.23 (с, 1H), 4.16 (д, J = 10.8 Гц, 1H), 3.98(д, J = 11.2 Гц, 1H), 3.63 (с, 2H), 2.70 (с, 3H), 1.95 (с, 1H), 1.23 (с, 10H), 0.76-0.78 (т, J = 4.8 Гц, 1H).

Методика функционального анализа переноса кальция

Для функциональных тестов, клетки HEK293, стабильно экспрессирующие рекомбинантный крысиный mGluR5, высевали в 384-луночные планшеты и окрашивали с помощью Fluo-8. Затем клетки промывали для удаления непоглощенного красителя. Для оценки антагонистов 15 минут инкубировали испытуемое соединение с последующим добавлением субмаксимальной концентрации глутамата. Измерения внутриклеточной концентрации кальция ([Ca²⁺]_i) проводили с помощью флуориметрического планшетного анализатора (FLIPR, Molecular Devices). Вызванный глутаматом рост концентрации [Ca²⁺]_iв присутствии испытуемых соединений сравнивали с ответом на вводимый отдельно глутамат (положительный контроль). Кривые подавления антагониста строили по логистическому уравнению с 4 параметрами, получая значения IC₅₀ и коэффициенты Хилла, применяя алгоритм многократной подгонки под кривую, не поддающуюся описанию с помощью линейных уравнений.

В приведенных ниже таблицах приведены данные IC50, полученные в данном исследовании. В колонке, описывающей активность, A = IC₅₀ >1000 и ≤ 5000 нM; B = IC₅₀ >500 и ≤1000 нM, и C = IC₅₀ ≤500 нM.

Таблица 1

#	Иллюстратив-ное соединение	Структура	IC50 значение (FLIPR анализ)
1	1		C
2	2		C
3	3		A
4	10		C
5	16		C
6	17		C
7	18		C
8	19		B
9	20		C
10	21		B
11	22		B
12	40		C
13	45		C
14	46		C
15	47		C
16	48		C
17	62		C
18	4		C
19	6		C
20	23		C
21	24		A
22	25		A
23	38		C
24	43		C
25	50		C
26	63		C
27	5		C
28	26		C
29	27		C
30	28		C
31	29		C
32	30		C
33	31		C
34	32		C
35	33		C
36	34		C
37	35		C
38	36		C
39	37		C
40	41		C
41	42		C
42	44		C
43	49		C
44	51		C
45	52		C
46	53		C
47	54		C
48	55		C
49	56		C
50	61		B
51	64		C
52	65		C
53	66		C
54	67		C
55	68		C
56	69		C
57	57		B
58	58		C
59	59		C
60	60		C
61	7		C
62	8		C
63	9		A
64	11		C
65	12		C
66	13		C
67	14		C
68	15		C
69	39		C

Пример 11

Радиолигандный анализ с применением препаратов мембран, экспрессирующих крысиный mGluR5

Радиоактивно меченый аллостерический антагонист [³H]-2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин (MPEP, American Radiolabeled Chemical) использовали для оценки способности тестируемых соединений взаимодействовать с сайтом MPEP в mGluR5, как описано в работе Rodriguez et al. [Mol Pharmacol 78:1105-1123, 2010]. Мембраны готовили из HEK293 клеток, экспрессирующих крысиный mGluR5. Радиолигандный анализ проводили в 96-луночных планшетах (Corning), содержащих буфер для связывания (15 мM Tris pH 7.4, 120 мM NaCl, 100 мM KCl, 25 мM MgCl₂, 25 мM CaCl₂), с финальным объемом смеси 250 мкл, при 40 мкг мембран на лунку.

Изотермы насыщения определяли посредством инкубирования в присутствии 12 возрастающих концентраций [³H]-MPEP (0.1-100 нM), а конкурентные эксперименты проводили с фиксированной концентрацией (4 нM) [³H]-MPEP в присутствии 12 возрастающих концентраций тестируемого соединения (1-30000 нM). Инкубирование проводили при 4°C в течение 1 часа. Неспецифичное связывание оценивали с применением 100 мкM MTEP. В конце инкубирования мембраны отфильтровывали через фильтровальные планшеты GF/C (Perkin Elmer), вымоченные в 0.1%-ном растворе бычьего сывороточного альбумина в течение 2 часов при комнатной температуре. Фильтровальные планшеты затем промывали 5 раз ледяным буферным раствором (15 мM Tris, pH 7.4, плюс 0.1% бычьего сывороточного альбумина) с применением коллектора клеток Packard Filtermate Harvester и сушили в течение ночи при 37°C в термошкафу. Добавляли 50 мкл препарата microscint 20 (PerkinElmer) в каждую лунку, и планшеты инкубировали на орбитальном шейкере в течение 15 минут, после чего считывали на Microbeta Trilux (2 мин/лунка).

Необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными выше частными вариантами осуществления, так как возможны модификации частных вариантов осуществления, которые также входят в объем прилагаемой Формулы изобретения.

1. Соединение, имеющее формулу I

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R₁ представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или тиазолил, где пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или тиазолил необязательно замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена и -O-алкила;

R₂ представляет собой алканоил, арилалканоил, гетероарил ацил, арил сульфонил, фенил, пиридил, пирролопиридил или бензимидазолил, где алканоил, арилалканоил, гетероарил ацил, арил сульфонил, фенил, пиридил, пирролопиридил или бензимидазолил необязательно замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, атома галогена, -CN, -CF₃, -OCF₃, где

«алкил» означает С_1-20 алкил;

«арил» означает С_6-12 моно- или полициклический арил; и

«гетероарил» означает ароматический моно- или полициклический радикал, содержащий 5-12 атомов, содержащий по меньшей мере один ароматический цикл, содержащий в цикле один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, при этом остальные атомы в цикле представляют собой C.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

R₁ представляет собой 2-пиридинил или замещенный 2-пиридинил.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором:

R₁ представляет собой 4-пиридинил или замещенный 4-пиридинил; или

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или тиазолил.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом указанное соединение представляет собой:

3-фтор-5-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

3-(4-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

1-(пиридин-2-илэтинил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан,

3-фенил-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(2-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(2-хлорфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(3-хлорфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(4-хлорфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

3-(3,5-дифторфенил)-1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(3-фторфенил)-1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

4-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)этинил)-2-метилтиазол,

3-(1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил.

5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой:

3-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

2-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)изоникотинонитрил,

5-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин,

5-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол,

6-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиколинонитрил,

3-(5-фторпиридин-3-ил)-1-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

5-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)никотинонитрил,

3-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой:

3-(фенилсульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

пиридин-2-ил(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон,

2-фенил-1-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этанон,

1-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пентан-1-он,

3-фенил-1-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропан-1-он,

3-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-((4-хлорфенил)сульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-((2-хлорфенил)сульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

1-(пиридин-2-илэтинил)-3-тозил-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

3-((2-фторфенил)сульфонил)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан,

(3-хлорфенил)(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон,

циклопентил(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон,

2,2-диметил-1-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропан-1-он,

метил-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

(5-хлорпиридин-3-ил)-(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон,

(4-хлорпиридин-2-ил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон,

(6-хлорпиридин-3-ил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон,

(3-хлорфенил)(1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон,

2-метил-1-(1-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропан-1-он,

1-(1-((6-хлорпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-2-метилпропан-1-он,

1-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пентан-1-он,

2-метил-1-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропан-1-он,

2,2-диметил-1-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропан-1-он,

1-(пиридин-2-илэтинил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид.

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом указанное соединение представляет собой:

3-фтор-5-(1-(пиразин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

3-фтор-5-(1-(пиримидин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

3-фтор-5-(1-((3-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

3-фтор-5-(1-(пиридазин-3-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

3-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-5-фторбензонитрил,

3-фтор-5-(1-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

3-(1-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-5-фторбензонитрил,

3-фтор-5-(1-((6-метоксипиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил,

3-фтор-5-(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)бензонитрил.

8. Фармацевтическая композиция для модулирования активности mGluR5 и для лечения и профилактики mGluR5-опосредованных нарушений, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой солевой формы совместно с фармацевтическим носителем или растворителем.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, или его фармацевтически приемлемая солевая форма, или фармацевтическая композиция по п. 8 для применения в целях профилактики, лечения или замедления развития нарушений, связанных с нарушениями глутаматергической передачи сигнала в желудочно-кишечном тракте, мочевыводящих путях или в центральной нервной системе, осуществляемой частично или полностью рецепторами mGluR5.

10. Соединение, которое представляет собой (3-хлорфенил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон (Соединение 26).

11. Соединение, которое представляет собой фенил(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон (Соединение 28).

12. Соединение, которое представляет собой (2-хлорфенил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон (Соединение 30).

13. Соединение, которое представляет собой (4-хлорфенил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон (Соединение 33).

14. Соединение, которое представляет собой (3-фторфенил)(1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон (Соединение 41).

15. Соединение, которое представляет собой (3-фторфенил)(1-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон (Соединение 44).

16. Соединение, которое представляет собой (3-хлорфенил)(1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон (Соединение 49).

17. Соединение, которое представляет собой циклопентил((1R,5S)-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)метанон (Соединение 51).

18. Соединение, которое представляет собой метил-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (Соединение 53).

19. Соединение, которое представляет собой N-фенил-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (Соединение 57).

20. Соединение, которое представляет собой (1R,5S)-N-пропил-1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (Соединение 58).

21. Соединение, которое представляет собой (1-(пиридин-2-илэтинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанон (Соединение 59).

22. Соединение, которое представляет собой 1-(пиридин-2-ил-этинил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамид (Соединение 60).

23. Соединение, которое представляет собой (1-((2-метилтиазол-4-ил)этинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)(фенил)метанон (Соединение 66).

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования одного или болеепереносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, содержащей в качестве активного ингредиента производное дигидропиридазин-3,5-диона формулы (I). в которой R1, R4 и R5 являются такими, как определено в любом из следующих параграфов от (1) или (2): (1) R1 обозначает атом водорода, метил или этил; R4 обозначает атом водорода, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или фенил; и R5 обозначает С1-С4-алкил; (2) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и R4 обозначает метил; и R3 обозначает C3, С5, С6 или С8-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем Rh, или R3 обозначает метил, замещенный группой Re; каждый Rh независимо выбран из атома фтора, (этокси)-карбонила и группы -(OСН2 СН2)2-ОСН3; Re обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, или индолил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra; каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, метоксикарбонил, оксетанилокси, тетрагидропиранилокси, метоксиэтилпирролидинилокси, метоксиэтилазетидинилокси, метилпиперидинилокси, С1, С3, С6 и С7–алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С7-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, этилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (где q1 является целым числом, равным от 1 до 4, и q2 является целым числом, равным от 2 до 6), группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (где r1 является целым числом, равным от 1 до 4 и r2 является целым числом, равным от 1 до 4), группу -(O(CH2)s1)s2_NR45-C(O)R46 (где s1 и s2 каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4), группу -C(O)N(CH3)-(CH2)3OCH3, пиридинил, пирролил и группу -NR49R50Аr1 обозначает фенил, фурил, пиридинил или пиримидинил, где фенильные, фурильные, пиридинильные или пиримидинильные группы каждая необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd; значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы.

Новые гетероциклические соединения как ингибиторы cdk8/19 // 2739489

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I.1: или его стереоизомеру, где радикалы определены в формуле изобретения.

5,6-конденсированные бициклические соединения и композиции для лечения паразитарных заболеваний // 2738647

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его применению в изготовлении лекарственного препарата для лечения нарушений или заболеваний, выбранных из лейшманиоза, форм болезни Шагаса и африканского трипаносомоза человека.

Модуляторы эстрогеновых рецепторов // 2738646

Изобретение относится к соединению формулы (I), имеющему структуру или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой фенил, необязательно замещенный двумя -F; R1 представляет собой C4-5 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя -F, -CF3; каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1–6 алкила и C1–6 галогеналкила; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому присоединены R2 и R3, образуют C3 циклоалкил или C4-6 гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из O; каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1–6 алкила; каждый из R6, R7, R8 и R9 представляет собой водород; R10 представляет собой водород; R11 представляет собой водород или C1–6 алкил; и R12 представляет собой водород или C1–3 алкил, которые представляют собой модуляторы эстрогенового рецептора альфа.

Альфа- и бета-ненасыщенное амидное соединение - производное бензотриазола, применяемое в качестве ингибитора tgf-βri // 2737737

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I) R1 выбран из водорода, амино или из группы, состоящей из C1-3 алкила и C3-6 циклоалкила, и указанная группа необязательно замещена 1 R; R2 выбран из группы, состоящей из C1-3 алкила, C3-6 циклоалкила и фенила, и указанная группа необязательно замещена 1 R; R3 представляет собой водород; необязательно, R2 и R3 соединены с образованием 5-членного кольца; каждый из R4 и R5 независимо выбран из водорода, галогена или представляет собой C1-3 алкил; L выбран из простой связи, -CH2-; R выбран из CN, OH, или C1-6 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R'; R' представляет собой F.

Ингибиторы репликации вируса гриппа, способы их применения и использование // 2737190

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его стереоизомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают активностью в отношении РНК-полимеразы вируса гриппа.

Соединения, являющиеся антагонистами а3-аденозинового рецептора, способ их получения и их медицинское применение // 2737157

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I X представляет собой серу или кислород; Z1 и Z2 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой азот или CH; R1 представляет собой NR3R4, где указанный R3 и R4 каждый независимо представляет собой H, C1-6 алкил, замещенный C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, замещенный C3-7 циклоалкил или гетероцикл, R2 представляет собой Н или галоген; при этом замещенный C1-6 алкил представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, необязательно имеющего от одного до трех фторзаместителей, амино, арила, гетероарила, гетероцикла и галогена; замещенный C3-7 циклоалкил представляет собой C3-7 циклоалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из арила; арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из замещенного C1-3 алкила, необязательно имеющего от одного до трех фторзаместителей, гетероарила, гетероцикла, арила, C1-3 алкокси, необязательно имеющего от одного до трех фторзаместителей, арилокси, ацилокси, карбокси, амино, циано и галогена; гетероарил представляет собой бензоимидазолил, фуранил, имидазопиридинил, индолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, тиофенил, тетразолил или тиазолил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-3 алкила; и гетероцикл представляет собой пиперидинил, пиперазинил или морфолинил; или соединение, выбранное из группы, указанной в формуле изобретения.

[9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh- пиридо-[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол и связанные с ним соединения, композиции и способы // 2736509

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, имеющему структурную формулу (I), включая его фармацевтически приемлемые соли: .В формуле (I): R1 представляет собой а) водород; b) -Р(=O)(OR3)2; c) -С(=O)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; d) -С(=O)гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен R10 и/или R20; e) -С(=O)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20; f) -С(=O)N(R3) алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; g) -С(=O)N(R3)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20; h) -С(=O)Оалкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; или i) алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; и где каждый R3 независимо представляет собой водород или алкил; каждый R10 независимо представляет собой галоген, галогеналкил, циано, нитро, -OR30, -N(R30)2, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)S(O)tR31 (где t равно 1-2), -S(O)tOR30 (где t равно 1-2), -S(O)pR30 (где p равно 0-2) или, когда один атом несет две группы R10, такие две группы R10 могут быть взяты вместе с образованием оксо; каждый R20 независимо представляет собой алкил, фенил, бензил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, или, когда один атом несет две группы R20, такие две группы R20 могут быть взяты вместе с образованием циклоалкила, где каждая из указанной алкильной, фенильной, бензильной, циклоалкильной, гетероциклильной и гетероарильной группы необязательно замещены R10 и/или R22; каждый R22 независимо представляет собой алкил необязательно замещенный R10; и каждый R30, R31 и R32 независимо представляет собой водород или алкил; где алкил означает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющий от 1 до 8 атомов углерода; гетероциклил означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидропиранил, 1,3-диазинанил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, декагидропиперазино[1,2-а]азепинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, [пирролидин-1-ил]оксиданил, имидазолидинил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазолил и морфолинил; карбоциклил означает фенил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептенил и бицикло[2.2.1]гептанил; циклоалкил означает циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептенил и бицикло[2.2.1]гептанил; и гетероарил означает пирролил, пиразолил и тетразолил.

Производные 2-аминохиназолина в качестве ингибиторов p70s6 киназы // 2736123

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где один из Y и Z представляет собой R3, а другой представляет собой Ar2; Q1 представляет собой C1-4 алкиленовую группу, необязательно содержащую один заместитель, выбранный из гидрокси, при условии, что в присутствии гидрокси-заместителя между гидрокси-заместителем и атомом азота, к которому присоединен Q2, присутствуют по меньшей мере два атома углерода; Q2 представляет собой связь или C1-3 алкиленовую группу; R1 выбран из водорода, NRxRy и группы Cy1; Rx и Ry являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой C1-4 алкил; Cy1 представляет собой C-связанный морфолин; все R2, R3 и R4 представляют собой водород; Ar1 представляет собой фенильное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя R5, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из галогена и группы Ra-Rb; Ra представляет собой связь, O или NRcSO2; Rb выбран из водорода, C1-8 алкильной группы; Rc представляет собой водород; и Ar2 представляет собой 5.6 конденсированное гетероароматическое кольцо, содержащее 2, 3 или 4 атома азота в качестве гетероатомных членов кольца, необязательно содержащее 1 заместитель R7, выбранный из C1-4 алкила и циано.

Молекулы с пестицидной функцией и промежуточные соединения, композиции и способы, связанные с ними // 2735602

Изобретение относится к соединениям указанной ниже формулы один, а также к их пригодным для использования в сельском хозяйстве солям и стереоизомерам, которые могут найти применение для борьбы с членистоногими вредителями.

Гербициды // 2739914

Изобретение относится к гербицидно-активным пиридино-/пиримидинопиридиновым производным формулы (I): или его соль, где: X1 представляет собой N или CR1; R1 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора, хлора, метокси, дифторметокси и трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, циано, -С(O)ОС1-С6алкила, C1-С6алкокси или фенила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, фенила, бензила, -(СН2)С3-С10циклоалкила, -СН(СН3)фенила, -СН2С(O)ОС1-С6алкила и -СН(СН3)С(O)ОС1-С6алкила, где указанные бензил и фенил необязательно замещены 1-3 независимыми R8; R4 представляет собой водород, C1-С6алкил или С2-С6алкенил; или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R8; каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила и C1-С6алкокси; n равняется 0 или 1; р равняется 0, 1 или 2; и q равняется 0, 1 или 2; а также к способам их применения.