Антагонисты рецепторов соматостатина и способы их применения

Авторы патента:

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая соединение, обладающее активностью антагониста рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2), или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтическую композицию для ингибирования активности рецептора соматостатина типа 2, способ ингибирования активности рецептора соматостатина типа 2, способ предупреждения или лечения гипогликемии, способ лечения диабета, применение соединения или его соли для ингибирования активности рецептора соматостатина типа 2, применение соединения или его соли для получения лекарственного средства для ингибирования активности рецептора соматостатина типа 2, применение соединения или его соли для предотвращения или лечения гипогликемии, применение соединения или его соли для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения гипогликемии, применение соединения или его соли для лечения диабета, применение соединения или его соли для получения лекарственного средства для лечения диабета. Изобретение расширяет арсенал средств, обладающих активностью антагониста рецептора соматостатина типа 2. 12 н. и 47 з.п. ф-лы, 9 ил., 6 табл., 22 пр.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявку испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/293,216, поданной 9 февраля 2016 года, которая полностью включена в данный документ путем ссылки для всех целей, как если бы она была полностью изложена в данном документе.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются антагонистами рецепторов соматостатина. Более конкретно, данное изобретение относится к циклическим пептидам и, более конкретно, к циклическим октапептидам, которые являются антагонистами рецепторов соматостатина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рецепторы соматостатина экспрессируются по всему телу в большинстве его тканей. Было обнаружено пять различных подтипов рецепторов соматостатина. Локализация конкретных подтипов рецепторов в разных тканях позволяет специфическим антагонистам рецептора оказывать специфическое ингибирующее действие.

В ряде исследований взаимосвязи структуры и активности (SAR) формы соматостатина, содержащей 14 аминокислот (SST-14), и ее аналогов (Freidinger, R.M. с соавт., International journal of peptide and protein research 23(2):142-50, 1984 г.; Pattaroni, C. с соавт., International journal of peptide and protein research 36(5):401-17, 1990 г.; Veber, D.F. с соавт., Life sciences 34(14):1371-8, 1984 г.), была выявлена последовательность из четырех аминокислот Phe⁷-Trp⁸-Lys⁹-Thr¹⁰(остатки 7-10 SST-14), которая, по сообщениям, играла важную роль для связывания и активности соматостатина. Последовательность Trp⁸-Lys⁹ оказывается основополагающей, в то время как, по сообщениям, в положениях 7 и 10 возможны незначительные изменения (Patel, Y.C., Frontiers in neuroendocrinology 20(3):157-98, 1999 г.). Кроме того, циклизация (через пару Cys-Cys в положениях 3 и 14), по-видимому, стабилизирует конформацию этих остатков, имитируя β-изгиб, способом, благоприятным для связывания с рецепторами SST (Veber, DF с соавт., Life Sciences 34 (14): 1371-8, 1984 г.; Veber, D.F. с соавт., Nature 280(5722):512-4, 1979 г.). После данных исследований в течение последних нескольких десятилетий было создано несколько аналогов агониста соматостатина, и несколько агонистов использовались в клиническом применении для лечения железистых опухолей. Препараты октреотид (Novartis) и ланреотид (Ipsen) показаны для лечения акромегалии (соматотрофная аденома) и тиреотропной аденомы, а также для ограничения развития определенных нейроэндокринных опухолей в поджелудочной железе (например, карциноидных опухолей). Более новый агонист, пазиреотид (Novartis), также используется в клиническом применении для лечения болезни Кушинга (кортикотропной аденомы) (Boscaro, M. с соавт., The Journal of clinical endocrinology and metabolism 94(1):115-22, 2009 г.), (см. www.signifor.com). Bass с соавт. (at American Cyanamid) (Bass, R.T. с соавт., Molecular pharmacology 50(4):709-15, 1996 г.) сообщали, что замещение D-цистеина в положении, эквивалентном остатку 3 SST-14, приводит к получению аналогов с антагонистической активностью. С тех пор были разработаны антагонисты, которые связываются с различными подтипами рецепторов SST с различной аффинностью.

Один из подходов к снижению гипогликемии заключается в ингибировании рецепторов соматостатина, связанных с высвобождением контррегуляторного гормона, которые обнаруживаются в поджелудочной железе, надпочечниках и гипоталамусе головного мозга. В этих тканях обнаруживается рецептор соматостатина типа 2 (SSTR2). Внутри поджелудочной железы SSTR2 у грызунов обнаруживается практически исключительно на α-клетках, секретирующих глюкагон (Rossowski, W. и Coy, D., Biochemical and Biophysical Research Communications 205:341-346, 1994 г.; Strowski, M. с соавт., Endocrinology 141:111-117, 2000 г.). У людей соматостатин также оказывает ингибирующее действие на секрецию глюкагона через SSTR2, обнаруженный на α-клетках (Kumar, U. с соавт., Diabetes 48: 77-85, 1999 г.; Reubi, J. с соавт., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 3746-3749, 1998 г.), при этом рецептор также экспрессируется на β-клетках (Reubi, J. с соавт., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 3746-3749, 1998 г.), где он участвует в регуляции секреции инсулина. В надпочечниках SSTR2 был многократно идентифицирован в мозговом веществе надпочечников у животных и человека (Kimura, N. с соавт., Endocrine Journal 48:95-102, 2001 г.; Maurer, R. и Reubi, J., Molecular and Cellular Endocrinology 45:81-90, 1986 г.). Было показано, что соматостатин ингибирует стимулированное ацетилхолином высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников (Role, L. с соавт., Neuroscience 6: 1813-1821, 1981 г.; Mizobe, F. с соавт., Brain Research 178: 555-566, 1979 г.), что является механизмом высвобождения адреналина во время гипогликемии (Havel P. и Taborsky, G. J., Stress-induced activation of neuroendocrine system and its effects on carbohydrate metabolism. In Ellenberg and Rifkin'с Diabetes Mellitus. Porte Jr D, Sherwin R, Baron A, Eds. New York, McGraw-Hill, 2003 г., стр. 127-149). Рецептор SSTR2 также был обнаружен в гипоталамусе головного мозга (Fehlmann D. с соавт., Journal of Physiology (Paris) 94: 265-281, 2000 г.; Lanneau C. с соавт., European Journal of Neuroscience 10: 204-212, 1998 г.), где соматостатин также оказывает ингибирующее действие на гормоны, участвующие в контррегуляции гипогликемии.

Подход к использованию антагонизма SSTR2 для предупреждения гипогликемии был продемонстрирован на модели крысы STZ, в которой ответ глюкагона на гипогликемию, отсутствующий у крыс с диабетом, может быть восстановлен путем введения антагониста SSTR2 (Yue J.T. с соавт., Diabetes 61(1): 197-207, 2012 г.). В данном эксперименте при гипогликемии после лечения антагонистом SSTR2 не только восстанавливался ответ глюкагона, но и улучшался недостаточный у крыс с диабетом ответ кортикостерона. Кроме того, восстановление контррегуляторных ответов соответствует предупреждению гипогликемии или уменьшению ее тяжести у подобных крыс, получавших дозу инсулина для индуцирования гипогликемии (Yue J.T. с соавт., Diabetes 62(7):2215-2222, 2013 г.).

Уровни соматостатина в поджелудочной железе повышены у животных с диабетом (Rastogi, K. с соавт., Endocrinology 126:1096-1104, 1990 г.; Rastogi, K. с соавт., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 71:512-517, 1993) и у людей с диабетом (Orci, L. с соавт., Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A 73:1338-1342, 1976 г.). У крыс с диабетом, вызванным приемом стрептозотоцина (крысы STZ), наблюдались: (i) гиперплазия и гипертрофия содержащих соматостатин δ-клеток в поджелудочной железе (Orci, L. с соавт., Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A 73: 1338-1342, 1976 г.); (ii) повышенная экспрессия мРНК панкреатического просоматостатина (Brubaker, P. с соавт., Endocrinology 124: 3003-3009, 1989 г.; Shi, Z. с соавт., Endocrinology 137: 3193-3199, 1996 г.); (iii) повышение уровня соматостатина поджелудочной железы (Inouye, K. с соавт., American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 282: E1369-E1379, 2002 г.); и (iv) распределение секретирующих соматостатин δ-клеток в центральных участках островков Лангерганса (Rossowski, W. и Coy, D., Biochemical and Biophysical Research Communications 205: 341-346, 1994 г.). Сообщалось, что чрезмерный соматостатин может ингибировать высвобождение глюкагона во время гипогликемии (Rastogi, K. с соавт., Endocrinology 126: 1096-1104, 1990 г). Кроме того, хорошо задокументировано, что соматостатин ингибирует стимулированную секрецию глюкагона поджелудочной железы. У крыс с диабетом, вызванным STZ, заметно увеличивается экспрессия гена проглюкагона и просоматостатина (Inouye, K. с соавт., American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 282: E1369-E1379, 2002 г.). Подобная повышенная концентрация соматостатина наблюдается у крыс с диабетом, как при эугликемии (т. е. при нормальных концентрациях глюкозы в крови), так и при гипогликемии (Shi, Z. с соавт., Endocrinology 137: 3193-3199, 1996 г.). У крыс с диабетом при эугликемии и гипогликемии также увеличивается концентрация соматостатина в плазме (Shi, Z. с соавт., Endocrinology 137: 3193-3199, 1996 г.). Однако, несмотря на усиление экспрессии гена проглюкагона, концентрация глюкагона в плазме крови у крыс с диабетом при гипогликемии не увеличивается, по-видимому, частично из-за заметного повышения уровней соматостатина.

В изолированных островках и в перфузируемых изолированных островках селективный антагонист рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2), DC-41-33, также известный как PRL-2903, дозозависимо увеличивает секрецию глюкагона в ответ на аргининовый стимул, а последующее добавление соматостатина дозозависимо обращает действие антагониста SSTR2 (Cejvan, K. с соавт., Diabetes 51 Suppl 3: S381-S384, 2002 г.; Cejvan K. с соавт., Diabetes 52: 1176-1181, 2003 г.).

В изолированной перфузируемой поджелудочной железе крыс без диабета данный антагонист усиливает секрецию глюкагона, не влияя на секрецию инсулина (Cejvan, K. с соавт., Diabetes 52:1176-1181, 2003 г.). Аналогичные результаты были продемонстрированы на срезах тканей поджелудочной железы крысы и человека, которых вводили перфузией в гипогликемическое состояние с антагонистом SSTR2 и без него(Karimian N. с соавт., Diabetes 62(8):2968-2977, 2013 г.). Он также способен отменить ингибирующее действие глюкозозависимых инсулинотропных полипептидов, GIP и GIP-(1-30)NH₂, а также глюкагоноподобного полипептида GLP-1(7-36)NH₂, на стимулированную пентагастрином секрецию желудочной кислоты у крыс без диабета (Rossowski, W. с соавт., British Journal of Pharmacology 125:1081-1087, 1998 г.). Антагонисты рецепторов соматостатина описаны в патенте США № 4,508,711 (апрель 1985 г., Coy с соавт.) и в патенте США № 5,846,934 (декабрь 1998 г., Bass с соавт.) (Hocart, S.J. с соавт., Journal of medicinal chemistry 42(11):1863-71, 1999 г.; Rajeswaran, W.G. с соавт., Journal of medicinal chemistry 44(8):1305-11, 2001).

Первичные фармакологические методы лечения гипогликемии, представленные на современном рынке, основаны на различных вводимых внутривенно препаратах на основе глюкозы или декстрозы, и сами по себе рассматриваются скорее как реакционные методы лечения, а не как истинные стратегии контроля состояния. На рынке имеется ряд продуктов на основе глюкагона (например, GlucaGen®, Novo Nordisk), однако они также представляют собой экстренную терапию и, как правило, вводятся в чрезвычайных ситуациях бессознательному пациенту путем внутривенной или подкожной инъекции. Важно отметить, что глюкагон необходимо крайне осторожно дозировать во избежание чрезмерного стимулирования производства глюкозы (в отличие от нормализованного ответа эндогенного глюкагона). Данные методы лечения не направлены на снижение заболеваемости гипогликемией и не предназначены для использования в качестве терапии спасения при тяжелой гипогликемии, и не ожидается, что они будут способны снижать опасения пациента по поводу возможного наступления гипогликемического события. Профилактическая терапия необходима для уменьшения или устранения этого осложнения и для того, чтобы инсулинозависимые диабетические пациенты могли более эффективно контролировать уровни глюкозы в крови, что в долгосрочной перспективе приведет к общему улучшению здоровья. Таким образом, существует реальная и острая необходимость в разработке долгосрочного терапевтического подхода для предупреждения гипогликемии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение основано, в частности, на новых циклических пептидах, которые проявляют активность антагониста рецептора соматостатина (SSTR). Циклические пептиды по настоящему изобретению часто избирательны к конкретному SSTR, например, SSTR 2. Данное изобретение также частично основано на новых аминокислотах, которые могут быть использованы в циклических пептидах по настоящему изобретению.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, имеющее структуру формулы I:

Формула I

или его соль, где:

R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями;

R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) H;

(ii) C_1-6алкил;

(iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(iv) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями;

(v) -C(O)C_1-6 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -C(O)C_1-6 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vii) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(viii) -C(O)C_1-6 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

(ix) -S(O)₂R²⁶, где R²⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_1-6 алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил -C_1-6 алкилен(C_6-10 арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6 алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iii) -C_1-6 алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6 алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iv) -C_1-6 алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6 алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(v) -C_1-6 алкилен-NR²⁷C(O)R²⁸, где:

R²⁷ представляет собой H или C_1-6алкил;

R²⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, и -NR²⁹R³⁰, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

где каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vi) -(C_6-10 арилен)- C(O)NR³¹R³² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR³¹R³², где каждый из R³¹ и R³² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vii) -(C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴,где:

каждый из R³³ и R³⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R³⁵, -C(O)NR³⁶R³⁷, и -SO₂R³⁸,где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R³⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R³⁶ и R³⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

R³⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(viii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰,где каждый из R³⁹и R⁴⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(ix) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴²,где:

каждый из R⁴¹ и R⁴² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁴³, и -C(O)NR⁴⁴R⁴⁵, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R⁴³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

каждый из R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(x) -(C_6-10 арилен)- OR⁴⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁴⁶,где R⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

(xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁴⁷)- C(O)- CHR⁴⁸-NR⁴⁹R⁵⁰, где R⁴⁷ представляет собой H или CH₃, R⁴⁸ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил;

R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -C_1-6 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵³ представляет собой H или C_1-6алкил;

(ii) -C_1-6 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁵ представляет собой H или C_1-6алкил;

(iii) -(C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(iv) -(C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸,где R⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁹представляет собой H или C_1-6алкил;

(v) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶² представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,гдеR⁶³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6алкил;

(vii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶,где каждый из R⁶⁵и R⁶⁶ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(viii) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где:

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(ix) -(C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³,где каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(x) -(C_6-10 арилен)- OR⁷⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁷⁴,где R⁷⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-NR⁷⁷R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁷⁷ и R⁷⁸ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил; и

(xii) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- CN;

R⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹ и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, или R⁷⁹ и R⁸⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями,

R⁸¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH₂, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и

каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и

(ii) -N⁺R⁸⁵R⁸⁶R⁸⁷, где каждый из R⁸⁵,R⁸⁶ иR⁸⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

n¹ равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; R⁸выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_1-6алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

R⁹ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹⁰ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹¹ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹² представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹³ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹⁵ представляет собой H или C_1-6 алкил; и L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,

при условии, что:

ii) когда R^C представляет собой NH₂, R^N представляет собой H, R¹ представляет собой , R³ представляет собой , R⁵ представляет собой NH₂, n¹ равно 4, R⁶ представляет собой -CH(CH₃)₂, R⁸ представляет собой -CH(OH)(CH₃), каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой H, и L представляет собой , тогда R⁴ не является .

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия может быть индуцированной инсулином гипогликемией. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для лечения диабета.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция может использоваться для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия может быть индуцированной инсулином гипогликемией. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция может использоваться для лечения диабета.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ ингибирования активности рецептора SSTR2 у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ предупреждения или лечения гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения диабета у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при лечении диабета. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения диабета.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается аминокислота, выбранная из группы, состоящей из следующих соединений:

Другие аспекты и признаки настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники после рассмотрения следующего описания конкретных вариантов реализации изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой схему плана исследования, показывающую момент, с которого у животных был вызван диабет посредством инъекции STZ (неделя 0) с последующей имплантацией инсулиновой гранулы (неделя 1) для контроля диабета и, впоследствии, с последующими гипогликемическими тестами (недели 2 и 3).

Фиг. 2A и 2B представляют собой схему подробной процедуры проведения гипогликемических тестов (фиг. 2A - гипогликемический тест № 1; фиг. 2B - гипогликемический тест № 2), а также время измерений и отборов образцов.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий значения уровня глюкозы в крови (ГК), измеренные с течением времени у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24. Вставленный график показывает измерения степени гипогликемии животных, полученные на основе кривых зависимости ГК от времени, в виде площади области под кривой (AUC) для значений уровня глюкозы в крови с течением времени.

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий время начала гипогликемии у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.

Фиг. 5 представляет собой график, показывающий данные фиг. 3, представленные в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии гипогликемии (определяемой как порог ГК 3,9 мМ), в зависимости от времени.

Фиг. 6 представляет собой график, показывающий данные фиг. 3, представленные в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии тяжелой гипогликемии (определяемой как порог ГК 1,9 мМ), в зависимости от времени.

Фиг. 7А и 7В представляют собой графики, показывающие ответ глюкагона на гипогликемию у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.

Фиг. 8 представляет собой график, показывающий концентрацию глюкагона в крови воротной вены при гипогликемии у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 2 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемый в данном документе термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно произойдет, данное описание включает как случаи, когда происходит такое событие или обстоятельство, так и случаи, когда этого не происходит.

Если элемент описывается как «независимо выбранный» из группы, то каждый элемент выбирается независимо от прочих. Таким образом, каждый элемент может быть таким же как прочие элементы, или отличным от прочих элементов.

Используемый в данном документе термин «замещенный» относится к группе, в которой неводородный заместитель находится на месте водородного заместителя на углероде или азоте группы. Например, замещенный алкил представляет собой алкильную группу, в которой по меньшей мере один неводородный заместитель находится на месте водородного заместителя на алкильной группе. Неограничивающие примеры заместителей включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

Группа может быть замещена одним или несколькими заместителями при условии, что нормальная валентность группы не будет превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Например, если метильная группа (т. е. CH₃) замещена, то 1, 2 или 3 атома водорода на атоме углерода могут быть заменены заместителями. Если заместитель присоединен посредством двойной связи, как, например, заместитель оксо (=О), заместитель занимает две доступные валентности, поэтому общее количество других заместителей, которые могут быть включены, уменьшается на два. Если группа описана как замещенная до определенного количества заместителей, эта группа может быть замещена до этого определенного числа заместителей при условии, что нормальная валентность группы не будет превышена и что замена приводит к стабильному соединению. Так, например, если группа описывается как гетероарил, замещенный заместителями в количестве до 3, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями может быть замещен вплоть до того количества заместителей, сколько имеется замещаемых положений у гетероарила. Например, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) может быть замещен заместителями в количестве до одного. В качестве еще одного примера, если аминный азот описан как замещенный заместителями в количестве до 2, то этот азот будет замещен заместителями в количестве до 2, если аминный азот является первичным азотом, тогда как если аминный азот является вторичным азотом, то этот аминоазот будет замещен заместителями в количестве только до 1. Если в группе имеется более одной замены, все заместители могут быть одинаковым или отличаться друг от друга, если не указано иное.

При использовании в данном документе точка присоединения заместителя, если она не указана, может быть в любом подходящем положении заместителя. Например, пиридинил (или пиридил) может представлять собой 2-пиридинил (или пиридин-2-ил), 3-пиридинил (или пиридин-3-ил) или 4-пиридинил (или пиридин-4-ил).

Когда показано, если связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым из замещаемых образующих кольцо атомов в данном кольце, если иное не указано или не подразумевается в контексте.

Используемые здесь термины «необязательно замещенный» и «замещенный или незамещенный» могут быть взаимозаменяемыми и используются для того, чтобы указывать, что описываемая конкретная группа может не иметь неводородных заместителей (т. е. являться незамещенной) или группа может иметь один или несколько неводородных заместителей (т. е. являться замещенной).

Если заместители описаны как «независимо выбранные» из группы, то каждый заместитель выбирается независимо от прочих. Таким образом, каждый заместитель может быть таким же как прочие заместители, или отличным от прочих заместителей.

Используемый в данном документе термин «галоген» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к фтору, хлору, брому или йоду. Фтор может также быть обозначен как F, -F или фтор. Хлор также может быть обозначен как Cl, -Cl или хлор. Бром также может быть обозначен как Br, -Br или бром. Йод также может быть обозначен как I, -I или йод.

Используемый в данном документе термин «алкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к насыщенному одновалентному алифатическому углеводородному радикалу (т. е. к радикалу, полученному из углеводорода путем удаления водорода), имеющему указанное количество атомов углерода. Алкил включает углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные цепи. Термин «C_x-y алкил» относится к алкильной группе, содержащей число атомов углерода в углеродном скелете от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C_1-6 алкил» относится к алкильной группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в углеродном скелете. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,3-диметилпропил, н-гексил и 2,3-диметилбутил.

Алкильные группы могут быть необязательно замещенными. Алкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для алкильных групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰², а R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Алкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «алкилен» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к насыщенной двухвалентной алифатической углеводородной группе, которая может связывать две другие группы вместе. Алкилен включает углеводородные группы, имеющие прямые или разветвленные цепи. Открытые валентности алкилена не обязательно должны быть на противоположных концах цепи. Термин «C_x-y алкилен» относится к алкиленовой группе, содержащей число атомов углерода в углеродном скелете от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C_1-6 алкилен» относится к алкиленовой группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в углеродном скелете. Неограничивающие примеры алкиленов включают метилен (-CH₂-), 1,2-этилен (-CH₂CH₂-), 1,3-пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), -CH(Me)- и -C(Me)₂-. Алкилен также может быть обозначен как -(CH₂)_n-, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или -(CR'R")_n'-, где R' и R" представляют собой H или C_1-6 алкил, а n' равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Алкиленовые группы могут быть необязательно замещенными. Алкиленовые группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для алкиленовых групп включают: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «алкокси» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к алкилгруппе, имеющей одиночную связь с атомом кислорода. Точка присоединения алкокси группы к основной молекуле находится на атоме кислорода. Алкокси группа может быть обозначена как -O-алкил. Алкокси группа может содержать прямые или разветвленные цепи. Термин «C_x-y алкокси» относится к алкокси группе, содержащей число атомов углерода от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, термин «C_1-6 алкокси» относится к алкокси группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и гексилокси.

Используемый в данном документе термин «арил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к моноциклическому кольцу или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит сопряженную систему пи-электронов или по меньшей мере одно кольцо конденсированной кольцевой системы содержит: (i) сопряженную систему пи-электронов и (ii) кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Кольцеобразующий атом углерода моноциклического кольца не может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом. Кольцеобразующий атом углерода конденсированной кольцевой системы может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом, выбранным из N, О и S; однако, если конденсированная кольцевая система содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, то кольцеобразующие гетероатомы не содержатся в кольце, которое содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 6 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «C_x-y арил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C_6-10 арил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. В качестве еще одного примера, в случае, когда арильная группа содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, «С_6-10 арил» относится к конденсированной кольцевой системе, содержащей 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую ароматическое кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими ароматическими кольцами; ii) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле на арильной группе представляет собой кольцеобразующий атом углерода. Для большей ясности, когда арильная группа представляет собой конденсированную кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на конденсированной кольцевой системе является кольцеобразующий атом углерода ароматического кольца конденсированной кольцевой системы в случае, когда ароматическое кольцо не содержат любых кольцеобразующих гетероатомов. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антрацил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил.

Арильные группы могут быть необязательно замещенными. Арильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для арильных групп включают следующие соединения: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Арильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

При использовании в данном документе, термин «арилен» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к бивалентной форме арильной группы в соответствии с описанием в данном документе. Ариленовые группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для ариленовых групп включают следующие соединения: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Ариленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «гетероарил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к моноциклическому кольцу или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит сопряженную систему пи-электронов и по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, O и S, или по меньшей мере одно кольцо конденсированной кольцевой системы содержит: (i) сопряженную систему пи-электронов; (ii) по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, O и S; и (iii) кольцеобразующий атом, являющийся точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 кольцеобразующих гетероатомов, выбранных из N, О и S. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «x-y-членный гетероарил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «5-10-членный гетероарил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую гетероароматическое кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii), (iv) и (v). Точка присоединения к основной молекуле в гетероарильной группе является кольцеобразующим атомом. Для большей ясности, когда гетероарильная группа представляет собой конденсированную кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на конденсированной кольцевой системе является кольцеобразующий атом гетероароматического кольца конденсированной кольцевой системы. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[4,5-c]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[4,3-c]пиридинил, пиразоло[3,4-c]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, индолинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,5-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-c]пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, азахиназолин, хиноксалинил, фталазинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1,5-нафтиридинил, 2,6-нафтиридинил, 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиримидо[5,4-d]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил и пиримидо[4,5-d]пиримидинил.

Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными. Гетероарильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероарильных групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Гетероарильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «циклоалкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к неароматическому насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу или спироциклической, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо кольцевой системы: (i) представляет собой неароматическое углеводородное кольцо, в котором все неконденсированные кольцеобразующие атомы углерода, являются насыщенными; и (ii) содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Кольцеобразующий атом углерода кольцевой системы может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом, выбранным из N, О и S; однако, если кольцевая система содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, кольцеобразующие гетероатомы не содержатся в кольце, которое содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система содержит от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «C_x-y циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C_5-10 циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. В качестве еще одного примера, в случае, когда циклоалкильная группа содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, «С_5-10 циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую неароматическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле на циклоалкильной группе представляет собой кольцеобразующий атом углерода. Для большей ясности, когда циклоалкильная группа представляет собой кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на кольцевой системе является кольцеобразующий атом углерода неароматического циклоалкильного кольца конденсированной кольцевой системы, где неароматические циклоалкильное кольцо не содержит каких-либо кольцеобразующих гетероатомов. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодеканил, октагидропенталенил, октагидро-1Н-инденил, бицикло[1,1,1]пентанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,2,1]октанил, бицикло[5,2,0]нонанил, адамантанил и декагидронафталенил.

Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными. Циклоалкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для циклоалкильных групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Циклоалкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «гетероциклоалкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к неароматическому насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу или спиро, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит по меньшей мере, один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, О и S, или по меньшей мере одно кольцо спиро, мостиковой или конденсированной кольцевой системы: (i) представляет собой неароматическое углеводородное кольцо, в котором все неконденсированные кольцеобразующие атомы являются насыщенными; (ii) содержит по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, О и S; и (iii) содержит кольцеобразующий атом, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система может содержать от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 кольцеобразующих гетероатомов, выбранных из N, О и S. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система может содержать от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «x-y-членный гетероциклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «5-10-членный гетероциклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим от 5 до 10 кольцеобразующих атомов. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую неароматическое гетероциклоалкильное кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле в гетероциклоалкильной группе является кольцеобразующим атомом. Для большей ясности, когда гетероциклоалкильная группа представляет собой кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на кольцевой системе является кольцеобразующий атом неароматического гетероциклоалкильного кольца конденсированной кольцевой системы. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, тиаранил, азаридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 1,4-азатианил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиеазепанил и 1,4-диазепанил.

Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными. Гетероциклоалкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероциклоалкильных групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Гетероциклоалкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

При использовании в данном документе, термин «-алкилен(арил)» относится к арильной группе в соответствии с определением в данном документе, которая прикреплена к основному соединению посредством алкиленового линкера. Термин «-C_1-6 алкилен(C_6-10 арил)» относится к C_6-10 арильной группе в соответствии с определением в данном документе, прикрепленной к основному соединению посредством C_1-6 алкиленового линкера. Арил в -алкилен(арильной) группе может быть необязательно замещен. Арильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для арильных групп или алкиленовых групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Арильные группы и алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

При использовании в данном документе, термин «-алкилен(гетероарил)» относится к гетероарильной группе в соответствии с определением в данном документе, которая прикреплена к основному соединению посредством алкиленового линкера. Термин «-C_1-6 алкилен(5-10-членный гетероарил)» относится к 5-10-членной гетероарильной группе в соответствии с определением в данном документе, прикрепленной к основному соединению посредством C_1-6 алкиленового линкера. Гетероарил в -алкилен(гетероариле) может быть необязательно замещен. Гетероарильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероарильных групп или алкиленовых групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Гетероарильные группы и алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

При использовании в данном документе символ «» указывает на точку, в которой указанный фрагмент прикреплен к остальной части молекулы. Иногда он называется точкой присоединения. Точка присоединения также может быть обозначена коротким тире «-», например -Br.

Данное изобретение основано, по меньшей мере частично, на циклических пептидах, являющихся антагонистами рецепторов соматостатина (SSTR). Циклические пептиды по настоящему изобретению часто избирательны к конкретному SSTR, например, SSTR 2.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II:

Формула II

или его соль, где:

R^C представляет собой OH или NH₂;

R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил;

R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6 алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6 алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6 алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6 алкилен -C_1-6 алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iii) -C_1-6алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iv) -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(v) -NR²⁷C(O)R²⁸ или -C_1-6 алкилен-NR²⁷C(O)R²⁸, где:

R²⁷ представляет собой H или C_1-6алкил;

где каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vii) -(C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴,где:

(ix) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴²,где:

R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵² или -C_1-6 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵³ представляет собой H или C_1-6алкил;

(ii) -N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴ или -C_1-6 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁵ представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,где R⁶³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6алкил;

(viii) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где:

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹ и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴? или R⁷⁹ и R⁸⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями,

(ii) -N⁺R⁸⁵R⁸⁶R⁸⁷, где каждый из R⁸⁵,R⁸⁶ иR⁸⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

n¹ равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; R⁸выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и 5-10-членного гетероарила и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,

при условии, что:

когда L представляет собой ; R⁴представляет собой -CH₂- (фенилен)- N(H)C(O)NH₂; R³ представляет собой -CH₂- (фенил) или -CH₂- (фенилен)- N(H)C(O)R³⁵, где фенил -CH₂- (фенила) замещен гидрокси и где R³⁵ представляет собой 2,6-диоксогексагидропиримидин; R⁵ представляет собой NH₂; n¹ равно 4; R¹² представляет собой H; R⁶ представляет собой -CH(OH)(CH₃); и R⁸ представляет собой -CH₂- (фенил) или -CH₂- (нафтил), где фенил замещен гидрокси,

тогда R¹ не является -CH₂- (фенилом), где фенил замещен -Cl или -NO₂.

В соответствии с другим вариантом реализации предложено соединение, имеющее структуру формулы II или его соль, где каждый из R^N, R^C, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R¹², n¹, L, хиральный центр *1, хиральный центр *3, хиральный центр *4, хиральный центр *5, хиральный центр *6 и хиральный центр *8 являются соединениями в соответствии с определением где-либо в данном документе, при условии, что соединение не является одним из следующих: (i) H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂; (ii) H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂; (iii) H-pNO₂-Phe-цикло[DCys-Tyr-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂; (iv) H-Cpa-цикло[DCys-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂; (v) H-pNO₂-Phe-цикло[DCys-Tyr-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂; (vi) H-pNO₂-Phe-цикло[DCys-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂; (vii) H-Cpa-цикло[DCys-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂; и (viii) H-pNO₂-Phe-цикло[DCys-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH₂, где DCys и Cys каждого из (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii) и (viii) связаны посредством .

Варианты реализации R^C и R^N

В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями. В других вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и C_6-10 арил. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-5алкил. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-4алкил. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-3алкил. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-2алкил. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации R^C представляет собой OH или NH₂. В других вариантах реализации R^C представляет собой OH. В других вариантах реализации R^Cпредставляет собой NH₂.

В некоторых вариантах реализации R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) H;

(ii) C_1-6алкил;

(iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6 алкил, C_6-10 арил, и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vi) -C(O)C_1-6 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6 алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

В других вариантах реализации R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) H;

(ii) C_1-6алкил;

(iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, и 5-10-членный гетероарил;

(iv) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил;

(v) -C(O)C_1-6 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил;

(viii) -C(O)C_1-6 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и

(ix) -S(O)₂R²⁶, где R²⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) H;

(ii) C_1-6алкил;

(iv) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил;

(v) -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил;

(vii) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и

(viii) -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил.

В других вариантах реализации R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-6 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-6 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)NR²³R²⁴ и -C(O)C_1-6 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-6алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-6алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H и R²⁵ представляет собой C₆ арил. В некоторых вариантах реализации R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴ и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H и R²⁵ представляет собой C₆ арил. В некоторых вариантах реализации R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил. В некоторых вариантах реализации R^N представляет собой H или CH₃. В других вариантах реализации R^N представляет собой H или ацетил. В других вариантах реализации R^N представляет собой CH₃ или ацетил. В некоторых вариантах реализации R^N представляет собой H. В других вариантах реализации R^N представляет собой CH₃. В некоторых других вариантах реализации R^N представляет собой ацетил.

Специалисты в данной области техники поймут, что циклические октапептиды по настоящему изобретению могут функционализироваться либо на С-, либо на N-конце методами, известными в данной области. Например, два метода функционализации включают ПЭГилирование и липидизацию (Beilstien J. Org. Chem. 2014, 10, 1197-1212). Функционализированные пептиды такого типа также рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения. Например, в некоторых вариантах реализации R^C представляет собой -N(H)[CH₂CH₂O]_n¹⁶-R²¹⁰, где R²¹⁰ может представлять собой H или C_1-6 алкил. Специалист в данной области легко может определить подходящий диапазон значений для n¹⁶ в вышеприведенных формулах для ПЭГ. Например, без ограничений, n¹⁶ может быть целым числом от 1 до 40. В некоторых вариантах реализации R^N представляет собой -C(O)- [CH₂]_n¹⁷-O- [CH₂CH₂O]_n¹⁸-R²¹¹, где R²¹¹ может представлять собой H или C_1-6 алкил и n¹⁷ может быть целым числом от 1 до 6. В другом варианте реализации n¹⁷ может быть равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации R^N представляет собой -C(O)- [CH₂CH₂O]_n¹⁹-R²¹¹, где R²¹¹ может представлять собой H или C_1-6 алкил. В другом варианте реализации R^N представляет собой -[CH₂]_n²⁰-O- [CH₂CH₂O]_n²¹-R²¹², где R²¹² может представлять собой H или C_1-6 алкил и n²⁰ может быть целым числом от 1 до 6. В других вариантах реализации n²⁰ может быть равно 3. В некоторых вариантах реализации R^N представляет собой -[CH₂CH₂O]_n²²-R²¹², где R²¹² может представлять собой H или C_1-6 алкил. Специалист в данной области техники может легко определить подходящий диапазон значений для n¹⁸, n¹⁹, n²¹ и n²² в вышеприведенных формулах для ПЭГ. Например, без ограничений, каждый из n¹⁸, n¹⁹, n²¹, и n²²независимо может быть целым числом от 1 до 40.

Реализации R¹

В некоторых вариантах реализации R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_1-6алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галоген C_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_1-3алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R¹представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси. В некоторых вариантах реализации R¹представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен галогеном. В некоторых вариантах реализации R¹представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен Cl. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C₆арил), где C₆ арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил или нафтил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R¹представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R¹представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидроксил. В некоторых вариантах реализации R¹представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен галогеном. В некоторых вариантах реализации R¹представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен Cl.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил является незамещенным. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -F, -Cl, -Br и -I. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -I. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -I.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой C_1-3алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой метокси.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой , где R⁸⁸ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁸⁸ представляет собой H, галоген или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R⁸⁸ представляет собой H, Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R⁸⁸ представляет собой Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R⁸⁸ представляет собой Cl.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C₁₀арил), где C₁₀ арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-нафтил.

В некоторых вариантах реализации R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH₂-пиридинил, -CH₂-индолил, -CH₂-тиофенил, -CH₂-тиазолил, -CH₂-фуранил, -CH₂-бензотиофенил и -CH₂-имидазолил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-пиридинил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-индолил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-тиофенил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-тиазолил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-фуранил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-бензотиофенил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CH₂-имидазолил.

Реализации R³

В некоторых вариантах реализации R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iii) -C_1-6алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iv) -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(v) -C_1-6 алкилен-N(R²⁷)C(O)R²⁸, где:

R²⁷ представляет собой H или C_1-6алкил;

каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vii) -(C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴,где:

(viii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰,где каждый из R³⁹и R⁴⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(ix) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴²,где:

В других вариантах реализации R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iii) -C_1-6алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iv) -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(v) -C_1-6 алкилен-N(H)C(O)R²⁸, где:

(vii) -(C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴,где:

(ix) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴²,где:

(xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁴⁷)- C(O)- CHR⁴⁸-N(H)R⁵⁰, где R⁴⁷ представляет собой H или CH₃, R⁴⁸ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R⁵⁰ представляет собой H, CH₃ или ацетил.

В некоторых вариантах реализации R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_1-6алкилен-C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_1-3алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-2алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_1-2алкилен -C_1-2алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-2алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, C_1-6алкокси и C_6-10 арил.

В других вариантах реализации R³ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_1-2алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, C_1-6алкокси и C_6-10 арил.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R³представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R³представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси. В некоторых вариантах реализации R³представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен гидрокси.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил или нафтил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R³представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R³представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидроксил. В некоторых вариантах реализации R³представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен гидроксилом.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил является незамещенным. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -F, -Cl, -Br, и -I. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -I. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -I.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой C_1-3алкокси. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой метокси.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁸⁹ представляет собой H, галоген или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R⁸⁹ представляет собой H, Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R⁸⁹ представляет собой гидроксил.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C_1-2алкилен(C₁₀арил), где C₁₀ арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-нафтил.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH₂-пиридинил, -CH₂-индолил, -CH₂-тиофенил, -CH₂-тиазолил, -CH₂-фуранил, -CH₂-бензотиофенил и -CH₂-имидазолил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-пиридинил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-индолил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-тиофенил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-тиазолил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фуранил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-бензотиофенил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-имидазолил.

В некоторых вариантах реализации R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидроксилом. В других вариантах реализации R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом.

Реализации R⁴

В некоторых вариантах реализации R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(vi) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,где R⁶³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6алкил;

(viii) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где:

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(xii) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- CN.

В некоторых вариантах реализации R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(v) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,^{где R60} выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R⁶¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил в R⁶⁰ или R⁶¹ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил в R⁶⁰ или R⁶¹ необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶² представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,где R⁶³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6алкил;

(viii) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где:

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(x) -(C_6-10 арилен)- OR⁷⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁷⁴,где R⁷⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_2-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_2-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(xii) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- CN.

В других вариантах реализации R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -C_1-6 алкилен-N(H)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(ii) -C_1-6 алкилен-N(H)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(iv) -(C_6-10 арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸,где R⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(v) -(C_6-10 арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vi) -(C_6-10 арилен)- N(H)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(H)SO₂R⁶³,где R⁶³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶,где каждый из R⁶⁵и R⁶⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(viii) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где:

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R⁷⁸ представляет собой H, CH₃ или ацетил; и

(xii) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- CN.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-6 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵³представляет собой H или алкил.

В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-6 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где R⁵³представляет собой H или C_1-6алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-6 алкилен-N(H)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.

В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-6 алкилен-N(H)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_3-4 алкилен-N(H)C(O)NR⁵¹R⁵², и каждый из R⁵¹ и R⁵² представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где каждый из R⁹⁰ и R⁹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n² равно 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации каждый из R⁹⁰ и R⁹¹ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации n² равно 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n² равно 3. В других вариантах реализации n² равно 4.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой , где каждый из R⁹² и R⁹³ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 6-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 6-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации каждый из R⁹² и R⁹³ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой , где каждый из R⁹⁴ и R⁹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 6-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 6-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации каждый из R⁹⁴ и R⁹⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C_1-6 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁵представляет собой H или C_1-6алкил.

В других вариантах реализации R⁴ представляет собой -C_1-6 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где R⁵⁵представляет собой H или C_1-6алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C_1-6 алкилен-NHC(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.

В других вариантах реализации R⁴ представляет собой -C_1-6 алкилен-NHC(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_3-4 алкилен-NHC(O)R⁵⁴ и R⁵⁴ представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси.

В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C_3-4 алкилен-NHC(O)R⁵⁴ и R⁵⁴ представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где R⁹⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n³ равно 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации R⁹⁶ представляет собой пиридинил. В некоторых вариантах реализации n³ равно 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n³ равно 3. В других вариантах реализации n³ равно 4.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R⁹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁹⁷ представляет собой C₆ арил или 5-6-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R⁹⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁹⁸ представляет собой C₆ арил или 5-6-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.

В других вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷ и каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁴ равно 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил. В некоторых вариантах реализации каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации n⁴ равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации n⁴ равно 1. В других вариантах реализации n⁴ равно 2.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где каждый из R¹⁰¹ и R¹⁰² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации каждый из R¹⁰¹ и R¹⁰² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации каждый из R¹⁰¹ и R¹⁰² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил. В некоторых вариантах реализации каждый из R¹⁰¹ и R¹⁰² представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸,где R⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где R⁵⁹представляет собой H или C_1-6алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸,где R⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸ иR⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸ иR⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸ иR⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C₆ арил, 5-6-членный гетероарил и 5-6-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸ иR⁵⁸ представляет собой пирролидинил. В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- N(H)C(O)R⁵⁸ иR⁵⁸ представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R¹⁰³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁵ равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где X¹ представляет собой CH, CR¹⁰⁴ или N, X² представляет собой CH, CR¹⁰⁵ или N, X³ представляет собой CH, CR¹⁰⁶ или N, X⁴ представляет собой CH, CR¹⁰⁷ или N, и X⁵ представляет собой CH, CR¹⁰⁸ или N, и каждый из R¹⁰⁴, R¹⁰⁵, R¹⁰⁶, R¹⁰⁷ и R¹⁰⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R¹⁰⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R¹⁰⁹ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где R⁶²представляет собой H или C_1-6алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где R⁶⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R⁶¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил в R⁶⁰ или R⁶¹ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил в R⁶⁰ или R⁶¹ необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где R⁶²представляет собой H или C_1-6алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где R⁶²представляет собой H или C_1-6алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где R⁶⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R⁶¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил в R⁶⁰ или R⁶¹необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил в R⁶⁰ или R⁶¹необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R⁶¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- N(H)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ и R⁶⁰ представляет собой H и R⁶¹ представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где каждый из R¹¹⁰ и R¹¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁶ равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R¹¹⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R¹¹¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁶ равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации R¹¹⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R¹¹¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где каждый из R¹¹⁰ и R¹¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁶ равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R¹¹² выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁷ равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R¹¹² выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁷ равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации R¹¹² выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где X⁶ представляет собой CH, CR¹¹³ или N, X⁷ представляет собой CH, CR¹¹⁴ или N, X⁸ представляет собой CH, CR¹¹⁵ или N, X⁹ представляет собой CH, CR¹¹⁶ или N, и X¹⁰ представляет собой CH, CR¹¹⁷ или N, и каждый из R¹¹³, R¹¹⁴, R¹¹⁵, R¹¹⁶, и R¹¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R¹¹⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R¹¹⁸ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,где R⁶³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где R⁶⁴представляет собой H или C_1-6алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- N(H)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(H)SO₂R⁶³,где R⁶³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галоген C_1-6 алкил, амино C_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- N(H)SO₂R⁶³ и R⁶³ представляет собой C₆ арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- N(H)SO₂R⁶³ и R⁶³ представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- N(H)SO₂R⁶³ и R⁶³ представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где R¹¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁸ равно 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации R¹¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где X¹¹ представляет собой CH, CR¹²⁰ или N, X¹² представляет собой CH, CR¹²¹ или N, X¹³ представляет собой CH, CR¹²² или N, X¹⁴ представляет собой CH, CR¹²³ или N, и X¹⁵ представляет собой CH, CR¹²⁴ или N, и каждый из R¹²⁰, R¹²¹, R¹²², R¹²³ и R¹²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где R¹²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹²⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶,где каждый из R⁶⁵и R⁶⁶ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где каждый из R¹²⁶и R¹²⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁹ равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации каждый из R¹²⁶и R¹²⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где X¹⁶ представляет собой CH, CR¹²⁸ или N, X¹⁷ представляет собой CH, CR¹²⁹ или N, X¹⁸ представляет собой CH, CR¹³⁰ или N, X¹⁹ представляет собой CH, CR¹³¹ или N, и X²⁰ представляет собой CH, CR¹³² или N, и каждый из R¹²⁸, R¹²⁹, R¹³⁰, R¹³¹ и R¹³² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R¹³³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R¹³³ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где:

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями.

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил;

R⁶⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил; и

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- (C₁ алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ икаждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ представляет собой H. В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- (C₁ алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸, R⁶⁷ представляет собой H, R⁶⁸ представляет собой -C(O)R⁶⁹, и R⁶⁹ представляет собой C₁ алкил. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- (C₁ алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸, R⁶⁷ представляет собой H, R⁶⁸ представляет собой -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, и каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где:

каждый из R¹³⁴ и R¹³⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R¹³⁶, и -C(O)NR¹³⁷R¹³⁸, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n¹⁰ равно 0, 1, 2, 3 или 4, и где n¹¹ равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R¹³⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси; и

каждый из R¹³⁷ и R¹³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где:

каждый из R¹³⁹ и R¹⁴⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R¹⁴¹, и -C(O)NR¹⁴²R¹⁴³, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси;

R¹⁴¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси; и

каждый из R¹⁴² и R¹⁴³ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации каждый из R¹³⁹ и R¹⁴⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -C(O)R¹⁴¹, и -C(O)NR¹⁴²R¹⁴³, где R¹⁴¹ представляет собой C_1-6алкил и каждый из R¹⁴² и R¹⁴³ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³,где каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- NR⁷²R⁷³ и каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- NR⁷²R⁷³ и R⁷² представляет собой H и R⁷³ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- NR⁷²R⁷³ и R⁷² представляет собой H и R⁷³ представляет собой C₂алкил, замещенный морфолинилом. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- NR⁷²R⁷³ и R⁷² представляет собой H и R⁷³ представляет собой C_1-6алкил. В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- NR⁷²R⁷³ и R⁷² представляет собой H и R⁷³ представляет собой C₅алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где каждый из R¹⁴⁴ и R¹⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹² равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n¹² равно 1 или 2. В других вариантах реализации n¹² равно 1. В других вариантах реализации R¹⁴⁴ представляет собой H и R¹⁴⁵ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁴ представляет собой H и R¹⁴⁵ представляет собой C₂алкил, замещенный морфолинилом. В других вариантах реализации R¹⁴⁴ представляет собой H и R¹⁴⁵ представляет собой C_1-6алкил. В других вариантах реализации R¹⁴⁴ представляет собой H и R¹⁴⁵ представляет собой C₅алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- OR⁷⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁷⁴,где R⁷⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- OR⁷⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁷⁴, где R⁷⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В других вариантах реализации R⁴ представляет собой -(C_6-10 арилен)- OR⁷⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁷⁴,где R⁷⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_2-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_2-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- OR⁷⁴ и R⁷⁴ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- OR⁷⁴ и R⁷⁴ представляет собой C_2-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- OR⁷⁴ и R⁷⁴ представляет собой C_2-6алкил. В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- OR⁷⁴ и R⁷⁴ представляет собой C₂алкил, замещенный морфолинилом.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где R¹⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹³ равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n¹³ равно 1 или 2. В других вариантах реализации n¹³ равно 1. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_2-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В других вариантах реализации R¹⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_2-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В других вариантах реализации R¹⁴⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_2-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_2-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_2-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил. В других вариантах реализации R¹⁴⁷ представляет собой C_2-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁷ представляет собой C₂алкил, замещенный морфолинилом. В других вариантах реализации R¹⁴⁷ представляет собой C₂алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-NR⁷⁷R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁷⁷ и R⁷⁸ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂ и R⁷⁸ представляет собой H, CH₃ или ацетил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой H, и R⁷⁸ представляет собой H или ацетил. В других вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой H, и R⁷⁸ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой H, и R⁷⁸ представляет собой ацетил.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂ и R⁷⁸ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой C_1-6алкил, замещенный гидроксилом, и R⁷⁸ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой C_1-6алкил, замещенный -COOH, и R⁷⁸ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой C_1-6алкил, замещенный-NH₂, и R⁷⁸ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой C_1-6алкил, замещенный -C(O)NH₂, и R⁷⁸ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой -C_1-2 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-N(H)R⁷⁸, R⁷⁵ представляет собой H, R⁷⁶ представляет собой C_1-6алкил, замещенный -N(H)C(O)NH₂ и R⁷⁸ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой: , где R¹⁴⁸ представляет собой H или CH₃, R¹⁴⁹ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H, CH₃ или ацетил, и где n¹⁴ равно 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации n¹⁴ равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации n¹⁴ равно 1. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой H и R¹⁵⁰ представляет собой H или ацетил. В других вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой H, и R¹⁵⁰ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой H и R¹⁵⁰ представляет собой ацетил. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой C_1-6алкил, замещенный гидроксилом, и R¹⁵⁰ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой C_1-6алкил, замещенный -COOH, и R¹⁵⁰ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой C_1-6алкил, замещенный -NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой C_1-6алкил, замещенный -C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой C_1-6алкил, замещенный -N(H)C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- CN. В других вариантах реализации R⁴ представляет собой -C_1-2 алкилен- (C₆ арилен)- CN. В других вариантах реализации R⁴ представляет собой -C₁ алкилен- (C₆ арилен)- CN. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой , где n¹⁵ равно 0, 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации n¹⁵ равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой .

В некоторых вариантах реализации R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой или . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой . В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой .

Варианты реализации R⁵ и n¹

В некоторых вариантах реализации R⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(ii) -N⁺R⁸⁵R⁸⁶R⁸⁷, где каждый из R⁸⁵,R⁸⁶, иR⁸⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, или R⁷⁹ и R⁸⁰ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил,

(ii) -N⁺R⁸⁵R⁸⁶R⁸⁷, где каждый из R⁸⁵,R⁸⁶, иR⁸⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил.

В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где:

каждый из R⁸², R⁸³, и R⁸⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил.

В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где:

каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, или R⁷⁹ и R⁸⁰ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, R⁸¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH₂, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и

В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ представляет собой H. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой C_1-6алкил. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой C_1-3алкил. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ представляет собой CH₃. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где R⁷⁹ представляет собой H и R⁸⁰ представляет собой C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где R⁷⁹ представляет собой H и R⁸⁰ представляет собой C_1-3 алкил. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где R⁷⁹ представляет собой H и R⁸⁰ представляет собой CH₃.

В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и -C(O)R⁸¹, где R⁸¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH₂, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где каждый из R⁸², R⁸³, и R⁸⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁸², R⁸³, и R⁸⁴ представляет собой H. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NH₂. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -NHCH₃. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -N(CH₃)₂. В других вариантах реализации R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где R⁷⁹ и R⁸⁰ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -N⁺R⁸⁵R⁸⁶R⁸⁷, где каждый из R⁸⁵,R⁸⁶, иR⁸⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил. В других вариантах реализации каждый из R⁸⁵,R⁸⁶ иR⁸⁷ независимо представляет собой C_1-3 алкил. В других вариантах реализации каждый из R⁸⁵,R⁸⁶ иR⁸⁷ представляет собой CH₃. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 3, 4 или 5. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 1. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 2. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 3. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 4. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 5. В некоторых вариантах реализации n¹ равно 6.

Реализации R⁶

В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями. В других вариантах реализации R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси. В других вариантах реализации R⁶ представляет собой C_1-5 алкил, необязательно замещенный гидрокси. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный гидрокси. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой C_1-2 алкил, необязательно замещенный гидрокси. В некоторых вариантах реализации R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₃)OH, и -CH₂CH₃. В других вариантах реализации R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OH и -CH₂CH₃. В некоторых вариантах реализации R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, и -CH₂CH₃. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой -CH(CH₃)₂. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой -C(CH₃)₃. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой -CH₂CH₃. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой -CH₂OH.

Реализации R⁸

В некоторых вариантах реализации R⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_1-6алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил, и где C_1-6алкилен-C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_1-3алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси. В некоторых вариантах реализации R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен гидрокси. В других вариантах реализации R⁸ представляет собой -C_1-2алкилен(C₆арил), где C₆ арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, -NO₂, и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил или нафтил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В других вариантах реализации R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидроксил. В некоторых вариантах реализации R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен гидроксилом.

В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил может быть необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил является незамещенным. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и гидрокси.

В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -F, -Cl, -Br, и -I. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -I. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -F. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Cl. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -Br. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -I.

В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо от остальных представляет собой C_1-3алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фенил, где фенил замещен 1 заместителем, который представляет собой метокси.

В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси. В некоторых вариантах реализации R¹⁵¹ представляет собой H, галоген или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R¹⁵¹ представляет собой H, Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил. В некоторых вариантах реализации R¹⁵¹ представляет собой гидроксил.

В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -C_1-2алкилен(C₁₀арил), где C₁₀ арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил и -NO₂ и C_1-6алкокси. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-нафтил.

В некоторых вариантах реализации R⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH₂-пиридинил, -CH₂-индолил, -CH₂-тиофенил, -CH₂-тиазолил, -CH₂-фуранил, -CH₂-бензотиофенил и -CH₂-имидазолил. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-пиридинил. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-индолил. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-тиофенил. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-тиазолил. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-фуранил. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-бензотиофенил. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой -CH₂-имидазолил.

Варианты реализации R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵

В некоторых вариантах реализации R⁹ представляет собой H или C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R⁹ представляет собой H или C_1-5 алкил. В некоторых вариантах реализации R⁹ представляет собой H или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R⁹ представляет собой H или C_1-3 алкил. В других вариантах реализации R⁹ представляет собой H или C_1-2 алкил. В некоторых вариантах реализации R⁹ представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации R⁹ представляет собой H. В других вариантах реализации R⁹ представляет собой CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹⁰ представляет собой H или C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R¹⁰ представляет собой H или C_1-5 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁰ представляет собой H или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁰ представляет собой H или C_1-3 алкил. В других вариантах реализации R¹⁰ представляет собой H или C_1-2 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁰ представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹⁰ представляет собой H. В других вариантах реализации R¹⁰ представляет собой CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹¹ представляет собой H или C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R¹¹ представляет собой H или C_1-5 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹¹ представляет собой H или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹¹ представляет собой H или C_1-3 алкил. В других вариантах реализации R¹¹ представляет собой H или C_1-2 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹¹ представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹¹ представляет собой H. В других вариантах реализации R¹¹ представляет собой CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹² представляет собой H или C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R¹² представляет собой H или C_1-5 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹² представляет собой H или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹² представляет собой H или C_1-3 алкил. В других вариантах реализации R¹² представляет собой H или C_1-2 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹² представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹² представляет собой H. В других вариантах реализации R¹² представляет собой CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹³ представляет собой H или C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R¹³ представляет собой H или C_1-5 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹³ представляет собой H или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹³ представляет собой H или C_1-3 алкил. В других вариантах реализации R¹³ представляет собой H или C_1-2 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹³ представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹³ представляет собой H. В других вариантах реализации R¹³ представляет собой CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R¹⁴ представляет собой H или C_1-5 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁴ представляет собой H или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁴ представляет собой H или C_1-3 алкил. В других вариантах реализации R¹⁴ представляет собой H или C_1-2 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁴ представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹⁴ представляет собой H. В других вариантах реализации R¹⁴ представляет собой CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹⁵ представляет собой H или C_1-6 алкил. В других вариантах реализации R¹⁵ представляет собой H или C_1-5 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁵ представляет собой H или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁵ представляет собой H или C_1-3 алкил. В других вариантах реализации R¹⁵ представляет собой H или C_1-2 алкил. В некоторых вариантах реализации R¹⁵ представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации R¹⁵ представляет собой H. В других вариантах реализации R¹⁵ представляет собой CH₃. В других вариантах реализации каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой H или CH₃. В некоторых вариантах реализации каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой H.

Варианты реализации L

В некоторых вариантах реализации L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) . Для каждого L-фрагмента любая точка присоединения может связываться с любым из двух атомов углерода на остатке соединения формулы I или II, к которому присоединен L (как указано в формуле I или II выше), при условии, что они не связаны с одним и тем же атомом углерода. Другими словами, указанные в данном документе L-фрагменты способны связываться с остальной частью соединения формулы I или II в любом направлении. В некоторых вариантах реализации L представляет собой . L может быть изготовлен с использованием методов, известных специалисту в данной области техники. Например, когда L представляет собой , подходящими способами являются описанные у Lin Chen, L. с соавт., ʺDisulfide Bond Formation in Peptidesʺ, Current Protocols in Protein Science (2001) 18.6.1-18.6.19, John Wiley & Sons, Inc. В некоторых вариантах реализации L представляет собой . Когда L представляет собой , подходящими способами являются описанные у Rew, Y. с соавт. ʺSynthesis and Biological Activities of Cyclic Lanthionine Enkephalin Analogues: δ-Opioid Receptor Selective Ligandsʺ, J. Med. Chem., 2002 г., 45 (17), стр. 3746-3754; Bregant S. с соавт., ʺOrthogonally Protected Lanthionines: Synthesis and Use for the Solid-Phase Synthesis of an Analogue of Nisin Ring C´ʺ, J. Org. Chem., 2005 г., 70 (7), стр. 2430-2438; и Dugave, C. с соавт., ʺSynthesis of natural and non natural orthogonally protected lanthionines from N-tritylserine and allo-threonine derivativesʺ, Tetrahedron: Asymmetry, том 8, номер 9, 8 мая 1997 г., стр. 1453-1465(13). В некоторых вариантах реализации L представляет собой . Когда L представляет собой , подходящими способами являются описанные у Besret, S. с соавт., ʺThiocarbamate-linked peptides by chemoselective peptide ligationʺ, Journal of Peptide Science, том 14, изд,12, страницы 1244-1250, от декабря 2008 г. В некоторых вариантах реализации L представляет собой . В некоторых вариантах реализации L представляет собой . Когда L представляет собой или , подходящими способами являются описанные у Stymiest, J. L. с соавт., ʺSynthesis of Biologically Active Dicarba Analogues of the Peptide Hormone Oxytocin Using Ring-Closing Metathesisʺ, Org. Lett., 2003 г., 5(1), стр. 47-49. В некоторых вариантах реализации L представляет собой , где X представляет собой S или O. В некоторых вариантах реализации L представляет собой , где X представляет собой S. В некоторых вариантах реализации L представляет собой , где X представляет собой O. В некоторых вариантах реализации L представляет собой . Когда L представляет собой , подходящими способами являются описанные у Holland-Nell, K. с соавт., ʺMaintaining Biological Activity by Using Triazoles as Disufide Bond Mimeticsʺ, Angewandte Chemie Int Ed 2011 г., 50, 5204-5206.

Варианты реализации хиральных центров *1, *2, *3, *4, *5, *6, *7 и *8

В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *2 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *2 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *3 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *3 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *4 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *4 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *5 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *5 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *6 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *6 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *7 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *7 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *8 имеет конфигурацию S. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R. В некоторых вариантах реализации хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию R, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию R, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) , где каждый из R⁹⁰ и R⁹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n² равно 3 или 4;

(ii) , где R⁹⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n³ равно 3 или 4;

(iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁴ равно 1 или 2;

(iv) , где R¹⁰³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁵ равно 1 или 2;

(v) , где R¹¹⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, R¹¹¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил в R¹¹⁰ или R¹¹¹ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил в R¹¹⁰ или R¹¹¹ необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁶ равно 1 или 2;

(vi) , где R¹¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁸ равно 1 или 2;

(vii) , где каждый из R¹²⁶и R¹²⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁹ равно 1 или 2;

(viii) , где: каждый из R¹³⁴ и R¹³⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R¹³⁶, и -C(O)NR¹³⁷R¹³⁸, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n¹⁰ равно 1 или 2, и где n¹¹ равно 1 или 2;

(ix) , где каждый из R¹⁴⁴ и R¹⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹² равно 1 или 2;

(x) , где R¹⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_2-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_2-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹³ равно 1 или 2;

(xi) , где R¹⁴⁸ представляет собой H или CH₃, R¹⁴⁹ представляет собой H или C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H, CH₃ или ацетил, и где n¹⁴ равно 1 или 2; и

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁸², R⁸³, и R⁸⁴ представляет собой H; n¹ равно 3 или 4; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксиломом; R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, и R¹⁵независимо представляет собой H или CH₃; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) C_1-6алкил; (iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил; (v) -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R³ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R¹¹¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁸², R⁸³, и R⁸⁴ представляет собой H; n¹ равно 3 или 4; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, и R¹⁵независимо представляет собой H или CH₃; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) C_1-6алкил; (iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил; (v) -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R³ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ представляет собой H, и R¹¹¹ представляет собой C₆ арил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁸², R⁸³, и R⁸⁴ представляет собой H; n¹ равно 3 или 4; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, и R¹⁵независимо представляет собой H или CH₃; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) C_1-6алкил; (iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил; (v) -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R³ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ представляет собой H; n¹ равно 3 или 4; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵независимо представляет собой H или CH₃; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) C_1-6алкил; (iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил; (v) -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R³ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ представляет собой H, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁸², R⁸³, и R⁸⁴ представляет собой H; n¹ равно 3 или 4; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵независимо представляет собой H или CH₃; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) C_1-6алкил; (iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил; (v) -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R³ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R⁴ представляет собой или ; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ представляет собой H; n¹ равно 3 или 4; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵независимо представляет собой H или CH₃; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) C_1-6алкил; (iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (iv) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил; (v) -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; (vii) -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и (viii) -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; R¹ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R³ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; R⁴ представляет собой ; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ представляет собой H; n¹ равно 3 или 4; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом; R⁸ представляет собой -C_1-3алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵независимо представляет собой H или CH₃; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xi) , где R¹⁴⁸ представляет собой H или CH₃, R¹⁴⁹ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H, CH₃ или ацетил, и где n¹⁴ равно 1 или 2; и

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OH и -CH₂CH₃; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁴ равно 1 или 2; и

(v) , где R¹¹⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R¹¹¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁶ равно 1 или 2;

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой , где R⁸⁸ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ представляет собой H, и R¹¹¹ представляет собой C₆ арил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OH и -CH₂CH₃; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴ и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой , где R⁸⁸ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OH и -CH₂CH₃; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴ и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой , где R⁸⁸ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ представляет собой H, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OH и -CH₂CH₃; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой , где R⁸⁸ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R⁴ представляет собой или ; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OH и -CH₂CH₃; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой , где R⁸⁸ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; R⁴ представляет собой ; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OH и -CH₂CH₃; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3алкокси; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ представляет собой H, и R¹¹¹ представляет собой C₆ арил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ представляет собой H, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил; R⁴ представляет собой или ; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-3алкил, -C(O)R¹⁷, -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)OR¹⁸, -C(O)C_1-3 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, -C(O)C_1-3 алкилен-NR²¹R²², -C(O)C_1-3 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, и -C(O)C_1-3 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил или 5-6-членный гетероарил, R¹⁸ представляет собой C_1-3алкил, R¹⁹ представляет собой C_1-3алкил или C₆ арил, каждый из R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ представляет собой H, и R²⁵ представляет собой C₆ арил; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил; R⁴ представляет собой ; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R¹¹¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ представляет собой H, и R¹¹¹ представляет собой C₆ арил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ представляет собой H, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R⁹, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R¹¹¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ представляет собой H, и R¹¹¹ представляет собой C₆ арил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ представляет собой H, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ представляет собой или ; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ представляет собой ; R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁵ представляет собой -NH₂ или -NHCH₃; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(xii) , где n¹⁵ равно 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и R¹¹¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂ или -NHCH₃; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, и где n⁴ равно 1 или 2; и (v) , где R¹¹⁰ представляет собой H, и R¹¹¹ представляет собой C₆ арил, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂ или -NHCH₃; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ представляет собой: (iii) , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ представляет собой H, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NH₂ или -NHCH₃; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I, или его соль, в котором: R^C представляет собой NH₂; R^N представляет собой H; R¹ представляет собой ; R³ представляет собой ; R⁴ представляет собой ; R⁵ представляет собой -NH₂ или -NHCH₃; n¹ равно 4; R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH; R⁸ представляет собой ; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H; L представляет собой ; и хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -N(H)C(O)NR⁵¹R⁵² или -C_1-6 алкилен-N(H)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(ii) -NHC(O)R⁵⁴ или -C_1-6 алкилен-NHC(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(viii) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где:

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(v) , где каждый из R¹¹⁰ и R¹¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁶ равно 1 или 2;

(x) , где R¹⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹³ равно 1 или 2; и

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где каждый из R⁹⁰ и R⁹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n² равно 3 или 4; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где R⁹⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n³ равно 3 или 4; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где R¹⁰³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁵ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где каждый из R¹¹⁰ и R¹¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где R¹¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁸ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где каждый из R¹²⁶и R¹²⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁹ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ представляет собой , где:

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где каждый из R¹⁴⁴ и R¹⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹² равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹³ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -C_1-2алкилен(C₆ арил) и -C_1-2алкилен(6-членный гетероарил), где C₆ арил и 6-членный гетероарил необязательно замещены гидрокси; R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁸ представляет собой H или CH₃, R¹⁴⁹ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H, CH₃ или ацетил, и где n¹⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -C_1-2алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) , где каждый из R⁹⁰ и R⁹¹независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n² равно 3 или 4;

R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где каждый из R⁹⁰ и R⁹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n² равно 3 или 4; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R⁹⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n³ равно 3 или 4; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R⁹⁶ представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и n³ равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R⁹⁶ представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и n³ равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где каждый из R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹⁰³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁵ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где каждый из R¹¹⁰ и R¹¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁶ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁸ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹¹⁹ представляет собой C₆ арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и n⁸ равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где каждый из R¹²⁶и R¹²⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n⁹ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ представляет собой , где:

R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

R⁴ представляет собой , где:

каждый из R¹³⁴ и R¹³⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -C(O)R¹³⁶,и -C(O)NR¹³⁷R¹³⁸, где n¹⁰ равно 1 и где n¹¹ равно 1;

R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹³⁴ представляет собой H, R¹³⁵ представляет собой -C(O)R¹³⁶, R¹³⁶ представляет собой C₁ алкил, n¹⁰ равно 1, и n¹¹ равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , R¹³⁴ представляет собой H, R¹³⁵ представляет собой -C(O)NR¹³⁷R¹³⁸, каждый из R¹³⁷ и R¹³⁸ представляет собой H, n¹⁰ равно 1, и n¹¹ равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где каждый из R¹⁴⁴ и R¹⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹² равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где каждый из R¹⁴⁴ и R¹⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6алкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и n¹² равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁴ представляет собой H и R¹⁴⁵ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n¹² равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6алкокси, и 5-10-членный гетероциклоалкил, и где n¹³ равно 1 или 2; и R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁶ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: 5-10-членный гетероциклоалкил, галоген, гидрокси, -NO₂, и C_1-6алкокси, и где n¹³ равно 1; и R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁸ представляет собой H или CH₃, R¹⁴⁹ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H, CH₃ или ацетил, и где n¹⁴ равно 1 или 2; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹ представляет собой H, и R¹⁵⁰ представляет собой H или ацетил, и где n¹⁴ равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II, или его соль, в котором: R^C представляет собой OH или NH₂; R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген и -NO₂; R³ представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-пиридинил, где фенил необязательно замещен гидроксилом; R⁴ представляет собой , где R¹⁴⁸ представляет собой H, R¹⁴⁹представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и R¹⁵⁰ представляет собой H, и где n¹⁴ равно 1; R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой H или CH₃; n¹ равно 3, 4 или 5; R¹² представляет собой H или CH₃; R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R⁸представляет собой -CH₂-фенил или -CH₂-нафтил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: галоген, гидроксил, и -NO₂; и L представляет собой ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S; хиральный центр *4 имеет конфигурацию R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из соединений, указанных в таблице 5, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 и 82, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 65, 71, 72, 73, 74, 76, 77, 78 и 79, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 74, 76, 77, 78 и 79, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 1, 4, 7, 8, 12, 14, 15, 24, 25, 27, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 и 79, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 1, 4, 7, 12, 14, 15, 24, 25, 27, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 и 79, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 15, 24, 25, 32, 42, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 72, 77, и 78 а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 1, 4, 7, 8, 12, 14, 15, 24, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 43, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 и 79, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 1, 4, 7, 12, 14, 15, 24, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 43, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 и 79, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 15, 24, 32, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 72, 77, и 78, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 15, 24, 32, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, и 77, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 15, 24, 25, 32, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, и 77, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 15, 24, 46, 47, 48, 50, 51, 52, и 56, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 24 и 46, а также их солей. В определенных вариантах реализации соединение может быть выбрано из следующих соединений: 4 и 24, а также их солей.

В вариантах реализации циклических пептидов, в которых цистеиновые остатки соединены циклизирующей дисульфидной связью, специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения также могут быть изображены с использованием обозначения: R^NN(H)-Xaa¹-цикло[DCys-Xaa³-Xaa⁴-Xaa⁵-Xaa⁶-Cys]-Xaa⁸-R^C или R^NN(H)-Xaa¹-(мостик Cys-Cys)[DCys-Xaa³-Xaa⁴-Xaa⁵-Xaa⁶-Cys]-Xaa⁸-R^C с использованием терминологии или аббревиатур, обычно используемых в данной области техники, и аннотации «(мостик Cys-Cys)» или «цикло[ ]» для связи дисульфидных связей. Например, соединение, имеющее структуру:

также может быть обозначено как H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DCit-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂ или H-Cpa-(мостик Cys-Cys)[DCys-Tyr-DCit-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂.

Другие варианты реализации, в которых пептиды циклизируются посредством связей, отличных от дисульфидных связей, связывающих цистеиновые остатки, могут быть обозначены как R^NN(H)-Xaa¹-(мостик L')[Xaa²-Xaa³-Xaa⁴-Xaa⁵-Xaa⁶-Xaa⁷]-Xaa⁸-R^C, с использованием терминологии или аббревиатур, обычно используемых в технике, и аннотации «(мостик L')» для циклической связи, где L' обозначает тип связи. Терминология или аббревиатуры, обычно используемые в данной области техники, включают, но не ограничиваются ими, следующие.

Аббревиатуры

4Aph(Cbm): 4-уреидо-фенилаланин

4Aph(Hor): 4-[(2,6-диоксо-гексагидро-пиримидин-4-карбонил)-амино]-фенилаланин

2,4-дихлор-Phe: β-[2,4-дихлорфенил]-аланин

1-Nal: 3-(1-нафтил)аланин

2Fpa: 2-фторфенилаланин

2-Nal: 3-(2-нафтил)аланин

2-Pal: [2-пиридил]-аланин или 3-(2-пиридил)аланин

2-Pal: β-[2-пиридил]-аланин,

3Fpa: 3-фторфенилаланин

3-Pal: 3-(3-пиридил)аланин

4-Pal: 3-(4-пиридил)аланин

Abu: 2-аминомасляная кислота или α-аминомасляная кислота

Ahp: 7-аминогептановая кислота

Aib: 2-аминоизомасляная кислота или α-аминоизомасляная кислота

Amp: 4-амино-фенилаланин

Ava: 5-аминовалериановая кислота

β-Ala: β-аланин или 3-аминопропионовая кислота

β-1-Nal: β-[1-нафтил]-аланин

β-Nal: β-[2-нафтил]-аланин

Bip: бифенилаланин или 4,4'-бифенилаланин

Bpa: 4-бромфенилаланин

Bta: бензотиенилаланин или 3-бензотиенилаланин

Cha: циклогексилаланин или β-(циклогексил)-аланин

Cit: цитруллин

Cpa: 3-(4-хлорфенил)аланин или β-[4-хлорфенил]-аланин

Dab: 2,4-диаминомасляная кислота

Dap: 2,3-диаминопропионовая кислота

Dip: 3,3'-дифенилаланин

F₅-Phe: 2,3,4,5,6-пентафторфенил]-аланин или β-[2,3,4,5,6-пентафторфенил]-аланин

Fpa: 4-фторфенилаланин

Gaba: ɣ-аминомасляная кислота или 4-аминомасляная кислота

HSer или HoSer: гомосерин

HoCit или HCit: гомоцитруллин

HoLys или HLys: гомолизин

HoCys или HCys: гомоцистеин

Igl: 2-инданилглицин

Iph: 4-йодфенилаланин

Nal: 3-(2-нафтил)аланин

Nle: норлейцин

Npa или pNO₂-Phe: 4-нитрофенилаланин или p-NO₂-фенилаланин

Nva: норвалин

Pal: 3-пиридилаланин или β-[3-пиридил]-аланин

Pen: пеницилламин

Tba: трет-бутилаланин

TfmA: 4-трифторметилфенил-аланин

Thr(Bzl): O-бензилтреонин

Tic: 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота

Tle: трет-лейцин или α-[т-бутил]-глицин

Tyr(Bzl): O-бензилтирозин

Tyr(I) или ITyr: остаток йодированного тирозина (например, 3-I-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr)

Ypa: 4-цианофенилаланин

Если не указано иное, тривиальное название или символ относится к L-аминокислоте.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, проявляющим SSTR2-связывающую активность. В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы II, проявляющим SSTR2-связывающую активность. Определение активности связывания SSTR2 является обычной процедурой и вполне доступно для выполнения специалисту в данной области. Например, могут быть выполнены конкурентные анализы связывания с использованием SSTR2 и известного лиганда SSTR2, например SST или соединения, приведенного в качестве примера ниже (например, соединение 24) для определения связывающей способности SSTR2 исследуемого соединения.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I, проявляющим антагонистическую активность по отношению к SSTR2. В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы II, проявляющим антагонистическую активность по отношению к SSTR2. Определение антагонистической активности по отношению SSTR2 является обычной процедурой и вполне доступно для выполнения специалисту в данной области. Например, для определения антагонистической активности исследуемого соединения по отношению к SSTR2 можно выполнять анализы активности SSTR2 с использованием клеток, экспрессирующих SSTR2, и известного агониста SSTR2, например SST. В одном варианте реализации может быть использовано контрольное соединение антагониста SSTR2 (например, соединение 24).

Соединения в соответствии с описанием в данном документе могут находиться как в свободной форме, так и в форме их соли. В некоторых вариантах реализации соединения в соответствии с описанием в данном документе могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей, которые известны в данной области (Berge с соавт., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1). Фармацевтически приемлемая соль в соответствии с описанием в данном документе включает, например, соли, которые имеют желаемую фармакологическую активность исходного соединения (соли, которые сохраняют биологическую эффективность и/или свойства исходного соединения, и которые не являются биологически нежелательными и/или нежелательными по другим причинам). Соединения в соответствии с описанием в данном документе, имеющие одну или несколько функциональных групп, способных образовывать соль, могут быть, например, быть представлены в виде фармацевтически приемлемой соли. Соединения, содержащие одну или несколько основных функциональных групп, могут быть способны образовывать фармацевтически приемлемую соль, например, с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, например, без ограничения, с использованием следующих соединений: уксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, масляная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, диэтилуксусная кислота, диглюконовая кислота, додецилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюкогептановая кислота, глюконовая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гемисульфоновая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, изоникотиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, щавелевая кислота, памовая кислота, пектиновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, фосфорная кислота, пикриновая кислота, пимелиновая кислота, пивалевая кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, винная кислота, тиоциановая кислота или ундекановая кислота. Соединения, содержащие одну или несколько кислотных функциональных групп, могут быть способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием, например, без ограничения, неорганические основания на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, или органические оснований, такие как соединения первичных аминов, соединения вторичных аминов, соединения третичных аминов, соединения четвертичных аминов, замещенные амины, встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины или основные ионообменные смолы. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, например, без ограничения, с использованием следующих соединений: гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как аммоний, натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец или алюминий, аммиак, бензатин, меглумин, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, глюкамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, прокаин, N-этилпиперидин, теобромин, тетраметиламмониевые соединения, соединения тетраэтиламмония, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, N-этилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, N,N-дибензилфенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин или полиаминовые смолы. В некоторых вариантах реализации соединения в соответствии с описанием в данном документе могут содержать как кислотные, так и основные группы, и могут находиться в форме внутренних солей или цвиттерионов, например, без ограничения, бетаинов. Соли в соответствии с описанием в данном документе могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области, например, без ограничения, путем взаимодействия свободной формы с органической кислотой или неорганической кислотой, или основанием, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Специалисты в данной области поймут, что получение солей может происходить in situ во время выделения, а очистка соединений или получение солей может происходить путем отдельной реакции выделенного и очищенного соединения.

В некоторых вариантах реализации соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, полиморфы, изомерные формы) в соответствии с описанием в данном документе могут находиться в форме, полученной добавлением растворителя, например сольватов. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя при физической ассоциации соединения или его соли. Растворитель может быть, например, и без ограничения, фармацевтически приемлемым растворителем. Например, гидраты образуются в случае, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт.

В некоторых вариантах реализации соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, сольваты, изомерные формы) в соответствии с описанием в данном документе могут включать кристаллические и аморфные формы, например полиморфы, псевдополиморфы, конформационные полиморфы, аморфные формы или их комбинацию. Полиморфы включают различные конфигурации кристаллической упаковки того же элементарного состава соединения. Полиморфы обычно имеют различные дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и/или растворимость. Специалисты в данной области техники поймут, что различные факторы, включая растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температуру хранения, могут приводить к доминированию монокристаллической формы.

В некоторых вариантах реализации соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, сольваты, полиморфы) в соответствии с описанием в данном документе включают изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричного углерода, стереоизомеры, таутомеры, индивидуальные энантиомеры, индивидуальные диастереомеры, рацематы, диастереомерные смеси и их сочетания и не ограничиваются описанием приведенной формулы для удобства.

В некоторых вариантах реализации соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для предупреждения или лечения гипогликемии. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В других вариантах реализации соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения диабета. В других вариантах реализации соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для увеличения высвобождения инсулина у субъекта.

В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, второе вещество и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте реализации второе вещество является веществом, полезным при лечении диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

Фармацевтические композиции обычно содержат один или несколько носителей, эксципиентов или разбавителей, приемлемых для способа введения препарата, будь то путем инъекций, ингаляции, местного введения, промывания, введения перорального, подъязычного, чресслизистого, трансдермального, ректального, вагинального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриартериального, интратекального, введения через катетер, через имплантат или других способов, подходящих для выбранного лечения. Подходящие носители, эксципиенты или разбавители являются известными в данной области для использования в подобных способах введения.

Подходящие фармацевтические композиции могут быть составлены с помощью способов, известных в данной области, и способы их введения и дозы определяются специалистом-практиком. Для парентерального введения соединение может быть растворено в стерильной воде, физиологическом растворе или фармацевтически приемлемом носителе, используемом для введения нерастворимых в воде соединений, таких как те, которые используются для витамина К. Для энтерального введения соединение можно вводить в таблетку, капсулу или растворять в жидкой форме. Таблетка или капсула могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой или могут быть представлены в виде композиции для замедленного высвобождения. Известны многие подходящие составы, включая полимерные или белковые микрочастицы, инкапсулирующие высвобождаемое соединение, мази, пасты, гели, гидрогели или растворы, которые могут быть использованы местно или локально для введения соединения. Для обеспечения высвобождения в течение длительного периода времени может быть использован пластырь или имплантат с замедленным высвобождением. Многие методы, известные специалисту в данной области, описаны в Remington: the Science & Practice of Pharmacy за авторством Alfonso Gennaro, 20^th ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000). Препараты для парентерального введения могут, например, содержать эксципиенты, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрированные нафталины. Для контроля высвобождения соединений может использоваться биосовместимый биоразлагаемый лактидный полимер, сополимер лактида/гликолида или сополимеры полиоксиэтилена полиоксипропилена. Другие потенциально пригодные парентеральные системы доставки для модулирующих соединений включают частицы сополимера этилена винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы. Препараты для ингаляции могут содержать эксципиенты, например лактозу, или могут быть водными растворами, содержащими, например, полиоксиэтилен, лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или могут быть масляными растворами для введения в виде назальных капель, или могут быть в виде геля. Препараты могут быть специально приготовлены для интраназальной доставки. Например, посредством назальной ингаляции. Препараты для подкожного введения могут включать, например, глицерин, α-токоферол полиэтиленгликольсукцинат (TPGS) и буфер.

Соединения или фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением или для использования в этом изобретении могут вводиться с помощью медицинского устройства или приспособления, такого как имплантат, трансплантат, протез, стент и т. д. Кроме того, могут быть разработаны имплантаты, предназначенные для содержания и высвобождения таких соединений или композиций. Примером может служить имплантат, изготовленный из полимерного материала, приспособленный для высвобождения соединения в течение определенного периода времени.

Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, или композиции могут содержаться в фармацевтических наборах или упаковках. В тех вариантах реализации, в которых соединения по настоящему изобретению предназначены для использования в составе комбинированной терапии, набор может необязательно содержать другие терапевтические средства, которые составляют комбинацию. Например, фармацевтические наборы и упаковки, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут дополнительно содержать терапевтическое средство, полезное для лечения диабета. В одном варианте реализации терапевтическое средство представляет собой инсулин или аналог инсулина. Отдельные компоненты набора могут быть упакованы в отдельные контейнеры, а также быть связанными с такими контейнерами, может быть уведомление в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, которое отражает утвержденное агентством по контролю за производством применение или продажу для введения человеку или животному. В тех вариантах реализации, в которых соединение по настоящему изобретению включено в набор в форме фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту, контейнер необязательно сам по себе может иметь форму, позволяющую введение субъекту, например, контейнер может иметь форму ингалятора, шприца, пипетки, глазной капельницы, предварительно пропитанной марли или подушечки, или другого подобного устройство, из которого композицию можно вводить субъекту.

Также предложены конъюгаты лекарственных средств, содержащие соединение по настоящему изобретению, определенное где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемую соль.

Способ или виды использования

Композиции по изобретению, включая циклические пептиды по изобретению и фармацевтические композиции по изобретению, имеют широкий спектр применений.

В некоторых вариантах реализации циклические пептиды или фармацевтические композиции могут использоваться для предупреждения или лечения гипогликемии. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В некоторых вариантах реализации циклический пептид или фармацевтическая композиция могут использоваться для лечения диабета. В некоторых вариантах реализации циклический пептид или фармацевтическая композиция могут использоваться для увеличения высвобождения инсулина у субъекта.

В соответствии с другим вариантом реализации предлагается способ ингибирования активности рецептора SSTR2 у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В другом варианте реализации предлагается способ предупреждения или лечения гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В соответствии с другим вариантом реализации предлагается способ лечения диабета у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В дополнительном варианте реализации предлагается способ увеличения высвобождения инсулина у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

В соответствии с еще одним вариантом реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения гипогликемии. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В других вариантах реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения диабета. В других вариантах реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для увеличения выделения инсулина у субъекта. В еще одном варианте реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для предупреждения или лечения гипогликемии. В некоторых вариантах реализации гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В других вариантах реализации предложено применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения диабета. В соответствии с другим вариантом реализации предлагается применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для увеличения высвобождения инсулина у субъекта.

В одном аспекте изобретение относится к способу снижения тяжести гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу предотвращения гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу предотвращения тяжелой гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу снижения продолжительности гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу снижения продолжительности тяжелой гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу снижения вероятности гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу снижения вероятности тяжелой гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение обеспечивает способ задержки начала гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение обеспечивает способ задержки начала тяжелой гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение обеспечивает способ восстановления ответа глюкагона на низкий уровень глюкозы в крови у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу облегчения увеличения секреции глюкагона в ответ на низкий уровень глюкозы в крови у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение обеспечивает способ дерепрессии секреции глюкагона в условиях низкого уровня глюкозы в крови у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

В одном аспекте изобретение относится к способу облегчения увеличения уровней глюкагона в воротной вене в ответ на низкий уровень глюкозы в крови у субъекта, причем способ включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

Низкий уровень глюкозы в крови означает уровень глюкозы в крови ниже уровня при эугликемии. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови находится между уровнями при эугликемии и гипогликемии. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови свидетельствует о гипогликемии. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови свидетельствует о тяжелой гипогликемии. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови ниже 4 мМ. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови составляет 3,9 мМ или ниже. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови составляет 2,9 мМ или ниже. В одном варианте реализации низкий уровень глюкозы в крови составляет 1,9 мМ или ниже.

В одном аспекте изобретение относится к способу задержки гипогликемического события у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации субъект болеет диабетом. В одном варианте реализации способ включает совместное введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли со вторым веществом, полезным для лечения диабета. В одном варианте реализации вторым веществом является инсулин или аналог инсулина.

Введение соединения, описанного здесь, «в комбинации с» одним или несколькими дополнительными веществами, или «совместное введение» с одним или несколькими другими веществами, например инсулином, подразумевает включение одновременного (параллельного) введения и последовательного введения. Одновременное введение может включать объединение в одном препарате соединения, описанного в данном документе, с одним или несколькими дополнительными веществами, например инсулином; или может включать отдельные композиции. Последовательное введение подразумевает и описывает широкий круг способов введения веществ субъекту, причем временные промежутки между введениями веществ могут быть коротким (например, порядка минут) или длительными (например, порядка часов, дней или недель).

«Эффективное количество» фармацевтической композиции в соответствии с описанием в данном документе включает терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество. «Терапевтически эффективное количество» относится к количеству, эффективному в дозировках и в течение необходимых периодов времени, для достижения желаемого терапевтического результата, такого как повышение уровня глюкозы в крови до желаемого уровня, уменьшение продолжительности гипогликемии, уменьшение продолжительности тяжелой гипогликемии, уменьшение тяжести гипогликемии, увеличение времени жизни или увеличение продолжительности жизни. Терапевтически эффективное количество соединения может варьироваться в зависимости от таких факторов как состояние болезни, возраст, пол и вес субъекта, а также способность соединения вызывать желаемый ответ у субъекта. Дозировочные схемы могут быть скорректированы для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Терапевтически эффективное количество также является таким, в котором любые токсичные или вредные эффекты соединения перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами. «Профилактически эффективное количество» относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого профилактического результата, такого как поддержание уровней глюкозы в крови в желаемом диапазоне, предотвращение гипогликемии, предотвращение тяжелой гипогликемии, уменьшение продолжительности гипогликемии, уменьшения продолжительности тяжелой гипогликемии, уменьшения тяжести гипогликемии, уменьшения вероятности гипогликемии, уменьшения вероятности тяжелой гипогликемии, увеличения времени жизни, увеличение продолжительности жизни или предотвращение прогрессирования состояния. Как правило, профилактическая доза используется у субъектов до начала заболевания или состояния, или на более ранней стадии заболевания или состояния. В некоторых случаях профилактически эффективное количество может быть меньше терапевтически эффективного количества. В данном контексте соединение по изобретению можно вводить профилактически, чтобы предотвратить или уменьшить гипогликемию или тяжелую гипогликемию, которая в противном случае возникла бы при отсутствии введения данного соединения. Например, соединение по изобретению можно вводить профилактически субъекту с диабетом, получающему инсулин, чтобы предотвратить или уменьшить гипогликемию или тяжелую гипогликемию, которая в противном случае возникла бы у субъекта при отсутствии такого соединения.

Следует отметить, что значения дозировки могут варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо смягчить. Для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки могут корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, вводящего композиции или контролирующего введение композиций. Диапазоны дозировки, указанные здесь, являются только примерными и не ограничивают диапазоны доз, которые могут быть выбраны практикующими врачами. Количество активного соединения (соединений) в композиции может варьироваться в зависимости от таких факторов как состояние болезни, возраст, пол и вес субъекта. Дозировочные схемы могут быть скорректированы для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, может быть введен один болюс, могут быть введены несколько отдельных доз с разделением по времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в соответствии с требованиями терапевтической ситуации. Может быть выгодным изготовление парентеральных композиций в единичной дозированной форме для удобства введения и однородности дозировки.

В некоторых вариантах реализации соединения и все их различные формы в соответствии с описанием в данном документе могут быть использованы, например, и без ограничения, в сочетании с другими способами лечения.

Соединения в соответствии с описанием в данном документе могут вводиться субъекту. В некоторых вариантах реализации субъект может быть млекопитающим. В других вариантах реализации субъект может представлять собой человека, примата (кроме человека), крысу, мышь, корову, лошадь, свинью, овцу, козу, собаку, кошку и т. д. В некоторых вариантах реализации субъект болеет диабетом. В других вариантах реализации субъект болеет диабетом типа 1 или типа 2. В других вариантах реализации субъект болеет диабетом типа 1. В других вариантах реализации субъект болеет диабетом типа 2.

Специалисту в данной области техники понятно, что циклические пептиды по изобретению, обладающие аффинностью к антагонистической активности SSTR2 или SSTR2, могут использоваться вместо известных лигандов и антагонистов SSTR2 в определенных применениях и методах. Например, см. заявку на патент № WO 2009/129311, которая полностью включена в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Также возможно добавление различных соединений, например, к N-концевой аминокислоте циклического пептида, описанного в данном документе, в форме комплексообразующего или конъюгирующего агента (Z), который затем может быть использован для присоединения желаемого фрагмента к пептиду или для обеспечения маркировки. Такой фрагмент Z обычно может быть выбран из группы, состоящей из хелаторов на основе DOTA- и DTPA, хелаторов на основе NOTA, карбонильных соединений, 2-гидразиноникотинамида (HYNIC), N₄-хелаторов, десферриоксамина и N_xS_y-хелаторов, каждый из которых может необязательно образовывать комплекс с радиоизотопом, тирозином (Tyr) для галогенирования, флуоресцентным красителем или биотином. Cpa также может служить прекурсором для тритирования. Возможно прикрепление хелатора, такого как, например, DTPA, DOTA, HYNIC и P₂S₂-COOH. К хелаторам относятся, например, p-NH₂-Bz-DOTA (2-п-аминобензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота) и DOTA-p-NH₂-анилид [1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты моно(п-аминоанилид)]. Альтернативно, если это желательно, хелатирующий агент может быть ковалентно связан с N-концом посредством подходящего линкера. К подходящим линкерам относятся, например, тирозин, лизин, диаминомасляная кислота, диаминопропионовая кислота, полиэтиленгликоль, жирные кислоты и их производные, β-аланин, 5-аминовалериановая кислота, саркозин и глюкуроновая кислота. В случае нахождения Tyr на N-конце, он может быть радиойодирован или иным образом помечен. Также на N-конце могут присутствовать ацильные группы, имеющие не более 20 аминокислот, так как, если это желательно, N-концевой остаток также может быть ацилирован объемным фрагментом без потери селективности.

Изобретение также направлено, например, на способ интраоперационного обнаружения злокачественных опухолей в организме человека в тканях, которые в здоровом состоянии не содержат значительных количеств SSTR2. Способ включает в себя, например, (i) введение такому человеку композиции, содержащей в количестве, достаточном для обнаружения детектором гамма-излучения, описанного в данном документе циклического пептида, при этом пептид помечен, например, радиоактивной меткой с использованием ^99mTc₅¹⁶¹Tb, ⁹⁰Y, ¹⁷⁷Lu, ¹²³I или ¹²⁵I и (ii) после того, как активное вещество связывается с опухолями и поглощается ими и после исчезновения из крови радиоактивности, соответствующая область тела такого человека обследуется с использованием техник радиообнаружения с использованием детектора гамма-излучения.

Использование внешней визуализации путем радиоактивного сканирования или посредством магнитного резонанса позволяет проводить полуколичественное обнаружение внутри тела.

Композиции по настоящему изобретению также применимы в сцинтиграфии для определения распределения клеток и тканей, экспрессирующих SSTR2 по всему телу.

Композиции по настоящему изобретению также полезны в качестве терапевтических агентов, содержащих радиоизотопы, которые нацелены на опухолевые клетки, экспрессирующие SSTR2. В одном варианте реализации меченые радиоактивным изотопом композиции по изобретению пригодны для терапевтического лечения злокачественных опухолей в организме человека в тканях, которые в здоровом состоянии не содержат значительных количеств SSTR2. Меченые радиоактивным изотопом композиции можно вводить в композиции, которая включает количество, эффективное для сцинтиграфии или для борьбы с опухолями или для их контроля. Радиоактивно меченые пептиды могут быть мечены, например, следующими изотопами:¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹¹¹In, ^113mIn, ⁷¹As, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ^99mTc, ¹⁶⁹Er, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷²Ga, ¹²⁷Te, ¹⁹⁵Pt, ²¹¹At, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁷Gd, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷²Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁰⁵Rh, ¹¹⁴Ag, ¹²⁴I или ¹³¹I.

Настоящее раскрытие обеспечивает способы оценки аффинности композиций к SSTR. Настоящее раскрытие обеспечивает способы оценки антагонистической активности композиций по отношению к SSTR. В одном варианте реализации предлагаются способы для оценки аффинности и/или антагонистической активности композиций по отношению к SSTR2. В одном варианте реализации предлагаются способы для оценки аффинности и/или антагонистической активности композиций по отношению к SSTR5. В одном варианте реализации предлагаются способы определения селективности композиции к SSTR2 и/или SSTR5 по сравнению с другими SSTR.

В одном варианте реализации меченые композиции по изобретению применимы в анализах для скрининга лекарственных средств для проверки наличия новых эффективных пептидных и непептидных агентов, которые связываются с высокой аффинностью с SSTR2 и являются высокоэффективными антагонистами. Используя в соответствии с описанием в данном документе лиганд, избирательный в отношении рецептора SSTR2, можно получить базовую активность рецептора, полученного путем рекомбинации. Затем может быть проведен анализ конкурентного связывания SSTR2 с меченым лигандом и кандидатом для определения относительной аффинности связывания. Альтернативно, потенциальные кандидаты - ингибиторы или модификаторы, например антагонисты рецепторной функции, могут быть непосредственно включены в аналитическую смесь для определения влияния такого кандидата на рецептор. Сравнивая степень активности рецептора в присутствии или отсутствии вещества-кандидата, можно затем получить информацию о влиянии вещества-кандидата на нормальную функцию рецептора и, таким образом, определить его функцию как агониста или антагониста по сравнению с известным SSTR2-селективным аналогом.

Композиции по настоящему изобретению также полезны для избирательного блокирования некоторых фармакологических эффектов, опосредуемых конкретными SSTR. В одном варианте реализации композиции по изобретению полезны для избирательного блокирования некоторых фармакологических эффектов, опосредуемых SSTR2. В одном варианте реализации композиции по изобретению полезны для избирательного блокирования некоторых фармакологических эффектов, опосредуемых SSTR2 и/или SSTR5. Многие эффекты SSTR известны в данной области техники. В одном варианте реализации не меченые радиоактивными метками композиции по изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний органа или ткани, которые, как известно, экспрессируют SSTR2, включая, но не ограничиваясь ими, легкие, желудочно-кишечный тракт и почки.

В одном варианте реализации композиции по изобретению могут быть образовывать комплексы с радиоактивным нуклидом с целью переноса данного вещества в опухоль или другую ткань, для которой желателен апоптоз. Например, подходящие хелатирующие агенты, такие как DOTA, DTPA или другие, могут быть использованы для комплексообразования композиции с высокорадиоактивным металлом, как указано выше. Некоторыми примерами подходящих хелатирующих групп для хелатирования атома радиоактивного металла являются тетрадентатные хелатирующие агенты или группы, полученные из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), циклогексил-1,2-диаминтетрауксусной кислоты (CDTA), этиленгликоль-0,0'-бис(2-аминоэтил)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), N,N-бис(гидроксибензил)-этилендиамин-N,N'-диуксусной кислоты (HBED), триэтилентетраминоуксусная кислота (TTHA), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N,N',N'',N'''-тетрауксусной кислоты (DOTA), гидроксиэтилдиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), 1,4,8,11-тетраазацикло-тетрадекан-N,N',N'',N'''-тетрауксусной кислоты (TETA), замещенной DTPA, замещенной EDTA. Другие хелаторы и радиоактивные агенты описаны в заявках на патент № WO 95/22341 и № WO 04/082722 и в патентных публикациях США № 2004/0242842 и № 2005/0070470, полное содержание которых включено в данный документ путем ссылки. Хелаторы могут быть получены, например, из EDTA и DOTA. Некоторыми подходящими солями являются ^mIn-оксинт, ^99mTc-тартрат, которые обычно могут быть образованы простым образом в условиях, которые не наносят ущерба антагонисту пептидов.

Циклические пептиды по настоящему изобретению могут быть синтезированы методами, известными специалистам в данной области техники, включая классический синтез в жидкой фазе и твердофазные методы. Например, циклические пептиды могут быть синтезированы с использованием твердофазных методов, таких как на смоле MBHA (метилбензгидриламин) или смоле BHA, которые известны в данной области. Пептиды, имеющие свободный карбоксильный С-конец, могут быть синтезированы в соответствии с описанным в патенте США № 7,019,109, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки во всей его полноте. Пептиды, имеющие амидированный С-конец, могут быть синтезированы в соответствии с описанным в патенте США № 5,874,227, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки во все его полноте. Твердофазный синтез проводят способом, в соответствии с которым поэтапно добавляют аминокислоты в цепочку, начиная с С-конца. Защитные группы боковой цепи, которые известны в данной области техники, включены как часть любой аминокислоты, которая имеет особенно реактивную боковую цепь, и необязательно могут быть использованы в случае других соединений, таких как Trp, где подобные аминокислоты соединяют в цепь, выстраиваемую на подложке из смолы. Такой синтез обеспечивает полностью защищенную промежуточную пептидосмолу. Защитные группы, как правило, отделяются и пептид отщепляется от подложки из смолы перед циклизацией пептида. Например, в случае дисульфидной связи защитные группы, как правило, отделяются, и пептид отщепляется от подложки из смолы до окисления для образования дисульфидной связи между боковыми цепями Cys.

В данном документе раскрыты различные альтернативные варианты реализации и примеры. Такие варианты реализации и примеры являются иллюстративными и не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения. Все ссылки и цитаты полностью включены в данный документ во всей полноте путем ссылки.

ПРИМЕРЫ

ОБЩИЕ МЕТОДИКИ

Химический синтез

Соединения по настоящему изобретению получали итерационным способом. Линейные промежуточные продукты 8-мерных пептидов были получены посредством твердофазного пептидного синтеза (SPPS) с использованием Fmoc-защищенных аминокислот и амидной смолы Ринка MBHA в соответствии со стандартными процедурами твердофазного пептидного синтеза (см., например, Beilstien J. Org. Chem. 2014, 10, 1197-1212). Сочетания природных и неприродных Fmoc-защищенных аминокислот были изготовлены или получены из коммерческих источников. После окончательного снятия защиты Fmoc и вызванного кислотой отщепления пептидных промежуточных соединений от смолы (с одновременным удалением in situ кислотолабильных защитных групп) полученные линейные промежуточные 8-мерные пептиды далее подвергали циклизации с использованием условий для образования дитиольного связывания цистеин-цистеин, включая окисление йодом (I₂). Окончательная очистка посредством препаративной ВЭЖХ приводила к получению желаемых циклических соединений.

В качестве альтернативы возможно циклизировать пептиды посредством дитиольной связи цистеин-цистеин путем избирательного снятия защиты с цистеиновых остатков в то время как пептид оставался связанным со смолой. Циклизация пептидов с использованием изостера дисульфида цистеин-цистеина вместо дисульфида происходила при условиях, характерных для данного линкера.

Далее приведен список сокращений, упомянутых в методиках и примерах химического синтеза. Ac=ацетил; ACN=ацетонитрил; All=аллил; Aph=4-аминофенилаланин; Arg=аргинин; Asn=аспаргин; Asp=аспарагиновая кислота; Boc=трет-бутилоксикарбонил; Cit=цитруллин; Cpa=4-хлорфенилаланин; Cys=цистеин; Dap=2,3-диаминопропионовая кислота; DCE=1,2-дихлорэтан; DCM=дихлорметан; DIC=N,N'-диизопропилкарбодиимид; DIPEA=диизопропилэтиламин; ДМФ=N,N-диметилформамид; EDT=1,2-этандитиол; Fmoc=9-флуоренилметоксикарбонил; Gln=глутамин; Glu=глутаминовая кислота; Gly=глицин; HATU=1-[бис (диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат; HBTU=2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторофосфат; HOAt=1-гидрокси-7-азабензотриазол; HoCit=гомоцитруллин; ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография; Lys=лизин; MBHA=4-метилбензгидриламин; Mtt=4-метилтритил; NMM=N-метилморфолин; OxymaPure=этил(гидроксиимино)цианоацетат; Pbf=2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил; Phe=фенилаланин; Pro=пролин; Ser=серин; SPPS=твердофазный пептидный синтез; Su=сукцинат; tBu=трет-бутил; ТЭА=триэтиламин; TFA=трифторуксусная кислота; ТГФ=тетрагидрофуран; Thr=треонин; TIPS=триизопропилсилан; Tle=трет-лейцин=трет-бутилглицин; Trt=тритил=трифенилметил; Tyr=тирозин; Val=валин.

Пример 1: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-н-пентиламино)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(Соединение 12)

Получение пептидил-смолы MBHA

Амидную смолу MBHA Ринка (0,1 ммоль) оставляли для набухания в ДМФ (10 мл) в течение 2,0 часов. Суспензию фильтровали. В смолу добавляли 20% пиперидин в ДМФ (10 мл). Суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. с одновременным барботированием через нее потока азота. После чего суспензию фильтровали. Смолу промывали ДМФ (6×10 мл). К смоле добавляли Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH (0,138 г, 0,3 ммоль), HBTU (0,108 г, 0,285 ммоль), N-метилморфолин (0,067 мл, 0,6 ммоль) и ДМФ (5 мл). Суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 2,0 ч. с одновременным барботированием через нее потока азота. После того как нингидриновая реакция подтвердила завершение сочетания пептидильную смолу промывали ДМФ (3×10 мл) и высушивали.

Синтез пептида

Снятие защиты Fmoc выполнялось с использованием 20% пиперидина/ДМФ с последующим промыванием смолы.

Далее последовали повторные циклы сочетания и снятия защиты с вовлечением надлежащим образом защищенных Fmoc-аминокислот для получения полной пептидной последовательности. Пептидил-смолу MBHA промывали ДМФ (3×10 мл), MeOH (2×10 мл), DCM (2×10 мл) и MeOH (2×10 мл), после чего высушивали под вакуумом в течение ночи с получением пептидил-смолы MBHA.

Отщепление промежуточного пептида от смолы Ринка

Добавляли 3 мл TFA:тиазолина:фенола:EDT:H₂O (87,5:5:2,5:2,5:2,5) к пептидил-смоле MBHA в стеклянном сосуде. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Суспензию фильтровали, фильтрат собирали и далее обрабатывали холодным диэтиловым эфиром (30 мл). Полученный осадок центрифугировали. Слой диэтилового эфира удаляли, отжатый осадок промывали холодным диэтиловым эфиром (2×30 мл) и сушили под вакуумом для получения 50 мг неочищенного промежуточного пептида 12-vi.

Циклизация промежуточных линейных 8-мерных пептидов

Окисляли 50 мг неочищенного промежуточного пептида 12-vi добавлением I₂ в соответствующем растворителе, концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ для получения 9,4 мг соединения 12 в виде твердого вещества белого цвета (чистота по результатам ВЭЖХ 95,1%, соль TFA).

Пример 2: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Lys(N^Ɛ-никотиноил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 30)

Получение пептидил-смолы MBHA

Амидную смолу MBHA Ринка (0,1 ммоль) оставляли для набухания в ДМФ (10 мл) в течение 2,0 часов. Суспензию фильтровали. В смолу добавляли 20% пиперидин в ДМФ (10 мл). Суспензию аккуратно встряхивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После этого суспензию фильтровали. Смолу промывали ДМФ (6 × 10 мл). К смоле добавляли Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH (0,138 г, 0,3 ммоль), HBTU (0,108 г, 0,285 ммоль), N-метилморфолин (0,067 мл, 0,6 ммоль) и ДМФ (5 мл). Суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 2,0 ч. при аккуратном встряхивании. После того как нингидриновая реакция подтвердила завершение сочетания, пептидин-смолу промывали ДМФ (6×10 мл).

Синтез пептида

Снятие защиты Fmoc выполнялось с использованием 20% пиперидина/ДМФ с последующим промыванием смолы.

Далее последовали повторные циклы сочетания и снятия защиты с вовлечением надлежащим образом защищенных Fmoc-аминокислот для получения полной пептидной последовательности. К пептидной последовательности добавляли цистеины с использованием DIC (3,0 экв.) и OxymaPure (3,0 экв.) вместо HBTU/NMM. Конечная аминокислота, используемая в синтезе пептида, может представлять собой Fmoc- или Boc-аминокислоту; Fmoc-аминокислоты требуют использования пиперидина для итогового снятия защиты, в то время как защита с Boc аминокислот снимается во время отщепления пептида от смолы. Пептидил-смолу MBHA промывали ДМФ (3×10 мл), MeOH (2×10 мл), DCM (2×10 мл) и MeOH (2×10 мл), после чего высушивали под вакуумом в течение ночи с получением пептидил-смолы MBHA.

Отщепление промежуточного пептида от смолы Ринка

Циклизация промежуточного линейного 8-мерного пептида

Окисляли 50 мг неочищенного промежуточного пептида 12-vi добавлением I₂ в соответствующем растворителе, концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (обратная фаза, ACN/вода+модификатор 0,1% TFA) для получения 9,4 мг соединения 12 в виде твердого вещества белого цвета (чистота по результатам ВЭЖХ 95,1%).

Общие способы отщепления и циклизации

Общий способ A. Альтернативный способ отщепления циклического пептида от смолы Ринка

К пептидил-смоле MBHA добавляли 3 мл TFA:TIPS:H₂O (96,5:2,5:1). Смесь перемешивали в течение 3 ч., сливали и промывали DCM (3×5 мл) и MeOH (3×5 мл). Объединенный фильтрат концентрировали in vacuo до минимального количества, обрабатывали холодным диэтиловым эфиром (30 мл) и полученный осадок центрифугировали. Слой диэтилового эфира декантировали и отжатый осадок промывали холодным диэтиловым эфиром (2 × 30 мл) для получения твердого осадка грязно-белого цвета. Неочищенный материал очищали посредством препаративной ВЭЖХ (обратная фаза, ACN/вода+модификатор 0,1% TFA) для получения циклического пептида в виде твердого вещества белого цвета.

Общий способ B. Циклизация на смоле пептидов, содержащих цистеин-цистеиновый дисульфидный мостик

Некоторые пептиды, описанные в рамках данного изобретения, были получены путем формирования цистеин-цистеиновых дисульфидных мостиков в то время как пептид оставался связанным со смолой. Линейные связанные со смолой пептиды формировали в соответствие со способом, описанным в примере 2.

Пептидил-смолу MBHA обрабатывали TFA:TIPS:DCM (5:2:93, 0,025 M, 3×10 мин..), после чего промывали DCM (3×5 мл). Смолу суспендировали в ДМФ:MeOH (9:1, 0,025M) и обрабатывали I₂ (3 экв.). После перемешивания в течение 2 ч. смесь сливали и промывали ДМФ (3×5 мл), MeOH (2×5 мл), DCM (2×5mL) и MeOH (2×5 мл), после чего в течение ночи сушили in vacuo. Циклизация была признана полной по результатам теста Эллмана. Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения желаемого пептида.

Общий способ C. Получение N-концевых ацилированных пептидов

Некоторые пептиды, описанные в данном изобретении, являются ацилированными по атому азота на N-конце (пептиды 49-58). Линейные связанные со смолой пептиды получали в соответствии со способом, описанном в примере 2 с использованием аминокислоты, защищенной Fmoc на N-конце. После удаления Fmoc с N-конца добавляли ацильную группу с использованием опосредованного HBTU сочетания соответствующей карбоновой кислоты со связанным со смолой пептидом. В альтернативных вариантах для прикрепления ацильной группы к N-концу пептида могут использоваться активированные кислотные производные, такие как хлорангидриды и ангидриды кислот. Полученные конечные пептиды циклизировали, отщепляли от смолы и очищали в соответствии с общим способом B.

Общий способ D. Синтез пептидов, содержащих тиокарбаматный мостик -NH-(C=O)-S- (60-63)

Содержащую Dap промежуточную пептидил-смолу MBHA (от 60-ii до 63-i) обрабатывали либо 20% пиперидином/ДМФ в течение 30 мин., после чего промывали ДМФ (3×5 мл) и ТГФ (3×5 мл) (Dap, защищенная Fmoc) или TFA:TIPS:DCM (3:3:94, 0,05 М, 3×10 мин.), после чего промывали ТГФ (3×5 мл) (Dap, защищенная Mtt). Смолу суспендировали в ТГФ (0,025 M) и последовательно обрабатывали DIPEA (4 экв.) и PhS(C=O)Cl (4 экв.). После перемешивания в течение 2 ч. смесь сливали, после чего промывали ТГФ (3×5 мл), DCM (3×5 мл) и ДМФ (3×5 мл). Формирование тиокарбамата было признано завершенным по результатам теста Кайзера. Затем смолу суспендировали в PhSH:DIPEA:ДМФ (6:9:85, 0,02 М), перемешивали в течение 16-72 ч., сливали и промывали ДМФ (3×5 мл) и DCM (3×5 мл). Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения пептидов 60-63.

Примечание. Связанный со смолой промежуточный пептид 60-ii был приготовлен с использованием Boc-Cpa-D-Dap(Fmoc)-OH (60-i) для образования N-конца пептида. Синтез такого дипептида описан ниже.

Общий способ E. Синтез пептидов, содержащих триазоловый мостик (64-66)

Промежуточную пептидил-смолу MBHA (с 64-i по 66-i) обрабатывали ДМФ (0,02M), DIPEA (10 экв.), 2,4-диметилпиридином (10 экв.), натрием L-аскорбиновокислым (3 экв.) и CuBr (1 экв., 0,014 М в ACN). Смесь продували Ar в течение 5 мин., после чего перемешивали в течение 5 ч. Смолу фильтровали и последовательно промывали ДМФ (3×10 мл), H₂O (2×10 мл) и MeOH (2×10 мл), после чего в течение ночи высушивали in vacuo. Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения желаемых пептидов 64-66.

Примечание. Для соединения 64-i защитную группу Fmoc на N-конце удаляли с использованием стандартных условий снятия защиты Fmoc перед отщеплением циклического пептида от смолы.

Общий способ F. Синтез соединенных пептидов (67-68, алкеновый мостик)

Промежуточную пептидил-смолу MBHA (с 67-i по 68-i) обрабатывали DCM (0,03 M) и катализатором Граббса™ II поколения (0,25 экв., 0,04 М в DCM). Смесь продували Ar в течение 10 мин., после чего нагревали до 40°C в герметичном сосуде в течение 3 дней. Смолу фильтровали и последовательно промывали DCM (3×10 мл) и MeOH (2×10 мл), после чего в течение ночи высушивали in vacuo. Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения желаемых пептидов 67-68.

Общий способ G. Синтез пептидов, содержащих амидный мостик (69-71)

Промежуточную пептидил-смолу MBHA (с 69-i по 71-i) обрабатывали морфолином (2 экв.) и DCM (0,03 М). Полученную смесь продували Ar в течение 10 мин., добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,25 экв.) и смесь перемешивали в течение 20 ч. Смолу фильтровали и последовательно промывали ДМФ (3×10 мл) и DCM (2×10 мл). Защитную группу Mtt селективно отщепляли обработкой TFA:TIPS:DCM (3:3:94, об./об./об., 3×10 мин.). Смолу фильтровали и последовательно промывали DCM (3×10 мл) и ДМФ (2×10 мл). К смоле добавляли HBTU (3 экв.), NMM (3 экв.) и ДМФ (0,03 М) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Смолу фильтровали и последовательно промывали ДМФ (3×10 мл) и DCM (2×10 мл), после чего в течение ночи высушивали in vacuo. Циклический пептид отщепляли от смолы с использованием общего способа A для получения желаемых пептидов 69-71.

Общий способ H. Обмен противоионами между трифторацетатом и ацетатом.

Пептиды по данному изобретению, как правило, очищаются посредством препаративной ВЭЖХ с получением пептидов в виде солей трифторуксусной кислоты (TFA). Выбранные соединения превращали в соли уксусной кислоты с использованием следующих способов анионного обмена. Подготавливали колонку с сильной анионообменной смолой (Amberlite IRA-400 (Cl)) с 80-кратным избытком анионных сайтов, соответствующих пептиду. Колонку элюировали 1 М водным раствором ацетата натрия. Колонку промывали деионизированной водой для удаления избытка ацетата натрия. Пептид растворяли в дистиллированной воде и наносили на колонку. Колонку элюировали дистиллированной водой и собирали фракцию (-и), содержащую (-ие) пептид. Объединенные фракции лиофилизировали с получением желаемых пептидов в виде ацетатных солей.

Общий способ I. Синтез N^α-метилированных пептидов

Синтез N^α-метилированных пептидов в основном происходил в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с некоторыми модификациями. N^α-метильные группы либо вводили в смолу во время проведения твердофазного синтеза пептидов в соответствии с Chatterjee et. al., Nature Protocols, Vol. 7, No. 3, 2012, p 432-444, или приобретали коммерчески доступные N-метил аминокислоты. Удлинение связанного со смолой пептида сочетанием Fmoc-аминокислоты с N-концевым метилированным промежуточным соединением требует использования HATU (3 экв.), HOAt (3 экв.) и DIPEA (6 экв.) вместо HBTU/NMM. Завершение сочетания отслеживалось с помощью хлоранилового теста и при необходимости реакцию повторяли. В примере, в котором цистеин сочетался с N-концевым метилированным промежуточным соединением, в качестве реактива сочетания использовали OxymaPure в соответствии с процедурой, описанной в примере 2. Завершение сочетания снова отслеживалось с помощью хлоранилового теста и при необходимости повторялось.

Общий способ J. Получение N-концевых сульфонилированных пептидов

Синтез N-концевых сульфонилированных пептидов в основном происходил в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с некоторыми изменениями. После удаления Fmoc с N-конца линейного связанного со смолой пептида были получены сульфонамидные производные путем обработки линейного связанного со смолой пептида соответствующим сульфонилхлоридом (3 экв.) и DIPEA (6 экв.) в ДМФ (0,02 М). После перемешивания в течение 2 ч. смесь сливали и промывали ДМФ (3×), MeOH (2×), DCM (2×) и MeOH (2×), после чего высушивали в течение ночи in vacuo. Линейный пептид отщепляли от смолы и циклизировали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, для получения желаемых пептидов 81-82.

Пример 3: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-фенилуреидо)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 25)

Соединение 25 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, 15-ii, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Fmoc-Cpa-OH. Соединение 25 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 10% выходом.

Пример 4: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-diMe)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 32)

Соединение 32 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-diMe)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Fmoc-Cpa-OH. Соединение 32 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 9% выходом.

Пример 5: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Cpa-NH₂(соединение 46)

Соединение 46 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Cpa-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение 46 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 29% выходом.

Пример 6: H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Cpa-NH₂(соединение 47)

Соединение 47 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Cpa-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Cpa-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение 47 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 23% выходом.

Пример 7: H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 48)

Соединение 48 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Cpa-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение 48 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 33% выходом.

Пример 8: H-β -Ala-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 49)

Соединение 49 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и Boc-β-Ala-OH. Соединение 49 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 6% выходом.

Пример 9: Ph(CO)NHCH₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 50)

Соединение 50 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и бензоилглицина. Соединение 50 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 3% выходом.

Пример 10: PhSO₂CH₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 51)

Соединение 51 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и 2-(фенилсульфонил)уксусной кислоты. Соединение 51 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 4% выходом.

Пример 11: t-BuCH₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 52)

Соединение 52 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и 3,3-диметилбутановой кислоты. Соединение 52 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 10% выходом.

Пример 12: 2-Пиридил(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ (соединение 53)

Соединение 53 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и пиколиновой кислоты. Соединение 53 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 8% выходом.

Пример 13: H₂N(CO)(CH₂)₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ (соединение 54)

Соединение 54 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и моноамида янтарной кислоты. Соединение 54 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 5% выходом.

Пример 14: Ac-Gly-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ (соединение 55)

Соединение 55 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и Ac-Gly-OH. Соединение 55 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 4% выходом.

Пример 15: CH₃(CH₂)₄(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ (соединение 56)

Соединение 56 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и гексановой кислоты. Соединение 56 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 8% выходом.

Пример 16: (Фуран-2-карбокси)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ (соединение 57)

Соединение 57 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и 2-пирослизевой кислоты. Соединение 57 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 8% выходом.

Пример 17: CH₃O₂C(CH₂)₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ (соединение 58)

Соединение 58 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе C, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cpa-OH и янтарного ангидрида. Соединение 58 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли TFA с 9% выходом.

Пример 18: H-(N-Me)Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 77)

Соединение 77 получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 2 и общем способе I, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-(N-Me)Cpa-OH. Соединение 77 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA с 10% выходом.

Пример 19: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Cit-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 1)

Соединение 1 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Cit-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение 1 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA. После этого соединение 1 обрабатывали в соответствии с общим способом H, в результате которого получали итоговый пептид в виде твердого вещества белого цвета, выделенный в виде бис-ацетатной соли с общим выходом 32%.

Пример 20: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(Соединение 4)

Соединение 4 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение 4 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA. После этого соединение 4 обрабатывали в соответствии с общим способом H, в результате которого получали итоговый пептид в виде твердого вещества белого цвета, выделенный в виде бис-ацетатной соли с общим выходом 33%.

Пример 21: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-фенилуреидо)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 15)

Соединение 15 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, 15-ii, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение 15 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA. После этого соединение 15 обрабатывали в соответствии с общим способом H, в результате которого получали итоговый пептид в виде твердого вещества белого цвета, выделенный в виде бис-ацетатной соли с общим выходом 30%.

Пример 22: H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂(соединение 24)

Соединение 24 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 2, с использованием следующих аминокислот: Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(N^Ɛ-Boc-N^Ɛ-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-карбамоил)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH и Boc-Cpa-OH. Соединение 24 представляло собой твердое вещество белого цвета и было выделено в виде соли 2·TFA. После этого соединение 24 обрабатывали в соответствии с общим способом H, в результате которого получали итоговый пептид в виде твердого вещества белого цвета, выделенный в виде бис-ацетатной соли с общим выходом 40%.

Синтез неприродных промежуточных аминокислот

Следующие способы описывают общие способы получения неприродных промежуточных аминокислот, используемых в приготовлении соединений данного изобретения.

Синтез промежуточного соединения 11-iii

Суспендировали 4-нитро-D-фенилаланина моногидрат (20,01 г, 87,7 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (440 мл, 0,2 M) и охлаждали до 0 °C. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли тионилхлорид (12,7 мл, 175 ммоль, 2,0 экв.), реакцию нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. По истечении данного периода времени реакцию охлаждали и испаряли растворитель. Осадок растворяли в EtOAc (750 мл) и насыщенном водном NaHCO₃ (1 л). Слои разделяли и органический слой экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 250 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением сложного метилового эфира 4-нитро-D-фенилаланина (11-i) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета (17,30 г, 77,2 ммоль, 88%), которую использовали без дальнейшей очистки.

Сложный метиловый эфир 4-нитро-D-фенилаланина (11-i, 17,30 г, 77,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ацетонитриле/воде (2:1, 510 мл, 0,15 М) и обрабатывали Et₃N (22,6 мл, 162 ммоль, 2,1 экв.) и Boc₂O (21,9 г, 100 ммоль, 1,3 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч. растворитель испаряли, а остаток растворяли в EtOAc (750 мл). Полученный органический раствор промывали насыщенным водным NH₄Cl (250 мл), насыщенным водным NaHCO₃ (250 мл) и солевым раствором (250 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением сложного метилового эфира Boc-4-нитро-D-фенилаланина (11-ii, 22,57 г, 69,6 ммоль, 90%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки.

Сложный метиловый эфир Boc-4-нитро-D-фенилаланина (11-ii, 22,57 г, 69,6 ммоль) растворяли в MeOH/H₂O (10:1, 660 мл, 0,1 M). При интенсивном помешивании добавляли цинковую пыль (45,5 г, 696 ммоль, 10 экв.) и NH₄Cl (55,8 г, 1043 ммоль, 15 экв.) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества удаляли фильтрацией через слой целита. Осадок на фильтре промывали MeOH. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в EtOAc (750 мл). Полученный органический раствор промывали водой (250 мл), насыщенным водным NH₄Cl (250 мл) и солевым раствором (250 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением сложного метилового эфира Boc-4-амино-D-фенилаланина (11-iii, 17,93 г, 60,9 ммоль, 88%) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, d₄-MeOH) δ=6,93 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,27 (дд, J=8,4, 5,8 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,94 (дд, J=13,8, 5,8 Гц, 1H), 2,79 (дд, J=13,9, 8,4 Гц, 1H), 1,39 (с, 9H).

Синтез промежуточного соединения 11-iv

Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (11-iii, 1,39 г, 4,72 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФ (45 мл, 0,1 M), обрабатывали K₂CO₃ (2,62 г, 18,9 ммоль, 4,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 15 мин. при комнатной температуре. Добавляли 4-(2-бромэтил)морфолина гидробромид (1,30 г, 4,73 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой (450 мл) и экстрагировали EtOAc (3 ×). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 11-iv в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета (1,52 г, 79%), которую использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки. ЖХМС (M+1)=408,6.

Синтез промежуточного соединения 12-i

Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (11-iii, 929 мг, 3,16 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DCE (16 мл, 0,2 M) и обрабатывали валериановым альдегидом (336 мкл, 3,16 ммоль, 1,0 экв.), NaBH(OAc)₃ (1003 мг, 4,73 ммоль, 1,5 экв.) и AcOH (180 мкл, 2,15 ммоль, 1,0 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температур в течение 18 ч.., после чего гасили добавлением насыщенного водного NaHCO₃ с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Слои разделяли и водную фазу промывали DCM (2 × 10 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) для получения промежуточного соединения 12-i (738 мг, 2,02 ммоль, 64%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, d₄-MeOH) δ=6,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,58 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,31-4,23 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,93 (дд, J=13,9, 5,8 Гц, 1H), 2,78 (дд, J=13,9, 8,4 Гц, 1H), 1,66-1,52 (м, 2H), 1,42-1,34 (м, 4H), 1,39 (с, 9H), 0,93 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Синтез промежуточного соединения 14-i

Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (11-iii, 1,00 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DCM (20 мл) и обрабатывали пиридином (0,30 мл, 3,73 ммоль, 1,1 экв.) и фенилсульфонилхлоридом (0,43 мл, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.., после чего гасили добавлением насыщенного водного NH₄Cl. Слои разделяли и органические слои промывали насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) для получения промежуточного соединения 14-i (1,39 г, 3,20 ммоль, 94%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, d₄-MeOH) δ=7,74 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,57 (т, J=7,5 Гц, 1 H), 7,48 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,29 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,02 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,8, 5,4 Гц, 1H), 1,39 (с, 9H).

Синтез промежуточного соединения 15-i

Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (11-iii, 1,00 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали PhNCO (0,37 мл, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч.., после чего ее охлаждали. Смесь концентрировали до получения твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растирали в порошок с Et₂O. Твердое вещество выделяли фильтрованием с отсасыванием с получением промежуточного соединения15-i (1,20 г, 2,90 ммоль, 87%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, d₄-MeOH) δ=7,43 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30 (т, J=8,3 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,03 (т, J=8,3 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=8,7, 5,6 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,08 (дд, J=13,8, 5,6 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=13,8, 8,8 Гц, 1H), 1,42 (с, 9H).

Синтез промежуточного соединения 38-i

Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (11-iii, 1,00 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали 4-метоксифенилизоцианатом (0,44 мл, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч.., после чего ее охлаждали. Смесь концентрировали до получения твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растирали в порошок с Et₂O. Твердое вещество выделяли фильтрованием с отсасыванием с получением промежуточного соединения BD-00481-161 (1,23 г, 2,77 ммоль, 83%) в виде белого порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, d₄-MeOH) δ=7,36 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,34 (дд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,07 (дд, J=13,8, 5,6 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=13,8, 8,9 Гц, 1H), 1,42 (с, 9H).

Синтез промежуточного соединения 27-i

Сложный метиловый эфир Boc-4-амино-D-фенилаланина (11-iii, 1,00 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DCM (20 мл) и обрабатывали триэтиламином (TEA, 0,71 мл, 5,1 ммоль, 1,5 экв.). Смесь охлаждали до 0˚C и добавляли бензоилхлорид (0,40 мл, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0˚C в течение 15 минут и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Реакцию перемешивали при той же температуре в течение 3 часов, после чего ее гасили добавлением насыщенного водного NH₄Cl. Слои разделяли и органические слои промывали насыщенным водным NaHCO₃, деионизированной водой и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество растирали в порошок с Et₂O. Твердое вещество выделяли фильтрованием с отсасыванием с получением промежуточного соединения 27-i (0,64 г, 1,62 ммоль, 47%) в виде белого порошка. ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ=10,21 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,16 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,97 (дд, J=13,6, 5,3 Гц, 1H), 2,84 (м, 1H), 1,35 (с, 9H).

Общий способ Q. Преобразование промежуточных соединений сложного метилового эфира Boc-D-фенилаланина в промежуточные соединения Fmoc-D-фенилаланина

Замещенное промежуточное соединение сложного метилового эфира Boc-D-фенилаланина a-i (1,0 экв.) растворяли в MeOH (0,1 M) и обрабатывали NaOH (2,0 M в H₂O, 2,0 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температур в течение 18 ч., после чего растворители испаряли. Твердый остаток растворяли в воде и pH корректировали добавлением 1 M HCl до формирования осадка. Твердое вещество выделяли фильтрованием с отсасыванием с получением замещенного промежуточного соединения Boc-D-фенилаланина a-ii в виде твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки.

Замещенный Boc-D-фенилаланин a-ii (1,0 экв.) растворяли в DCM/TFA (1:1, 0,1 M) и перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа растворители испаряли до получения необработанного замещенного промежуточного соединения D-фенилаланина a-iii. Полученный остаток растворяли в ацетоне/H₂O (1:1, 0,1 M). Смесь обрабатывали NaHCO₃ (2,0 экв.) и FmocOSu (1,1 экв.), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворители удаляли испарением и остаток растворяли в EtOAc/H₂O. Слои разделяли и водный слой промывали EtOAc (x2). Получившиеся органические слои отбрасывали. Водный слой подкисляли до pH 3 и экстрагировали EtOAc (x3). Оставшиеся органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением замещенного Fmoc-D-фенилаланина a-iv в виде твердого вещества.

Fmoc-4-((2-морфолиноэтил)амино)-D-фенилаланин (11-v)

Промежуточное соединение 11-v готовили из промежуточного соединения 11-iv с использованием общего способа Q для получения бежевого твердого вещества с выходом 58%. ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ=7,90 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,67 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,53 (м, 2H), 4,24-4,04 (м, 4H), 3,68 (уш. с, 4H), 3,25-2,55 (уш. м, 10H).

Fmoc-4-(н-пентиламино)-D-фенилаланин (12-ii)

Fmoc-4-(пентиламино)-D-фенилаланин (12-ii) готовили из промежуточного соединения 12-i с использованием общего способа Q для получения твердого вещества белого цвета с выходом 25%. ¹H ЯМР (400 МГц, d₄-MeOH) δ=7,78 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,38-4,29 (м, 2H), 4,18-4,10 (м, 2H), 3,09 (дд, J=13,9, 4,7 Гц, 1H), 2,97 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,81 (дд, J=13,9, 9,3 Гц, 1H), 1,61-1,49 (м, 2H), 1,38-1,28 (м, 4H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Fmoc-4-(фенилсульфонамидо)-D-фенилаланин (14-ii)

Промежуточное соединение 14-ii получали из промежуточного соединения 14-i с использованием общего способа Q для получения твердого вещества белого цвета с выходом 23%. ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ=10,21 (уш. с, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,67-7,37 (м, 9H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,24-4,01 (м, 4H), 2,96 (дд, J=13,9, 4,4 Гц, 1H), 2,76 (дд, J=13,8, 4,4 Гц, 1H).

Fmoc-4-(3-фенилуреидо)-D-фенилаланин (15-ii)

Промежуточное соединение 15-ii готовили из промежуточного соединения 15-i с использованием общего способа Q для получения твердого вещества белого цвета с выходом 58%. ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ=8,65 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,74-7,62 (м, 3H), 7,49-7,24 (м, 9H, ArH), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,97 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,25-4,10 (м, 4H), 3,03 (дд, J=13,9, 4,5 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,8, 10,4 Гц, 1H).

Fmoc-4-(3-(4-метоксифенил)уреидо)-D-фенилаланин (38-ii)

Промежуточное соединение 38-ii готовили из промежуточного соединения 38-i с использованием общего способа Q для получения твердого вещества белого цвета с выходом 54%. ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ=8,53 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,47-7,27 (м, 8H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,20 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 3,02 (дд, J=13,7, 4,3 Гц, 1H), 2,80 (м, 1H).

Fmoc-4-(бензамидофенил)-D-фенилаланин (27-ii)

Промежуточное соединение 27-ii получали из промежуточного соединения 27-i с использованием общего способа Q для получения бежевого порошка с выходом 43%. ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ=12,76 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,77-7,51 (м, 8H), 7,41 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,33 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,28-4,10 (м, 4H), 3,07 (дд, J=13,9, 4,4 Гц, 1H), 2,91-2,82 (м, 1H).

Fmoc-O-(2-морфолинэтил)-D-тирозин (13-ii)

Сложный метиловый эфир Boc-D-тирозина (1,00 г, 3,39 ммоль) растворяли в ДМФ (35 мл, 0,1 M) и обрабатывали K₂CO₃ (2,34 г, 17,0 ммоль, 5,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 15 мин. при комнатной температуре. Добавляли 4-(2-бромэтил)морфолина гидробромид (1,39 г, 5,08 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температур в течение 48 ч. Твердые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3 ×). Органические слои, объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали для получения промежуточного соединения 13-i в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета (1,30 г, 3,18 ммоль, 94%), которую использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение 13-i превращали в Fmoc-O-(2-морфолинэтил)-D-тирозин (13-ii) с использованием общей процедуры I для получения твердого вещества белого цвета с выходом 37%. ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO) δ=7,89 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,65 (т, J=6,7 Гц, 2H), 7,42 (тд, J=7,5, 2,8 Гц, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,17 (м, 6H), 3,63 (уш. с, 4H), 3,02 (дд, J=13,9, 4,4 Гц, 1H), 2,97-2,55 (уш. м, 7H).

Синтез Boc-Cpa-D-Dap(Fmoc)-OH (60-i)

К холодному (0 °C) раствору Boc-Cpa-OH (1,0 г, 3,39 ммоль) в i-PrOH (15 мл) при перемешивании добавляли HOSu (0,62 г, 5,42 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин. добавляли DIC (0,68 мл, 4,39 ммоль) и продолжали перемешивать на холоде. В течение 10 мин. образовывалась белая суспензия, которую перемешивали на холоде в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали i-PrOH и высушивали in vacuo для получения желаемой активированной кислоты Boc-Cpa-OSu в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, 2,52 ммоль) с выходом 77%. Ее использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Расчетная масса (C₁₈H₂₁ClN₂O₆+H)⁺ - 397,1, полученная 397,3.

К холодной (0 °C) суспензии Boc-D-(Fmoc)Dap-OH (1,2 г, 2,72 ммоль) в DCM (22 мл) при перемешивании добавляли TFA (22 мл, 286 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали на холоде в течение 5 мин.., после чего при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали in vacuo с последующим совместным выпариванием с DCM (2x), PhMe (1x) и DCM (1x). Полученное твердый остаток бледно-оранжевого цвета суспендировали в смеси 1:1 (об./об.) DCM/ДМФ (26 мл) с последующей обработкой DIPEA (1,85 мл, 10,6 ммоль) и Boc-Cpa-OSu (1,0 г, 2,52 ммоль). Бледно-желтую мутную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученный раствор бледно-желтого цвета концентрировали in vacuo, разбавляли EtOAc, после чего последовательно промывали H₂O (2×60 мл), 0,5 M HCl (1×20 мл) и солевым раствором (2×30 мл). Органические слои высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали in vacuo и очищали посредством колоночной хроматографии (элюировали 5% MeOH/DCM) для получения желаемого дипептида Boc-Cpa-D-Dap(Fmoc)-OH в виде твердого вещества грязно-белого цвета с выходом 61%. Расчетная масса (C₃₂H₃₄ClN₃O₇+H)⁺ 608,2, полученная 608,4.

11	11	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(2-(4-морфолинил)этил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,2 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1233,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1233,8	Пример 1
12	12	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-n-пентиламино)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,1 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1190,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1191,1	Пример 1

13	13	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Tyr(2-(4-морфолинил)этил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,3 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1234,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1235,1	Пример 1
14	14	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(бензолсульфонил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,7 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1260,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1261,6	Пример 1

15	15	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-фенилуреидо)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,9 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1239,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1239,7	Пример 1 или пример 2
16	16	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Ser)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,2 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1207,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1208,6	Пример 1

17	17	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Lys)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1248,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1249,6	Пример 1
18	18	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Asp)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,6 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1235,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1235,8	Пример 1

19	19	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Asn)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,8 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1234,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1234,0	Пример 1
20	20	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Glu)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1249,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1249,0	Пример 1

21	21	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Gln)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,2 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1248,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1249,2	Пример 1
22	22	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Cit)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1277,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1277,6	Пример 1

23	23	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Aph(Val)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,9 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1219,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1220,6	Пример 1
24	24	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,8	Пример 1 или пример 2

25	25	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-фенилуреидо)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,1 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1253,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1253,8	Пример 2
26	26	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Ac)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 100 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1190,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1190,7	Пример 2

27	27	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-бензамидофенил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,6 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1224,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1224,7	Пример 2
28	28	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-(4-метоксифенил)уреидо)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,1 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1269,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1269,8	Пример 2
29	29	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Arg-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,1 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1176,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1176,7	Пример 2
30	30	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Lys(N^Ɛ-никотиноил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,2 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1205,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1205,8	Пример 2
31	31	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Cit-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,3 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1129,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1129,7	Пример 2
32	32	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-diMe)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,6 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1176,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1176,9	Пример 2
33	33	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Val-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,9 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1146,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1146,9	Пример 2
34	34	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Tle-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,1 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1160,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1160,9	Пример 2
35	35	H-Cpa-цикло[D-Cys-Phe-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,7 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1132,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1132,9	Пример 2
36	36	H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,7 MS (ESI) [M+H]⁺_рассч.: 1166,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1166,8	Пример 2
37	37	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Ser-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,2 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1134,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1134,8	Пример 2
38	38	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr(Me)-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,6 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,8	Пример 2
39	39	H-Cpa-цикло[Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,7 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1148,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1148,8	Пример 2
40	40	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Phe-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1132,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1132,8	Пример 2
41	41	H-Cpa-цикло[D-Cys-Phe-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Phe-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,9 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1116,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1116,8	Пример 2
42	42	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Cpa-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 92,8 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1166,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1166,7	Пример 2
43	43	H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Cpa-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1184,3 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1184,7	Пример 2
44	44	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr(Me)-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,7 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,8	Пример 2
45	45	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr(Me)-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr(Me)-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,3 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1176,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1176,8	Пример 2
46	46	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Cpa-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1180,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1180,6	Пример 2
47	47	H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Cpa-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 100 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1198,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1198,6	Пример 2
48	48	H-Cpa-цикло[D-Cys-Cpa-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 92,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1180,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1180,6	Пример 2
49	49	H-β-Ala-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1233,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1233,6	Пример 2 и общий способ C
50	50	Ph(CO)NHCH₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): >99,9 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1323,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1323,6	Пример 2 и общий способ C
51	51	PhSO₂CH₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,8 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1344,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1344,5	Пример 2 и общий способ C
52	52	t-BuCH₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1260,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1260,6	Пример 2 и общий способ C
53	53	2-пиридил(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1267,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1267,6	Пример 2 и общий способ C
54	54	H₂N(CO)(CH₂)₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 91,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1261,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1261,6	Пример 2 и общий способ C
55	55	Ac-Gly-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 94,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1261,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1261,6	Пример 2 и общий способ C
56	56	CH₃(CH₂)₄(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 89,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1260,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1260,6	Пример 2 и общий способ C
57	57	(Фуран-2-карбокси)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1256,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1256,6	Пример 2 и общий способ C
58	58	CH₃O₂C(CH₂)₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 93,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1276,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1276,5	Пример 2 и общий способ C
59	59	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-CN)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1130,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1130,6	Пример 2
60	60	Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,0 (соотн. диастереомеров 2:1) МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1159,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1159,6	Пример 2 и общий способ D
61	61	Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,6 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1159,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1159,7	Пример 2 и общий способ D
62	62	Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,2 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1159,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1159,6	Пример 2 и общий способ D
63	63	Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,7 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1173,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1173,6	Пример 2 и общий способ D.
64	64	Чистота (%) (ВЭЖХ): 94,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1151,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1151,9	Пример 2 и общий способ E
65	65	Чистота (%) (ВЭЖХ): 98,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1151,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1151,9	Пример 2 и общий способ E
66	66	Чистота (%) (ВЭЖХ): 100,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1151,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1151,9	Пример 2 и общий способ E
67	67	Чистота (%) (ВЭЖХ): 99,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1110,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1111,0	Пример 2 и общий способ F
68	68	Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1110,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1110,8	Пример 2 и общий способ F
69	69	Чистота (%) (ВЭЖХ): 93,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1127,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1127,7	Пример 2 и общий способ G
70	70	Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1218,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1218,7	Пример 2 и общий способ G
71	71	Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1141,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1141,7	Пример 2 и общий способ G
72	72	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-(N^α-Me)Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 93,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1161,9	Пример 2 и общий способ I
73	73	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-(N-Me)Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 68,0/32,0 (смесь двух диастереомеров) МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,6	Пример 2 и общий способ I
74	74	H-Cpa-цикло[D-Cys-(N-Me)Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 91,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,5	Пример 2 и общий способ I
75	75	H-Cpa-цикло[D-Cys-(N-Me)Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-(N-Me)Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 73,3 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1176,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1176,7	Пример 2 и общий способ I
76	76	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-(N-Me)Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 95,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,6	Пример 2 и общий способ I
77	77	H-(N-Me)Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 96,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,6	Пример 2 и общий способ I
78	78	H-Cpa-цикло[D-(N-Me)Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,3 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,6	Пример 2 и общий способ I
79	79	H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-(N-Me)Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,0 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1162,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1162,6	Пример 2 и общий способ I
80	80	H-(N-Me)Cpa-цикло[D-Cys-(N-Me)Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-(N-Me)Thr-Cys]-D-(N-Me)Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 93,9 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1204,5 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1204,7	Пример 2 и общий способ I
81	81	CH₃SO₂-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 97,8 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1240,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1240,5	Пример 2 и общий способ J
82	82	PhSO₂-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂ Чистота (%) (ВЭЖХ): 91,7 МС (ИЭР) [M+H]⁺_рассч: 1302,4 МС (ИЭР) [M+H]⁺_получ.: 1302,6	Пример 2 и общий способ J

Активность антагонистов в рецепторах соматостатина (SSTR)

Анализ β-арретина PathHunter® контролирует активацию GPCR в гомогенном формате анализа без изображений, используя разработанную DiscoveRx технологию, называемую комплементацией ферментных фрагментов (EFC), с β-галактозидазой (β-Gal) в качестве функционального репортера (ссылка на сайт DiscoveRx: http://www.discoverx.com/arrestin). Фермент разделяют на две неактивные комплементарные части (EA для ферментного акцептора (Enzyme Acceptor) и PK для ProLink), экспрессируемые в виде слитых белков в клетке. EA слит с β-аррестином, а PK сливается с исследуемым GPCR. Когда GPCR активируется и β-аррестин рекрутируется в рецептор, происходит комплементация ED и EA, восстанавливающая активность β-Gal, которая измеряется с использованием хемилюминесцентных реагентов обнаружения PathHunter®. Для определения антагониста клетки предварительно инкубировали с соединениями, после чего подвергали воздействию агониста в концентрации EC₈₀. Данные были нормированы относительно максимального и минимального ответа, наблюдаемых в присутствии лиганда EC80 и носителя. Активность соединения анализировали с использованием набора для анализа данных CBIS, ChemInnovation, CA). Процентное ингибирование рассчитывали по следующей формуле: % ингибирование=100% x (1 - (средний сигнал тестового образца - средний сигнал носителя)/(средний сигнал контроля EC80 - средний сигнал носителя)). Процентное ингибирование рассчитывали при 10 концентрациях по этапам на шкале Log3 от 1 мкМ до 5e-5 мкМ. Результаты были перенесены на график для расчета IC₅₀. Значения IC₅₀ для соединений 1-80 приведены в таблице 6. Результаты показывают, что соединения 1-80 проявляют антагонистическую активность по отношению к рецепторам соматостатина типа 2 (SSTR2). Кроме того, соединения продемонстрировали хорошую специфичность к SSTR2 по сравнению с другими подтипами SSTR.

Таблица 6. Данные IC₅₀ для циклических 8-мерных соединений

Соединение	IC₅₀ SSTR1 (мкМ)	IC₅₀ SSTR2 (мкМ)	IC₅₀ SSTR3 (мкМ)	IC₅₀ SSTR4 (мкМ)	IC₅₀ SSTR5 (мкМ)
1	> 1	0,034	> 1	> 1	> 1
2		0,181	> 1
3		0,251	> 1
4	> 1	0,017	> 1	> 1	> 1
5		0,213	> 1
6		0,166	> 1
7	> 1	0,031	> 1	> 1	> 1
8		0,084	> 1
9		0,104	> 1
10		> 1	> 1
11		0,243	> 1
12	> 1	0,017	> 1	> 1	> 1
13		0,334	> 1
14	> 1	0,021	> 1	> 1	> 1
15	> 1	0,001	> 1	> 1	> 1
16		0,234	> 1
17		> 1	> 1
18		> 1	> 1
19		> 1	> 1
20		0,924	> 1
21		> 1	> 1
22		0,417	> 1
23		0,458	> 1
24	> 1	0,00096	> 1	> 1	> 1
25		0,00232
26		>1
27		0,0347
28		0,104
29		0,398
30		0,177
31		0,0704
32		0,00246
33		0,0560
34		0,0434
35		0,0359
36		0,0287
37		0,0106
38		0,0244
39		>1
40		0,0162
41		0,0244
42		0,00984
43		0,0256
44		0,0107
45		0,0146
46		0,000398
47		0,00151
48		0,00131
49		0,00286
50		0,00111
51		0,00145
52		0,00173
53		0,00428
54		0,00233
55		0,00335
56		0,00160
57		0,00365
58		0,00236
59		0,0391
60		>1
61		>1
62		>1
63		>1
64		>1
65		0,688
66		>1
67		>1
68		>1
69		>1
70		>1
71		0,0133
72		0,00577
73		0,547
74		0,159
75		>1
76		0,400
77		0,00225
78		0,00679
79		0,0287
80		>1

Гипогликемические тесты, проведенные на крысах с индуцированным стрептозоционом (STZ) диабетом

Методики

Все эксперименты на животных были одобрены Комитетом по уходу за животными Йоркского университета и проводились в соответствии с руководящими принципами Канадского совета по уходу за животными.

Самцы крыс линии Спрег-Доули (начальный вес 150-175 г) были приобретены у лаборатории Charles River Laboratories (г. Монреаль, Квебек, Канада). Крыс размещали в виварии Йоркского университета с циклом света/темноты 12 ч./12 ч. Всех животных кормили стандартным питанием для грызунов (14% жира, 54% углеводов, 32% жира и 3,0 калории/г пищи) и давали воду без ограничений. После не менее одной недели акклиматизации все животные получали внутрибрюшинную инъекцию стрептозотоцина (STZ) (Sigma) в дозе 65 мг/кг массы тела. После инъекции STZ животные получали воду с растворенным в ней сахаром (5% раствор) в течение ночи. Все животные, уровень глюкозы в крови которых не превысил 10 мМ в течение 2 дней после инъекции STZ, получали вторую инъекцию.

Через неделю после индукции диабета начали лечение инсулином для поддержания значений глюкозы в крови, соответствующих адекватному диапазону регулирования уровней глюкозы натощак (8-20 мМ). Каждой крысе с уровнем глюкозы в крови более 20 мМ подкожно имплантировали инсулиновые гранулы (LinChin, г. Торонто, Онтарио, Канада). Вкратце, животных анестезировали посредством ингаляции изофлураном и подкожно имплантировали гранулы в лопаточную область. Спустя неделю животным был проведен первый гипогликемический тест (гипогликемический тест №1), после чего на следующей неделе проводили второй гипогликемический тест (гипогликемический тест № 2) (см. ниже). На протяжении всего исследования проводились ежедневные проверки животных для оценки массы тела, уровня глюкозы в крови, а также потребления пищи/калорий. Схема исследования показана на фиг. 1.

Гипогликемические тесты

Животные были разделены на группы и получали соединение 4, соединение 24 или соответствующую дозу носителя. Соединения получали за 1 час до начала проведения гипогликемического теста. В утро выполнения гипогликемического теста из клетки удаляли пищу и отбирали образец плазмы на исходном уровне (до введения соединения/носителя), через час после введения лекарственного средства/носителя и в заданные моменты во время всех тестов. Схема гипогликемических тестов показана на фиг. 2А и 2В.

Для гипогликемического теста № 1 гипогликемия была вызвана подкожным введением болюса инсулина (10 ед. инсулина Novo Rapid/кг массы тела). Уровень глюкозы в крови оценивали каждые 10 минут посредством пункции подкожной вены бедра. Кроме того, плазму собирали из подкожной вены бедра каждые 20 минут до момента времени через 100 минут после введения инсулина. Дополнительный образец плазмы собирали через 4 часа после введения лекарственного средства (3 часа после введения болюса инсулина) для масс-спектрометрического анализа соединений в плазме. Если уровень глюкозы в крови снижался ниже 1,0 мМ или животное показывало признаки дискомфорта (слабость, конвульсии, судороги), тест останавливали, а животное кормили или вводили декстрозу через желудочный зонд. Более подробная информация о временной динамике эксперимента во время первого теста показана на фиг. 2A.

Через неделю после первого гипогликемического теста был проведен второй подобный гипогликемический тест (гипогликемический тест № 2); однако на этот раз более животным была введена более высокая доза инсулина для обеспечения развития тяжелой гипогликемии (20 ед. Novo Rapid/кг массы тела). Уровень глюкозы в крови отслеживали каждые 5-10 минут посредством пункции подкожной вены бедра. Когда уровень глюкозы в крови достигал 3,5 мМ, животное подвергали анестезии (путем ингаляции изофлураном) и собирали образцы плазмы из подкожной вены бедра и воротной вены. После этого у животного удаляли поджелудочную железу и печень, а само животное умерщвляли обескровливанием. Ткань замораживали в жидком азоте и хранили при температуре -80 °C. Дальнейшие подробности временной динамики эксперимента для гипогликемического теста № 2 показаны на фиг. 2B.

Результаты

Гипогликемический тест №1

На фиг. 3 показаны значения уровня глюкозы в крови (ГК), измеренные во времени у крыс линии Спрег-Доули с диабетом, вызванным STZ, которые получали в момент времени t=-60 мин. либо носитель, либо соединение 4 или соединение 24, а затем получали инсулин 10 ед./кг в момент времени t=0 мин. Временная динамика показывает, что крысы с диабетом испытывают падение ГК в ответ на терапию инсулином, что может приводить к гипогликемии (определяемой как предельное значение ГК 3,9 мМ или ниже). Из результатов проведенного двухфакторного дисперсионного анализа следует, что соединение 24 показывает значительно более высокие значения ГК в первые 40 минут после инсулиновой терапии по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, тогда как группа, получавшая соединение 4 имела более высокие значения в первые 20 минут. На кривых зависимости уровней ГК от времени степень гипогликемии представлена площадью под кривой (AUC) для значений глюкозы в крови с течением времени. AUC рассчитывается как площадь ниже порогового значения 3,9 мМ (вставленный график). Самое высокое значение AUC показала контрольная группа, получавшая носитель (132 мМ × мин.), а самое низкое - группа, получавшая соединение 24 (55 мМ х мин.). На графике представлено среднее значение ± стандартное отклонение для значений ГК. Размеры образцов составляли N=9 для групп, получавших соединение 4 и соединение 24, и N=6 для контрольной группы, получавшей носитель.

Время возникновения гипогликемии при гипогликемическом тесте № 1

На фиг. 4 показан момент времени начала гипогликемии, который был определен путем интерполяции данных из фиг. 3 для определения момента времени, в который ГК каждого субъекта достигла значения 3,9 мМ. Крысы в контрольной группе, получавшей носитель, испытали начало гипогликемии в среднем через 43 минуты после приема дозы инсулина 10 ед./кг, тогда как у крыс, получавших соединение 24, начало гипогликемии оказывалось отсроченным, и гипогликемия начиналась в среднем через 97 минут после введения инсулина. Результаты показывают, что лечение может задерживать начало индуцированной инсулином гипогликемии. На данном графике представлено среднее значение ± стандартное отклонение в момент времени начала гипогликемии. Размеры образцов составляли N=9 для групп, получавших соединение 4 и соединение 24, и N=6 для контрольной группы, получавшей носитель.

Процентное распределение крыс в зависимости от наступления гипогликемии как функция времени

На фиг. 5 представлены данные фиг. 3 в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии гипогликемии (определяемой как порог ГК 3,9 мМ), в зависимости от времени. График иллюстрирует, что крысы из контрольной группы первыми испытали гипогликемию (у 2 из 6 крыс гипогликемия наступила 20 минут после приема инсулина), и что у 100% группы проявилась гипогликемия через 100 минут после приема инсулина. Напротив, у крыс, получавших соединение 24, 2 из 9 крыс первыми испытали гипогликемию через 40 минут. В группе, получавшей соединение 24, у 1 крысы так и не наступило состояние гипогликемии. Результаты показывают, что лечение может замедлять или уменьшать частоту возникновения гипогликемии.

Процентное распределение крыс в зависимости от наступления тяжелой гипогликемии как функция времени

На фиг. 6 представлены данные фиг. 3 в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии тяжелой гипогликемии (определяемой как порог ГК 1,9 мМ), в зависимости от времени. График иллюстрирует, что у крыс из контрольной группы, получавшей носитель, 50% испытывали тяжелую гипогликемию в течение 100 минут после приема инсулина. Напротив, у крыс, получавших соединение 24, скорость начала и частота случаев тяжелой гипогликемии была ниже (44% через 150 минут). Для соединения 4 скорость составляла 33% через 130 минут. Результаты показывают, что лечение может задерживать или уменьшать частоту возникновения тяжелой гипогликемии.

Ответы глюкагона на гипогликемию в гипогликемическом тесте № 1

На фиг. 7А и 7В показан ответ глюкагона на гипогликемию в гипогликемическом тесте № 1. Значения глюкагона собирали параллельно с отбором проб для определения ГК (результаты ГК показаны на фиг. 3-6). Показатели глюкагона определялись в образцах крови из подкожной вены бедра, собранных при базовых условиях (t=-60 мин.) и от 0 до 100 минут после введения инсулина, их базовые и пиковые значения, измеренные в течение этого времени, показаны на фиг. 7A, а значения Tmax, которые описывают среднее время пикового ответа в каждой группе, показаны на фиг. 7B. Пиковые значения глюкагона составляли 83, 180 и 175 пг/мл в контрольной группе, получавшей носитель, и в группах, получавших соединение 4 и соединение 24, соответственно. Разница в пиковых значениях для групп, получавших лекарственные соединения, по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, была статистически значимой (апостериорный тест Бонферрони, двухфакторный дисперсионный анализ). Средние значения Tmax для всех групп находились в интервале 15-36 минут после введения инсулина. Результаты показывают, что лечение привело к более сильному секреторному ответу глюкагона на гипогликемию у крыс с диабетом по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель. Графики представляют средние значения ± стандартные отклонения. Размеры образцов составляли N=9 для групп, получавших соединение 4 и соединение 24, и N=6 для контрольной группы, получавшей носитель.

Гипогликемический тест №2

Концентрация глюкагона в крови воротной вены при гипогликемии во время проведения гипогликемического теста № 2

На фиг. 8 показаны концентрации глюкагона в воротной вене при гипогликемии во время проведения гипогликемического теста № 2. Через неделю после проведения первого инсулинового теста для индуцирования гипогликемии (фиг. 3-7), крысы получали 20 ед./кг инсулина при проведении инсулинового теста для индуцирования гипогликемии. После достижения гипогликемии (целевой уровень ГК 2,5 мМ) определяли концентрацию глюкагона в крови воротной вены субъектов. Средняя концентрация у крыс контрольной группы, получавших носитель, составляла 117 пг/мл. Напротив, средние значения в группах, получавших соединение 4 или соединение 24, составляли, соответственно, 462 и 801 пг/мл, что указывает на то, что лечение стимулировало секрецию глюкагона поджелудочной железой крыс с диабетом при гипогликемии. В контрольной группе, получавшей носитель, один образец был исключен из анализа из-за загрязнения (N=5), в то время как каждая из групп лечения включала N=9 субъектов. На диаграмме типа «прямоугольник с усами» «прямоугольники» демонстрируют медиану и межквартильный диапазон, а «усы» - минимальные и максимальные значения для каждой группы.

НЕФОРМАЛЬНАЯ ТАБЛИЦА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ В ТЕКСТОВОМ ФОРМАТЕ

SEQ ID NO: 1		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DCit-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 2		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DHoCit-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 3		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(N^Ɛ-никотиноил)Lys-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 4		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 5		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-аминометил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 6		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-ацетамидометил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 7		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-уреидометил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 8		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Gly)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 9		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Gly-Ac)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 10		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Pro)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 11		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(2-(4-морфолинил)этил)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 12		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(n-пентиламино)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 13		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(2-(4-морфолинил)этил)Tyr-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 14		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(бензолсульфонил)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 15		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(фенилуреидо)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 16		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Ser)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 17		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Lys)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 18		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Asp)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 19		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Asn)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 20		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Glu)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 21		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Gln)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 22		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Cit)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 23		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(Val)Aph-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 24		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N^Ɛ-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 25		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(фенилуреидо)Phe-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 26		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N-Acetyl)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 27		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-бензамидофенил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 28		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-(4-метоксифенил)уреидо)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 29		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Arg-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 30		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(N-никотиноил)Lys-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 31		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-Cit-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 32		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N-diMe)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 33		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(карбамоил)Phe-Lys-Val-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 34		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-4-(карбамоил)Phe-Lys-tBu-Gly-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 35		H-Cpa-цикло[DCys-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 36		H-Cpa-цикло[DCys-Cpa-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 37		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Ser-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 38		H-Cpa-цикло[DCys-4-OMe-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 39		H-Cpa-цикло[Cys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 40		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DPhe-NH₂
SEQ ID NO: 41		H-Cpa-цикло[DCys-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-DPhe-NH₂
SEQ ID NO: 42		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-4-Cl-D-Phe-NH₂
SEQ ID NO: 43		H-Cpa-цикло[DCys-4-Cl-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-4-Cl-D-Phe-NH₂
SEQ ID NO: 44		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-4-OMe-D-Phe-NH₂
SEQ ID NO: 45		H-Cpa-цикло[DCys-4-OMe-Phe-D-(4-карбамоил)Phe-Lys-Thr-Cys]-4-OMe-D-Phe-NH₂
SEQ ID NO: 72		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N-alpha-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 66		H-Cpa-цикло[DXaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 65		H-Cpa-цикло[LXaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 64		H-Cpa-цикло[DXaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 67		H-Cpa-цикло[DXaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 68		H-Cpa-цикло[Xaa2-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Xaa7]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 69		H-Cpa-цикло[DDap-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys-Thr-Asp]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 60		H-Cpa-цикло[DDap-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 70		H-Cpa-цикло[DDap-Tyr-Xaa4-Lys-Thr-Asp]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 71		H-Cpa-цикло[DDap-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Asp]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 54		Xaa0-Cpa-цикло[Xaa2-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Xaa7]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 55		Ac-Gly-Cpa-цикло[Xaa2-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Xaa7]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 61		H-Cpa-цикло[Dap-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 49		H-βAla-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 51		Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 50		Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 52		Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 53		Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 46		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-D-(4-карбамоил)Phe-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DCpa-NH₂
SEQ ID NO: 47		H-Cpa-цикло[DCys-Cpa-D-(4-карбамоил)Phe-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DCpa-NH₂
SEQ ID NO: 48		H-Cpa-цикло[DCys-Cpa-D-(4-карбамоил)Phe-(N-Me)Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 58		Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 56		Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 57		Xaa0-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 62		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys-Thr-Dap]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 63		H-Cpa-цикло[DCys-Tyr-DPhe(4-CONH₂)-Lys(Me)-Thr-Dap]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 73		H-Cpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-NMeThr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 74		H-Cpa-[DCys-NMeTyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 75		H-Cpa-[DCys-NMeTyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-NMeThr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 76		H-Cpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-NMeCys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 77		H-NMeCpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 59		H-Cpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-CN)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 78		H-Cpa-[NMeDCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH₂
SEQ ID NO: 79		H-Cpa-[DCys-Tyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-NMeDTyr-NH₂
SEQ ID NO: 80		H-NMeCpa-[DCys-NMeTyr-DPhe(4-карбамоил)-Lys-NMeThr-Cys]-NMeDTyr-NH₂
SEQ ID NO: 81		H-N-метилсульфонилCpa-DCys-Tyr-DPhe4-карбамоил-LysMe-Thr-Cys-DTyr-NH2
SEQ ID NO: 82		H-N-фенилсульфонилCpa-Dcys-Tyr-DPhe4-карбамоил-LysMe-Thr-Cys-DTyr-NH2
SEQ ID NO: 83		AA1-cylco[AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7]-AA8-
SEQ ID NO: 84		AA9-цикло[AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15]-AA16-

*AA1*

R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) H; (ii) C_1-6алкил; (iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (iv) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; (v) -C(O)C_1-6 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -C(O)C_1-6 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vii) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii) -C(O)C_1-6 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и (ix) -S(O)₂R²⁶, где R²⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_1-6алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R;

*AA2*

R⁹ представляет собой H или C_1-6 алкил; хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R;

*AA3*

R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (iii) -C_1-6алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (iv) -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (v) -C_1-6 алкилен-NR²⁷C(O)R²⁸, где: R²⁷ представляет собой H или C_1-6алкил; R²⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, и -NR²⁹R³⁰, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и где каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vi) -(C_6-10 арилен)- C(O)NR³¹R³² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR³¹R³², где каждый из R³¹ и R³² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vii) -(C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴,где: каждый из R³³ и R³⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R³⁵, -C(O)NR³⁶R³⁷, и -SO₂R³⁸,где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R³⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; каждый из R³⁶ и R³⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и R³⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰,где каждый из R³⁹и R⁴⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (ix)- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴²,где: каждый из R⁴¹ и R⁴² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁴³, и -C(O)NR⁴⁴R⁴⁵, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R⁴³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и каждый из R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (x) -(C_6-10 арилен)- OR⁴⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁴⁶,^{где R46} выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и (xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁴⁷)- C(O)- CHR⁴⁸-NR⁴⁹R⁵⁰, где R⁴⁷ представляет собой H или CH₃, R⁴⁸ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹⁰ представляет собой H или C_1-6 алкил; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R;

*AA4*

R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) -C_1-6 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵³ представляет собой H или C_1-6алкил; (ii) -C_1-6 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁵ представляет собой H или C_1-6алкил; (iii) -(C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (iv) -(C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸,^{где R58} выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁹представляет собой H или C_1-6алкил; (v) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶² представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,^{где R63} выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6алкил; (vii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶,где каждый из R⁶⁵и R⁶⁶ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii)- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где: каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R⁶⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (ix) -(C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³,где каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (x) -(C_6-10 арилен)- OR⁷⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁷⁴,^{где R74} выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-NR⁷⁷R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁷⁷ и R⁷⁸ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил; и (xii) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- CN; R¹¹ представляет собой H или C_1-6 алкил; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R;

*AA5*

R⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, или R⁷⁹ и R⁸⁰ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, R⁸¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH₂, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и (ii) -N⁺R⁸⁵R⁸⁶R⁸⁷, где каждый из R⁸⁵,R⁸⁶ и R⁸⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил; n¹ равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R¹² представляет собой H или C_1-6 алкил; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R;

*AA6*

R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; R⁸выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_1-6алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен of -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил) необязательно замещен одним или несколькими заместителями; R¹³ представляет собой H или C_1-6 алкил; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R;

*AA7*

R¹⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил; хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R;

*AA8*

R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; R¹⁵ представляет собой H или C_1-6 алкил; хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,

*L1*

L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii);

при условии, что:

i) когда R^C представляет собой NH₂, R^N представляет собой H или -C(O)CH₂N₃, R¹ представляет собой или, R³ представляет собой, , , или, R⁵ представляет собой NH₂, n¹ равно 4, R⁶ представляет собой -CH(OH)(CH₃), R⁸ представляет собой или , каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой H, и L представляет собой , тогда R⁴ не является; и ii) когда R^C представляет собой NH₂, R^N представляет собой H, R¹ представляет собой, R³ представляет собой, R⁵ представляет собой NH₂, n¹ равно 4, R⁶ представляет собой -CH(CH₃)₂, R⁸ представляет собой -CH(OH)(CH₃), каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой H, и L представляет собой , тогда R⁴ не является.

*AA9*

R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил; R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R;

*AA10*

представляет собой Ala и присоединен к *AA15* посредством *L2*, где *L2* прикреплен к метильной группе боковой цепи.

*AA11*

R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (iii) -C_1-6алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (iv) -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями; (v) -NR²⁷C(O)R²⁸ или -C_1-6 алкилен-NR²⁷C(O)R²⁸, где: R²⁷ представляет собой H или C_1-6алкил; R²⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, и -NR²⁹R³⁰, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и где каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vi) -(C_6-10 арилен)- C(O)NR³¹R³² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR³¹R³², где каждый из R³¹ и R³² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (vii) -(C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴,где: каждый из R³³ и R³⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R³⁵, -C(O)NR³⁶R³⁷, и -SO₂R³⁸,где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R³⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; каждый из R³⁶ и R³⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и R³⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰,где каждый из R³⁹и R⁴⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (ix) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴²,где: каждый из R⁴¹ и R⁴² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁴³, и -C(O)NR⁴⁴R⁴⁵, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R⁴³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и каждый из R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (x) -(C_6-10 арилен)- OR⁴⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁴⁶,^{где R46} выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и (xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁴⁷)- C(O)- CHR⁴⁸-NR⁴⁹R⁵⁰, где R⁴⁷ представляет собой H или CH₃, R⁴⁸ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R;

*AA12*

R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) -N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵² или -C_1-6 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵³ представляет собой H или C_1-6алкил; (ii) -N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴ или -C_1-6 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁵ представляет собой H или C_1-6алкил; (iii) -(C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (iv) -(C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸,где R⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁹представляет собой H или C_1-6алкил; (v) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶² представляет собой H или C_1-6алкил; (vi) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,^{где R63} выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6алкил; (vii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶,где каждый из R⁶⁵и R⁶⁶ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (viii) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где: каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; R⁶⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (ix) -(C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³,где каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; (x) -(C_6-10 арилен)- OR⁷⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁷⁴,^{где R74} выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и (xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-NR⁷⁷R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁷⁷ и R⁷⁸ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R;

*AA13*

R⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: (i) -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹, и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, или R⁷⁹ и R⁸⁰ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, R⁸¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH₂, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и (ii) -N⁺R⁸⁵R⁸⁶R⁸⁷, где каждый из R⁸⁵,R⁸⁶ и R⁸⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил; n¹ равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R¹² представляет собой H или CH₃; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S;

*AA14*

R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R;

*AA15*

представляет собой Ala и присоединен к *AA9* посредством *L2*, где *L2* прикреплен к метильной группе боковой цепи.

*AA16*

R^C представляет собой OH или NH₂; R⁸выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями; хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,

*L2*

L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) ;

при условии, что:

когда L представляет собой; R⁴представляет собой -CH₂- (фенилен)- N(H)C(O)NH₂; R³ представляет собой -CH₂- (фенил) или -CH₂- (фенилен)- N(H)C(O)R³⁵, где фенил -CH₂- (фенила) замещен гидрокси и где R³⁵ представляет собой 2,6-диоксогексагидропиримидин; R⁵ представляет собой NH₂; n¹ равно 4; R¹² представляет собой H; R⁶ представляет собой -CH(OH)(CH₃); и R⁸ представляет собой -CH₂- (фенил) или -CH₂- (нафтил), где фенил замещен гидрокси,

тогда R¹ не является -CH₂- (фенилом), где фенил замещен -Cl или -NO₂.

В данном документе раскрыты различные варианты реализации изобретения, однако могут быть сделаны многие адаптации и модификации в рамках объема изобретения в соответствии с доступным уровнем техники, известным специалистам в данной области. Такие модификации включают замещение известными эквивалентами в любом аспекте изобретения для достижения того же результата по существу таким же образом. Числовые диапазоны включают числа, определяющие диапазон. Слово «содержащий» используется в данном документе как неограничивающий термин, по существу эквивалентный фразе «включая, но не ограничиваясь», и слово «содержит» имеет соответственное значение. Использование в данном документе форм единственного числа включает ссылки на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Так, например, ссылка на «вещь» включает в себя более одной такой вещи. Приведенные здесь в виде ссылки цитаты не является признанием того, что документ, на который приведена ссылка, представляет собой известный уровень техники. Любой приоритетный документ (документы) и все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены в данный документ путем ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально указана для включения в качестве ссылки в данный документ, как если бы она была изложена в данном документе во всей полноте. Изобретение включает в себя все варианты реализации и варианты, по существу, как они описаны в данном документе со ссылкой на примеры и чертежи.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ЦЕНТР ИССЛЕДОВАНИЯ И РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

<120> СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА СОМАТОСТАТИНА И

СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

<130> P1423PC00

<140> ПОКА НЕ НАЗНАЧЕНО

<141> 09.02.2017

<150> US 62/293,216

<151> 09.02.2016

<160> 84

<170> БЛОКНОТ

<210> 1

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DCit

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 1

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 2

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DHoCit

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 2

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 3

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D_(N-эпсилон-никотиноил)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 3

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 4

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 5

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-аминометил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 5

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 6

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-ацетамидометил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 6

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 7

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-уреидометил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 7

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 8

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Gly)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 8

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 9

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Gly-Ac)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 9

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 10

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Pro)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 10

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 11

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(2-(4-морфолинил)этил)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 11

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 12

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(n-пентиламино)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 12

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 13

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(2-(4-морфолинил)этил)Tyr

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 13

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 14

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(бензилсульфонил)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 14

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 15

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(фенилуреидо)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 15

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 16

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Ser)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 16

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 17

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Lys)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 17

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 18

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Asp)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 18

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 19

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Asn)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 19

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 20

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Glu)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 20

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 21

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Gln)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 21

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 22

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Cit)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 22

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 23

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(Val)Aph

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 23

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 24

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-Epsilon-Me)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 24

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 25

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(фенилуреидо)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-Me)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 25

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 26

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-Acetyl)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 26

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 27

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-бензамидофенил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 27

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 28

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-(4-метоксифенил)уреидо)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 28

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 29

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 29

Xaa Xaa Tyr Xaa Arg Thr Cys Xaa

1 5

<210> 30

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(N-никотиноил)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-Me)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 30

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 31

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-Cit

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-Me)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 31

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 32

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-diMe)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 32

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 33

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 33

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Val Cys Xaa

1 5

<210> 34

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой tBu-Gly

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 34

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa

1 5

<210> 35

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 35

Xaa Xaa Phe Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 36

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 36

Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 37

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa isD-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 37

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Ser Cys Xaa

1 5

<210> 38

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой 4-OMe-Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 38

Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 39

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 39

Xaa Cys Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 40

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DPhe-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 40

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 41

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DPhe-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 41

Xaa Xaa Phe Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 42

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой 4-Cl-D-Phe-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 42

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 43

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой 4-Cl-Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой 4-Cl-D-Phe-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 43

Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 44

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой 4-OMe-D-Phe-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 44

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 45

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой 4-OMe-Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой 4-OMe-D-Phe-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 45

Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 46

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-Me)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DCpa-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 46

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 47

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-Me)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DCpa-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 47

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 48

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-Me)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 48

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 49

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-beta-Ala

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 49

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 50

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой гиппуровую кислоту

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 50

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 51

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой (фенилсульфонил)уксусную кислоту

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 51

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 52

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой t-бутилуксусную кислоту

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 52

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 53

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой пиколиновую кислоту

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 53

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 54

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой 4-амино-4-оксобутановую кислоту

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 54

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 55

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой Ac-Gly

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 55

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 56

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой гексановую кислоту

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 56

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 57

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой 2-пирослизевую кислоту

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 57

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 58

<211> 9

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой монометиловый эфир янтьарной кислоты

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(8)

<223> Циклический пептид: AA в положении 3 и AA в положении 8

соединены дисульфидным линкером

<400> 58

Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 59

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CN)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 59

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 60

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DDap

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены тиокарбаматным линкером

<400> 60

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 61

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Dap

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены тиокарбаматным линкером

<400> 61

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 62

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой Dap

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены тиокарбаматным линкером

<400> 62

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa

1 5

<210> 63

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой Dap

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены тиокарбаматным линкером

<400> 63

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Xaa Xaa

1 5

<210> 64

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DAla, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой Ala, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером

<400> 64

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa

1 5

<210> 65

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой LAla, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой Ala, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером

<400> 65

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa

1 5

<210> 66

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DAla, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой Ala, соединенный с 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены 1,2,3-триазол-1,4-дииловым линкером

<400> 66

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa

1 5

<210> 67

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DAla, соединенный с этен-1,2-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой Ala, соединенный с этилен-1,2-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены этилен-1,2-дииловым линкером

<400> 67

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa

1 5

<210> 68

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой LAla, соединенный с этен-1,2-дииловым линкером посредством боковой уцепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой Ala, соединенный с этилен-1,2-дииловым линкером посредством боковой цепи

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены этилен-1,2-дииловым линкером

<400> 68

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa

1 5

<210> 69

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DDap

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены амидным линкером

<400> 69

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Asp Xaa

1 5

<210> 70

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DDap

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-4-(фенилуреидо)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены амидным линкером

<400> 70

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Asp Xaa

1 5

<210> 71

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DDap

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-CONH2)

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой Lys(Me)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены амидным линкером

<400> 71

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Asp Xaa

1 5

<210> 72

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой D-(4-карбамоил)Phe

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой (N-альфа-Me)Lys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 72

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 73

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой NMeThr

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 73

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Xaa Cys Xaa

1 5

<210> 74

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой NMeTyr

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 74

Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 75

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой NMeTyr

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой NMeThr

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 75

Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Cys Xaa

1 5

<210> 76

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa представляет собой NMeCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 76

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Xaa Xaa

1 5

<210> 77

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-NMeCpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 77

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 78

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой NMeDCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 78

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 79

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-Cpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой NMeDTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 79

Xaa Xaa Tyr Xaa Lys Thr Cys Xaa

1 5

<210> 80

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-NMeCpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa представляет собой NMeTyr

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe(4-карбамоил)

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa представляет собой NMeThr

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой NMeDTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 80

Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Cys Xaa

1 5

<210> 81

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-N-метилсульфонилCpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой DCys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe4-карбамоил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой LysMe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 81

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 82

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa представляет собой H-N-фенилсульфонилCpa

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa представляет собой Dcys

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa представляет собой DPhe4-карбамоил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa представляет собой LysMe

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa представляет собой DTyr-NH2

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены дисульфидным линкером

<400> 82

Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Thr Cys Xaa

1 5

<210> 83

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(8)

<223> Каждый из AA независимо от остальных может находится в R- или S-конфигурации.

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA1*

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA2*

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены линкером, как это указано в *L1*

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA3*

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA4*

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA5*

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA6*

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA7*

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA8*

<400> 83

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 84

<211> 8

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированная последовательность

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA9*

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Аминокислоты находятся в S-конфигурации в случае, когда боковая цепь

связана с атомом S или атомом N линкера *L2*, и находятся в

R-конфигурации, когда боковая цепь связана с атомом

C линкера *L2*

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA10*

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> Циклический пептид: AA в положении 2 и AA в положении 7

соединены линкером, как это указано в *L2*

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA11*

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA12*

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Аминокислоты находятся в S-конфигурации.

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA13*

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA14*

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Аминокислоты находятся в S-конфигурации в случае, когда боковая цепь

связана с атомом S или атомом N линкера *L2*, и находятся в

R-конфигурации, когда боковая цепь связана с атомом

C линкера *L2*

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA15*

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Аминокислоты могут находиться в R- или S-конфигурации.

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> Xaa является таким, как это указано в *AA16*

<400> 84

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<---

1. Соединение, обладающее активностью антагониста рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2), имеющее структуру формулы I

Формула I,

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6 алкил;

R^N выбран из группы, состоящей из:

(i) H;

(ii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила и 5-6-членного гетероарила;

(iii) C_1-6 алкила;

(iv) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил;

(v) -C(O)C_1-6 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_6-10 арила, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -C(O)C_1-6 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6 алкила;

(vii) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6 алкил;

(viii) -C(O)C_1-6 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ представляет собой C₆ арил; и

(ix) -S(O)₂R²⁶, где R²⁶ выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила и C₆ арила;

R¹ представляет собой -C_1-6 алкилен(C₆арил)-R⁸⁸, где R⁸⁸ представляет собой Н, галоген, гидроксил или С_1-3алкокси;

R³ представляет собой -C_1-6 алкилен(C₆арил)-R⁸⁹, где R⁸⁹ представляет собой Н, галоген, гидроксил или С_1-3алкокси;

R⁴выбран из группы, состоящей из:

(i) -C_1-6 алкилен-(C₆ арилен)-C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила;

(ii) -C_1-6 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где R⁶⁰ выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, и где R⁶¹представляет собой C₆ арил, необязательно замещенный С_1-6 алкокси, и где R⁶² представляет собой H или С_1-6алкил;

(iii) -C_1-6 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹, R⁵² и R⁵³ независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила;

(v) -C_1-6 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой 5-6-членный гетероарил и где R⁵⁵ представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -C_1-6 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸,где R⁵⁸ выбран из группы, состоящей из C₆ арила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членный гетероциклоалкила, и где R⁵⁹представляет собой H или C_1-6алкил;

(vii) -C_1-6 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,гдеR⁶³ представляет собой C₆ арил и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6алкил;

(viii) -C_1-6 алкилен-(C₆ арилен-(C_1-6 алкилен-NR⁶⁷R⁶⁸),

где каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, -C(O)R⁶⁹ и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹;

R⁶⁹ представляет собой C_1-6алкил; и

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо представляет собой H или C_1-6алкил;

(ix) -C_1-6 алкилен-(C₆ арилен)-NR⁷²R⁷³,где каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил необязательно замещен 5-10-членным гетероциклоалкилом;

(x) -C_1-6 алкилен-(C_6-10 арилен)-OR⁷⁴,где R⁷⁴ выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил необязательно замещен 5-10-членным гетероциклоалкилом;

(xi) -C_1-6 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁷⁵)-C(O)-CHR⁷⁶-NR⁷⁷R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂ и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁷⁷ и R⁷⁸ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил; и

(xii) -C_1-6 алкилен-(C₆ арилен)-CN;

R⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-6алкила, -C(O)R⁸¹ и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил и где каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6 алкила;

n¹ равен 2, 3, 4 или 5;

R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом;

R⁸представляет собой -C_1-6 алкилен(C₆ арил)-R¹⁵¹, где R¹⁵¹ представляет собой Н, галоген, гидроксил или С_1-3 алкокси;

R⁹ представляет собой H или C_1-6 алкил;

R¹⁰ представляет собой H или C_1-6 алкил;

R¹¹ представляет собой H или C_1-6 алкил;

R¹² представляет собой H или C_1-6 алкил;

R¹³ представляет собой H или C_1-6 алкил;

R¹⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил;

R¹⁵ представляет собой H или C_1-6 алкил; и

L выбран из группы, состоящей из:

i) ;

iii) ;

iv) ;

vi) , где X представляет собой S или O; и

vii) ;

хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R;

хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R;

хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R;

хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R;

хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R;

хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R;

хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R; и

хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R.

2. Соединение или соль по п. 1, где R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6 алкила;

(ii) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹, где R⁶⁰ представляет собой H или C_1-6 алкил, где R⁶¹ представляет собой C₆ арил, необязательно замещенный С_1-6 алкокси, и где R⁶² представляет собой H или C_1-6 алкил;

(iii) -C_3-4 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹, R⁵² и R⁵³независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила;

(iv) -C_3-4 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ представляет собой 5-6-членный гетероарил и где R⁵⁵ представляет собой H или C_1-6 алкил;

(v) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸,где R⁵⁸ выбран из C₆ арила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила и где R⁵⁹представляет собой H или C_1-6 алкил;

(vi) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,где R⁶³ представляет собой C₆ арил и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил;

(vii) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-(C_1-2 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,

где каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, -C(O)R⁶⁹ и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹;

R⁶⁹ представляет собой C_1-6 алкил;

R⁷⁰ представляет собой Н; и

R⁷¹ представляет собой C_1-6 алкил;

(viii) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-NR⁷²R⁷³,где каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен 5-6-членным гетероциклоалкилом;

(ix) –C_1-2 алкилен–(C₆ арилен)–OR⁷⁴,где R⁷⁴ выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил необязательно замещен 5-6-членным гетероциклоалкилом;

(x) –C_1-2 алкилен–(C₆ арилен)–N(R⁷⁵)–C(O)–CHR⁷⁶–NR⁷⁷R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, –COOH, –NH₂, –C(O)NH₂ и –N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁷⁷ и R⁷⁸ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил;

(xi) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-CN.

3. Соединение или соль по любому из пп. 1 или 2, где R⁴выбран из группы, состоящей из:

(iii) -C_3-4 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵²,

(i) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-C(O)NR⁵⁶R⁵⁷,

(v) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸,

(ii) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,

(vi) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,

(vii) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-(C_1-2 алкилен)-NR⁶⁷R⁶⁸,

(viii) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-NR⁷²R⁷³ и

(xi) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-CN, где

каждый из R⁵¹, R⁵², R⁵³,R⁵⁶,R⁵⁷, R⁵⁹,R⁶⁰,R⁶², R⁶⁴ и R⁶⁷ представляет собой H,

каждый из R⁵⁸ и R⁶³ представляет собой C₆ арил,

R⁶¹ представляет собой C₆ арил, который необязательно замещен C_1-3 алкокси,

R⁶⁸ выбран из группы, состоящей из H, -C(O)R⁶⁹ и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где R⁶⁹ представляет собой C_1-6 алкил и каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ представляет собой H, и

каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6 алкил.

4. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где R⁴представляет собой:

(i)-C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ представляет собой Н;

(ii) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹, где каждый из R⁶⁰ и R⁶² представляет собой Н и где R⁶¹представляет собой С₆ арил; или

(vii) -C_1-2 алкилен-(C₆ арилен)-(C_1-2 алкилен)-NR⁶⁷R⁶⁸, где R⁶⁷ представляет собой Н и R⁶⁸ представляет собой C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ представляет собой H.

5. Соединение или соль по п. 4, где R⁴ представляет собой или

6. Соединение или соль по п. 5, где R⁴ представляет собой

7. Соединение или соль по п. 4, где R⁴ представляет собой CH₂–NHC(O)NH₂.

8. Соединение или соль по любому из пп. 1-7, где R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6 алкил, -C(O)R⁸¹ и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, где R⁸¹ представляет собой C_1-6 алкил, а каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ представляет собой H.

9. Соединение или соль по п. 8, где R⁵ представляет собой -NR⁷⁹R⁸⁰ и каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H и C_1-6 алкил.

10. Соединение или соль по п. 9, где R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂.

11. Соединение или соль по п. 10, где R⁵ представляет собой -NH₂.

12. Соединение или соль по п. 10, где R⁵ представляет собой -NHCH₃.

13. Соединение или соль по п. 10, где R⁵ представляет собой -N(CH₃)₂.

14. Соединение или соль по любому из пп. 1-13, где n¹ равно 3 или 4.

15. Соединение или соль по п. 14, где n¹ равно 4.

16. Соединение или соль по любому из пп. 1-15, где R^C представляет собой OH или NH₂.

17. Соединение или соль по п. 16, где R^C представляет собой NH₂.

18. Соединение или соль по любому из пп. 1-17, где R^N представляет собой H.

19. Соединение или соль по любому из пп.1-18, где R¹ представляет собой , где R⁸⁸ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3 алкокси.

20. Соединение или соль по п. 19, где R⁸⁸ представляет собой Cl.

21. Соединение или соль по любому из пп. 1-20, где R³ представляет собой , где R⁸⁹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3 алкокси.

22. Соединение или соль по п. 21, где R⁸⁹ представляет собой Cl или гидроксил.

23. Соединение или соль по п. 22, где R⁸⁹ представляет собой гидроксил.

24. Соединение или соль по любому из пп. 1-23, где R⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: -CH(CH₃)OH, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂OH и -CH₂CH₃.

25. Соединение или соль по п. 24, где R⁶ представляет собой -CH(CH₃)OH.

26. Соединение или соль по любому из пп. 1-25, где R⁸ представляет собой , где R¹⁵¹ представляет собой H, галоген, гидроксил или C_1-3 алкокси.

27. Соединение или соль по п. 26, где R¹⁵¹ представляет собой Cl или гидроксил.

28. Соединение или соль по п. 27, где R¹⁵¹ представляет собой гидроксил.

29. Соединение или соль по любому из пп. 1-28, где каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵представляет собой H.

30. Соединение или соль по любому из пп. 1-29, где R¹²представляет собой H или CH₃.

31. Соединение или соль по п. 30, где R¹²представляет собой H.

32. Соединение или соль по любому из пп. 1-31, где L представляет собой .

33. Соединение или соль по любому из пп. 1-32, где хиральный центр *1 имеет конфигурацию S, хиральный центр *2 имеет конфигурацию S, хиральный центр *3 имеет конфигурацию S, хиральный центр *4 имеет конфигурацию R, хиральный центр *5 имеет конфигурацию S, хиральный центр *6 имеет конфигурацию S, хиральный центр *7 имеет конфигурацию R и хиральный центр *8 имеет конфигурацию R.

34. Соединение, выбранное из следующих:

или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение по п. 34, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение 1, 4, 7, 8, 12, 14, 15, 24, 25, 27, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 71, 72, 77, 78 или 79 или его фармацевтически приемлемую соль.

36. Соединение по п.1, представляющее собой

H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

37. Соединение по п.1, представляющее собой

H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

38. Соединение по п.1, представляющее собой

t-BuCH₂(CO)-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

39. Соединение по п.1, представляющее собой

H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Cit-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

40. Соединение по п.1, представляющее собой

H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-phenylureido)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

41. Соединение по п.1, представляющее собой

H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-diMe)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

42. Соединение по п.1, представляющее собой

H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-(Nα-Me)Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

43. Соединение по п.1, представляющее собой

H-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-уреидометил)-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

44. Соединение по п.1, представляющее собой

Ac-Gly-Cpa-цикло[D-Cys-Tyr-D-Phe(4-карбамоил)-Lys(N^Ɛ-Me)-Thr-Cys]-D-Tyr-NH₂,

или его фармацевтически приемлемая соль.

45. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования у субъекта активности рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

46. Фармацевтическая композиция по п. 45, предназначенная для использования для предотвращения или лечения гипогликемии у субъекта.

47. Композиция по п. 46, отличающаяся тем, что гипогликемия является вызванной инсулином гликемией.

48. Фармацевтическая композиция по п. 45, предназначенная для лечения у субъекта диабета.

49. Способ ингибирования активности рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2) у субъекта, включающий введение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

50. Способ предупреждения или лечения гипогликемии у субъекта, включающий введение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что гипогликемия является вызванной инсулином гипогликемией.

52. Способ лечения диабета у субъекта, причем способ включает введение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

53. Применение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования активности рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2) у субъекта.

54. Применение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования активности рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2) у субъекта.

55. Применение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения гипогликемии у субъекта.

56. Применение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения гипогликемии у субъекта.

57. Применение по п. 55 или 56, где гипогликемия является вызванной инсулином гликемией.

58. Применение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения у субъекта диабета.

59. Применение соединения по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой для получения лекарственного средства для лечения у субъекта диабета.

Похожие патенты: