выбрана из следующей структуры:, каждый из R₅¹ и R₅² независимо выбран из группы, состоящей из водорода; W и Z - каждый независимо выбран из N и C-BR₁; при отсутствии R₁, В являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С₁-С₆ алкила, причем указанный С₁-С₆ алкил возможно дополнительно замещен одной или более группами Q; в присутствии R₁, В являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -О- и -NR₄-; и R₁ являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆ алкила, гетероарила, который представляет собой гетероароматическую систему, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, от 5 до 6 кольцевых атомов, где гетероатом выбран из серы и азота, -R^uOR^x, -R^uC(О)OR^x, -R^uN(R^y)(R^z), -C(O)N(R^y)(R^z); указанные алкил и гетероарил возможно дополнительно замещены одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ гидроксиалкокси, -C(O)NHCH₃, гетероциклила, который представляет собой насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую от 4 до 6 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых могут быть заменены кислородом и/или азотом, галофенила, С₃-С₆ циклоалкил-тетразолила; R₄ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила, или R₄ и R₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, который дополнительно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила; R₂ представляет собой водород, G выбран из группы:

, которая возможно дополнительно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила, амино, -С(O)-СН=СН₂, С₃-С₆ циклоалкила, фенила и пиридинила; причем указанные С₁-С₆ алкил или фенил могут быть дополнительно замещены одной или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ галоалкила, -С(О)ОС₂Н₅; R₃ выбран из группы Q; R^u выбран из связи или С₁-С₆ алкилена; R^x выбран из С₁-С₆ алкила; R^y и R^z каждый независимо выбран из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила; или R^y и R^z вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную группу, содержащую от 6 до 7 кольцевых атомов, которая дополнительно содержит 1 гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и гетероциклильная группа возможно дополнительно замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из С₁-С₆ алкила; Q выбран из группы, состоящей из водорода и галогена. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений формулы (I). Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве ингибитора тирозиновой протеинкиназы FLT3 для предотвращения и/или лечения злокачественного новообразования. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 11 табл., 134 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому типу соединения мочевины, способу его получения и содержащей его фармацевтической композиции, а также его применению в качестве ингибитора рецептора FMS-подобной тирозинкиназы третьего типа (FLT3), в частности в профилактике и(или) лечении злокачественного новообразования.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак является одним из основных заболеваний, которые вызывают клиническую смерть у человека, особенно злокачественные опухоли, такие как рак легких, рак желудка, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак печени, рак кишечника, рак пищевода и лейкемия, которые имеют чрезвычайно высокую смертность. Однако до настоящего времени не существует эффективных способов и лекарств для профилактики, лечения и искоренения рака. Таким образом, существует настоятельная потребность в высококачественных лекарствах и терапевтических способах против рака с хорошей специфичностью, высокой активностью, низкой токсичностью и отсутствием лекарственной устойчивости.

Лейкемия, также известная как рак крови, является клональной злокачественной болезнью гемопоэтических стволовых клеток. Поскольку лейкемические клетки теряют способность дифференцироваться в зрелые функциональные клетки крови и индуцируют злокачественную пролиферацию остановкой на разных этапах развития гемопоэтических клеток, они размножаются и накапливаются в костном мозге и других кроветворных тканях и проникают в другие органы и ткани, вызывая подавление нормального гематопоэза. Ее клинические проявления включают анемию, кровоизлияние, инфекцию и инфильтрацию различных органов и т.д. По частоте лейкемия занимает 6-е / 7-е место среди всех опухолей, особенно у детей и пожилых людей. Лейкемия представляет собой гетерогенную клеточную опухоль с множественными разновидностями, сложным патогенезом и различными клиническими особенностями. Некоторые лейкозы характеризуются быстрым началом, высокой смертностью, малым временем выживания, повышенной восприимчивостью к рецидиву, плохим прогнозом и являются трудноизлечимыми. Например, пятилетняя выживаемость для острого миелоидного лейкоза (АМЛ) у пациентов старше 60 лет составляет от 10 до 20%, а у пациентов в возрасте до 60 лет - от 40% до 50% (Dohner Н et al., Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2015, 373 (12): 1136-52).

Несмотря на то, что рак крови можно лечить различными способами, такими как химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, таргетная терапия, индуцированная дифференцировочная терапия и трансплантация костного мозга/стволовых клеток, клиническая терапия для лечения АМЛ почти не изменилась за последние 40 лет, и в настоящее время ее стандартный способ лечения по-прежнему основан на индукции ремиссии, а именно «7+3» базовая терапия (даунорубицин 25-45 мг/м2, IV дни 1-3, цитарабин 100 мг/м2, IV дни 1-7, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза APL). Хотя классические схемы химиотерапии могут эффективно вызывать ремиссию ОМЛ за короткий промежуток времени и подавлять или убивать раковые клетки, эти химиотерапевтические агенты имеют неблагоприятные побочные эффекты, слабую избирательность и легко вызывают рецидив и лекарственную устойчивость, в результате чего ОМЛ не может быть полностью излечим химиотерапией. Таргетная терапия и опухолевая иммунотерапия являются основным направлением развития для клинического лечения рака. Таргетная терапия обладает хорошей специфичностью, меньшим количеством побочных эффектов и очевидным лечебным эффектом. Многие целевые терапевтические препараты успешно применяются к различным видам рака, включая некоторые типы лейкемии, такие как Гливек для лечения CML. Однако до настоящего времени на мировой рынок не было введено никаких эффективных таргетных терапевтических препаратов, которые были одобрены для лечения ОМЛ. Поэтому существует настоятельная необходимость в большем количестве препаратов, лечащих ОМЛ в клинической практике.

В соответствии с анализом больших геномных данных по цитогенетике клинических образцов от пациентов с ОМЛ, частое появление мутаций генов является основной характеристикой ОМЛ. Например, частота генетических мутаций, относящихся к клеточным сигнальным путям, составляет около 50-60%, частота генетической аномалии, связанной с метилированием ДНК, составляет 44%, частота мутации генов хромосомной модификации составляет приблизительно 30%, частота аномалии гена миелоидного транскрипционного фактора составляют 20-25%, частота возникновения генов слияния транскрипционных факторов составляет приблизительно 18%, а частота мутации генов-супрессоров опухолей составляет 14%. У пациентов с ОМЛ наиболее распространенными генетическими аномалиями являются, например, FLT3-ITD (19%-28%), FLT3-TKD (5%-10%), NPM1 (частота мутации 27-35%), DNMTA (частота мутации 26%), NRAS (частота мутации 8%-9%)), ASXL1 (частота мутации 17%-19%), СЕВРА (частота мутации 4-6%), ТЕТ2 (частота мутации 8%-27%), WT1 (показатель аномалии гена 8%), IDH2 (точечная мутация 8%-9%), IDH1 (частота мутации 9%), KIT (частота мутации 2%-4%), RUNX1 (мутация частота 5-10%), MLL-PTD (5%), PHF6 (3%), KRAS (частота мутации 2-4%), ТР53 (частота мутации 2%-8%), EZH2 (частота мутации около 2%), JAK2 (частота мутации 1%-3%) (Coombs СС et al., Molecular therapy for acute myeloid leukaemia. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13, 305-318. Welch JS et al., The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia. Cell. 2012; 150:264-278. Kandoth С et al., Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 2013; 502(7471):333-339. Ding L et al., Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature. 2012; 481:506-510. Hanahan D et al., The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100: 57-70. The Cancer Genome Atlas Research Network Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2013; 368:2059-2074).

Протеинкиназа представляет собой киназный фермент, который фосфорилирует белки и необходим для важных клеточных физиологических функций, таких как рост клеток, развитие, дифференцировка, метаболизм, старение и апоптоз. Существует два основных типа: трансмембранные протеинкиназы и цитозольные протеинкиназы. Аномалии протеинкиназ могут непосредственно приводить к клинически различным заболеваниям, таким как рак, воспаление, расстройствам иммунной системы и нервной системы, сердечно-сосудистым и цереброваскулярным заболеваниям. После десятилетий непрерывных усилий многие протеинкиназы, такие как EGFR, HER2 / 3/4, VEGFR, PDGFR, с-МЕТ, IGF-1R, FGFR, CSF-1R, TRK-рецепторы, эфриновые рецепторы, ТАМ-рецепторы, TIE-2, FLT-3, RET, ALK, BCR-ABL, JAKs, SRC, FAK, BTK, SYK, BLK, CDK, PI3K, MEK / RAS / RAF были идентифицированы как целевые белковые молекулы для различных заболеваний. Некоторые из этих ингибиторов протеинкиназ были успешно использованы в клинических применениях в качестве таргетных способов лечения и показали хорошие терапевтические эффекты, такие как BCR-ABL, EGFR / HER2, ALK, BTK, VEGFR, JAK и другие ингибиторы протеинкиназ. FMS-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3), также известная как фетальная печеночная киназа-2 (FLK-2) или киназа-1 стволовых клеток человека (STK-1), относится к рецепторной тирозинкиназе типа III. Семейство киназ включает рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), тромбоцитарный рецептор фактора роста 1 (PDGFR α/β) и рецептор стволовых клеток TIP. При росте и развитии в нормальных физиологических условиях экспрессия гена FLT3 происходит главным образом при раннем развитии мозга, печени, плаценты, гонад и гемопоэтических клеток. Во время роста и развития миелоидных и лимфоидных стволовых клеток экспрессируется ген FLT3 и ген его лиганда FLT3-L. Когда FLT3-L связывается с FLT3, он индуцирует аутофосфорилирование белка FLT3 и активирует активность фермента FLT3 и его опосредованные нисходящие сигнальные пути, такие как PI3K, JAK / STAT и RAS, и участвует в биологических функциях, таких как рост клеток крови, развитие, пролиферация, и дифференцировка Drexler HG et al., FLT3: receptor and ligand. Growth Factors. 2004; 22(2)71-3. Review). Например, у мышей с дефицитом гена FLT3 число миелоидных и лимфоидных клеток-предшественников снижено. Однако, когда ген FLT3 аномально экспрессируется или мутирован, нормальные клетки крови становятся раковыми и развивается лейкемия. Например, около 30% пациентов с острой миелоидной лейкемией (АМЛ) проявляют мутации во внутреннем тандемном повторе (ITD, 19-28%) FLT3 и мутации доменов тирозинкиназы (TKD, 5%-10%). У пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) с умеренными или серьезными рисками частота мутаций FLT3 составляет 2%; у пациентов с APL частота мутаций составляет менее 5%; заболеваемость для ALL составляет менее 1%, что в основном происходит в случаях с двойным фенотипом ALL.

Два вида мутаций FLT3 (FLT3-ITD и FLT3-TKD), включая двойную мутацию FLT3-ITD/FLT3-TKD, могут вызывать аутофосфорилирование белка FLT3, что приводит к независимой от FLT3 конститутивной активации лиганда и аномальной последующей трансдукции сигнала, тем самым способствуя злокачественной пролиферации лейкемических клеток и ингибированию нормального клеточного апоптоза. Конститутивная активная мутация FLT3-тирозинкиназы является одной из основных мутаций при ОМЛ и одной из основных причин ОМЛ. Поскольку клоны FLT3-ITD обладают селективными преимуществами роста, трудно вылечить этот тип лейкемии, используя только одни химиотерапевтические препараты. Кроме того, пациенты с этим типом лейкемии имеют более высокую толерантность к химиотерапевтическим препаратам и имеют плохой клинический прогноз. Пациенты склонны к развитию резистентности к химиотерапевтическим агентам и рецидиву, поэтому мутация активации тирозинкиназы FLT3 стала важной мишенью для целевой терапии ОМЛ (Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002; 100(5):1532-1542. Kiyoi H et al., Internal tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation which causes constitutive activation of the product. Leukemia. 1998; 12(9): 1333-1337).

В области исследований ОМЛ в отношении разработки лекарств всегда больше всего интересовали ингибиторы FLT3-ITD и FLT3-TKD. На сегодняшний день доклинические исследования показали, что почти 100 различных типов низкомолекулярных соединений могут селективно/неселективно ингибировать или частично ингибировать активность протеинкиназы FLT3 и пролиферацию клеток in vitro, а также рост опухоли ксенотрансплантата in vivo с помощью экспресси мутанта FLT3 у положительных лейкозных клеток или пациентов с лейкемией. Некоторые из этих соединений участвуют в различных этапах клинических испытаний, такие как СЕР701, CHIR-258, PKC412, MLN-518, сунитиниб, АС220, XL-999, сорафениб, понатиниб, креноланиб, ASP 2215, AKN-028, TAK-659, Е6201, кабозантиниб, PLX 3387 и FLX 925 (Smith BD et al., Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2004; 103 (10):3669-76; Lopes de Menezes DE et al., CHIR-258: a potent inhibitor of FLT3 kinase in experimental tumor xenograft models of human acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res. 2005; 11(14):5281-91; Weisberg E et al., Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412. Cancer Cell. 2002; I (5):433-43; Zarrinkar PP et al., AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 для лечения of acute myeloid leukemia (АМЛ). Blood. 2009; 114(14):2984-92; Kelly LM et al., CT53518, a novel selective FLT3 antagonist for the treatment of acute myelogenous leukemia (АМЛ). Cancer Cell. 2002; 1(5):421-32; Griswold IJ et al., Effects of MLN518, a dual FLT3 and KIT inhibitor, on normal and malignant hematopoiesis. Blood. 2004; 104(9):2912-8; Smith CC et al., Crenolanib is a selective type I pan-FLT3 inhibitor. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(14):5319-24; Zimmerman El et al., Crenolanib is active against models of drug-resistant FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia. Blood. 2013; 122 (22):3607-15; Safaian NN et al., Sorafenib (Nexavar) induces molecular remission and regression of extramedullary disease in a patient with FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2009; 33 (2):348-50; Zhang W et al., Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia. J Natl Cancer Inst. 2008; 100(3): 184-98). Несмотря на то, что некоторые ингибиторы FLT3 демонстрируют обнадеживающие результаты на ранних стадиях клинических испытаний у пациентов с ОМЛ, демонстрирующих улучшение, большинство соединений не продемонстрировали ожидаемых клинических эффектов на более поздних стадиях клинических испытаний при использовании в качестве монотерапии или комбинированном лечение пациентов с ОМЛ, и в настоящее время ни один селективный ингибитор FLT3 не был одобрен для клинического лечения ОМЛ где-либо в мире.

Для характеристики болезни ОМЛ, обобщая и анализируя данные доклинических и клинических испытаний для существующих ингибиторов FLT3, мы обнаружили, что большинство ингибиторов FLT3 испытывают множество проблем, которые ограничивают их клинические эффекты. Эти проблемы включают: (1) серьезные побочные эффекты; (2) влияние на рост и развитие нормальных клеток крови и снижение иммунитета пациентов; (3) приобретение лекарственной устойчивости; (4) синдром лизиса опухоли; (5) низкая частота ответа пациента и (6) легко рецидивировать. Такие проблемы в основном связаны с селективностью, активностью, метаболизмом in vivo, токсичностью и эффективностью соединений. (Kadia ТМ et al., New Drugs in Acute Myeloid Leukemia (AML). Ann Oncol. 2016; 27 (5): 77-8. Stein EM et al., Emerging therapeutic drugs for AML. Blood. 2016; 127 (I):71-8. Stein EM, Molecularly targeted therapies for acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015; (I):579-83).

В настоящее время три линии клеток человеческого лейкоза MV4-11, MOLM-13 и MOLM-14 широко используются для исследований клеток, позитивных в отношении экспрессии FLT3-ITD в мире. Клетки MV4-11 содержат гомозиготную мутацию (+/+) FLT3 ITD и относятся к острому лимфобластному мононуклеарному лейкозу человека. MOLM-13 и MOLM-14 являются сестринскими клеточными линиями от одного и того же пациента и содержат гетерозиготную мутацию FLT3 ITD / WT (+/-), которая объясняется острой миелоидной лейкемией человека (Quentmeier Н et al., FLT3 mutations in acute myeloid leukemia cell lines. Leukemia. 2003; 17(1): 120-124). Многие исследования показали, что целевое ингибирование FLT3-ITD может эффективно ингибировать рост этих трех видов лейкемических клеток in vivo и in vitro. Эти клеточные линии, в частности MV4-11, стали распространенными клеточными моделями для скрининга и идентификации селективных ингибиторов FLT3-ITD.

В настоящем изобретении с использованием (1) клеточных линий MV4-11 и MOLM-13, позитивных в отношении экспрессии FLT3-ITD, (2) клеточной линии дикого типа RS4 11 с высокой экспрессией FLT3-гена, (3) других клинически распространенных онкоген- экспрессирующих клеточных линии лейкоза, а также различные типов клеточных линий солидных опухолей в качестве моделей клеток, автор(ы) разработали соединения нового типа с высокой активностью, высокой селективностью, хорошими фармакологическими эффектами и фармакокинетическими свойствами, а также слабыми побочными эффектами, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики рака, особенно лейкемии, в качестве эффективного избирательного ингибитора тирозинкиназы FLT3 (в частности, мутации активации FLT3).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ

Настоящее изобретение относится к новому типу соединения мочевины, которое может эффективно ингибировать in vitro рост мутантных FLT3-ITD клеточных линий лейкемии MV4-11 и MOLM-13 и индуцировать клеточный апоптоз. GI50 находится в субнаномолярном диапазоне, без очевидного ингибирующего эффекта на рост линий раковых клеток с FLT3 дикого типа с высокой, нормальной или отсутствующей экспрессией. Кроме того, соединения настоящего изобретения, могут эффективно ингибировать рост опухолей у животных с ксенотрансплантатом MV4-11 клеток лейкемии FLT3-ITD эффективно, быстро и зависимым от концентрации образом. Дальнейшие фармакологические и фармакокинетические исследования показали, что соединения настоящего изобретения обладают хорошими фармацевтическими свойствами у крыс.

Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства,

Где:

X и Y каждый независимо выбран из N и С-BR₁;

A and A1 каждый независимо выбран из N и С-BR₁;

W and Z каждый независимо выбран из N и С-BR₁;

при отсутствии R₁, В является идентичным или разным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, или гетероарила, указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, или гетероарил возможно дополнительно замещены одной или более групп Q;

в присутствии R₁, В является идентичным или разным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -О- и -NR₄-; и R₁ является идентичным или разным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -R^uOR^x, -R^uC(О)OR^x, -R^uN(R^y)(R^z), -C(O)N(R^y)(R^z), -R^uS(O)_nN(R^y)(R^z), -R^uS(O)_nR^x; указанные группы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил возможно дополнительно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидроксиалкокси, амидо, циклоалкила, гетероциклила, арила, галоарила, гетероарила, циклоалкил-гетероарила; R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, и алкинила, или R₄ и R₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу, и гетероциклильная или гетероарильная группа возможно дополнительно замещена одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, алкила, галоалкила, алкокси, и галоалкокси;

где R₂ представляет собой водород, G выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, и гетероциклила, и арил, гетероарил, или гетероциклил возможно дополнительно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, амино, ацила, циклоалкила, гетероциклила, арила, и гетероарила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, циклоалкил, гетероциклил, арил, или гетероарил возможно дополнительно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, арила, гидрокси, алкокси, гало алкокси, циклоалкила, эфира и циано; или,

когда R₂ не является водородом, G и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу, гетероциклильная или гетероарильная группа возможно дополнительно замещена одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила, и гетероарила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, или гетероарил возможно дополнительно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, арила, гидрокси, алкокси, галоалкокси, циклоалкила, эфира и циано;

R₃ выбран из группы Q;

R^u выбран из связи, алкилена, алкенилена, или алкинилена;

R^x выбран из водорода, алкила, гидроксиалкила, галоалкила, алкенила, или алкинила; или

кислород в -R^uOR^x- вместе с R^u и R^x, присоединенными к нему, образуют кислород-содержащее 3-7 членное гетероциклическое кольцо, которое возможно замещено одной или более группами Q;

R^y и R^z каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, и галоалкила; или,

R^y и R^z вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу, и гетероциклильная или гетероарильная группа возможно дополнительно замещена одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, галоалкила, алкила, алкенила и алкинила;

Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, амино, алкила, алкокси, циклоалкила, алкенила, алкинила, циано, арила, гетероциклила и гетероарила, и указанные амино, алкил, алкокси, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, или гетероарил возможно дополнительно замещены одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, галогена и алкила;

n представляет собой целое число от 0 до 2.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство в соответствии с настоящим изобретением,

где:

X, Y, А, и А₁ выбраны из следующих структур:

R₅¹, R₅², R₅³, R₅⁴, R₅⁵, R₅⁶, R₅⁷, R₅⁸ и R₅⁹ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, -N(R^y)(R^z), циклоалкила, гетероциклила, арила, и гетероарила, где алкил, алкокси, алкенил, алкинил, -N(R^y)(R^z), циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, эфирных групп;

R_I, В, R^y, R^z являются такими, как определено в общей формуле (I).

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения, соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство в соответствии с настоящим изобретением,

где:

X, Y, А, и А₁ выбраны из следующих структур:

R₅¹, R₅², R₅³, R₅⁴, R₅⁵ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси, -N(R^y)(R^z), галоалкила и галоалкокси.

R_I, В, R^y, R^z являются такими, как определено в общей формуле (I).

где:

X, Y, А, и А₁ выбраны из следующих структур:

R₅¹, R₅², R₅³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси, -N(R^y)(R^z), галоалкила, галоалкокси;

R_I, В, R^y, R^z являются такими, как определено в общей формуле (I).

где,

R₅¹, R₅², R₅³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С₁-С₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, -N(R^y)(R^z), С₁-С₆ галоалкила, С₁-С₆ галоалкокси, где R^y и R^z каждый независимо выбран из водорода и С₁-С₆ алкила.

a) W и Z представляют собой CQ;

b) W и Z представляют собой N;

С) W представляет собой CQ и Z представляет собой N;

d) Z представляет собой CQ и W представляет собой N;

где, Q выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, амино, циано, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галоалкила, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ галоалкокси, С₃-С₇ циклоалкила, С₅-С₇ арила, 5- до 7-членной гетероциклильной группы, и 5- до 7-членной гетероарильной группы.

при отсутствии R_I, В является идентичным или разным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ галоалкила и С₁-С₆ галоалкокси.

при отсутствии R_I, В выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ галоалкила;

в присутствии R_I, В является идентичным или разным и каждый независимо выбран из -О- и -NR₄-, предпочтительно -О-; и R_I является идентичным или разным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₁₀ алкила, и указанный алкил возможно дополнительно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, С₁-С₆ алкокси, 4- до 6-членной гетероциклильной группы, С₅-С₇ арила, С₅-С₇ галоарила, 5- до 7-членной гетероарильной группы, С₃-С₆ циклоалкила, 5- или 7-членной гетероарильной группы, где 4- до 6-членная гетероциклильная группа предпочтительно выбрана из 4- до 6-членной гетероциклильной группы, содержащей кислород или азот; и указанные С₅-С₇ арил или С₅-С₇ галоарил предпочтительно представляют собой фенил или галофенил;