Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака

Изобретение относится к иммунологии. Предложен способ лечения уротелиальной карциомы, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1, где ингибитор является антителом против PD-L1, таким как Авелумаб. 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 17 пр.

 

Изобретение относится ко способам лечения рака у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

Уровень техники

Рак

Рак - это аномальный рост клеток, склонных к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазированию (распространению). Рак не является одним заболеванием. Это группа более чем из ста разных и отличающихся заболеваний. Рак может поражать любую ткань тела и принимать множество различных форм в каждой области тела. Большинство раковых заболеваний названы по типу клетки или органа, в которых они начинаются. Если рак распространяется (метастазирует), новая опухоль носит то же название, что и оригинальная(первичная) опухоль.

Частота встречаемости конкретного ракового заболевания может зависеть от пола. В то время как рак кожи является наиболее распространенным типом злокачественного новообразования как у мужчин, так и у женщин, вторым наиболее распространенным типом у мужчин является рак предстательной железы, а у женщин - рак молочной железы.

Рак легкого

Рак легкого является основной причиной смерти от рака мужчин и женщин в США и приводит к большему количеству смертей, нежели рак молочной железы, рак предстательной железы и рак толстой и прямой кишки вместе взятые. По оценкам Американского онкологического общества, в 2014 году только в США ожидается 224 210 новых случаев рака легких, а 159 260 людей умрут от рака легких (www.cancer.org: American Cancer Society Fact Sheet for 2014).

По всему миру в 2012 году было диагностировано предположительно 1,8 млн новых случаев рака легких, примерно 13% от всего количества диагностированных новых раковых заболеваний (Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M и др. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11 [Электронный ресурс]. Лион, Франция: Международное агентство по изучению рака; 2013).

На немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) приходится приблизительно 80% всех случаев рака легкого. При НМКРЛ стандартная терапия дает слабые результаты, за исключением наиболее локализированных опухолей, при которых хирургия и/или комбинированная терапия могут обеспечить излечение небольшого процента больных.

На поздних стадиях заболевания химиотерапия приносит умеренную пользу, хотя общая выживаемость остается низкой (Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Cochrane Database Syst Rev (2): CD002139, 2000; Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lung cancer. BMJ 1995;311(7010):899-909). Для лечения НМКРЛ на поздних стадиях в качестве терапии второй линии показаны 5 агентов: доцетаксел, пеметрексед и ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) эрлотиниб, гефитиниб и кризотиниб. Общая частота объективных ответов для этих агентов составляет <10% у группы пациентов, не проходивших специального отбора (Инструкция по применению препарата Таксотер. sanofi-aventis U.S. LLC; Инструкция по применению препарата Алимта. Eli Lilly and Company; Инструкция по применению препарата Тарцева. OSI Pharmaceuticals, Inc. и Genentech, Inc.; Инструкция по применению препарата Иресса. AstraZeneca Pharmaceuticals LP), и растет доказательная база предпочтительности химиотерапии эрлотинибом и гефитинибом, особенно у пациентов, опухоли которых не содержат мутаций, активирующих рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (Carnio S, Novelo S, Mele T, Levra MG, Scagliotti GV. Extending survival of Stage IV non-small cell lung cancer. Semin Oncol 2014; 41:69-92).

Существенную роль в иммунной регуляции играют рецептор запрограммированной гибели клетки (PD-1) и его лиганды 1 и 2 (PD-L1, PD-L2). PD-1 экспрессируется на активированных Т-клетках и активируется PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются стромальными клетками, опухолевыми клетками или и теми, и другими, инициируя гибель Т-клеток и местное угнетение иммунитета (Dong Н, Zhu G, Tamada К, Chen L. В7-Н1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med 1999;5:1365-69; Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y и др. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 2000; 192:1027-34; Dong H, Strome SE, Salomao DR и др. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 2002; 8:793-800. [Erratum, Nat Med 2002;8:1039; Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012;24:207-12), возможно, обеспечивая иммунотолерантную среду для развития и роста опухоли. И наоборот, ингибирование этого взаимодействия может усилить местный ответ Т-клеток и послужить промежуточным звеном противоопухолевой активности на неклинических животных моделях (Dong Н, Strome SE, Salomao DR и др. Nat Med 2002; 8:793-800. [Erratum, Nat Med 2002; 8:1039; Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y и др. Involvement ofPD-Ll on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97). В клинической практике сообщалось, что терапия антителами, блокирующими взаимодействие PD-1 -PD-L1, у пациентов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями дает частоту объективного ответа от 7% до 38%, при этом обладая удовлетворительным профилем безопасности (Hamid О, Robert С, Daud А и др. Safety and tumor responses with lambrolizumab (Anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369:134-44; Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ и др. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65; Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR и др. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54; Herbst RS, Soria J-C, Kowanetz M и др. Predictive correlates of response to the anti-PD-Ll antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014;515:563-67). Примечательно, что ответы выглядели длительными, у большинства пациентов -продолжительностью 1 год или более.

Существует сравнительно мало исследований экспрессии PD-L1 при НМКРЛ, и оценки доли пациентов с PD-L1-положительными опухолями (PD-L1+) значительно различаются - от 25% до близко 60% (Velcheti V, Schalper КА, Carvajal DE и др. Programmed death ligand-1 expression in nonsmall cell lung cancer. Lab Invest 2014;94:107-16; Chen YB, Mu CY, Huang JA. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 expression in patients with non-small cell lung cancer: a 5-year-follow-up study. Tumori 2012;98(6):751-55); однако лечение групп пациентов с НМКРЛ, не проходивших специального отбора, антителами, направленными против PD-1 или PD-L1, показало некоторую клиническую активность, а именно 30 ответов среди 188 пациентов (Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ и др. N Engl J Med 2012;366(26):2455-65; Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR и др. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54; Herbst RS, Soria J-C, Kowanetz M и др. Nature 2014;515:563-67). Карцинома клеток Меркеля

Карцинома клеток Меркеля - редкий и крайне агрессивный рак кожи, в большинстве случаев вызываемый полиомавирусом клеток Меркеля (MCV), открытым учеными Питтсбургского университета в 2008 году. Она также известна как кожная апудома, первичная нейроэндокринная карцинома кожи, первичная мелкоклеточная карцинома кожи и трабекулярная карцинома кожи. Возможные методы лечения карциномы клеток Меркеля неоптимальны (Rabinowits G. Cancers 2014; 6:1180-94).

Приблизительно 80% карцином клеток Меркеля вызваны MCV. Вирус клонально интегрирован в раковые клетки Меркеля. Кроме того, обнаруженный в раковых клетках вирус имеет особенную мутацию, а выявленный в здоровых клетках кожи - нет. Прямое доказательство этого онкогенного механизма получено в исследовании, показывающем, что ингибирование выработки белков MCV вызывает гибель инфицированных MCV клеток карциномы Меркеля, но не оказывает влияния на злокачественные клетки Меркеля, не инфицированные этим вирусом. Неинфицированные MCV опухоли, составляющие приблизительно 20% карцином клеток Меркеля, очевидно, имеют отдельную и пока что неизвестную причину. Пока не подтверждено, что этот вирус вызывает какие-либо другие типы рака. Данное раковое заболевание считается разновидностью нейроэндокринного. Для больных с малыми опухолями (менее 2 см), которые еще не метастазировали в регионарные лимфоузлы, ожидаемая 5-летняя выживаемость составляет более чем 80%, но как только поражение регионарно метастазировало, она падает до приблизительно 50%. Более чем у половины пациентов, на первый взгляд пролеченных успешно (т.е., вначале кажущихся вылеченными от рака), впоследствии развивается рецидив болезни. Недавние обзоры приводят общую 5-летнюю выживаемость для всех ККМ приблизительно 60%.

Рак желудка

Рак желудка (РЖ) является пятым по частоте встречаемости злокачественным образованием, но занимает третье место среди причин смерти от рака по всему миру (Globocan Cancer Fact Sheet 2012). Самая высокая заболеваемость РЖ - в регионах Восточной и Юго-Восточной Азии. В Японии стандартизованная по возрасту заболеваемость составляет 45,7 и 16,5 для мужчин и женщин соответственно. Гистологически РЖ разделяют на два основных типа (классификация по Лорену): кишечный и диффузный. Кишечный тип склонен распространяться как по гематогенному, так и по лимфогенному пути, тогда как диффузный тип склонен проявляться карциноматозом брюшины или метастазами в лимфоузлах.

Преимущественно в протоколы химиотерапии для лечения РЖ включают платиновый агент цисплатин или фторпиримидин. Относительная 5-летняя выживаемость в Соединенных Штатах и Китае соответственно составляет 29% и 30%, но в Японии достигнута относительная 5-летняя выживаемость 64% за счет ранней диагностики, возможной благодаря доступности больниц и клиник.

Наблюдаемая 5-летняя общая выживаемость (ОВ) при метастатической болезни удручает (приблизительно 4-5%).

Мезотелиома

Мезотелиома - это агрессивный рак серозных поверхностей, таких как плевра и брюшина, связанный с плохим прогнозом (Robinson BW, Lake RA., N Engl J Med 2005; 353: 1591-1603). Плевральная мезотелиома часто распространяется на легкие и соседние грудные структуры и проявляется у большинства пациентов плевральным выпотом, тогда как мезотелиома брюшины часто проявляется асцитом. Для больных с неоперабельной плевральной мезотелиомой стандартом лечения является химиотерапия по протоколу цисплатин плюс пеметрексед, с медианой общей выживаемости 1 год.

Уротелиальная карцинома

Переходноклеточная карцинома (ПКК, также уротелиальноклеточная карцинома или УКК) - это тип рака, обычно встречающегося в мочевой системе: почках, мочевом пузыре и вспомогательных органах. Это наиболее часто встречающийся тип рака мочевого пузыря, мочеточника, уретры и урахуса. Это второй по частоте встречаемости рак почек, но он составляет лишь от 5 до 10 процентов всех первичных почечных злокачественных опухолей (en.wikipedia.org).

ПКК происходит из переходного эпителия, ткани, выстилающей внутреннюю поверхность этих полых органов. Она может тянуться от коллекторной системы почки до мочевого пузыря.

Переходноклеточная карцинома (ПКК) может весьма трудно поддаваться лечению. Лечением для локализированной стадии ПКК является хирургическое удаление опухоли, но часто случаются рецидивы. Некоторые пациенты получают митомицин (химиотерапевтическое лекарственное средство) в мочевой пузырь либо как единичную дозу непосредственно в послеоперационном периоде (в течение 24 часов), либо в течение нескольких недель после оперативного вмешательства как протокол из шести доз.

Рак яичников

В мировом масштабе среди женщин рак яичников является седьмым по частоте встречаемости и восьмым среди ведущих причин смерти от рака (Globocan Population Fact Sheet 2012). В Соединенных Штатах стандартизированная по возрасту заболеваемость (СВЗ), рассчитанная на основе случаев в 2007-2011 гг., составляла 12,3 на 100000 женщин, повысившись в сравнении с СВ3, рассчитанной на основе случаев в 2000-2009 гг.и составляющей 8,1 на 100000. Поскольку на ранних стадиях у заболевания отсутствуют заметные симптомы, у больных обычно обнаруживают заболевание на поздних стадиях.

5-летняя выживаемость колеблется от приблизительно 30% до 50% (SEER Stat Fact Sheet Ovary Cancer 2014). Добавление паклитаксела к химиотерапии на основе платины улучшило как выживаемость без прогрессирования (ВБП), так и общую выживаемость (ОВ) пациентов с поздними стадиями заболевания. Было показано, что антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб и пазопаниб, продлевают ВБП, но не ОВ.

Перспективными считаются ингибиторы PARP (напр., олапариб), но они преимущественно используются в поддерживающем лечении. У большинства больных случается рецидив, обычно связанный с резистентностью к платине, делая рак яичников нередко смертельной болезнью, для которой существует мало утвержденных или эффективных методов лечения (Luvero D и др. Ther Adv Med Oncol. 2014; 6(5):229-239).

Рак молочной железы

Рак молочной железы является наиболее часто встречающимся раком у женщин, как в развитых, так и в развивающихся странах. По имеющимся оценкам, в 2011 г. более 508 ООО женщин по всему миру умерло из-за рака молочной железы (Global Health Estimates, WHO 2013). Хотя рак молочной железы считается болезнью развитых стран, почти 50% случаев рака молочной железы и 58% смертей случаются в развивающихся странах (GLOBOCAN 2008). Основным лечением рака молочной железы являются: хирургия, лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия и биологическая (таргетная) терапия.

Для лечения локального и метастатического рака молочной железы (МРМЖ) применяют химиотерапевтические протоколы на основе антрациклина или таксанов. В последнее время эти два средства комбинируют вместе в качестве терапии первой линии МРМЖ. После неудачного лечения антрациклином и таксанами у больной с прогрессирующим РМЖ или МРМЖ остается очень мало возможных способов лечения. Химиотерапия новейшими средствами, такими как гемцитабин, капецитабин и винорелбин, в настоящее время проверяется на эффективность облегчения болезни и более длительную выживаемость.

Тимома

Тимома (эпителиальные опухоли вилочковой железы, ЭОВЖ) - это опухоль, происходящая от эпителиальных клеток вилочковой железы. Тимома -редко встречающаяся опухоль, более всего известная по своей ассоциированности с нервно-мышечным расстройством миастенией (myasthenia gravis); тимому обнаруживают у 20% больных миастенией.

Адренокортикальная карцинома

Адренокортикальная карцинома, также карцинома коры надпочечников (ККН) и рак коры надпочечников - это агрессивный рак, происходящий от коры (ткани, которая вырабатывает стероидные гормоны) надпочечника. Адренокортикальная карцинома - редкая опухоль с частотой встречаемости 1-2 на миллион человек в год. Адренокортикальная карцинома имеет бимодальное распределение по возрасту, образуя кластеры случаев у детей младше 5 лет и у взрослых в возрасте 30-40 лет.

Краткое описание фигур

На Фигуре 1a (SEQ ID NO: 7) показана полноразмерная последовательность тяжелой цепи Авелумаба.

На Фигуре 1b (SEQ ID NO: 8) показана последовательность тяжелой цепи Авелумаба без С-конечного лизина.

На Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9) показана последовательность легкой цепи Авелумаба.

Общее описание изобретения

Таким образом, объектом настоящего изобретения является предоставление способа лечения рака у субъекта, включающего введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

Конкретные типы рака, подлежащего лечению согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, рак легкого, рак мочевого пузыря, плоскоклеточную карциному головы и шеи, почечноклеточную карциному, рак желудка, карциному клеток Меркеля, рак желудка / гастроэзофагеального соединения, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, меланому, рак яичников, адренокортикальную карциному, мезотелиому, плоскоклеточную карциному пищевода (ПККП), тимому, адренокортикальную карциному и уротелиальную карциному, которые могут быть пролеченными или не пролеченными ранее, первичными или метастатическими, трудно поддающимися лечению или рецидивирующими.

В одном из вариантов осуществления изобретения субъектом является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор связывается с PD-L1.

В более предпочтительном варианте осуществления ингибитор является антителом против PD-L1. В некоторых вариантах осуществления антитело против PD-L1 включает три участка, определяющие комплементарность (complementarity determining region, CDR) (SEQ ID NO: 1, 2 и 3) из аминокислотной последовательности тяжелой цепи, показанной на Фигурах 1а (SEQ ID NO: 7) и 1b (SEQ ID NO: 8), и три CDR (SEQ ID NO: 4, 5 и 6) из аминокислотной последовательности легкой цепи, показанной на Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9), что выделено подчеркиванием и более детально описано в WO 2013079174. В более предпочтительном варианте осуществления антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9).

На Фигуре 1a (SEQ ID NO: 7) показана полноразмерная последовательность тяжелой цепи Авелумаба. Однако нередко наблюдается отщепление С-конечного лизина (К) тяжелой цепи в процессе выработки антитела. Эта модификация не влияет на связывание антитела с антигеном. Поэтому в некоторых вариантах осуществления С-конечный лизин (К) в последовательности тяжелой цепи Авелумаба отсутствует.Последовательность тяжелой цепи Авелумаба без С-конечного лизина показана на Фигуре 1b (SEQ ID NO: 8).

В другом варианте осуществления изобретения антитело против PD-L1 вводят в дозе 10 мг/кг массы тела через неделю (т.е. каждые две недели, или "Q2W").

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу субъекта, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

В одном из вариантов осуществления ингибитор вводят внутривенно (напр., в качестве внутривенного вливания). Предпочтительно ингибитор вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из аспектов рак идентифицирован как PD-L1-положительный рак.

В одном из аспектов рак является местнораспространенным неоперабельным, метастатическим или рецидивирующим.

В одном из вариантов осуществления местнораспространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого прогрессировал после химиотерапии, где химиотерапия предпочтительно включает платиносодержащий химиотерапевтический препарат, более предпочтительно химиотерапия является двухкомпонентной терапией на основе платиносодержащих препаратов.

В дальнейшем аспекте подлежащий лечению рак является немелкоклеточным раком легкого.

В одном из вариантов осуществления страдающий немелкоклеточным раком легкого субъект ранее получал химиотерапевтическое лечение. В предпочтительном варианте осуществления химиотерапия включает платиносодержащий химиотерапевтический препарат. В более предпочтительном варианте осуществления химиотерапия является двухкомпонентной терапией на основе платиносодержащих препаратов.

В другом варианте осуществления немелкоклеточный рак легкого прогрессировал после химиотерапии. В предпочтительном варианте осуществления химиотерапия включает платиносодержащий химиотерапевтический препарат. В более предпочтительном варианте осуществления химиотерапия является двухкомпонентной терапией на основе платиносодержащих препаратов.

В дальнейшем аспекте подлежащий лечению рак является метастатической и/или прогрессировавшей после химиотерапии карциномой клеток Меркеля.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является неоперабельной мезотелиомой на поздней стадии.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является предварительно интенсивно пролеченным, рецидивирующим или тяжело поддающимся лечению раком яичников.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является раком желудка или гастроэзофагеального соединения, прогрессировавшим после химиотерапии.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой.

В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является раком молочной железы. В еще одном конкретном аспекте подлежащий лечению рак является местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы.

Также предоставляется применение антитела против PD-L1 при изготовлении лекарственного средства для лечения рака у индивидуума. Также предоставляется антитело против PD-L1 для применения в лечении рака.

"Антитело" - это молекула иммуноглобулина, способная специфически связываться с мишенью, такой как углевод, полинуклеотид, липид, полипептид и т.п. через по меньшей мере один участок распознавания антигена, расположенный в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. Здесь и далее термин "антитело" охватывает не только интактные поликлональные или моноклональные антитела, но также, если не указано иное, и любой их антигенсвязывающий фрагмент, конкурирующий с интактным антителом за специфическое связывание, гибридные белки, содержащие антигенсвязывающую часть (напр., конъюгаты антитело-лекарственное средство), любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, включающую участок распознавания антигена, композиции антител с полиэпитопной специфичностью, мультиспецифические антитела (напр., биспецифические антитела).

Антигенсвязывающие фрагменты включают, например, Fab, Fab', F(ab')₂, Fd, Fv, доменные антитела (dAb, напр., акульи и верблюжьи антитела), фрагменты, которые включают участки, определяющие комплементарность (CDR), одноцепочечные вариабельные фрагменты антител (scFv), макситела, минитела, интратела, диатела, триатела, тетратела, v-NAR и bis-scFv, а также полипептиды, содержащие по крайней мере часть иммуноглобулина, достаточную для придания полипептиду способности специфично связываться с антигеном.

Термины "иммуноглобулин" (Ig) и "антитело" здесь и далее употребляются взаимозаменяемо. Базовая 4-цепочечная единица антитела является гетеротетрамерным гликопротеином, состоящим из двух идентичных легких (L) цепей и двух идентичных тяжелых (Н) цепей. Антитело IgM состоит из 5 базовых гетеротетрамерных единиц и дополнительного полипептида, именуемого J-цепью, и содержит 10 антигенсвязывающих участков, тогда как антитела IgA содержат 2-5 базовых 4-цепочечных единиц, способных полимеризоваться для образования поливалентных агрегатов в сочетании с J-цепью. В случае IgG 4-цепочечная единица обычно имеет массу около 150000 дальтон. Каждая L-цепь соединена с Н-цепью одной ковалентной дисульфидной связью, а две Н-цепи соединены друг с другом одной или более дисульфидными связями в зависимости от изотипа Н-цепи. Каждая Н- и L-цепь также имеет расположенные через равномерные промежутки внутрицепочечные дисульфидные мостики. Каждая Н-цепь на N-конце имеет вариабельный домен (V_H), за которым следуют три константных домена (C_H) у цепей а и у и четыре C_H-домена у изотипов μ и εб. Каждая L-цепь на N-конце имеет вариабельный домен (V_L), за которым следует константный домен на другом ее конце. V_L выровнен относительно V_H, a C_L выровнен относительно первого константного домена тяжелой цепи (C_H1). Считается, что отдельные аминокислотные остатки образуют область взаимодействия вариабельных доменов легкой и тяжелой цепей. Спаренные V_H и V_L образуют один антигенсвязывающий участок. Структуру и свойства разных классов антител см. в, напр., Basic and Clinical Immunology, 8-е издание под ред. Daniel P. Sties, Abba I. Terr и Tristram G. Parsolw, Appleton & Lange, Норволк, CT, 1994, страница 71 и Глава 6. L-цепь любого позвоночного вида можно отнести к одному из двух четко выделяемых типов - каппа и лямбда - на основании аминокислотных последовательностей ее константных доменов. В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена тяжелых цепей (СН) иммуноглобулины можно отнести к различным классам или изотипам. Существует пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, тяжелые цепи которых соответственно обозначают а, δ, ε, γ и μ. Классы у и а далее подразделяют на подклассы на основании относительно небольших различий в последовательности СН и функциях, напр., у человека экспрессируются следующие подклассы: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 и IgK1.

"Выделенное" антитело - это антитело, идентифицированное, отделенное и/или извлеченное из компонента среды его выработки (напр., естественного или рекомбинантного). Предпочтительно выделенный полипептид не ассоциирован с любым другим компонентом среды выработки. Контаминирующие компоненты среды выработки, такие как полученные от рекомбинантных трансфицированных клеток - это материалы, которые обыкновенно мешают исследовательскому, диагностическому или терапевтическому применению антитела и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. В предпочтительных вариантах осуществления полипептид будет очищен: (1) до более чем 95 масс. % антитела, как определено, например, методом Лоури, в некоторых вариантах осуществления более чем до 99 масс. %; (2) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-конечной или внутренней аминокислотной последовательности при использовании секвенатора с вращающимся стаканом; (3) до гомогенности по SDS-PAGE в невосстанавливающих или восстанавливающих условиях с окрашиванием кумасси синим или, предпочтительно, серебром. Понятие выделенного антитела включает антитело in situ внутри рекомбинантных клеток, поскольку в этом случае по меньшей мере один компонент естественной среды антитела отсутствует. Тем не менее, обычно выделенный полипептид или антитело изготавливают по меньшей мере с одной стадией очистки.

"Вариабельная область" или "вариабельный домен" антитела обозначает амино-концевые домены тяжелой или легкой цепи антитела. Вариабельные домены тяжелой и легкой цепей могут обозначаться как, соответственно, "VH" и "VL". Эти домены в целом являются наиболее вариабельными частями антитела (относительно других антител того же класса) и включают антигенсвязывающие участки.

Термин "вариабельный" обозначает тот факт, что последовательности некоторых сегментов вариабельных доменов сильно отличаются от других антител. V-домен является промежуточным звеном в связывании антигена и определяет специфичность конкретного антитела к его конкретному антигену. Однако вариабельность по всей протяженности вариабельных доменов распределена неравномерно. Вместо этого она сконцентрирована в трех сегментах, именуемых гипервариабельными участками (ГВУ), вариабельных доменов как легкой, так и тяжелой цепей. Более консервативные части вариабельных доменов называются каркасными участками (КУ). Каждый вариабельный домен природных тяжелой и легкой цепей содержит четыре КУ-участка, в значительной степени принимающие бета-листовую конфигурацию и соединенные тремя ГВУ, образующими петли, которые связывают бета-листовую структуру и в некоторых случаях являются ее частью. ГВУ в каждой цепи удерживаются в непосредственной близости друг от друга КУ-участками и вместе с ГВУ другой цепи принимают участие в формировании антигенсвязывающего участка антител (см. Kabat и др., Sequences of Immunological Interest, 5-я редакция, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Константные домены не участвуют непосредственно в связывании антитела с антигеном, но проявляют различные эффекторные функции, такие как участие антитела в антителозависимой клеточной токсичности.

Термин "моноклональное антитело" здесь и далее обозначает антитело, полученное из популяции по сути гомогенных антител, т.е. отдельные антитела в популяции одинаковы, за исключением возможных естественных мутаций и/или посттрансляционных модификаций (напр., изомеризаций, амидирований), которые могут присутствовать в малых количествах. Моноклональные антитела высокоспецифичны, поскольку направлены на один антигенный сайт. В отличие от поликлональных препаратов антител, которые обычно содержат разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против единственной детерминанты на антигене. Помимо специфичности, дополнительным преимуществом моноклональных антител является то, что они синтезируются в гибридомной культуре, не загрязненной другими иммуноглобулинами. Атрибут "моноклональный" указывает на следующую характеристику антитела: оно получено из по сути гомогенной популяции антител, и не должен истолковываться как требующий получения антитела любым конкретным методом. Например, моноклональные антитела для применения согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены различными способами, включая, например, гибридомный метод (напр., Kohler и Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo и др., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow и др., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2-е изд. 1988); Hammerling и др., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y., 1981)), техники рекомбинантной ДНК (см., напр., патент США №4,816,567), технологию фагового дисплея (см., напр., Clackson и др., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks и др., J. Mol Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu и др., J. Mol Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee и др., J. Mol Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. ScL USA 101(34): 12467-12472 (2004); и Lee и др., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004), и технологии для изготовления человеческих или человекоподобных антител в животных, которые имеют частичные или полные локусы человеческих иммуноглобулинов или гены, кодирующие последовательности человеческих иммуноглобулинов (см., напр., WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits и др., Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 2551 (1993); Jakobovits и др., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann и др., Year in Immunol. 7:33 (1993); патенты США №5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016; Marks и др., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg и др., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild и др., Nature Biotechnol 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); и Lonberg и Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).

"Антигенсвязывающий фрагмент" антитела, или "фрагмент антитела", включает часть интактного антитела, которая сохранила способность связываться с антигеном, и/или вариабельную область интактного антитела. Примеры фрагментов антитела включают фрагменты Fab, Fab', F(ab')₂ и Fv; диатела; линейные антитела (см. патент США №5,641,870, Пример 2; Zapata и др., Protein Eng. 8НО): 1057-1062 [1995]); одноцепочечные молекулы антител и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител. Расщепление антител папаином давало два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, именуемых "Fab"-фрагментами, и остаточный "Fc''-фрагмент, обозначенный так за способность легко кристаллизоваться. Fab-фрагмент состоит из полной L-цепи и домена вариабельной области Н-цепи (Vh), а также первого константного домена одной тяжелой цепи (Сн1). Каждый Fab-фрагмент моновалентен в отношении связывания антигена, т.е. имеет один антигенсвязывающий участок. Обработка антитела пепсином дает один большой F(ab')₂-фрагмент, примерно соответствующий двум дисульфидно связанным Fab-фрагментам, имеющим разные антигенсвязывающие активности, и сохранивший способность перекрестно сшиваться с антигеном. Fab'-фрагменты отличаются от Fab-фрагментов наличием нескольких дополнительных остатков на карбоксильном конце домена Сн1, включающих один или более цистеинов из шарнирной области антитела. Fab'-SH здесь и далее обозначает Fab', в котором цистеиновый (-е) остаток (-ки) константных доменов несут свободную тиольную группу. F(ab')₂-фрагменты антитела первоначально были получены как пары Fab'-фрагментов, между которыми находятся шарнирные цистеины. Известны и другие химические сцепления фрагментов антитела.

Fc-фрагмент включает карбокси-концевые части обоих Н-цепей, удерживаемые вместе дисульфидами. Эффекторные функции антител определяются последовательностями Fc-участка, его также опознают Fc-рецепторы (FcR), присутствующие на некоторых типах клеток.

"Fv" - это минимальный фрагмент антитела, содержащий полный участок распознавания и связывания антигена. Этот фрагмент состоит из димера вариабельных доменов одной тяжелой и одной легкой цепи, находящихся в тесной нековалентной ассоциации. Из укладки этих двух доменов выделяются шесть гипервариабельных петель (по три петли от каждой из Н- и L-цепей), которые предоставляют аминокислотные остатки для связывания антигена и придают антителу специфичность по связыванию антигена. Однако даже отдельный вариабельный домен (или половина Fv, включающая только три специфичных по антигену ГВУ) способен распознавать и связывать антиген, хотя и с меньшей аффинностью, нежели целый участок связывания. "Одноцепочечные Fv", также сокращаемые как "sFv" или "scFv", являются фрагментами антитела, включающими домены V_H и V_L антитела, объединенные в одну полипептидную цепь. Предпочтительно полипептид sFv дополнительно включает между доменами V_H и V_L полипептидный линкер, дающий возможность sFv формировать желаемую структуру для связывания антигена. Для обзора sFv см. Pluckthun в The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, том 113, под ред. Rosenburg и Moore, Springer-Verlag, Нью-Йорк, стр. 269-315 (1994). "Функциональные фрагменты" антител согласно изобретению включают часть интактного антитела, обычно содержащую антигенсвязывающий или вариабельный участок интактного антитела или Fc-участок антитела, сохраняющий или имеющий модифицированную способность связываться с FcR. Примеры фрагментов антитела включают линейное антитело, одноцепочечные молекулы антител и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.

Термин "диатела" обозначает малые фрагменты антител, изготовленные складыванием sFv-фрагментов (см. предыдущий абзац) с помощью коротких линкеров (около 5-10 остатков) между доменами V_H и V_L таким образом, чтобы достигалось межцепочечное, но не внутрицепочечное спаривание V-доменов, с получением бивалентного фрагмента, т.е. фрагмента с двумя антигенсвязывающими участками. Биспецифические диатела являются гетеродимерами двух "кроссоверных" sFv-фрагментов, в которых домены V_H и V_L двух антител расположены на разных полипептидных цепях. Диатела описаны более детально в, например, ЕР 404,097; WO 93/11161; Hollinger и др., Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 6444-6448 (1993).

Термин "нанотела" обозначает однодоменные антитела, являющиеся фрагментами, состоящими из одного мономерного вариабельного домена антитела. Как и целое антитело, они способны селективно связываться со специфическим антигеном. При молекулярной массе всего 12-15 кДа однодоменные антитела намного меньше, чем обычные (150-160 кДа). Первые однодоменные антитела были сконструированы из антител, содержащих только тяжелые цепи, которые встречаются у Верблюдовых. Gibbs, W. Wayt (август 2005). "Nanobodies". Scientific American Magazine.

Моноклональные антитела здесь и далее включают, в частности, "химерные" антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител, полученных от конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, тогда как оставшаяся часть цепи (-ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител, полученных от другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, до тех пор пока они проявляют желаемую биологическую активность (патент США №4,816,567; Morrison и др., Proc. Natl. Acad. ScL USA, 81:6851-6855 (1984)). Здесь и далее "гуманизированное антитело" употребляется как подмножество "химерных антител".

"Гуманизированные" формы не являющихся человеческими антител (напр., мышиных или крысиных) - это химерные антитела, содержащие минимальную последовательность, полученную из не являющегося человеческим иммуноглобулина. В одном из вариантов осуществления гуманизированное антитело является человеческим иммуноглобулином (антителом реципиента), в котором остатки из ГВУ (определено далее) реципиента замещены остатками из ГВУ отличающегося от человека вида (антитело донора), такого как мышь, крыса, кролик или отличный от человека примат, имеющими нужную специфичность, аффинность и/или емкость. В некоторых случаях соответствующими отличающимися от человеческих остатками замещены каркасные ("КУ") остатки человеческого иммуноглобулина. Более того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, не присущие ни антителу реципиента, ни антителу донора. Эти модификации могут осуществлять ради дальнейшего улучшения рабочих характеристик антитела, таких как аффинность связывания. В целом гуманизированное антитело включает по сути все из по меньшей мере одного, а обычно двух вариабельных доменов, в которых все или по сути все гипервариабельные петли соответствуют таковым у не являющейся человеческой последовательности иммуноглобулина, и все или по сути все КУ-участки являются участками человеческой последовательности иммуноглобулина, хотя КУ-участки могут содержать одну или более отдельных замен КУ-остатков, которые улучшают рабочие характеристики антитела, такие как аффинность связывания, изомеризация, иммуногенность и т.д. Количество таких аминокислотных замен в КУ обычно не превышает 6 в Н-цепи и 3 в L-цепи. Гуманизированное антитело необязательно также может включать по крайней мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), обычно человеческого иммуноглобулина. Более детально см. напр. Jones и др., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann и др., Nature 332:323-329 (1988); и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). См. также, например, Vaswani и Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle и Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); и патенты США №6,982,321 и 7,087,409.

"Человеческое антитело" - это антитело, обладающее аминокислотной последовательностью, соответствующей таковой у антитела, вырабатываемого человеком и/или изготовленного по любой технологии для изготовления человеческих антител, как описано здесь и далее. Это определение человеческого антитела специально исключает гуманизированное антитело, содержащее отличающиеся от человеческих антигенсвязывающие остатки. Человеческие антитела могут быть изготовлены с применением различных известных в данной области технологий, включая фаговый дисплей библиотек. Hoogenboom и Winter, J. Mol. Biol, 227:381 (1991); Marks и др., J. MoT Biol, 222:581 (1991). Также для изготовления человеческих моноклональных антител подходят методы, описанные в Cole и др., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p.77 (1985); Boerner и др., J. Immunol, 147(l):86-95 (1991). См. также van Dijk и van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001). Человеческие антитела могут быть изготовлены введением трансгена в трансгенное животное, модифицированное для выработки таких антител в ответ на антигенный стимул, но чьи эндогенные локусы выключены, напр., иммунизированные ксеномыши (см., напр., патенты США №6,075,181 и 6,150,584, касающиеся технологии XENOMOUSE™). См. также, например, Li и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006), касающийся человеческих антител, изготовленных по технологии гибридом человеческих В-клеток.

Авелумаб (прежнее обозначение MSB0010718C) - это полностью человеческое моноклональное антитело иммуноглобулинового (Ig) изотипа G1. Авелумаб селективно связывается с PD-L1 и конкурентно блокирует его взаимодействие с PD-1.

По сравнению с антителами против PD-1, нацеленными на Т-клетки, Авелумаб нацелен на опухолевые клетки, и потому предполагается, что он будет иметь меньше побочных эффектов, включая меньший риск связанных с аутоиммунитетом проблем безопасности, поскольку блокада PD-L1 оставляет нетронутым путь PD-L2 - PD-1 для поддержания периферической аутотолерантности (Latchman Y, Wood CR, Chernova T и др. PD-L1 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001;2(3):261-68).

Авелумаб, его последовательность и многие свойства описаны в WO2013079174, где он обозначен как А09-246-2, с последовательностями тяжелой и легкой цепей согласно SEQ ID NO: 32 и 33, как показано на Фигуре 1 (SEQ ID NO: 7) и на Фигуре 2 (SEQ ID NO: 9) настоящей патентной заявки. Как показано в WO2013079174, одним из свойств Авелумаба является его способность вызывать антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), таким образом действуя непосредственно на опухолевые клетки, несущие PD-L1, вызывая их лизис без проявления сколь-либо значительной токсичности.

Обычно ингибиторы, напр. антитела или фрагменты антител согласно изобретению, включают в фармацевтические композиции, пригодные для введения субъекту, где фармацевтическая композиция содержит ингибиторы, напр. антитела или фрагменты антител, и фармацевтически приемлемый носитель. Здесь и далее термин "фармацевтически приемлемый носитель" охватывает все возможные растворители, дисперсные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты и прочие подобные вещества, являющиеся физиологически совместимыми. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают один или более из: воды, солевого раствора, забуференного фосфатом солевого раствора, декстрозы, глицерина, этанола и т.п., а также их комбинации.

Во многих случаях в композицию предпочтительно включать изотонические агенты, например, сахара, полиолы, такие как маннитол, сорбитол, или хлорид натрия.

Фармацевтически приемлемые носители могут дополнительно включать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты или эмульгаторы, консерванты или буферы, повышающие срок хранения или эффективность ингибиторов, напр. антител или фрагментов антител.

Композиции согласно настоящему изобретению могут принимать различные формы. Таковые включают, например, жидкие, полужидкие и твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (напр., инъекционные и инфузионные растворы), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, липосомы и суппозитории. Предпочтительная форма зависит от предполагаемого способа введения и терапевтического применения. Типичные предпочитаемые композиции имеют форму инъекционных и инфузионных растворов, таких как композиции, подобные используемым для пассивной иммунизации человека. Предпочтительным способом введения является парэнтеральный (напр., внутривенный, подкожный, внутрибрюшинный, внутримышечный). В предпочтительном варианте осуществления ингибитор, напр. антитело или фрагмент антитела, вводят внутривенно вливанием или инъекцией. В другом предпочтительном варианте осуществления ингибитор, напр. антитело или фрагмент антитела, вводят внутримышечной или подкожной инъекцией.

Лекарственные композиции обычно должны быть стерильными и стабильными в условиях производства и хранения. Композиция может быть изготовлена в виде раствора, микроэмульсии, дисперсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации препарата. Стерильные инъекционные растворы могут быть изготовлены включением действующего вещества (т.е. ингибитора, напр. антитела или фрагмента антитела) в необходимом количестве в надлежащий растворитель, по необходимости с одним из или комбинацией вышеперечисленных ингредиентов, с последующей стерилизующей фильтрацией. Как правило, дисперсии готовят включением действующего вещества в стерильную среду, содержащую базовую дисперсионную среду и необходимые другие ингредиенты из вышеперечисленных. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами изготовления являются вакуумное высушивание и вымораживание, позволяющие получить порошок действующего вещества и любого желаемого дополнительного ингредиента из их раствора, предварительно прошедшего стерилизующую фильтрацию. Надлежащую текучесть раствора можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, поддержанием нужного размера частиц в случае дисперсии и применением поверхностно-активных веществ. Пролонгированной абсорбции инъекционных композиций можно достичь введением в композицию агента, задерживающего абсорбцию, например солей-моностеаратов и желатина.

"Терапевтически эффективное количество" ингибитора, напр. антитела или фрагмента антитела, согласно изобретению, обозначает количество, в необходимых дозах и периодах времени эффективное для достижения желаемого терапевтического результата. Такое терапевтически эффективное количество может различаться в зависимости от таких факторов, как течение заболевания, возраст, пол и вес индивидуума, а также способность ингибитора, напр. антитела или фрагмента антитела, вызывать у индивидуума желаемый ответ. Терапевтически эффективное количество также является таким, при котором терапевтически полезные эффекты превосходят любые токсические или вредные эффекты ингибитора, напр. антитела или фрагмента антитела.

"Химиотерапия" - это терапия с применением "химиотерапевтического средства", которым является химическое соединение, пригодное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновую кислоту; камптотецин (включая синтетический аналог топотекан (СРТ-11 (иринотекан), ацетилкамптотецин, скополектин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; пеметрексед; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карцелезин и бизелезин), подофиллотоксин, подофиллиновую кислоту; тенипозид; криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (в том числе его синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; TLK-286; CDP323, пероральный ингибитор интегрина альфа-4; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид мехлорэтаминоксида, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин и ранимустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (напр., калихеамицин, особенно калихеамицин-гамма II и калихеамицин-омега II (см., напр., Nicolaou и др., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; эсперамицин; также хромофоры неокарциностатина и хромофоры родственных хромопротеиновых ендииновых антибиотиков), аклациномицины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин (включая морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин, липосомную инъекцию доксорубицина НС1 и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат, гемцитабин, тегафур, капецитабин, эпотилон и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин и иматиниб (производное 2-фениламинопиримидина), а также другие ингибиторы c-Kit; средства, угнетающие надпочечники, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; заменитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK-полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; шизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипроброман; гацитозин; арабинозид ("Ара-С"); тиотепа; таксоиды, напр. паклитаксел, композиция паклитаксела и доцетаксела на основе альбуминовых наночастиц; хлорамбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; оксалиплатин; лейковорин; винорелбин; новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных; а также комбинации двух или более из вышеперечисленных, такие как CHOP - аббревиатура для комбинированной терапии циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном -и FOLFOX, аббревиатура для терапии оксалиплатином в сочетании с 5-ФУ и лейковорином.

"Химиотерапия на основе платины" здесь и далее обозначает терапию одним или более химиотерапевтическим средством на основе платины, необязательно в комбинации с одним или более из других химиотерапевтических средств.

"Двухкомпонентная химиотерапия на основе платиносодержащих препаратов" здесь и далее обозначает комбинированную терапию, состоящую из платиносодержащего химиотерапевтического средства, такого как цисплатин или карбоплатин, и другого химиотерапевтического средства, такого как гемцитабин, винорелбин, иринотекан, паклитаксел или доцетаксел.

"Химиотерапия на основе пеметрекседа" здесь и далее обозначает терапию одним или более химиотерапевтическим средством на основе пеметрекседа, необязательно в комбинации с одним или более из других химиотерапевтических средств.

Фраза "прогрессировал после химиотерапии" обозначает прогрессирование карциномы во время приема химиотерапии (т.е., она трудно поддается лечению) или прогрессирование карциномы в течение 12 месяцев (напр., в течение 6 месяцев) после завершения курса химиотерапии.

"Объективный ответ" означает измеримый ответ, включая полный ответ (ПО) или частичный ответ (40).

"Полный ответ" или "полная ремиссия" - это исчезновение всех признаков рака в ответ на лечение. Это не всегда означает, что рак вылечен.

"Частичный ответ" - это уменьшение размера одной или более опухолей или повреждений либо степени распространения рака в теле в ответ на лечение.

"PD-L1-положительный" рак - это рак, включающий клетки, на поверхности которых наличествует PD-L1. Предпочтительно рак является "PD-L1-положительным" согласно изобретению, если PD-L1 наличествует на поверхности от не менее чем 0,1% и до не менее чем 10% клеток рака. Более предпочтительно рак является "PD-Ll-положительным", если PD-L1 наличествует на поверхности от не менее чем 0,5% и до 5% клеток рака. Наиболее предпочтительно рак является "PD-L1-положительным", если PD-L1 наличествует на поверхности не менее чем 1% клеток рака.

Термин "PD-L1-положительный" также касается рака, вырабатывающего на поверхности своих клеток уровни PD-L1, достаточные для того, чтобы ингибитор PD-L1 (напр., антитело) проявил терапевтический эффект, опосредованный связыванием указанного ингибитора PD-L1 (напр., антитела) с PD-L1.

В предпочтительном варианте осуществления экспрессию PD-L1 определяют иммуногистохимическим исследованием (ИГХ).

Субъект с немелкоклеточным раком легкого, который "прогрессировал после химиотерапии", включает субъекта, чей немелкоклеточный рак легкого прогрессировал во время приема химиотерапии, или же чей немелкоклеточный рак легкого прогрессировал после завершения курса химиотерапии, напр. в течение 12 месяцев (или 6 месяцев) после завершения химиотерапии.

"Распространенный" рак - это рак, распространившийся за пределы места или органа происхождения, либо локальным прорастанием, либо метастазами. Соответственно, термин "распространенный" рак охватывает как местнораспространенное, так и метастатическое заболевание.

Рецидивирующий" рак - это рак, который возобновил рост на первичном месте или в отдалении от него после ответа на начальную терапию, такую как оперативное вмешательство. "Местно рецидивирующий" рак - это рак, рецидивирующий после терапии в том же месте, где находился изначально пролечиваемый рак.

"Неоперабельный" рак - это рак, который нельзя удалить (иссечь) хирургическим путем.

"Метастатический" рак - это рак, распространившийся из одной части тела (напр., легкого) в другую.

"Местнораспространенный" рак - это рак, распространившийся на близлежащие ткани или лимфоузлы, но не метастазировавший.

"Распространенный неоперабельный" рак - это рак, распространившийся за пределы места или органа происхождения локальным прорастанием либо метастазами, и который нельзя удалить (иссечь) хирургическим путем.

"Субъект" включает пациента-человека. Пациент может быть "онкопациентом", т.е. страдающим от одного или более симптомов рака, в частности немелкоклеточного рака легкого, или подверженным риску их возникновения.

"Вливание" или "инфузия" означает введение в организм через вену раствора, содержащего лекарственное средство, в терапевтических целях. Обычно его выполняют с помощью внутривенного (ВВ) пакета.

Следует понимать, что упоминания "лечения" или "терапии" охватывают также профилактику и облегчение установившихся симптомов состояния. Отсюда, "лечение" или "терапия" состояния, расстройства или нарушения включает: (1) предупреждение или задерживание развития клинических симптомов состояния, расстройства или нарушения у человека, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, расстройству или нарушению, но еще не испытывает и не проявляет клинических или субклинических симптомов состояния, расстройства или нарушения, (2) подавление состояния, расстройства или нарушения, т.е., остановка, уменьшение или задерживание развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или по меньшей мере одного клинического или субклинического его симптома, или (3) облегчение или ослабление заболевания, т.е., вызывание регрессии состояния, расстройства или нарушения или по меньшей мере одного клинического или субклинического его симптома.

"Антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность", или АЗКЦ, обозначает вид цитотоксичности, при котором выделенный Ig, связанный на рецепторах Fc (FcR), присутствующих на определенных цитотоксических клетках (напр., естественных киллерных (ЕК) клетках, нейтрофилах и макрофагах), запускает у этих цитотоксических эффекторных клеток возможность специфически связываться с несущей антиген клеткой-мишенью и впоследствии уничтожать клетку-мишень цитотоксинами. Антитела "вооружают" цитотоксические клетки и необходимы для уничтожения клеток-мишеней через этот механизм. Первичные клетки-медиаторы АЗКЦ, ЕК-клетки, экспрессируют только FcyRIII, тогда как моноциты экспрессируют FcyRI, FcyRII и FcyRIII. Экспрессия Fc на гемопоэтических клетках подытожена в Таблице 3 на странице 464 Ravetch и Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991).

Детальное описание изобретения

Немелкоклеточный рак легкого

В одном конкретном аспекте изобретение предоставляет способ лечения немелкоклеточного рака легкого у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение немелкоклеточного рака легкого, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления немелкоклеточный рак легкого является плоскоклеточной карциномой. Альтернативно немелкоклеточный рак легкого является неплоскоклеточной карциномой.

В одном из вариантов осуществления немелкоклеточный рак легкого является рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого. Альтернативно или дополнительно немелкоклеточный рак легкого является немелкоклеточным раком легкого IV стадии.

У НМКРЛ выделяют стадии I-IV, где I - ранняя стадия, а IV - наиболее распространенная. Лечение НМКРЛ зависит от стадии рака. Здесь и далее фраза "немелкоклеточный рак легкого IV стадии" обозначает немелкоклеточный рак легкого, имеющий одну или более из следующих характеристик: I) в обоих легких есть одна или более опухолей; II) рак выявлен в жидкости вокруг легких или сердца; и/или III) рак распространился в другие части тела, такие как мозг, печень, надпочечники, почки или кости. Кроме этого, опухоль может иметь любой размер и, возможно, рак распространен на лимфоузлы.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее не получал лечения для метастатического или рецидивирующего заболевания. Альтернативно или дополнительно у субъекта ранее не диагностировали аутоиммунных заболеваний. Альтернативно или дополнительно субъект ранее не получал лечения ингибиторами контрольных точек иммунной системы.

Здесь и далее фраза "аутоиммунное заболевание" относится к заболеваниям или расстройствам, в которых присутствует аутоиммунная составляющая, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, множественный склероз, системную красную волчанку (СКВ), склеродермию, диабет, воспалительные заболевания кишечника, псориаз и атеросклероз.

Здесь и далее фраза "лечение ингибиторами контрольных точек иммунной системы" относится к лечению одним или более средствами, способными изменять действие контрольных точек иммунной системы, включая пути CTLA-4, LAG-3, В7-НЗ, В7-Н4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 и/или PD-1. Примеры средств, модулирующих контрольные точки иммунной системы, включают антитело против CTLA-4 (напр., ипилимумаб), антитело против LAG-3, антитело против В7-НЗ, антитело против В7-Н4, антитело против Tim3, антитело против BTLA, антитело против KIR, антитело против A2aR, антитело против CD200, антитело против PD-1, антитело против PD-L1, антитело против CD28, антитело против CD80 или CD86, антитело против B7RP1, антитело против В7-Н3, антитело против HVEM, антитело против CD 137 или CD137L, антитело против ОХ40 или OX40L, антитело против CD40 или CD40L, антитело против GAL9, антитело против IL-10 и лекарственное средство A2aR.

В одном из вариантов осуществления немелкоклеточный рак легкого идентифицирован как PD-L1-положительный рак. Альтернативно или дополнительно немелкоклеточный рак легкого идентифицирован как отрицательный по мутации, активирующей EGFR. Альтернативно или дополнительно немелкоклеточный рак легкого идентифицирован как отрицательный по перестройке ALK.

Наличие или отсутствие активирующей мутации можно определить во взятом у пациента образце. В этом отношении EGFR-статус НМКРЛ можно легко определить, используя хорошо известные в данной области анализы. Было показано, что рецептор EGF (EGFR) сверхэкспрессируется при некоторых типах рака легкого (аденокарциномах, включая бронхоальвеолярную карциному (БАК) и немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ). Амплификация и/или сверхэкспрессия рецепторов EGF на мембранах опухолевых клеток ассоциируется с плохим прогнозом.

Здесь и далее термин "перестройка ALK" обозначает любую перестройку или слияние в гене киназы анапластической лимфомы (ALK). В этом отношении ALK-статус НМКРЛ можно легко определить, используя хорошо известные в данной области методы анализа (напр., методы FISH и ПНР).

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием. Предпочтительно антитело вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

Уротелиалъная карцинома

В одном конкретном аспекте изобретение предоставляет способ лечения уротелиальной карциномы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение уротелиальной карциномы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления уротелиальная карцинома является местнораспространенной или метастатической.

В одном из вариантов осуществления карцинома является карциномой мочевого пузыря, карциномой уретры, карциномой почечной лоханки или карциномой мочеточника.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию.

В одном из вариантов осуществления уротелиальная карцинома прогрессировала после химиотерапии.

В одном из вариантов осуществления местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак не прогрессировал во время или после завершения курса химиотерапии первой линии.

В одном из вариантов осуществления уротелиальная карцинома идентифицирована как PD-L1-положительный рак.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу. Мезотелиома

В одном конкретном аспекте изобретение предоставляет способ лечения мезотелиомы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение мезотелиомы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию. В одном из вариантов осуществления химиотерапия включает химиотерапию на основе платины. В одном из вариантов осуществления химиотерапия включает химиотерапию на основе пеметрекседа.

В одном из вариантов осуществления химиотерапия включает химиотерапию на основе платины и химиотерапию на основе пеметрекседа. Например, курс химиотерапии может включать комбинированный протокол платина-пеметрексед. Альтернативно курс химиотерапии может включать последовательное введение химиотерапии на основе платины и химиотерапии на основе пеметрекседа, например, введение химиотерапии на основе платины и последующее введение химиотерапии на основе пеметрекседа.

В одном из вариантов осуществления мезотелиома прогрессировала после химиотерапии.

В одном из вариантов осуществления мезотелиома является плевральной мезотелиомой. В одном из вариантов осуществления мезотелиома является мезотелиомой брюшины.

В одном из вариантов осуществления мезотелиома является распространенной неоперабельной мезотелиомой.

В одном из вариантов осуществления мезотелиома идентифицирована как PD-L1-положительный рак.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

Карцинома клеток Меркеля

В одном конкретном аспекте изобретение предоставляет способ лечения карциномы клеток Меркеля у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение карциномы клеток Меркеля, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию.

В одном из вариантов осуществления карцинома клеток Меркеля прогрессировала после химиотерапии.

В одном из вариантов осуществления карцинома клеток Меркеля идентифицирована как PD-L1-положительный рак.

В одном из вариантов осуществления карцинома клеток Меркеля является метастатической.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

Рак желудка или гастроэзофагеалъного соединения

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения рака желудка или гастроэзофагеального соединения у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта изобретения субъектом, получающим лечение рака желудка или гастроэзофагеального соединения, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию.

В одном из вариантов осуществления рак желудка или гастроэзофагеального соединения прогрессировал после химиотерапии. Альтернативно рак желудка или гастроэзофагеального соединения не прогрессировал после химиотерапии, а ингибитор вводят в качестве поддерживающего лечения, предпочтительно в качестве поддерживающего лечения с переводом на другое средство.

Если субъект ранее получал химиотерапию, и рак желудка или гастроэзофагеального соединения не прогрессировал после химиотерапии, то ингибитор могут вводить в качестве поддерживающего лечения. Здесь и далее фраза "поддерживающее лечение" обозначает лечение, получаемое после протокола первой линии, при этом раковое заболевание субъекта стабильно или отвечает (т.е., не прогрессирует). Поддерживающее лечение может быть с переводом на другое средство, если оно влечет за собой переход на поддерживающие средства, которые не были частью протокола первой линии лечения, или же с продолжением терапии средствами первой линии лечения.

В одном из вариантов осуществления рак желудка или гастроэзофагеального соединения идентифицирован как PD-L1-положительный рак.

В одном из вариантов осуществления рак желудка или гастроэзофагеального соединения является местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком желудка или гастроэзофагеального соединения.

В одном из вариантов осуществления лечение рака является терапией третьей линии неоперабельной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

Рак яичников

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения рака яичников у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение рака яичников, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал интенсивное предварительное лечение.

Здесь и далее фраза "интенсивное предварительное лечение" относится к пациенту, получившему три или более курсов предварительного лечения. Более конкретно фраза "интенсивное предварительное лечение" относится к пациенту, получившему шесть или более курсов химиотерапии платиносодержащим средством или алкилирующим агентом, или по меньшей мере два курса нитрозомочевины или митомицина.

В одном из вариантов осуществления рак яичников прогрессировал после химиотерапии.

В одном из вариантов осуществления рак яичников является раком III-IV стадии.

В одном из вариантов осуществления рак яичников является рецидивирующим или трудно поддающимся лечению раком яичников.

В одном из вариантов осуществления рак яичников является рецидивирующим или трудно поддающимся лечению раком яичников III-IV стадии.

У рака яичников выделяют стадии I-IV, где I - ранняя стадия, а IV -наиболее распространенная. Лечение рака яичников зависит от стадии рака. Здесь и далее фраза "рак яичников III стадии" обозначает рак яичников, при котором рак находится в одном или обоих яичниках или фаллопиевых трубах, а также присутствуют один или оба из следующих признаков: I) рак распространился за пределы таза на оболочку брюшной полости и/или II) рак распространился на лимфоузлы в задней части брюшной полости (забрюшинные лимфоузлы). Здесь и далее фраза "рак яичников IV стадии" обозначает рак яичников, при котором рак распространился внутри селезенки, печени, легких или других органов за пределами брюшной полости.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, и антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

Рак молочной железы

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения рака молочной железы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение рака молочной железы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию. В предпочтительном варианте осуществления указанная химиотерапия предусматривает использование таксана и/или антрациклина.

В одном из вариантов осуществления рак молочной железы является местнораспространенным или метастатическим.

В одном из вариантов осуществления рак молочной железы прогрессировал после химиотерапии.

В одном из вариантов осуществления рак молочной железы является рецидивирующим или трудно поддающимся лечению раком молочной железы.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, и антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

Тимома

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения тимомы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение тимомы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию и/или лучевую терапию. В предпочтительном варианте осуществления субъект ранее получал химиотерапию. В другом предпочтительном варианте осуществления субъект ранее получал лучевую терапию. В третьем предпочтительном варианте осуществления субъект ранее получал химиотерапию и лучевую терапию.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, и антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

Адренокортикальная карцинома

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения адренокортикальной карциномы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1.

В одном из вариантов осуществления этого аспекта субъектом, получающим лечение адренокортикальной карциномы, является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1, и PD-L1 является человеческим PD-L1.

В одном из вариантов осуществления ингибитор связывается с PD-L1. Предпочтительно ингибитор является антителом против PD-L1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Более предпочтительно антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент включают: в тяжелой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в легкой цепи - три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Наиболее предпочтительно антителом против PD-L1 является Авелумаб, имеющий последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на Фигурах 1а или 1b и 2 (SEQ ID NO: 7 или 8 и 9), или его антигенсвязывающий фрагмент.

В одном из вариантов осуществления субъект ранее получал химиотерапию. В предпочтительном варианте осуществления указанная химиотерапия основана на препаратах платины.

В одном из вариантов осуществления адренокортикальная карцинома является местнораспространенной или метастатической.

В одном из вариантов осуществления адренокортикальная карцинома прогрессировала после химиотерапии.

В одном из вариантов осуществления адренокортикальная карцинома является рецидивирующей или трудно поддающейся лечению адренокортикальной карциномой.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, которое вводят в дозе приблизительно 10 мг/кг массы тела каждые две недели.

В одном из вариантов осуществления ингибитор является антителом против PD-L1, и антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

В одном из вариантов осуществления антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

В одном из вариантов осуществления способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

Аббревиатуры

Пример 1

Данный пример описывает испытание фазы 1b, исследовавшее действие Авелумаба у пациентов с метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого, прогрессирующим после химиотерапии на основе препаратов платины.

Пациенты получали Авелумаб по 10 мг/кг Q2W до наступления подтвержденного прогрессирования, неприемлемой токсичности или любого критерия исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали неподтвердженные лучший объективный ответ (ЛОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ). Выполняли анализы в подгруппах на основе гистологических исследований и экспрессии PD-L1 в опухоли в исходном состоянии по оценкам иммуногистохимического исследования.

184 пациента с метастатическим или рецидивирующим НМКРЛ, прогрессировавшим после двухкомпонентной химиотерапии на основе платиносодержащих препаратов, получали лечение Авелумабом по 10 мг/кг в виде 1-часового вливания Q2W и впоследствии наблюдались на протяжении >6 месяцев. Медиана продолжительности лечения составила 12,2 недель (диапазон 2-64). Медиана возраста составила 65 лет (диапазон 31-83), общее состояние больных по шкале ECOG - 0 [29,9%], 1 [69,6%] или >1 [0,5%]. Гистологически были определены аденокарцинома (62%), плоскоклеточная карцинома (29%) или другое (9%). PD-L1+опухоли были у 86% оцениваемых пациентов (n=142; пороговое значение экспрессии в опухоли - 1%). >10% наступивших связанных с проводимым лечением, возникших в ходе лечения НЯ (НЯВЛ; всех степеней) представляли собой усталость (25,0%), инфузионную реакцию (ИР; 20,7%) и тошноту (13,0%). У 23 пациентов (12,5%) возникли связанные с проводимым лечением НЯВЛ ≥3-й степени, включая 4 ИР 4-й степени и 5 явлений 2-й степени (лучевой пневмонит, острая дыхательная недостаточность). Объективные ответы наблюдались у 25 (13,6%) пациентов (95% ДИ: 9,0, 19,4), в их числе 1 ПО и 24 ЧО - у этих пациентов наблюдали уменьшение опухоли на >30%; 19 ответов еще продолжались на момент завершения сбора данных. Ответы возникали при всех гистологических картинах: аденокарциноме (13 пациентов; ЧОО 11,4% [95% ДИ: 6,2, 18,7]), плоскоклеточной (7 пациентов; 13,2% [5,5, 25,3]) и другой (5 пациентов; 29,4% [10,3, 56,0]). Стабильное заболевание наблюдали у 68 пациентов (37,0%). Медиана ВБП составила 11,6 недель (95% ДИ: 8,4, 13,7), а частота ВБП на протяжении 1 года составила 18,1% (95% ДИ: 12,0, 25,2). Медиана ОВ составила 8,4 месяца. ЧОО составила 15,6% (95% CI: 9,6, 23,2) у PD-L1+пациентов (n=122) и 10,0% (95% CI: 1,2, 31,7) у PD-L1-пациентов (n=20). Медиана ВБП у PD-L1+пациентов составила 12,0 недель против 5,9 недель у PD-L1- пациентов. Медиана ОВ составила 8,6 месяцев (95% ДИ: 8,1, невозможно оценить) у выборки PD-L1+и 4,9 месяцев (95% ДИ: 2,76, невозможно оценить) у выборки PD-L1- пациентов.

Заключение: Авелумаб показал поддающийся коррекции профиль безопасности и предварительную клиническую активность у пациентов с распространенным НМКРЛ независимо от гистологической картины опухоли. Экспрессия PD-L1 в опухоли была связана с более высокой ЧО и более длительной медианой ВБП по сравнению с PD-L1-негативными опухолями (при пороговом значении экспрессии в опухоли 1%).

Пример 2

Данный пример описывает многоцентровое международное рандомизированное открытое исследование фазы III Авелумаба по сравнению с доцетакселом у субъектов с местнораспространенным неоперабельным метастатическим или рецидивирующим НМКРЛ, прогрессировавшим после двухкомпонентной платиновой терапии. В исследовании приблизительно 650 субъектов, среди них 522 положительных по PD-L1, рандомизируют в соотношении 1:1 для получения либо Авелумаба в дозе 10 мг/кг раз в 2 недели, либо доцетаксела в начальной дозе 75 мг/м² раз в 3 недели. Субъектов стратифицируют по PD-L1-статусу (положительная или отрицательная экспрессия в опухолевых клетках), а также гистологической картине НМКРЛ и EGFR-статусу (плоскоклеточный, неплоскоклеточный с нормальным EGFR, неплоскоклеточный с активирующими EGFR мутациями).

Субъекты возвращаются в клинику на оценивание через равномерные интервалы. Для определения ответа на лечение каждые 6 недель выполняют замеры опухолей методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансных изображений (МРТ). Для считывания и интерпретации всех данных КТ/МРТ используют центральную лабораторию анализа изображений. Ответ оценивают по RECIST 1.1 и согласно решению вслепую НЭККТ. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания, значительного клинического ухудшения (клиническое прогрессирование), неприемлемой токсичности или выполнения любого критерия исключения из исследования или отказа от исследуемого препарата.

Субъекты, получающие Авелумаб и испытывающие ПО, получают лечение как минимум на протяжении 6 месяцев и не более чем на протяжении 12 месяцев после подтверждения, на усмотрение исследователя.

Субъекты, получающие доцетаксел, получают лечение до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или выполнения любого критерия исключения из исследования.

Для получения исследуемого лечения и оценки эффективности и безопасности субъекты приходят на прием в клинику через равномерные интервалы.

Первичной конечной точкой исследования является время ОВ, определяемое как период времени от рандомизации до смерти.

Вторичные конечные точки включают время ВБП по RECIST 1.1 и согласно решению НЭККТ, ЛОО по RECIST 1.1 и согласно решению НЭККТ, изменения в результатах по оценке пациента / качестве жизни, оцениваемых по опросниках EQ-5D, EORTC QLQ-C30 и модулю QLQ-LC13, а также безопасность и переносимость исследуемых лекарственных средств, определенные по частоте встречаемости НЯ, СНЯ, смертей и отклонений лабораторных показателей.

Эксплоративные конечные точки включают продолжительность ответа по RECIST 1.1 и согласно решению НЭККТ, уменьшение опухоли в целевых повреждениях на момент времени от исходного состояния, титр антител против Авелумаба в сыворотке и нейтрализующие эффекты антител против лекарства, ФК-профиль Авелумаба; также будут определяться взаимосвязи экспозиция-безопасность и экспозиция-эффективность, взаимосвязь между уровнем экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках и клетках микроокружения опухоли (например, инфильтрирующих лимфоцитах) и ОВ, ВБП и ЧОО, изменения в растворимых факторах (например, профилях цитокинов) и изменения в экспрессии генов (определение профиля экспрессии генов).

Авелумаб является стерильным прозрачным бесцветным раствором для в.в. введения. Он предоставляется в концентрации 20 мг/мл в одноразовых стеклянных флаконах, закрытых резиновой пробкой и запечатанных алюминиево-полипропиленовым отрывным колпачком.

Доцетаксел является белым или почти белым порошком. Доцетаксел предоставляется на коммерческих основаниях (Hospira, Лейк-Форест, Иллинойс) как 20 мг/ мл и 160/16 мл, суспендированные в полисорбате 80/абсолютном спирте.

В этом исследовании лечение продолжают до ИЗ, значительного клинического ухудшения (клиническое прогрессирование), неприемлемой токсичности или выполнения любого критерия исключения из исследования или отказа от исследуемого препарата.

Пример 3

Данный пример описывает многоцентровое международное несравнительное открытое исследование фазы II для оценки эффективности и безопасности Авелумаба у пациентов с метастатической карциномой клеток Меркеля, получивших один или более предварительных курсов химиотерапии.

До 84 годных субъектов будут получать Авелумаб в дозе 10 мг/кг 1-часовым внутривенным вливанием раз в две недели. Лечение будет продолжаться до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или любого критерия исключения.

Первичной целью исследования является оценка клинической активности Авелумаба, определяемой по частоте объективного ответа согласно RECIST 1.1 Независимого экспертного комитета по конечным точкам. Замеры опухоли для определения ответа будут проводить каждые 6 недель. Вторичные цели включают оценку продолжительности ответа, времени выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и безопасности. Эксплоративные цели включают оценку иммуноопосредованных ответов, а также оценку экспрессии PD-L1 и ее возможной связи с ответом.

Пример 4а

Данный пример описывает исследование, включающее пациентов с гистологически подтвержденным НМКРЛ IV стадии (по IASLC) или рецидивирующим, которые ранее не получали лечения для метастатического или рецидивирующего заболевания. Кроме этого, данная группа ограничена пациентами без активирующей EGFR мутации или перестройки ALK. Пациенты, для которых статус по EGFR или ALK неизвестен, будут проверены во время скрининга и для включения должны иметь негативный статус.Годные пациенты также должны иметь архивный опухолевый материал или свежую биопсию, общее состояние по ECOG на момент включения в исследование 0 или 1, а также заболевание с по меньшей мере 1 измеримым поражением согласно RECIST 1.1. Критерии исключения включают предварительную терапию средствами-ингибиторами контрольных точек иммунной системы или аутоиммунное заболевание в анамнезе.

До 150 годных пациентов будут получать Авелумаб по 10 мг/кг вливанием Q2W. Лечение будет продолжаться до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или любого критерия исключения. Лечение может продолжаться, невзирая на прогрессирование согласно RECIST 1.1, если клиническое состояние пациента стабильно и, по мнению исследователя, нет необходимости начать терапию спасения. Первичная цель исследования - оценить безопасность и переносимость Авелумаба в качестве терапии первой линии. Избранные вторичные цели включают: оценку лучшего объективного ответа (ЛОО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по RECIST 1.1; оценку иммуноопосредованного ЛОО и иммуноопосредованной ВБП (по модифицированным критериям иммуноопосредованного ответа); а также оценку общей выживаемости. Будет оценена связь между уровнем экспрессии PD-L1 в опухоли и эффективностью. Также будет выполнен иммуномониторинг клеточных и растворимых маркеров и внутриопухолевой клеточный контроль. При каждом посещении во время лечения будет выполнена оценка нежелательных явлений и присвоение им степени согласно NCI-CTCAE v4.0. Оценку опухоли будут выполнять каждые 6 недель до прогрессирования.

Пример 4b

Данный пример описывает многоцентровое международное рандомизированное открытое исследование фазы III у субъектов с метастатическим или рецидивирующим PD-L1-положительным НМКРЛ, ранее не получавших химиотерапию (первую линию), с целью сравнения Авелумаба и химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Исследование будет проводиться приблизительно в 243 местах по всех Северной Америке, Южной Америке, Азии, Африке и Европе.

Оно состоит из 28-дневного периода скрининга с последующей фазой лечения (через 4 дня после рандомизации). Посещения будут происходить каждые 2 недели (-3/+1 день) для субъектов, которым назначен Авелумаб, и каждые 32 недели (-3/+1 день) для субъектов, которым назначена химиотерапия.

Приблизительно 570 субъектов будут подвергнуты скринингу, из которых приблизительно 429 будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения:

Авелумаба в дозе 10 мг/кг 1-часовым внутривенным (ВВ) вливанием раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, либо

протокола химиотерапии с платиносодержащим препаратом, который вводят 3-недельными циклами, но не более чем 6 циклов, ВВ-инъекцией, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, состоящего из одного из следующих:

для пациентов с неплоскоклеточной гистологической картиной опухоли: пеметрексед (500 мг/м²) в комбинации с цисплатином (75 мг/м² в первый день каждого цикла) или карбоплатином (AUC 6 мг/мл*мин в первый день каждого цикла).

для пациентов с плоскоклеточной гистологической картиной опухоли:

паклитаксел (200 мг/м²) плюс карбоплатин (AUC 6 мг/мл*мин в первый день каждого цикла); или

гемцитабин (1250 мг/м², вводимые в первый и восьмой день) плюс цисплатин (75 мг/м²), или

гемцитабин (1000 мг/м², вводимые в первый и восьмой день) плюс карбоплатин (AUC 5 мг/мл/*мин).

Субъекты будут стратифицированы по гистологической картине НМКРЛ (плоскоклеточная или неплоскоклеточная). Для определения ответа на лечение каждые 6 недель будут выполнять замеры опухолей методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансных изображений (МРТ). Ответ будут оценивать по критериям оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST 1.1).

Лечение Авелумабом будет продолжаться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Лечение химиотерапией будет продолжаться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или до завершения 6 циклов химиотерапии. Пациентам с неплоскоклеточной гистологической картиной разрешается продолжать принимать пеметрексед как поддерживающую терапию, даже если они не завершили 6 циклов комбинированной терапии платиновой солью и пеметрекседом.

Пациенты, которым назначена химиотерапия препаратами платины, будут иметь возможность получить Авелумаб (10 мг/кг раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности) только после подтверждения прогрессирования заболевания независимым рентгенологом.

Решения касательно лечения субъектов будет принимать исследователь; тем не менее, определения вторичных конечных точек (ответ и прогрессирующее заболевание [ПЗ]) будут осуществляться согласно централизованной оценке изображений и проверке Независимого экспертного комитета (НЭК).

Нежелательные явления (НЯ) будут определяться в течение всего периода исследования и оцениваться по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (НИР), версия 4.03 (СТСАЕ v 4.03).

Для обеспечения безопасности субъектов, достоверности и научной значимости данных Независимым комитетом по мониторингу данных (НКМД) будут осуществляться периодические оценки данных исследования.

Посещение по поводу досрочного прекращения терапии: Все субъекты, досрочно прекратившие исследуемое лечение по причине НЯ, должны пройти полную оценку безопасности на момент прекращения лечения (посещение по поводу досрочного прекращения терапии)

Фаза последующего наблюдения: Фаза последующего наблюдения начинается с момента принятия решения о прекращении приема исследуемого препарата. Субъекты пройдут:

посещение по поводу завершения терапии через 28 дней ±5 дней) после последнего введения исследуемого лекарства или перед началом любой другой противораковой терапии, и

посещение для наблюдения за безопасностью через 12 недель (±2 недели) после последнего введения исследуемого лекарства.

Планируемое количество субъектов: Будет проведет скрининг примерно 570 субъектов. Накопление будет продолжаться до достижения общего количества в 420 принимающих участие субъектов.

Первичные конечные точки: Первичной конечной точкой исследования является ВБП, определяемая как период времени от даты рандомизации до даты первого задокументированного ПЗ, определенного независимым комитетом по ответам / рентгенологом (по RECIST 1.1), или до смерти по любым причинам в случае отсутствия задокументированного ПЗ, в зависимости от того, какое из событий наступит первым.

Вторичные конечные точки: Вторичные конечные точки включают:

время ВБП у PD L1++субъектов,

ЛОО по RECIST 1.1 и согласно решению НЭК,

время ОВ (определяемое как период времени от рандомизации до даты смерти),

изменения в результатах по оценке пациента / качестве жизни (оцениваемые по опросниках EQ-5D, EORTC QLQ-C30 и модулю QLQ-LC13)

конечные точки безопасности (включая НЯ, клинические лабораторные показатели, показатели жизненно важных функций, физикальное обследование, параметры электрокардиограммы [ЭКГ] и общее состояние по ECOG).

Эксплоративные конечные точки: Эксплоративные конечные точки включают:

продолжительность ответа по RECIST 1.1,

время до наступления ответа по RECIST 1.1 (время от рандомизации до даты первого обследования, показавшего ПО или 40),

уменьшение опухоли в целевых поражениях на момент времени от исходного состояния,

уровни экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках и клетках микроокружения опухоли в исходном состоянии и их связь с избранными параметрами клинического ответа,

ФК-профиль Авелумаба,

иммуногенность Авелумаба,

молекулярные, клеточные и растворимые маркеры периферической крови и/или опухолевой ткани, которые могут быть важны для механизма действия или ответа/резистентности к Авелумабу.

Ключевые критерии участия: Субъекты мужского или женского пола >18 лет, на момент вхождения в исследование имеющие общее состояние по ECOG от 0 до 1, зафиксированный формалином и залитый парафином блок с опухолевой тканью или 7-ю (предпочтительно 10-ю) неокрашенными срезами опухоли с PD-L1+, не менее чем 1 измеримое опухолевое поражение и подтвержденный гистологически метастатический или рецидивирующий НМКРЛ. Субъекты не должны принимать любое лечение системного рака легкого и иметь прогнозируемую продолжительность жизни более чем 12 недель.

Ключевые критерии исключения: Субъекты, чье заболевание содержит активирующую EGFR мутацию, либо с неплоскоклеточным НКМРЛ, содержащим перестройку киназы анапластической лимфомы (ALK), не являются подходящими. Другие критерии исключения включают предварительную терапию любым антителом или лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегулирующие белки, параллельную противораковую терапию либо иммунодепрессанты, известную тяжелую реакцию гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень >3 по NCI-CTCAE v 4.03), наличие в анамнезе анафилаксии, неконтролируемой астмы (она же 3 или более признака частично контролируемой астмы), а также сохраняющуюся токсичность, связанную с предыдущей терапией, степени >1 по NCI-CTCAE v 4.03 (за исключением невропатии). Субъекты с метастазами в головной мозг исключаются, кроме отвечающих следующим критериям: метастазы в головной мозг пролечены локально и не прогрессируют по меньшей мере 2 месяца после завершения терапии, не требуют стероидной поддерживающей терапии и не имеют в настоящее время неврологических симптомов, связанных с мозговой локализацией заболевания.

Исследуемое лекарственное средство: доза/способ введения/график приема: Авелумаб будут вводить в виде 1-часового ВВ-вливания по 10 мг/кг раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. С целью смягчения связанных с вливанием реакций все субъекты будут получать премедикацию блокаторами гистаминового рецептора HI (HI) и ацетаминофеном за 30-60 минут до каждого вливания Авелумаба. Премедикация антигистаминным средством и парацетамолом (ацетаминофеном) (например, 25-50 мг дифенгидрамина и 500-650 мг парацетамола [ацетаминофена], ВВ либо пероральный эквивалент) приблизительно за 30-60 минут до каждой дозы Авелумаба обязательна. Этот протокол может быть при необходимости модифицирован в зависимости от местных стандартов лечения и рекомендаций, при условии, что он не будет включать системных кортикостероидов.

Терапия сравнения: доза/способ введения/график приема: Субъектам, рандомизированным для приема химиотерапии, будут вводить выбранный исследователем курс химиотерапии согласно протоколу, до 6 циклов включительно или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Может быть выполнена коррекция дозы согласно инструкциям по применению и местной стационарной практике.

Планируемая продолжительность исследования и лечения на субъекта: В настоящем исследовании лечение Авелумабом будет продолжаться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Кроме того, субъекты, получающие Авелумаб и испытывающие ПО, должны получать лечение не более чем на протяжении 24 месяцев после подтверждения, на усмотрение исследователя. Химиотерапию будут вводить до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или максимальных 6 циклов химиотерапии.

Статистические методы: Первичная конечная точка исследования, время ВБП, будет проанализирована в группе ITT с использованием одностороннего стратифицированного логарифмического рангового критерия с односторонним уровнем значимости 2,5%, принимая в расчет страты рандомизации. Рандомизация будет стратифицирована по гистологической картине (плоскоклеточная/неплоскоклеточная). Анализ будет выполнен после наблюдения 256 явлений, запланированный объем выборки - 420 субъектов. Если анализ ВБП в группе ITT покажет превосходство Авелумаба над двухкомпонентной платиновой терапией, планируется контрольный анализ ВБП в подгруппе PD-L1++группы ITT, ЛОО и ОВ, с применением процедуры иерархического теста для контроля общего уровня значимости на уровне 0,025 (односторонний). Данные по безопасности, а также НЯ, будут подытожены по частоте встречаемости, тяжести, серьезности и связи с исследуемым лекарственным средством.

Пример 4с

Данный пример описывает исследование фазы 1b исследующее Авелумаб на пациентах с распространенным НМКРЛ. Пациенты с распространенным НМКРЛ, не получавшие ранее лечения для метастатического или рецидивирующего заболевания, без активирующей EGFR мутации или перестройки ALK и неотобранные по экспрессии PD-L1, получали Авелумаб по 10 мг/кг ВВ Q2W до прогрессирования, неприемлемой токсичности или досрочного исключения. Ответы оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0. Экспрессию PD-L1 оценивали с помощью ИГХ.

По состоянию на 23 октября 2015 года Авелумаб принимали 145 пациентов (медиана 10 недель [диапазон 2-30]). Медиана возраста составила 70 лет (диапазон 41-90), общее состояние по ECOG было 0 (31,0%) или 1 (69,0%), по гистологической картине были выявлены аденокарцинома (63,4%), плоскоклеточный (26,9%), другое (3,4%) или неизвестное (6,2%). Связанные с проводимым лечением (СПЛ) НЯ наступили у 82 пациентов (56,6%; всех степеней); >10% наступивших НЯ представляли собой инфузионную реакцию (ИР; 24 [16,6%]) и усталость (21 [14,5%]). О СПЛНЯ степени >3 сообщалось у 13 пациентов (9,0%); только ИР и усталость наступили у>1 пациента (каждый 3-й [2,1%]). Связанных с проводимым лечением смертей не произошло. Среди 75 пациентов с >3 месяцев п/набл неподтвержденная ЧОО составила 18,7% (95% ДИ: 10,6, 29,3) на основании 1 ПО и 13 ЧО; 12 из них длились на момент прекращения. Стабильное заболевание отмечалось у 34 пациентов (45,3%); частота контроля заболевания составила 64,0%. Экспрессию PD-L1 можно было оценить у 45/75 пациентов (60,0%). На основании >1% порога при окрашивании опухолевых клеток, 35/45 (77,8%) были PD-L1+, и ЧОО составила 20,0% у PD-L1+(7/35; 95% ДИ: 8,4, 36,9) против 0/10 (0,0, 30,8) у PD-L1- пациентов. Медиана ВБП для всех пролеченных пациентов составила 11,6 недель (95% ДИ: 6,7, 17,9).

Заключение: Монотерапия Авелумабом показала приемлемый профиль безопасности и клиническую активность у пациентов с НМКРЛ, имеющих EGFR дикого типа и ALK-негативных, не получавших ранее лечения для распространенного заболевания и неотобранных по экспрессии PD-L1. Предполагается тенденция более высокой ЧОО у PD-L1+опухолей.

Пример 5

Высокие уровни экспрессии PD-L1 в образцах опухолей, взятых у пациентов с мезотелиомой, и опухолевых клетках, полученных из злокачественных выпотов, где последние индуцированы PD-1+Т-клетками, 5 вырабатывающими IFN-γ, указывают на важную роль пути PD-1/PD-L1 в поддержании иммуноподавляющей среды при мезотелиоме.

Данный пример описывает исследование фазы 1b, исследующее Авелумаб на пациентах с распространенной неоперабельной мезотелиомой.

Пациенты принимали Авелумаб по 10 мг/кг в виде 1-часового вливания Q2W до наступления прогрессирования, подтвержденного полного ответа (ПО), неприемлемой токсичности или любого критерия досрочного исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Предварительно заданный анализ ответа выполняли через 13 недель после первого введения лекарства 20-му пациенту. Оценивали неподтвержденный лучший объективный ответ (ЛОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0.

В общей сложности 20 пациентов с гистологически или цитологически подтвержденной неоперабельной мезотелиомой (плевральной или перитонеальной), прогрессировавшей после предварительного курса с препаратом платины и пеметрекседом или курса на основе платины с последующим введением пеметрекседа, получали Авелумаб. По состоянию на 13 февраля 2015 года медиана продолжительности лечения составила 12 недель (диапазон 4-24), и лечение продолжали 8 пациентов. Медиана возраста составила 67 лет (диапазон 32-84), общее состояние по ECOG было 0 (15%) или 25 1 (85%), и пациенты получили медианные 2 предварительных курса лечения (диапазон 1→4). Гистологическая картина - эпителиальная (65%), смешанная (15%) или саркоматоидная (5%). Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения нежелательные явления (НЯВЛ) любой степени возникли у 17 пациентов (85%); наиболее частыми (>10%) были инфузионные реакции (9 [45%]), усталость (3 [15%]), лихорадка (3 [15%]) и зуд (3 [15%]). У трех пациентов (15%) возникли связанные с проводимым лечением НЯВЛ степени>3 (диарея, колит, сниженное количество лимфоцитов и повышенное содержание креатинфосфокиназы в крови; по 1 явлению каждое), и летальным исходом не закончилось ни одно связанное с проводимым лечением НЯВЛ.

Объективные ответы наблюдались у 3 (15%) пациентов (95% ДИ: 3,2, 37,9); все они были частичными ответами и продолжались на момент прекращения сбора данных. Стабильное заболевание (С3) наблюдали у 9 дополнительных пациентов (45%). Общая частота контроля болезни (40 плюс СЗ) составила 60,0% (12 из 20 пациентов). Медиана ВБП по RECIST составила 16,3 недель (95% ДИ: 6,1, невозможно оценить), а частота ВБП через 12 недель составила 66,7% (95% ДИ: 40,4, 83,4).

Заключение: Авелумаб показал предварительную клиническую активность у ранее пролеченных пациентов с распространенной неоперабельной мезотелиомой, неотобранных по PD-L1-положительности опухоли, а также поддающийся коррекции профиль безопасности.

Информация о текущем состоянии: По состоянию на 23 октября 2015 года Авелумаб принимали 53 пациента. Медиана возраста составила 66 лет (диапазон 32-84), ОС по ECOG было 0 (26,4%) или 1 (73,6%), медиана количества предыдущих лечений для МР/М заболевания была 1,5 (диапазон 0-7). Гистологическая картина - эпителиальная (81,1%), смешанная (11,3%), саркоматоидная (3,8%) или неизвестная (3,8%). Связанные с проводимым лечением (СПЛ) НЯ возникли у 41 пациента (77,4%); наиболее частыми (>10%) были инфузионные реакции 1-2 степени (20 [37,7%]), усталость (8 [15,1%]), озноб (8 [15,1%]) и лихорадка (6 [11,3%]). У 4-х пациентов (7,5%) возникли СПЛНЯ степени>3 (колит, сниженное количество лимфоцитов и повышенное содержание ГГТ или КФК [по 1 явлению каждое]), и связанных с проводимым лечением смертей не произошло. Неподтвержденная ЧОО составила 9,4% (5 ЧО; 95% ДИ: 3,1, 20,7); 4 продолжались на момент прекращения. Стабильное заболевание отмечалось у 25 пациентов (47,2%); частота контроля заболевания составила 56,6%. Медиана ВБП составила 17,1 недель (95% ДИ: 6,1, 30,1), а частота ВБП через 24 недели составила 38,4% (95% ДИ: 23,3, 53,4). На основании >5% порога при окрашивании опухолевых клеток, 14/39 оцениваемых (35,9%) были PD-L1+, ЧОО составила 14,3% у PD-L1+(2/14) против 8,0% у PD-L1- пациентов (2/25), и медиана ВБП составила 17,1 недель (95% ДИ: 5,4, н/о) у PD-L1+против 7,4 недель (95% ДИ: 6,0, 30,1) у PD-L1- пациентов.

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и клиническую активность у PD-L1+и PD-L1- пациентов с распространенной неоперабельной мезотелиомой.

Пример 6

Данный пример описывает исследование фазы 1b исследующее Авелумаб на пациентах с предварительно интенсивно пролеченным, рецидивирующим или тяжело поддающимся лечению раком яичников.

75 женщин с рецидивирующим или тяжело поддающимся лечению раком яичников III-IV степени получали лечение Авелумабом. По состоянию на 13 февраля 2015 года медиана продолжительности лечения составила 12 недель (диапазон 2-54), и лечение продолжали 8 пациентов. Медиана возраста составила 62 года (диапазон 38-84), общее состояние по ECOG было 0 (41,3%) или 1 (58,7%), и пациенты получили медианные 4 предварительных курса лечения (диапазон 1->5). Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения нежелательные явления (НЯВЛ) любой степени возникли у 52 пациенток (69,3%); наиболее частыми (>10%) были усталость (12 [16,0%]), озноб (9 [12,0%]), тошнота (8 [10,7%]) и диарея (8 [10,7%]). 6 пациенток (8,0%) сообщили о связанных с проводимым лечением НЯВЛ 3/4 степени (ни одно не случалось более чем у 1 пациентки), связанных с проводимым лечением НЯВЛ 5-й степени не случалось. Объективные ответы наблюдались у 8 (10,7%) пациенток (95% ДИ: 4,7, 19,9). Все они были частичными ответами, и 5 (62,5%) продолжались на момент прекращения сбора данных. Уменьшение опухоли на >30% в целевых поражениях наблюдалось также у 3 дополнительных пациенток (4,0%); однако они, по мнению исследователя, не отвечали критериям ответа по критериям RECIST. Стабильное заболевание наблюдали у 33 дополнительных пациентов (44,0%). Медиана ВБП составила 11,4 недель (95% ДИ: 6,3, 12,0), а частота ВБП через 24 недели составила 17,2% (95% ДИ: 8,1, 29,2). Опухоли были PD-L1+у 74,6% оцениваемых пациенток (n=67; пороговое значение экспресии опухоли 1%). ЧОО у PD-L1+пациенток (n=50) составила 12,0% и у PD-L1- пациенток (n=17) 5,9%. Данные по ОВ в настоящий момент не готовы.

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и вдохновляющую клиническую активность в этой самой большой на данный момент группе пациентов с предварительно интенсивно пролеченным распространенным раком яичников, получающей лечение средствами против PD-(L)1. Анализ экспрессии PD-L1 указывает на тенденцию к лучшему ответу в PD-L1+опухолях.

Пример 7

Данный пример описывает испытание фазы 1b исследовавшее Авелумаб на пациентах с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального соединения в качестве схемы лечения второй линии и поддерживающего лечения с переводом на другое средство (ПЛсП).

Пациенты принимали Авелумаб по 10 мг/кг в виде 1-часового вливания Q2W до наступления прогрессирования, подтвержденного полного ответа (ПО), неприемлемой токсичности. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали неподтвержденный лучший объективный ответ (ЛОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0.

По состоянию на 13 февраля 2015 года лечение Авелумабом получали 75 пациентов с неоперабельным МР/М (местнораспространенным или метастатическим) РЖГЭС: 20 пациентов в качестве 2N-терапии и 55 пациентов в группе ПЛсП. Медиана последующего наблюдения была 6 месяцев (диапазон 3-11), а медиана продолжительности лечения - 12 недель (диапазон 2-36). Медиана возраста составила 57 лет (диапазон 29-85), общее состояние по ECOG было 0 (40%) или 1 (60%), и пациенты получили медианную 1 предварительную химиотерапию (диапазон 1→4). Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения нежелательные явления (НЯВЛ) любой степени возникли у 47 пациентов (62,7%); наиболее частыми (>9%) были инфузионные реакции (12 [16,0%]), тошнота (7 [9,3%]), повышенная ACT (7 [9,3%]) и повышенная АЛТ (7 [9,3%]). 9 пациентов (12,0%) сообщали о связанном с проводимым лечением НЯВЛ>3 степени; самыми частыми были усталость, тромбоцитопения и анемия (каждое у 2 пациентов [2,7%]). Возникло 1 связанное с проводимым лечением НЯВЛ 5 степени (печеночная недостаточность в сочетании с аутоиммунным гепатитом). Среди 2Л-пациентов частота ответа (ЧОО) составила 15% (3 из 20 пациентов; 95% ДИ: 3,2, 37,9; все 3 - частичные ответы [ЧО]; 1 продолжался на момент прекращения). В группе ПЛсП ЧОО составила 7,3% (4 из 55 пациентов; 95% ДИ: 2,0, 17,6; 1 ПО, 3 ЧО; 3 продолжались на момент прекращения). Дополнительно у 7 2Л-пациентов (35,0%) и у 26 ПЛсП-пациентов (47,3%) наблюдалось стабильное заболевание (СЗ). Медиана продолжительности ВБП и частота ВБП через 24 недели были 11,6 недель (95% ДИ: 6,0,21,9) и 19,3% (95% ДИ: 3,7, 44,1), соответственно, у 2Л-пациентов. В группе ПЛсП эти значения составили 14,1 недель (9,9, 18,0) и 34,0% (19,8, 48,6).

Заключение: Авелумаб показал поддающийся коррекции профиль безопасности как в схеме 2Л, так и в схеме ПЛсП. Объективные ответы и стабилизация болезни наблюдались в обеих группах, которые не были отобраны по уровню экспрессии PD-L1.

Пример 8

Данный пример описывает исследование фазы 1b, исследующее Авелумаб на пациентах с метастатической уротелиальной карциномой.

Неотобранные по экспрессии PD-L1 пациенты принимали Авелумаб по 10 мг/кг Q2W в виде 1-часового вливания до наступления подтвержденного прогрессирования, неприемлемой токсичности или любого критерия досрочного исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали лучший объективный ответ и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0. Экспрессию PD-L1 оценивали иммуногистохимическим исследованием, используя различные пороговые значения.

По состоянию на 19 марта 2015 года 44 пациента с УК получали лечение Авелумабом (медиана 13 недель [диапазон 2-28]) и наблюдались 3,5 месяца по медиане (диапазон 3,0-5,0). Медиана возраста составила 68 лет (диапазон 30-84), общее состояние по ECOG было 0 (43,2%) или 1 (56,8%), и все получили медианные 2 предварительных курса лечения (диапазон 1->4). Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения НЯ (СПЛ-НЯВЛ) любой степени возникли у 26 пациентов (59,1%); наиболее частыми (>10%) были инфузионные реакции (8 [18,2%]) и усталость (7 [15,9%]), Связанных с проводимым лечением смертей не произошло; наблюдалась 1 СПЛ-НЯВЛ>3 степени (астения). Общая ЧОО составила 15,9% (7 пациентов; 95% ДИ: 6,6, 30,1) с 1 ПО и 6 ЧО; 6 ответов продолжались на дату прекращения. Стабильное заболевание отмечалось у 19 пациентов (42,3%); частота контроля заболевания составила 59,1%. Экспрессия PD-L1 поддавалась оценке у 32 пациентов, включая 6 из 7 ответивших. С использованием ≥5%/≥1 порогового значения интенсивности (>5 опухолевых клеток показывают окрашивание любой интенсивности (>1+)) ЧОО составила 40,0% у PD-L1+пациентов (4/10) против 9,1% у PD-L1- пациентов (2/22; p=0,060). ВБП через 12 недель составила 70,0% (95% ДИ: 32,9, 89,2) в случае PD-L1+опухолей против 45,5% (95% ДИ 22,7, 65,8) в случае PD-L1- опухолей.

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и обладал клинической активностью у пациентов с УК. У пациентов с PD-L1+опухолями наблюдалась тенденция более высокой ЧОО и более длительной ВБП через 12 недель.

Пример 9

Данный пример описывает исследование фазы 1b исследующее Авелумаб на пациентах с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы (МРМЖ), тяжело поддающимся лечению или прогрессирующим после стандартного лечения.

Пациенты получали Авелумаб по 10 мг/кг Q2W до наступления подтвержденного прогрессирования, неприемлемой токсичности или любого критерия исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали неподтвержденный лучший объективный ответ. Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0. В период 90 дней до 1-й дозы Авелумаба брали биопсию или операционный препарат на анализ биомаркеров. Экспрессию PD-L1 в опухоли оценивали иммуногистохимическим исследованием, используя различные пороговые значения.

По состоянию на 27 февраля 2015 168 пациентов (167 женщин, 1 мужчина) с МРМЖ, включая протоковый (56,5%), неуточненную карциному (9,5%), дольковый (3,6%) или другой (30,4%), получали лечение Авелумабом и наблюдались 10 месяцев по медиане (диапазон 6-15). Медиана возраста составила 55 лет (диапазон 31-81), общее состояние по ECOG было 0 (49,4%) или 1 (50,6%), и пациенты получили медианные 3 предварительных курса лечения для MP-заболевания (диапазон 0-10; пациенты должны были получить предварительное лечение таксаном и антрациклином, если оно не противопоказано). Пациенты были HER2-/ER+или PR+(69 [41,1%]), трижды негативными (TNBC=HER2-/ER-/PR-; 57 [33,9%]), HER2+(26 [15,5%]), или неизвестного биомаркерного статуса (16 [9,5%]). Медиана продолжительности лечения составила 8 недель (диапазон 2-50), и 9 пациентов (5,4%) оставались на Авелумабе. Связанные с проводимым лечением, возникшие в ходе лечения НЯ (НЯВЛ) любой степени возникли у 120 пациентов (71,4%); наиболее частыми (>10%) были усталость (33 [19,6%]), тошнота (24 [14,3%]) и инфузионные реакции (20 [11,9%]). Связанные с проводимым лечением НЯВЛ>3 степени возникли у 24 пациентов (14,3%) и включали (>1%) усталость, анемию, повышенную ГГТ и аутоиммунный гепатит (каждого по 3 [1,8%]), а также артралгию (2 [1,2%]). Произошло 2 связанные с проводимым лечением смерти (острая печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность). Неподтвержденная частота объективных ответов (ЧОО) во всей группе составила 5,4% (9 пациентов: 95% ДИ: 2,5, 9,9), с 1 ПО и 8 ЧО. 5 из 9 ответов продолжались на момент прекращения. Дополнительно у 40 пациентов наблюдалось стабильное заболевание (23,8%), общая частота контроля заболевания составила 29,2%. Доказательства уменьшения опухоли на>30% наблюдали у 15 пациентов (8,9%). Ответившие были во всех биомаркерных подгруппах, включая 5 ЧО в TNBC (n=57 [8,8%; 95% ДИ: 2,9, 19,3]). Экспрессию PD-L1 можно было оценить у 136 пациентов. Среди всех пациентов с экспрессирующими PD-L1 иммунными клетками внутри опухоли 33,3% (4 из 12) показали ЧО. Среди пациентов с TNBC, имевших PD-L1+иммунные клетки внутри опухоли, 44,4% (4 из 9) показали ЧО, по сравнению с 2,6% (1 из 39) для TNBC и PD-L1- иммунных клеток.

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и обладает клинической активностью у подгруппы пациентов с МРМЖ. У пациентов с TNBC наличие экспрессирующих PD-L1 иммунных клеток внутри опухоли может быть связано с клиническими ответами на Авелумаб.

Пример 10

Данный пример описывает многоцентровое международное рандомизированное открытое исследование фазы III Авелумаба с продолжением химиотерапии первой линии у субъектов с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (ГЭС). Участие примут приблизительно 629 субъектов, которые будут получать терапию первой линии, состоящую из оксалиплатина и либо 5-ФУ, либо капецитабина (фаза индукции) на протяжении 12 недель.

После фазы индукции субъекты, имеющие ПО, ЧО или СЗ после 12 недель (приблизительно 440 субъектов), будут рандомизированы для приема либо Авелумаба, либо продолжения того же протокола химиотерапии, что и на фазе индукции (фаза поддержания).

Дозы и график приема химиотерапии во время фазы индукции следующие:

Оксалиплатин по 85 мг/м² в день 1 с 5-ФУ по 2600 мг/м² непрерывным ВВ-вливанием на протяжении 24 часов в день 1, плюс лейковорин по 200 мг/м² ВВ в день 1, вводимые каждые 2 недели (до 12 недель включительно), или

Оксалиплатин по 130 мг/м² ВВ в день 1 и капецитабин по 1000 мг/м² дважды в день на протяжении 2 недель с последующим недельным периодом отдыха, вводимые каждые 3 недели (до 12 недель включительно). После завершения химиотерапии в фазе индукции субъекты без прогрессирования заболевания (субъекты с СЗ, ЧО или ПО) признаются подходящими для рандомизации в фазу поддержания, на которой они будут получать либо Авелумаб, либо продолжать тот же протокол химиотерапии, что и на фазе индукции.

Лечение на фазе поддержания следующее:

1. Для субъектов, рандомизированных для приема Авелумаба: Авелумаб будут вводить в дозе 10 мг/кг в виде 1-часового ВВ-вливания раз в 2 недели

2. Для субъектов, рандомизированных для приема химиотерапии: продолжение того же двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин, что и в фазе индукции, 2 дополнительных цикла:

После завершения двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин во время фазы поддержания все пациенты продолжат получать наилучшую паллиативную помощь (НПП).

Пациенты могут получать монотерапию S1 как поддерживающую после 2 циклов двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин, если монотерапия S1 утверждена для использования в качестве стандарта лечения (СЛ) в учреждении исследователя.

Пациентам, принимающим химиотерапию, разрешены коррекции дозы после начальной дозы, если продолжение двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин невозможно из-за токсичности.

Субъекты будут возвращаться в клинику на оценивание через равномерные интервалы. Для определения ответа на лечение каждые 6 недель будут выполнять замеры опухолей методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансных изображений (МРТ). Клинические решения будут приниматься на основании оценки изображений исследователем. Однако для сбора всех изображений КТ/МРТ будет использована центральная лаборатория анализа изображений, а оценивать ответ для целей конечной точки исследования по RECIST v1.1 будет независимый экспертный комитет (НЭК).

Исследуемое лечение будет продолжаться до:

Прогрессирования заболевания

Значительного клинического ухудшения (клинического прогрессирования), по мнению исследователя

Неприемлемой токсичности по мнению исследователя, или

Выполнения любого критерия досрочного исключения из

исследования или отказа от исследуемого препарата.

Для субъектов, принимающих Авелумаб, лечение может продолжаться после первоначального определения прогрессирования заболевания по RECIST версии 1.1, если выполнены следующие критерии:

Оцениваемая исследователем клиническая польза без какого-либо быстрого прогрессирования заболевания

Переносимость исследуемого препарата

Стабильное общее состояние по Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) (ОС=0 или 1)

Лечение после прогрессирования не должно откладывать неминуемое вмешательство для предотвращения серьезных осложнений прогрессирования заболевания (например, метастазов в центральную нервную систему).

Субъекты, принимающие Авелумаб, у которых наступил ПО, должны получать лечение после подтверждения ответа не менее чем 12 месяцев и/или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В случае рецидива заболевания у субъекта с подтвержденным ПО после прекращения лечения, но до окончания исследования, разрешено однократное возобновление лечения на усмотрение исследователя и после согласования с медицинским наблюдателем. Чтобы подходить для возобновления лечения, субъект не должен был испытывать какую-либо токсичность, приведшую к прерыванию изначальной терапии Авелумабом. Субъекты, возобновившие лечение, останутся в исследовании и будут получать лечение и наблюдаться согласно протоколу и графику "до прогрессирования" в Графике оценивания.

Субъекты в фазе поддержания будут получать исследуемое лечение до прогрессирования заболевания (ПЗ) по RECIST v1.1, значительного клинического ухудшения (клинического прогрессирования), неприемлемой токсичности, отзыва согласия или выполнения любого критерия досрочного исключения из исследования или отказа от исследуемого препарата.

Ведение субъектов во время исследования будет основываться на оценках исследователя, в то время как конечные точки исследования будут основываться на оценках НЭК. Для получения исследуемого лечения и оценки эффективности и безопасности субъекты будут посещать клинику через равномерные интервалы. После завершения фазы поддержания субъекты войдут в фазу последующего наблюдения.

Планируемое количество субъектов: Планируется, что в фазу индукции химиотерапией войдут приблизительно 629 субъектов, а 440 субъектов будут рандомизированы в фазу поддержания.

Первичная конечная точка: Первичной конечной точкой исследования является ОВ, определяемая как время (в месяцах) от рандомизации до даты смерти, независимо от фактической причины смерти субъекта.

Вторичные конечные точки: Ключевые вторичные конечные точки включают ВБП и лучший объективный ответ (ЛОО) по RECIST v1.1 согласно решению НЭК. Другие вторичные конечные точки включают изменения в результатах по оценке пациента / качестве жизни (оцениваемые по опросниках EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30 и модулю EORTC QLQ-ST022).

Эксплоративные конечные точки:

уменьшение опухоли в целевых поражениях в каждый момент времени от исходного состояния,

уровни экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках и клетках микроокружения опухоли в исходном состоянии и их связь с избранными параметрами клинического ответа,

молекулярные, клеточные и растворимые маркеры периферической крови и/или опухолевой ткани, которые могут быть важны для механизма действия или ответа/резистентности к Авелумабу.

Продолжительность ответа на Авелумаб

Время до ответа на Авелумаб

Групповая ФК Авелумаба и индивидуальные экспозиции препарата на основании выборочного взятия образцов ФК

Ответ на экспозицию (безопасность и эффективность экспозиции) Авелумаба в отношении выбранных конечных точек безопасности и эффективности

иммуногенность Авелумаба. Конечные точки по безопасности: Конечные точки безопасности включают нежелательные явления (НЯ), выявленные в процессе исследования и оцененные согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI), (СТСАЕ) v 4.03, физикальные обследования, клинические лабораторные показатели, сопутствующие лекарственные препараты, показатели жизненно важных функций, параметры электрокардиограммы и ОС по ECOG.

Ключевые критерии участия: Субъекты мужского или женского пола возрастом>18 лет, на момент вхождения в исследование имеющие общее состояние по ECOG от 0 до 1, зафиксированный формалином и залитый парафином блок с опухолевой тканью или не менее чем 7-ю (предпочтительно 10-ю) неокрашенными срезами опухоли, подходящими для оценки экспрессии PD-L1, не менее чем 1 измеримое опухолевое поражение и подтвержденная гистологически неоперабельная, местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или ГЭС.

Ключевые критерии исключения: Предварительная терапия любым антителом или лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегулирующие белки, параллельная противораковая терапия либо иммунодепрессанты. Другие критерии исключения включают тяжелую реакцию гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень >3 по СТСАЕ v 4.03), наличие в анамнезе анафилаксии, неконтролируемой астмы (она же 3 или более признака частично контролируемой астмы), сохраняющуюся токсичность, связанную с предыдущей терапией, степени>1 по СТСАЕ v 4.03 и предварительную химиотерапию неоперабельной, местнораспространенной или метастатической аденокарциномы желудка или ГЭС.

Исследуемое лекарственное средство: доза/способ введения/график приема: Авелумаб будут вводить в виде 1-часового ВВ-вливания по 10 мг/кг раз в 2-недельный цикл лечения до ПЗ или неприемлемой токсичности. С целью смягчения связанных с вливанием реакций субъекты будут получать премедикацию блокаторами гистаминового рецептора HI (HI) и ацетаминофеном за 30-60 минут до каждого вливания Авелумаба. Премедикация антигистаминным средством и парацетамолом (ацетаминофеном) приблизительно за 30-60 минут до каждой дозы Авелумаба обязательна (например, 25-50 мг дифенгидрамина и 500-650 мг парацетамола [ацетаминофена], ВВ либо пероральный эквивалент). Этот протокол может быть при необходимости модифицирован в зависимости от местных стандартов лечения и рекомендаций, при условии, что он не будет включать системных кортикостероидов и должен быть задокументирован как сопутствующие лекарственные препараты.

Терапия сравнения: Химиотерапию во время фазы поддержания будут вводить согласно следующим правилам:

1. Для субъектов, рандомизированных для приема Авелумаба: Авелумаб будут вводить в дозе 10 мг/кг в виде 1-часового ВВ-вливания раз в 2 недели

2. Для субъектов, рандомизированных для приема химиотерапии: продолжение того же двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин, что и в фазе индукции, 2 дополнительных цикла:

После завершения двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин во время фазы поддержания все пациенты продолжат получать нпп.

Пациенты могут получать монотерапию S1 как поддерживающую после 2 циклов

двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин, если монотерапия S1 утверждена для использования в качестве СЛ в учреждении исследователя.

Пациентам, принимающим химиотерапию, разрешены коррекции дозы после начальной дозы, если продолжение двухкомпонентного протокола оксалиплатин-фторпиримидин невозможно из-за токсичности.

Терапию будут вводить до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или принятой максимальной продолжительности для выбранных агентов.

Планируемая продолжительность исследования и лечения на субъекта: В данном исследовании лечение химиотерапией во время фазы индукции будет продолжаться 12 недель, с последующей фазой поддержания либо Авелумабом, либо продолжением того же протокола химиотерапии, что и на фазе индукции, который будут продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Субъекты, принимающие Авелумаб, у которых наступил ПО, должны получать лечение после подтверждения ответа не менее чем 12 месяцев и/или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Статистические методы: Первичной конечной точкой является ОВ, и она будет считаться доказательством, подтверждающим эффективность. Первичной анализируемой выборкой будет выборка ITT. Частоту ошибок первого типа для первичной конечной точки (ОВ) и двух ключевых вторичных конечных точек (ВБП и ЛОО) будут контролировать на уровне 2,5% (односторонний) путем процедуры иерархического теста. Ключевую вторичную конечную точку ВБП будут проверять, только если тест, связанный с гипотезой первичной конечной точки (ОВ), является значимым. Точно так же ключевую вторичную конечную точку ЛОО будут проверять, только если тест, связанный с гипотезой ключевой вторичной конечной точки ВБП, является значимым. Фактором стратификации будет являться регион (Азия и не Азия).

Размер выборки: Размер выборки для данного исследования определяется первичной конечной точкой - ОВ. Исследование управляется исходами. Первичный анализ ОВ будет проведен после наступления 336 смертей во время фазы поддержания и долговременного последующего наблюдения. Будет также выполнен промежуточный анализ эффективности после 252 смертей (т.е., 75% планируемого максимального количества событий ОВ), с использованием функции зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации Лана-Деметса для граничного критерия эффективности О'Брайена-Флеминга. При 336 смертях исследование обеспечивает ~90% материала для первичного анализа конечных точек. Номинальные односторонние альфа-уровни составляют 0,0096 и 0,0221 для промежуточного и финального анализа, соответственно. Предполагая, что приблизительно 70% субъектов, принявших участие в фазе индукции, останутся подходящими для фазы поддержания после завершения фазы индукции, приблизительно 629 субъектов будут принимать участие в фазе индукции, что дает 440 подходящих субъектов, рандомизированных на фазе поддержания, для наблюдения 336 событий ОВ.

Пример 11

Данный пример описывает многоцентровое открытое исследование фазы III Авелумаба в качестве терапии третьей линии неоперабельной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения. Цель этого исследования - показать превосходство лечения Авелумабом плюс наилучшей паллиативной помощью над химиотерапией по выбору врача плюс наилучшей паллиативной помощью.

Приблизительно 330 годных пациентов, не отобранных предварительно по экспрессии PD-L1 (общее состояние по ECOG 0-1, подтвержденная гистологически неоперабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального соединения [ГЭС], свежая или архивная ткань для оценки экспрессии PD-L1, 2 предыдущих курса системного лечения неоперабельной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или ГЭС, отсутствие предварительной терапии антителом или лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегулирующие белки, параллельной противораковой терапии либо иммунодепрессантов среди прочих критериев включения/исключения) будут рандомизированы для приема либо НПП+Авелумаб в дозе 10 мг/кг в виде 1-часового внутривенного вливания Q2W, либо НПП±химиотерапия (по выбору врача иринотекан [150 мг/м²] или паклитаксел [80 мг/м²] у пациентов, годных для приема химиотерапии). Пациенты, не годные для химиотерапии, будут получать НПП Q3W.

Первая группа: Экспериментальная: Авелумаб+наилучшая паллиативная помощь (НПП)

Авелумаб будут вводить в виде 1-часового внутривенного (ВВ) вливания по 10 миллиграмм на килограмм (мг/кг) раз в 2-недельный цикл лечения до подтвержденного прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности вместе с наилучшей паллиативной помощью (НПП).

Наилучшая паллиативная помощь определяется как лечение, назначаемое с целью максимизировать качество жизни без конкретного противоракового режима и основывающееся на усмотрении исследователя.

Вторая группа: Действующий препарат сравнения: Химиотерапия по выбору врача

Химиотерапия по выбору врача включает следующие:

Паклитаксел+НПП или

Иринотекан+НПП или

Только НПП: Субъекты, которые не сочтены годными к приему паклитаксела или иринотекана в предусмотренной дозе и по предусмотренному графику, будут получать НПП на усмотрение исследователя раз в 3 недели.

Иринотекан будут вводить в дозе 150 мг/м² в 1-й и 15-й день 4-недельного цикла лечения до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности вместе с НП.П. Паклитаксел будут вводить в дозе 80 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й день 4-недельного цикла лечения до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности вместе с НП.П. Наилучшая паллиативная помощь определяется как лечение, назначаемое с целью максимизировать качество жизни без конкретного противоракового режима и основывающееся на усмотрении исследователя.

Критерии эффективности:

1. Общая выживаемость: Время (в месяцах) от рандомизации до даты смерти, независимо от фактической причины смерти субъекта.

2. Выживаемость без прогрессирования (ВБП): ВБП определяется как время от даты рандомизации до даты первого задокументированного прогрессирования заболевания (ПЗ) или до смерти по любым причинам в случае отсутствия задокументированного ПЗ, в зависимости от того, какое из событий наступит первым. ВБП будут оценивать по критериям оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v1.1). Прогрессирование заболевания определяется как повышение суммы самых длинных диаметров (СДД) не менее чем на 20%, с наименьшей СДД, задокументированной в исходном состоянии, в качестве точки отсчета, или появление 1 или более новых поражений.

3. Лучший объективный ответ (ЛОО): ЛОО будет определен по RECIST 1.1 и согласно решению Независимого экспертного комитета (НЭК). ЛОО определяется как лучший ответ из любого из полного ответа (ПО), частичного ответа (ЧО), стабильного заболевания (СЗ) и прогрессирующего заболевания (ПЗ), задокументированный от даты рандомизации до прогрессирования или рецидива заболевания (в качестве точки отсчета берут наименьший замер, задокументированный от начала лечения). ПО: Исчезновение каких-либо признаков целевых и нецелевых поражений. ЧО: Уменьшение суммы самых длинных диаметров (СДД) всех поражений не менее чем на 30% от исходного состояния. Стабильное заболевание (СЗ) - недостаточное повышение для признания ПЗ и недостаточное уменьшение для признания ЧО. Прогрессирование заболевания определяется как повышение СДД не менее чем на 20%, с наименьшей СДД, задокументированной в исходном состоянии, в качестве точки отсчета, или появление 1 или более новых поражений.

4. Изменения по сравнению с исходным состоянием согласно Европейскому опроснику оценки качества жизни и результатов медицинского вмешательства по 5 показателям (EQ-5D-5L): Опросник оценки результатов медицинского вмешательства EQ-5D-5L - это средство измерения состояния здоровья, предоставляющее простой наглядный профиль и единое индексное значение. EQ-5D-5L определяет здоровье с точки зрения мобильности, ухода за собой, обычной деятельности, боли/дискомфорта и тревоги/депрессии. 5 рубрик комбинируют длясоздания профилей здоровья. Эти профили переводят в непрерывный единый индексный показатель, используя подбор "один к одному". Самый низкий из возможных показателей -0,59 (невозможность ходить, ухаживать за собою, заниматься обычной деятельностью, очень сильная боль или дискомфорт, очень сильная тревога или депрессия), а самый высокий 1,00 (никаких проблем по всем 5 показателям).

5. Изменения по сравнению с исходным состоянием согласно опроснику Европейской организации по исследованию и лечению рака "Общее состояние здоровья и качество жизни" (EORTC QLQ-C30): EORTC QLQ-C30 - это опросник из 30 вопросов, используемый для оценки общего качества жизни (КЖ) онкобольных. Он состоит из 15 доменов: 1 шкала общего состояния здоровья (ОСЗ), 5 функциональных шкал (физическая, ролевая, когнитивная, эмоциональная, социальная) и 9 симптоматических шкал/рубрик (усталость, тошнота и рвота, боль, одышка, нарушения сна, потеря аппетита, запор, диарея, финансовые последствия). Показатель EORTC QLQ-C30 ОСЗ/КЖ различается от 0 до 100; чем выше показатель, тем лучше ОСЗ/КЖ. Показатель 0 отражает очень плохое физическое состояние и КЖ. Показатель 100 отражает отличное общее физическое состояние и КЖ.

5. Изменения по сравнению с исходным состоянием согласно показателям опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака "Качество жизни применительно к раку желудка" (EORTC ST022): QLQ-ST022 -это опросник по качеству жизни при раке желудка. Он содержит 22 вопроса, касающиеся заболевания, связанных с лечением симптомов, побочных эффектов, затруднения глотания, аспектов питания и вопросы об эмоциональных проблемах при раке желудка (затруднение глотания, боль, рефлюкс, ограничения в еде, тревога, сухость во рту, внешний вид тела и потеря волос). По каждой шкале симптома или отдельной рубрике участников оценят по 4-балльной шкале (1 - ни в малейшей степени; 2 - немного; 3 - ощутимо; 4 - очень сильно). Все шкалы и показатели отдельных рубрик имеют значения от 0 до 100. По каждой шкале симптома или отдельной рубрике более высокий показатель отражает высокий уровень симптомов и проблем, т.е. 0 - нет симптомов, 100 - самые тяжелые симптомы.

Критерии участия:

Пациенты - мужчины и женщины возрастом более или равно (>=) 18 лет

Заболевание должно быть измеримо по RECIST 1.1

У субъектов гистологически подтверждена неоперабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального соединения [ГЭС]

Общее состояние по Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) (ОС) от 0 до 1 на момент начала исследования

Прогнозируемая продолжительность жизни более чем 12 недель

Достаточные гематологическая, печеночная и почечная функции, как определено протоколом

Негативный тест на беременность по анализу крови при скрининге (для способных к деторождению женщин)

Эффективная контрацепция как для женщин, так и для мужчин, если существует риск зачатия Могут также применяться другие критерии, определяемые протоколом.

Критерии исключения:

Предварительная терапия любым антителом или лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегуляторные белки

Параллельная противораковая терапия

Обширное оперативное вмешательство

Субъекты, принимающие иммунодепрессанты (такие как стероиды) по любой причине, должны свернуть прием этих лекарств до начала исследуемого лечения (за исключением субъектов с недостаточностью надпочечников, которые могут продолжать принимать кортикостероиды в дозе физиологического замещения, эквивалентной менее чем [<] 10 мг преднизона в день).

Все субъекты с метастазами в головной мозг, за исключением отвечающих следующим критериям: а. Метастазы в головной мозг были пролечены локально, и b. В настоящее время нет неврологических симптомов, связанных с мозговой локализацией заболевания (последствия лечения метастазов в головной мозг приемлемы)

Злокачественное заболевание в анамнезе (не рак желудка) за последние 5 лет, за исключением базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ (мочевого пузыря, шейки матки, толстой и прямой кишки, молочной железы)

Трансплантация органов в анамнезе, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток Значительные острые или хронические инфекции

Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего вещества

Известная тяжелая реакция гиперчувствительности на моноклональные антитела, наличие в анамнезе анафилаксии или неконтролируемой астмы (она же 3 или более признака частично контролируемой астмы),

Сохраняющаяся токсичность, связанная с предыдущей терапией, за исключением алопеции

Невропатия степени выше (>) 3

Беременность или лактация

Известное злоупотребление алкоголем или лекарствами

Неконтролируемое интеркуррентное заболевание в анамнезе, включая гипертонию, активную инфекцию, диабет

Клинически значимое (т.е., активное) сердечно-сосудистое заболевание

Любые другие значимые заболевания, которые могут понизить переносимость субъектом исследуемого лечения

Любое психиатрическое состояние, которое будет препятствовать пониманию или предоставлению информированного согласия и ограничит согласие с требованиями исследования

Вакцинация на протяжении 4 недель до первой дозы Авелумаба и во время исследования запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин

Недееспособность или ограниченная дееспособность

Пример 12

Данный пример описывает многоцентровое, многонациональное рандомизированное открытое исследование фазы III в параллельных группах Авелумаба плюс наилучшая поддерживающая помощь (НПП) по сравнению с только НПП у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, чье заболевание не прогрессировало после завершения химиотерапии первой линии платиносодержащими препаратами. Главной целью данного исследования является сравнение поддерживающей терапии Авелумабом плюс наилучшей паллиативной помощью (НПП) и только НПП для определения, оказывает ли Авелумаб влияние на выживаемость пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, который не ухудшился во время или по завершению химиотерапии первой линии.

Первичные критерии эффективности:

Общая выживаемость: Общая выживаемость определяется как период времени от рандомизации до даты смерти по любой причине. Последние пациенты, о которых известно, что они живы, будут цензурироваться на дату последнего контакта.

Вторичные критерии эффективности:

Выживаемость без прогрессирования (ВБП): ВБП определяется как время от даты рандомизации до даты первого задокументированного объективного прогрессирования заболевания (ПЗ) или до смерти по любым причинам, в зависимости от того, какое из событий наступит первым.

Объективный ответ (00): Объективный ответ определяется как полный ответ (ПО) или частичный ответ (ЧО) по RECIST v1.1, задокументированный от даты рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине.

Продолжительность ответа: Продолжительность ответа (ПрО) у пациентов с объективным ответом по RECIST v1.1 определяют как время от первого задокументированного объективного ответа опухоли (ПО или ЧО) до первого задокументированного объективного прогрессирования опухоли или смерти по любой причине, в зависимости от того, какое из событий наступит первым.

Контроль заболевания: Контроль заболевания (КЗ) определяется как ПО, ЧО или стабильное заболевание (СЗ) по RECIST v1.1, задокументированное от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине.

Время до ухудшения (ВДУ): ВДУ определяется как время от исходного состояния до первого момента повышения у пациента показателя "FACT - Рак мочевого пузыря, связанные с болезнью симптомы, субшкала - Физические" (FB1SI-DRS-P).

EuroQoL EQ-5D: Европейский опросник по качеству жизни: Заполняемый пациентом опросник на 6 рубрик, предназначенный для оценки состояния здоровья по показателям единого индексного значения или практического показателя. EuroQol EQ 5D содержит 2 компонента: профиль состояния здоровья, в котором индивидуумы оценивают уровень своих проблем (нет, немного или средние, очень сильные) в пяти сферах (мобильность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия), и визуальная аналоговая шкала (ВАШ), в которой пациенты дают оценку своему общему состоянию здоровья от 0 (худшее из вообразимых) до 100 (лучшее из вообразимых).

Cmax: Cmax определяется как максимальная концентрация Авелумаба в плазме.

Ctrough: Ctrough определяется как остаточная концентрация в плазме в конце интервала между приемами Авелумаба.

Частота встречаемости антител против лекарства (АПЛ): Процентная доля пациентов, принимающих Авелумаб, с положительными АПЛ и нейтрализующими антителами.

Биомаркеры опухолевой ткани: Анализ для оценки возможных биомаркеров, предсказывающих чувствительность или резистентность к Авелумабу, включая экспрессию PD-L1, но не ограничиваясь ею.

Частота встречаемости нежелательных явлений: Частота встречаемости у пациентов возникших в ходе лечения нежелательных явлений, классифицированных согласно NCI СТСАЕ v4.03.

Частота встречаемости отклонений лабораторных показателей: Частота встречаемости у пациентов отклонений показателей лабораторных анализов, классифицированных согласно NCI СТСАЕ v4.03.

Другие заданные критерии эффективности:

Противоопухолевая активность по irRECIST: Объективный ответ и ВБП будут оценивать по критериям иммуноопосредованного ответа (irRECIST).

Прогнозируемое количество участников: 668

Группа А: Авелумаб + наилучшая паллиативная помощь (НПП)

Биопрепарат/вакцина: Авелумаб

10 мг/кг в виде 1-часового внутривенного вливания каждые 2 недели (Q2W) в 4-недельных циклах

Другое: Наилучшая паллиативная помощь

НПП будут назначать, как посчитает нужным лечащий врач, и она может включать лечение антибиотиками, нутритивную поддержку, коррекцию метаболических расстройств, оптимальный контроль симптомов и купирование боли (включая паллиативную лучевую терапию) и т.д. НПП не включает какой-либо активной противоопухолевой терапии, хотя местная лучевая терапия изолированных поражений с паллиативной целью приемлема.

Группа В: Только наилучшая паллиативная помощь (НПП)

Другое: Наилучшая паллиативная помощь

НПП будут назначать, как посчитает нужным лечащий врач, и она может включать лечение антибиотиками, нутритивную поддержку, коррекцию метаболических расстройств, оптимальный контроль симптомов и купирование боли (включая паллиативную лучевую терапию) и т.д. НПП не включает какой-либо активной противоопухолевой терапии, хотя местная лучевая терапия изолированных поражений с паллиативной целью приемлема.

Пример 13

Данный пример описывает исследование фазы 1b Авелумаба на японских пациентах с распространенной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (РЖ/ГЭС) на основании уровня экспрессии PD-L1. Целью настоящего исследования является демонстрация безопасности и клинической активности.

Пациенты получали Авелумаб по 10 мг/кг Q2W ВВ-вливанием до подтвержденного прогрессирования, неприемлемой токсичности или досрочного исключения. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали лучшую частоту объективных ответов (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0. Экспрессию PD-L1 в свежих образцах тканей, собранных не более чем за 6 месяцев до исследования, и в архивных образцах оценивали иммуногистохимическим исследованием, используя различные пороговые значения. По состоянию на 11 марта 2015 года лечение получали 20 пациентов с медианой времени наблюдения 6 месяцев. Связанные с проводимым лечением НЯ (СПЛНЯ) любой степени наступили у 18/20 пациентов (90%); 1 пациент (5%) сообщил о СПЛНЯ 3-й степени (повышенная аланинаминотрансфераза). Связанных с проводимым лечением смертей не произошло. Подтвержденная ЧОО составила 15,0% на основании 3 частичных ответов (ЧО), а частота контроля заболевания (ЧО+стабильное заболевание) составила 65,0%. На основании >1% порога при окрашивании опухолевых клеток пациенты с PD-L1+образцами (n=6 [30,0%]) показали ЧОО 50,0% по сравнению с отсутствием ответов у пациентов с PD-L1- образцами (n=14 [70,0%]). Медиана ВБП составила 12,3 недель (95% ДИ: 3,1, н/оц) для PD-L1+и 11,1 недель (6,0, 12,1) для PD-L1- (порог также>1%). Частота ВБП через 12 недель составила 66,7% (95% ДИ: 19,5, 90,4) и 32,1% (10,2, 56,9) для PD-L1+и PD-L1- пациентов, соответственно. У инфильтрирующих иммунных клеток внутри опухоли не наблюдалось положительности по PD-L1 (порог>10%).

Заключение: Монотерапия Авелумабом показала приемлемый профиль безопасности и клиническую активность у пациентов с РЖ/ГЭС.У PD-L1+пациентов наблюдалась тенденция к более высокой ЧОО по сравнению с PD-L1-пациентами в этой маленькой группе. Анализ продолжается, реализуется увеличение группы до 40 пациентов.

Пример 14

Данный пример описывает исследование фазы I Авелумаба в распространенных эпителиальных опухолях вилочковой железы (ЭОВЖ, тимомах). Целью настоящего исследования является демонстрация безопасности и эффективности у пациентов с рецидивом ЭОВЖ, принимающих участие в исследовании фазы I.

Критерии пригодности: Более чем одна предыдущая стандартная терапия, не было лечения ингибиторами контрольных точек иммунной системы, не было аутоиммунного (АИ) заболевания в анамнезе. Лечение: Av по 10-20 мг/кг вливанием на протяжении 1 часа раз в 2 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Ответы оценивали раз в 6 недель по иммуноопосредованным RECIST 1.1. Сравнительные исследования: PD-1, PD-L1 по ИГХ в опухолевых образцах и анализ периферической крови (иммунологическая подгруппа).

Участие принимали 7 пациентов с тимомой (Т; 1 В1, 3 В2, 2 В3, 1 В2/В3) и 1 с карциномой тимуса (КТ). Медиана возраста - 53 года (39-76). 3 пациента с Т (2 В3, 1 В2/В3) получали Av по 20 мг/кг, и 4 Т (1 В1, 3 В2) и 1 КТ получали Av по 10 мг/кг. Ответы: 4 (57%) пациентов с Т имели ЧО (2 с дозой 20 мг/кг, 2 с 10 мг/кг), 2 (29%) - С3 и 1 (14%) - П3; у 1 пациента с КТ было СЗ. У 3 из 4 пациентов с ЧО ответ наблюдался после 1 дозы Av. Связанные с проводимым лечением нежелательные явления (НЯ, всех степеней) у>15% пациентов были АИ-расстройством у 5 (63%) пациентов и усталостью у 4 (50%) пациентов. НЯ>3 степени были АИ-расстройством (3 степень у 3 (38%) пациентов; 4 степень у 2 (25%) пациентов) и гипокалиемией (4 степень у 1 (13%) пациента). АИ НЯ включали 1 или более из нижеследующих: мышечная слабость, миалгия, миозит, недостаточность дыхательной мускулатуры, хрипота, парестезия, затруднение глотания, одышка, диарея и повышенная креатинкиназа. АИ НЯ у 3 пациентов были быстро и полностью обратимы с помощью стероидов перорально; у 1 пациента устранены не полностью с помощью стероидов перорально и у 1 пациента устранены постепенно с помощью дополнительных средств (IVIG, циклоспорин А). У всех ответивших появились АИ НЯ (у 3 пациентов миозит, у всех после одной дозы Av, и у 1 пациента энтерит), и ответ у 3 пациентов наблюдался до или незадолго после начала приема стероидов, указывая на то, что ответ был связан с Av. После лечения выявлялось уменьшение CTLA4+-регуляторных Т-клеток и снижение соотношения гранулоцитарных супрессорных клеток миелоидного происхождения (СКМП) и моноцитарных скмп.

Заключение: Авелумаб активен при тимоме. Ответ сопровождается развитием АИ НЯ, которые в целом обратимы при помощи стероидов перорально.

Пример 15

Данный пример описывает глобальное многоцентровое исследование фазы III поддерживающей терапии Авелумабом по сравнению с продолжением химиотерапии первой линии у пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим раком желудка.

Первичной целью этого глобального многоцентрового открытого исследования является демонстрация превосходства, определяемого общей выживаемостью или выживаемостью без прогрессирования, поддерживающей терапии Авелумабом по сравнению с продолжением химиотерапии 1Л. Приблизительно 666 годных пациентов будут принимать химиотерапию индукции, и по ее завершению приблизительно 466 пациентов без прогрессирования заболевания будут рандомизированы для получения лечения в фазе поддержания.

Основные критерии пригодности включают: гистологически подтвержденную неоперабельную местнораспространенную или метастатическую (МР/М) аденокарциному желудка или гастроэзофагеального соединения (АЖ/ГЭС), ОС по ECOG 0-1, отсутствие предыдущей химиотерапии для МР/М заболевания, отсутствие предыдущей химиотерапии любым лекарством, нацеленным на Т-клеточные корегулирующие белки, отсутствие параллельной противораковой терапии либо иммунодепрессантов. Пациентов не отбирают по экспрессии PD-L1; HER2+пациенты исключаются.

Во время фазы индукции пациенты получают химиотерапию (оксалиплатин+5-фторурацил+лейковорин или оксалиплатин+капецитабин) на протяжении 12 недель. Пациентов, входящих в фазу поддержания, рандомизируют для приема либо Авелумаба по 10 мг/кг в виде 1-часового внутривенного вливания Q2W, либо продолжения химиотерапии 1Л.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия. Вторичные конечные точки включают лучший объективный ответ, качество жизни (оцениваемое по EQ-5D-5L, EORTC QLQ-С30 и EORTC QLQ-ST022), безопасность по NCI-CTCAE v4.03 и опухолевые биомаркеры. Ответы оценивают по RECIST 1.1 и согласно решению вслепую Независимого экспертного комитета. Набор в исследование начался в декабре 2015 года.

Пример 16

Данный пример описывает глобальное многоцентровое рандомизированное открытое исследование Авелумаба по сравнению с доцетакселом в качестве терапии второй линии для немелкоклеточного рака легкого IIIb/IV стадии или рецидивирующего.

Первичной целью этого исследования является демонстрация превосходства, определяемого общей выживаемостью, Авелумаба над доцетакселом у пациентов с местнораспространенным неоперабельным, метастатическим или рецидивирующим НМКРЛ, чье заболевание прогрессировало после двухкомпонентной терапии платиносодержащими препаратами и чьи опухоли экспрессируют PD-L1 (первичная анализируемая группа). Будет проведена рандомизация примерно 570 пациентов.

Критерии пригодности включают: гистологически подтвержденный НМКРЛ, свежая или архивная опухолевая ткань для оценки экспрессии PD-L1, известный отрицательный статус по мутации EGFR/перестройке ALK и общее состояние по ECOG 0-1. Пациенты получают либо Авелумаб по 10 мг/кг ВВ Q2W, либо доцетаксел в начальной дозе 75 мг/м² (согласно инструкции) ВВ Q3W. Пациентов стратифицируют по PD-L1-статусу и гистологической картине НМКРЛ (плоскоклеточный и неплоскоклеточный).

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.

Вторичные конечные точки включают выживаемость без прогрессирования, частоту объективных ответов, качество жизни (оцениваемое по EQ-5D, EORTC QLQ-C30 и QLQ-LC13) и безопасность по NCI-CTCAE v4.03. Ответы оценивают по RECIST 1.1 и согласно решению вслепую Независимого экспертного комитета по конечным точкам. Пациенты, получающие лечение доцетакселом, не могут переходить в группу Авелумаба, пока планируемые анализы не достигли первичной конечной точки. Набор в исследование начался в апреле 2015 года.

Пример 17

Данный пример описывает исследование фазы 1b исследующее Авелумаб на пациентах с метастатической адренокортикальной карциномой.

Пациенты с мАКК, прогрессировавшей после терапии на основе платины, неотобранные по экспрессии PD-L1, получали лечение Авелумабом по 10 мг/кг ВВ Q2W до прогрессирования, неприемлемой токсичности или досрочного исключения. Предварительное и продолжающееся лечение митотаном было разрешено. Опухоли оценивали каждые 6 недель (RECIST 1.1). Оценивали частоту объективных ответов (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Нежелательным явлениям (НЯ) присваивали степень по NCI-CTCAE v4.0.

По состоянию на 23 октября 2015 года 37 пациентов в группе ITT получали лечение Авелумабом (медиана 8 недель [диапазон 2-48]). Среди всех пролеченных пациентов медиана возраста составила 50 лет (диапазон 23-71), ОС по ECOG было 0 (37,8%) или 1 (62,2%), и медиана количества полученных ранее курсов лечения для метастатической болезни была 1 (диапазон 0-5). Связанные с проводимым лечением (СПЛ) НЯ наступили у 23 пациентов (62,2%); наиболее частыми (>10%) были тошнота степени 1/2 (6 [16,2%]), усталость (5 [13,5%]), лихорадка (5 [13,5%]) и инфузионная реакция (5 [13,5%]). СПЛНЯ>3 степени наступили у 5 пациентов (13,5%, каждого события по 1): гиперкалиемия, повышенная АЛТ, ГГТ или трансаминаза, сепсис, инфекция спинного мозга и пневмонит. Потенциально иммуноопосредованные СПЛНЯ наступили у 4 пациентов (10,8%), включая 1 пациента с пневмонитом 3 степени, который был устранен. Связанных с проводимым лечением смертей не произошло. Среди 19 пациентов с>13 неделями п/набл неподтвержденная ЧОО составила 10,5% (2 ЧО; 95% ДИ: 1,3, 33,1). Стабильное заболевание (СЗ) отмечалось у 5 пациентов (26,3%); частота контроля заболевания составила 36,8% (7/19). Медиана ВБП составила 7,6 недель (95% ДИ: 5,9, 23,9), а частота ВБП через 12 недели составила 30,3% (95% ДИ: 12,3, 50,7).

Заключение: Авелумаб показал приемлемый профиль безопасности и клиническую активность у пациентов с мАКК, причем этот набор данных представляет первое на данный момент исследование средства против PD-(L)1 при этом редком типе опухоли.

1. Способ лечения уротелиальной карциомы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1, где ингибитор является антителом против PD-L1, которое включает в своей тяжелой цепи три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и в своей легкой цепи три участка, определяющих комплементарность (CDR), в соответствии с SEQ ID NO: 4, 5 и 6.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъектом является человек, рецептором PD-1 является человеческий рецептор PD-1 и PD-L1 является человеческим PD-L1.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что рак идентифицирован как PD-L1-положительный рак.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что антитело против PD-L1 является Авелумабом, имеющим последовательности тяжелой цепи в соответствии с SEQ ID NO: 7 или 8 и последовательность легкой цепи в соответствии с SEQ ID NO: 9.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что антитело против PD-L1 вводят в дозе 10 мг/кг массы тела раз в две недели.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что антитело против PD-L1 вводят внутривенным вливанием длительностью один час.

8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что способ приводит к объективному ответу, предпочтительно к полному ответу или частичному ответу.

9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что субъект ранее получал химиотерапию.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что химиотерапия включает платиносодержащий химиотерапевтический препарат.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что химиотерапия является двухкомпонентной терапией на основе платиносодержащих препаратов.

12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что уротелиальная карцинома является местнораспространенной или метастатической.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак не прогрессировал во время или после завершения курса химиотерапии первой линии.