Способ производства 2,4-дигидроксимасляной кислоты

Изобретение относится к способу производства 2,4-дигидроксибутирата, включающему смешивание четырехуглеродного сахара и гидроксид-образующей (основной) соли в растворе, где гидроксид-образующая соль не является гидроксидом свинца. Улучшенный способ облегчают производство 2,4-DHB, который, наряду с прочим, является прекурсором для получения биовозобновляемых химических продуктов и продуктов, используемых при производстве кормов для животных. 19 з.п. ф-лы, 5 табл., 11 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Изобретение относится к производству 2,4-дигидроксимасляной кислоты (2,4-дигидроксибутирата) из эритрозы и других четырехуглеродных углеводов (тетроз).

ИСХОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

[0002] 2,4-дигидроксибутират (также обозначаемый как 2,4-DHB или DHB) является высокоэффективным хиральным интермедиатом и представляет существенный экономический интерес.DHB в водной среде может быть легко преобразован в α-гидрокси-γ-бутиролактон за счет подборки подходящего уровня рН.

[0003] α-гидрокси-γ-бутиролактон является хорошо известным прекурсором для производства заменителя метионина 2-гидрокси-4-(метилтио)бутирата (НМТВ), как это описано в заявке на патент США (U.S. Patent Application) 2009/0318715, который пользуется высоким спросом в производстве кормов для животных. DHB также является многообещающим прекурсором для производства биовозобновляемых химических продуктов, таких как 3-гидроксипропаналь, 3-гидроксипропионовая кислота, 3-пропандиол и малоновая кислота. DHB был получен с применением сложных методов метаболической инженерии, описанных в публикации заявки на патент США (U.S. Patent Application Publication) №2013/0273623 и публикациях заявок на европейские патенты (European Patent Application Publication) №№2841584 A2 и 2872640 Al. Подобные методы метаболической инженерии требуют наличия дорогостоящих исходных материалов и сложных условий проведения реакций. При использовании других путей синтеза также требуются дорогостоящие исходные материалы, такие как НМТВ (см. описание в публикации заявки на патент США №2013/0204016 А1). Все это оставляет потребность в недорогих и экономичных способах производства DHB.

[0004] Реакции сахаров в щелочных условиях изучались, начиная еще с девятнадцатого столетия. Сахара реагируют с гидроксидами достаточно сложными путями, причем как в присутствии кислорода, так и в анаэробных условиях. Например, глюкоза или фруктоза реагируют с газообразным кислородом в щелочном водном растворе (см., например, US 4,125,559 и US 5,831,078) с разрывом связи между атомами углерода 1 и 2, давая преимущественно муравьиную кислоту (от углерода 1) и арабиноновую кислоту (от углеродов 2-6). Кроме того, также получаются значительные количества кислот с более короткими углеродными цепочками, как это было показано в работе Tapani Vuorinen, "Cleavage of the Intermediate Hydroperoxides in the Oxidation of D-Glucose and D-Fructose with Oxygen" [Тапани Вуоринен, "Расщепление промежуточных гидроперекисей в процессе окисления D-глюкозы и D-фруктозы кислородом"], Carbohydrate Research [Исследования углеводов], 141 (1985): 319-332. Анаэробные реакции сахаров в щелочных условиях обычно называются реакциями разложения и приводят к образованию сложных смесей реакционных продуктов, которые с трудом поддаются анализу, но включают небольшие количества DHB, как это описано в работах Byung Yun Yang и Rex Montgomery, "Alkaline Degradation of Glucose: Effect of Initial Concentration of Reactants" [Байюнг Юн Янг, Рекс Монтгомери, "Щелочное разложение глюкозы: Влияние начальной концентрации реагентов"], Carbohydrate Research [Исследования углеводов] 280 (1996): 27-45 и J.F. Harris, "Alkaline Decomposition of D-Xylose-l-14C, D-Glucose-l-14C, and D-Glucose-6-14C" [Дж.Ф. Харрис, "Щелочное разложение D-ксилозы-1-14С, D-глюкозы-1-14С и D-глюкозы-6-14C"], Carbohydrate Research [Исследования углеводов] 23 (Июль 1972): 207-215. Кроме того, за счет реакции глюкозы с гидроксидами в анаэробных условиях также получают такие соединения, как пищевой краситель Class I Caramel Color (карамельный колер). Известно, что в более мягких щелочных условиях глюкоза всего лишь изомеризуется во фруктозу, как это описано в патенте США 3,256,270. Поскольку кислород слабо растворим в воде, процессы разложения часто начинают происходить в момент доступа воздуха.

[0005] Таким образом, в данной области все еще остается потребность в экономичных методах производства DHB из четырехуглеродных сахаров, таких как эритроза. Эритроза сама по себе является достаточно редким четырехуглеродным сахаром, который лишь совсем недавно стал производиться в промышленных масштабах посредством электрохимического декарбоксилирования, как это описано в публикации заявки на патент США №2007/0181437. В данной заявке на изобретение представлен способ преобразования четырехуглеродных сахаров в четырехуглеродный DHB за счет реакции сахаров в щелочном растворе.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Заявляется способ производства 2,4-дигидроксибутирата, включающий смешивание четырехуглеродного сахара и гидроксид-образующей соли в растворе. В некоторых его вариантах в качестве четырехуглеродного сахара могут выступать треоза или эритрулоза. В некоторых вариантах температура раствора поддерживается на уровне ниже 100°С. В некоторых вариантах четырехуглеродный сахар разбавляется в такой степени, чтобы обеспечивать молярный выход DHB, превышающий 40%. Четырехуглеродный сахар может разбавляться раствором, содержащим DHB. В некоторых вариантах данный способ реализуется за счет реакций, проводимых в системе реактора непрерывного действия. В некоторых вариантах концентрация гидроксида в растворе может составлять от примерно 0,1 М и до примерно 4 М.

[0007] В некоторых вариантах данный способ включает также удаление кислорода из раствора. Кислород может быть удален путем продувки раствора инертным газом, таким как азот, аргон или их смеси. Кислород также может быть удален из раствора путем продувки раствора водородом.

[0008] В некоторых вариантах в качестве четырехуглеродного сахара может выступать эритроза. Эритроза может разбавляться раствором, содержащим одну или несколько других солей органических кислот. Эритроза может разбавляться раствором, содержащим DHB.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

[0009] Понятие "эритроза" относится к четырехуглеродному (тетроза) альдегидному (альдоза) углеводу с химической формулой С₄Н₈О₄, включая его любые стереоизомеры, производные и аналоги. Если не указано иного, в понятие "эритроза" в данном случае включаются (без ограничений) следующие молекулы: D-(-)-эритроза, L(+)-эритроза, D-эритроза, L-эритроза и мезо-эритроза. Ниже показана проекционная формула Фишера (I) для структуры D-эритрозы.

[0010] Понятие "треоза" относится к четырехуглеродному (тетроза) альдегидному (альдоза) углеводу с химической формулой С₄Н₈О₄, включая его любые стереоизомеры, производные и аналоги. Если не указано иного, в понятие "треоза" в данном случае включаются (без ограничений) следующие молекулы: D-(-)-треоза, L(+)-треоза, D-треоза, L-треоза и мезо-треоза.

[0011] Понятие "эритрулоза" относится к четырехуглеродному (тетрулоза) кетонному (кетоза) углеводу с химической формулой С₄Н₈О₄, включая его любые стереоизомеры, производные и аналоги. Если не указано иного, в понятие "эритрулоза" в данном случае включаются (без ограничений) следующие молекулы: D-(-)-эритрулоза, L(+)-эритрулоза, D-эритрулоза, L-эритрулоза и.мезо-эритрулоза.

[0012] "2,4-дигидроксибутират" (также известный как 2,4-DHB или DHB) является органической кислотой и относится к углеводным тетроновым кислотам с химической формулой С₄Н₈О₄ или их солям, включая их любые стереоизомеры, производные и аналоги. Если не указано иного, в понятие "2,4-дигидроксибутират" (также известный как 2,4-DHB или DHB) в данном случае включаются (без ограничений) следующие молекулы: (S)-2,4-дигидроксибутират, (R)-2,4-дигидроксибутират, мезо-2,4-дигидроксибутират и 3-дезокситетронат.

[0013] Применительно к данному документу понятие "производное" означает химически или биологически измененный вариант химического соединения, который структурно подобен родительскому соединению и (реально или теоретически) может быть получен из родительского соединения. Производное может иметь или не иметь отличия в своих химических или физических свойствах от родительского соединения. Например, производное может быть более гидрофильным или иметь измененную реакционную способность по сравнению с родительским соединением. Получение производных (дериватизация), т.е. модификация, может включать замещение одной или нескольких фрагментов (атомных группировок) внутри молекулы, например, изменения в ее функциональных группах, которые не оказывают существенного влияния на функции молекулы, имеющие значения для желаемой цели. Термин "производное" также используется для описания всех сольватов, например, гидратов или аддуктов (типа аддуктов со спиртами), активных метаболитов и солей родительского соединения. Типы солей, которые могут быть получены из родительского соединения, зависят от химической природы функциональных группировок внутри молекулы соединения. Например, кислотные группировки (такие как карбоксильные группы) могут образовывать соли с ионами щелочных и щелочноземельных металлов (например, соли калия, натрия, магния или кальция), а также соли с четвертичными аммониевыми ионами или соли, являющиеся аддуктами (соединениями присоединения) между кислотной группой и аммиаком или физиологически переносимыми органическими аминами, такими как, например, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин). Основные группировки могут образовывать кислотно-аддитивные соли, т.е. соединения присоединения (аддукты) с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота, или с органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, такими как уксусная, лимонная, бензойная, малеиновая, фумаровая, винная кислота или метансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислота. Соединения, которые одновременно содержат и основную, и кислотную группу, например, включают наряду с кислотной карбоксильной группой и аминогруппу, содержащую атом азота с его основными свойствами, могут быть представлены как цвиттер-ионы. Соли могут быть получены обычными общепринятыми способами, хорошо известными специалистам, например, путем добавления соединения к органической или неорганической кислоте в среде какого-либо растворителя или разбавителя или, исходя из другой его соли, путем катионного или анионного обмена.

[0014] Применительно к данному документу, термин "аналог" относится к химическому соединению, структурно подобному другому соединению, но слегка отличающемуся от него по своему составу (например, заменой одного из атомов в молекуле на атом другого элемента или наличием какой-либо дополнительной функциональной группы), которое при этом может или не может быть получено из исходного родительского соединения. Понятие "производное" отличается от понятия "аналог" тем, что для получения производного в качестве исходного материала берется родительское соединение, тогда как для получения аналога в качестве исходного материала данное родительское соединение использовать не обязательно.

[0015] Следует понимать, что любые упоминаемые здесь концентрационные диапазоны, диапазоны процентных содержаний или соотношений компонентов должны включать значения концентраций, процентов или соотношений, представленные попадающими в диапазон целыми числами и их дробными долями (десятыми или сотыми), если иное не оговорено особо. Кроме того, следует понимать, что любые упоминаемые здесь численные диапазоны, касающиеся каких-либо физических свойств, например, показатели степени полимеризации, размеров или толщины, должны включать попадающие в диапазон целые числа, если иное не оговорено особо. Следует понимать, что используемые здесь выше и далее термины, представленные в единственном числе, относятся к "одному или нескольким" из перечисленных компонентов. Например, термин "полимер" относится к одному полимеру или смеси, включающей два и более полимеров. Применительно к данному документу, термин "примерно" относится к расхождениям, которые незначительны для соответствующей цели или функции.

Щелочная конверсия

[0016] Далее представим процесс преобразования четырехуглеродных сахаров в DHB. В некоторых воплощениях четырехуглеродный сахар может быть представлен в виде раствора, к которому затем добавляется гидроксид-ион, образующийся за счет гидролиза при добавлении солей щелочных, щелочноземельных металлов или аммония, либо их водных растворов. Выход DHB в ходе этих реакций в значительной мере зависит от исходной концентрации сахара и концентрации гидроксид-иона в растворе. При данной взятой температуре понижение концентрации четырехуглеродного сахара приводит к повышению выходов DHB, также как и повышение концентрации гидроксид-ионов дает более высокие выходы DHB. При одной и той же концентрации гидроксид-ионов повышение температуры приводит к увеличению выходов DHB. В некоторых вариантах в качестве четырехуглеродного сахара может быть представлена эритроза. В других вариантах в качестве четырехуглеродного сахара могут быть представлены треоза или эритрулоза. В одном из вариантов раствор четырехуглеродного сахара продувается газом, таким как азот, водород, аргон или их смеси, чтобы удалить из этого раствора кислород.

[0017] В некоторых вариантах щелочная конверсия четырехуглеродного сахара в DHB производится путем введения раствора четырехуглеродного сахара в реактор непрерывного действия, содержащий достаточное количество раствора реагента, чтобы разбавить исходный раствор четырехуглеродного сахара до уровня, обеспечивающего высокие выходы DHB. В таком реакторе четырехуглеродный сахар мог бы разбавляться раствором, содержащим основные соли, DHB и/или другие соли органических кислот. Реактор включает средства поддержания заданной температуры реакционного раствора, средства дозированного введения раствора четырехуглеродного сахара, раствора основной соли, а также средства отвода получаемого продукта.

Примеры

[0018] Пример 1

[0019] Был взят водный раствор эритрозы концентрацией 153 грамм на литр. В Таблице 1 представлены результаты экспериментов, в которых указанные объемы раствора эритрозы были добавлены к 10 мл 1 М раствора гидроксида натрия в воде. Полученные смеси затем перемешивались в течение 60 минут при указанных температурах.

[0020] Пример 2

[0021] Был взят водный раствор эритрозы с концентрацией 156 грамм на литр. 1 мл раствора эритрозы добавляли к 100 мл указанного в Таблице 2 щелочного раствора, и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 60 минут.

[0022] Пример 3

[0023] Был взят водный раствор эритрозы с концентрацией 153 грамма на литр. 1 мл раствора эритрозы добавляли к 100 мл 1 М раствора гидроксида натрия, который также содержал органическую соль арабонат натрия в концентрации 2,4 М. Раствор перемешивали в течение 60 минут при 40°С. Проводились количественные определения DHB, которые показали молекулярный выход более 58%.

[0024] Пример 4

[0025] Был взят 100 мл-вый реактор, содержащий 4 М раствор NaOH, и его температура доводилась до 50°С. Затем был взят водный раствор эритрозы концентрацией 80 грамм на литр. В реактор был добавлен раствор эритрозы со скоростью 1 мл в минуту, а 45%-ный раствор NaOH добавлялся со скоростью 0,19 мл в минуту. 1 мл раствора эритрозы был добавлен к 4М раствору гидроксида натрия, а перемешивание полученной смеси производилось в атмосфере аргона. Затем раствор выдерживали при 30°С в течение 60 минут. На протяжении всего эксперимента объем жидкости в реакторе оставался неизменным. Через 4 часа раствор в реакторе анализировали методом ВЭЖХ, и было проведено количественное определение DHB, показавшее его молекулярный выход порядка 46%.

[0026] Пример 5

[0027] Был взят реактор высокого давления объемом 1 л со смесителем, имеющим пустотелый вал, захватывающий свободное пространство над жидкостью. Были взяты 700 мл 4 М раствора NaOH, а реактор нагрели до 50°С. Затем в реакторе подняли давление до 750 psi путем нагнетания газов, указанных в Таблице 3. Затем в реактор добавили 7 мл раствора эритрозы концентрацией 136 г на литр. По прошествии 60 минут растворы анализировали методом ВЭЖХ.

[0028] Пример 6

[0029] 100 мг треозы добавляли к 50 мл 4 М раствора гидроксида натрия и перемешивали при 40°С в течение 60 минут. Затем было проведено количественное определение DHB, показавшее его молекулярный выход, превышающий 56%.

[0030] Пример 7

[0031] Был взят водный раствор эритрулозы концентрацией 152 грамм на литр. 1 мл раствора эритрулозы добавили к 100 мл 2 М раствора NaOH. Затем раствор перемешивали при 50°С в течение 15 минут. После этого было проведено количественное определение DHB, показавшее его молекулярный выход равный 65%.

[0032] Пример 8

[0033] Был взят водный раствор эритрозы концентрацией 136 грамм на литр. 1 мл раствора эритрозы добавили к 200 мл 4 М раствора NaOH с наджидкостным пространством, заполненным водородом. Затем реакционный раствор перемешивали при 40°С в течение различных периодов времени, указанных в Таблице 4. Полученные значения выхода DHB также представлены в Таблице 4.

[0034] Пример 9

[0035] Был взят водный раствор эритрозы с концентрацией 132 грамма на литр. 1 мл раствора эритрулозы добавили к 100 мл 1 М раствора ВаОН. Затем раствор перемешивали при 60°С в течение 100 минут. После этого было проведено количественное определение DHB, показавшее его молекулярный выход равный 20%.

[0036] Пример 10

[0037] Был взят водный раствор эритрозы с концентрацией 135 граммов на литр. По 1 мл раствора эритрозы добавляли к 100 мл раствора NaOH, имеющего значения концентрации, указанные в Таблице 5. Затем растворы перемешивали при 50°С в течение 35 минут. После этого были проведены количественные определения DHB, показавшие значения его молекулярного выхода, также представленные в Таблице 5.

[0038] Пример 11

[0039] Был взят водный раствор эритрозы с концентрацией 135 граммов на литр. 1 мл раствора эритрозы добавили к 100 мл насыщенного раствора гидроксида свинца. Затем растворы перемешивали при 50°С в течение 60 минут. После этого были проведены количественные определения DHB, показавшие отсутствие DHB в реакционном растворе.

[0040] Специалистам в данной области будет очевидно, что изобретение не ограничивается деталями приведенных выше иллюстративных примеров и что настоящее изобретение может быть воплощено и в других конкретных формах в пределах объема изобретения, который определен формулой изобретения, и поэтому желательно, чтобы настоящие варианты воплощения и примеры рассматривались во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничительные, ссылки делались на прилагаемые пункты формулы изобретения, а не на предшествующее описание, и все изменения, подпадающие под смысл и диапазон эквивалентности формулы изобретения, должны считаться охваченными данным изобретением.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1. Способ производства 2,4-дигидроксибутирата, включающий: смешивание четырехуглеродного сахара и гидроксид-образующей (основной) соли в растворе.

2. Способ по п. 1, в котором четырехуглеродным сахаром является эритроза.

3. Способ по п. 1, в котором четырехуглеродным сахаром является треоза или эритрулоза.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором концентрация гидроксид-ионов в растворе составляет от 0,1 М до 4 М.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором температура раствора поддерживается на уровнях ниже 100°С.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором четырехуглеродный сахар разбавляется в достаточной степени, чтобы обеспечивать молярный выход DHB, превышающий 40%.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором четырехуглеродный сахар разбавляется раствором, содержащим DHB.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором эритроза разбавляется раствором, содержащим одну или несколько других солей органических кислот.

9. Способ по любому из пп. 7-8, в котором данный способ получения DHB реализуется в системе реактора непрерывного действия.

10. Способ по любому из пп. 1-9, дополнительно включающий процедуру удаления кислорода из раствора.

11. Способ по п. 10, в котором кислород удаляется путем продувки раствора инертным газом, таким как азот, аргон или их смеси.

12. Способ по п. 10, в котором кислород удаляется путем продувки раствора водородом.

1. Способ производства 2,4-дигидроксибутирата, включающий: смешивание четырехуглеродного сахара и гидроксид-образующей (основной) соли в растворе, где гидроксид-образующая соль не является гидроксидом свинца.

2. Способ по п. 1, в котором четырехуглеродным сахаром является треоза или эритрулоза.

3. Способ по п. 1, в котором температура раствора поддерживается на уровнях ниже 100°С.

4. Способ по п. 1, в котором четырехуглеродный сахар разбавляется в достаточной степени, чтобы обеспечивать молярный выход DHB, превышающий 40%.

5. Способ по п. 1, в котором четырехуглеродный сахар разбавляется раствором, содержащим DHB.

6. Способ по п. 1, в котором данный способ получения DHB реализуется в системе реактора непрерывного действия.

7. Способ по п. 1, в котором концентрация гидроксид-ионов в растворе составляет от 0,1 М до 4М.

8. Способ по п. 7, в котором температура раствора поддерживается на уровнях ниже 100°С.

9. Способ по п. 8, в котором четырехуглеродный сахар разбавляется раствором, содержащим DHB.

10. Способ по п. 1, дополнительно включающий процедуру удаления кислорода из раствора.

11. Способ по п. 10, в котором кислород удаляется путем продувки раствора инертным газом, таким как азот, аргон или их смеси.

12. Способ по п. 10, в котором кислород удаляется путем продувки раствора водородом.

13. Способ по п. 1, в котором четырехуглеродным сахаром является эритроза.

14. Способ по п. 13, в котором эритроза разбавляется раствором, содержащим одну или несколько других солей органических кислот.

15. Способ по п. 13, в котором данный способ получения DHB реализуется в системе реактора непрерывного действия.

16. Способ по п. 13, в котором эритроза разбавляется раствором, содержащим DHB.

17. Способ по п. 13, в котором температура раствора поддерживается на уровнях ниже 100°С.

18. Способ по п. 17, в котором эритроза разбавляется раствором, содержащим одну или несколько других солей органических кислот.

19. Способ по п. 18, в котором данный способ получения DHB реализуется в системе реактора непрерывного действия.

20. Способ по п. 19, дополнительно включающий процедуру удаления кислорода из раствора.