Способ выбора объема оперативного лечения при патологии щитовидной железы
Изобретение относится к биотехнологии, а именно к эндокринной хирургии. Сущность способа: перед оперативным лечением пациентов с патологией щитовидной железы проводится фармакогенетическое тестирование с определением наличия или отсутствия полиморфизма Val174Ala в гене человека SLCO1B1. При выявлении полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, приводящего к увеличению концентрации в плазме тироксин-сульфата на 24%, целесообразно выбрать, при прочих равных условиях, органосохраняющий объем операции на щитовидной железе. Органосохраняющая операция, не требующая в послеоперационном периоде назначения максимальных дозировок левотироксина, не будет способствовать увеличению частоты нежелательных лекарственных реакций, особенно при условии их длительного приема. При выявлении гомозиготы, то есть без полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, целесообразно выбрать, при прочих равных условиях, радикальный объем оперативного лечения. Применение способа на основе фармакогенетического тестирования с выявлением полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1 позволяет прогнозировать в послеоперационном периоде частоту нежелательных лекарственных реакций и возможность определения максимальной безопасной дозы левотироксина натрия при заместительной гормональной терапии послеоперационного гипотиреоза. 3 пр.
Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринной хирургии, и может быть использовано на дооперационном этапе для выбора адекватного объема оперативного пособия с целью прогнозирования частоты нежелательных лекарственных реакций при заместительной гормональной терапии левотироксином натрия в послеоперационном периоде.
Известен способ выбора адекватного объема оперативного пособия у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, который описан И.В. Макаровым с соавторами (Хирургическая тактика лечения больных с заболеваниями щитовидной железы / Аспирантский вестник Поволжья. - 2017. - №1-2. - С. 113-117). В этом способе объем предстоящего оперативного пособия планируется исходя из нозологической формы заболевания. Авторы предложили следующие варианты объема оперативного пособия: при смешанном токсическом зобе - тиреоидэктомия, при токсической аденоме и узловом зобе - гемитиреоидэктомия, при диффузном токсическом зобе - субтотальная резекция щитовидной железы, при многоузловом эутиреоидном зобе - тиреоидэктомия. Применение такого способа предусматривает хирургическую радикальность вмешательства и эндокринологически щадящий подход к выбору объема операции. Учитывая необходимость в заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде, недостатком данного способа является отсутствие прогноза эффективности терапии левотироксином натрия в послеоперационном периоде на основе знания индивидуальных особенностей человека.
Известен способ выбора адекватного объема оперативного пособия у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, который описан Е.Л. Порываевой в диссертационной работе «Оптимизация диагностики и хирургического лечения узловых форм зоба» (Ижевск, 2018 г. ). При этом способе учитываются результаты ультразвукового исследования и элластографии щитовидной железы, наличие компрессионного синдрома, степень пролиферативной активности ткани щитовидной железы на основе определения экспрессии белков Ki67, р53, Тиреоидного Фактора Транскрипции TTF-1, тиреоглобулина. То есть при увеличении щитовидной железы более 100% или при наличии узла(ов) более 5,0 см, при отсутствии объективного роста узлов по данным УЗИ с наличием компрессионного синдрома или при наличии объективного роста узлов по данным УЗИ, показано выполнение элластографии и иммуноцитохимического анализа. По результатам определяется степень (1, 2 и 3) пролиферации ткани щитовидной железы. При 1 степени пролиферации, учитывая низкий риск рецидива и возможной малигнизации, показана органосохраняющая операция -гемитиреоидэктомия, резекция щитовидной железы. При 2 степени, учитывая высокий риск рецидива заболевания, показана радикальная операция -тиреоидэктомия, субтотальная резекция. При 3 степени, учитывая самый высокий риск малигнизации целесообразно выполнение оперативного вмешательства в условиях онкологического стационара.
Применение данного способа позволяет предположить, а в некоторых случаях и определить наличие малигнизации, а также установить степень пролиферативной активности ткани щитовидной железы, что оказывает влияние на выбор объема предстоящего оперативного лечения. Учитывая необходимость в заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде, недостатком данного способа является отсутствие прогноза эффективности терапии левотироксином натрия в послеоперационном периоде на основе знания индивидуальных особенностей человека.
Известен способ выбора адекватного объема оперативного пособия у пациентов с заболеваниями щитовидной железы с помощью математического моделирования, который описан О.С. Олифировой с соавторами. (Способ прогнозирования послеоперационного рецидива многоузлового зоба с помощью математического моделирования, RU 2398289, 2009 г.). Согласно этому способу на дооперационном этапе определяют наличие следующих параметров: возраст до 50 лет (Х3), проживание в зоне зобной эндемии (Х5), поражение обеих долей щитовидной железы (Х6); проводят ультразвуковое исследование, выявляя наличие перинодулярных изменений в тиреоидной ткани (X1); выполняют цитологическое исследование, выявляя наличие аутоиммунного тиреоидита (Х4), многоузлового коллоидного зоба (Х8); определяют предполагаемый объем операции - предельно-субтотальная резекция щитовидной железы (Х2), субтотальная резекция щитовидной железы (Х7); при наличии параметра присваивают значение «1», при его отсутствии - «0», затем определяют значения классифицирующих функций Y1 и Y2: нет риска рецидива:
Y1=-6,74+0,42*X1+0,77*X2+1,73*X3+0,10*X4++2,23*X5+6,34*X6+0,32*X7+2,21*X8, есть риск рецидива:
Y2=-16,23+6,26*X1-7,84*X2+6,11*X3++4,92*X4+6,75*X5+10,48*X6-,03*X7+3,38*X8, и если значение Y2 больше, чем Y1 - есть риск послеоперационного рецидива многоузлового зоба, что является показанием для выполнения предельно субтотальной резекции щитовидной железы; если значение Y1 больше Y2 - нет риска послеоперационного рецидива многоузлового зоба, что указывает на возможность выполнения субтотальной резекции.
Применение данного способа на основании стандартных параметров, определяемых больным многоузловым зобом в амбулаторного-поликлинических условиях и математического моделирования позволяет на дооперационном этапе эффективно прогнозировать риск послеоперационного рецидива с целью выбора объема хирургической операции. Учитывая необходимость в заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде, недостатком данного способа является отсутствие прогноза эффективности терапии левотироксином натрия в послеоперационном периоде на основе знания индивидуальных особенностей человека.
Наиболее близким аналогом к предлагаемому решению (прототипом) является способ, описанный в Российских клинических рекомендациях по ведению пациентов с узловыми формами зоба (Клинические рекомендации: Диагностика и лечение (много) узлового зоба у взрослых. - Москва, 2016 г.). Согласно этим «Клиническим рекомендациям», выбор объема резекции ЩЖ строится с учетом морфологической структуры, полученной при выполнении тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии образований щитовидной железы.
На основании заключения цитологического исследования определяется вероятность злокачественности образования щитовидной железы и оптимальная лечебная тактика в отношении каждого конкретного больного:
- неинформативная пункция - вероятность злокачественности - 1-4%, рекомендуется повторная ТАБ;
- доброкачественное образование - вероятность злокачественности - 0-4%, рекомендуется динамическое наблюдение. Показания к оперативному лечению при доброкачественном заключении биопсии: - синдром компрессии трахеи, установленный на основании КТ; - функциональная автономия с манифестным или субклиническим тиреотоксикозом при невозможности лечения радиоактивным йодом; - косметический дефект, снижающий качество жизни;
- атипия неопределенного значения - вероятность злокачественности - 5-15%, рекомендуется повторная биопсия;
- атипия неопределенного значения повторно - вероятность злокачественности - 20-40%, рекомендуется гемитиреоидэктомия с интраоперационным гистологическим исследованием;
- фолликулярная неоплазия - вероятность злокачественности - 15-30%, рекомендуется гемитиреоидэктомия с интраоперационным гистологическим исследованием;
- фолликулярная неоплазия более 5 см - вероятность злокачественности более 50%, в связи с низкой чувствительностью интраоперационного гистологического исследования и высокой вероятностью повторной операции, возможно обсуждение с пациентом целесообразности выполнения тиреоидэктомии;
- подозрение на злокачественную опухоль - вероятность злокачественности - 60-75%, рекомендуется тиреоидэктомия;
- злокачественная опухоль - вероятность злокачественности - 97-99%, рекомендуется тиреоидэктомия.
Преимуществом данного способа является возможность избежать специфических осложнений и определить необходимую радикальность оперативного лечения при использовании дооперационных данных лабораторной и инструментальной диагностики. Учитывая необходимость в заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде, недостатком данного способа является отсутствие прогноза эффективности терапии левотироксином натрия в послеоперационном периоде на основе знания индивидуальных особенностей человека.
Предлагаемый способ выбора объема оперативного лечения при операциях на щитовидной железе основан на методике дооперационного фармакогенетического тестирования с определением однонуклеотидного полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala, кодирующего транспортеры лекарственных средств.
Целью предлагаемого нами способа является выбор объема оперативного лечения при операциях на щитовидной железе на основе фармакогенетического тестирования с учетом полиморфизма гена SLCO1B1 Val174 Ala.
Поставленная цель достигается тем, что на дооперационном этапе оценивают наличие полиморфизма Val174Ala в гене человека SLCO1B1. Для выполнения данного исследования используется Амплификатор «iCycler iQ5» (BioRad) и диагностические наборы для выявления полиморфизмов в геноме человека методом ПЦР «SNP-ЭКСПРЕСС» в режиме реального времени. Анализу подвергается геномная ДНК человека, выделенная из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь» фирмы «Литех». С образцом выделенной ДНК параллельно проводятся две реакции амплификации - с двумя парами аллель-специфичных праймеров с помощью набора для выявления полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1 также фирмы «Литех». Детекция продуктов амплификации осуществляется прибором автоматически в каждом цикле амплификации. На основании этих данных программа строит кривые накопления флуоресцентного сигнала по заданному для образцов каналу. Результаты анализа позволяют дать три типа заключений: гомозигота по аллели 1, гетерозигота, гомозигота по аллели 2.
При выявлении гомозиготы, то есть без полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, целесообразно выбрать, при прочих равных условиях, радикальный объем оперативного лечения. Поскольку отсутствие полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1 не будет дополнительно увеличивать концентрацию левотироксина натрия в крови при его применении в качестве заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде. В данном случае, выполненная радикальная операция, требующая в послеоперационном периоде назначения максимальных дозировок левотироксина натрия не будет увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций, особенно при условии их длительного приема.
При выявлении гетерозиготы, то есть имеющегося полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, приводящего к увеличению концентрации в плазме тироксин-сульфата на 24% целесообразно выбрать, при прочих равных условиях, органосохраняющий объем операции на щитовидной железе. Поскольку имеющийся полиморфизм Val174Ala в гене SLCO1B1 будет дополнительно увеличивать концентрацию левотироксина натрия в крови при его применении в качестве заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде. В данном случае, выполненная органосохраняющая операция, не требующая в послеоперационном периоде назначения дозировок левотироксина натрия не будет увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций, особенно при условии их длительного приема.
Новизна предлагаемого решения заключается в том, что впервые у пациентов с заболеваниями щитовидной железы, требующих оперативного лечения возможен выбор объема оперативного лечения для персонализированного назначения тиреотропных препаратов в послеоперационном периоде на основе фармакогенетического тестирования с выявлением полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1.
Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».
В процессе разработки способа было проведено обследование 112 пациентов с заболеваниями щитовидной железы, требующих оперативного лечения. Обследование включало получение анамнестических, физикальных, инструментальных и лабораторных данных пациента. В послеоперационном периоде учет производился по лабораторным данным. Учитывалась дозировка левотироксина натрия при достижении целевого уровня ТТГ в зависимости от выполненного объема операции.
Предлагаемый способ выбора объема оперативного лечения при патологии щитовидной железы осуществляется следующим образом: каждому пациенту с патологией щитовидной железы, у которого есть показания к оперативному лечению на дооперационном этапе проводят фармакогенетическое тестирование с учетом полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1. При выявлении гомозиготы, то есть без полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, целесообразно выбрать, при прочих равных условиях, радикальный объем оперативного лечения. Поскольку отсутствие полиморфизма Val174 Ala в гене SLCO1B1 не будет дополнительно увеличивать концентрацию левотироксина натрия в крови при его применении в качестве заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде. В данном случае, выполненная радикальная операция, требующая в послеоперационном периоде назначения максимальных дозировок левотироксина натрия не будет увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций, особенно при условии их длительного приема.
При выявлении гетерозиготы, то есть имеющегося полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, приводящего к увеличению концентрации в плазме тироксин-сульфата на 24% целесообразно выбрать, при прочих равных условиях, органосохраняющий объем операции на щитовидной железе. Поскольку имеющийся полиморфизм Val174Ala в гене SLCO1B1 будет дополнительно увеличивать концентрацию левотироксина натрия в крови при его применении в качестве заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде. В данном случае, выполненная органосохраняющая операция, не требующая в послеоперационном периоде назначения максимальных дозировок левотироксина не будет увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций, особенно при условии их длительного приема.
Предлагаемый способ наглядно иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Пример 1. Пациентка Е., 64 лет, находилась на стационарном лечении в хирургическом отделении с диагнозом: диффузно-многоузловой зоб 4 ст., эутиреоз. При поступлении жалобы на дискомфорт в области шеи при глотании, ощущение инородного тела в проекции правой доли щитовидной железы. Показатели крови: уровень ТТГ - 1,46 (референсные значения 0,27-4,2) мкМЕ/мл, уровень Св. Т4 - 20,6 (референсные значения 12-22) пмоль/л. УЗИ щитовидной железы: суммарный объем 57,2 см3, перешеек - 8,0 мм; в правой доле в верхне-среднем сегменте гипоэхогенное образование размером 41,9*32,8*29,5 мм, в н/сегменте изоэхогенное образование 14,4*11,3 мм; в левой доле четыре узловых образования от 11,2*9,3*8,1 мм до 29,1*25,5*20,1 мм. Пациентке показано оперативное лечение. Перед выбором объема операции: органосохраняющего или радикального, пациентке было выполнено генетическое тестирование на полиморфизм гена SLCO1B1 Val174Ala.
Заключение: SLCO1B1 Val174Ala - ТТ - норма - аллели, отвечающие за повышенный риск развития побочных эффектов не обнаружены. После получения фармако-генетического тестирования, в результате которого была выявлена гомозигота ТТ, при наличии которой в крови дополнительно не увеличивается концентрация препарата левотироксина натрия, пациентке был выполнен радикальный объем оперативного пособия - удаление всей щитовидной железы.
Пример 2.
Пациентка К., 53 лет, обратилась за консультацией к хирургу-эндокринологу по поводу наличия патологии щитовидной железы. При осмотре пациентка жаловалась на ощущение дискомфорта при глотании, доскомфорта при дыхании в положении лежа на спине. УЗИ щитовидной железы: суммарный объем 46,3 см3, перешеек - 6,0 мм; в левой доле в верхнем сегменте изоэхогенное образование размером 36,2*26,8*25,3 мм, в н/сегменте гипоэхогенное образование 16,1*13,1*10*8 мм; в правой доле три узловых образования от 11,2*8,9*9,1 мм до 22,3*21,5*20,1 мм. Показатели крови: уровень ТТГ - 2,31 (референсные значения 0,27-4,2) мкМЕ/мл, уровень Св. Т4 - 16,8 (референсные значения 12-22) пмоль/л. После осмотра и изучения результатов лабораторного и инструментального обследования, пациентке было выставлено показание к оперативному лечению по поводу многоузлового зоба 3 степени. Пациентка была направлена для выполнения генетического тестирования на полиморфизм гена SLCO1B1 Val174Ala для определения объема оперативного лечения: органосохраняющего или радикального.
Заключение: SLCO1B1 Val174Ala - ТС - выявлены аллели, отвечающие за повышенный риск развития побочных эффектов. В связи с более высоким риском развития побочных эффектов, максимальная доза левотироксина должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа ТТ (норма). После получения фармако-генетического тестирования, в результате которого была выявлена гетерозигота ТС, при наличии которой в крови увеличивается концентрация левотироксина натрия, пациентке было выполнен органосохраняющий объем оперативного пособия - резекция щитовидной железы с оставлением собственной функционирующей ткани.
Пример 3 (архивный ретроспективный случай). Пациентка В., 61 года, находилась на стационарном лечении в хирургическом отделении с диагнозом: многоузловой зоб 4 степени, эутиреоз. При поступлении жаловалась ощущение инородного тела в области шеи, покашливание. УЗИ щитовидной железы: суммарный объем 67,2 см3, перешеек - 7,0 мм; в левой доле во всех сегментах определяются несколько изоэхогенных образований размером от 11,6*101*8,2 мм до 26,1*23,2*18,1 мм; в правой доле узловые образования от 19,1*14,9*10,1 мм до 24,1*20,5*16,3 мм. Показатели крови: уровень ТТГ - 3,88 (референсные значения 0,27-4,2) мкМЕ/мл, уровень Св. Т4 - 13,2 (референсные значения 12-22) пмоль/л. После осмотра и изучения результатов лабораторного и инструментального обследования, пациентке было выставлено показание к оперативному лечению и выполнен радикальный объем операции - экстирпация щитовидной железы.
В послеоперационном периоде, эндокринологом поликлиники пациентке была назначена гормональная заместительная терапия левотироксином натрия. Учитывая полное отсутствие щитовидной железы, препарат левотироксин натрия был назначен в дозировке 112,5 мкг в день, при котором уровень ТТГ - 3,01 (референсные значения 0,27-4,2 мкМЕ/мл) находился в пределах нормы. Через 5 месяцев от начала приема препарата пациентка начала жаловаться на появившиеся кожную сыпь по всему телу и кожный зуд. Данные клинические проявления являются побочным действием применения препарата левотироксин натрия. При уменьшении дозировки препарата с 112,5 мкг до 100 мкг, кожный зуд исчез, а кожная сыпь приобрела бледный цвет. При уменьшении дозировки и уменьшения побочного действия препарата у пациентки повысился уровень ТТГ -3,01→5,3 (референсные значения 0,27-4,2 мкМЕ/мл).
Пациентка была вызвана на плановую консультацию, где было рекомендовано выполнить фармако-генетическое тестирование на полиморфизм гена SLCO1B1 Val174Ala.
Заключение: SLCO1B1 Val174Ala - ТС - выявлены аллели, отвечающие за повышенный риск развития побочных эффектов. В связи с более высоким риском развития побочных эффектов, максимальная доза левотироксина должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа ТТ (норма). То есть, выявленное наличие полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, приводящего к увеличению концентрации в плазме тироксин-сульфата на 24%, дополнительно увеличивает концентрацию левотироксина натрия в крови при его применении в качестве заместительной гормональной терапии в послеоперационном периоде. На фоне этого назначение стандартных дозировок препарата левотироксин натрия привело к нежелательному увеличению концентрации препарата в крови и способствовало появлению нежелательных лекарственных реакций в виде кожной сыпи и кожного зуда.
Исходя из вышесказанного, пациентке необходимо было выполнить органосохраняющий объем операции, не требующий в послеоперационном периоде назначения максимальных дозировок левотироксина, что позволило бы избежать появления нежелательных лекарственных реакций в виде кожной сыпи и кожного зуда.
Предлагаемый способ применен в хирургическом отделении негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Ярославль открытого акционерного общества «Российские железные дороги».
Способ выбора объема оперативного лечения при операциях на щитовидной железе, учитывающий морфологическую структуру на основании результата цитологического исследования, отличающийся тем, что дополнительно учитывают результат фармакогенетического тестирования с определением наличия или отсутствия однонуклеотидного полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1, кодирующего транспортеры лекарственных средств: при выявлении гетерозиготы, то есть наличия полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, целесообразно выбрать, органосохраняющий объем операции; при выявлении гомозиготы, то есть отсутствия полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, целесообразно выбрать, радикальный объем оперативного лечения.
