Анальгетическое средство на основе 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-c]пиразола

Настоящее изобретение относится к применению 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола формулы (I) в качестве анальгетического средства

(I).

Техническим результатом настоящего изобретения является поиск в ряду пирроло[3,4-с]пиразол-6-онов соединения с выраженной анальгетической активностью, увеличивающего время рефлекторного ответа при раздражении болевых рецепторов и обладающего низкой токсичностью. 2 табл.

 

Изобретение относится к биологической активности одного из веществ ряда 6-оксопирроло[3,4-с]пиразола, а именно 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола формулы:

которая позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное анальгетическое действие.

Ближайший аналог по структуре - гидрохорид 5-(2-аминопропил)-3-метил-6-оксо-1,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола [Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами и 1,2-диаминопропаном. Химические свойства полученных соединений. / Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн, З.Г. Алиев и др. // - Журн. орг. химии. - 2010 - Т. 46, вып. 6. - с. 879-887] - формулы:

который взят за прототип, был подвергнут биологическим испытаниям и не обладает анальгетическим действием.

Эталонами сравнения являются N-(4-нитро-2-феноксифенил)метансульфонамид (нимесулид) [https://www.vidal.ru/drugs] формулы:

и метамизол натрия [https://www.vidal.ru/drugs] формулы:

которые применяются в медицинской практике и являются аналогами по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду пирроло[3,4-с]пиразол-6-онов соединения с выраженной анальгетической активностью, увеличивающего время рефлекторного ответа при раздражении болевых рецепторов и обладающего низкой токсичностью. Это достигается проведением биологических испытаний 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола [Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами и 1,2-диаминопропаном. Химические свойства полученных соединений. / Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн, З.Г. Алиев и др. // - Журн. орг. химии. - 2010 - Т. 46, вып. 6. - с. 879-887] и анализом результатов опытов.

Острую токсичность заявляемого соединения определяли на 12 нелинейных белых мышах обоего пола массой 20-25 г. Соединение вводили в возрастающих дозах внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Контрольной группе внутрибрюшинно вводили эквиобъемные количества 2% крахмальной слизи. Для определения средней летальной дозы использовали экспресс-метод Прозоровского В.Б. [Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41, №4. - с. 497-502].

Наблюдение за животными проводили в течение 14 суток после введения каждой дозы. Фиксировали количество погибших особей в каждой группе. Установлено, что LD50 обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1630 мг/кг.

Анальгетическую активность определяли на белых беспородных мышах массой 22-30 г., содержащихся на обычном рационе вивария, по методике «горячая пластинка» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012 - 944 с.]. Опытные и контрольные группы состояли из 6 особей.

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в правую подвздошную область в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 30 мин до эксперимента. Контрольной группе внутрибрюшинно вводили эквиобъемные количества 2% крахмальной слизи. В качестве препаратов-эталонов использовали метамизол натрия и нимесулид, которые вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 30 мин до эксперимента.

Животных помещали на разогретую до 56°С металлическую поверхность, окруженную цилиндром. Регистрировали время с момента помещения на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на болевое раздражение (облизывание задних лап, прыжки, отдергивание задней лапы). Критерием анальгетического эффекта считали достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества по сравнению с контролем.

Статистическую обработку результатов экспериментов проводили с применением программы STATc вычислением критерия Фишера-Стьюдента. Результат считали достоверным при р≤0,05.

Таким образом, 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразол обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким анальгетическим действием при раздражении терморецепторов боли. По безопасности он превосходит оба препарата-эталона, а по анальгетической активности примерно в 7 раз активнее метамизола натрия и практически не уступает нимесулиду. Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих анальгетическим действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Трехкомпонентная реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами и 1,2-диаминопропаном. Химические свойства полученных соединений. / Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн, З.Г. Алиев и др. // - Журн. орг. химии. - 2010 - Т. 46, вып. 6. - с. 879-887.

2. https://www.vidal.ru/drugs

3. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41, №4. - с. 497-502.

4. http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidlite.jsp

5. В.Э.Колла, Б.Я. Сыропятов. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. - М.: Медицина. - 1998. - 263 с.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977.

7. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012 - 944 с.

Применение 5-(2-аминопропил)-6-оксо-3,4-дифенилпирроло[3,4-с]пиразола формулы (I) в качестве анальгетического средства

(I)



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемым солям, где: X представляет собой CH или N; A-R3 выбирают из: и т.д.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, имеющему формулу, указанную ниже, или его фармацевтически приемлемой соли: .В котором А выбран из В выбран из С представляет собой L представляет собой R32 выбран из: R6 выбран из С2-С6алканоила; R8 и R8' представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; один из R12 и R13 выбран из R31 и другой из R12 и R13 выбран из R32; R11 и R14 независимо выбраны в каждом случае из водорода и C1-С6алкила; R31 представляет собой водород; R17 представляет собой водород; R18 и R18' представляют собой водород или C1-С6алкил; и m имеет значения 0 или 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где: R1 представляет собой фенильную группу, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода, метильную группу, -СН2-СН(СН3)2 группу, -CH2-CF3 группу, -С(O)-СН3 группу, -С(O)-СН(СН3)2 группу, -С(С-)-С(СН3)3 группу, -С(O)-СН2-С(СН3)3 группу, или -С(С-)-ОС(СН3)3 группу, n означает целое число, равное 0, 1 или 2, W представляет собой группу представляет собой или X представляет собой атом углерода или атом азота, R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Y1-NR6R7 группу, -Y1-OR6 группу, линейную или разветвленную галоген(С1-С6)алкильную группу, оксогруппу, -Y1-Cy1 группу, -Cy1-R7 группу, -Cy1-OR7 группу или -Y1-NR6-C(O)-R7 группу, R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, пианогруппу, или гидрокси(С1-С6)алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или -Y2-Si[(С1-С4)алкильную]3 группу, R7 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или -Y2-Cy2 группу, Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой связь или линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую группу, R8 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы), которое ингибирует активность белка USP7, а также к содержащим ее фармацевтическим композициям и комбинациям.

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся общей формулой (XI), в которой R2a представляет собой водород; R3a представляет собой метил; R7 представляет собой водород; R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси; Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С; при условии что если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, и если Х4 представляет собой С, то R9b представляет собой водород; если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, и если Х3 представляет собой С, то R10b представляет собой водород; R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного С1-6алкила, замещенного С1-6алкокси, -CN, -NO2, замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR14SO2R15, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -SO2NR26R27 и -OR31; А представляет собой N; Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила; или оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4гетероалициклила, незамещенного или замещенного 8-10-членного бициклического С6-8гетероалициклила, незамещенного 7-10-членного спироциклического С5-8гетероалициклила и незамещенного 5-членного гетероарила; и в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила, тогда R11b не может представлять собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретениие относится к соединению формулы I-b или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности ВТК, фармацевтической комозиции на их основе, способу ингибирования активности BTK, способу для лечения заболевания, опосредованного BTK, способу получения соединения формулы I-b.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям: .Значения радикалов R1, R2, R3, R4 в формуле I такие, как определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где: R1 представляет собой фенильную группу или тиенильную группу, R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, n означает целое число, равное 0, 1 или 2, J представляет собой -С(О)- группу, -CH(R3)- группу или -SO2- группу, R3 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, K представляет собой связь или -Cy1- группу, L представляет собой -Су2 группу или -СН2-Cy2 группу, W представляет собой группу где: представляет собой или , X представляет собой атом углерода или атом азота, R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Y1-NR6R7 группу, -Y1-OR6 группу, линейную или разветвленную галоген(С1-С6)алкильную группу, оксогруппу, -Y1-Су3 группу, -Cy3-R7 группу, -Cy3-OR7 группу, или -Y1-NR6-C(O)-R7 группу, R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, R6 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, R7 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или -Y2-Cy4 группу, Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой связь или линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую группу (значения остальных радикалов см.

Изобретение относится к соединениям формулы Ie, которые выполняют функцию ингибиторов ферментативной активности киназы RET (перестраиваемой в ходе трансфекции), где каждый из НЕТ, Х1, Х2, Х3, Х4, R0, R2 и R3 определен в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где, независимо для каждого случая, кольцо A представляет собой конденсированное циклопропильное или 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода; кольцо B представляет собой незамещенное фенильное или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы; кольцо C выбирают из замещенного фенила или замещенного пиридина, структуры которых указаны в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-этил-4-[2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений относится к фармацевтической и дерматологической промышленности, а именно к получению экстракта, обогащенного целастролом, для лечения воспалительного дерматоза, индуцированного иммунным ответом типа TH17.
Наверх