Способ количественной оценки тяжести алкогольного цирроза печени и прогнозирования летального исхода в текущую госпитализацию

Изобретение относится к области медицины, в частности гастроэнтерологии, и предназначено для оценки тяжести и прогнозирования ближайшего (в течение 4 недель) летального исхода у больных с декомпенсацией алкогольного цирроза печени. Для оценки выраженности иммунного воспаления определяется уровень фактора некроза опухолей-альфа (биомаркер А), интерлейкина-4 (биомаркер В), интерлейкина-6 (биомаркер С), для оценки степени фиброза - уровень коллагена 4 типа (биомаркер D), для оценки уровня гепатоцитарного апоптоза - уровень цитокератина-18 (биомаркер Е). Уровни биомаркеров ранжируют по 5-балльной шкале. Оценку тяжести алкогольного цирроза и прогноз летального исхода в текущую госпитализацию проводят по суммарному количеству баллов, причем более высокие значения шкалы соответствуют более тяжелому течению заболевания, при этом для пациентов со значением шкалы 20 баллов и более прогнозируют летальный исход в текущую госпитализацию. Изобретение обеспечивает повышение точности оценки тяжести течения алкогольного цирроза и прогноза летального исхода в текущую госпитализацию. 2 табл.

 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности гастроэнтерологии, и предназначено для оценки тяжести и прогнозирования ближайшего (в течение 4 недель) летального исхода у больных с декомпенсацией алкогольного цирроза печени (АЦП).

Способ может использоваться в стационарах, поликлиниках, диагностических центрах.

Предшествующий уровень техники

Проблема индивидуальной оценки тяжести и прогнозирования течения алкогольной болезни печени актуальна с точки зрения определения лечебной тактики, в первую очередь для установления очередности и необходимости выполнения трансплантации печени, для медико-социальной экспертизы (определение степени инвалидизации), для мотивации пациента к отказу от употребления алкоголя и приверженности к лечению, а также с позиций этики и деонтологии - для моральной подготовки родственников к вероятному исходу. Описано несколько способов оценки тяжести течения и прогнозирования летального исхода у пациентов циррозом печени любой этиологии, в том числе алкогольной, с помощью оценочных шкал - балльная шкала Чайлд - Пью, шкала MELD, шкала ABIC.

Способ оценки тяжести течения и прогнозирования летального исхода у пациентов циррозом печени, основанный на классировании по Чайлд-Пью, позволяет оценить тяжесть ЦП любой этиологии и 10-летнюю выживаемость пациента [1]. Способ включает оценку количественных лабораторных показателей синтетической функции печени (уровень альбумина, общего билирубина, протромбинового индекса) и качественных клинических показателей (выраженность асцита и печеночной энцефалопатии). Каждому признаку присваивается балльная оценка от 1 до 3 баллов (где 3 - наиболее неблагоприятное значение) баллы суммируются. В соответствии с полученной суммой определяется класс тяжести заболевания У больных с более высокой суммой баллов и более высоким классом констатируется более тяжелое течение заболевания и более вероятный летальный исход в отдаленные сроки - более 1 года. К недостаткам способа в первую очередь можно отнести наличие качественных показателей в балльной шкале, что делает оценку субъективной, и узкий диапазон значений используемых лабораторных количественных показателей [2]. Кроме того, способ разработан для оценки долгосрочного общепопуляционного прогноза, он не позволяет определять индивидуальный прогноз, т.е. вероятность наступления летального исхода у конкретного больного в течение значительно меньшего промежутка времени, в частности, в текущую госпитализацию или в 6 месячный интервал, что имеет большое значение при формировании трансплантационного листа ожидания [3]. Другим недостатком данного способа является изменчивость входящих в него лабораторных маркеров на фоне проводимой терапии, что не отражает истинную тяжесть патологического процесса. Например, у пациентов с развитием желтушной формы алкогольного гепатита на фоне цирроза печени возможно завышение истинного класса тяжести за счет транзиторно высоких значений билирубина.

Способ с использованием шкалы ABIC, разработанной для оценки тяжести алкогольного гепатита, включает определение возраста, сывороточного билирубина, MHO, сывороточного креатинина [4]. Расчет осуществляется по формуле: ABIC model=[(возраст в годах×0,1)+(сывороточный билирубин в мг/дл×0,08)++(сывороточный креатинин в мг/дл×0,3)+(MHO×0,8)] Конечное значение суммарного коэффициента находится в пределах от 4,9 до 12,26. Выживаемость в течение 90 дня равна 100% при коэффициенте менее 6,71, 70% при коэффициенте от 6,71 до 9,0, и 25% при коэффициенте более 9,0. Шкала ABIC разработана для оценки тяжести и определения прогноза пациентов с острым алкогольным гепатитом, протекающим как самостоятельное заболевание или на фоне сформировавшего цирроза печени и не предназначена для применения у пациентов с алкогольным циррозом печени в отсутствии острого алкогольного гепатита. Помимо невозможности использования у пациентов без острого алкогольного гепатита шкала имеет еще один существенный недостаток - будучи разработанной на популяции испанских пациентов, она не валидизирована и официально не используется ни в одной другой стране мира, в том числе - в России.

За прототип принят способ оценки тяжести и прогнозирования летального исхода с использованием шкалы MELD (model for end-stage liver disease). Способ базируется только на объективных количественных критериях - определяются уровни креатинина, билирубина, международного нормализованного отношения (MHO) [2]. На основании рутинных лабораторных маркеров рассчитывается значение шкалы (переменная R) по формуле 9,6×loge (креатинин мг/дл)+3,8×1oge (билирубин мг/дл)×11,2×loge(MHO)+6,4. Максимальное значение R, определенное эмпирически, равно 40, а минимальное - 6. Таким образом, шкала представляет собой непрерывную переменную со значениями от 6 до 40. Пациенты циррозом печени любой этиологии с более высокими значениями шкалы демонстрируют более высокие показатели летальности в течение 3 месяцев, т.е. умирают раньше больных с более низкими значениями и нуждаются в более срочной трансплантации печени. С использованием шкалы MELD можно определять вероятность 3-месячного летального исхода в популяции больных циррозом печени, однако он не позволяет определять вероятность наступления летального исхода у отдельных больных, т.е. не пригоден для индивидуального прогноза, и не позволяет прогнозировать летальность в более ранние сроки, например, в течение текущей 4-х-недельной госпитализации. Повышенный уровень кретинина у пациента может быть связан с органическим заболеванием почек, а не с нарушением их функции вследствие гепаторенального синдрома на фоне цирроза печени. Шкала MELD разработана на популяции больных в США, что может дать ограничения в применимости данного способа в других популяциях больных, в частности в России. Задача предлагаемого изобретения - предложить способ оценки тяжести и прогнозирования течения алкогольного цирроза печени - вероятность летального исхода в текущую госпитализацию, лишенный вышеописанных недостатков.

Раскрытие изобретения

Технический результат изобретения состоит в повышении точности оценки тяжести течения алкогольного цирроза и прогноза летального исхода в текущую госпитализацию путем определения активности процессов воспаления, печеночно-клеточного апоптоза и фиброза на основании сывороточных маркеров.

Технический результат достигается использованием расширенной системы оценки комплекса лабораторных маркеров, отражающих степень иммунного воспаления, печеночно-клеточного повреждения и фиброзирования печеночной ткани. Эффективность предлагаемого способа определяется качеством и достоверностью диагностических критериев, которые соответствуют современным мировым стандартам оценки иммунного воспаления, печеночно-клеточного апоптоза и фиброзирования печени. В качестве биомаркеров используются фактор некроза опухолей-а (А), интерлейкин-4 (В), интерлейкин-6 (С), коллаген 4 типа (D), цитокератин-18 (Е).

Способ количественной оценки тяжести алкогольного цирроза печени и прогнозирования летального исхода в текущую госпитализацию включает в себя следующие операции:

1) забор 5 мл венозной крови пациента (натощак) в вакуумную пробирку (консервант ЭДТА),

2) после центрифугирования пробирки - забор плазмы и использование ее сразу для иммуноферментного анализа или возможно хранение ее при минус 30 градусов в холодильнике до момента ИФА,

3) выполнение ИФА в луночных планшетах с использованием тест-систем на ИФА-анализаторе,

4) результаты ИФА оцениваются и ранжируется по 5-балльной шкале, баллы суммируются.

Биомаркеру А присваивают 0 баллов, если уровень А в крови менее 5,6; 1 балл, если уровень А от 5,6 до 8,1; 2 балла, если уровень А от 8,2 до 10,7; 3 балла, если уровень А от 10,8 до 13,3; 4 балла, если уровень А от 13,4 до 15,9; 5 баллов, если уровень А 16,0 и более;

биомаркеру В присваивают 0 баллов, если уровень В в крови более 7,1; 1 балл, если уровень В от 5,6 до 7,0; 2 балла, если уровень В от 4,1 до 5,5; 3 балла, если уровень В от 2,6 до 4; 4 балла, если уровень В от 1,1 до 2,5; 5 баллов, если уровень В 1,0 и менее;

биомаркеру С присваивают 0 баллов, если уровень С в крови менее 2,0; 1 балл, если С от 2,0 до 13,9; 2 балла, если С от 14,0 до 25,9; 3 балла, если уровень С от 26,0 до 37,9; 4 балла, если уровень С от 38,0 до 49,9; 5 баллов, если уровень С 50,0 и более;

биомаркеру D присваивают 0 баллов, если уровень D менее 9,99; 1 балл, если уровень D от 10,0 до 39,0; 2 балла, если уровень D от 40,0 до 69,0; 3 балла, если уровень D от 70,0 до 99,0; 4 балла, если уровень D от 100,0 до 129,0; 5 баллов, если уровень D 130,0 и более;

биомаркеру Е присваивают 0 баллов, если уровень Е в крови менее 100,0; 1 балл, если уровень Е от 100,0 до 599,0; 2 балла, если уровень Е от 600,0 до 1099,0; 3 балла, если уровень Е от 1100,0 до 1599,0; 4 балла, если уровень Е от 1600,0 до 2099,0; 5 баллов, если уровень Е 2100 и более;

при этом оценку тяжести алкогольного цирроза и прогноз летального исхода в текущую госпитализацию проводят по суммарному количеству баллов, причем более высокие значения шкалы соответствуют более тяжелому течению заболевания, при этом для пациентов со значением шкалы 20 баллов и более прогнозируют летальный исход в текущую госпитализацию.

Пример осуществления изобретения

Шкала апробирована на 72 пациентах с циррозом печени алкогольной этиологии. Средний возраст больных составил 52,1±11,0 лет. Среди обследованных пациентов было 41 мужчин (56,9%) и 31 женщина (43,1%). Диагноз цирроза печени устанавливался на основании традиционных клинико-лабораторных и инструментальных данных (сочетание признаков портальной гипертензии в виде асцита, спленомегалии, расширения воротной и селезеночной вен и лабораторных проявлений печеночно-клеточной дисфункции. Алкогольная этиология подтверждалась на основании анамнестических данных о регулярном употреблении алкоголя (более 40 г в сутки в пересчете на чистый этанол для мужчин и более 20 г - для женщин), также на основании результатов опросника CAGE. Кроме того, учитывались клинические и лабораторные алкогольные стигматы (полнейропатия, контрактура Дюпюитрена, симптом банкноты и др., лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, высокий уровень гамма-глютамилтранспептидазы). Исключены из исследования пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени, хроническими вирусными и аутоиммунными заболеваниями печени, лекарственными гепатитами.

Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica-6 с определением τ-критерия Стьюдента, коэффициента корреляции Пирсона. Значения р<0,05 принимались в качестве статистически значимых.

Значения рутинных лабораторных маркеров печеночно-клеточной недостаточности и активности воспалительного процесса представлены в таблицей

Средние значение шкалы у всех обследованных пациентов с циррозом печени составило 16,7±4,1 балла (от 9 до 24 баллов).

Выявлена взаимосвязь между значением шкалы и классом тяжести по Чайлд-Пью. Значение шкалы у пациентов класса А составило 10,0±1,0 балла, класса В - 16,4±3,5 (р<0,05) балла, класса С - 17,4±4,1 балла (р>0,05). Таким образом, значение шкалы прогрессивно нарастало по мере нарастания класса тяжести по шкале Чайлд-Пью, достигая максимума у пациентов класса С.

Также выявлена взаимосвязь между значением шкалы и шкалы MELD, принятой за ближайший аналог. У пациентов с прогностически неблагоприятным значением MELD (18 баллов и более) значение шкалы составило 17,9°3,8 балла, что значимо выше значения у пациентов с MELD<18 12,9±3,5 (р<0,05) балла соответственно.

Выявлены корреляционные взаимосвязи шкалы и рутинных лабораторных маркеров: для ПТИ r=-0,43 (р<0,05), для альбумина r=-0,40 (р<0,05), для холестерина r=-0,52 (р<0,05), для билирубина r=0,54 (р<0,05), для СРБ r=0,51 (р<0,05), для щелочной фосфатазы r=0,42 (р<0,05), для ГГТП r=0,37, (р<0,05).

Среди 72 наблюдаемых пациентов летальный исход произошел у 11 (15,2%). У пациентов с циррозом печени и летальным исходом значение шкалы составило 22,1±1,5 (от 20 до 24 баллов), что значимо выше (р<0,05) значения у выживших пациентов (15,7±3,93).

У всех пациентов с летальным исходом был диагностирован класс тяжести С по шкале Чайлд-Пью.

Ниже представлены значения рутинных лабораторных маркеров, шкалы MELD, показателей портального кровотока у выживших пациентов класса С и пациентов класса С с летальным исходом.

Таблица демонстрирует, что группы выживших и умерших пациентов класса С мало различаются в плане значений рутинных лабораторных тестов и шкалы MELD. Также не выявлено значимых различий в показателях портального кровотока (диаметры воротных и селезеночных вен). В то же самое время выявлены статистически значимые различия в значении предлагаемой шкалы (р<0,05) между умершими и выжившими пациентами в пределах одного класса по Чайлд-Пью.

Таким образом, шкала продемонстрировала большую ценность по сравнению с рутинными методами в отношении оценки тяжести алкогольного цирроза и прогнозирования летального исхода.

В качестве прогностически неблагоприятного значения шкалы принято значение в 20 баллов. Среди всех обследованных, значение шкалы 20 баллов и более было зафиксировано у 21 (29,6%) пациентов, из которых у 11 произошел летальный исход (таким образом, летальность составила 52,4%). В то же время, у пациентов со значением шкалы менее 20 летальных исходов не было. Пациенты с значением шкалы 20 баллов и более продемонстрировали не только высокие показатели госпитальной летальности, но и более длительные сроки госпитализации. Средний срок пребывания в стационаре у пациентов со значением шкалы 20 баллов и более составил 32,9±5,1 дней, а у пациентов со значением шкалы менее 20 баллов - 23,1±2,1 день (р<0,05).

Продемонстрированные преимущества шкалы объясняются тем, что учитывается степень печеночно-клеточного повреждения с помощью маркера апоптоза, который обладает большей чувствительностью, так как повышается значимо чаще и на больший уровень, чем АЛАТ и АСАТ (таблица 2). В тоже время аналоги (шкалы MELD и Чайлд-Пью) используют показатели дисфункции гепатоцитов, а степень повреждения гепатоцитов не учитываются. Кроме того, учитывается уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые являются более чувствительными маркерами печеночного и системного воспаления по сравнению с традиционными (СРБ, СОЭ) (таблица 2). Для оценки степени фиброза используется коллаген-4 - белок, синтезируемый миофибробластами (клетками Ито), ответственный за капилляризацию синусоидов, уровень данного протеина изменяется значительно раньше, чем растет сосудистое сопротивление в печени и появляются признаки портальной гипертензии - расширение воротной и селезеночной вен.

Все вышеперечисленное позволяет шкале более точно в сравнении с аналогами отражать тяжесть течения алкогольного цирроза печени и прогнозировать летальный исход в текущую госпитализацию.

Библиография

1. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L., Pietroni M.C., Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. // Br J Surg 1973, - 60. - P. 646-9.

2. Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. // Semin Liver Dis. 2008, - 28(1), - P. 110-22.

3. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M., Terreni N., Patch D., Burroughs A.K. Systematic Review: The Model for End-Stage Liver Disease - Should it Replace Child-Pugh's Classification for Assessing Prognosis in Cirrhosis? // Aliment Pharmacol Ther - 2005. - 22(11), - P. 1079-89.

4. Dominguez M., Rincon D., Abraldes J.G. et al. A New Scoring System for Prognostic Stratifi cation of Patients With Alcoholic Hepatitis // Am. J. Gastroenterol. - 2008 - Vol.103. - P. 2747-56.

Способ количественной оценки тяжести алкогольного цирроза печени и прогнозирования летального исхода в текущую госпитализацию, включающий определение в крови биомаркеров, формирование шкалы на основании полученных уровней биомаркеров, оценку тяжести и прогнозирование течения алкогольного цирроза в соответствии со значением шкалы, отличающийся тем, что в качестве биомаркеров используются фактор некроза опухолей-а (А), интерлейкин-4 (В), интерлейкин-6 (С), коллаген 4 типа (D), цитокератин-18 (Е),

при этом уровень биомаркеров выражают по пятибалльной шкале:

биомаркеру А присваивают 0 баллов, если уровень А в крови менее 5,6; 1 балл, если уровень А от 5,6 до 8,1; 2 балла, если уровень А от 8,2 до 10,7; 3 балла, если уровень А от 10,8 до 13,3; 4 балла, если уровень А от 13,4 до 15,9; 5 баллов, если уровень А 16 и более;

биомаркеру В присваивают 0 баллов, если уровень В в крови более 7,1; 1 балл, если уровень В от 5,6 до 7,0; 2 балла, если уровень В от 4,1 до 5,5; 3 балла, если уровень В от 2,6 до 4; 4 балла, если уровень В от 1,1 до 2,5; 5 баллов, если уровень В 1 и менее;

биомаркеру С присваивают 0 баллов, если уровень С в крови менее 2; 1 балл, если С от 2 до 13,9; 2 балла, если С от 14 до 25,9; 3 балла, если уровень С от 26 до 37,9; 4 балла, если уровень С от 38 до 49,9; 5 баллов, если уровень С 50 и более;

биомаркеру D присваивают 0 баллов, если уровень D менее 9,99; 1 балл, если уровень D от 10 до 39; 2 балла, если уровень D от 40 до 69; 3 балла, если уровень D от 70 до 99; 4 балла, если уровень D от 100 до 129; 5 баллов, если уровень D 130 и более;

биомаркеру Е присваивают 0 баллов, если уровень Е в крови менее 100; 1 балл, если уровень Е от 100 до 599; 2 балла, если уровень Е от 600 до 1099; 3 балла, если уровень Е от 1100 до 1599; 4 балла, если уровень Е от 1600 до 2099; 5 баллов, если уровень Е 2100 и более;

при этом оценку тяжести алкогольного цирроза и прогноз летального исхода в текущую госпитализацию проводят по суммарному количеству баллов, причем более высокие значения шкалы соответствуют более тяжелому течению заболевания, при этом для пациентов со значением шкалы 20 баллов и более прогнозируют летальный исход в текущую госпитализацию.