Модуль разделительной мембраны

Изобретение относится к модулю разделительной мембраны, эффективность которого не ухудшается даже при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, который может использоваться в течение длительного времени, который обладает превосходной эффективностью удаления влаги и который выделяет меньше элюатов. Настоящее изобретение предлагает разделительную мембрану, содержащую гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и полимер A, в которой: полимер A является сополимером, который содержит гидрофильный блок и гидрофобный блок, причем гидрофобный блок имеет алкильную группу из 2-4 атомов углерода на конце боковой цепи гидрофильного блока и выбран из группы, включающей блок винилпропаноата, блок винилбутирата, блок винилпивалата и блок винилпентаноата; и когда два литра бычьей крови, содержащей 50 ед/мл гепарина и имеющей значение гематокрита 30 об.% и полную концентрацию белка 6-7 г/дл, циркулируют со скоростью потока 100 мл/мин при 37°C так, чтобы получить скорость потока фильтрации 10 мл/(мин⋅м²), коэффициент просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции составляет по меньшей мере 86% от коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции. 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к модулю разделительной мембраны.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Медицинская разделительная мембрана, которая входит в контакт с телесной жидкостью или кровью, имеет серьезную проблему в том, что ее эффективность ухудшается благодаря прилипанию тромбоцитов или белков, и медицинская разделительная мембрана может вызывать биологическую реакцию. В частности, устройство непрерывной очистки крови, используемое для лечения острой почечной недостаточности, должно использоваться непрерывно в течение от одного до нескольких дней, и таким образом важно, чтобы это устройство очистки имело такие спецификации, которые подавляют прилипание тромбоцитов или белков, и могло выдерживать длительное использование. Мембраны для обработки воды и мембраны для разделения биологических компонентов, такие как водные мембраны для устройств очистки воды, мембраны для очистки воды, мембраны для очистки сточных вод, и мембраны обратного осмоса, также должны использоваться непрерывно в течение от одного до нескольких дней, и известно, что прилипание к ним белков или органических соединений вызывает ухудшение эффективности разделительной мембраны. До настоящего момента предпринимались попытки решить такую проблему, делая поверхность медицинских материалов гидрофильной, и были проведены различные исследования.

[0003]

Патентный документ 1 раскрывает полимер на основе полисульфона, который придает мембране гидрофильность и ингибирует прилипание загрязнений за счет добавления поливинилпирролидона, который является гидрофильным полимером, на стадии формирования раствора для активации мембраны и формирования смеси.

[0004]

Патентный документ 2 раскрывает разделительную мембрану из основанного на полисульфоне полимера, в которой слой покрытия, переведенный в нерастворимую форму путем радиационной сшивки, формируется после контакта с раствором гидрофильного полимера, такого как поливинилпирролидон.

[0005]

Патентные документы 3 и 4 раскрывают разделительную мембрану из основанного на полисульфоне полимера, имеющую сополимер винилпирролидон/винилацетат, закрепленный на поверхности.

[0006]

Патентный документ 5 раскрывает способ эффективного формирования слоя покрытия на мембранной поверхности за счет гидрофобного взаимодействия между полисульфоном и винилацетатом, который образуется при контакте водного раствора поливинилового спирта, имеющего степень омыления внутри некоторого диапазона, с основанной на полисульфоне разделительной мембраной.

ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0007]

Патентный документ 1: Японская проверенная патентная заявка № 02-18695

Патентный документ 2: Японская отложенная патентная заявка № 06-238139

Патентный документ 3: Японская отложенная патентная заявка № 2010-104984

Патентный документ 4: Японская отложенная патентная заявка № 2011-173115

Патентный документ 5: Японская отложенная патентная заявка № 2006-198611

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0008]

Однако в способах, описанных в Патентных документах 1 и 2, слой покрытия не может быть сформирован из-за слабого взаимодействия между гидрофильным полимером, таким как поливинилпирролидон, и полимером на основе полисульфона, который является гидрофобным полимером. Следовательно, в этих способах для того, чтобы придать гидрофильность к поверхности, необходимо использовать много гидрофильных полимеров в формирующем мембрану растворе, и эти гидрофильные полимеры должны быть ограничены гидрофильным полимером, имеющим совместимость с основным полимером.

[0009]

В то же время, в способах, описанных в Патентных документах 3 и 4, блок винилацетата взаимодействует с гидрофобной основой, посредством чего эффективность введения сополимера увеличивается, и гидрофилизация может быть выполнена эффективно.

[0010]

Однако в способах, описанных в Патентных документах 3 и 4, используется сополимер винилпирролидон/винилацетат, который является коммерчески доступным полимером, и никакой структурный дизайн, подходящий для подавления прилипания тромбоцитов или белков, не рассматривается. Фактически, авторы настоящего изобретения производили медицинский материал в соответствии со способами, описанными в Патентных документах 3 и 4, и доказали, что когда медицинский материал находится в контакте с биологическими компонентами, такими как кровь, в течение длительного времени, тромбоциты или белки прилипают к медицинскому материалу, и его эффективность ухудшается. Кроме того, было найдено, что когда вводимое количество сополимера увеличивается для того, чтобы подавить прилипание тромбоцитов или белков, эффективность удаления воды ухудшается, а количество элюата увеличивается.

[0011]

Авторы настоящего изобретения исследовали способ, описанный в Патентном документе 5, и нашли, что когда разделительная мембрана покрыта поливиниловым спиртом, ее эффективность заметно ухудшается. Кроме того, также известно, что гидроксильные группы поливинилового спирта и т.п. имеют тенденцию активировать комплементы при контакте с кровью.

[0012]

Следовательно, задачей настоящего изобретения является предложить модуль разделительной мембраны, который имел бы лишь небольшое ухудшение эффективности с течением времени, даже при контакте с биологическими компонентами, такими как кровь, в течение длительного времени, обладал бы превосходной эффективностью удаления воды и т.п., а также имел бы небольшое количество элюата.

РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0013]

Поскольку белок, содержащийся в биологических компонентах, таких как кровь, имеет тенденцию прилипать к гидрофобной поверхности, важно, чтобы вся контактная поверхность медицинского материала обладала гидрофильностью. Предполагается, что это происходит потому, что когда белок приближается к поверхности материала, конформация белка изменяется, гидрофобная площадка внутри белка обнажается и взаимодействует с поверхностью материала.

[0014]

В то же время известно, что прилипание белков и т.п. не может быть подавлено, когда контактная поверхность медицинского материала покрыта гидрофильным полимером, таким как полиэтиленгликоль или поливиниловый спирт. Предполагается, что это происходит потому, что когда гидрофильность контактной поверхности медицинского материала является слишком сильной, структура белка становится неустойчивой, и таким образом прилипание белка не может быть в достаточной степени подавлено.

[0015]

В результате интенсивных исследований для решения вышеупомянутых проблем авторы настоящего изобретения нашли следующий модуль разделительной мембраны, имеющий значительно подавленное прилипание тромбоцитов или белков, и не показывающий ухудшения эффективности даже при контакте с биологическими компонентами, такими как кровь, в течение длительного времени.

(1) Модуль разделительной мембраны, включающий в себя разделительную мембрану, содержащую гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и полимер A, в котором полимер A содержит гидрофильный блок и гидрофобный блок, и является сополимером, имеющим алкильную группу из 2-20 атомов углерода на конце боковой цепи гидрофобного блока, причем этот модуль разделительной мембраны имеет степень удержания коэффициента просеивания белка 86% или больше через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции, когда 2 л бычьей крови, содержащей 50 ед/мл гепарина и имеющей гематокрит 30 об.% и полную концентрацию белка 6-7 г/дл, циркулируют со скоростью потока 100 мл/мин при 37°C и скорости потока фильтрации 10 мл/(мин⋅м²).

(2) Модуль разделительной мембраны в соответствии с пунктом (1), в котором разделительная мембрана включает в себя разбухающий слой, имеющий толщину 9-50 нм, на внутренней поверхности разделительной мембраны, и внутренняя поверхность разделительной мембраны имеет количество прилипших человеческих тромбоцитов 10/4,3 × 10³ мкм² или меньше.

(3) Модуль разделительной мембраны в соответствии с пунктом (1) или (2), в котором разделительная мембрана является мембраной из полого волокна, имеющей внутренний диаметр 100-400 мкм и толщину мембраны 10-60 мкм.

(4) Модуль разделительной мембраны в соответствии с пунктом (3), в котором мембрана из полого волокна имеет полную внутреннюю площадь поверхности 0,3-3,0 м².

(5) Модуль разделительной мембраны в соответствии с любым из пунктов (1) - (4), в котором гидрофобный блок представляет собой блок сложного эфира карбоксилата, блок сложного эфира акрилата или блок сложного эфира метакрилата.

(6) Модуль разделительной мембраны в соответствии с любым из пунктов (1) - (5), в котором гидрофильный блок представляет собой блок винилпирролидона, блок производного N-винилацетамида, блок производного акриламида или блок производного метакриламида.

(7) Модуль разделительной мембраны в соответствии с любым из пунктов (1) - (6), в котором гидрофобный полимер представляет собой полимер на основе полисульфона, а гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

(8) Модуль разделительной мембраны в соответствии с любым из пунктов (1) - (7), предназначенный для очистки крови.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016]

Модуль разделительной мембраны по настоящему изобретению подавляет прилипание тромбоцитов или белков, имеет лишь небольшое снижение эффективности даже при его использовании в течение длительного времени, и может использоваться в качестве модуля разделительной мембраны для очистки крови.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0017]

Фиг. 1 показывает принципиальную схему сечения, горизонтального относительно продольного направления модуля мембраны из полого волокна, который является одной из форм модуля разделительной мембраны.

Фиг. 2 показывает принципиальную схему инструмента и схемы для измерения степени удержания коэффициента просеивания белка.

Фиг. 3 показывает принципиальную схему силовой кривой силового атомного микроскопа.

Фиг. 4 показывает принципиальную схему поперечного сечения мембраны из полого волокна.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018]

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

[0019]

Модуль разделительной мембраны по настоящему изобретению включает в себя разделительную мембрану, содержащую гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и полимер A, в котором полимер A содержит гидрофильный блок и гидрофобный блок, и является сополимером, имеющим алкильную группу из 2-20 атомов углерода на конце боковой цепи гидрофобного блока, причем этот модуль разделительной мембраны имеет степень удержания коэффициента просеивания белка 86% или больше через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции, когда 2 л бычьей крови, содержащей 50 ед/мл гепарина и имеющей гематокрит 30 об.% и полную концентрацию белка 6-7 г/дл, циркулируют со скоростью потока 100 мл/мин при 37°C и скорости потока фильтрации 10 мл/(мин⋅м²).

[0020]

«Разделительная мембрана» является мембраной, которая выборочно удаляет конкретное вещество, содержащееся в обрабатываемой жидкости, такой как кровь или водный раствор, путем адсорбции или на основе размера и т.п. этого вещества.

[0021]

«Модуль разделительной мембраны» является устройством, в которое включена разделительная мембрана.

[0022]

Разделительная мембрана содержит гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и полимер A. Гидрофобный полимер играет роль придания прочности, чтобы форма разделительной мембраны могла быть сохранена, даже когда разделительная мембрана находится в контакте с биологическими компонентами, такими как кровь, в течение длительного времени. Гидрофильный полимер играет роль придания гидрофильности внутренней поверхности разделительной мембраны и формирования маленьких отверстий, через которые проходят удаляемые вещества, такие как вода и продукты жизнедеятельности. Полимер A играет роль подавления прилипания тромбоцитов или белков, и может быть обеспечен для всей разделительной мембраны. Однако с точки зрения затрат он предпочтительно обеспечивается по меньшей мере на той поверхности разделительной мембраны, которая контактирует с кровью.

[0023]

«Гидрофобный полимер» относится к полимеру, имеющему растворимость 1 г или меньше в 100 г чистой воды при 20°C, когда среднечисловая молекулярная масса полимера составляет 1000 или больше и 50000 или меньше, и этот гидрофобный полимер предпочтительно имеет растворимость 0,1 г или меньше, и более предпочтительно 0,01 г или меньше.

[0024]

Примеры гидрофобного полимера включают в себя, без конкретного ограничения, полимер на основе полисульфона, полистирол, полиуретан, полиэтилен, полипропилен, поликарбонат, поливинилиденфторид, полиакрилонитрил, полиметилметакрилат, поливинилхлорид и полиэстер. Среди них предпочтительно используются полимер на основе полисульфона и полиметилметакрилат, потому что они легко формуются в разделительную мембрану. Гидрофобный полимер может быть куплен или может быть произведен известным способом или способом, подобным известному способу.

[0025]

«Гидрофильный полимер» относится к полимеру, имеющему растворимость 1 г или больше в 100 г чистой воды при 20°C, когда среднечисловая молекулярная масса полимера составляет 1000 или больше и 50000 или меньше, и этот гидрофильный полимер предпочтительно имеет растворимость 10 г или больше.

[0026]

Примеры гидрофильного полимера включают в себя полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксилметилцеллюлозу и полипропиленгликоль. Гидрофильный полимер предпочтительно представляет собой по меньшей мере один гидрофильный полимер, выбираемый из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и поливинилового спирта. Из них, когда в качестве гидрофобного полимера используется основанный на полисульфоне полимер, с точки зрения совместимости и безопасности предпочтительно используется поливинилпирролидон. Гидрофильный полимер может быть куплен или может быть произведен известным способом или способом, подобным известному способу. Примеры комбинации гидрофобного полимера и гидрофильного полимера включают в себя комбинацию основанного на полисульфоне полимера в качестве гидрофобного полимера и поливинилпирролидона в качестве гидрофильного полимера.

[0027]

Полимер A содержит гидрофильный блок и гидрофобный блок, является сополимером, имеющим алкильную группу из 2-20 атомов углерода на конце боковой цепи гидрофобного блока, и может быть произведен известным способом или способом, подобным известному способу.

[0028]

Примеры последовательности блоков в вышеупомянутом сополимере включают в себя блок-сополимер, чередующийся сополимер, и статистический сополимер. Из них чередующийся сополимер или статистический сополимер является предпочтительным с точки зрения малой неравномерности гидрофильности/гидрофобности и свойств перемещения во всем сополимере. Из них статистический сополимер является более предпочтительным с точки зрения простоты синтеза. Сополимер, в котором по меньшей мере часть последовательности мономера располагается случайным образом, является статистическим сополимером.

[0029]

«Блок» относится к повторяющемуся звену в гомополимере или сополимере, получаемом путем полимеризации мономеров. Например, «гидрофобный блок» относится к повторяющемуся звену в гомополимере, получаемом путем полимеризации гидрофобного мономера или повторяющегося звена, полученного из гидрофобного мономера, в сополимере, получаемом путем сополимеризации гидрофобного мономера.

[0030]

«Гидрофобный блок» определяется как повторяющееся звено, гомополимер которого (со среднечисловой молекулярной массой 1000 или больше и 50000 или меньше) является слаборастворимым или нерастворимым в воде. «Слабо растворимый или нерастворимый в воде» относится к растворимости 1 г или меньше в 100 г чистой воды при 20°C.

[0031]

«Гидрофильный блок» определяется как повторяющееся звено, гомополимер которого (со среднечисловой молекулярной массой 1000 или больше и 50000 или меньше) является легко растворимым в воде. «Легко растворимый в воде» означает растворимость больше чем 1 г в 100 г чистой воды при 20°C. Гидрофильный блок предпочтительно имеет растворимость 10 г или больше.

[0032]

Примеры гидрофобного блока, имеющего алкильную группу из 2-20 атомов углерода на конце боковой цепи, включают в себя блок винилпропионата, блок винилбутирата, блок винилпивалата, блок винилпентаноата, блок винилоктаноата, блок винил-2-этилгексаноата, блок винилстеарата, блок этилакрилата, блок пропилакрилата, блок бутилакрилата, блок изобутилакрилата, блок трет-бутилакрилата, блок октилакрилата, блок гексадецилакрилата, блок этилметакрилата, блок пропилметакрилата, блок бутилметакрилата, блок изобутилметакрилата или блок трет-бутилметакрилата, блок тридецилметакрилата и блок 1-бутена или 1-нонена.

[0033]

Гидрофобный блок предпочтительно имеет сложноэфирную группу, потому что ее гидрофобность является не слишком сильной, и более предпочтительно является блоком сложного эфира карбоксилата, блоком сложного эфира акрилата или блоком сложного эфира метакрилата. Из них блок сложного эфира карбоксилата является предпочтительным, потому что он оказывает меньшее стимулирующее и активирующее действие на биологические компоненты, такие как клетки крови. Из блоков сложного эфира карбоксилата особенно предпочтительными являются блок винилпропаноата, блок винилбутирата, блок винилпивалата или блок винилпентаноата, которые имеют алкильную группу из 2-4 атомов углерода на конце боковой цепи. Из блоков сложного эфира акрилата особенно предпочтительными являются блок этилакрилата, блок пропилакрилата, блок бутилакрилата, блок изобутилакрилата или блок трет-бутилакрилата, которые имеют алкильную группу из 2-4 атомов углерода на конце боковой цепи. Из блоков сложного эфира метакрилата предпочтительными являются блок этилметакрилата, блок пропилметакрилата, блок бутилметакрилата, блок изобутилметакрилата, или блок трет-бутилметакрилата, которые имеют алкильную группу из 2-4 атомов углерода на конце боковой цепи.

[0034]

Примеры гидрофильного блока включают в себя, без конкретного ограничения, блок метакриловой кислоты, блок акриловой кислоты, блок производного акриламида, блок производного метакриламида, блок 2-гидроксиэтилметакрилата, блок 2-гидроксиэтилакрилата, блок производного N-винилацетамида, блок винилпирролидона, блок винилкапролактама, блок винилового спирта и блок этиленгликоля. Из них блок, имеющий группу амида, является предпочтительным, потому что его гидрофильность является не слишком сильной. Блок, имеющий группу амида, может быть блоком, имеющим группу алифатического амида, такую как блок производного N-винилацетамида, блок производного акриламида и блок производного метакриламида, или может быть блоком, имеющим группу циклического амида, такую как блок винилпирролидона и блок винилкапролактама. Однако блок винилпирролидона, блок производного N-винилацетамида, блок производного акриламида или блок производного метакриламида являются более предпочтительными.

[0035]

Блок производного N-винилацетамида представляет собой блок, имеющий винилацетамидную структуру (CH₂=CH-NH-CO-), и примеры блока производного N-винилацетамида включают в себя блок N-винилацетамида и блок N-метил-N-винилацетамида.

[0036]

Блок производного акриламида представляет собой блок, имеющий структуру акриламида (CH₂=CH-CO-NH-), и примеры блока производного акриламида включают в себя блок акриламида, блок N-метилакриламида, блок N-изопропилакриламида, блок N-трет-бутилакриламида и блок N-фенилакриламида.

[0037]

Блок производного метакриламида представляет собой блок, имеющий структуру метакриламида (CH₂=C(CH₃)-CO-NH-), и примеры блока производного метакриламида включают в себя блок метакриламида, блок N-изопропилметакриламида и блок N-фенилметакриламида.

[0038]

Комбинация гидрофобного блока и гидрофильного блока особенно не ограничивается. Однако, в частности? когда гидрофобный блок является блоком сложного эфира карбоксилата, гидрофильный блок предпочтительно представляет собой блок винилпирролидона или блок производного N-винилацетамида с точки зрения легкости сополимеризации. В то же время, когда гидрофобный блок является блоком сложного эфира акрилата или блоком сложного эфира метакрилата, гидрофильный блок предпочтительно представляет собой блок производного акриламида (например, блок N-метилакриламида или блок N-изопропилакриламида) с точки зрения легкости сополимеризации, и более предпочтительно блок N-изопропилакриламида с точки зрения меньшего денатурирующего и активирующего действия на биологические компоненты.

[0039]

В сополимере мольная доля гидрофильного блока во всем сополимере предпочтительно составляет 30-90%, более предпочтительно 40-80%, и еще более предпочтительно 50-70%. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом. Причина этого заключается в том, что когда мольная доля гидрофильного блока является слишком малой, гидрофобность всего сополимера становится сильной, а когда мольная доля гидрофильного блока является слишком большой, гидрофильность всего сополимера становится сильной, что приводит к неустойчивой структуре белков или тромбоцитов. Мольная доля вычисляется, например, из площади пика, полученного с помощью измерения ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Когда мольная доля не может быть вычислена из измерения ЯМР из-за перекрывания пиков и т.п., мольная доля может быть вычислена с помощью элементного анализа.

[0040]

«Боковая цепь» означает молекулярную цепь, отходящую от главной цепи соответствующего полимерного блока. Например, в случае блока винилбутирата боковая цепь относится к CH₃CH₂CH₂COO-, в случае блока этилакрилата боковая цепь относится к CH₃CH₂OCO-, а в случае блока метилметакрилата боковая цепь относится к CH₃- и CH₃OCO-.

[0041]

«Алкильная группа на конце боковой цепи» относится к функциональной группе, состоящей только из алкильной группы, на конце молекулярной цепи, отходящей от главной цепи. В дополнение к линейной алкильной группе, алкильная группа может быть разветвленной алкильной группой или циклической алкильной группой. Однако предпочтительно алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу с точки зрения доступности.

[0042]

«Углеродное число» относится к количеству атомов углерода, которые составляют соответствующую функциональную группу, то есть алкильную группу, на конце боковой цепи. Например, сложноэфирный блок винилацетата содержит алкильную группу, имеющую 1 атом углерода, сложноэфирный блок винилбутирата содержит алкильную группу, имеющую 3 атома углерода, блок метилакрилата содержит алкильную группу, имеющую 1 атом углерода, блок гексилакрилата содержит алкильную группу, имеющую 6 атомов углерода, и блок 1-пентена содержит алкильную группу, имеющую 3 атома углерода. Блок 2-гидроксиэтилакрилата имеет группу этилена в боковой цепи, но эта группа этилена находится не на конце. Таким образом, этот блок не имеет алкильной группы на конце боковой цепи.

[0043]

Когда множество алкильных групп в боковой цепи присутствуют в одном блоке, углеродное число относится к углеродному числу каждой алкильной группы. Когда множество алкильных групп присутствуют на конце боковой цепи, блок имеет алкильную группу на конце боковой цепи, если по меньшей мере одна алкильная группа на конце боковой цепи имеет 2-20 атомов углерода. Например, блок этилметакрилата имеет алкильную группу, имеющую 2-20 атомов углерода, на конце боковой цепи, потому что углеродные числа алкильных групп равны 1 и 2. Однако блок изопропенилацетата не имеет алкильной группы, имеющей 2-20 атомов углерода, на конце боковой цепи, потому что углеродные числа алкильных групп равны 1 и 1.

[0044]

Полимер, имеющий алкильную группу, имеющую 2-20 атомов углерода, на конце боковой цепи, имеет пониженное прилипание тромбоцитов или белков. Хотя точная причина этого неизвестна, считается, что алкильная группа с высокими свойствами подвижности отталкивает тромбоциты или белки.

[0045]

Такая алкильная группа имеет 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-9 атомов углерода, и более предпочтительно 2-4 атома углерода. Таким образом, полимер А предпочтительно содержит гидрофильный блок и гидрофобный блок, и является сополимером, имеющим алкильную группу, имеющую 2-9 атомов углерода, на конце боковой цепи гидрофобного блока, и полимер А более предпочтительно содержит гидрофильный блок и гидрофобный блок, и является сополимером, имеющим алкильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, на конце боковой цепи гидрофобного блока. Алкильная группа должна иметь 2-20 атомов углерода, потому что когда она имеет меньшее количество атомов углерода, свойства подвижности полимера являются низкими, и при этом когда алкильная группа имеет больше атомов углерода, гидрофобность является высокой, что вызывает прилипание тромбоцитов или белков.

[0046]

Среднечисловая молекулярная масса сополимера предпочтительно составляет 1000 или больше, более предпочтительно 5000 или больше, потому что когда среднечисловая молекулярная масса является слишком малой, эффект подавления прилипания тромбоцитов или белков не может быть проявлен в достаточной степени. В то же время, хотя верхний предел среднечисловой молекулярной массы сополимера особенно не ограничивается, он предпочтительно составляет 1000000 или меньше, более предпочтительно 500000 или меньше, еще более предпочтительно 100000 или меньше, потому что растворимость может уменьшиться, если среднечисловая молекулярная масса является слишком большой. Среднечисловая молекулярная масса сополимера может быть измерена с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC), как будет описано ниже.

[0047]

В разделительной мембране благодаря прилипанию белков или тромбоцитов эффективность фракционирования и эффективность проникновения воды ухудшаются, и кроме того кровь может не проходить через разделительную мембрану из-за коагуляции крови, и экстракорпоральная циркуляция не может быть продолжена. Прилипание тромбоцитов или белков происходит в значительной степени, в частности в пределах 60 мин после контакта с кровью. Таким образом, в настоящем изобретении измеряются коэффициенты просеивания белка через 10 мин и через 60 мин после начала циркуляции, и вычисляется степень удержания.

[0048]

Когда разделительная мембрана является мембраной из полого волокна, степень удержания коэффициента просеивания белка измеряется следующим образом. Сначала модуль (21) мембраны из полого волокна и контур крови соединяются, как показано на Фиг. 2. Лимонная кислота (раствор ACD-A производства компании TERUMO CORPORATION) (15 об.%) добавляется к сырой бычьей крови для стабилизации. Бычья кровь, содержащая 50 ед/мл гепарина, и имеющая гематокрит 30 об.% и полную концентрацию белка 6-7 г/дл, подготавливается и помещается в циркуляционный стакан (24). Циркуляционный стакан (24), содержащий бычью кровь, поддерживается при 37°C в ванне (29) теплой воды, снабженной нагревателем (28). Условия подготовки бычьей крови основаны на японском промышленном стандарте JIS T 3250: 2013.

[0049]

Вход контура (25) Bi, выход контура (26) Во и выход контура (27) F помещаются в циркуляционный стакан (24), содержащий 2 л бычьей крови, подготовленной как указано выше, и насос (22) Bi запускается со скоростью циркуляционного потока 100 мл/мин. Скорость циркуляционного потока является условием, обычно используемым при обработке крови фильтром медленного непрерывного типа.

[0050]

Контур (25) Bi относится к пути течения крови, которая выходит из циркуляционного стакана (24), течет через насос (22) Bi и входит во вход для крови модуля (21) мембраны из полого волокна. Контур (26) Bo относится к пути течения крови, которая выходит из выхода для крови модуля (21) мембраны из полого волокна и входит в циркуляционный стакан (24). Контур (27) F относится к пути течения крови, которая выходит из выхода для диализата модуля (21) мембраны из полого волокна, течет через насос (23) F и входит в циркуляционный стакан (24). Насос (22) Bi относится к насосу, используемому для прокачки крови через контур (25) Bi.

[0051]

После этого насос (23) F запускается со скоростью потока фильтрации 10 мл/(мин⋅м²), и образцы отбираются с течением времени из входа контура (25) Bi, выхода контура (26) Во и выхода контура (27) F. Насос (23) F относится к насосу, используемому для прокачки крови через контур (27) F. Кровь, взятая из входа контура (25) Bi и выхода контура (26) Во, центрифугируется при 3000 об/мин в течение 10 мин, а затем надосадочная плазма собирается и подвергается измерению концентрации белка. Скорость потока фильтрации 10 мл/(мин⋅м²) относится к фильтрации при 10 мл/мин на 1,0 м² разделительной мембраны. Когда модуль разделительной мембраны имеет площадь мембраны 1,3 м², фильтрация выполняется со скоростью 13 мл/мин. Площадь мембраны относится к той площади разделительной мембраны, которая находится в контакте с кровью.

[0052]

Измеряется концентрация белка для каждого момента времени от запуска насоса (23) F, и коэффициент просеивания белка (ScAlbs) в каждый момент времени вычисляется по следующей формуле.

ScAlb (%)=2 × CF/(CBi+CBo) × 100

[0053]

В вышеприведенной формуле CF относится к концентрации белка (г/мл) на выходе контура (27) F, CBo относится к концентрации белка (г/мл) на выходе контура (26) Во, и CBi относится к концентрации белка (г/мл) на входе контура (25) Bi.

[0054]

В настоящем изобретении степень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции (в дальнейшем может упоминаться как ScAlb60) относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции (в дальнейшем может упоминаться как ScAlb10) вычисляется с помощью следующей формулы.

Степень удержания (%)=ScAlb60/ScAlb10 × 100

[0055]

Когда разделительная мембрана не является мембраной из полого волокна, измеряются концентрация белка CBi в крови, текущей в модуль, концентрация белка CBo в крови, вытекающей из модуля, и концентрация белка CF в фильтрате, и коэффициенты просеивания белка вычисляются тем же самым образом, что и для мембраны из полого волокна.

[0056]

Важно, чтобы степень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции составляла 86% или больше. Причина этого заключается в том, что прилипание тромбоцитов или белков происходит в значительной степени в пределах 60 мин после начала циркуляции, и таким образом последующее прилипание тромбоцитов или белков является малым, и мембрана может устойчиво использоваться непрерывно в течение 1440 мин, когда степень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции составляет 86% или больше. Когда разделительная мембрана не может использоваться непрерывно в течение 1440 мин, то есть одних суток, разделительная мембрана должна заменяться в полночь, что является дополнительной нагрузкой на медперсонал. Степень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции предпочтительно составляет 90% или больше, еще более предпочтительно 95% или больше. Наиболее предпочтительно она составляет 97% или больше.

[0057]

В то же время, для определения эффективности через 24 час (1440 мин) после начала использования, при измерении описанной выше степени удержания коэффициента просеивания белка бычья плазма циркулирует в течение 1440 мин, и вычисляется степень удержания коэффициента просеивания белка через 1440 мин после начала циркуляции (ScAlb1440') относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции (ScAlb10'). Когда используется бычья кровь, для измерения используется бычья плазма, имеющая полную концентрацию белка 6-7 г/дл, получаемая путем центрифугирования бычьей крови, потому что бычья кровь может коагулировать на стенке и т.п. стакана или вызывать гемолиз. Гепарин (50 ед/мл) добавляется к бычьей плазме.

[0058]

В настоящем изобретении степень удержания коэффициента просеивания белка через 1440 мин после начала циркуляции (в дальнейшем может упоминаться как ScAlb1440') относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции (в дальнейшем может упоминаться как ScAlb10') вычисляется с помощью следующей формулы.

Степень удержания (%)=ScAlb1440'/ScAlb10' × 100

[0059]

Степень удержания коэффициента просеивания белка через 1440 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции предпочтительно составляет 70% или больше, более предпочтительно 80% или больше, еще более предпочтительно 90% или больше, и наиболее предпочтительно 95% или больше для устойчивого непрерывного использования в течение 1440 мин.

[0060]

В одном предпочтительном аспекте разделительной мембраны для подавления прилипания компонентов крови предпочтительной является разделительная мембрана, которая содержит гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, и которая имеет полимер А, введенный на ее поверхность (в частности внутреннюю поверхность, которая часто находится в контакте с кровью). Модуль разделительной мембраны, в котором разделительная мембрана находится в корпусе, является предпочтительным. Форма разделительной мембраны предпочтительно является мембраной из полого волокна, и модуль разделительной мембраны предпочтительно является модулем мембраны из полого волокна.

[0061]

В качестве способа введения полимера А на поверхность разделительной мембраны, например, предпочтительно используется способ, в котором разделительная мембрана формируется, а затем покрывается полимером A, а также способ, в котором поверхность разделительной мембраны вводится в контакт с раствором (предпочтительно водным раствором) полимера A. Более конкретно, примеры этого способа включают в себя способ течения раствора полимера с предопределенной скоростью потока и способ погружения разделительной мембраны в вышеупомянутый раствор. В дополнение к этому, примеры способа включают в себя способ добавления полимера А к прядильному раствору, из которого формируется разделительная мембрана, и прядения этой смеси при условиях, преднамеренно задаваемых так, чтобы полимер собирался на поверхности разделительной мембраны.

[0062]

Когда водный раствор, в котором растворен полимер A, проходит через мембрану из полого волокна в модуле и вводится в поверхность разделительной мембраны, достаточное количество полимера не вводится на поверхность, если концентрация полимера в водном растворе является слишком малой. Следовательно, концентрация полимера в водном растворе предпочтительно составляет 10 частей на миллион или больше, более предпочтительно 100 частей на миллион или больше, еще более предпочтительно 300 частей на миллион или больше. Однако когда концентрация полимера в водном растворе является слишком большой, количество элюата из модуля может увеличиться. Таким образом, концентрация полимера в водном растворе предпочтительно составляет 100000 частей на миллион или меньше, и более предпочтительно 10000 частей на миллион или меньше.

[0063]

Когда полимер A не растворяется в воде до предопределенной концентрации, полимер A может быть совмещен с органическим растворителем, в котором разделительная мембрана не растворяется, и растворен в смешанном органическом растворителе, в котором разделительная мембрана не растворяется. Примеры органического растворителя или органического растворителя, используемого в смешанном растворителе, включают в себя, не ограничиваясь этим, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и пропанол.

[0064]

Когда пропорция органического растворителя в смешанном растворителе является высокой, вся разделительная мембрана может разбухнуть и деформироваться, что может привести к уменьшению прочности. Следовательно, массовая доля органического растворителя в смешанном растворителе предпочтительно составляет 60% или меньше, более предпочтительно 10% или меньше, и еще более предпочтительно 1% или меньше.

[0065]

Для предотвращения элюирования при использовании предпочтительно, чтобы полимер A вводился на поверхность разделительной мембраны, содержащей гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, а затем закреплялся на поверхности разделительной мембраны.

[0066]

Используемый в настоящем документе термин «закрепление на поверхности разделительной мембраны» относится к химическому или физическому связыванию полимера с поверхностью разделительной мембраны путем химической реакции или реакции сшивки.

[0067]

В частности, предпочтительно с точки зрения удобства вводить полимер А на поверхность разделительной мембраны, содержащей гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, а затем переводить полимер А в нерастворимую форму и фиксировать его облучением или термической обработкой.

[0068]

Для облучения можно использовать α-лучи, β-лучи, γ-лучи, рентгеновские лучи, ультрафиолетовые лучи, пучок электронов и т.п. Устройства для очистки крови, такие как искусственные почки, обязательно должны стерилизоваться перед отгрузкой, и для этой стерилизации в последние годы, с точки зрения низкой остаточной токсичности и удобства, широко используется лучевая стерилизация γ-лучами и/или пучком электронов. Следовательно, предпочтительно выполнять лучевую стерилизацию в таком состоянии, в котором водный раствор, в котором растворен полимер, находится в контакте с разделительной мембраной, потому что перевод полимера в нерастворимую форму может быть достигнут одновременно со стерилизацией.

[0069]

Когда стерилизация и связывание разделительной мембраны выполняются одновременно, доза облучения предпочтительно составляет 15 кГрэй или больше, и более предпочтительно 25 кГрэй или больше. Причина этого заключается в том, что доза в 15 кГрэй или больше является эффективной для стерилизации модуля для очистки крови и т.п. γ-лучами. Доза облучения предпочтительно составляет 100 кГрэй или меньше. Причина этого заключается в том, что, когда доза облучения составляет больше чем 100 кГрэй, полимер имеет тенденцию подвергаться трехмерной сшивке, разложению и т.п., и совместимость с кровью может уменьшиться.

[0070]

Антиоксидант может использоваться для подавления реакции сшивки во время облучения. Антиоксидант относится к веществу, обладающему свойствами легко отдавать электроны другим молекулам, и примеры антиоксиданта включают в себя, не ограничиваясь этим, водорастворимые витамины, такие как витамин С, полифенолы и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол или пропанол. Эти антиоксиданты могут использоваться по отдельности или в комбинации двух или более из них. Когда антиоксидант используется в модуле разделительной мембраны, необходимо учитывать безопасность, и, таким образом, предпочтительно использовать антиоксидант, имеющий низкую токсичность, такой как этанол или пропанол.

[0071]

Кроме того, в качестве способа фиксации полимера на поверхности разделительной мембраны, содержащей гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, может использоваться связывание химической реакцией. В частности, такое связывание достигается путем реагирования реакционноспособной группы, такой как гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, группа сульфокислоты, галоидированная алкильная группа и т.п., на поверхности разделительной мембраны, с реакционноспособной группой, введенной в конец главной цепи или боковой цепи сополимера.

[0072]

Примеры способа введения реакционноспособной группы на поверхность разделительной мембраны включают в себя, например, способ полимеризации мономера, имеющего реакционноспособную группу, для получения основы, имеющей реакционноспособную группу на поверхности, а также способ введения реакционноспособной группы с помощью обработки озоном или плазмой после полимеризации.

[0073]

Примеры способа введения реакционноспособной группы в конец главной цепи полимера A включают в себя способ использования инициатора, имеющего реакционноспособную группу, такую как 2,2'-азобис[2-метил-N-(2-гидроксиэтил)пропионамид] или 4,4'-азобис(4-циановалериановая кислота).

[0074]

Примеры способа введения реакционноспособной группы в боковую цепь полимера A включают в себя способ сополимеризации мономера, имеющего реакционноспособную группу, такую как глицидилметакрилат или сложный эфир N-гидроксисукцинимидметакрилата, до такой степени, чтобы действие и функция сополимера не ухудшались.

[0075]

Предпочтительно, чтобы в модуле разделительной мембраны настоящего изобретения разделительная мембрана включала в себя разбухающий слой, имеющий толщину 9-50 нм, на внутренней поверхности разделительной мембраны, и внутренняя поверхность разделительной мембраны имела количество прилипших человеческих тромбоцитов 10/4,3 × 10³ мкм² или меньше.

[0076]

«Разбухающий слой» относится к слою, в котором гидрофильный полимер и/или полимер А, присутствующий на внутренней поверхности разделительной мембраны, разбухал от воды во влажном состоянии. Влажное состояние означает, что содержание воды в разделительной мембране составляет 60% или больше. Содержание воды относится к массовой доле воды в массе всей смоченной разделительной мембраны. Когда толщина разбухающего слоя является слишком малой, эффект подавления прилипания тромбоцитов или белков уменьшается. В то же время, когда толщина разбухающего слоя является слишком большой, маленькие отверстия разделительной мембраны могут быть заблокированы, и эффективность удаления воды может ухудшиться. Следовательно, толщина разбухающего слоя предпочтительно составляет 9-50 нм, более предпочтительно 10-40 нм, и еще более предпочтительно 10-30 нм. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом.

[0077]

Количество прилипших человеческих тромбоцитов представляет собой значение, получаемое путем вычисления количества человеческих тромбоцитов, прилипших к внутренней поверхности разделительной мембраны, как количества на площадь внутренней поверхности разделительной мембраны 4,3 × 10³ мкм², когда разделительная мембрана находится в контакте с человеческой кровью, полученной от здорового человека в течение одного часа. Способ измерения количества прилипших человеческих тромбоцитов является следующим. Внутренняя поверхность разделительной мембраны обнажается, вводится в контакт с человеческой кровью, полученной от здорового человека, в которую добавлено 50 ед/мл гепарина, и взбалтывается в течение одного часа при 37°C. После этого разделительная мембрана промывается физраствором, компоненты крови фиксируются 2,5%-ным солевым раствором глютаральдегида, и разделительная мембрана промывается дистиллированной водой и сушится под пониженным давлением при 20°C и 0,5 мм рт.ст. в течение 10 час. Внутренняя поверхность разделительной мембраны наблюдается с помощью полевого эмиссионного сканирующего электронного микроскопа с увеличением 1500х, и подсчитывается количество тромбоцитов, прилипших внутри одного поля зрения (4,3 × 10³ мкм²). Среднее количество прилипших тромбоцитов в 20 различных полях зрения разделительной мембраны берется в качестве количества прилипших человеческих тромбоцитов (шт./4,3 × 10³ мкм²). Когда количество прилипших человеческих тромбоцитов составляет больше чем 10/4,3 × 10³ мкм², совместимость с кровью становится недостаточной, и эффект подавления прилипания органических соединений и биологических компонентов, таких как белки, также становится недостаточным. Таким образом, количество прилипших человеческих тромбоцитов более предпочтительно составляет 5/4,3 × 10³ мкм² или меньше, еще более предпочтительно 3/4,3 × 10³ мкм² или меньше, и наиболее предпочтительно 0/4,3 × 10³ мкм². Предпочтительный диапазон толщины разбухающего слоя и предпочтительный диапазон количества прилипших человеческих тромбоцитов могут произвольно объединяться. Например, предпочтительно, чтобы разделительная мембрана включала в себя разбухающий слой, имеющий толщину 10-40 нм, на поверхности разделительной мембраны, и количество прилипших человеческих тромбоцитов составляло 5/4,3 × 10³ мкм² или меньше, и более предпочтительно, чтобы разделительная мембрана включала в себя разбухающий слой, имеющий толщину 10-30 нм, на поверхности разделительной мембраны, и количество прилипших человеческих тромбоцитов составляло 3/4,3 × 10³ мкм² или меньше.

[0078]

Разбухающий слой на внутренней поверхности разделительной мембраны может наблюдаться с использованием силового атомного микроскопа (AFM), и толщина этого слоя может быть вычислена из измеренной силовой кривой. Как показано на Фиг. 3, силовая кривая выражается величиной смещения консоли на горизонтальной оси, когда вертикальная ось представляет силу, приложенную к консоли. Силовая кривая проходит параллельно оси X до тех пор, пока короткая игла консоли не войдет в контакт с поверхностью разделительной мембраны. После того, как консоль войдет в контакт с поверхностью разделительной мембраны, появляется искривленная нелинейная часть, когда присутствует разбухающий слой. После нелинейной части получается линейная корреляция между величиной смещения консоли и силой. Разбухающий слой определяется как расстояние (34) от начала продолжения линии (31), которая проходит параллельно оси X, пока короткая игла консоли не войдет в контакт с поверхностью, до ее точки пересечения с линией продолжения линейной части (33) криволинейной части (32), которая появляется, когда короткая игла консоли входит в контакт с поверхностью. Когда разделительная мембрана является мембраной из полого волокна, измерение выполняется в 5 произвольно выбранных точках на внутренней поверхности множества произвольно выбранных мембран из полого волокна, и их среднее значение берется в качестве толщины. Когда разделительная мембрана не является мембраной из полого волокна, измерение также выполняется в 5 произвольно выбранных точках на внутренней поверхности разделительной мембраны, и их среднее значение берется в качестве толщины. Это среднее значение округляется до ближайшего целого числа.

[0079]

Когда разделительная мембрана является мембраной из полого волокна, чем тоньше мембрана из полого волокна, тем больше может быть уменьшен пленочный коэффициент массопереноса, и таким образом эффективность удаления вещества разделительной мембраной улучшается. В то же время, когда мембрана из полого волокна является слишком тонкой, может происходить разрушение волокна и его сжатие благодаря высыханию, что может быть проблемой при производстве. Следовательно, толщина мембраны из полого волокна предпочтительно составляет 10-60 мкм, более предпочтительно 20-50 мкм, и еще более предпочтительно 30-45 мкм. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом.

[0080]

По той же самой причине внутренний диаметр мембраны из полого волокна предпочтительно составляет 100-400 мкм, и более предпочтительно 150-300 мкм. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом. Предпочтительный диапазон толщины мембраны и предпочтительный диапазон внутреннего диаметра разделительной мембраны (в частности мембраны из полого волокна) могут произвольно объединяться. Например, мембрана из полого волокна, имеющая внутренний диаметр 100-400 мкм и толщину 10-60 мкм, является предпочтительной, и мембрана из полого волокна, имеющая внутренний диаметр 150-300 мкм и толщину 20-50 мкм, является более предпочтительной.

[0081]

Фиг. 4 показывает поперечное сечение мембраны из полого волокна. Толщина мембраны из полого волокна относится к толщине (41) мембраны из полого волокна, а внутренний диаметр мембраны из полого волокна относится к диаметру (42) полости мембраны из полого волокна. Толщина мембраны из полого волокна может быть получена путем измерения толщин 16 случайным образом выбранных мембран из полого волокна с помощью микроскопа с увеличением 1000х (VH-Z100 производства компании KEYENCE CORPORATION) и вычисления среднего значения. Внутренний диаметр мембраны из полого волокна может быть получен путем измерения наружных диаметров (43) для 16 случайным образом выбранных мембран из полого волокна с помощью лазерного измерителя смещения (например, LS5040T производства компании KEYENCE CORPORATION), вычисления среднего значения и вычисления внутреннего диаметра с помощью следующей формулы.

Внутренний диаметр мембраны из полого волокна (мкм)=наружный диаметр мембраны из полого волокна (мкм) - 2 × толщина мембраны из полого волокна (мкм)

[0082]

Когда полная площадь внутренней поверхности мембраны из полого волокна является слишком малой, эффективность удаления воды может быть недостаточной. Эффективность удаления воды означает способность удалять воду из жидкости, в частности крови, текущий внутри мембраны из полого волокна. Чем больше полная площадь внутренней поверхности мембраны из полого волокна, тем больше поверхность соприкосновения с жидкостью, и эффективность удаления воды увеличивается. В то же время, когда полная площадь внутренней поверхности мембраны из полого волокна является слишком большой, модуль мембраны из полого волокна становится очень большим, и удобство работы с ним уменьшается. Следовательно, полная площадь внутренней поверхности мембраны из полого волокна предпочтительно составляет 0,3-3,0 м², более предпочтительно 0,5-2,8 м², и еще более предпочтительно 0,8-2,6 м². Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом.

[0083]

Полная площадь внутренней поверхности мембраны из полого волокна получается с помощью следующей формулы.

Полная площадь внутренней поверхности мембраны из полого волокна (м²)=π × внутренний диаметр мембраны из полого волокна (м) × эффективная длина (м) × количество полых волокон (шт.)

[0084]

Эффективная длина (м) означает длину части, к которой не прикрепляется заливочный агент в мембране из полого волокна, размещенной в модуле мембраны из полого волокна, а π означает число Пифагора.

[0085]

Когда полимер A фиксируется на поверхности разделительной мембраны, маленькие отверстия обычно блокируются, и эффективность фильтрации, в частности водопроницаемость модуля разделительной мембраны, значительно ухудшается. Хотя одновременное достижение высокой эффективности фильтрации и подавления прилипания белков и т.п. до сих пор было невозможным, оно было успешно достигнуто при использовании полимера А, имеющего алкильную группу из 2-20 атомов углерода на конце боковой цепи. Предполагается, что взаимодействие с водой ослабляется благодаря алкильной группе на конце боковой цепи, и эффективность фильтрации улучшается. Модуль разделительной мембраны предпочтительно используется для обработки воды и очистки крови, где требуется высокая эффективность фильтрации разделительной мембраны. Таким образом, водопроницаемость предпочтительно составляет 180 мл/час/мм рт.ст./м² или больше, более предпочтительно 250 мл/час/мм рт.ст./м² или больше, и еще более предпочтительно 300 мл/час/мм рт.ст./м² или больше. При использовании в очистке крови, когда водопроницаемость является слишком высокой, может наблюдаться такое явление, как остаточная кровь, и таким образом водопроницаемость предпочтительно составляет 2000 мл/час/мм рт.ст./м² или меньше, и более предпочтительно 1500 мл/час/мм рт.ст./м² или меньше. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом. Водопроницаемость относится к эффективности удаления воды на площадь внутренней поверхности разделительной мембраны.

[0086]

В настоящем изобретении водопроницаемость может быть получена следующим образом. Вода (37°C) пропускалась через модуль разделительной мембраны со скоростью 200 мл/мин, истечение из выхода для крови регулировалось, и измерялись количество фильтрации V, с которым вода вытекает ко входу для диализата за 1 мин, и среднее давление P на входе/выходе для крови. Скорость ультрафильтрации UFR вычислялась по следующей формуле. Истечение из выхода для крови изменялось, измерение выполнялось в трех точках, и среднее значение UFR бралось в качестве водопроницаемости модуля разделительной мембраны.

UFR (мл/час/мм рт.ст./м²)=V × 60/P/A

V: количество фильтрации (мл/мин), P: давление (мм рт.ст.), A: площадь мембраны (м²)

[0087]

Примеры формы разделительной мембраны включают в себя ламинированный тип, тип катушки и тип полого волокна. Однако с точки зрения эффективности разделения предпочтительным является полое волокно.

[0088]

Как правило, когда полимер, который подавляет прилипание тромбоцитов или белков, вводится на поверхность мембраны, выделение элюата модулем мембраны из полого волокна увеличивается. Таким образом, когда количество полимера, элюируемого модулем мембраны из полого волокна, является большим, элюат попадает в кровь и может вызвать побочные эффекты и осложнения во время использования в применении для очистки крови, таком как диализ. Однако когда вводится полимер А, содержащий гидрофильный блок и гидрофобный блок, и имеющий алкильную группу из 2-20 атомов углерода на конце боковой цепи, выделение элюата не увеличивается значительно. Считается, что элюирование подавляется благодаря гидрофобному взаимодействию между алкильной группой на конце боковой цепи и гидрофобным полимером мембраны из полого волокна. Количество элюируемого полимера предпочтительно составляет 1,0 мг/м² или меньше, более предпочтительно 0,8 мг/м² или меньше, и еще более предпочтительно 0,7 мг/м² или меньше. Наиболее предпочтительно количество элюируемого полимера составляет 0,0 мг/м².

[0089]

Количество элюата, содержащегося в воде, циркулирующей в модуле мембраны из полого волокна в течение 4 час, берется в качестве количества элюата модуля мембраны из полого волокна. Это измерение показывает количество полимера, элюируемого мембраной из полого волокна во время использования модуля мембраны из полого волокна. Вода, циркулирующая в течение 4 час, относится к воде, получаемой следующим образом: ультрачистая вода пропускается через полые волокна модуля мембраны из полого волокна со скоростью 100 мл/мин в течение 5 мин, а затем пропускается от внутренней поверхности к наружной поверхности мембраны из полого волокна со скоростью 100 мл/мин в течение 5 мин таким же образом, и 4 литра ультрачистой воды, нагретой до 37°C, пропускаются через сторону внутренней поверхности мембраны из полого волокна со скоростью 200 мл/мин и циркулируют в течение 4 час, и тем самым получается вода, циркулирующая в течение 4 час. Элюат, элюированный в воду, может быть измерен с помощью гелевой фильтрационной хроматографии и т.п. с использованием жидкости, полученной путем концентрирования в 100 раз воды, циркулировавшей 4 час, в качестве образца для измерения. Количество элюата (мг/м²) вычисляется по следующей формуле. Количество элюата округляется до первого десятичного разряда.

[0090]

Количество элюата (мг/м²)=количество полимера, элюировавшего в 4 л воды (мг)/полная площадь внутренней поверхности мембраны из полого волокна (м²)

[0091]

Главным сырьем для разделительной мембраны предпочтительно является основанный на полисульфоне полимер. «Основанный на полисульфоне полимер» относится к полимеру, имеющему ароматическое кольцо, группу сульфонила и простую эфирную группу в главной цепи, и примеры основанного на полисульфоне полимера включают в себя полисульфон, полиэфирсульфон и полиарилэфирсульфон. «Главное сырье» относится к сырью, содержащемуся во всей разделительной мембране в количестве 90 мас.% или больше.

[0092]

В качестве главного сырья для разделительной мембраны предпочтительно используется, например, основанный на полисульфоне полимер, представленный следующими химическими формулами (1) и/или (2), но оно не ограничивается этим. В этих формулах n представляет собой целое число 1 или больше, предпочтительно 30-100, и более предпочтительно 50-80. Когда у n есть распределение, в качестве n берется среднее значение.

[Химическая формула 1]

где n представляет собой целое число 1 или больше.

[0093]

Основанный на полисульфоне полимер, который может использоваться в модуле разделительной мембраны, предпочтительно является полимером, состоящим только из повторяющихся звеньев, представленных вышеупомянутой формулой (1) и/или (2). Однако основанный на полисульфоне полимер может быть сополимером или денатурированным сополимером, получаемым путем сополимеризации с мономером, отличающимся от мономера, полученного из повторяющихся звеньев, представленных вышеупомянутой формулой (1) и/или (2), если эффект настоящего изобретения при этом не ухудшается. Степень сополимеризации мономера, отличающегося от мономера, полученного из повторяющихся звеньев, представленных вышеупомянутыми формулами (1) и/или (2) в сополимере, получаемом путем сополимеризации с мономером, отличающимся от мономера, полученного из повторяющихся звеньев, представленных вышеупомянутыми формулами (1) и/или (2), предпочтительно составляет 10 мас.% или меньше во всем основанном на полисульфоне полимере.

[0094]

Примеры основанного на полисульфоне полимера, который может использоваться в модуле разделительной мембраны, включают в себя такие полисульфоновые полимеры, как Udel Polysulfone P-1700, P-3500 (производства компании SOLVAY), Ultrason (зарегистрированная торговая марка) S3010 или S6010 (производства компании BASF), VICTREX (производства компании Sumitomo Chemical Co., Ltd.), Radel (зарегистрированная торговая марка) А (производства компании SOLVAY), или Ultrason (зарегистрированная торговая марка) E (производства компании BASF).

[0095]

Фиг. 1 показывает принципиальную схему сечения, горизонтального относительно продольного направления модуля (17) мембраны из полого волокна, который является одной из форм модуля разделительной мембраны. Этот модуль мембраны из полого волокна имеет структуру, в которой множество мембран (12) из полого волокна, нарезанные на предопределенную длину, собраны в трубчатом корпусе (11), и оба конца мембран из полого волокна зафиксированы заливочным агентом (16). Оба конца мембраны (12) из полого волокна являются открытыми. Коллекторы (13A и 13B) присоединяются к обоим концам модуля мембраны из полого волокна, и эти коллекторы имеют вход (14A) для крови мембраны из полого волокна и выход (14B) для крови мембраны из полого волокна. Трубчатый корпус (11) имеет вход (15A) для диализата мембраны из полого волокна и выход (15B) для диализата мембраны из полого волокна.

[0096]

В качестве способа производства модуля разделительной мембраны имеются различные способы в зависимости от его использования. В качестве одного аспекта, способ может быть разделен на стадию производства разделительной мембраны и стадию включения разделительной мембраны в модуль. При производстве модуля разделительной мембраны обработка излучением может быть выполнена перед стадией включения разделительной мембраны в модуль, или может быть выполнена после стадии включения разделительной мембраны в модуль. В частности, когда модуль разделительной мембраны предназначен для медицинского использования, предпочтительно выполнять обработку излучением после стадии включения разделительной мембраны в модуль с той точки зрения, что стерилизация также может быть выполнена одновременно с обработкой γ-излучением.

[0097]

Далее будет показан один пример способа производства модуля мембраны из полого волокна.

[0098]

В качестве способа производства мембраны из полого волокна используется, например, следующий способ. Прядильный раствор (с концентрацией предпочтительно 10-30 мас.%, более предпочтительно 15-25 мас.%), полученный путем растворения полисульфона и поливинилпирролидона (с массовым соотношением предпочтительно от 20: 1 до 1: 5, более предпочтительно от 5: 1 до 1: 1) в смешанном растворе хорошего растворителя (предпочтительно N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, диоксана и т.п.) и слабого растворителя (предпочтительно воды, этанола, метанола, глицерина и т.п.) полисульфона выпускается от двойного кольцевого мундштука, при этом внутренняя жидкость течет внутрь, проходит по сухой части, а затем направляется в коагуляционную ванну. При этом, поскольку на мембрану влияет влажность сухой части, также возможно ускорить разделение фаз вблизи внешней поверхности за счет подачи воды с внешней поверхности мембраны во время работы на сухой части. увеличить диаметр отверстия и, следовательно, уменьшить сопротивление проникновению/диффузии во время диализа. Однако когда относительная влажность является слишком высокой, коагуляция прядильного раствора на наружной поверхности становится доминирующей, диаметр отверстия становится меньше, и в результате сопротивление проникновению/диффузии во время диализа имеет тенденцию к увеличению. Следовательно, относительная влажность предпочтительно составляет 60-90%. В качестве внутренней жидкости с точки зрения пригодности процесса предпочтительно использовать жидкость с составом на основе растворителя, используемого для прядильного раствора. Что касается концентрации внутренней жидкости, например, когда используется N,N-диметилацетамид, предпочтительно используется раствор с концентрацией 45-80 мас.%, и более предпочтительно 60-75 мас.%.

[0099]

Хороший растворитель представляет собой растворитель в формирующем мембрану прядильном растворе, в котором может быть растворен основанный на полисульфоне полимер, и предпочтительно является раствором, в котором может быть растворено 10 мас.% или больше основанного на полисульфоне полимера. С точки зрения растворимости предпочтительно используются N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон, без какого-либо конкретного ограничения. В то же время слабый растворитель представляет собой растворитель в формирующем мембрану прядильном растворе, в котором основанный на полисульфоне полимер не может быть растворен, и предпочтительно является раствором, в котором не может быть растворено 0,1 мас.% или больше основанного на полисульфоне полимера. Без каких-либо конкретных ограничений, предпочтительно используется вода.

[0100]

Примеры способа включения мембраны из полого волокна в модуль включают в себя, без какого-либо конкретного ограничения, следующий способ. Сначала мембрана из полого волокна режется на требуемую длину, и необходимое количество мембран из полого волокна собирается в пучок, а затем помещается в трубчатый корпус. Затем временные крышки помещаются на обоих концах, и заливочный агент наносится на оба конца мембраны из полого волокна. При этом способ нанесения заливочного агента при вращении модуля в центрифуге является предпочтительным, потому что заливочный агент наносится равномерно. После того, как заливочный агент затвердеет, оба конца мембраны из полого волокна обрезаются так, чтобы они были открыты, и тем самым получается модуль мембраны из полого волокна.

[0101]

Когда полимер A имеет сложноэфирную группу, пик поглощения в инфракрасной области спектра для сложноэфирной группы C=O появляется в диапазоне 1711-1751 см^-1. Когда гидрофобный полимер имеет ароматическую группу, такую как основанный на полисульфоне полимер, пик поглощения в инфракрасной области спектра для ароматической группы C=C появляется в диапазоне 1549-1620 см^-1.

[0102]

Когда количество зафиксированного полимера на поверхности разделительной мембраны определяется количественно с помощью ATR-IR, отношение (A_C=O)/(A_C=C) площади пика поглощения в инфракрасной области спектра (A_C=O), соответствующего сложноэфирной группе C=O в области 1711-1751 см^-1 к площади пика поглощения в инфракрасной области спектра (A_C=C), соответствующего ароматической группе C=C в области 1549-1620 см^-1, измеряется в любых 3 точках на поверхности функционального слоя того же самого медицинского материала, и среднее значение берется в качестве зафиксированного на поверхности количества полимера A.

[0103]

Для того, чтобы подавить ухудшение разделительной мембраны с течением времени, зафиксированное на поверхности количество полимера A, то есть среднее значение (A_C=O)/(A_C=C) предпочтительно составляет 0,01 или больше, более предпочтительно 0,02 или больше, и еще более предпочтительно 0,03 или больше. Верхний предел зафиксированного на поверхности количества полимера A особенно не ограничивается. Однако когда зафиксированное на поверхности количество полимера A является слишком большим, выделение элюата может увеличиться. Таким образом, зафиксированное на поверхности количество полимера A предпочтительно составляет 1,0 или меньше, более предпочтительно 0,9 или меньше, и еще более предпочтительно 0,8 или меньше. Любой предпочтительный нижний предел может быть объединен с любым предпочтительным верхним пределом.

[0104]

Настоящее изобретение предлагает модуль разделительной мембраны для очистки крови.

[0105]

Термин «для очистки крови» означает, что модуль разделительной мембраны используется с целью удаления продуктов жизнедеятельности и вредных веществ из крови.

[0106]

«Модуль разделительной мембраны для очистки крови» относится к модулю разделительной мембраны, предназначенному для удаления продуктов жизнедеятельности и вредных веществ из крови путем экстракорпоральной циркуляции. Примеры модуля разделительной мембраны включают в себя модуль искусственной почки, модуль искусственной печени, модуль искусственного легкого и модуль мембраны для разделения плазмы. В частности модуль разделительной мембраны по настоящему изобретению является превосходным в удалении воды и продуктов жизнедеятельности, таких как моча и креатинин в крови, и предпочтительно используется в качестве модуля искусственной почки или модуля мембраны для разделения плазмы.

[0107]

Модуль разделительной мембраны для очистки крови используется в течение приблизительно 4 час как модуль искусственной почки, используемый для лечения хронической почечной недостаточности, и используется от одного до нескольких дней как устройство для непрерывной очистки крови, используемое для лечения острой почечной недостаточности, и таким образом он используется в контакте с кровью в течение длительного времени. Следовательно, благодаря прилипание тромбоцитов или белков, эффективность фракционирования и эффективность проникновения воды ухудшаются. Кроме того, поскольку в модуле искусственной почки и в устройствах для непрерывной очистки крови кровь фильтруется с внутренней стороны к наружной стороне мембраны из полого волокна с целью удаления продуктов жизнедеятельности и вредных веществ из крови, прилипание тромбоцитов или белков является особенно вероятным.

[0108]

Модуль разделительной мембраны по настоящему изобретению имеет лишь небольшое ухудшение эффективности, даже при контакте с биологическими компонентами, такими как кровь, в течение длительного времени, и таким образом предпочтительно используется для медленного фильтра крови непрерывного типа, который используется в течение длительного времени.

ПРИМЕРЫ

[0109]

Далее настоящее изобретение будет описано посредством примеров, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

[0110]

<Способ оценки>

(1) Измерение ЯМР

Полимер (2 мг) был растворен в 2 мл хлороформа-D концентрации 99,7% (производства компании Wako Pure Chemical Industries, Ltd., содержащего 0,05 об.% TMS), и этот раствор был помещен в пробирку для образца ЯМР и подвергнут измерению ЯМР (на сверхпроводящем FTNMR EX-270 производства компании JEOL Ltd.). Температура была комнатной температурой, а количество интегрирований составило 32 раза.

[0111]

(2) Среднечисловая молекулярная масса

0,1 N раствор LiNO₃ в воде/метаноле с объемным соотношением 50/50 был подготовлен и использовался в качестве проявляющего раствора для GPC. Полимер (2 мг) был растворен в 2 мл этого раствора. Этот раствор (100 мкл) был введен в систему Prominence GPC производства компании Shimadzu Corporation и подвергнут измерению. Конфигурация инструмента была следующей.

Насос: LC-20AD

Автоматический пробоотборник: SIL-20AHT

Печь колонки: CTO-20A

Колонка: GMPWXL (внутренний диаметр: 7,8 мм × 30 см, диаметр частиц: 13 мкм) производства компании TOSOH CORPORATION.

[0112]

Скорость потока была равна 0,5 мл/мин, время измерения составило 30 мин, и температура колонны была равна 40°C. Обнаружение выполнялось с помощью дифференциального рефрактометра RID-10A (производства компании Shimadzu Corporation), и среднечисловая молекулярная масса вычислялась из пика, относящегося к полимеру, который появился в момент времени элюирования 15 мин. Среднечисловая молекулярная масса округлялась до ближайшей тысячи. Калибровочная кривая была получена с использованием стандартного образца полиэтиленоксида (от 0,1 кДальтон до 1258 кДальтон) производства компании Agilent Technologies, Inc.

[0113]

(3) Степень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции

Степень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции была измерена следующим образом. Сначала модуль (21) мембраны из полого волокна и контур крови соединялись, как показано на Фиг. 2. Бычья кровь была подготовлена путем забора сырой крови у мясного скота (японской породы, спустя приблизительно 30 месяцев после рождения) и добавления 15 об.% лимонной кислоты (раствор ACD-A производства компании TERUMO CORPORATION). Бычья кровь, к которой было добавлено 50 ед/мл гепарина, и которая имела гематокрит 30 об.% и полную концентрацию белка 6-7 г/дл, была подготовлена и помещена в циркуляционный стакан (24). Циркуляционный стакан (24), содержащий бычью кровь, поддерживался при 37°C в ванне (29) теплой воды, снабженной нагревателем (28).

Вход контура (25) Bi, выход контура (26) Во и выход контура (27) F помещались в циркуляционный стакан (24), содержащий 2 л бычьей крови, подготовленной как указано выше, и насос (22) Bi запускался со скоростью циркуляционного потока 100 мл/мин.

[0114]

После этого насос (23) F запускался со скоростью потока фильтрации 10 мл/(мин⋅м²), и образцы отбирались с течением времени из входа контура (25) Bi, выхода контура (26) Во и выхода контура (27) F. Кровь, взятая из входа контура (25) Bi и выхода контура (26) Во, центрифугировалась при 3000 об/мин в течение 10 мин, а затем надосадочная плазма собиралась и подвергалась измерению концентрации белка. Скорость потока фильтрации 10 мл/(мин⋅м²) относится к фильтрации при 10 мл/мин на 1,0 м² разделительной мембраны. Когда модуль разделительной мембраны имеет площадь мембраны 1,3 м², фильтрация выполняется со скоростью 13 мл/мин.

[0115]

Измерялась концентрация белка для каждого момента времени от запуска насоса (23) F, и коэффициент просеивания белка (ScAlbs) в каждый момент времени вычислялся по следующей формуле.

ScAlb (%)=2 × CF/(CBi+CBo) × 100

[0116]

В вышеприведенной формуле CF относится к концентрации белка (г/мл) на выходе контура (27) F, CBo относится к концентрации белка (г/мл) на выходе контура (26) Во, и CBi относится к концентрации белка (г/мл) на входе контура (25) Bi. Концентрация белка была измерена способом BCG с использованием раствора для окраски белка A/G B-Test Wako (производства компании Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Калибровочная кривая была подготовлена с использованием сопутствующей стандартной сыворотки, разбавленной дистиллированной водой.

[0117]

Степень удержания коэффициента просеивания белка (ScAlb60) через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка (ScAlb10) через 10 мин после начала циркуляции вычислялась по следующей формуле. Степень удержания округлялась до ближайшего целого числа.

Степень удержания (%)=ScAlb60/ScAlb10 × 100

[0118]

(4) Степень удержания коэффициента просеивания белка через 1440 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции

Измерение было выполнено тем же самым образом, что и при измерении степени удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции, за исключением того, что вместо бычьей крови использовалась бычья плазма, которая была подготовлена так, чтобы она имела полную концентрацию белка 6-7 г/дл, и к которой было добавлено 50 ед/мл гепарина. Степень удержания коэффициента просеивания белка (ScAlb1440') через 1440 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка (ScAlb10) через 10 мин после начала циркуляции вычислялась по следующей формуле. Степень удержания округлялась до ближайшего целого числа.

Степень удержания (%)=ScAlb1440'/ScAlb10' × 100

[0119]

(5) Метод испытаний прилипания тромбоцитов

Двусторонняя клейкая лента была присоединена к круглой пластине, сделанной из полистирола, имеющей диаметр 18 мм, и к ней была прикреплена мембрана из полого волокна. Прикрепленная мембрана из полого волокна была разрезана бритвой на полуцилиндрическую форму для того, чтобы обнажить внутреннюю поверхность мембраны из полого волокна. Когда внутренняя поверхность мембраны из полого волокна имеет грязь, царапины, складки и т.п., тромбоциты могут прилипать к ним, что может привести к неправильной оценке. Таким образом, использовалась мембрана из полого волокна без грязи, царапин или складок. Круглая пластина была помещена на трубку Falcon (зарегистрированная торговая марка) (диаметром 18 мм, № 2051), разрезанную в трубчатую форму со стороной, на которой мембрана из полого волокна была прикреплена обращенной к внутренней части трубы, и зазор был заполнен парапленкой. Внутренность трубы была промыта физраствором, а затем была заполнена физраствором. Венозная кровь была взята у здорового человека, а затем к ней было немедленно добавлено 50 ед/мл гепарина. Физраствор был удален из трубки, а затем 1,0 мл крови был помещен в трубку в течение 10 мин после забора крови, и взбалтывался при 37°C в течение 1 час. После этого мембрана из полого волокна была промыта 10 мл физраствора, компоненты крови были фиксированы солевым раствором глютаральдегида с концентрацией 2,5%, и мембрана из полого волокна была промыта 20 мл дистиллированной воды. Промытая мембрана из полого волокна была высушена под пониженным давлением при 20°C и 0,5 мм рт. ст. в течение 10 час. Мембрана из полого волокна была прикреплена к столу сканирующего электронного микроскопа с помощью двухсторонней ленты. После этого тонкая пленка из Pt-Pd была сформирована на поверхности мембраны из полого волокна путем разбрызгивания для того, чтобы подготовить образец. Внутренняя поверхность мембраны из полого волокна наблюдалась с помощью полевого эмиссионного сканирующего электронного микроскопа (S800 производства компании Hitachi, Ltd.) с увеличением 1500х, и подсчитывалось количество тромбоцитов, прилипших внутри одного поля зрения (4,3 × 10³ мкм²). Когда прилипало 50 или более тромбоцитов, их количество считалось равным 50, предполагая, что мембрана из полых волокон не оказывает эффекта подавления прилипания тромбоцитов. Среднее значение количества прилипших тромбоцитов в 20 различных полях зрения вокруг центра в продольном направлении мембраны из полого волокна бралось в качестве количества прилипших человеческих тромбоцитов (шт./4,3 × 10³ мкм²). Когда используется электронный микроскоп, имеющий другую площадь поля зрения, эта площадь может быть подходящим образом преобразована для того, чтобы получить количество прилипших тромбоцитов (шт./4,3 × 10³ мкм²). Когда мембрана не является мембраной из полого волокна, внутренняя поверхность разделительной мембраны подходящим образом обнажается и вводится в контакт с кровью, после чего можно подсчитать количество прилипших тромбоцитов.

[0120]

В тесте прилипания тромбоцитов для того, чтобы подтвердить, выполнен ли тест должным образом, в каждом эксперименте в качестве уровней рассматриваются положительный контроль и отрицательный контроль. Положительный контроль представляет собой известный образец, имеющий высокое количество прилипших тромбоцитов. Отрицательный контроль представляет собой известный образец, имеющий малое количество прилипших тромбоцитов. В качестве положительного контроля использовалась мембрана из полого волокна «Filtryzer» BG (производства компании TORAY INDUSTRIES, INC.), а в качестве отрицательного контроля использовалась мембрана из полого волокна «Toraylight» CX (производства компании TORAY INDUSTRIES, INC.). При вышеописанных экспериментальных условиях, когда количество прилипших тромбоцитов в положительном контроле было равно 40 (шт./4,3 × 10³ мкм²) или больше, и количество прилипших тромбоцитов в отрицательном контроле было равно 20 (шт./4,3 × 10³ мкм²) или меньше, использовались измеренные значения. Когда количества прилипших тромбоцитов в контрольных образцах находились вне вышеупомянутого диапазона, тест выполнялся повторно, потому что кровь была возможно несвежей или чрезмерно активированной.

[0121]

(6) Измерение толщины разбухающего слоя

Мембрана из полого волокна была разрезана бритвой на полуцилиндрическую форму для того, чтобы измерить внутреннюю поверхность мембраны из полого волокна. Мембрана из полого волокна была присоединена к столу, а затем ее поверхность была увлажнена водой. В этом состоянии измерение силовой кривой выполнялось в режиме контакта AFM (Фиг. 3). Когда консоль приближается к образцу, и разбухающий слой присутствует на поверхности, криволинейная часть (32) наблюдается между линейной областью (31), которая образуется до того, как консоль войдет в контакт с поверхностью, и задней линейной областью (33), которая образуется после того, как консоль войдет в контакт с поверхностью. Расстояние от точки пересечения между продолжениями этих двух линий до начала криволинейной части определялось как толщина разбухающего слоя (34). Измерение выполнялось в 5 произвольно выбранных точках на множестве произвольно выбранных мембран из полого волокна, и среднее значение бралось в качестве толщины. Когда разделительная мембрана не является мембраной из полого волокна, измерение выполняется в 5 произвольно выбранных точках на внутренней поверхности разделительной мембраны, и их среднее значение берется в качестве толщины. Это среднее значение округлялось до ближайшего целого числа. Измерительный инструмент и условия измерения были следующими.

Сканирующий зондовый микроскоп SPM 9500-J3 (производства компании SHIMADZU, Киото, Япония)

Режим наблюдения: контактный

Зонд: NP-S (шириной 120 мм) (производства компании Nihon VEECO KK, Токио, Япония)

Диапазон сканирования: 5 мкм × 5 мкм, скорость сканирования: 1 Гц

[0122]

(7) Измерение водопроницаемости

Для модуля разделительной мембраны, который является модулем мембраны из полого волокна, вход/выход для крови модуля мембраны из полого волокна были соединены с контуром, и модуль мембраны из полого волокна был промыт водой с расходом 200 мл/мин в течение 5 мин или больше. Затем вода (37°C) текла с расходом 200 мл/мин, истечение на выходе для крови регулировалось, и измерялись количество фильтрации V за 1 мин, которое является количеством, вытекающим ко входу для диализата за 1 мин, и среднее давление P на входе/выходе для крови. Скорость ультрафильтрации UFR вычислялась по следующей формуле. Истечение из выхода для крови изменялось, измерение выполнялось в трех точках, и среднее значение UFR бралось в качестве водопроницаемости модуля мембраны из полого волокна. Когда модуль разделительной мембраны не является модулем мембраны из полого волокна, модуль разделительной мембраны промывается водой, и вода проходит через модуль разделительной мембраны при тех же самых условиях, что и описанные выше, вычисляются значения UFR, и среднее значение UFR в трех точках с измененным истечением из выхода для крови может быть взято в качестве водопроницаемости модуля разделительной мембраны.

UFR (мл/час/мм рт.ст./м²)=V × 60/P/A

V: количество фильтрации (мл/мин), P: давление (мм рт.ст.), A: площадь мембраны (м²)

[0123]

(8) Тест элюата

Для модуля разделительной мембраны, который является модулем мембраны из полого волокна, ультрачистая вода пропускалась через путь течения на стороне внутренней поверхности мембраны из полого волокна со скоростью 100 мл/мин в течение 5 мин, а затем пропускалась от внутренней поверхности к наружной поверхности мембраны из полого волокна со скоростью 100 мл/мин в течение 5 мин таким же образом, чтобы промыть модуль мембраны из полого волокна. После этого 4 л ультрачистой воды, нагретой до 37°C, пропускалось и циркулировало через сторону внутренней поверхности мембраны из полого волокна со скоростью 200 мл/мин в течение 4 час. Вода после циркуляции в течение 4 час была собрана для того, чтобы получить раствор образца. Поскольку полученный раствор образца был разбавленным, этот раствор был лиофилизирован, сконцентрирован в 100 раз, а затем подвергнут измерению с помощью гелевой фильтрационной хроматографии. Гелевая фильтрационная хроматография выполнялась при следующих условиях. Сначала измерение было выполнено с помощью гелевой фильтрационной хроматографии с использованием нескольких видов водных растворов, в которых поливинилпирролидон (K90, производства компании ISP Corporation) был растворен с различными концентрациями 10-1000 частей на миллион, в качестве стандартных образцов. Была получена калибровочная кривая для соотношения между площадью пика поливинилпирролидона и подготовленными концентрациями стандартных образцов. Затем концентрация элюата в растворе образца вычислялась из площади пика, соответствующего элюату, полученному при измерении раствора образца, и вышеупомянутой калибровочной кривой. Когда модуль разделительной мембраны не является модулем мембраны из полого волокна, путь течения на стороне внутренней поверхности разделительной мембраны может быть промыт, и вода может быть пропущена при тех же самых условиях, что и описанные выше, чтобы вычислить концентрацию элюата в растворе образца.

[0124]

После этого количество элюировавшего полимера, содержащееся в 4 л ультрачистой воды после циркуляции в течение 4 час, было вычислено по следующей формуле. Результат вычисления округлялся до первого десятичного разряда.

Количество элюировавшего полимера в 4 л воды (мг)=концентрация полимера в образце для измерения (частей на миллион) × 4 (кг)/100

Количество элюата (мг/м²)=количество полимера, элюировавшего в 4 л воды (мг)/полная площадь внутренней поверхности мембраны из полого волокна (м²)

Колонка: TSK gel GMPWXL (производства компании TOSOH CORPORATION, внутренний диаметр: 7,8 мм × 30 см, диаметр частиц: 7 мкм)

Растворитель: 0,1 моль/л нитрат лития, вода/метанол: 50/50 по объему.

Скорость потока: 0,5 мл/мин

Температура колонки: 40°C

Детектор: дифференциальный рефрактометр RI-8010 (производства компании TOSOH CORPORATION)

[0125]

(9) Измерение ATR-IR

Для разделительной мембраны, которая является мембраной из полого волокна, мембрана из полого волокна резалась бритвой на полуцилиндрическую форму, промывалась ультрачистой водой, а затем сушилась при комнатной температуре и давлении 0,5 мм рт. ст. в течение 10 час для того, чтобы получить образец для измерения поверхности. Внутренняя поверхность этой высушенной мембраны из полого волокна подвергалась измерению с помощью способа микро-ATR с использованием прибора IRT-3000 производства компании JASCO Corporation. В этом измерении поле зрения (апертура) имело размер 100 мкм × 100 мкм, диапазон измерений составлял 3 мкм × 3 мкм, и количество интегрирований составило 30 раз. Базовая линия была прочерчена при длине волны 1549-1620 см^-1 в полученном спектре, и часть, окруженная этой базовой линией и положительной частью спектра, была определена как площадь пика, соответствующего полисульфоновой ароматической группе C=C (A_C=C). Таким же образом базовая линия была прочерчена при длине волны 1711-1751 см^-1, и часть, окруженная этой базовой линией и положительной частью спектра, была определена как площадь пика, соответствующего сложноэфирной группе (A_C=O). В зависимости от типа блока сложного эфира винилкарбоксилата и типа основанного на полисульфоне полимера этот пик может быть сдвинут приблизительно на ± 10 см^-1. В таком случае базовая линия вычерчивается заново. Измерение с помощью вышеупомянутой процедуры выполнялось в трех различных местах в одной и той же мембране из полого волокна, и среднее значение (A_C=O)/(A_C=C) вычислялось и округлялось до второго десятичного разряда. Когда разделительная мембрана не является мембраной из полого волокна, измерение может быть выполнено в 3 произвольно выбранных точках на внутренней поверхности разделительной мембраны, и может использоваться среднее значение (A_C=O)/(A_C=C).

[0126]

<Способ производства модуля мембраны из полого волокна>

К 72 массовым частям N,N-диметилацетамида и 1 массовой части воды было добавлено 18 массовых частей полисульфона (Udel P-3500, производства компании Teijin Amoco Co., Ltd.) и 9 массовых частей поливинилпирролидона (K30, производства компании BASF), и эта смесь была нагрета и растворялась при 90°C в течение 14 час. Формирующий мембрану прядильный раствор выпускался из двойного цилиндрического мундштука, имеющего наружный диаметр 0,3 мм и внутренний диаметр 0,2 мм, раствор, содержащий 57,5 массовых частей N,N-диметилацетамида и 42,5 массовых части воды, выпускался как внутренняя жидкость, и оба раствора пропускались через сухую длину 350 мм, а затем через коагуляционную ванну из 100%-ой воды для того, чтобы получить мембрану из полого волокна. Внутренний диаметр полученной мембраны из полого волокна составлял 200 мкм, а ее толщина - 40 мкм. Эта мембрана из полого волокна была помещена в корпус (с внутренним диаметром корпуса 36 мм), так что общая площадь внутренней поверхности составила 1,0 м², количество полых волокон составило около 8200, и эффективная длина составила 195 мм. Затем была выполнена заливка, и оба конца были открыты для того, чтобы получить модуль мембраны из полого волокна.

[0127]

(Пример 1)

Статистический сополимер винилпирролидон/винилпентаноат был произведен следующим способом. Мономер винилпирролидона (14,5 г) (производства компании Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), мономер винилпентаноата (22,5 г) (производства компании Sigma-Aldrich Co. LLC.), изопропанол (56 г) (производства компании Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве растворителя полимеризации и азобисдиметилбутиронитрил (0,31 г) в качестве инициатора полимеризации были смешаны и перемешивались при 70°C в течение 6 час под атмосферой азота. Реакционная жидкость была охлаждена до комнатной температуры и сконцентрирована, а затем концентрированный остаток был вылит в гексан. Выпавший белый осадок был собран и высушен под пониженным давлением при 60°C в течение 12 час, чтобы получить статистический сополимер винилпирролидон/винилпентаноат. Результат измерения ¹H-ЯМР показал, что мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере составила 60%. Результат измерения с помощью GPC показал, что среднечисловая молекулярная масса сополимера составляет 3900.

[0128]

Модуль мембраны из полого волокна, в котором произведенный статистический сополимер винилпирролидон/винилпентаноат введен на поверхность полого волокна из полисульфона, был произведен следующим способом. Водный раствор этанола с концентрацией 1,0 мас.%, в котором было растворено 300 частей на миллион сополимера, пропускался от входа (14A) для крови ко входу (15A) диализата модуля мембраны из полого волокна (Фиг. 1), произведенного с помощью способа производства модуля мембраны из полого волокна. Кроме того, водный раствор этанола с концентрацией 0,1 мас.% пропускался от входа (14A) для крови ко входу (15A) диализата и от входа (15A) для крови к выходу (14B) крови модуля мембраны из полого волокна, а затем применялась доза в 25 кГрэй γ-излучения для того, чтобы произвести модуль мембраны из полого волокна.

[0129]

Результат измерения ATR-IR на внутренней поверхности мембраны из полого волокна произведенного модуля мембраны из полого волокна показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,07. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 16 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 90%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 1/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 330 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,5 мг/м².

[0130]

(Пример 2)

Статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат был подготовлен следующим способом. Мономер винилпирролидона (19,5 г), мономер винилпропаноата (17,5 г), трет-амиловый спирт (56 г) в качестве растворителя полимеризации, и 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) (0,175 г) в качестве инициатора полимеризации были смешаны и перемешивались при 70°C в течение 5 час под атмосферой азота. Реакционная жидкость была охлаждена до комнатной температуры, чтобы остановить реакцию, сконцентрирована, а затем вылита в гексан. Выпавший белый осадок был собран и высушен под пониженным давлением, чтобы получить статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат.

[0131]

Результат измерения ¹H-ЯМР показал, что мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере составила 60%. Результат измерения с помощью GPC показал, что среднечисловая молекулярная масса сополимера составляет 16500.

[0132]

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 1, с использованием полученного сополимера.

[0133]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,06. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 11 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 98%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 0/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 410 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,6 мг/м². Кроме того, уровень удержания коэффициента просеивания белка через 1440 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей плазмы в модуле мембраны из полого волокна составил 97%.

[0134]

(Пример 3)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 2, за исключением того, что концентрация жидкости ядра во время формирования мембраны из полого волокна составляла 54 массовые части N,N-диметилацетамида и 46 массовых частей воды, и статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 7600, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 60%) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 16500, блок винилпирролидона: 60%).

[0135]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,07. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 10 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 93%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 1/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 310 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,5 мг/м². Кроме того, уровень удержания коэффициента просеивания белка через 1440 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей плазмы в модуле мембраны из полого волокна составил 89%.

[0136]

(Пример 4)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 2, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 12500, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 50%) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 16500, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 60%).

[0137]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,05. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 13 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 90%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 0/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 400 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,5 мг/м².

[0138]

(Пример 5)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 2, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 12600, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 70%) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 16500, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 60%).

[0139]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,04. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 15 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 93%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 1/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 370 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,7 мг/м².

[0140]

(Пример 6)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 2, за исключением того, что статистический сополимер N-винилацетамид/винилпивалат (среднечисловая молекулярная масса 7600, мольная доля блока N-винилацетамида во всем сополимере 50%) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 16500, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 60%).

[0141]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,06. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 15 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 96%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 0/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 420 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,3 мг/м².

[0142]

(Пример 7)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 2, за исключением того, что статистический сополимер N-изопропилакриламид/этилакрилат (среднечисловая молекулярная масса 3000, мольная доля блока N-изопропилакриламида во всем сополимере 50%) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 16500, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 60%).

[0143]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,05. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 10 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 98%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 0/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 360 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,4 мг/м².

[0144]

(Пример 8)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 2, за исключением того, что статистический сополимер N-метилакриламид/пропилметакрилат (среднечисловая молекулярная масса 4000, мольная доля блока N-метилакриламида во всем сополимере 70%) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 16500, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 60%).

[0145]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,03. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 16 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 94%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 1/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 310 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,3 мг/м².

[0146]

(Пример 9)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 2, за исключением того, что статистический сополимер N-винилацетамид/винилоктаноат (среднечисловая молекулярная масса 3000, мольная доля блока N-винилацетамида во всем сополимере 60%) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпропаноат (среднечисловая молекулярная масса 16500, мольная доля блока винилпирролидона во всем сополимере 60%).

[0147]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,09. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 12 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 91%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 2/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 320 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,2 мг/м².

[0148]

(Сравнительный пример 1)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что поливинилпирролидон (K90 производства компании BASF) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпентаноат.

[0149]

Измерение ATR-IR показало, что пик не присутствовал в диапазоне 1711-1751 см^-1. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 5 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 40%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 20/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 600 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,9 мг/м². Кроме того, уровень удержания коэффициента просеивания белка через 1440 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей плазмы в модуле мембраны из полого волокна составил 28%.

[0150]

(Сравнительный пример 2)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что статистический сополимер винилпирролидон/винилацетат (Kollidon (зарегистрированная торговая марка) VA64 производства компании BASF) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпентаноат, а концентрация сополимера в водном растворе составила 500 частей на миллион.

[0151]

Результат измерения ATR-IR показал, что пики присутствовали в диапазонах 1711-1751 см^-1 и 1549-1620 см^-1. Было показано, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,11. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 17 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 80%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 2/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 300 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 2,2 мг/м².

[0152]

(Сравнительный пример 3)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Сравнительном примере 2, за исключением того, что концентрация сополимера в водном растворе была изменена на 20 частей на миллион.

[0153]

Результат измерения ATR-IR показал, что количество сополимера, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,01. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 7 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 70%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 6/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 540 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,5 мг/м². Кроме того, уровень удержания коэффициента просеивания белка через 1440 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей плазмы в модуле мембраны из полого волокна составил 63%.

[0154]

(Сравнительный пример 4)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что частично омыленный поливиниловый спирт (PVA417 производства компании KURARAY CO., LTD.) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпентаноат.

[0155]

Результат измерения ATR-IR показал, что количество частично омыленного поливинилового спирта, закрепленного на внутренней поверхности мембраны из полого волокна (среднее значение отношения A_C=O/A_C=C площади пика A_C=O в диапазоне 1711-1751 см^-1 к площади пика A_C=C в диапазоне 1549-1620 см^-1) составило 0,03. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 8 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 77%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 10/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 150 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,5 мг/м².

[0156]

(Сравнительный пример 5)

Модуль мембраны из полого волокна был произведен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что поливинилацетамид (производства компании SHOWA DENKO K. K., GE191-053) использовался вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилпентаноат.

[0157]

Измерение ATR-IR показало, что пик не присутствовал в диапазоне 1711-1751 см^-1. Измерение силовой кривой AFM показало, что толщина разбухающего слоя на поверхности разделительной мембраны составила 6 нм. Уровень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции для бычьей крови в произведенном модуле мембраны из полого волокна составил 45%. Количество прилипших человеческих тромбоцитов составило 40/4,3 × 10³ мкм², водопроницаемость составила 580 мл/час/мм рт.ст./м², и количество элюата составило 0,7 мг/м².

[0158]

Композиция полимера, использованная в каждом примере и каждом сравнительном примере, показана в Таблице 1, а результаты каждого примера и каждого сравнительного примера показаны в Таблице 2.

[0159]

[Таблица 1]

	Полимер A
	Гидрофильный блок	Гидрофобный блок	Мольная доля гидрофильного блока (%)	Углеродное число алкильной группы
Пример 1	Винилпирролидон	Винилпентаноат	60	4
Пример 2	Винилпирролидон	Винилпропаноат	60	2
Пример 3	Винилпирролидон	Винилпропаноат	60	2
Пример 4	Винилпирролидон	Винилпропаноат	50	2
Пример 5	Винилпирролидон	Винилпропаноат	70	2
Пример 6	N-винилацетамид	Винилпивалат	50	4
Пример 7	N-изопропилакриламид	Этилакрилат	50	2
Пример 8	N-метилакриламид	Пропилметакрилат	70	3
Пример 9	N-винилацетамид	Винилоктаноат	60	7
Сравнительный пример 1	Винилпирролидон	-	100	0
Сравнительный пример 2	Винилпирролидон	Винилацетат	60	1
Сравнительный пример 3	Винилпирролидон	Винилацетат	60	1
Сравнительный пример 4	Виниловый спирт	Винилацетат	80	1
Сравнительный пример 5	N-винилацетамид	-	100	0

[0160]

В Таблице 1 мольная доля гидрофильного блока во всем сополимере указана как «мольная доля гидрофильного блока», а количество атомов углерода алкильной группы в конце боковой цепи гидрофобного блока указано как «углеродное число алкильной группы».

[0161]

[Таблица 2]

	Модуль мембраны из полого волокна
	Степень удержания коэффициента просеивания белка (%)	Количество прилипших человеческих тромбоцитов (шт/4,3 × 103 мкм2)	Водопроницаемость (мл/час/мм рт.ст./м2)	Количество элюата (мг/м2)	Количество закрепленного сополимера
Пример 1	90	1	330	0,5	0,07
Пример 2	98	0	410	0,6	0,06
Пример 3	93	1	310	0,5	0,07
Пример 4	90	0	400	0,5	0,05
Пример 5	93	1	370	0,7	0,04
Пример 6	96	0	420	0,3	0,06
Пример 7	98	0	360	0,4	0,05
Пример 8	94	1	310	0,3	0,03
Пример 9	91	2	320	0,2	0,09
Сравнительный пример 1	40	20	600	0,9	-
Сравнительный пример 2	80	2	300	2,2	0,11
Сравнительный пример 3	70	6	540	0,5	0,01
Сравнительный пример 4	77	10	150	0,5	0,03
Сравнительный пример 5	45	40	580	0,7	-

[0162]

В Таблице 2 степень удержания коэффициента просеивания белка через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции описана как «Степень удержания коэффициента просеивания белка», а фиксируемое количество сополимера на внутренней поверхности мембраны из полого волокна описано как «Количество закрепленного сополимера».

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0163]

Модуль разделительной мембраны по настоящему изобретению имеет лишь небольшое ухудшение эффективности с течением времени даже при контакте с биологическими компонентами, такими как кровь, в течение длительного времени, обладает превосходной эффективностью удаления воды и т.п., и дополнительно выделяет лишь небольшое количество элюата, и таким образом может использоваться в качестве модуля разделительной мембраны для очистки крови.

СПИСОК ССЫЛОЧНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

[0164]

11: Трубчатый корпус

12: Мембрана из полого волокна

13A: Коллектор

13B: Коллектор

14A: Вход для крови мембраны из полого волокна

14B: Выход для крови мембраны из полого волокна

15A: Вход для диализата мембраны из полого волокна

15B: Выход для диализата мембраны из полого волокна

16: Заливочный агент

17: Модуль мембраны из полого волокна

21: Модуль мембраны из полого волокна

22: Насос Bi

23: Насос F

24: Циркуляционный стакан

25: Контур Bi

26: Контур Bо

27: Контур F

28: Нагреватель

29: Ванна теплой воды

31: Линейная область до того, как консоль войдет в контакт с поверхностью

32: Нелинейная область силовой кривой, которая появляется после того, как консоль войдет в контакт с поверхностью

33: Область линейной корреляции силовой кривой, которая появляется после того, как консоль войдет в контакт с поверхностью

34: Толщина разбухающего слоя

41: Толщина мембраны

42: Внутренний диаметр

43: Внешний диаметр.

1. Модуль разделительной мембраны, включающий в себя разделительную мембрану, содержащую гидрофобный полимер, гидрофильный полимер, и полимер A,

в котором полимер A содержит гидрофильный блок и гидрофобный блок, и является сополимером, имеющим алкильную группу из 2-4 атомов углерода на конце боковой цепи гидрофобного блока,

где гидрофобный блок включает, по меньшей мере, один блок, выбранный из группы, включающей блок винилпропаноата, блок винилбутирата, блок винилпивалата и блок винилпентаноата,

причем этот модуль разделительной мембраны имеет степень удержания коэффициента просеивания белка 86% или больше через 60 мин после начала циркуляции относительно коэффициента просеивания белка через 10 мин после начала циркуляции, когда 2 л бычьей крови, содержащей 50 ед/мл гепарина и имеющей гематокрит 30 об.% и полную концентрацию белка 6-7 г/дл, циркулируют со скоростью потока 100 мл/мин при 37°C и скорости потока фильтрации 10 мл/(мин⋅м²).

2. Модуль разделительной мембраны по п. 1,

в котором разделительная мембрана включает в себя разбухающий слой, имеющий толщину 9-50 нм, на внутренней поверхности разделительной мембраны, и

внутренняя поверхность разделительной мембраны имеет количество прилипших человеческих тромбоцитов 10/4,3 × 10³ мкм² или меньше.

3. Модуль разделительной мембраны по п. 1 или 2, в котором разделительная мембрана является мембраной из полого волокна, имеющей внутренний диаметр 100-400 мкм и толщину мембраны 10-60 мкм.

4. Модуль разделительной мембраны по п. 3, в котором мембрана из полого волокна имеет полную внутреннюю площадь поверхности 0,3-3,0 м².

5. Модуль разделительной мембраны по любому из пп. 1-4, в котором гидрофильный блок представляет собой блок винилпирролидона, блок производного N-винилацетамида, блок производного акриламида или блок производного метакриламида.

6. Модуль разделительной мембраны по любому из пп. 1-5, в котором гидрофобный полимер представляет собой полимер на основе полисульфона, а гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

7. Модуль разделительной мембраны по любому из пп. 1-6, предназначенный для очистки крови.