Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к антисмысловым соединениям, и может быть использовано в медицине. Изобретение позволяет получить антисмысловой олигонуклеотид, который может специфично ингибировать экспрессию аполипопротеина (apo(a)). Изобретение может быть применимо в профилактике или для лечения воспалительных, сердечно-сосудистых и/или метаболических заболеваний, расстройств или иных состояний, ассоциированных с аро (а) или Lp (a). 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 13 пр., 65 табл.

 

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка подается вместе со списком последовательностей в электронном формате. Перечень последовательностей обеспечивается в виде файла под названием BIOL0177WOSEQ.txt, созданного 22 мая 2013, который имеет размер 396 Кб. Информация, содержащаяся в электронном виде в перечне последовательностей, включена в данный документ в виде ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Варианты реализации, описанные в данном документе, обеспечивают способы, соединения и композиции для снижения экспрессии mRNA аполипопротеина (а) и протеина у животного. Подобные способы, соединения и композиции применяются для лечения, профилактики или улучшения сердечно-сосудистых и/или метаболических болезней, расстройств или состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Липопротеины представляют собой глобулярные, мицеллоподобные частицы, которые состоят из неполярного ядра ацилглицеролов и сложных эфиров холестерина, окруженного амфифильным слоем из белков, фосфолипидов и холестерина. Липопротеины разделяют на пять основных категорий на основе их функциональных и физических свойств: хил омикроны, липопротеины очень низкой плотности (VLDL), липопротеиды средней плотности (IDL), липопротеины низкой плотности (LDL) и липопротеины высокой плотности (HDL). Хиломикроны транспортируют пищевые липиды из кишечника в ткани. Все VLDL, IDL и LDL транспортируют триглицериды и холестерин из печени в ткани. HDL транспортируют эндогенный холестерин из тканей в печень.

Липопротеиновые частицы подвергаются непрерывной метаболической обработке и имеют различные свойства и композиции. Плотности липопротеина увеличиваются без увеличения диаметра частиц, так как плотность их внешних слоев меньше, чем таковая у внутреннего ядра. Белковые компоненты липопротеинов известны как аполипопротеины. Среди различных липопротеинов человека по меньшей мере девять аполипопротеинов распределены в значительных количествах.

Частица липопротеина(а) [Lp(a)] была определена почти 50 лет назад и состоит из весьма уникальной частицы LDL, в которой отдельный протеин аполипопротеин В (apo(a)) связан посредством дисульфидной связи с отдельным протеином аполипопротеина (а) [apo(a)]. Протеин apo(a) разделяет высокую степень гомологии с плазминогеном, в частности, в рамках повторяющегося домена 2-го типа двойной петли IV. Уровни циркулирующего Lp(a) обратно пропорциональны количеству варьирующихся повторов двойной петли IV 2-го типа, присутствующих в молекуле, и, так как обе аллели коэкспрессируются у отдельных индивидуумов, могут отображать гетерозиготные профили изоформ в плазме (Kraft et al., Eur J Hum Genet, 1996; 4(2): 74-87). Считается, что этот повторяющийся домен двойной петли в apo(a) может быть ответственным за его про-тромботические и анти-фибринолитические свойства, потенциально повышая атеросклеротическое прогрессирование.

Аро(а) транскрипционно регулируют с помощью IL-6 и в исследованиях с пациентами с ревматоидным артритом, получавшими ингибитор IL-6 (тоцилизумаб), снижают уровни в плазме на 30% после 3-месячного лечения (Schultz et al., PLoS One 2010; 5:e14328).

Apo(a) был показан для преимущественно связанных окисленных фосфолипидов и усиления васкулярного воспаления (Bergmark et al., J Lipid Res 2008; 49:2230-2239; Tsimikas et al., Circulation. 2009; 119(13):1711-1719).

Кроме того, исследования демонстрируют, что частица Lp(a) может также стимулировать эндотелиальную проницаемость, вызывать экспрессию ингибитора активатора плазминогена типа-1 и активировать секрецию макрофагального интерлейкина-8 (Koschinsky и Marcovina, Curr Opin Lipidol 2004; 15:167-174). Важно отметить, что недавние исследования генетической связи показали, что Lp(a) является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда, инсульта, заболевания периферических сосудов и аневризмы брюшной аорты (Rifai et al., Clin Chem 2004; 50:1364-71; Erqou et al., JAMA 2009; 302:412-23; Kamstrup et al., Circulation 2008; 117:176-84). Кроме того, в недавнем исследовании Precocious Coronary Artery Disease (PROCARDIS), Clarke et al. (Clarke et al., NEJM (2009) 361; 2518-2528) описаны надежные и независимые связи между ишемической болезнью сердца и концентрацией Lp(a) в плазме. Дополнительно, Solfrizzi et al. предполагают, что увеличение Lp(a) в сыворотке может быть связано с повышенным риском развития болезни Альцгеймера (AD) (Solfrizzi et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, 72:732-736. В настоящее время, в условиях клиники, примеры непрямых ингибиторов apo(a) для лечения сердечно-сосудистых заболеваний содержат аспирин, Niaspan, Mipomersen, Anacetrapib, Epirotirome и Lomitapide, которые снижают в плазме уровни Lp(a) на 18%, 39%, 32%, 36%, 43% и 17%, соответственно. Кроме того, аферез Lp(a) используют в клиническом испытании для снижения apo(a), который содержит частицы Lp(a).

На сегодняшний день терапевтические стратегии для лечения сердечно-сосудистых заболеваний с помощью непосредственно направленных уровней apo(a) были ограничены. Были разработаны рибозимные олигонуклеотиды (патент США 5877022) и антисмысловые олигонуклеотиды (WO 2005/000201; WO 2003/014397; патент США 8138328; Merki et al., J Am Coll Cardiol 2011; 57:1611-1621), но ни одно из соединений, непосредственно нацеленное на apo(a), в настоящее время не используется в клинике.

Таким образом, существует явно выраженная неудовлетворенная медицинская потребность в новых средствах, которые могут эффективно и селективно снижать уровни apo(a) у больных с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений в связи с хронически повышенными уровнями Lp(a) в плазме.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обеспечиваемое в данном документе представляет собой композиции и способы модулирования экспрессии mRNA apo(a) и протеина. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичный ингибитор уменьшает экспрессию mRNA apo(a) и протеина.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения композиция представляет собой apo(a)-специфичный ингибитор. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичный ингибитор представляет собой нуклеиновую кислоту, протеин или малую молекулу. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичный ингибитор представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичный модифицированный олигонуклеотид, который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и содержит нуклеотидную последовательность, содержащую сегмент из по меньшей мере 8 последовательных нуклеотидов, комплементарную равной длине сегмента нуклеиновых оснований от 3901 до 3920 из SEQ ID NO: 1, при том, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% комплементарна последовательности SEQ ID NO: 1. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичный ингибитор представляет собой модифицированный олигонуклеотид состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 1-130, 133, 134. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичный ингибитор представляет собой модифицированный олигонуклеотид, который состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований любой из SEQ ID NO: 58, при том, что модифицированный олигонуклеотид содержит: (а) сегмент разрыва, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов; (б) 5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; (в) 3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; и в котором сегмент зазора расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, при том, что каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилированный сахар, причем каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь, при том, что каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композицию, которая содержит соединение, описанное в данном документе, или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция экспрессии apo(a) происходит в клетке или ткани. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляции происходят в клетке или ткани у животного. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения животное представляет собой человека. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция представляет собой снижение уровня mRNA apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция представляет собой снижение уровня протеина apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения снижают уровни mRNA apo(a) и протеина. Такое уменьшение может происходить в зависимости от времени или дозозависимо.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивает композиции и способы для применения в терапии. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композиции и способы для профилактики, лечения, запаздывания, замедления прогрессирования и/или уменьшения интенсивности связанных с apo(a) болезней, расстройств и заболеваний. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композиции и способы для профилактики, лечения, запаздывания, замедления прогрессирования и/или уменьшения интенсивности связанных с Lp(a) болезней, расстройств и заболеваний. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения подобные болезни, расстройства и заболевания представляют собой воспалительные, сердечно-сосудистые и/или метаболические болезни, расстройства и состояния. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения композиции и способы терапии содержат введение apo(a)-специфичного ингибитора индивидууму, нуждающемуся в этом. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичный ингибитор представляет собой нуклеиновую кислоту. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения нуклеиновая кислота представляет собой антисмысловое соединение. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следует понимать, что и предшествующее общее описание, и последующее подробное описание являются исключительно примерными и пояснительными и не ограничивают настоящее изобретение, как заявлено. В данном документе использование единственного числа содержит множественное число, если специально не указано иное. Как используется в данном описании, использование "или" подразумевает "и/или", если не указано иное. Кроме того, как используют в данном описании, использование "и" подразумевает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "который содержит", а также других форм, таких как "содержит" и "содержится", не ограничено. Кроме того, такие термины, как "элемент" или "компонент" охватывают элементы и компоненты, которые содержат одну единицу, элементы и компоненты, имеющие больше одной субъединицы, если специально не указано иное.

Заголовки разделов, используемых в данном документе, предназначены только для организационных целей и не должны быть истолкованы как описанный предмет изобретения. Все документы или части документов, цитируемые в данном описании, в том числе, но без ограничения ими, патенты, патентные заявки, опубликованные патентные заявки, статьи, книги, монографии и регистрационные номера GENBANK и связанная с ними информация о последовательности, получаемая из таких баз данных, как National Center for Biotechnology Information (NCBI), и другие данные, указанные по всему объему описания, тем самым явно включены в качестве ссылки в частях документа, обсуждаемых в данном документе, а также во всей их полноте.

Определения

Если не предусматривают конкретные определения, используемая номенклатура, связанная и с методиками, и со способами аналитической химии, химии органического синтез, медицинской и фармацевтической химии, описанными в данном документе, является хорошо известной и широко используемой в данной области техники. Стандартные способы могут быть использованы для химического синтеза и химического анализа.

Если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения:

"2'-O-метоксиэтил" (либо 2'-МОЕ, МОЕ, 2'-O(CH₂)₂-OCH₃ и 2'-O-(2-метоксиэтил)) соответствует модификации О-метокси-этилом положения 2' фуранозного кольца. 2'-O-метоксиэтилированный сахар представляет собой модифицированный сахар.

"2'-дезоксирибонуклеозид" означает нуклеозид, который содержит 2'-H фуранозильный остаток сахара, как обнаружено в случае встречающихся в природе дезоксирибонуклеозидов (DNA).

"2'-МОЕ нуклеозид" (либо 2'-метоксиэтилнуклеозид) означает нуклеозид, который содержит модифицированный 2'-МОЕ остаток сахара. "2'-O-метоксиэтилнуклеотид" означает нуклеотид, который содержит модифицированный 2'-О-метоксиэтилом остаток сахара.

"3'-фтор-HNA" (либо "F-HNA" или "3'-F-HNA") означает остаток сахара нуклеозида, который имеет следующую структуру:

где Bx представляет собой нуклеиновое основание.

"Сайт-мишень 3'" соответствует нуклеотиду нуклеиновой кислоты-мишени, который является комплементарной крайнему 3' нуклеотиду конкретного антисмыслового соединения.

"Сайт-мишень 5'" соответствует нуклеотиду нуклеиновой кислоты-мишени, который является комплементарной крайнему 5' нуклеотиду конкретного антисмыслового соединения.

"5-метилцитозин" означает цитозин, модифицированный метальной группой, присоединенной в положении 5'. 5-метилцитозин представляет собой модифицированное нуклеиновое основание.

"Около" означает в пределах ±10% величины. Например, если указано, что "маркер может быть увеличен на около 50%", подразумевается, что маркер может быть увеличен на 45%-55%.

"Активное фармацевтическое средство" означает вещество или вещества в фармацевтической композиции, которые при введении индивидууму обеспечивают терапевтический эффект. Например, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловой олигонуклеотид, направленный на apo(a), представляет собой активное фармацевтическое средство.

"Активная область-мишень" или "область-мишень" означает область, к которой одно или несколько активных антисмысловых соединений являются специфичными. "Активные антисмысловые соединения" означает антисмысловое соединения, которое снижает уровни нуклеиновой кислоты-мишени или уровни протеина.

"Осуществляют параллельно" относится к совместному введению двух средств любым путем, при котором фармакологические эффекты обоих проявляются у пациента в одно и то же время. Одновременное введение не требует, чтобы оба средства могли быть введены в виде отдельной фармацевтической композиции, в той же лекарственной форме или же с помощью того же способа введения. Эффекты обоих средств могут не проявиться в то же время. Эффекты должны быть перекрывающимися только в течение периода времени и не обязательно должны иметь одинаковое протяжение во времени.

"Применение" или "введение" означает обеспечение фармацевтического средства индивидууму и содержит, но без ограничения ими, введение медицинским работником и самостоятельное введение. Введение фармацевтического средства индивидууму может быть непрерывным, хроническим, коротким или периодическим. Введение может быть парентеральным или энтеральным.

"Средство" означает активное вещество, которое при введении животному может обеспечивать терапевтический эффект. "Первое средство" означает терапевтическое соединение по настоящему изобретению. Например, первое средство может быть антисмысловым олигонуклеотидом, специфичным по отношению к apo(a). "Второе средство" означает второе терапевтическое соединение по настоящему изобретению (например, второй антисмысловой олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a)), и/или терапевтическое соединение отличное от apo(a).

"Нейтрализация" или "деинтенсификация" или "уменьшение интенсивности" относится к уменьшению по меньшей мере одного индикатора, признака или симптома ассоциированной болезни, расстройства или заболевания. Тяжесть индикаторов можно определить с помощью субъективных и объективных мер, которые известны специалистам в данной области техники.

"Животное" соответствует человеку или животному, отличному от человека, в том числе, но без ограничения ими, мышам, крысам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям и приматам, в том числе, но без ограничения ими, обезьянам и шимпанзе.

"Антитело" соответствует молекуле, которая характеризуется специфичным взаимодействием с антигеном таким способом, где каждое антитело и антиген определено в терминах другого. Антитело может относиться к полной молекуле антитела или любому его фрагменту или области, такой как тяжелая цепь, легкая цепь, область Fab и область Fc.

"Антисмысловая активность" означает заметную или измеримую активность, обусловленную гибридизацией антисмыслового соединения со своей нуклеиновой кислотой-мишенью. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловая активность представляет собой уменьшение количества или экспрессии нуклеиновой кислоты-мишени или протеина, кодируемого такой нуклеиновой кислотой-мишенью.

"Антисмысловое соединение" означает олигомерное соединение, которое способно вступать в гибридизацию с нуклеиновой кислотой-мишенью с помощью водородных связей. Примеры антисмысловых соединений содержат одноцепочечные и двухцепочечные соединения, такие как, антисмысловые олигонуклеотиды, siRNA, shRNA, snoRNA, miRNA и сателлитные повторы. Как используют в данном документе, термин "антисмысловое соединение" охватывает фармацевтически приемлемые производные соединений, описанных в данном документе.

"Антисмысловое ингибирование" означает снижение уровней нуклеиновой кислоты-мишени или уровней протеина-мишени в присутствии антисмыслового соединения, комплементарного нуклеиновой кислоте-мишени по сравнению с уровнями нуклеиновой кислоты-мишени или уровнями протеина-мишени при отсутствии антисмыслового соединения.

"Антисмысловой олигонуклеотид" означает одноцепочечный олигонуклеотид, имеющий последовательность нуклеиновых оснований, которая делает возможной гибридизацию соответствующей области или сегмента нуклеиновой кислоты-мишени. Как используют в данном документе, термин "антисмысловой олигонуклеотид" охватывает фармацевтически приемлемые производные соединений, описанных в данном документе.

"Аро(а)" означает любую нуклеиновую кислоту или белковую последовательность, кодирующую apo(a). Например, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a) содержит последовательность DNA, кодирующую apo(a), последовательность RNA, транскрибируемую из DNA, кодирующей apo(a) (в том числе геномных DNA, содержащей интроны и экзоны), последовательность mRNA, кодирующую apo(a) или последовательность, кодирующую пептид apo(a).

"Нуклеиновая кислота apo(a)" означает любую нуклеиновую кислоту, которая кодирует apo(a). Например, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения нуклеиновая кислота apo(a) содержит последовательность DNA, кодирующую apo(a), последовательность RNA, транскрибируемую из DNA, кодирующей apo(a) (в том числе геномной DNA, содержащей интроны и экзоны) и последовательность mRNA, кодирующую apo(a).

"mRNA apo(a)" означает mRNA, кодирующую протеин apo(a).

"Протеин apo(a)" означает любую белковую последовательность, кодирующую Аро(а).

"Аро(а)-специфичный ингибитор" соответствует любому средству, способному специфично ингибировать экспрессию нуклеиновой кислоты apo(a) и/или протеина apo(a). Например, apo(a)-специфичный ингибитор содержит нуклеиновые кислоты (в том числе антисмысловые соединения), пептиды, антитела, малые молекулы и другие средства, способные ингибировать экспрессию нуклеиновой кислоты apo(a) и/или протеина apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения с помощью специфичного модулирования экспрессии нуклеиновой кислоты apo(a) и/или экспрессии протеина apo(a), apo(a)-специфичный ингибитор может влиять на другие компоненты системы транспорта липидов, в том числе компоненты ниже по потоку. Аналогичным образом, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичные ингибиторы могут влиять на другие молекулярные процессы в организме животного.

"Атеросклероз" означает артериосклероз, затрагивающий большие и средние артерии и характеризующийся наличием жировых отложений. Жировые отложения называются "атеромы" или "бляшки", которые состоят в основном из холестерина и других жиров, кальция и рубцовой ткани, и повреждают оболочку артерий.

"Бициклический сахар" означает фуранозильное кольцо, модифицированное мостиком из двух атомов. Бициклический сахар является модифицированным сахаром.

"Бициклический нуклеозид" (либо BNA) означает нуклеозид, который имеет остаток сахара, содержащий мостик, соединяющий два атома углерода кольца сахара, тем самым образуя бициклическую кольцевую систему. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения мостик соединяет углерод 4' и углерод 2' кольца сахара.

"Структура кэпа" или "концевой остаток кэпа" означает химические модификации, которые содержатся на любом конце антисмыслового соединения.

"Сердечно-сосудистое заболевание" или "сердечно-сосудистое расстройство" относится к группе заболеваний, связанных с сердцем, кровеносными сосудами или циркуляцией. Примеры сердечно-сосудистых болезней содержат, но без ограничения ими, аневризму, стенокардию, аритмию, атеросклероз, болезни сосудов головного мозга (удар), ишемическую болезнь сердца, гипертензию, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и гиперхолестеринемию.

"Химически индивидуальная область" относится к области антисмыслового соединения, которая является в некотором роде химически отличной от другой области того же антисмыслового соединения. Например, область, которая имеет 2'-O-метоксиэтилнуклеотиды, является химически отличной от области, которая имеет нуклеотиды без модификации 2'-O-метоксиэтилом.

"Гибридное антисмысловое соединение" означает антисмысловое соединение, которое имеет по меньшей мере две химически различные области.

"Холестерин" представляет собой молекулу стерина, обнаруживаемую в клеточных мембранах всех тканей животных. Холестерин должен переноситься в плазме крови животного с помощью липопротеинов, в том числе липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), липопротеидов средней плотности (IDL), липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов высокой плотности (HDL). "Холестерин плазмы" соответствует сумме всех липопротеинов (VDL, IDL, LDL, HDL) этерифицированного и/или этерифицированного холестерина, присутствующего в плазме или сыворотке.

"Ингибитор поглощения холестерина" означает средство, которое ингибирует всасывание экзогенного холестерина, полученного из питания.

"Совместное введение" означает введение индивидууму двух или более средств. Два или более средств могут быть в одной фармацевтической композиции или могут быть в виде отдельных фармацевтических композиций. Каждое из двух или более средств может быть введено с помощью одинаковых или различных путей введения. Совместное введение охватывает параллельное или последовательное введение.

"Комплементарность" означает способность к спариванию между нуклеиновыми основаниями первой нуклеиновой кислоты и второй нуклеиновой кислоты. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения комплементарность между первой и второй нуклеиновыми кислотами может быть между двумя нитями DNA, между двумя нитями RNA или между нитями DNA и RNA. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения некоторые из нуклеотидов в одной нити совпадают с комплементарным, в соответствии с образованием водородных связей, основанием на другой нити. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения все из нуклеотидов на одной нити совпадают с комплементарными, в соответствии с образованием водородных связей, основаниями другой нити. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения первая нуклеиновая кислота представляет собой антисмысловое соединение, а вторая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту-мишень. В отдельных подобных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловой олигонуклеотид представляет собой первую нуклеиновую кислоту, а нуклеиновая кислота-мишень представляет собой вторую нуклеиновую кислоту.

"Этил с ограниченной конформационной свободой" или "cEt" соответствует бициклическому нуклеозиду, который имеет фуранозный сахар, содержащий мостик метил(метиленокси) (4'-СН(CH₃)-O-2') между атомами углерода 4' и 2'.

"Этилнуклеозид с ограниченной конформационной свободой" (либо нуклеозид cEt) означает нуклеозид, который содержит бициклический остаток сахара, содержащий мостик 4'-СН(CH₃)-O-2'.

"Смежные нуклеиновые основания" означают нуклеиновые основания в непосредственной близости друг к другу.

"Перекрестно-реагирующий" означает, что олигомерное соединение, специфичное по отношению к одной последовательности нуклеиновой кислоты, может гибридизоваться с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, в некоторых случаях антисмысловой олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a) человека, может перекрестно реагировать с apo(a) другого вида. Не смотря на то, что олигомерное соединение перекрестно реагирует с последовательностью нуклеиновой кислоты не так, как это задумано, мишень зависит от степени комплементарности соединения, которую имеет с последовательностью, отличной от последовательности нуклеиновой кислоты-мишени. Чем выше комплементарность между олигомерным соединением и нуклеиновой кислотой, отличной от нуклеиновой кислоты-мишени, более вероятно, что олигомерное соединение будет перекрестно реагировать с нуклеиновой кислотой.

"Лечение" означает способ, который восстанавливает здоровье или предписанное лечение в случае болезни.

"Ишемическая болезнь сердца (CHD)" означает сужение мелких кровеносных сосудов, снабжающих кровь и кислород к сердцу, что часто является результатом атеросклероза.

"Дезоксирибонуклеотид" означает нуклеотид, который имеет водород в 2' положении остатка сахара нуклеотида. Дезоксирибонуклеотиды могут быть модифицированы любым из множества заместителей.

"Сахарный диабет" или "диабет" представляет собой синдром, характеризующийся расстроенным метаболизмом и аномально высоким уровнем сахара в крови (гипергликемией) в результате недостаточного уровня инсулина или снижения чувствительности к инсулину. Характерными симптомами являются чрезмерное производство мочи (полиурия) за счет высоких уровней глюкозы в крови, чрезмерная жажда и повышенное потребления жидкости (полидипсии), которые приводят к компенсированию повышенного мочеиспускания, нарушения зрения, в связи с высокими влияниями глюкозы крови на оптику глаза, необъяснимая потеря веса и вялость.

"Диабетическая дислипидемия" или "диабет 2-го типа с дислипидемией" означает заболевание, которое характеризуется сахарным диабетом 2-го типа, снижением HDL-C, повышенными триглицеридами (ТГ) и повышенными маленькими, плотными частицами LDL.

"Разбавитель" означает ингредиент в композиции, которая испытывает недостаток фармакологической активности, но фармацевтически необходимый или желателен. Например, разбавитель в инъектируемой композиции может представлять собой жидкость, например, солевой раствор.

"Дислипидемия" относится к расстройству липидного и/или липопротеинового метаболизма, в том числе перепроизводства или дефицита липида и/или липопротеина. Дислипидемии могут проявляться с помощью повышения липидов, таких как хиломикрон, холестерин и триглицериды, а также липопротеины, такие как липопротеины низкой плотности (LDL).

"Единица дозирования" означает форму, в которой фармацевтическое средство обеспечивают, например, пилюли, таблетки или другую единицу дозирования, известную в данной области. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения единица дозирования представляет собой пробирку, которая содержит лиофилизированный антисмысловой олигонуклеотид. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения единица дозирования представляет собой пробирку, которая содержит восстановленный антисмысловой олигонуклеотид.

"Доза" означает указанное количество фармацевтического средства, обеспеченного в отдельном введении или в течение определенного периода времени. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения доза может быть введена в виде одного, двух или более болюсов, таблеток или инъекций. Например, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения, если желательно подкожное введение, а желаемая доза требует объем, который не так легко разместить с помощью одной инъекции, то для достижения требуемой дозы могут быть использованы две или более инъекций. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическое средство вводят с помощью инфузии в течение длительного периода времени или непрерывно. Дозы могут быть выражены в качестве количества фармацевтического средства за час, день, неделю или месяц. Дозы могут быть выражены как мг/кг или г/кг.

"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" означает количество активного фармацевтического средства, достаточное для осуществления желаемого физиологического результата у индивидуума, нуждающегося в средстве. Эффективное количество может варьироваться между отдельными людьми в зависимости от здоровья и физического состояния человека, которого лечат, таксономической группы лиц, которых лечат, состава композиции, оценки состояния здоровья индивида и других соответствующих факторов.

"Полностью комплементарный" или "100% комплементарный" означает, что каждое нуклеиновое основание из последовательности нуклеиновых оснований первой нуклеиновой кислоты имеет комплементарное ему нуклеиновое основание во второй последовательности нуклеиновых оснований второй нуклеиновой кислоты. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения первая нуклеиновая кислота представляет собой антисмысловое соединение, а вторая нуклеиновая кислота представляет собой нуклеиновую кислоту-мишень.

"Фуранозил" означает структуру, которая содержит 5-членное кольцо, содержащее четыре атома углерода и один атом кислорода.

"Гэпмер" означает гибридное антисмысловое соединение, в котором внутренняя область, имеющая множество нуклеозидов, которые поддерживают расщепление RNазой H, расположено между внешними областями, имеющими один или несколько нуклеозидов, при том, что нуклеозиды содержат внутреннюю область, химически отличную от нуклеозида или нуклеозидов, которые содержат внешние регионы. Внутренняя область может упоминаться как "разрыв", а внешние области могут упоминаться как "концы".

"С увеличенным разрывом" означает гибридное антисмысловое соединение, которое имеет сегмент разрыва из 12 или более смежных 2'-дезоксирибонуклеотидов, расположенных между и в непосредственной близости к сегментам 5' и 3' конца, которые имеют от одного до шести нуклеозидов.

"Глюкоза" является моносахаридом, который используют с помощью клеток в качестве источника энергии и промежуточного продукта воспаления. "Глюкоза в плазме" соответствует глюкозе, которая присутствует в плазме.

"Высокая плотность липопротеина-C" или "HDL-C" означает уровень холестерина, связанного с частицами липопротеинов высокой плотности. Концентрация HDL-C в сыворотке крови (или плазме), как правило, количественно определяют в мг/дл или нмоль/л. "HDL-C в сыворотке" и "HDL-C в плазме" означает HDL-C в сыворотке крови и плазмы, соответственно.

"Ингибитор HMG-CoA редуктазы" означает средство, которое действует через ингибирование фермента HMG-CoA-редуктазы, такое как аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин.

"Гибридизация" означает ренатурацию комплементарных молекул нуклеиновых кислот. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения комплементарные молекулы нуклеиновых кислот содержат антисмысловое соединение и нуклеиновую кислоту-мишень.

"Гиперхолестеринемия" означает заболевание, характеризующееся повышенным уровнем холестерина или циркулирующего (в плазме) холестерина, LDL-холестерина и VLDL-холестерина, в соответствии с рекомендациями Expert Panel Report National Cholesterol Educational Program (NCEP) of Detection, Evaluation of Treatment касательно высокого уровня холестерина у взрослых (смотри, Arch. Int. Med. (1988) 148, 36-39).

"Гиперлипидемия" или "гиперлипемия" является заболеванием, характеризующимся повышенными липидами в сыворотке или циркулирующими липидами (в плазме). Это заболевание проявляет аномально высокую концентрацию жиров. Липидные фракции в циркулирующей крови представляют собой холестерин, липопротеины низкой плотности, липопротеины очень низкой плотности, хиломикроны и триглицериды. Классификация гиперлипидемий по Фредриксону основана на структуре TG и липопротеиновых частицы богатых на холестерин, что измеряют с помощью электрофореза или ультрацентрифугированием и обычно используют для определения основных причин гиперлипидемий, таких как гипертриглицеридемия (Fredrickson и Lee, Circulation, 1965, 31:321-327; Fredrickson et al., New Eng J Med, 1967, 276 (1): 34-42).

"Гипертриглицеридемия" означает заболевание, которое характеризуется повышенными уровнями триглицерида. Этиология содержит первичные (т.е. генетические причины) и вторичные (другие лежащие в основе причины, такие как диабеты, метаболический синдром/инсулинорезистентность, ожирение, отсутствие физической активности, курение, избыток алкоголя и диета с очень высоким содержанием углеводов) факторы или, чаще всего, комбинация обоих (Yuan et al. CMAJ, 2007, 176:1113-1120).

"Идентификация" или "выбор животного с метаболическим или сердечно-сосудистым заболеванием" означает определение или выбор пациента, склонного к, или имеющего, диагнозу метаболического заболевания, сердечно-сосудистого заболевания или метаболического синдрома; или, идентификация или выбор пациента, который имеет любой симптом метаболического заболевания, сердечно-сосудистого заболевания или метаболического синдрома, в том числе, но без ограничения ими, гиперхолестеринемии, гипергликемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, инсулинорезистентности, вызванной гипертонии, снижения чувствительности к инсулину, массы тела выше нормальной и/или содержания жира выше нормального или их любую комбинацию. Такая идентификация может быть выполнена любым способом, который включает, но без ограничения ими, стандартные клинические тесты или оценки, такие как измерения холестерина в сыворотке или циркулирующего (в плазме) холестерина, измерения глюкозы в сыворотке или глюкозы, циркулирующей (в плазме) в крови, измерения триглицеридов в сыворотке или триглицеридов, циркулирующих (в плазме) в крови, измерение кровяного давления, измерение содержания жира, измерение массы тела и подобные.

"Улучшенный сердечно-сосудистый результат" означает снижение возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений или их риска. Примеры неблагоприятных сердечно-сосудистых событий содержат, но без ограничения ими, смерть, повторный инфаркт, инсульт, кардиогенный шок, отек легких, остановку сердца и предсердную аритмию.

"В непосредственной близости" означает отсутствие промежуточных элементов между непосредственно примыкающими элементами, например, между областями, сегментами, нуклеотидами и/или нуклеозидами.

"Повышение HDL" или "рост HDL" означает повышение уровня HDL у животного после введения по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, по сравнению с уровнем HDL у животного, которому не вводили никакого соединения.

"Индивидуум", "пациент" или "животное" означает человека или отличного от человека животного, выбранного для лечения или терапии.

"Индивидуум, нуждающийся в этом" соответствует человеку или отличному от человека животного, выбранному для лечения или терапии, который нуждается в таком лечении или терапии.

"Индуцирование", "ингибирование", "усиление действия", "повышение", "увеличение", "уменьшение", "снижение" или подобное обозначает количественные различия между двумя состояниями. Например, "количество, эффективное для ингибирования активности или экспрессии apo(a)" означает, что уровень активности или экспрессии apo(a) в обработанном образце будет отличаться от уровня активности или экспрессии apo(a) в необработанном образце. Такие термины применяют к, например, уровням экспрессии и уровням активности.

"Воспалительное заболевание" соответствует болезни, болезненному состоянию, синдрому или другому состоянию, к которому приводит воспаление. Например, ревматоидный артрит и фиброз печени являются воспалительными заболеваниями. Другие примеры воспалительных заболеваний содержат сепсис, ишемию миокарда/реперфузионное повреждение, респираторный дистресс-синдром у взрослых, нефрит, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, артериосклероз, атеросклероз и васкулит.

"Ингибирование экспрессии или активности" соответствует снижению или блокировке экспрессии или активности RNA или протеина и, необязательно, указывает на полную ликвидацию экспрессии или активности.

"Инсулинорезистентность" определяют как заболевание, в котором нормальные количества инсулина являются недостаточными для получения нормальной инсулиновой реакции от жировых, мышечных и печеночных клеток. Инсулинорезистентность в жировых клетках приводит к гидролизу запасенных триглицеридов, что поднимает свободные жирные кислоты в плазме крови. Инсулинорезистентность в мышцах снижает поглощение глюкозы, в то время как резистентность к инсулину в печени уменьшает хранение глюкозы, причем оба эффекта служат для повышения глюкозы в крови. Высокие уровни инсулина и глюкозы в плазме, в связи с резистентностью к инсулину, часто приводят к метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа.

"Чувствительность к инсулину" является мерой того, насколько эффективно индивидуум перерабатывает глюкозу. Индивидуум, имеющий высокую чувствительность к инсулину, перерабатывает глюкозу, тогда как индивидуум с низкой чувствительностью к инсулину перерабатывает глюкозу неэффективно.

"Межнуклеозидная связь" относится к химической связи между нуклеозидами.

"Внутривенное введение" означает введение в вену.

"Связанные нуклеозиды" означают смежные нуклеозиды, которые связаны между собой.

"Гиполипидемия" означает снижение одного или более липидов (например, LDL, VLDL) у пациента. "Гиперлипидемия" означает увеличение липида (например, HDL) у пациента. Гиполипидемия или гиперлипидемия могут наблюдаться при одной или нескольких дозах в течение времени.

"Гиполипидемическая терапия" или "гиполипидемическое средство" означает терапевтический режим, обеспечиваемый пациенту для того, чтобы снизить один или несколько липидов у пациента. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения гиполипидемическую терапию обеспечивают для того, чтобы снизить один или несколько из apo(a), CETP, apoB, общего холестерина, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, non-HDL-C, триглицеридов, небольших плотных частиц LDL и Lp(a) у пациента. Примеры гиполипидемической терапии содержат, но без ограничения ими, ингибиторы apoB, статины, фибраты и ингибиторы MTP.

"Липопротеин", такой как VLDL, LDL и HDL, соответствует группе протеинов, обнаруженных в сыворотке, плазме и лимфе и играет важную роль в транспорте липидов. Химическая композиция каждого липопротеина отличается, например, тем, что HDL, по сравнению с липидом, имеет более высокую долю протеина, в то время как VLDL, по сравнению с липидом, имеет меньшую долю протеина.

"Lp(a)" содержит apo(a) и LDL-подобную частицу, которая содержит ароВ. Аро(а) связывается с apoB с помощью дисульфидной связи.

"Липопротеины низкой плотности-холестерин (LDL-С)" означает холестерин, который переносят в частицах липопротеинов низкой плотности. Концентрацию LDL-С в сыворотке (или плазме), как правило, количественно определяют в мг/дл или нмоль/л. "LDL-С в сыворотке" и "LDL-C в плазме" означает LDL-С в сыворотке и в плазме, соответственно.

"Основные факторы риска" соответствуют тем факторам, которые способствуют высокому риску конкретной болезни или заболевания. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения основные факторы риска ишемической болезни сердца содержат, без ограничения, курение, гипертонию, высокий уровень LDL, низкий уровень HDL-C, семейный анамнез заболеваний сердечно-сосудистой системы, возраст и другие факторы, описанные в данном документе.

"Метаболическое расстройство" или "метаболическая болезнь" соответствует заболеванию, которое характеризуется изменением или нарушением метаболической функции. "Метаболический" и "метаболизм" представляют собой термины, хорошо известные в данной области техники и, как правило, содержат целый ряд биохимических процессов, протекающих в живом организме. Нарушения обмена веществ содержат, но без ограничения ими, гипергликемию, преддиабеты, диабеты (1-го типа и 2-го типа), ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром и дислипидемию вследствие диабета 2-го типа.

"Метаболический синдром" означает заболевание, которое характеризуется кластеризацией липидов и нелипидных сердечно-сосудистых факторов риска метаболического происхождения. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения метаболический синдром определяют присутствием любого из 3 следующих факторов: окружности талии более 102 см у мужчин или больше 88 см у женщин; триглицериды в сыворотке по меньшей мере 150 мг/дл; HDL-C менее 40 мг/дл у мужчин или менее 50 мг/дл у женщин; кровяное давление по меньшей мере 130/85 мм рт.ст.; и уровень глюкозы в крови натощак по меньшей мере 110 мг/дл. Эти детерминанты могут быть легко измерены в клинической практике (JAMA, 2001, 285: 2486-2497).

"Несоответствие" или "некомплементарное нуклеиновое основание" соответствует случаю, когда олигонуклеотид из первой нуклеиновой кислоты не способен образовать пару с соответствующим нуклеиновым основанием второй нуклеиновой кислоты или нуклеиновой кислоты-мишени.

"Смешанная дислипидемия" означает заболевание, которое характеризуется повышенным холестерином и повышенными триглицеридами.

"Модифицированная межнуклеозидная связь" относится к замещению или любому изменению встречающейся в природе межнуклеозидной связи (т.е. фосфодиэфирной межнуклеозидной связи). Например, тиофосфатная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

"Модифицированное нуклеиновое основание" соответствует любому нуклеиновому основанию, кроме аденина, цитозина, гуанина, тимидина или урацила. Например, 5-метилцитозин представляет собой модифицированное нуклеиновое основание. "Немодифицированное нуклеиновое основание" означает пуриновые основания аденин (А) и гуанин (G) и пиримидиновые основания тимин (Т), цитозин (С) и урацил (U).

"Модифицированный нуклеозид" означает нуклеозид, который имеет по меньшей мере один модифицированный остаток сахара и/или модифицированное нуклеиновое основание.

"Модифицированный нуклеотид" означает нуклеотид, который имеет по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, модифицированную межнуклеозидную связь и/или модифицированное нуклеиновое основание.

"Модифицированный олигонуклеотид" означает олигонуклеотид, который содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеотид.

"Модифицированный сахар" соответствует замещению или изменению по сравнению с природным сахаром. Например, модифицированный 2'-O-метоксиэтилом сахар представляет собой модифицированный сахар.

"Нуклеозид MOE" означает нуклеозид, содержащий 2'-замещенный остаток сахара, который содержит MOE в 2'-положении.

"Мотив" означает образец химически индивидуальных областей в антисмысловом соединении.

"Встречающаяся в природе межнуклеозидная связь" означает фосфодиэфирную связь между 3' и 5'.

"Природный остаток сахара" означает сахар, который присутствует в DNA (2'-Н) или RNA (2'-ОН).

"Нуклеиновая кислота" соответствует молекулам, состоящим из мономерных нуклеотидов. Нуклеиновая кислота содержит рибонуклеиновые кислоты (RNA), дезоксирибонуклеиновые кислоты (DNA), одноцепочечные нуклеиновые кислоты (ssDNA), двухцепочечные нуклеиновые кислоты (dsDNA), малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (siRNA) и microRNA (miRNA). Нуклеиновая кислота может также содержать любую комбинацию этих элементов в одной молекуле.

"Нуклеиновое основание" означает гетероциклический остаток, способный образовывать пару с основанием другой нуклеиновой кислоты.

"Комплементарность нуклеинового основания" соответствует нуклеиновому основанию, которое способно образовывать пару с другой нуклеиновой кислотой. Например, в DNA, аденин (А) комплементарен тимину (Т). Например, в RNA, аденин (А) комплементарен урацилу (U). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения комплементарное нуклеиновое основание относится к нуклеиновому основанию антисмыслового соединения, которое способно образовывать пару оснований с нуклеиновым основанием его нуклеиновой кислоты-мишени. Например, если нуклеиновое основание в определенном положении антисмыслового соединения способно к образованию водородных связей с нуклеиновым основанием в определенном положении нуклеиновой кислоты-мишени, то олигонуклеотид и нуклеиновая кислота-мишень, как полагают, являются комплементарными в этой паре нуклеиновых оснований.

"Последовательность нуклеиновых оснований" означает порядок смежных нуклеиновых оснований, независимых от любого сахара, связи или модификации нуклеинового основания.

"Нуклеозид" означает нуклеиновое основание, связанное с сахаром.

"Миметик нуклеозида" содержит в себе те структуры, которые используют для замены сахара или сахара и основания, и, не обязательно, связь в одной или нескольких позициях олигомерного соединения; например миметики нуклеозидов, которые имеют морфолиновые, циклогексенильные, циклогексильные, тетрагидропиранильные, бициклические или трициклические миметики сахара, такие как не-фуранозные единицы сахара.

"Нуклеотид" означает нуклеозид, который имеет фосфатную группу, ковалентно связанную с сахарной частью нуклеозида.

"Миметик нуклеотида" содержит те структуры, используемые для замены нуклеозида и связь в одном или нескольких положениях олигомерного соединения, такие как, например, пептидные нуклеиновые кислоты или морфолины (морфолины, соединенные -N(H)-C(=O)-O- или другой связью, отличной от фосфодиэфирной).

"Олигомерное соединение" или "олигомер" означает полимер из связанных мономерных субъединиц, которые способны к гибридизации с областью молекулы нуклеиновой кислоты. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения олигомерные соединения представляют собой олигонуклеозиды. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения олигомерные соединения представляют собой олигонуклеотиды. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения олигомерные соединения представляют собой антисмысловые соединения. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения олигомерные соединения представляют собой антисмысловые олигонуклеотиды. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения олигомерные соединения представляют собой гибридные олигонуклеотиды.

"Олигонуклеотид" означает полимер из связанных нуклеозидов, каждый из которых может быть модифицированным или немодифицированным независимо друг от друга.

"Парентеральное введение" означает введение с помощью инъекции или инфузии. Парентеральное введение содержит подкожное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутриартериальное введение, внутрибрюшинное введение или внутричерепное введение, например, интратекальное или интрацеребровентрикулярное введение. Введение может быть непрерывным, хроническим, коротким или периодическим.

"Пептид" означает молекулу, образованную путем соединения с помощью амидных связей по меньшей мере двух аминокислот. Пептид относится к полипептидам и протеинам.

"Фармацевтическое средство" означает вещество, которое обеспечивает терапевтический эффект при введении индивидууму. Например, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловой олигонуклеотид, направленный на apo(a), представляет собой фармацевтическое средство.

"Фармацевтическая композиция" или "композиция" означает смесь веществ, подходящих для введения индивидууму. Например, фармацевтическая композиция может содержать одно или несколько активных средств и фармацевтический носитель, например, стерильный водный раствор.

"Фармацевтически приемлемый носитель" означает среду или разбавитель, которые не нарушают структуру соединения. Некоторые из таких носителей позволяют фармацевтическим композициям быть составленными в виде, например, таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и пастилок для перорального введения пациенту. Некоторые из таких носителей позволяют фармацевтическим композициям быть составленными в виде инъекции, инфузии или инъекции для местного введения. Например, фармацевтически приемлемый носитель может быть стерильным водным раствором.

"Фармацевтически приемлемое производное" охватывает производные соединений, описанных в данном документе, такие как сольваты, гидраты, сложные эфиры, пролекарства, полиморфы, изомеры, меченные изотопами варианты, фармацевтически приемлемые соли и другие производные, известные в данной области техники.

"Фармацевтически приемлемые соли" означает физиологически и фармацевтически приемлемые соли антисмысловых соединений, напр., соли, которые сохраняют желаемую биологическую активность исходного соединения и не придают ему нежелательные токсикологические эффекты. Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "соль" содержит соль, полученную из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, в том числе неорганических или органических кислот и оснований. "Фармацевтически приемлемые соли" соединений, описанных в данном документе, могут быть получены с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Для обзора фармацевтически приемлемых солей см. Stahl и Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Могут быть использованы и хорошо подходят для терапевтического введения людям натриевые соли антисмысловых олигонуклеотидов. Соответственно, в отдельном варианте реализации настоящего изобретения соединения, описанные в данном документе, существуют в форме натриевой соли.

"Тиофосфатная связь" означает связь между нуклеозидами, при том, что фосфодиэфирную связь модифицируют с помощью замены одного из немостиковых атомов кислорода атомом серы. Тиофосфатная связь (P=S) представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

"Сегмент" означает определенное количество последовательных (т.е. связанных) нуклеиновых оснований нуклеиновой кислоты. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения часть представляет собой определенное количество последовательных нуклеотидов нуклеиновой кислоты-мишени. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сегмент представляет собой определенное количество последовательных нуклеотидов антисмыслового соединения.

"Профилактика" или "предотвращение" соответствует запаздыванию или предупреждению начала или развития болезни, расстройства или состояния в течение периода времени от нескольких минут до бесконечности. Профилактика также означает снижение риска развития болезни, расстройства или состояния.

"Пролекарство" означает терапевтическое средство, которое готовят в неактивной форме, превращающейся в активную форму (т.е. лекарственное средстве) в организме или его клетках под действием эндогенных ферментов или других химических веществ или условий.

"Повышение" означает увеличение количества. Например, повышение уровней HDL в плазме означает увеличение количества HDL в плазме.

"Снижение" означает снижение до меньшей степени, размера, количества, или числа. Например, снижение уровня триглицеридов в плазме означает, снижение количества триглицеридов в плазме.

"Область" или "область-мишень" определяют как сегмент нуклеиновой кислоты-мишени, которая имеет по меньшей мере одну идентифицируемую структуру, функцию или характеристику. Например, область мишень может охватывать 3' UTR, 5' UTR, экзон, интрон, переход экзон/интрон, кодирующую область, область инициации трансляции, область терминации трансляции или другую определенную область нуклеиновой кислоты. Структурно определенные области в случае apo(a) могут быть получены с помощью номера доступа из баз данных последовательностей, таких как NCBI, а такая информация содержится в данном документе в виде ссылки. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения область мишень может содержать в себе последовательность от сайта-мишени 5' одного сегмента-мишени в пределах области-мишени до 3' сайта-мишени другого сегмента-мишени в области-мишени.

"Рибонуклеотид" означает нуклеотид, который имеет гидроксильную группу в положении 2' сахарной части нуклеотида. Рибонуклеотиды могут быть модифицированы любым из множества заместителей.

"Второе средство" или "второе терапевтическое средство" означает средство, которое может быть использовано в сочетании с "первым средством". Второе терапевтическое средство может содержать, но без ограничения ими, антисмысловые олигонуклеотиды, специфичные по отношению к apo(a) или apoB. Второе средство может также содержать анти -apo(a) антитела, пептидные ингибиторы apo(a), понижающие уровень холестерина средства, гиполипидемические средства, средства, понижающие глюкозу и противовоспалительные средства.

"Сегменты" определяют как небольшие субфрагменты областей в пределах нуклеиновой кислоты. Например, "сегмент-мишень" означает последовательность нуклеотидов нуклеиновой кислоты-мишени, на которое действуют одно или несколько антисмысловых соединений. "Сайт-мишень 5'" соответствует крайнему 5' нуклеотиду сегмента-мишени. "Сайт-мишень 3'" соответствует крайнему 3' нуклеотиду сегмента-мишени. Кроме того, "начальный сайт" может относиться к крайнему 5' нуклеотиду сегмента-мишени, а "сайт остановки" относится к крайнему 3' нуклеотиду сегмента-мишени. Сегмент-мишень может также начинаться на "начальном сайте" последовательности и заканчиваться на "сайте остановки" другой последовательности.

"Укороченные" или "усеченные" версии антисмысловых олигонуклеотидов или нуклеиновых кислот-мишеней, описанных в данном документе, имеют один, два или несколько удаленных нуклеозидов.

"Побочные эффекты" означают физиологические реакции, относящиеся к лечению, отличные от желаемого эффекта. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения побочные эффекты содержат реакции в месте инъекции, отклонения от нормы печеночной пробы, отклонения от нормы почечной функции, гепатотоксичность, нефротоксичность, отклонения от нормы центральной нервной системы, миопатии и недомогание. Например, увеличенные уровни аминотрансфераз в сыворотке могут указывать на гепатотоксичность или отклонение от нормы функции печени. Например, увеличенный билирубин может указывать на гепатотоксичность или отклонение от нормы функции печени.

"Одноцепочечный олигонуклеотид" означает олигонуклеотид, который не гибридизован с комплементарной цепью.

"Специфично поддающийся гибридизации" относится к антисмысловому соединению, которое имеет достаточную степень комплементарности к нуклеиновой кислоте-мишени, чтобы индуцировать желаемый эффект во время экспонирования минимального влияния, или без влияния, на нуклеиновые кислоты, которые не являются мишенями, в условиях, когда специфичное связывание является желательным, то есть в физиологических условиях в случае in vivo анализов и терапевтических лечений.

"Статин" означает средство, которое ингибирует активность HMG-CoA-редуктазы.

"Подкожное введение" означает введение под кожу.

".Пациент" означает человека или не являющегося человеком животное, выбранное для лечения или терапии.

"Остаток сахара" означает встречающийся в природе остаток сахара или модифицированный остаток сахара нуклеозида.

"Симптом сердечно-сосудистой болезни или расстройства" означает явление, которое возникает из-за, и сопровождает, сердечно-сосудистую болезнь или расстройства и служит его признаком. Например, стенокардия; боль в груди; одышка; сердцебиение; слабость; головокружение; тошнота; потливость; тахикардия; брадикардия; аритмия; мерцательная аритмия; отек нижних конечностей; цианоз; усталость; обморок; онемение лица; онемение конечностей; хромота или спазмы мышц; вздутие живота; или лихорадка являются симптомами сердечно-сосудистой болезни или расстройства.

"Специфичный по отношению к" или "направленный на" означает способ создания и выбора антисмыслового соединения, которое специфично гибридизуется с нуклеиновой кислотой-мишенью и вызывает желаемый эффект.

"Нуклеиновая кислота-мишень," "RNA-мишень" и "транскрипт RNA-мишени", все они относятся к нуклеиновой кислоте, способной быть мишенью антисмысловых соединений.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество фармацевтического средства, которое обеспечивает индивидууму терапевтический эффект.

"Терапевтическое изменение образа жизни" означает изменения питания и образа жизни, направленные для снижения жира/массы жировой ткани и/или холестерина. Такое изменение может снизить риск развития сердечных заболеваний и может содержать рекомендации для диетического потребления общего количества ежедневных калорий, жира, насыщенных жиров, полиненасыщенных жиров, мононенасыщенных жиров, углеводов, белков, холестерина, нерастворимых волокон, а также рекомендации по физической активности.

"Лечить" или "лечение" соответствуют введению соединения, описанного в данном документе для влияния на изменение или улучшение в случае болезни, расстройства или состояния.

"Триглицерид" или "TG" означает липид или нейтральный жир, состоящий из глицерина в сочетании с тремя молекулами жирной кислоты.

"Диабет 2-го типа" (также известный как "сахарный диабет 2-го типа", "сахарный диабет, тип 2", "инсулиннезависимый диабет", "NIDDM", "связанный с ожирением диабет" или "диабет зрелого возраста") является метаболическим расстройством, которое в первую очередь характеризуется резистентностью к инсулину, относительной недостаточностью инсулина и гипергликемией.

"Немодифицированный нуклеотид" означает нуклеотид, который состоит из встречающихся в природе нуклеиновых оснований, сахарных остатков и межнуклеозидных связей. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения немодифицированный нуклеотид представляет собой нуклеотид RNA (напр. β-D-рибонуклеозиды) или нуклеотид DNA (напр., β-D-дезоксирибонуклеозид).

"Концевой сегмент" означает один или множество нуклеозидов, модифицированных для того, чтобы предать олигонуклеотиду таких свойств, как, например, усиление ингибиторной активности, увеличенную аффинность связывания в случае нуклеиновой кислоты-мишени или устойчивость к разрушению нуклеазами in vivo.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединения и способы уменьшения экспрессии mRNA apo(a) и протеина. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединение представляет собой apo(a)-специфичный ингибитор для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности болезни, связанной с apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a).

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединения и способы уменьшения уровней Lp(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединение представляет собой apo(a)-специфичный ингибитор для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности болезни, связанной с apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a).

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный олигонуклеотид состоит из от 15 до 30, от 18 до 24, от 19 до 22, от 13 до 25, от 14 до 25, от 15 до 25 связанных нуклеозидов. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по крайней мере 22, по крайней мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29 или 30 связанных нуклеозидов. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), содержащему по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых кислот, комплементарных сегменту любой из SEQ ID NO: 1-4 эквивалентной длины. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению сегменту apo(a), который содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, или 20 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту эквивалентной длины любого из сегментов-мишеней, приведенных в Таблицах 3-13 и 28-30. В таблицах, "начальный сайт" относится к крайнему 5' нуклеотиду сегмента-мишени и "сайт остановки" относится к крайнему 3' нуклеотиду сегмента-мишени. Сегмент-мишень может изменяться в диапазоне от начального сайта до сайта остановки каждой последовательности, указанной в таблицах. Кроме того, сегмент-мишень может изменяться в диапазоне от начального сайта одной последовательности до конца в сайте остановки в другой последовательности. Например, как приведено в Таблице 5, сегмент-мишень может изменяться в диапазоне 3901-3920, от начального сайта до сайта остановки SEQ ID NO: 58. В другом примере, как приведено в Таблице 5, сегмент-мишень может изменяться в диапазоне 3900-3923, от начального сайта SEQ ID NO: 57 до сайта остановки SEQ ID NO: 61.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% комплементарна к любой из SEQ ID NO: 1-4. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% комплементарна любому из сегментов-мишеней, приведенных в Таблицах 3-13 и 28-30.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит сегмент из по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных эквивалентной длине сегмента нуклеиновых оснований от 3901 до 3920 SEQ ID NO: 1, при том, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по крайней мере 80% комплементарна SEQ ID NO: 1.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29 или 30 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных эквивалентной длине части нуклеиновых оснований от 3900 до 3923 SEQ ID NO: 1, при том, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по крайней мере 80% комплементарна SEQ ID NO: 1.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), состоящий из 12 до 30 связанных нуклеозидов и имеющий последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых основания в любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 12-130, 133, 134. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 12-130, 133, 134.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 12-20, 22-33, 35-44, 47-50, 51, 53, 57-62, 65-66, 68, 70-79, 81, 85-86, 89-90, 92-94, 97, 105-110, 103-104, 133-134.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 12-19, 26-30, 32, 35, 38-44, 46-47, 50, 57-58, 61, 64-66, 68, 72-74, 76-77, 92-94, 103-110.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 111, 114-121, 123-129.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 14, 17, 18, 26-28, 39, 71, 106-107.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 14, 26-29, 39-40, 82.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 14, 16-18.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 26-27, 107.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 28-29, 39-40, 47.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований любой из последовательностей нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 28, 93, 104, 134.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), который состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и который имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь является модифицированной межнуклеозидной связью. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеиновое основание. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтил, этил с ограниченной конформационной свободой, 3'-фтор-HNA или мостик 4'-(CH₂)_n-O-2', где n составляет 1 или 2.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что модифицированный олигонуклеотид состоит из от 12 до 30 связанных нуклеозидов и содержит: (а) сегмент разрыва, который состоит из связанных дезоксирибонуклеозидов; (b) 5'-концевой сегмент, который состоит из связанных нуклеозидов; (с) 3'-концевой сегмент, который состоит из связанных нуклеозидов; и при этом сегмент разрыва располагают между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, при том, что каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит модифицированный сахар.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и содержит: (а) сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксирибонуклеозидов; (b) 5'-концевой сегмент, который состоит из пяти связанных нуклеозидов; (с) 3'-концевой сегмент, который состоит из пяти связанных нуклеозидов; и при этом сегмент разрыва располагают между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, причем каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, при том, что каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь и при этом каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований любой из SEQ ID NO: 12-130, 133, 134, причем модифицированный олигонуклеотид содержит: (а) сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксирибонуклеозидов; (b) 5'-концевой сегмент, который состоит из пяти связанных нуклеозидов; (с) 3'-концевой сегмент, который состоит из пяти связанных нуклеозидов; и при этом сегмент разрыва располагают между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, при том, что каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, причем каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь и при этом каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 8 смежных нуклеиновых оснований из SEQ ID NO: 58, при том, что модифицированный олигонуклеотид содержит: (а) сегмент разрыва состоит из десяти связанных дезоксирибонуклеозидов; (b) 5'-концевой сегмент, который состоит из пяти связанных нуклеозидов; (с) 3'-концевой сегмент, который состоит из пяти связанных нуклеозидов; и при этом сегмент разрыва располагают между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, при том, что каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, причем каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь и при этом каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), при том, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов с последовательность нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58, при том, что модифицированный олигонуклеотид содержит: (а) сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксирибонуклеозидов; (b) 5'-концевой сегмент, который состоит из пяти связанных нуклеозидов; (с) 3'-концевой сегмент, который состоит из пяти связанных нуклеозидов; и при этом сегмент разрыва располагают между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, при том, что каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, причем каждая межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную связь и при этом каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединение находится в форме соли. В дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения соединение дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединение, которое содержит модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композицию, которая содержит соединение, как описано в данном документе, при том, что степень вязкости соединения составляет менее 40 сантипуаз (спз). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, как описано в данном документе, являются эффективными в силу того, что имеют вязкость менее чем 40 сП, менее чем 35 сП, менее чем 30 сП, менее чем 25 сП, менее чем 20 сП или менее чем 15 сП, при измерении параметров, как описано в Примере 13.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композиции и способы для применения в терапии для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с apo(a). Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композиции и способы для применения в терапии для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с Lp(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения композиция представляет собой соединение, которое содержит apo(a)-специфичный ингибитор. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a)-специфичный ингибитор представляет собой нуклеиновую кислоту. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения нуклеиновая кислота представляет собой антисмысловое соединение. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение представляет собой модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный олигонуклеотид, специфичный по отношению к apo(a), используют при лечении, предотвращении, замедлении прогрессирования, уменьшении интенсивности сердечно-сосудистого и/или метаболического болезни, расстройства или состояния. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения композиции и способы терапии содержат введение apo(a)-специфичного ингибитора индивидууму, нуждающемуся в этом.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композиции и способы снижения уровней apo(a). Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композиции и способы снижения уровней Lp(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения снижение уровней apo(a) в тканях, органе или у пациента улучшает отношение LDL к HDL или отношение TG к HDL.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композиции и способы предотвращения, лечения, запаздывания, замедления прогрессирования и/или уменьшения интенсивности болезней, расстройств и заболеваний, связанных apo(a), у пациента, нуждающегося в этом. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают композиции и способы предотвращения, лечения, запаздывания, замедления прогрессирования и/или уменьшения интенсивности болезней, расстройств и заболеваний, связанных Lp(a), у пациента, нуждающегося в этом. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения подобные болезни, расстройства и заболевания содержат воспалительные, сердечно-сосудистые и/или метаболические болезни, расстройства и заболевания. Некоторые такие сердечно-сосудистые болезни, расстройства или заболевания содержат, но без ограничения ими, аневризму (например, аневризму брюшной аорты), стенокардию, аритмию, атеросклероз, болезнь сосудов головного мозга, коронарную болезнь сердца, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гипертензию, гипертриглицеридемию, инфаркт миокарда, заболевание периферических сосудов (например, заболевание периферических артерий, окклюзионную болезнь периферических артерий), ретинальную окклюзию сосудов или инсульт. Некоторые такие метаболические болезни, нарушения или заболевания содержат, но без ограничения ими, гипергликемию, преддиабет, сахарный диабет (тип I и тип II), ожирение, резистентность к инсулину, метаболический синдром и диабетическую дислипидемию. Некоторые такие воспалительные болезни, расстройства или заболевания содержат, но без ограничения ими, коронарную болезнь сердца (CAD), болезнь Альцгеймера и тромбоэмболические болезни, расстройства или заболевания. Некоторые тромбоэмболические болезни, расстройства или заболевания содержат, но без ограничения ими, инсульт, тромбоз (например, венозный тромбоз), инфаркт миокарда и заболевание периферических сосудов.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают способ снижения по меньшей мере одного симптома сердечно-сосудистой болезни, расстройства или заболевания. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения симптомы содержат, но без ограничения ими, стенокардию, боль в груди, одышку, сердцебиение, слабость, головокружение, тошноту, потливость, тахикардию, брадикардию, аритмию, мерцательную аритмию, отеки нижних конечностях, цианоз, усталость, обмороки, онемение лица, онемение конечностей, хромоту или спазмы мышц, вздутие живота и лихорадку.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция экспрессии apo(a) или Lp(a) происходит в клетке, ткани или органа. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция происходит в клетке или ткани у животного. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция представляет собой снижение уровня mRNA apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция представляет собой снижение уровня протеина apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения снижают уровни mRNA apo(a) и протеина. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция представляет собой снижение уровня Lp(a). Такое уменьшение может происходить в зависимости от времени или дозозависимо.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения пациент или животное является человеком.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединение вводят парентерально. В дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения парентеральное введение является подкожным.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединение вводят совместно со вторым средством или терапией. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения второе средство представляет собой глюкозо-понижающее средство. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения второе средство представляет собой LDL, TG или холестерин-понижающее средство. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения второе средство представляет собой противовоспалительное средство. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения второе средство представляет собой лекарственное средство против болезни Альцгеймера. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения второе средство может представлять собой, но без ограничения ими, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID напр., аспирин), ниацин (напр., Niaspan), никотиновую кислоту, ингибитор apoB (напр., Mipomersen), ингибитор CETP (напр., Anacetrapib), ингибитор apo(a), аналоговый тироидного гормона (напр., Eprotirome), ингибитор HMG-CoA-редуктазы (напр., статин), фибрат (напр., Gemfibrozil) и ингибитор микросомального протеина передачи триглицеридов (напр., Lomitapide). Терапия может представлять собой, но без ограничения им, аферез Lp(a). Средства или терапии могут вводить совместно или параллельно. Средства или терапии могут вводить последовательно или последовательно.

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают использование соединения, направленного на apo(a), для уменьшения уровней apo(a) у животного. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают использование соединения, направленного на apo(a), для уменьшения уровней Lp(a) у животного. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают использование соединений, направленных на apo(a), для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности болезни, расстройства или заболевания, связанного с apo(a). Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают использование соединений, направленных на apo(a) для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности болезни, расстройства или заболевания, связанного с Lp(a).

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают использование соединения, направленного на apo(a), при получении лекарственного препарата для уменьшения уровней apo(a) у животного. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают использование соединения, направленного на apo(a), при получении лекарственного препарата для уменьшения уровней Lp(a) у животного. Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают использование соединения при получении лекарственного препарата для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности болезни, расстройства или заболевания, связанного с apo(a). Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают использование соединения при получении лекарственного препарата для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности болезни, расстройства или заболевания, связанного с Lp(a).

Отдельные варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают набор для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности болезни, расстройства или заболевания, как описано в данном документе, при том, что набор содержит: (i) apo(a)-специфичный ингибитор, как описано в данном документе; и, необязательно, (ii) второе средство или терапию, как описано в данном документе.

Набор по настоящему изобретению может дополнительно содержать инструкции по использованию набора для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности болезни, расстройства или заболевания, описанных в данном документе, в виде комбинированной терапии, как описано в данном документе.

Антисмысловые соединения

Олигомерные соединения содержат, но без ограничения ими, олигонуклеотиды, олигонуклеозиды, аналоги олигонуклеотида, миметики олигонуклеотидов, антисмысловые соединения, антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы, microRNA и siRNA. Олигомерное соединение может быть "антисмысловым" к нуклеиновой кислоте-мишени, что означает то, что она способна вступать в гибридизацию нуклеиновой кислоты-мишени с помощью водородных связей.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая, в направлении от 5' до 3', содержит обратный комплемент сегмента-мишени нуклеиновой кислоты-мишени, на который она направлена. В отдельных подобных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловой олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая, в направлении от 5' до 3', содержит обратный комплемент сегмента-мишени нуклеиновой кислоты-мишени, на который она направлена.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение, направленное на нуклеиновую кислоту apo(a), содержит от 12 до 30 субъединиц в длину. Другими словами, подобные антисмысловые соединения содержат от 12 до 30 связанных субъединиц. В дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение имеет от 8 до 80, от 10 до 80, от 12 до 50, от 15 до 30, от 18 до 24, от 19 до 22, от 13 до 25, от 14 до 25 или от 15 до 25 связанных субъединиц. В отдельных подобных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения имеют 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 связанных субъединиц в длину или диапазон определяется любыми двумя из указанных выше значений. В отдельных подобных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения имеют 8 связанных субъединиц в длину. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения связанные субъединицы представляют собой нуклеозиды.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение содержит укороченный или усеченный модифицированный олигонуклеотид. Укороченный или усеченный модифицированный олигонуклеотид может иметь один или несколько нуклеозидов, удаленных от 5' конца (5' усечение), один или несколько нуклеозидов, удаленных от 3' конца (3' усечение) или один или несколько нуклеозидов, удаленных из центральной части. С другой стороны, удаленные нуклеозиды могут быть рассредоточены по всему модифицированному олигонуклеотиду, например, в антисмысловом соединении, имеющем один нуклеозид, удаленный с 5' конца, и один нуклеозид, удаленный с 3' конца.

Когда один дополнительный нуклеозид присутствует в удлиненном олигонуклеотиде, дополнительный нуклеозид может быть расположен в центральной части, на 5' или 3' конце олигонуклеотида. Когда присутствуют два или более дополнительных нуклеозидов, добавленные нуклеозиды могут быть рядом друг с другом, например, в олигонуклеотиде, который имеет два нуклеозида, добавленных к центральной части, к концу 5' (5' присоединение) или, альтернативно, к 3' концу (3' присоединение) олигонуклеотида. С другой стороны, добавленные нуклеозиды могут быть рассредоточены по всему антисмысловому соединению, например, по олигонуклеотиду, который имеет один нуклеозид, добавленный к 5'-концу, и одну субъединицу, добавленную к 3'-концу.

Можно увеличивать или уменьшать длину антисмыслового соединения, такого как антисмысловой олигонуклеотид и/или вводить несовпадающие основания без устранения активности. Например, у Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), серии антисмысловых олигонуклеотидов из 13-25 нуклеиновых оснований в длину проверяют на их способность индуцировать расщепление RNA-мишени в модели инъекции ооцитов. Антисмысловые олигонуклеотиды из 25 нуклеиновых оснований в длину, с 8 или 11 несовпадающими основаниями у концов антисмысловых олигонуклеотидов, могут направлять специфичное расщепление mRNA-мишени, хоть и в меньшей степени, чем антисмысловые олигонуклеотиды, которые не содержат несоответствия. Аналогичным образом, специфичное к мишени расщепление достигают с помощью антисмысловых олигонуклеотидов с 13 нуклеиновыми основаниями, в том числе с 1 или 3 несоответствиями.

Gautschi et al. (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001) демонстрируют способность олигонуклеотида, который имеет 100% комплементарности к bcl-2 mRNA и имеет 3 несоответствия с bcl-xL mRNA, к снижению экспрессии и bcl-2, и bcl-xL in vitro и in vivo. Кроме того, этот олигонуклеотид проявляет потенциальную противоопухолевую активность in vivo.

Maher и Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988) исследовали серию антисмысловых олигонуклеотидов из 14 спаренных нуклеиновых оснований 28 и 42 нуклеиновых оснований, которые состоят из последовательности из двух или трех спаренных антисмысловых олигонуклеотидов, соответственно, на их способность к задержке трансляции DHFR человека в анализе ретикулоцитов кролика. Каждый из трех антисмысловых олигонуклеотидов из 14 нуклеиновых оснований отдельно может ингибировать трансляцию, хоть и на более скромном уровне, чем антисмысловые олигонуклеотиды из 28 или 42 нуклеиновых оснований.

Мотивы антисмыслового соединения

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту apo(a), имеют химически модифицированные субъединицы, организованные в паттерны или мотивы, чтобы придать антисмысловым соединениям такие свойства, как усиленную ингибирующую активность, увеличенную аффинность связывания с нуклеиновой кислотой-мишенью или устойчивость к деградации нуклеазами in vivo.

Гибридные антисмысловые соединения, как правило, содержат по меньшей мере одну область, модифицированную таким образом, чтобы придать повышенную устойчивость к деградации нуклеазами, увеличение клеточного поглощения, увеличение аффинности связывания с нуклеиновой кислотой-мишенью и/или увеличение ингибирующей активности. Вторая область гибридного антисмыслового соединения может, необязательно, служить в качестве подложки для клеточной эндонуклеазы РНКазы H, которая расщепляет RNA-нити RNA:DNA-дуплекса.

Антисмысловые соединения, которые имеют гэпмерный мотив, представляют собой рассматриваемые гибридные антисмысловые соединения. В гэпмере внутренняя область, которая имеет множество нуклеотидов, поддерживающих расщепление РНКазой H, расположена между внешними регионами, имеющими множество нуклеотидов, которые химически отличаются от нуклеозидов внутренней области. В случае антисмыслового олигонуклеотида, который имеет гэпмерный мотив, сегмент разрыва, как правило, служит в качестве субстрата для расщепления эндонуклеазой, в то время как концевые сегменты содержат модифицированные нуклеозиды. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения области гэпмера дифференцируют по видам остатков сахар, которые входят в каждую отдельную область. Типы остатков сахара, которые используют, чтобы дифференцировать области гэпмера, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения могут содержать β-D-рибонуклеозиды, β-D-деоксирибонуклеозиды, 2'-модифицированные нуклеозиды (подобные 2'-модифицированные нуклеозиды могут содержать 2'-МОЕ и 2'-O-CH₃, в частности) и модифицированные бициклическим сахаром нуклеозиды (подобные модифицированные бициклическим сахаром нуклеозиды могут содержать те, которые имеют мостик 4'-(CH2)n-O-2', где n=1 или n=2). Предпочтительно, каждая отдельная область содержит одинаковые остатки сахара. Мотив конец-разрыв-конец часто описывают как "X-Y-Z", где "X" представляет длину 5'-концевой области, "Y" представляет длину области разрыва, a "Z" представляет длину 3'-концевой области. Как используют в данном документе, гэпмер, описанный в виде "X-Y-Z", имеет такую конформацию, что сегмент разрыва располагается в непосредственной близости к каждому 5'-концевому и 3'-концевому сегменту. Таким образом, не существует никаких промежуточных нуклеотидов между 5'-концевым сегментом и сегментом разрыва или сегментом разрыва и 3'-концевым сегментом. Любое из антисмысловых соединений, описанных в данном документе, может иметь гэпмерный мотив. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения X и Z являются одинаковыми; в отличных вариантах реализации настоящего изобретения они являются отличными. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения Y имеет от 8 до 15 нуклеотидов. X, Y или Z могут иметь 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или более нуклеотидов. Так, гэпмеры содержат, но без ограничения ими, например, 5-10-5, 4-8-4, 4-12-3, 4-12-4, 3-14-3, 2-13-5, 2-12-2, 2-16-2, 1-18-1, 3-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 2-8-2, 6-8-6, 5-8-5, 1-8-1, 2-6-2, 2-13-2, 1-8-2, 2-8-3, 3-10-2, 1-18-2 или 2-18-2.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение, такое как "концевой" мотив, имеет конформацию конец-разрыв или разрыв-конец, напр. конформацию X-Y или Y-Z, как описано выше в случае конформации гэпмера. Так, конформации концевого мотива содержат, но без ограничения ими, например, 5-10, 8-4, 4-12, 12-4, 3-14, 16-2, 18-1, 10-3, 2-10, 1-10, 8-2, 2-13 или 5-13.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту apo(a), имеют гэпмерный мотив 5-10-5.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение, направленное на нуклеиновую кислоту apo(a), имеет расширенный разрывом мотив.

Нуклеиновые кислоты-мишени, области-мишени и последовательности нуклеотидов

Последовательности нуклеотидов, которые кодируют последовательность-мишень apo(a), содержат, без ограничения, следующие: регистрационный номер GENBANK NM_005577.2, который содержится в данном документе в виде SEQ ID NO: 1; регистрационный номер GENBANK NT_007422.12, усеченный из нуклеотидов от 3230000 до 3380000, который содержится в данном документе в виде SEQ ID NO: 2; регистрационный номер GENBANK NT_025741.15, который усечен из нуклеотидов от 65120000 до 65258000, созданный в данном документе в виде SEQ ID NO: 3; и регистрационный номер GENBANK NM_005577.1, который содержится в данном документе в виде SEQ ID NO: 4.

Понятно, что последовательность, изложенная в каждом № SEQ ID в Примерах, которые содержатся в настоящем документе, не зависит от любых модификаций в остатке сахара, межнуклеозидной связи или нуклеинового основания. Как таковые, антисмысловые соединения, определенные с помощью № SEQ ID, могут содержать, независимо друг от друга, одну или несколько модификаций в остатке сахара, межнуклеозидной связи или нуклеинового основания. Антисмысловые соединения, описанные с помощью Isis Number (номер Isis), означают комбинацию последовательности нуклеиновых оснований и мотива.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения "область-мишень" представляет собой структурно определенную область нуклеиновой кислоты-мишени. Например, область-мишень может охватывать 3' UTR, 5' UTR, экзон, интрон, точка сплайсинга, кодирующую область, область инициации трансляции, область терминации трансляции или другую определенную область нуклеиновой кислоты. Структурно определенные области в случае apo(a) могут быть получены с помощью номера доступа из баз данных последовательностей, таких как NCBI, а такая информация содержится в данном документе в виде ссылки. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения область-мишень может включать в себя последовательность от 5' сайта-мишени одного сегмента-мишени в пределах области-мишени до 3' сайта-мишени другого сегмента-мишени в пределах той же области-мишени.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения "сегмент-мишень" является более малым, субфрагментом области-мишени в пределах нуклеиновой кислоты. Например, сегмент-мишень может быть последовательностью нуклеотидов нуклеиновой кислоты-мишени, на которую направлены одно или несколько антисмысловых соединений. "Сайт-мишень 5'" соответствует крайнему 5' нуклеотиду сегмента-мишени. "Сайт-мишень 3'" соответствует крайнему 3' нуклеотиду сегменту-мишени.

Область-мишень может содержать один или несколько сегментов-мишеней. Несколько сегментов-мишеней в пределах области-мишени могут перекрываться. Альтернативно, они могут не перекрываться. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сегменты-мишени в пределах области-мишени разделяют не более чем около 300 нуклеотидов. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сегменты-мишени в пределах области-мишени разделяют с помощью количества нуклеотидов, которое составляет, около, не более чем, не более чем около, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 или 10 нуклеотидов в нуклеиновой кислоте-мишени, или представляет собой диапазон, который определяют с помощью любых двух из предшествующих значений. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сегменты-мишени в пределах области-мишени разделяют с помощью не более чем, или не более чем около, 5 нуклеотидов в нуклеиновой кислоте-мишени. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сегменты-мишени являются смежными. Предполагаемыми являются области-мишени, определенные в диапазоне, который имеет исходную нуклеиновую кислоту, которая представляет собой любой из 5' сайтов-мишеней или 3' сайтов-мишеней, приведенных в данном документе.

Направленное воздействие содержит в себе определение, по меньшей мере, одного сегмента-мишени, к которому антисмысловое соединение гибридизуется таким образом, что возникает желаемый эффект. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения желаемый эффект представляет собой снижение уровней нуклеиновой кислоты-мишени mRNA. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения желаемый эффект представляет собой снижение уровней протеина, кодируемых с помощью нуклеиновой кислоты-мишени, или фенотипическое изменение, связанное с нуклеиновой кислотой-мишенью.

Подходящие сегменты-мишени можно найти в пределах 5' UTR, кодирующей области, в 3' UTR, интрона, экзона, или точке сплайсинга. Сегменты-мишени, которые содержат инициирующий кодон или стоп-кодон, также представляют собой подходящие сегменты-мишени. Подходящий сегмент-мишень может специально исключать определенную структурно определенную область, например, инициирующий кодон или стоп-кодон.

Определение подходящих сегментов-мишеней может содержать сравнение последовательности нуклеиновой кислоты-мишени с другими последовательностями по всему геному. Например, алгоритм BLAST могут использовать для идентификации областей сходства различных нуклеиновых кислот. Это сравнение может предотвратить выбор последовательностей антисмысловых соединений, которые могут гибридизовать неспецифическим путем с отличной от выбранной нуклеиновой кислоты-мишени (т.е., последовательности не-мишени или вне последовательности-мишени).

Возможно изменение в активности (напр., как определено с помощью процентного снижения уровней нуклеиновой кислоты-мишени) антисмысловых соединений в пределах активной области-мишени. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения снижения уровней mRNA apo(a) могут свидетельствовать об ингибировании экспрессии apo(a). Снижения уровней протеина apo(a) могут свидетельствовать об ингибировании экспрессии mRNA-мишени. Кроме того, фенотипические изменения могут свидетельствовать об ингибировании экспрессии apo(a). Например, увеличение уровней HDL, уменьшение уровней LDL, уменьшение уровней холестерина или уменьшение уровней триглицеридов находятся среди фенотипических изменений, которые могут быть оценены в случае ингибирования экспрессии apo(a). Также могут быть оценены другие фенотипические признаки, напр., симптомы, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями; например, стенокардия; боль в груди; одышка; сердцебиение; слабость; головокружение; тошнота; потливость; тахикардия; брадикардия; аритмия; мерцательная аритмия; отеки на нижних конечностях; цианоз; усталость; обмороки; онемение лица; онемение конечностей; хромота или судороги мышц; вздутие живота; или лихорадка.

Гибридизация

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гибридизация происходит между антисмысловым соединением, описанным в данном документе, и нуклеиновой кислотой apo(a). Наиболее распространенный механизм гибридизации содержит образование водородной связи (например, уотсонкриковское, хугстиновское или обратное хугстиновское спаривание) между комплементарными нуклеиновыми основаниями молекул нуклеиновых кислот.

Гибридизация может происходить в различных условиях. Жесткие условия являются последовательность-зависимыми и определяются природой и композицией молекул нуклеиновых кислот, которые будут гибридизоваться.

Способы определения того, является ли последовательность специфично гибридизуемой нуклеиновой кислотой-мишенью, хорошо известны в данной области техники (Sambrooke и Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3^rd Ed., 2001). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, обеспечиваемые в данном документе, являются специфически гибридизуемыми нуклеиновой кислотой apo(a).

Комплементарность

Антисмысловое соединение и нуклеиновая кислота-мишень являются комплементарными друг другу, если достаточное количество нуклеиновых оснований антисмыслового соединения может образовывать водородную связь с соответствующими нуклеиновыми основаниями нуклеиновой кислоты-мишени, так, чтобы наблюдался желаемый эффект (например, антисмысловое ингибирование нуклеиновой кислотой-мишенью, такой как нуклеиновая кислота apo(a)).

Некомплементарные нуклеиновые основания между антисмысловым соединением и нуклеиновой кислотой apo(a) можно допустить при условии, что антисмысловое соединение остается в состоянии специфично гибридизоваться с нуклеиновой кислотой-мишенью. Кроме того, антисмысловое соединение может гибридизоваться в одном или нескольких таких сегментах нуклеиновой кислоты apo(a), что промежуточные или смежные сегменты не участвуют в случае гибридизации (например, петлеобразная структура, несоответствие или шпилечная структура).

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, обеспечиваемые в данном документе, или их определенная часть, являются, или являются по меньшей мере, на 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% комплементарными нуклеиновой кислоте apo(a), области-мишени, сегменту-мишени или определенной ее части. Процент комплементарности антисмыслового соединения с нуклеиновой кислотой-мишенью может быть определен с помощью стандартных способов.

Например, антисмысловое соединение, в котором 18 из 20 нуклеиновых основания антисмыслового соединения являются комплементарными к области-мишени, и, следовательно, могут специфично гибридизоваться, может представлять 90 процентов комплементарности. В этом примере, остальные некомплементарные нуклеиновые кислоты могут быть сгруппированными или рассеянными с комплементарными нуклеиновыми основаниями и не должны быть смежными друг с другом или с комплементарными нуклеиновыми основаниями. Таким образом, антисмысловое соединение, которое представляет собой 18 нуклеиновых оснований в длину, имеющее 4 (четыре) некомплементарные нуклеотидные основания, которые окружены двумя областями с полной комплементарностью с нуклеиновой кислотой-мишенью, будут иметь 77,8% общей комплементарности с нуклеиновой кислотой-мишенью и, таким образом, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Процент комплементарности антисмыслового соединения с областью нуклеиновой кислоты-мишени может быть определен обычным способом с использованием программ BLAST (средство поиска основного локального выравнивания) и программ PowerBLAST, известных в данной области техники (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang и Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). Процент гомологии, идентичность последовательности или комплементарность могут быть определены, например, с помощью программы Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, версия 8 для Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.), используя настройки по умолчанию, которые используют алгоритм Smith и Waterman (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489).

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, обеспечиваемые в данном документе, или их определенные части являются полностью комплементарными (напр., на 100% комплементарны) нуклеиновой кислоте-мишени или ее определенной части. Например, антисмысловое соединение может быть полностью комплементарным к нуклеиновой кислоте apo(a), или области-мишени, или сегменту-мишени, или его последовательности-мишени. Как используют в данном документе, "полностью комплементарный" означает каждое нуклеиновое основание антисмыслового соединения, способное к точному образованию пары оснований с соответствующими нуклеиновыми основаниями нуклеиновой кислоты-мишени. Например, антисмысловое соединение из 20 нуклеиновых оснований, полностью комплементарных последовательности-мишени, которая имеет длину в 400 нуклеиновых оснований, при условии, что существует соответствующий сегмент нуклеиновой кислоты-мишени из 20 нуклеиновых оснований, который полностью комплементарен антисмысловому соединению. Полностью комплементарный также может быть использован по отношению к определенному сегменту первой и/или второй нуклеиновой кислоты. Например, сегмент из 20 нуклеиновых оснований антисмыслового соединения из 30 нуклеиновых оснований может быть "полностью комплементарным" последовательности-мишени, которая имеет в длину 400 нуклеиновых оснований. Сегмент антисмыслового соединения из 20 нуклеиновых оснований из 30 нуклеиновых оснований полностью комплементарен последовательности-мишени, если последовательность-мишень имеет соответствующий сегмент из 20 нуклеиновых оснований, в котором каждое нуклеиновое основание комплементарно сегменту антисмыслового соединения из 20 нуклеиновых оснований. В то же время, антисмысловое соединение из 30 нуклеиновых оснований может быть полностью, или может быть не полностью, комплементарным последовательности-мишени, в зависимости от того, являются ли также остальные 10 нуклеиновых оснований антисмыслового соединения комплементарными последовательности-мишени.

Расположение некомплементарного нуклеоснования(ий) может быть на 5' конце или 3' конце антисмыслового соединения. С другой стороны, некомплементарный олигонуклеотид(ы) может быть во внутреннем положении антисмыслового соединения. Когда присутствуют две или более некомплементарные нуклеиновые кислоты, то они могут быть смежными (то есть связанными) или несмежными. В отдельном варианте реализации настоящего изобретения некомплементарное нуклеиновое основание расположено в концевом сегменте антисмыслового олигонуклеотида гэпмера.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, которые имеют, или имеют до, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нуклеиновых оснований в длину, содержат не более 4, не более 3, не более 2 или не более 1 некомплементарного нуклеинового основания(й), по отношению к нуклеиновой кислоте-мишени, такой как нуклеиновая кислота apo(a), или ее определенному сегменту.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, которые имеют, или имеют до, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нуклеиновых оснований в длину, содержат не более 6, не более 5, не более 4, не более 3, не более 2 или не более 1 некомплементарного нуклеинового основания(й) по отношению к нуклеиновой кислоте-мишени, такой как нуклеиновая кислота apo(a), или ее определенному сегменту.

Антисмысловые соединения, обеспечиваемые в данном документе, также содержат те, которые являются комплементарными к сегменту нуклеиновой кислоты-мишени. Как используют в данном документе, "сегмент" соответствует определенному количеству смежных (т.е. связанных) нуклеиновых оснований в пределах области или сегмента нуклеиновой кислоты-мишени. "Сегмент" может также относиться к определенному количеству смежных нуклеиновых оснований антисмыслового соединения. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными к сегменту из по меньшей мере 8 нуклеиновых оснований сегмента-мишени. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными к сегменту из по меньшей мере 12 нуклеиновых оснований сегмента-мишени. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения являются комплементарными к сегменту из по меньшей мере 15 нуклеиновых оснований сегмента-мишени. Также рассматривают антисмысловые соединения, которые являются комплементарными к сегменту сегмента-мишени из по меньшей мере 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более нуклеиновых оснований или в диапазоне, определенном с помощью любых двух из этих значений.

Идентичность

Антисмысловые соединения, обеспечиваемые в данном документе, также могут иметь определенный процент идентичности с конкретной нуклеотидной последовательностью, SEQ ID NO, соединением, представленным с помощью определенного номера Isis, или его сегментом. Как используется в данном документе, антисмысловое соединение является идентичным последовательности, раскрытой в данном описании, если оно имеет такую же способность образовывать пару с нуклеиновым основанием. Например, RNA, которая содержит урацил вместо тимидина в раскрытой последовательности DNA, может быть рассмотрена как идентичная последовательности DNA, так как урацил и тимидин образуют пару с аденином. Также рассматриваются укороченные и удлиненные варианты антисмысловых соединений, описанных в данном документе, а также соединения, которые имеют неидентичные основания по сравнению с антисмысловыми соединениями, обеспечиваемыми в данном документе. Неидентичные основания могут быть смежными друг с другом или распределенными по всему антисмысловому соединению. Процент идентичности антисмыслового соединения рассчитывают в соответствии с количеством оснований, которые имеют одинаковое спаривание оснований по сравнению с последовательностью, с которой она сравнивается.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения или их сегменты на по меньшей мере 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичны одному или нескольким антисмысловым соединениям, SEQ ID NO или их сегментам, раскрытым в данном документе.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сегмент антисмыслового соединения сравнивают с сегментом нуклеиновой кислоты-мишени эквивалентной длины. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сегмент из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеиновых оснований сравнивают с сегментом нуклеиновой кислоты-мишени эквивалентной длины.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения часть антисмыслового олигонуклеотида сравнивают с частью нуклеиновой кислоты-мишени эквивалентной длины. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сегмент из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеиновых оснований сравнивают с сегментом нуклеиновой кислоты-мишени эквивалентной длины.

Модификации

Нуклеозид представляет собой комбинацию основание-сахар. Часть нуклеозида, нуклеиновое основание (также известное как основание), как правило, представляет собой остаток гетероциклического основания. Нуклеотиды представляют собой нуклеозиды, которые дополнительно содержат фосфатную группу, ковалентно связанную с сахарной частью нуклеозида. Для этих нуклеозидов, которые содержат пентофуранозный сахар, фосфатная группа может быть связана с 2', 3' или 5' гидроксильным остатком сахара. Олигонуклеотиды образуют путем ковалентного связывания смежных нуклеозидов друг к другу, чтобы образовать линейный полимерный олигонуклеотид. В структуре олигонуклеотида фосфатные группы, как правило, соответствуют образованию межнуклеозидных связей олигонуклеотида.

Изменения в антисмысловых соединениях охватывают замены или изменения в межнуклеозидных связях, остатках сахара или нуклеиновых основаниях. Модифицированные антисмысловые соединения часто являются более предпочтительными, чем нативные формы, ввиду желательных свойств, таких как, например, повышенное клеточное поглощение, повышенная аффинность к мишени нуклеиновой кислоты, повышенная стабильность в присутствии нуклеаз или увеличение ингибиторной активности.

Химически модифицированные нуклеозиды могут быть также использованы для увеличения аффинности связывания укороченного или усеченного антисмыслового олигонуклеотида с его нуклеиновой кислотой-мишенью. Следовательно, сравнимые результаты зачастую могут быть получены с более короткими антисмысловыми соединениями, которые имеют подобные химически модифицированные нуклеозиды.

Модифицированные межнуклеозидные связи

Встречающаяся в природе межнуклеозидная связь RNA и DNA представляет собой 3'-5' фосфодиэфирную связь. Антисмысловые соединения, которые имеют модифицированные один раз или более, т.е. не встречающиеся в природе, межнуклеозидные связи, часто выбирают из антисмысловых соединений, которые имеют встречающиеся в природе межнуклеозидные связи, из-за таких желательных свойств, как, например, повышенное клеточное поглощение, повышенная аффинность к нуклеиновой кислоте-мишени и увеличенная стабильность в присутствии нуклеаз.

Олигонуклеотиды, которые имеют модифицированные межнуклеозидные связи, содержат межнуклеозидные связи, которые сохраняют атом фосфора, а также межнуклеозидные связи, которые не имеют атом фосфора. Типичные фосфорсодержащие межнуклеозидные связи содержат, но без ограничения ими, фосфодиэфиры, фосфотриэфиры, метилфосфонаты, фосфорамидат и фосфоротиоаты. Способы получения фосфорсодержащих и не фосфорсодержащих связей хорошо известны.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту apo(a), содержат одну или несколько модифицированных межнуклеозидных связей. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированные межнуклеозидные связи представляют собой тиофосфатные связи. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения каждая межнуклеозидная связь антисмыслового соединения представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

Модифицированные остатки сахара

Антисмысловые соединения могут необязательно содержать один или несколько нуклеозидов, в которых сахарная группа была модифицирована. Такие модифицированные по сахару нуклеозиды по отношению к антисмысловым соединениям могут придавать повышенную устойчивость к нуклеазе, увеличенную аффинность связывания или некоторое другое полезное биологические свойство. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения нуклеозиды содержат химически модифицированные остатки рибофуранозных колец. Примеры химически модифицированных рибофуранозных колец содержат, без ограничения, добавление замещающих групп (в том числе 5' и 2' замещающих групп), связывание не-геминальных атомов кольца с образованием бициклических нуклеиновых кислот (BNA), замены атома кислорода рибозильного кольца на S, N(R) или (R₁)(R₂) (каждый R, R₁ и R₂ независимо представляет собой H, алкил C₁-C₁₂ или защитная группа) и их комбинации. Примеры химически модифицированных сахаров содержат замещенный 2'-F-5'-метилнуклеозид (см. международную заявку PCT WO 2008/101157, опубликованную 8/21/08, в случае других раскрытых замещенных 5',2'-бис-нуклеозидов) или замену атома кислорода рибозильного кольца на S с дальнейшей заменой по 2'-положению (см. опубликованную патентную заявку США 2005-0130923, опубликованную 16 июня 2005 г.) или, альтернативно, 5'-замещение BNA (см. международную заявку PCT WO 2007/134181, опубликованную 11/22/07, где LNA замещают, например, 5'-метил- или 5'-винильной группой).

Примеры нуклеозидов, которые имеют измененные сахарные группы, содержат, без ограничения, нуклеозиды, которые содержат 5'-винил, 5'-метил (R или S), 4'-S, 2'-F, 2'-OCH₃, 2'-OCH₂CH₃, 2'-OCH₂CH₂F и 2'-O(CH₂)₂OCH₃ замещающие группы. Заместитель в положении 2' также может быть выбран из аллил, амино, азидо, тио, O-аллил, O-C₁-C₁₀ алкил, OCF₃, OCH₂F, O(CH₂)₂SCH₃, O(CH₂)₂-O-N(R_m)(R_n), O-CH₂-C(=O)-N(R_m)(R_n) и O-CH₂-C(=O)-N(R₁)-(CH₂)₂-N(R_m)(R_n), где каждый R_l, R_m и R_n представляет собой, независимо, H или замещенный или незамещенный алкил C₁-C₁₀.

Как используют в данном документе, "бициклические нуклеозиды" соответствуют модифицированным нуклеозидам, которые содержат бициклический остаток сахара. Примеры бициклических нуклеозидов содержат, без ограничения, нуклеозиды, которые содержат мостик между атомами 4' и 2' рибозильных колец. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, обеспечиваемые в данном документе, содержат один или несколько бициклических нуклеозидов, которые содержат мостик от 4' к 2'. Примеры подобных бициклических нуклеозидов с мостиком от 4' к 2' содержат, но без ограничения одной из формул: 4'-(CH₂)-O-2' (LNA); 4'-(CH₂)-S-2'; 4'-(CH₂)₂-O-2' (ENA); 4'-СН(CH₃)-O-2' и 4'-СН(CH₂OCH₃)-O-2' (и их аналоги, смотри патент США 7399845, опубликованный 15 июля 2008); 4'-С(CH₃)(CH₃)-O-2' (и их аналоги, смотри опубликованную международную заявку WO/2009/006478, опубликованную 8 января 2009); 4'-CH₂-N(OCH₃)-2' (и их аналоги, смотри опубликованную международную заявку WO/2008/150729, опубликованную 11 декабря 2008); 4'-CH₂-O-N(CH₃)-2' (смотри опубликованную заявку на патент США US 2004-0171570, опубликованную 2 сентября 2004); 4'-CH₂-N(R)-O-2', где R представляет собой H, алкил C₁-C₁₂ или защищающую группу (смотри патент США 7427672, опубликованный 23 сентября 2008); 4'-CH₂-C(H)(CH₃)-2' (смотри Chattopadhyaya et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134); и 4'-CH₂-C(=CH₂)-2' (и их аналоги, смотри опубликованную международную заявку WO 2008/154401, опубликованную 8 декабря 2008).

Дополнительные сообщения, связанные с бициклическими нуклеозидами, также могут быть найдены в опубликованной литературе (смотри, например: Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26) 8362-8379; Elayadi et al., Curr. Opinion Invest. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; и Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; патенты США №№. 6268490; 6525191; 6670461; 6770748; 6794499; 7034133; 7053207; 7399845; 7547684; и 7696345; заявку на патент США № US 2008-0039618; US 2009-0012281; патенты США №№60/989,574; 61/026,995; 61/026,998; 61/056,564; 61/086,231; 61/097,787; и 61/099,844; опубликованные международные заявки PCT WO 1994/014226; WO 2004/106356; WO 2005/021570; WO 2007/134181; WO 2008/150729; WO 2008/154401; и WO 2009/006478. Может быть получен каждый из вышеупомянутых бициклических нуклеозидов, имеющих одну или более стереохимических конфигураций сахара, в том числе, например, α-L-рибофураноза и β-D-рибофураноза (смотри международную PCT заявку PCT/DK98/00393, опубликованную 25 марта 1999 как WO 99/14226).

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения бициклические остатки сахара нуклеозидов BNA, содержат, но без ограничения ими, соединения, которые имеют по меньшей мере один мостик между 4' и 2' положениями пентафуранозильного фрагмента сахара, причем такие мосты независимо содержат от 1 или от 2 до 4 связанных групп, независимо выбранных из -[C(R_a)(R_b)]_n-, -C(R_a)=C(R_b)-, -C(R_a)=N-, -С(=O)-, -C(=NR_a)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R_a)₂-, -S(=O)_x- и -N(R_a)-;

где:

x представляет собой 0, 1, или 2;

n представляет собой 1, 2, 3, или 4;

каждый R_a и R_b представляют собой, независимо, H, замещающую группу, гидроксил, алкил C₁-C₁₂, замещенный алкил C₁-C₁₂, алкенил C₂-C₁₂, замещенный алкенил C₂-C₁₂, алкенил C₂-C₁₂, замещенный алкенил C₂-C₁₂, арил C₅-C₂₀, замещенный арил C₅-C₂₀, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, гетероарил, замещенный гетероарил, алициклический радикал C₅-C₇, замещенный алициклический радикал C₅-C₇, галоген, OJ₁, NJ₁J₂, SJ₁, N₃, COOJ₁, ацил (C(=O)-H), замещенный ацил, CN, сульфонил (S(=O)₂-J₁) или сульфоксил (S(=O)-J₁); и

каждый J₁ и J₂ представляет собой, независимо, H, алкил C₁-C₁₂, замещенный алкил C₁-C₁₂, C₂-C₁₂ алкенил, замещенный алкенил C₂-C₁₂, алкенил C₂-C₁₂, замещенный алкенил C₂-C₁₂, арил C₅-C₂₀, замещенный арил C₅-C₂₀, ацил (С(=O)-Н), замещенный ацил, гетероциклический радикал, замещенный гетероциклический радикал, аминоалкил C₁-C₁₂, замещенный аминоалкил C₁-C₁₂ или защищающая группа.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения мостик бициклического остатка сахара представляет собой -[C(R_a)(R_b)]_n-, -[C(R_a)(R_b)]_n-O-, -C(R_aR_b)-N(R)-O- или -C(R_aR_b)-O-N(R)-. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения мостик представляет собой 4'-CH₂-2', 4'-(CH₂)₂-2', 4'-(CH₂)₃-2', 4'-CH₂-O-2', 4'-(CH₂)₂-O-2', 4'-CH₂-O-N(R)-2' и 4'-CH₂-N(R)-O-2'-, где каждый R представляет собой, независимо, H, защищающую группу или алкил C₁-C₁₂.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения бициклические нуклеозиды дополнительно определяют с помощью изомерной конформации. Например, нуклеозид, который содержит оксиметиленовый мостик 4'-2', может существовать в α-L-конформации или в β-D-конформации. Ранее, α-L-метиленокси (4'-CH₂-O-2') BNA были включены в антисмысловые олигонуклеотиды, которые демонстрируют антисмысловую активность (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения бициклические нуклеозиды содержат, но без ограничения ими, (А) α-L-метиленокси (4'-CH₂-O-2') BNA, (B) β-D-метиленокси (4'-CH₂-О-2') BNA, (C) этиленокси (4'-(CH₂)₂-O-2') BNA, (D) аминоокси (4'-CH₂-O-N(R)-2') BNA, (E) оксиамино (4'-CH₂-N(R)-O-2') BNA и (F) метил(метиленокси) (4'-СН(CH₃)-O-2') BNA, (G) метилен-тио (4'-CH₂-S-2') BNA, (H) метилен-амино (4'-CH₂-N(R)-2') BNA, (I) карбоциклический метил (4'-CH₂-СН(CH₃)-2') BNA и (J) карбоциклический пропилен (4'-(CH₂)₃-2') BNA, как изображено ниже.

где Bx представляет собой остаток основания и R представляет собой, независимо, H, защищающую группу или алкил C₁-C₁₂.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечивают бициклические нуклеозиды, которые имеют Формулу 45:

где:

Bx представляет собой остаток гетероциклического основания;

-Q_a-Q_b-Q_c- представляет собой -CH₂-N(R_c)-CH₂-, -C(=O)-N(R_c)-CH₂-, -CH₂-O-N(R_c)-, -CH₂-N(R_c)-O- или -N(R_c)-O-CH₂;

R_c представляет собой C₁-C₁₂ алкил или амино защищающую группа; и

каждый T_a и T_b независимо представляет собой H, гидроксил защищающую группу, группу, содержащую сопряженные двойные связи, реакционно-способную фосфорную группу, остаток фосфора или ковалентное присоединение к иммобилизирующему носителю.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечивают бициклические нуклеозиды, которые имеют Формулу II:

где:

Bx представляет собой остаток гетероциклического основания;

каждый T_a и T_b независимо представляет собой H, гидроксил защищающую группу, группу, содержащую сопряженные двойные связи, реакционно-способную фосфорную группу, остаток фосфора или ковалентное присоединение к иммобилизирующему носителю;

Z_a представляет собой алкил C₁-C₆, алкенил C₂-C₆, алкенил C₂-C₆, замещенный алкил C₁-C₆, замещенный алкенил C₂-C₆, замещенный алкенил C₂-C₆, ацил, замещенный ацил, замещенный амид, тиол или замещенный тио.

В отдельном варианте реализации настоящего изобретения каждая из замещенных групп представляет собой, независимо, моно или поли замещенную с замещающими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, гидроксил, OJ_c, NJ_cJ_d, SJ_c, N₃, OC(=X)J_c и NJ_eC(=X)NJ_cJ_d, где каждый J_c, J_d и J_e независимо представляет собой H, алкил C₁-C₆ или замещенный алкил C₁-C₆ и X представляет собой O или NJ_c.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечивают бициклические нуклеозиды, которые имеют Формулу 46:

где:

Bx представляет собой остаток гетероциклического основания;

каждый T_a и T_b независимо представляет собой H, гидроксил защищающую группу, группу, содержащую сопряженные двойные связи, реакционно-способную фосфорную группу, остаток фосфора или ковалентное присоединение к иммобилизирующему носителю;

Z_b представляет собой алкил C₁-C₆, алкенил C₂-C₆, алкенил C₂-C₆, замещенный алкил C₁-C₆, замещенный алкенил C₂-C₆, замещенный алкенил C₂-C₆ или замещенный ацил (C(=O)-).

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечивают бициклические нуклеозиды, которые имеют Формулу IV:

где:

Bx представляет собой остаток гетероциклического основания;

каждый T_a и T_b независимо представляет собой H, гидроксил защищающую группу, группу, содержащую сопряженные двойные связи, реакционно-способную фосфорную группу, остаток фосфора или ковалентное присоединение к иммобилизирующему носителю;

R_d представляет собой алкил C₁-C₆, замещенный алкил C₁-C₆, алкенил C₂-C₆, замещенный алкенил C₂-C₆, алкенил C₂-C₆ или замещенный алкенил C₂-C₆;

каждый q_a, q_b, q_c и q_d независимо представляет собой H, галоген, алкил C₁-C₆, замещенный алкил C₁-C₆, алкенил C₂-C₆, замещенный алкенил C₂-C₆, алкенил C₂-C₆ или замещенный алкенил C₂-C₆, алкоксил C₁-C₆, замещенный алкоксил C₁-C₆, ацил, замещенный ацил, аминоалкил C₁-C₆ или замещенный аминоалкил C₁-C₆;

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечивают бициклические нуклеозиды, которые имеют Формулу 47:

где:

Bx представляет собой остаток гетероциклического основания;

каждый T_a и T_b независимо представляет собой H, гидроксил защищающую группу, группу, содержащую сопряженные двойные связи, реакционно-способную фосфорную группу, остаток фосфора или ковалентное присоединение к иммобилизирующему носителю;

q_a, q_b, q_e и q_f независимо каждый представляет собой, водород, галоген, алкил C₁-C₁₂, замещенный алкил C₁-C₁₂, алкенил C₂-C₁₂, замещенный алкенил C₂-C₁₂, алкенил C₂-C₁₂, замещенный алкенил C₂-C₁₂, алкокси C₁-C₁₂, замещенный алкокси C₁-C₁₂, OJ_j, SJ_j, SOJ_j, SO₂J_j, NJ_jJ_k, N₃, CN, C(=O)OJ_j, C(=O)NJ_jJ_k, C(=O)J_j, O-C(=O)NJ_jJ_k, N(H)C(=NH)NJ_jJ_k, N(H)C(=O)NJ_jJ_k или N(H)C(=S)NJ_jJ_k;

или q_e и q_f вместе представляют собой =C(q_g)(q_h);

каждый q_g и q_h представляет собой, H, галоген, алкил C₁-C₁₂ или замещенный алкил C₁-C₁₂.

Синтез и получение метиленокси (4'-CH₂-O-2') мономеров BNA аденина, цитозина, гуанина, 5-метил-цитозина, тимина и урацила, вместе с их олигомеризацией и свойствами узнавания нуклеиновых кислот, были описаны (Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). BNAs, а их получение также описано у WO 98/39352 и WO 99/14226.

Также были получены аналоги метиленокси (4'-CH₂-O-2') BNA и 2'-тио-BNA (Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). Также описано получение заблокированных аналогов нуклеозида, которые содержат дуплексы олигодезоксирибонуклеотида в качестве субстратов для полимераз нуклеиновых кислот (Wengel et al., WO 99/14226). Кроме того, в данной области техники был описан синтез 2'-амино-BNA, нового конформационно ограниченого аналога с высоким сродством к олигонуклеотиду (Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039). Кроме того, были получены 2'-амино- и 2'-метиламино-BNA и ранее сообщалось о термической стабильности их дуплексов с комплементарными цепочками RNA и DNA.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечивают бициклические нуклеозиды, которые имеют Формулу VI:

где:

Bx представляет собой остаток гетероциклического основания;

каждый T_a и T_b независимо представляет собой H, гидроксил защищающую группу, группу, содержащую сопряженные двойные связи, реакционно-способную фосфорную группу, остаток фосфора или ковалентное присоединение к иммобилизирующему носителю;

каждый q_i, q_j, q_k и q_l независимо представляет собой H, галоген, алкил C₁-C₁₂, замещенный алкил C₁-C₁₂, алкенил C₂-C₁₂, замещенный алкенил C₂-C₁₂, алкенил C₂-C₁₂, замещенный алкенил C₂-C₁₂, алкоксил C₁-C₁₂, замещенный алкоксил C₁-C₁₂, OJ_j, SJ_j, SOJ_j, SO₂J_j, NJ_jJ_k, N₃, CN, C(=O)OJ_j, C(=O)NJ_jJ_k, C(=O)J_j, O-C(=O)NJ_jJ_k, N(H)C(=NH)NJ_jJ_k, N(H)C(=O)NJ_jJ_k или N(H)C(=S)NJ_jJ_k; и

q_i и q_j или q_l и q_k вместе представляют собой =C(q_g)(q_h), где каждый q_g и q_h независимо представляет собой, H, галоген, алкил C₁-C₁₂ или замещенный алкил C₁-C₁₂.

Описан карбоциклический бициклический нуклеозид, который имеет мостик 4'-(CH₂)₃-2' и подобный алкенильный мостик 4'-СН=СН-CH₂-2' (Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 и Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740). Также были описаны синтез и получение карбоциклических бициклических нуклеозидов вместе с их олигомеризацией и биохимическими исследованиями (Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(26), 8362-8379).

Как используют в данном документе, "4'-2' бициклический нуклеозид" или "от 4' к 2' бициклический нуклеозид" соответствует бициклическому нуклеозиду, который содержит фуранозное кольцо, содержащее мостик, соединяющий два атома углерода в фуранозном кольце, соединяющем атом углерода 2' и атом углерода 4' кольца сахара.

Как используют в данном документе, "моноциклические нуклеозиды" соответствуют нуклеозидам, которые содержат модифицированные остатки сахара, не являющиеся остатками бициклического сахара. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения остаток сахара, или аналог остатка сахара, нуклеозида может быть модифицирован или замещен в любом положении.

Как используют в данном документе, "2'-модифицированный сахар" означает фуранозный сахар, модифицированный в положении 2'. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения подобные модификации содержат заместители, выбранные из: галогенида, который содержит, но без ограничения ими, замещенный и незамещенный алкокси, замещенный и незамещенный тиоалкил, замещенный и незамещенный амино-алкил, замещенный и незамещенный алкил, замещенный и незамещенный аллил и замещенный и незамещенный алкинил. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения 2' модификации выбирают из заместителей, которые содержат, но без ограничения ими: O[(CH₂)_nO]_mCH₃, O(CH₂)_nNH₂, O(CH₂)_nCH₃, O(CH₂)_nF, O(CH₂)_nONH₂, OCH₂C(=O)N(H)CH₃ и O(CH₂)_nON[(CH₂)_nCH₃]₂, где n и m составляют от 1 до около 10. Другие 2'-замещающие группы также могут быть выбраны из: C₁-C₁₂ алкила, замещенного алкила, алкенила, алкенила, алкарила, аралкила, O-алкарила или O-аралкила, SH, SCH₃, OCN, Cl, Br, CN, F, CF₃, OCF₃, SOCH₃, SO₂CH₃, ONO₂, NO₂, N₃, NH₂, гетероциклоалкила, гетероциклоалкарила, аминоалкиламино, полиалкиламино, замещенного силила, RNA расщепляющей группы, "репортерной" группы, интеркалятора, группы для улучшения фармакокинетических свойств или группы для улучшения фармакодинамических свойств антисмыслового соединения и других заместителей, имеющих аналогичные свойства. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированные нуклеозиды содержат боковую цепь 2'-МОЕ (Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000). Подобное замещение 2'-MOE было описано как обладающее улучшенной аффинностью связывания, по сравнению с немодифицированными нуклеозидами и другими модифицированными нуклеозидами, такими как 2'- O-метил, O-пропил и O-аминопропил. Также было показано, что олигонуклеотиды, которые имеют заместитель 2'-МОЕ, выступают антисмысловыми ингибиторами экспрессии генов с перспективными возможностями для использования in vivo (Martin, Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; и Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926).

Как используют в данном документе, "модифицированный тетрагидропираннуклеозид" или "модифицированный нуклеозид ТНР" означает нуклеозид, который имеет шестичленный тетрагидропирановый "сахар", замещенный по пентофуранозильному остатку в обычных нуклеозидах (заменитель сахара). Модифицированные нуклеозиды ТНР содержат, но без ограничения ими, то, что называют в данной области гекситол нуклеиновой кислоты (HNA), анитол нуклеиновой кислоты (ANA), маннит нуклеиновой кислоты (MNA) (смотри Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854), фтор-HNA (F-HNA) или соединения, которые имеют Формулу VII:

где независимо в случае каждого из упомянутого по меньшей мере одного тетрагидропираннуклеозида Формулы VII:

Bx представляет собой остаток гетероциклического основания;

каждый T_a и T_b независимо представляют собой межнуклеозидную связующую группу, которая связывает аналог тетрагидропираннуклеозида с антисмысловым соединением или один из Ta и T_b представляет собой межнуклеозидную связующую группу, которая связывает тетрагидропираннуклеозид с антисмысловым соединением, а оставшийся из T_a и T_b представляет собой H, гидроксильную защитную группу, связанную группу, содержащую сопряженные двойные связи или 5' или 3'-концевую группу;

каждый q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ независимо представляет собой H, алкил C₁-C₆, замещенный алкил C₁-C₆, алкенил C₂-C₆, алкенил замещенный C₂-C₆, алкенил C₂-C₆ или замещенный алкенил C₂-C₆; а каждый из R₁ и R₂ выбирают из водорода, гидроксила, галогена, замещенного или незамещенного алкокси, NJ₁J₂, SJ₁, N₃, OC(=X)J₁, OC(=X)NJ₁J₂, NJ₃C(=X)NJ₁J₂ и CN, где X представляет собой O, S или NJ₁ и каждый J₁, J₂ и J₃ независимо представляют собой H или C₁-C₆ алкил.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечивают модифицированные нуклеозиды ТНР Формулы VII, где каждый q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ представляет собой H. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ отличается от H. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из q₁, q₂, q₃, q₄, q₅, q₆ и q₇ представляет собой метил. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечивают нуклеозиды ТНР Формулы VII, где один из R₁ и R₂ представляет собой фтор. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения R₁ представляет собой фтор, a R₂ представляет собой H; R₁ представляет собой метокси, a R₂ представляет собой H, R₁ представляет собой метоксиэтокси и R₂ представляет собой H. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения R₁ представляет собой H и R₂ представляет собой фтор; R₁ представляет собой H и R₂ представляет собой метокси, R₁ представляет собой H и R₂ представляет собой метоксиэтокси.

Как используют в данном документе, "2'-модифицированный" или "2'-замещенный" соответствует нуклеозиду, который содержит сахар, содержащий заместитель в положении 2', отличный от H или OH. 2'-модифицированные нуклеозиды, содержат, но без ограничения ими, бициклические нуклеозиды, при том, что мостик, соединяющий два атома цикла в сахаре, соединяет атом углерода 2' и другой атом углерода цикла сахара; и нуклеозиды и несвязанными 2'-заместителями, такими как аллил, амино, азидо, тио, O-аллил, O-C₁-C₁₀ алкил, -OCF₃, O-(CH₂)₂-O-CH₃, 2'-O(CH₂)₂SCH₃, O-(CH₂)₂-O-N(R_m)(R_n), или O-CH₂-C(=O)-N(R_m)(R_n), где каждый R_m и R_n независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил C₁-C₁₀. 2'-модифицированные нуклеозиды могут дополнительно содержать другие модификации, например, при других положениях сахара и/или нуклеинового основания.

Как используют в данном документе, "2'-F" соответствует нуклеозиду, который содержит сахар, содержащий группу фтора в положении 2'.

Как используют в данном документе, каждый "2'-ОМе" или "2'-OCH₃" или "2'-O-метил" соответствует нуклеозиду, который содержит сахар, содержащий группу -OCH₃ в положении 2' кольца сахара.

Как используют в данном документе, каждый "МОЕ" или "2'-МОЕ" или "2'-OCH₂CH₂OCH₃" или "2'-O-метоксиэтил" соответствует нуклеозиду, который содержит сахар, содержащий группу -OCH₂CH₂OCH₃ в положении 2' кольца сахара.

Как используют в данном документе, "олигонуклеотид" соответствует соединению, которое содержит множество связанных нуклеозидов. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения один или несколько нуклеозидов из множества являются модифицированными. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения олигонуклеотид содержит один или несколько рибонуклеозидов (RNA) и/или дезоксирибонуклеозидов (DNA).

Также в данной области техники известны многие другие бициклические и трициклические циклические системы суррогата сахара, которые могут быть использованы для модификации нуклеозидов в случае включения в антисмысловые соединения (смотри, например, обзорную статью: Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854). Такие кольцевые системы могут претерпевать различные дополнительные замены, чтобы повысить активность.

Способы получения модифицированных сахаров хорошо известны специалистам в данной области техники.

В нуклеотидах, которые имеют модифицированные остатки сахара, нуклеотидные фрагменты (природные, модифицированные или их комбинации) поддерживают для гибридизации с соответствующей нуклеиновой кислотой-мишенью.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения содержат один или несколько нуклеозидов, которые имеют модифицированные остатки сахара. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный остаток сахара представляет собой 2'-МОЕ. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения 2'-МОЕ модифицированные нуклеозиды располагают в гэпмерном мотиве. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный остаток сахара представляет собой бициклический нуклеозид, который имеет мостиковую группу (4'-СН(CH₃)-O-2'). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения (4'-СН(CH₃)-O-2') модифицированные нуклеозиды располагают на всех концах гэпмерного мотива. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированный остаток сахара представляет собой cEt. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированные cEt нуклеотиды располагают на всех концах гэпмерного мотива.

Модифицированные нуклеиновые основания

Модификации нуклеинового основания (или основания) или замещения конструктивно отличаются от, но функционально взаимозаменяемы, природных или синтетических немодифицированных нуклеиновых оснований. И природные, и модифицированные нуклеиновые основания способны участвовать в образовании водородной связи. Такие модификации нуклеиновых оснований могут придавать антисмысловым соединениям нуклеазную стабильность, аффинность связывания или другое благоприятное биологическое свойство. Модифицированные нуклеиновые основания содержат синтетические и природные нуклеиновые кислоты, такие как, например, 5-метилцитозин (5-me-С). Некоторые замещения нуклеиновых оснований, в том числе замещения 5-метилцитозина, особенно полезны для увеличения аффинности связывания антисмыслового соединения в случае нуклеиновой кислоты-мишени. Например, замещения 5-метилцитозина, как было показано, увеличивают стабильность дуплекса нуклеиновой кислоты на 0,6-1,2°C (Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. и Lebleu, В., eds., Antisense Research и Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278).

Дополнительные модифицированные нуклеиновые основания содержат 5-гидроксиметилцитозин, ксантин, гипоксантин, 2-аминоаденин, 6-метил и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-пропил и другие алкильные производные аденина и гуанина, 2-тиоурацил, 2-тиотимин и 2-тиоцитозин, 5-галогенурацил и цитозин, 5-пропинил(-C≡C-CH₃) урацил и цитозин и другие алкинильные производные пиримидиновых оснований, 6-азоурацил, цитозин и тимин, 5-урацил (псевдоурацил), 4-тиоурацил, 8-галоген, 8-амино-, 8-тиол, 8-тиоалкил, 8-гидроксил и другие 8-замещенные аденины и гуанины, 5-галоген, в частности, 5-бром, 5-трифторметил и другие 5-замещенные урацилы и цитозина, 7-метилгуанин и 7-метиладенин, 2-F-аденин, 2-амино-аденин, 8-азагуанин и 8-азааденин, 7-деазагуанин и 7-деазааденин и 3-деазагуанин и 3-деазааденин.

Остатки гетероциклических оснований могут содержать те, в которых пуриновое или пиримидиновое основание заменяют другими гетероциклами, например, 7-деаза-аденином, 7-деазагуанозином, 2-аминопиридином и 2-пиридоном. Нуклеиновые основания, которые особенно полезны для увеличения аффинности связывания антисмысловых соединений, содержат 5-замещенные пиримидины, 6-азапиримидины и N-2, N-6 и O-6 замещенные пурины, в том числе 2 аминопропиладенин, 5-пропинилурацил и 5-пропинилцитозин.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения, направленные на нуклеиновую кислоту apo(a), содержат один или несколько модифицированных нуклеиновых оснований. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловые соединения с расширенным разрывом, направленные на нуклеиновую кислоту apo(a), содержат одно или несколько модифицированных нуклеиновых оснований. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.

Композиции и способы составления фармацевтических композиций

Антисмысловые олигонуклеотиды могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым активным или инертным веществом для получения фармацевтических композиций или составов. Композиции и способы разработки фармацевтических композиций зависят от ряда критериев, в том числе, но без ограничения ими, пути введения, степени заболевания или дозы для введения.

Антисмысловое соединение, направленное на нуклеиновую кислоту apo(a), может быть использовано в фармацевтических композициях путем объединения антисмыслового соединения с подходящим фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения "фармацевтический носитель" или "вспомогательное вещество" представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, суспендирующее средство или любой другой фармакологически инертный носитель для доставки одной или нескольких нуклеиновых кислот в организм животного. Вспомогательное вещество может быть жидким или твердым и может быть выбрано с учетом предполагаемого способа введения с учетом обеспечения желаемого объема, консистенции и т.д., в сочетании с нуклеиновой кислотой и другими компонентами данной фармацевтической композиции. Типичные фармацевтические носители содержат, но без ограничения ими, связующие средства (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.); наполнители (например, лактоза и другие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, пектин, желатин, сульфат кальция, этилцеллюлоза, полиакрилаты или гидрофосфат кальция и т.д.); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, стеариновая кислота, стеараты металлов, гидрогенизированные растительные масла, кукурузный крахмал, полиэтиленгликоли, бензоат натрия, ацетат натрия и т.п.); разрыхлители (например, крахмал, натрия крахмала гликолят, и т.д.); и смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия и т.д.).

Фармацевтически приемлемые органические или неорганические наполнители, которые не реагируют вредным образом с нуклеиновыми кислотами, подходящие для парентерального или не парентерального введения, также могут быть использованы при составлении композиций по настоящему изобретению. Подходящие фармацевтически приемлемые носители содержат, но без ограничения ими, воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и тому подобное.

Фармацевтически приемлемый разбавитель содержит фосфатно-солевой буфер (PBS). PBS представляет собой разбавитель, подходящий для использования в композициях, которые должны быть доставлены парентерально. Соответственно, в отдельном варианте реализации настоящего изобретения используемое в способах, описанных в данном документе, представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение, направленное на нуклеиновую кислоту apo(a) и фармацевтически приемлемый разбавитель. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой PBS. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антисмысловое соединение представляет собой антисмысловой олигонуклеотид.

Фармацевтические композиции, которые содержат антисмысловые соединения, содержат любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или соли таких эфиров, или олигонуклеотид, который при введении животному, в том числе и человеку, способен обеспечить (непосредственно или косвенно) биологически активный метаболит или его остаток. Соответственно, например, раскрытие также демонстрирует также фармацевтически приемлемые соли антисмысловых соединений, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли таких пролекарств и другие биоэквиваленты. Подходящие фармацевтически приемлемые соли содержат, но без ограничения ими, соли натрия и калия.

Пролекарство может содержать включение дополнительных нуклеозидов на одном или обоих концах антисмыслового соединения, которые расщепляются эндогенными нуклеазами внутри тела, чтобы сформировать активное антисмысловое соединение.

Конъюгированные антисмысловые соединения

Антисмысловые соединения могут быть ковалентно связаны с одним или несколькими фрагментами или конъюгатами, которые повышают активность, клеточное распределение или клеточное поглощение получаемых антисмысловых олигонуклеотидов. Типичные группы, содержащие сопряженные двойные связи, содержат остатки холестерина и остатки липида. Дополнительные группы, содержащие сопряженные двойные связи содержат углеводы, фосфолипиды, биотин, феназин, фолат, фенантридин, антрахинон, акридин, флуоресцеины, родамины, кумарины и красители.

Антисмысловые соединения также могут быть модифицированы, чтобы иметь одну или несколько стабилизирующих групп, которые, как правило, прикреплены к одному или обоим концам антисмысловых соединений для повышения таких свойств, как, например, нуклеазная стабильность. Группы, относящиеся к стабилизирующим группам, являются кэп-структурами. Эти концевые модификации защищают антисмысловое соединение, которое имеет концевую нуклеиновую кислоту, от экзонуклеазной деградации и может помочь в доставке и/или локализации в клетке. Кэп может присутствовать на 5'-конце (5'-кэп), или на 3'-конце (3'-кэп), или может присутствовать на обоих концах. Кэп-структуры хорошо известны в данной области техники и содержат, например, обратные дезоксикэпы с удаленными азотистыми основаниями. Кроме того, 3' и 5'-стабилизирующие группы, которые могут быть использованы, чтобы ограничить один или оба конца антисмыслового соединения для придания нуклеазной устойчивости содержат те, которые раскрыты в WO 03/004602, опубликованной 16 января 2003.

Клеточная культура и лечение антисмысловыми соединениями

Влияние антисмысловых соединений на уровень, активность или экспрессию нуклеиновых кислот apo(a) может быть исследовано in vitro в различных типах клеток. Типы клеток, используемые для таких анализов, доступны от коммерческих поставщиков (напр. American Type Culture Collection, Манассус, VA; Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, NC; Clonetics Corporation, Волкерсвиль, MD) и их культивируют в соответствии с инструкциями поставщика с использованием коммерчески доступных реагентов (напр., Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, СА). Иллюстративные типы клеток, содержат, но без ограничения ими, клетки HepG2, клетки Hep3B, клетки Huh7 (гепатоцеллюлярной карциномы), первичные гепатоциты, клетки А549, фибробласты GM04281 и клетки LLC-MK2.

In Vitro исследование антисмысловых олигонуклеотидов

В данном документе описаны способы обработки клеток антисмысловыми олигонуклеотидами, которые могут быть изменены соответствующим образом для обработки другими антисмысловыми соединениями.

В общем, клетки обрабатывают антисмысловыми олигонуклеотидами, если клетки достигают примерно 60-80% конфлуентности в культуре.

Реагент, обычно используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, содержит реагент для трансфекции катионного липида LIPOFECTIN^® (Invitrogen, Карлсбад, СА). Антисмысловые олигонуклеотиды смешивают с LIPOFECTIN^® в OPTI-МЕМ^® 1 (Invitrogen, Карлсбад, СА), чтобы достичь желаемой конечной концентрации антисмыслового олигонуклеотида и концентрации LIPOFECTIN^®, которая обычно находится в диапазоне от 2 до 12 мкг/мл на 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.

Другой реагент, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, содержит LIPOFECTAMINE 2000^® (Invitrogen, Карлсбад, СА). Антисмысловой олигонуклеотид смешивают с LIPOFECTAMINE 2000^® в среде с пониженным количеством сыворотки OPTI-MEM^® 1 (Invitrogen, Карлсбад, СА), чтобы достичь желаемой концентрации антисмыслового олигонуклеотида и концентрации LIPOFECTAMINE®, которая обычно находится в диапазоне от 2 до 12 мкг/мл на 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.

Другой реагент, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, содержит Cytofectin^® (Invitrogen, Карлсбад, СА). Антисмысловой олигонуклеотид смешивают с LIPOFECTAMINE 2000^® в среде с пониженным количеством сыворотки OPTI-MEM^® 1 (Invitrogen, Карлсбад, СА), чтобы достичь желаемой концентрации антисмыслового олигонуклеотида и концентрации Cytofectin^®, которая обычно находится в диапазоне от 2 до 12 мкг/мл на 100 нМ антисмыслового олигонуклеотида.

Другой реагент, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, содержит Oligofectamine™ (Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, СА). Антисмысловой олигонуклеотид смешивают с Oligofectamine™ в среде Opti-MEM™-1 с пониженным количеством сыворотки (Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, СА), чтобы достичь желаемой концентрации олигонуклеотида с отношением Oligofectamine™ к олигонуклеотиду приблизительно от 0,2 до 0,8 мкл на 100 нМ.

Другой реагент, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, содержит FuGENE 6 (Roche Diagnostics Corp., Индианаполис, IN). Антисмысловые олигомерного соединение смешивают с FuGENE 6 в 1 мл бессывороточной среды RPMI, чтобы достичь желаемой концентрации олигонуклеотида к Fugene 6 с соотношением олигомерного соединения от 1 до 4 мкл FuGENE 6 на 100 нМ.

Еще один способ, используемый для введения антисмысловых олигонуклеотидов в культивируемые клетки, содержит электропорацию (Sambrooke и Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York. 2001).

Клетки обрабатывают антисмысловыми олигонуклеотидами с помощью обычных способов. Клетки собирают, как правило, через 16-24 часов после обработки антисмысловыми олигонуклеотидами, после чего уровни RNA или протеина нуклеиновых кислот-мишеней измеряют с помощью способов, известных в данной области техники и описанных в данном документе (Sambrooke и Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York. 2001). В общем, если обработки проводят в нескольких повторах, данные представляют в виде среднего значения повторных обработок.

Концентрация используемого антисмыслового олигонуклеотида варьируется от клеточной линии к клеточной линии. Способы определения оптимальной концентрации антисмыслового олигонуклеотида для конкретной линии клеток хорошо известны в данной области техники (Sambrooke и Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York. 2001). Антисмысловые олигонуклеотиды обычно используют в концентрациях от 1 нМ до 300 нМ при трансфекции LIPOFECTAMINE2000^® (Invitrogen, Карлсбад, СА), Lipofectin^® (Invitrogen, Карлсбад, СА) или Cytofectin™ (Genlantis, Сан Диего, СА). Антисмысловые олигонуклеотиды используют при более высоких концентрациях в пределах от 625 до 20000 нМ при трансфекции с помощью электропорации.

Выделение RNA

Анализ RNA может быть выполнен на общей клеточной RNA или поли(А)+ mRNA. Способы выделения RNA широко известны в данной области техники (Sambrooke и Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York. 2001). Например, RNA может быть получена с использованием TRIZOL® (Invitrogen, Карлсбад, СА) в соответствии с рекомендованными протоколами изготовителя.

Анализ ингибирования целевых уровней или экспрессии

Ингибирование уровней или экспрессия нуклеиновой кислоты apo(a) может быть проанализировано различными способами, известными в данной области техники (Sambrooke и Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2001). Например, уровни нуклеиновой кислоты-мишени могут быть определены количественно с помощью, напр., нозерн-блоттинга, конкурентной полимеразной цепной реакции (PCR) или количественной PCR в реальном времени. Анализ RNA может быть выполнен на общей клеточной RNA или поли(А)+ mRNA. Способы выделения RNA хорошо известны в данной области техники. Нозерн-блоттинг также является обычным способом в данной области техники. Количественная PCR в реальном времени может быть легко осуществлена с использованием коммерчески доступного ABI PRISM 7600, 7700 или 7900 Sequence Detection System, доступной от РЕ-Applied Biosystems (Фостер Сити, СА) и используется в соответствии с инструкциями изготовителя.

Анализ уровней RNA-мишени с помощью количественной PCR в реальном времени

Количественное определение уровней RNA-мишени может быть достигнуто путем количественной PCR в реальном времени с помощью ABI PRISM® 7600, 7700 или 7900 Sequence Detection System (PE-Applied Biosystems, Фостер Сити, СА) в соответствии с инструкциями производителя. Способы количественной PCR в реальном времени хорошо известны в данной области техники.

Перед PCR в реальном времени, выделенную RNA подвергают реакции обратной транскриптазы (RT), которая производит комплементарную DNA (cDNA), которую затем используют в качестве субстрата для PCR-амплификации в реальном времени. Реакции RT и PCR в реальном времени проводят последовательно в той же лунке для пробы. Реагенты RT и PCR в реальном времени получают от Invitrogen (Карлсбад, СА). Реакции RT и PCR в реальном времени выполняют с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Целевые количества гена (или RNA), полученные с помощью PCR в реальном времени, могут быть нормализованы либо с помощью уровня экспрессии гена, экспрессия которого является постоянной, такого как циклоспорин А или GAPDH, либо с помощью количественного определения общего количества RNA с использованием RIBOGREEN^® (Invitrogen, Inc. Карлсбад, СА). Экспрессия циклоспорина А или GAPDH может быть определена количественно с помощью PCR в реальном времени, осуществляемом одновременно с мишенью, комбинировано или отдельно. Общее количество RNA определяют количественно с использованием реагента для количественного определения RIBOGREEN^® RNA (Invitrogen, Inc. Карлсбад, СА). Способы количественного определения RNA с помощью RIBOGREEN^® изложены в Jones, L.J., et al., (Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374). Прибор CYTOFLUOR^® 4000 (РЕ Applied Biosystems, Фостер Сити, СА) используют для измерения флуоресценции RIBOGREEN^®.

Зонды и праймеры могут быть сконструированы для гибридизации с нуклеиновой кислотой apo(a). Способы конструирования зондов и праймеров PCR в реальном времени хорошо известны в данной области техники и могут включать использование такого программного обеспечения, как PRIMER EXPRESS^® Software (Applied Biosystems, Фостер Сити, СА).

Анализ уровней протеина

Антисмысловое ингибирование нуклеиновых кислот apo(a) может быть оценено с помощью измерения уровней протеина apo(a). Уровни протеина apo(a) могут быть оценены или определены количественно различными способами, хорошо известными в данной области техники, такими как иммунопреципитация, вестерн-блоттинг (иммуноблоттинг), иммуноферментный анализ (ELISA), количественные анализы протеина, анализы активности протеина (например, анализы активности каспазы), иммуногистохимия, иммуноцитохимия или сортировка клеток с возбуждением флуоресценции (FACS) (Sambrooke и Russell in Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Third Edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York. 2001). Антитела, направленные на мишень, могут быть выделены и получены из различных источников, таких как каталог антител MSRS (Aerie Corporation, Birmingham, MI), или могут быть получены с помощью обычных моноклональных или поликлональных антител способами генерации, хорошо известными в данной области техники. Антитела, используемые для обнаружения apo(a), являются коммерчески доступными.

In vivo исследование антисмысловых соединений

Антисмысловые соединения, например, антисмысловые олигонуклеотиды, исследуют на животных, чтобы оценить их способность ингибировать экспрессию apo(a) и производить фенотипические изменения. Исследование можно проводить на нормальных животных или на экспериментальных моделях заболеваний. Для введения животным, антисмысловые олигонуклеотиды составлены в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер. Введение содержит парентеральные пути введения. Расчет дозировки антисмыслового олигонуклеотида и частоты дозирования зависит от таких факторов, как пути введения и масса тела животного. После периода лечения антисмысловыми олигонуклеотидами RNA выделяют из ткани и измеряют изменения экспрессии нуклеиновой кислоты apo(a). Также измеряют изменения уровней протеина apo(a).

Отдельные признаки

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое в данном документе представляет собой способы лечения индивидуума, который включает введение одной или более фармацевтических композиций, как описано в данном документе. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения индивидуум имеет связанную с apo(a) болезнь. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения индивидуум имеет связанную с Lp(a) болезнь. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения индивидуум имеет воспалительную, сердечно-сосудистую и/или метаболическую болезнь, расстройство или заболевание.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения сердечно-сосудистые болезни, расстройства или заболевания содержат, но без ограничения ими, аневризм (например, аневризм брюшной аорты), стенокардию, аритмию, атеросклероз, болезнь сосудов головного мозга, коронарную болезнь сердца, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гипертензию, гипертриглицеридемию, инфаркт миокарда, заболевание периферических сосудов (например, заболевание периферических артерий), инсульт и тому подобное.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединения, направленные на apo(a), описанные в данном документе, модулируют физиологические маркеры или фенотипы сердечно-сосудистой болезни, расстройства или заболевания. Например, введение соединений животным может снизить уровни LDL и холестерина у этих животных по сравнению с необработанными животными. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция физиологических маркеров или фенотипов может быть связана с ингибированием apo(a) соединениями.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения физиологические маркеры сердечно-сосудистой болезни, расстройства или заболевания могут быть определены количественно. Например, уровни LDL или холестерина могут быть измерены и определены количественно с помощью, например, стандартных исследований липидов. В случае подобных маркеров, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения маркер может быть уменьшен на около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%, или диапазон, определенный любыми двумя из этих значений.

Кроме того, обеспечиваемое в данном документе представляет собой способы предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптома, связанного с сердечно-сосудистой болезнью, расстройством или заболеванием у пациента, нуждающегося в этом. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое представляет собой способ снижения темпов наступления симптома, связанного с сердечно-сосудистой болезнью, расстройством или заболеванием. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое представляет собой способ снижения тяжесть симптома, связанного с сердечно-сосудистой болезнью, расстройством или заболеванием. В подобных вариантах реализации настоящего изобретения способы включают введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, направленного на нуклеиновую кислоту apo(a).

Сердечно-сосудистую болезнь, расстройство или заболевание можно охарактеризовать многочисленными физическими симптомами. Любой симптом, известный специалистам в данной области техники, связанный с сердечно-сосудистой болезнью, расстройством или заболеванием, может быть предотвращен, вылечен, уменьшен в своей интенсивности или иным образом модулирован с помощью соединений и способов, описанных в данном документе. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения симптом может быть любым из, но без ограничения ими, стенокардии, боли в груди, одышки, сердцебиения, слабости, головокружения, тошноты, потливости, тахикардии, брадикардии, аритмии, фибрилляции предсердий, отека нижних конечностей, цианоза, усталости, обморока, онемения лица, онемения конечностей, хромоты или спазма мышц, вздутия живота или лихорадки.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения метаболические болезни, нарушения или заболевания содержат, но без ограничения ими, гипергликемию, преддиабет, сахарный диабет (тип I и тип II), ожирение, резистентность к инсулину, метаболический синдром и диабетическую дислипидемию.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединения направленные на apo(a), описанные в данном документе, модулируют физиологические маркеры или фенотипы метаболической болезни, расстройства или заболевания. Например, введение соединений животным может снизить у животных уровни глюкозы и резистентности к инсулину по сравнению с необработанными животными. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция физиологических маркеров или фенотипов может быть связана с ингибированием apo(a) соединениями.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения физиологические маркеры метаболической болезни, расстройства или заболевания могут быть определены количественно. Например, уровни глюкозы или резистентности к инсулину могут быть измерены и количественно определены с помощью стандартных исследований, известных в данной области техники. В случае подобных маркеров, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения маркер может быть уменьшен на около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%, или на диапазон, определенный любыми двумя из этих значений. В другом примере, чувствительность к инсулину может быть измерена и количественно определена с помощью стандартных исследований, известных в данной области техники. В случае подобных маркеров, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения маркер может быть увеличен на около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%, или на диапазон, определенный любыми двумя из этих значений.

Кроме того, обеспечиваемое в данном документе представляет собой способы предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптома, связанного с метаболической болезнью, расстройством или заболеванием у пациента, нуждающегося в этом. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое представляет собой способ снижения темпов наступления симптома, связанного с метаболической болезнью, расстройством или заболеванием. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое представляет собой способ снижения тяжесть симптома, связанного с метаболической болезнью, расстройством или заболеванием. В подобных вариантах реализации настоящего изобретения способы включают введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, направленного на нуклеиновую кислоту apo(a).

Метаболическую болезнь, расстройство или заболевание можно охарактеризовать многочисленными физическими симптомами. Любой симптом, известный специалистам в данной области техники, связанный с метаболической болезнью, расстройством или заболеванием, может быть предотвращен, вылечен, уменьшен в своей интенсивности или иным образом модулирован с помощью соединений и способов, описанных в данном документе. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения симптом может быть любым из, но без ограничения ими, чрезмерного мочеотделения (полиурии), чрезмерной жажды и увеличения потребления жидкости (полидипсии), затуманенного зрения, необъяснимой потери веса и вялости.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения воспалительные болезни, нарушения или заболевания содержат, но без ограничения ими, ишемическую болезнь сердца (CAD), болезнь Альцгеймера и тромбоэмболические болезни, расстройства или заболевания. Некоторые тромбоэмболических болезни, расстройства или заболевания содержат, но без ограничения ими, инсульт, тромбоз, инфаркт миокарда и болезнь периферических сосудов.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения соединения направленные на apo(a), описанные в данном документе, модулируют физиологические маркеры или фенотипы воспалительной болезни, расстройства или заболевания. Например, введение соединений животным может уменьшить уровни воспалительных цитокинов или другие маркеры воспаления у этих животных по сравнению с необработанными животными. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения модуляция физиологических маркеров или фенотипов может быть связана с ингибированием apo(a) соединениями.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения физиологические маркеры воспалительной болезни, расстройства или заболевания могут быть определены количественно. Например, уровни цитокина могут быть измерены и количественно определены с помощью стандартных исследований, известных в данной области техники. В случае подобных маркеров, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения маркер может быть уменьшен на около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%, или на диапазон, определенный любыми двумя из этих значений.

Кроме того, обеспечиваемое в данном документе представляет собой способы предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптома, связанного с воспалительной болезнью, расстройством или заболеванием у пациента, нуждающегося в этом. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое представляет собой способ снижения темпов наступления симптома, связанного с воспалительной болезнью, расстройством или заболеванием. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое представляет собой способ снижения тяжесть симптома, связанного с воспалительной болезнью, расстройством или заболеванием. В подобных вариантах реализации настоящего изобретения способы включают введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, направленного на нуклеиновую кислоту apo(a).

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое представляет собой способы лечения индивидуума со связанными с apo(a) болезнями, расстройствами или состояниями, которые содержат введение терапевтически эффективного количества одной или нескольких фармацевтических композиций, как описано в данном документе. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения индивидуум имеет повышенные уровни apo(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения обеспечиваемое представляет собой способы лечения индивидуума со связанными с Lp(a) болезнями, расстройствами или состояниями, которые содержат введение терапевтически эффективного количества одной или нескольких фармацевтических композиций, как описано в данном документе. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения индивидуум имеет повышенные уровни Lp(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения индивидуум имеет воспалительную, сердечно-сосудистую и/или метаболическую болезнь, расстройство или заболевание. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения введение терапевтически эффективного количества антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту apo(a), сопровождают мониторингом уровней apo(a) или Lp(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения введение терапевтически эффективного количества антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту apo(a), сопровождается мониторингом маркеров воспалительной, сердечно-сосудистой и/или метаболической болезни или другого процесса заболевания, связанного с экспрессией apo(a), для определения индивидуального ответа на антисмысловое соединение. Индивидуальный ответ на введение антисмыслового соединения, специфического по отношению к воздействию apo(a), может быть использован по назначению врача, чтобы определить количество и продолжительность терапевтического вмешательства с соединением.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения введение антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту apo(a), приводит к снижению экспрессии apo(a) на по меньшей мере около 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%, или в диапазоне, определенном с помощью любых двух из этих значений. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения apo(a) экспрессия снижают на ≤100 мг/дл, ≤90 мг/дл, ≤80 мг/дл, ≤70 мг/дл, ≤60 мг/дл, ≤50 мг/дл, ≤40 мг/дл, ≤30 мг/дл, ≤20 мг/дл или ≤10 мг/дл.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения введение антисмыслового соединения, направленного на нуклеиновую кислоту apo(a), приводит к снижению экспрессии Lp(a) на по меньшей мере около 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%, или в диапазоне, определенном с помощью любых двух из этих значений.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции, которые содержит антисмысловое соединение, направленное на apo(a), используют для получения лекарственного препарата для лечения пациента, страдающего, или подверженного, противовоспалительной, сердечно-сосудистой и/или метаболической болезни, расстройству или заболеванию.

Дозировка

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции вводят в соответствии с режимом дозирования (напр., дозой, частотой введения дозы и длительностью), при том, что для достижения желаемого эффекта может быть выбран режим дозирования. Желаемый эффект может быть, например, снижением apo(a) или профилактикой, снижением, уменьшением интенсивности или замедлением прогрессирования болезни или заболевания, связанного с apo(a).

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения переменные схемы дозирования корректируют, чтобы привести к желаемой концентрации фармацевтической композиции у пациента. "Концентрация фармацевтической композиции", как используют по отношению к режиму дозирования, может относиться к соединению, олигонуклеотиду или активному ингредиенту фармацевтической композиции. Например, в отдельных вариантах реализации настоящего изобретения дозу и частоту введения дозы корректируют, чтобы обеспечить концентрацию фармацевтической композиции в ткани или концентрацию фармацевтической композиции в плазме в количестве, достаточном для достижения желаемого эффекта.

Дозирование зависит от тяжести и отзывчивости болезненного состояния, подлежащего лечению, с курсом лечения продолжительностью от нескольких дней до нескольких месяцев, или до тех пор, пока лечение не возымеет эффект или не будет достигнуто уменьшение болезненного состояния. Дозирование зависит также от действенности лекарственного средства и метаболизма. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения доза составляет от 0,01 мкг до 100 мг на кг массы тела или в диапазоне дозирования от 0,001 мг до 1000 мг и может быть дана один раз или более ежедневно, еженедельно, ежемесячно или ежегодно, или даже один раз каждые от 2 до 20 лет. После успешного лечения, это может быть желательно, чтобы пациент подвергался поддерживающей терапии, чтобы предотвратить рецидив болезненного состояния, при том, что олигонуклеотид вводят в поддерживающих дозах, начиная от дозирования 0,01 мкг до 100 мг на кг массы тела, или от 0,001 мг до 1000 мг, один раз или более ежедневно, еженедельно, ежемесячно, ежегодно, один раз от 2 до 20 лет.

Некоторые комплексные терапии

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения первое средство, которое содержит соединение, описанное в данном документе, вводят совместно с одним или несколькими вторичными средствами или терапией. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения подобные вторые средства предназначены для лечения той же болезни, расстройства или заболевания, что и в случае первого средства, описанного в данном документе. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения подобные вторые средства предназначены для лечения болезни, расстройства или заболевания, отличной от случая первого средства, описанного в данном документе. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения первое средство предназначено для лечения нежелательного побочного эффекта второго средства. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения вторые средства вводят совместно с первым средством для лечения нежелательного эффекта первого средства. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения такого второго средства предназначены для лечения нежелательного побочного эффекта, одной или более фармацевтических композиций, как описано в данном документе. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения вторые средства вводят совместно с первым средством для получения комбинированного эффекта. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения вторые средства вводят совместно с первым средством для получения синергического эффекта. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения совместное введение первого и второго средств позволяет использовать более низкие дозировки, чем требовалось бы для достижения терапевтического или профилактического эффекта, если средства вводят в виде независимой терапии.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения одна или несколько композиций, описанных в данном документе, и одно или несколько других фармацевтических средств вводят в одно и тоже время. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения одна или несколько композиций по настоящему изобретению и одно или несколько других фармацевтических средств вводят в разное время. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения одна или несколько композиций, описанных в данном документе, и одно или несколько других фармацевтических средств вводят вместе в одном состав. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения одна или несколько композиций, описанных в данном документе, и одно или несколько других фармацевтических средств вводят раздельно.

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения вторые средства содержат, но без ограничения ими, apo(a)-понижающее средство, Lp(а)-понижающее средство, средство для лечения болезни Альцгеймера, средство уменьшения образование тромбоэмболии, холестерин-понижающее средство, средство, понижающее уровень липидов, отличных от HDL (например, LDL), разрыхлитель HDL, рыбий жир, ниацин, никотиновую кислоту, фибрат, статин, DCCR (соль диазоксидом), глюкозо-понижающее средство, противовоспалительное средство и/или антидиабетическое средство. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения первое средство вводят в комбинации с максимально переносимой дозой второго средства. В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения первое средство вводят пациенту, который не реагирует на максимально переносимую дозу второго средства.

Примеры apo(a)-понижающих средств содержат антисмысловой олигонуклеотид apo(a), отличный от первого средства, ниацина, никотиновой кислоты или антисмыслового олигонуклеотида apoB (напр. Mipomersen). Пример apo(a)-понижающей терапии представляет собой аферез Lp(a).

Примеры сахароснижающих и/или антидиабетических средств содержат, но без ограничения ими, терапевтическое изменение образа жизни, агонист PPAR, ингибитор дипептидилпептидазы (IV), аналог GLP-1, инсулин или аналог инсулина, стимулятор секреции инсулина, ингибитор SGLT2, аналог амилина человека, бигуанид, ингибитор альфа-глюкозидазы, метформин, сульфонилмочевину, розиглитазон, меглитинид, тиазолидиндион, ингибитор альфа-глюкозидазы и тому подобное. Сульфонилмочевина может быть ацетогексамидом, хлорпропамидом, толбутамидом, толазамидом, глимепиридом, глипизидом, глибуридом или гликлазидом. Меглитинид может быть натеглинидом или репаглинидом. Тиазолидиндион может быть пиоглитазоном или розиглитазоном. Альфа-глюкозидаза может быть акарбозой или миглитолом.

Примеры холестериновой или гиполипидемической терапии содержат, но без ограничения ими, терапевтическое изменение образа жизни, статины, секвестранты желчных кислот, ниацин, никотиновую кислоту, ингибиторы CETP и агонистов рецептора, активирующего пролиферацию пероксисомы, таких как фибраты. Статины могут быть аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином, розувастатином и симвастатином и тому подобным. Секвестранты желчных кислот могут быть колесевеламомом, холестирамином, колестиполом и тому подобным. Фибраты могут быть гемфиброзилом, фенофибратом, клофибратом и тому подобным. Ингибитор СЕТР может быть антисмысловым олигонуклеотидом CETP или Torcetrapib.

Некоторые выборки лечения

Некоторые пациенты с высокими уровнями Lp(a) имеют значительный риск различных болезней (Lippi et al., Clinica Chimica Acta, 2011, 412:797-801; Solfrizz et al.). У многих пациентов с высокими уровнями Lp(a), современные методы лечения не могут сократить их уровни Lp(a) до безопасных уровней. Аро(а) играет важную роль в образовании Lp(a), а, следовательно, снижение apo(a) может уменьшить Lp(a) и предотвратить, вылечить или облегчить симптомы болезни, связанной с Lp(a).

В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения лечение с помощью соединений и способов, раскрытых в данном документе, указывает на человека и животного с повышенными уровнями apo(a) и/или Lp(a). В отдельных вариантах реализации настоящего изобретения человек имеет повышенные уровни apo(a) ≥30 мг/дл, ≥40 мг/дл, ≥50 мг/дл, ≥60 мг/дл, ≥70 мг/дл, ≥80 мг/дл, ≥90 мг/дл или ≥100 мг/дл.

Некоторые соединения

Выбранные антисмысловые олигонуклеотиды гэпмера из заявки PCT WO 2005/000201 (содержится в данном документ в виде ссылки во всей своей полноте) оценивают (Пример 1), а наиболее высокоактивное соединение, ISIS 144367, используют в качестве эталона для сравнения со недавно создаваемыми антисмысловыми олигонуклеотидами, описанными в данном документе.

Из недавно созданных антисмысловых олигонуклеотидов было найдено около 90, которые являются более высокоактивными, чем контрольное соединение, ISIS 144367, по оценке отдельной дозы в in vitro исследованиях (Примеры 2-3, 5). Из около 90 антисмысловых олигонуклеотидов, около 83 выбирают для in vitro исследования влияния величины многократной дозы, а 64 антисмысловых олигонуклеотидов, как было обнаружено, являются более высокоактивными, чем контрольное соединение (Примеры 4, 6).

Около 32 антисмысловых олигонуклеотидов дополнительно выбирают для in vivo исследований трансгенных мышей с apo(a) человека (Пример 7). Несколько антисмысловых олигонуклеотидов были определены как те, которые являются более высокоактивными, чем контрольное соединение in vivo.

Около 24 антисмысловых олигонуклеотидов дополнительно выбирают для исследования вязкости in vitro (Пример 13). Антисмысловые олигонуклеотиды, которые были вязкими, не принимают участие в дальнейшие исследования.

Около 14 антисмысловых олигонуклеотидов дополнительно выбирают для in vivo исследований переносимости грызунами и фармакокинетических свойств (Примеры 8-10). Исследования показали, что ISIS 494372 является наиболее хорошо переносимым антисмысловым олигонуклеотидом.

ISIS 494283, 494284, 494286, 494301, 494302 и 494372 проверяют на яванских макаках (Примеры 11-12). Исследования показали, что ISIS 494372 является хорошо переносимым и высокоактивным в случае обезьян.

ПРИМЕРЫ

Неограничивающее раскрытие и приведение с помощью ссылки

В то время как были описаны некоторые соединения, композиции и способы, описанные в данном документе, со специфичностью в соответствии с отдельными вариантами реализации настоящего изобретения, следующие примеры служат только для иллюстрации соединений, описанных в данном документе, и не предназначены для их ограничения. Каждая из ссылок, приведенных в настоящей заявке, приведена в данном документе в виде ссылки во всей своей полноте.

Пример 1: Дозозависимое антисмысловое ингибирование аполипопротеина (а) человека (apo(a)) в первичных гепатоцитах человека

Выбранные антисмысловые олигонуклеотиды гэпмера из предыдущей публикации (WO 2005/000201, содержание которой приведено в данном документе в виде ссылки во всей ее полноте) исследуют с помощью анализа с однократным введением в первичных гепатоцитах человека. Клетки получают от Tissue Transformation Technologies (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) и обрабатывают 150 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения приблизительно 16 часов, из клеток выделяют RNA и измеряют уровни mRNA apo(a) с помощью количественной PCR в реальном времени. Набор праймер-зонда apo(a) человека hAPO(а)3' (прямая последовательность ACAGCAATCAAACGAAGACACTG, обозначенная в данном документе как SEQ ID NO: 5; обратная последовательность AGCTTATACACAAAAATACCAAAAATGC, обозначенная в данном документе как SEQ ID NO: 6; меченая последовательность TCCCAGCTACCAGCTATGCCAAACCTT, обозначенная в данном документе как SEQ ID NO: No: 7) используют для измерения уровней mRNA. Кроме того, уровни mRNA были также измерены с использованием набора праймер-зонда apo(a) человека hAPO(а)12 т.н. (прямая последовательность CCACAGTGGCCCCGGT, обозначенная в данном документе как SEQ ID NO: 8; обратная последовательность ACAGGGCTTTTCTCAGGTGGT, обозначенная в данном документе как SEQ ID NO: 9; меченая последовательность CCAAGCACAGAGGCTCCTTCTGAACAAG, обозначенная в данном документе как SEQ ID NO: 10). Уровни mRNA apo(a) нормализуют для экспрессии mRNA GAPDH. Результаты представлены в Таблице 1 в виде процента ингибирования apo(a) по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Отдельные антисмысловые олигонуклеотиды отбирают для дальнейшего исследования с помощью анализа эффекта дозы.

Выбранные антисмысловые олигонуклеотиды исследуют в первичных гепатоцитах человека с 25 нМ, 50 нМ, 150 нМ или 300 нМ концентрациями антисмыслового олигонуклеотида, как указано в Таблице 2 ниже. После периода лечения приблизительно 16 часов, из клеток выделяют RNA и измеряют уровни mRNA apo(a) с помощью количественной PCR в реальном времени. Набор праймер-зонда apo(a) человека hAPO(a)3' используют для измерения уровней mRNA. Уровни mRNA apo(a) нормализуют для экспрессии mRNA GAPDH. Результаты представлены в виде процента ингибирования apo(a) по отношению к необработанным контрольным клеткам.

ISIS 144367 продемонстрирует более высокую эффективность и зависимость от дозы, чем другие антисмысловые олигонуклеотиды. Следовательно, ISIS 144367 считают контрольным антисмысловым олигонуклеотидом для сравнения специфичной активности недавно разработанных антисмысловых олигонуклеотидов, раскрытых в данном документе.

Пример 2: Антисмысловое ингибирование apo(a) человека в первичных гепатоцитах трансгенных мышей

Не так давно были созданы антисмысловые олигонуклеотиды, специфичные по отношению к нуклеиновой кислоте apo(a), и было исследовано их воздействие на mRNA apo(a) in vitro. Антисмысловые олигонуклеотиды исследуют на специфическую активность в серии параллельных экспериментов, которые имеют одинаковые условия культивирования. В этом исследовании используют первичные гепатоциты от трансгенных мышей с apo(a) человека (Frazer, K.A. et al., Nat. Genet. 1995. 9: 424-431). Гепатоциты при плотности 35000 клеток на лунку трансфецируют с помощью электропорации с 1000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения приблизительно 24 часов, из клеток выделяют RNA и измеряют уровни mRNA apo(a) с помощью количественной PCR в реальном времени. Набор праймер-зонда человека hAPO(а)12 т.н. используют для измерения уровней mRNA. Уровни mRNA apo(a) корректируют в соответствии с общим содержанием RNA, которое измеряют с помощью RIBOGREEN®. Результаты каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах, приведенных ниже. ISIS 144367 используют в качестве контрольного соединения в случае новых антисмысловых олигонуклеотидов, которые также содержатся в исследовании. Результаты представлены в виде процента ингибирования apo(a) по отношению к необработанным контрольным клеткам. В общей сложности при этих условиях культивирования исследуют 1511 гэпмеров. Только те антисмысловые олигонуклеотиды, которые были выбраны для дальнейшего исследования, представлены в таблице ниже, причем каждая таблица представляет отдельный эксперимент.

Недавно разработанные гибридные антисмысловые олигонуклеотиды создают в виде гэпмеров 5-10-5 МОЕ. Гэпмеры имеют 20 нуклеозидов в длину, при том, что центральный сегмент разрыва состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен концевыми сегментами в 5' направлении и в 3' направлении, каждое из которых содержит пять нуклеозидов. Каждый нуклеозид в 5' концевом сегменте и каждый нуклеозид в 3' концевом сегменте имеют модификацию 2'-МОЕ. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные (P=S) связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины.

Последовательность-мишень apo(a) содержит несколько повторяющихся последовательностей двойной петли, и, следовательно, антисмысловой олигонуклеотид может быть специфическим к одной или нескольким областям apo(a), в зависимости от того, присутствует ли в олигонуклеотиде-мишени последовательность двойной петли, или нет. "Начальный сайт" указывает на 5'-крайний нуклеозид, к которому направлен гэпмер в последовательности человека. "Сайт остановки" указывает на 3'-крайний нуклеозид, к которому направлен гэпмер в последовательности человека. Антисмысловой олигонуклеотид apo(a) может иметь более одного "начального сайта" или "сайта остановки", в зависимости от того, присутствует или нет повторение двойной петли.

Большинство гэпмеров, приведенных в Таблицах, имеют специфичность со 100% комплементарностью к одной или более области либо mRNA apo(a) человека, обозначенной в данном документе как SEQ ID NO: 1 (регистрационный номер GENBANK NM_005577.2), либо геномной последовательности apo(a) человека, обозначенной в данном документе в виде SEQ ID NO: 2 (регистрационный номер GENBANK NT_007422.12, усеченная из нуклеотидов от 3230000 до 3380000), либо обе. 'н/д' указывает на то, что антисмысловой олигонуклеотид не специфичен к этой конкретной последовательности со 100% комплементарностью.

Пример 3: дозозависимое антисмысловое ингибирование apo(a) в первичных гепатоцитах трансгенных мышей

Гэпмеры из исследований, описанные выше, которые демонстрируют значительное in vitro ингибирование mRNA apo(a), отбирают и исследуют при различных дозах в первичных гепатоцитах трансгенных мышей в серии параллельных исследований с одинаковыми условиями культивирования. Клетки высевают при плотности 35000 на лунку и трансфицируют с помощью электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида 0,0625 мкМ, 0,125 мкМ, 0,25 мкМ, 0,500 мкМ или 1,000 мкМ. После периода лечения приблизительно 16 часов, из клеток выделяют RNA и измеряют уровни mRNA apo(a) с помощью количественной PCR в реальном времени. Набор праймер-зонда apo(a) человека hAPO(a)12 т.н. используют для измерения уровней mRNA. Уровни mRNA apo(a) корректируют в соответствии с общим содержанием RNA, которое измеряют с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования apo(a) по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Результаты каждого из исследований изображены в Таблицах, представленных ниже, при том, что каждая таблица представляет отдельный эксперимент. Также в таблицах представлена половина максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) каждого олигонуклеотида. В клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом, уровни mRNA apo(a) были значительно дозозависимо снижены. Специфическую активность недавно созданных олигонуклеотидов сравнивают с контрольным олигонуклеотидом ISIS 144367.

Как представлено в Таблицах выше,

и являются более высокоактивными, чем

Пример 4: дозозависимое антисмысловое ингибирование apo(a) в первичных гепатоцитах трансгенных мышей

Высокоактивные гэпмеры из исследований, описанных выше, дополнительно отбирают и исследуют при различных дозах первичных гепатоцитах трансгенных мышей в серии исследований с аналогичными условиями культивирования. Клетки высевают при плотности 35000 на лунку и трансфицируют с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида 0,049 мкМ, 0,148 мкМ, 0,444 мкМ, 1,333 мкМ или 4,000 мкМ, как указано в Таблицах ниже. После периода лечения приблизительно 16 часов, из клеток выделяют RNA и измеряют уровни mRNA apo(a) с помощью количественной PCR в реальном времени. Набор праймер-зонда apo(a) человека hAPO(a)12 т.н. используют для измерения уровней mRNA. Уровни mRNA apo(a) корректируют в соответствии с общим содержанием RNA, которое измеряют с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования apo(a) по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Результаты каждого из исследований изображены в Таблицах, представленных ниже, при том, что каждая таблица представляет отдельный эксперимент. Также в таблицах представлена половина максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) каждого олигонуклеотида. В клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом, уровни mRNA apo(a) были значительно дозозависимо снижены. Специфическую активность недавно созданных олигонуклеотидов сравнивают с контрольным олигонуклеотидом, ISIS 144367. Как представлено в Таблицах выше,

и являются более высокоактивными, чем

Пример 5: Антисмысловое ингибирование apo(a) человека в первичных гепатоцитах трансгенных мышей

Не так давно были созданы антисмысловые олигонуклеотиды, специфические по отношению к нуклеиновой кислоте apo(a), и было исследовано их воздействие на mRNA apo(a) in vitro. Антисмысловые олигонуклеотиды исследуют в серии экспериментов, которые имеют одинаковые условия культивирования. В этом исследовании используют первичные гепатоциты от трансгенных мышей с apo(a) человека. Гепатоциты при плотности 35000 клеток на лунку трансфецируют с помощью электропорации с 1000 нМ антисмыслового олигонуклеотида. После периода лечения приблизительно 24 часов, из клеток выделяют RNA и измеряют уровни mRNA apo(a) с помощью количественной PCR в реальном времени. Набор праймер-зонда человека hAPO(a)12 т.н. используют для измерения уровней mRNA. Уровни mRNA apo(a) корректируют в соответствии с общим содержанием RNA, которое измеряют с помощью RIBOGREEN®. Результаты каждого эксперимента представлены в отдельных таблицах, приведенных ниже. Также в исследованиях для сравнения содержится ISIS 144367. Результаты представлены в виде процента ингибирования apo(a) по отношению к необработанным контрольным клеткам. В общей сложности, при этих условиях культивирования исследуют 231 гэпмеров. Ниже представлены только те антисмысловые олигонуклеотиды, которые были выбраны для дальнейшего исследования.

Недавно разработанные гибридные антисмысловые олигонуклеотиды создают в виде гэпмеров 3-10-4 МОЕ. Гэпмеры имеют 17 нуклеозидов в длину, при том, что центральный сегмент разрыва состоит из десяти 2'-дезоксинуклеозидов и окружен концевыми сегментами 5'-направлении и в 3'-направлении, которые содержат три нуклеозида и четыре нуклеозида, соответственно. Каждый нуклеозид в 5' концевом сегменте и каждый нуклеозид в 3' концевом сегменте имеют модификацию 2'-МОЕ. Межнуклеозидные связи в каждом гэпмере представляют собой тиофосфатные (P=S) связи. Все остатки цитозина в каждом гэпмере представляют собой 5-метилцитозины.

Последовательность-мишень apo(a) содержит несколько повторяющихся последовательностей двойной петли, и, следовательно, антисмысловой олигонуклеотид может быть специфическим к одной или нескольким областям apo(a), в зависимости от того, присутствует ли в олигонуклеотиде-мишени последовательность двойной петли, или нет. "Начальный сайт" указывает на 5'-крайний нуклеозид, к которому направлен гэпмер в последовательности человека. "Сайт остановки" указывает на 3'-крайний нуклеозид, к которому направлен гэпмер в последовательности человека. Антисмысловой олигонуклеотид apo(a) может иметь более одного "начального сайта" или "сайта остановки", в зависимости от того, присутствует или нет повторение двойной петли.

Большинство гэпмеров, приведенных в Таблицах, специфичны со 100% комплементарностью ко множеству областей либо mRNA apo(a) человека, обозначенного в данном документе как SEQ ID NO: 1 (регистрационный номер GENBANK NM_005577.2), либо геномной последовательности apo(a) человека, обозначенной в данном документе в виде SEQ ID NO: 2 (регистрационный номер GENBANK NT_007422.12, усеченная из нуклеотидов от 3230000 до 3380000), либо на обе. 'н/д' указывает на то, что антисмысловой олигонуклеотид не специфичен к этой конкретной последовательности со 100% комплементарностью.

Пример 6: дозозависимое антисмысловое ингибирование apo(a) в первичных гепатоцитах трансгенных мышей

Высокоактивные гэпмеры из исследований, описанных выше, дополнительно отбирают и исследуют при различных дозах первичных гепатоцитах трансгенных мышей в серии исследований с аналогичными условиями культивирования. Клетки высевают при плотности 35000 на лунку и трансфицируют с использованием электропорации с концентрациями антисмыслового олигонуклеотида 0,156 мкМ, 0,313 мкМ, 0,625 мкМ, 1,250 мкМ или 2,500 мкМ, как указано в Таблицах ниже. После периода лечения приблизительно 16 часов, из клеток выделяют RNA и измеряют уровни mRNA apo(a) с помощью количественной PCR в реальном времени. Набор праймер-зонда apo(a) человека hAPO(a)12 т.н. используют для измерения уровней mRNA. Уровни mRNA apo(a) корректируют в соответствии с общим содержанием RNA, которое измеряют с помощью RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования apo(a) по отношению к необработанным контрольным клеткам.

Результаты каждого из исследований изображены в Таблицах, представленных ниже, при том, что каждая таблица представляет отдельный эксперимент. Также в таблицах представлена половина максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) каждого олигонуклеотида.

В клетках, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом, уровни mRNA apo(a) были значительно дозозависимо снижены. Специфическую активность недавно созданных олигонуклеотидов сравнивают с контрольным олигонуклеотидом, ISIS 144367. Как представлено в Таблицах выше, ISIS 510542 (SEQ ID NO: 111), ISIS 510545 (SEQ ID NO: 114), ISIS 510546 (SEQ ID NO: 115), ISIS 510547 (SEQ ID NO: 116), ISIS 510548 (SEQ ID NO: 117), ISIS 510549 (SEQ ID NO: 118), ISIS 510595 (SEQ ID NO: 119), ISIS 510597 (SEQ ID NO: 120), ISIS 510598 (SEQ ID NO: 121), ISIS 510701 (SEQ ID NO: 127), ISIS 510702 (SEQ ID NO: 128), ISIS 510704 (SEQ ID NO: 129), ISIS 512944 (SEQ ID NO: 123), ISIS 512947 (SEQ ID NO: 124), ISIS 512958 (SEQ ID NO: 125) и ISIS 512959 (SEQ ID NO: 126) являются более высокоактивными, чем ISIS 144367 (SEQ ID NO: 11).

Пример 7: эффект in vivo антисмыслового ингибирования apo(a) человека у трансгенных мышей с apo(a) человека

Трансгенные мыши с геном apo(a) человека (Frazer, K.A. et al., Nat. Genet. 1995. 9: 424-431) используют в исследованиях, описанных ниже. Антисмысловые олигонуклеотиды ISIS, которые продемонстрируют статистически значимое ингибирование mRNA apo(a) in vitro, как описано выше, в этой модели оценивают дополнительно.

Исследование 1

Самок трансгенных мышей с apo(a) человека содержат при 12-часовом цикле свет/темнота и кормят ad libitum обычной лабораторной едой. Мышей разделяют на терапевтические группы, которые состоят из 4 мышей каждая. Эти группы получают внутрибрюшинные инъекции ISIS 494159, ISIS 494160, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494163, ISIS 494230, ISIS 494243, ISIS 494244, ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, ISIS 494304, ISIS 494466, ISIS 494470, ISIS 494472, ISIS 498239, ISIS 498408, ISIS 498517, ISIS 494158, ISIS 494311, ISIS 494337, ISIS 494372, ISIS 498238, ISIS 498523, ISIS 498525, ISIS 510548, ISIS 512944, ISIS 512947 или ISIS 512958 при дозе 25 мг/кг два раза в неделю в течение 2 недель. Одна группа мышей получает внутрибрюшинные инъекции PBS дважды в неделю в течение 2 недель. Группа PBS служит в качестве контрольной группы. Через два дня после последней дозы, мышей умерщвляют, органы собирают и осуществляют анализы.

Ингибирование mRNA apo(a) человека

Суммарную RNA экстрагируют из печени некоторых из терапевтических групп и количественно определяют mRNA apo(a) человека с помощью RT-PCR. Результаты представлены в Таблице 35, выраженные в виде процента ингибирования mRNA apo(a) по сравнению с контролем PBS.

Данные демонстрируют значительное ингибирование mRNA apo(a) несколькими олигонуклеотидами ISIS. ISIS 494159 (SEQ ID NO: 14), ISIS 494162 (SEQ ID NO: 17), ISIS 494163 (SEQ ID NO: 18), ISIS 494243 (SEQ ID NO: 106), ISIS 494244 (SEQ ID NO: 107), ISIS 494283 (SEQ ID NO: 26), ISIS 494284 (SEQ ID NO: 27), ISIS 494285 (SEQ ID NO: 28), ISIS 494301 (SEQ ID NO: 39) и ISIS 498408 (SEQ ID NO: 71) являются более высокоактивными, чем контрольное соединение ISIS 144367 (SEQ ID NO: 11).

Ингибирование протеина apo(a) человека

Протеин apo(a) человека в плазме измеряют во всех терапевтических группах с использованием набора Аро(а) ELISA (Mercodia 10-1106-01, Уппсала, Швеция). Результаты представлены в Таблице 36, выраженные в виде процента ингибирования mRNA apo(a) по сравнению с контролем PBS.

Данные демонстрируют значительное ингибирование mRNA apo(a) несколькими олигонуклеотидами ISIS. ISIS 494159 (SEQ ID NO: 14), ISIS 494244 (SEQ ID NO: 82), ISIS 494283 (SEQ ID NO: 26), ISIS 494284 (SEQ ID NO: 27), ISIS 494285 (SEQ ID NO: 28), ISIS 494286 (SEQ ID NO: 29), ISIS 494301 (SEQ ID NO: 39) и ISIS 494302 (SEQ ID NO: 40) были также высокоактивны, или более высокоактивны, чем контрольное соединение ISIS 144367 (SEQ ID NO: 11).

Исследование 2

ISIS 494159, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494163 и ISIS 494243 дополнительно оценивают на этой трансгенной моделе. ISIS 144367 представлен для сравнения.

Лечение

Самцов трансгенных мышей с apo(a) человека разделяют на терапевтические группы, которые состоят из 4 мышей каждая. Эти группы получают внутрибрюшинные инъекции ISIS 144367, ISIS 494159, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494163 или ISIS 494243 при дозах 1,5 мг/кг, 5 мг/кг, 15 мг/кг или 50 мг/кг два раза в неделю в течение 2 недель. Одна группа мышей получает внутрибрюшинные инъекции PBS дважды в неделю в течение 2 недель. Группа PBS служит в качестве контрольной группы. Через два дня после последней дозы, мышей умерщвляют, органы собирают и осуществляют анализы.

Ингибирование mRNA apo(a) человека

Суммарную RNA экстрагируют из печени терапевтических групп и количественно определяют mRNA apo(a) человека с помощью RT-PCR. Результаты представлены в Таблице 37, выраженные в виде процента ингибирования mRNA apo(a) по сравнению с контролем PBS.

Данные демонстрируют значительное ингибирование mRNA apo(a) несколькими олигонуклеотидами ISIS. ISIS 494159 (SEQ ID NO: 14), ISIS 494161 (SEQ ID NO: 16), 494162 (SEQ ID NO:17) и ISIS 94163 (SEQ ID NO: 18) были более эффективными, чем контрольное соединение ISIS 144367 (SEQ ID NO: 11). Снижение уровней протеина apo(a) человека

Кровь собирают в терапевтических группах, а уровни протеина apo(a) человека количественно определяют с помощью набора Аро(а) ELISA (Mercodia 10-1106-01, Уппсала, Швеция). Результаты представлены в Таблице 38, выраженные в виде снижения уровней протеина apo(a) по сравнению с контролем PBS.

Данные демонстрируют значительное снижение уровней протеина apo(a) в плазме с помощью отдельных олигонуклеотидов ISIS. ISIS 494159 (SEQ ID NO: 14), ISIS 494161 (SEQ ID NO: 16), ISIS 494162 (SEQ ID NO: 17) и ISIS 494163 (SEQ ID NO: 18) были более эффективными, чем контрольное соединение ISIS 144367 (SEQ ID NO: 11).

Исследование 3

ISIS 494244, ISIS 494283 и ISIS 494284 дополнительно оценивают на этой трансгенной моделе. ISIS 144367 представлен для сравнения.

Лечение

Самцов трансгенных мышей с apo(a) человека разделяют на терапевтические группы, которые состоят из 4 мышей каждая. Эти группы получают внутрибрюшинные инъекции ISIS 144367, ISIS 494244, ISIS 494283 или ISIS 494284 в дозах 0,75 мг/кг, 2,5 мг/кг, 7,5 мг/кг или 25 мг/кг два раза в неделю в течение 2 недель. Одна группа мышей получает внутрибрюшинные инъекции PBS дважды в неделю в течение 2 недель. Группа PBS служит в качестве контрольной группы. Через два дня после последней дозы, мышей умерщвляют, органы собирают и осуществляют анализы.

Ингибирование mRNA apo(a) человека

Суммарную RNA экстрагируют из печени терапевтических групп и количественно определяют mRNA apo(a) человека с помощью RT-PCR. Результаты представлены в Таблице 39, выраженные в виде процента ингибирования mRNA apo(a) по сравнению с контролем PBS.

Данные демонстрируют значительное ингибирование mRNA apo(a) несколькими олигонуклеотидами ISIS. ISIS 494244 (SEQ ID NO: 107), ISIS 494283 (SEQ ID NO: 26) и ISIS 494284 (SEQ ID NO: 27) были более эффективными, чем контрольное соединение ISIS 144367 (SEQ ID NO: 11).

Снижение уровней протеина apo(a) человека

Кровь собирают в терапевтических группах, а уровни протеина apo(a) человека количественно определяют с помощью набора Аро(а) ELISA (Mercodia 10-1106-01, Уппсала, Швеция). Результаты представлены в Таблице 40, выраженные в виде снижения уровней протеина apo(a) по сравнению с контролем PBS.

Данные демонстрируют значительное снижение уровней протеина apo(a) в плазме с помощью отдельных олигонуклеотидов ISIS. ISIS 494244 (SEQ ID NO: 107), ISIS 494283 (SEQ ID NO: 26) и ISIS 494284 (SEQ ID NO: 27) были более эффективными, чем контрольное соединение ISIS 144367 (SEQ ID NO: 11).

Исследование 4

ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302 и ISIS 494311 дополнительно оценивают на этой трансгенной моделе.

Лечение

Самцов трансгенных мышей с apo(a) человека разделяют на терапевтические группы, которые состоят из 4 мышей каждая. Эти группы получают внутрибрюшинные инъекции ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302 или ISIS 494311 в дозах 5 мг/кг, 15 мг/кг, или 50 мг/кг один раз в неделю в течение 2 недель. Одна группа из 3 мышей получает внутрибрюшинные инъекции PBS один раз в неделю в течение 2 недель. Группа PBS служит в качестве контрольной группы. Через два дня после последней дозы, мышей умерщвляют, органы собирают и осуществляют анализы.

Ингибирование mRNA apo(a) человека

Суммарную RNA экстрагируют из печени терапевтических групп и количественно определяют mRNA apo(a) человека с помощью RT-PCR. Результаты представлены в Таблице 41, выраженные в виде процента ингибирования mRNA apo(a) по сравнению с контролем PBS. Данные демонстрируют значительное ингибирование mRNA apo(a) ISIS 494285 (SEQ ID NO: 28), ISIS 494286 (SEQ ID NO: 29), ISIS 494301 (SEQ ID NO: 39), ISIS 494302 (SEQ ID NO: 40) и ISIS 494311 (SEQ ID NO: 47).

Снижение уровней протеина apo(a) человека

Кровь собирают в терапевтических группах, а уровни протеина apo(a) человека количественно определяют с помощью набора Аро(а) ELISA (Mercodia 10-1106-01, Уппсала, Швеция). Результаты представлены в Таблице 42, выраженные в виде снижения уровней протеина apo(a) по сравнению с контролем PBS. Данные демонстрируют значительное снижение уровней протеина apo(a) в плазме с помощью ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302 и ISIS 494311.

Исследование 5

ISIS 494372, ISIS 498524, ISIS 498581, ISIS 498721 и ISIS 498833 дополнительно оценивают на этой трансгенной моделе.

Лечение

Самцов трансгенных мышей с apo(a) человека разделяют на терапевтические группы, которые состоят из 4 мышей каждая. Эти группы получают внутрибрюшинные инъекции ISIS 494372, ISIS 498524, ISIS 498581, ISIS 498721 или ISIS 498833 в дозах 5 мг/кг, 15 мг/кг или 50 мг/кг один раз в неделю в течение 2 недель. Одна группа из 3 мышей получает внутрибрюшинные инъекции PBS один раз в неделю в течение 2 недель. Группа PBS служит в качестве контрольной группы. Через два дня после последней дозы, мышей умерщвляют, органы собирают и осуществляют анализы.

Ингибирование mRNA apo(a) человека

Суммарную RNA экстрагируют из печени терапевтических групп и количественно определяют mRNA apo(a) человека с помощью RT-PCR. Результаты представлены в Таблице 43, выраженные в виде процента ингибирования mRNA apo(a) по сравнению с контролем PBS. Данные демонстрируют значительное ингибирование mRNA apo(a) ISIS 494372 (SEQ ID NO: 28), ISIS 498524 (SEQ ID NO: 93), ISIS 498581 (SEQ ID NO: 104) и ISIS 498721 (ATGCCTCGATAACTCCGTCC; SEQ ID NO: 134).

Снижение уровней протеина apo(a) человека

Кровь собирают в терапевтических группах, а уровни протеина apo(a) человека количественно определяют с помощью набора Аро(а) ELISA (Mercodia 10-1106-01, Уппсала, Швеция). Результаты представлены в Таблице 44, выраженные в виде снижения уровней протеина apo(a) по сравнению с контролем PBS. Данные демонстрируют значительное ингибирование уровней протеин apo(a) в плазме ISIS 494372 (SEQ ID NO: 28), ISIS 498581 (SEQ ID NO: 104) и ISIS 498721 (ATGCCTCGATAACTCCGTCC; SEQ ID NO: 134).

Пример 8: Переносимость антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на apo(a) человека в моделях грызунов

Антисмысловые олигонуклеотиды гэпмера, направленные на apo(a) человека, отбирают из исследований, описанных выше, для исследований переносимости на мышах CD1 и крысах Sprague Dawley. Грызуны не экспрессируют эндогенные apo(a), а, следовательно, эти исследования изучают переносимость каждого антисмыслового олигонуклеотида человека у животного, а не любых фенотипических изменений, которые могут быть вызваны с помощью ингибирования apo(a) у животного.

Переносимость у мышей CD1: Исследование 1

Мыши CD1® (Charles River, MA) представляют собой мышиную модель, имеющую несколько назначений, часто используемую для исследования безопасности и эффективности. Мышей обрабатывают антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, выбранными из исследований, описанных выше, и оценивают на изменения уровней различных маркеров химии плазмы.

Лечение

Группам самцов мышей CD1 вводят подкожно два раза в неделю в течение 6 недель 50 мг/кг ISIS 494159, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494244, ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, ISIS 494311, ISIS 494337, ISIS 494372 и ISIS 510548. Одной группе шестинедельных мышей CD1 вводят внутрибрюшинные инъекции PBS дважды в неделю в течение 6 недель. Мышей умерщвляют через 48 часов после последней дозы и собирают органы и плазму для дальнейшего анализа.

Маркеры химии плазмы

Чтобы оценить влияние олигонуклеотидов ISIS на функции печени и почек, измеряют плазменные уровни трансаминаз, билирубина, альбумина, креатинина и мочевины с использованием автоматического биохимического анализатора (Hitachi Olympus AU400e, Мелвилль, NY). Результаты представлены в Таблице 45. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывают изменения в уровнях любого из маркеров функции печени или почек за пределами ожидаемого диапазона в случае антисмысловых олигонуклеотидов, исключают из дальнейших исследований.

Массы органов

Массы печени, селезенки и почек измеряют в конце исследования и представляют в Таблице 46. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывают изменения в массах органов за пределами ожидаемого диапазона в случае антисмысловых олигонуклеотидов, исключают из дальнейших исследований.

Переносимость у крыс Sprague Dawley

Крысы Sprague-Dawley представляют собой модель, используемую для исследования безопасности и эффективности. Крыс обрабатывают антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, выбранными из исследований, описанных выше, и оценивают на изменения уровней различных маркеров химии плазмы.

Лечение

Группам самцов крыс Sprague-Dawley вводят подкожно два раза в неделю в течение 8 недель 30 мг/кг ISIS 494159, ISIS 494161, ISIS 494162, ISIS 494244, ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494285, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302, ISIS 494311, ISIS 494337, ISIS 494372 и ISIS 510548. Одной группе из шести самцов крыс Sprague Dawley вводят PBS подкожно два раза в неделю в течение 8 недель. Крыс умерщвляют через 48 часов после последней дозы и собирают органы и плазму для дальнейшего анализа.

Маркеры химии плазмы

Чтобы оценить влияние олигонуклеотидов ISIS на функции печени и почек, измеряют плазменные уровни трансаминаз, билирубина, альбумина, креатинина и мочевины с использованием автоматического биохимического анализатора (Hitachi Olympus AU400e, Мелвилль, NY). Результаты представлены в Таблице 47. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывают изменения в уровнях любого из маркеров функции печени или почек за пределами ожидаемого диапазона, в случае антисмысловых олигонуклеотидов исключают из дальнейших исследований.

Функция почки

Чтобы оценить влияние олигонуклеотидов ISIS на функцию почек, измеряют уровни общего белка и креатинина в мочевине с использованием автоматического биохимического анализатора (Hitachi Olympus AU400e, Мелвилль, NY). Результаты представлены в Таблице 48, выраженные в мг/дл.

Массы органов

Массы печени, селезенки и почек измеряют в конце исследования и представляют в таблице 49. Олигонуклеотиды ISIS, которые вызывают изменения в массах органов за пределами ожидаемого диапазона в случае антисмысловых олигонуклеотидов, исключают из дальнейших исследований.

Результаты исследований переносимости на грызунах показали, что, в целом, с учетом того, что все маркеры переносимость экранированы, ISIS 494372 является наиболее хорошо переносимым антисмысловым соединением как в мышиной модели CD1, так и модели крыс Sprague Dawley.

Пример 9: Фармакокинетика антисмыслового олигонуклеотида у мышей CD1

Мышей CD1 обрабатывают олигонуклеотидами ISIS и оценивают концентрации олигонуклеотидов в печени и почках.

Лечение

Группам самцов мышей CD1 вводят подкожно два раза в неделю в течение 6 недель 50 мг/кг ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302 или ISIS 494372. Мышей умерщвляют через 2 дня после последней дозы. Печень собирают для анализа.

Измерение концентрации олигонуклеотида

Измеряют концентрацию общей концентрации олигонуклеотида. Используемый способ является модификацией ранее опубликованных способов (Leeds et al., 1996; Geary et al., 1999), которая состоит из экстракции фенол-хлороформ (жидкостно-жидкостной), за которой следует твердофазная экстракция. Внутренний стандарт (ISIS 355868, 27-мер 2'-O-метоксиэтил модифицированный тиофосфатный олигонуклеотид, GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCGTTTTTT, созданный в данном документе в виде SEQ ID NO: 131) добавляют перед экстракцией. Концентрации образцов ткани рассчитывают с использованием калибровочных кривых с нижним пределом количественного определения (LLOQ) от приблизительно 1,14 мкг/г. Периоды полураспада затем рассчитывают с использованием программного обеспечения WinNonlin (PHARSIGHT).

Результаты представлены в Таблице 50, выраженные в мкг/г печеночной или почечной ткани. Данные демонстрируют, что ISIS 494372 в печени и почках был на приемлемой концентрации.

Пример 10: Фармакокинетика антисмыслового олигонуклеотида у крыс Sprague Dawley

Крыс Sprague Dawley обрабатывают олигонуклеотидами ISIS и оценивают концентрации олигонуклеотидов в печени и почках.

Лечение

Группам самцов мышей CD1 вводят подкожно два раза в неделю в течение 3 недель 10 мг/кг ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302 или ISIS 494372. Крыс умерщвляют через 2 дня после последней дозы. Печень собирают для анализа.

Измерение концентрации олигонуклеотида

Измеряют концентрацию общей концентрации олигонуклеотида. Используемый способ является модификацией ранее опубликованных способов (Leeds et al., 1996; Geary et al., 1999), которая состоит из экстракции фенол-хлороформом (жидкостно-жидкостной), за которой следует твердофазная экстракция. Внутренний стандарт (ISIS 355868, 27-мер 2'-O-метоксиэтил модифицированный тиофосфатный олигонуклеотид, GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCGTTTTTT, созданный в данном документе в виде SEQ ID NO: 131), добавляют перед экстракцией. Концентрации образцов ткани рассчитывают с использованием калибровочных кривых с нижним пределом количественного определения (LLOQ) от приблизительно 1,14 мкг/г. Периоды полураспада затем рассчитывают с использованием программного обеспечения WinNonlin (PHARSIGHT).

Результаты представлены в Таблице 51, выраженные в мкг/г печеночной или почечной ткани. Данные демонстрируют, что ISIS 494372 в печени и почках был на приемлемой концентрации.

Пример 11: эффект антисмысловых олигонуклеотидов ISIS, направленных на apo(a) человека у яванских макак

Макак обрабатывают антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS, выбранными из исследований, описанных выше. В то время, как проводилось данное исследование, геномная последовательность яванских макак не была доступна в базе данных National Center for Biotechnology Information (NCBI); поэтому, перекрестная реактивности с последовательностью гена яванских макак не может быть подтверждена. Вместо этого, последовательности антисмысловых олигонуклеотидов ISIS, используемых у яванских макак, сравнивают с последовательности макаки-резуса на гомологию. Ожидается, что олигонуклеотиды ISIS с гомологией к последовательности макаки-резуса также являются полностью перекрестно-реактивными с последовательностью яванских макак.

Исследуемые антисмысловые олигонуклеотиды человека также являются перекрестно-реактивными с последовательностью mRNA макаки-резуса (ХМ_001098061.1; созданная в данном документе в виде SEQ ID NO: 132). Чем больше взаимодополняемость между олигонуклеотидом человека и последовательностью макаки-резуса, тем более вероятно, что олигонуклеотид человека может перекрестно реагировать с последовательностью макаки-резуса. Начальный сайты и сайт остановки каждого олигонуклеотида с SEQ ID NO: 132 представлены в таблице 52. Каждая из мишеней антисмысловых олигонуклеотидов находится более чем в одной области в SEQ ID NO: 132 и имеют несколько начальных сайтов. "Начальный сайт" указывает на 5'-крайний нуклеозид, к которому направлен гэпмер в последовательности макаки-резуса. 'Несоответствия' указывает на количество нуклеотидов, несоответствующих между последовательностью олигонуклеотида человека и последовательностью макаки-резуса.

Оценивают переносимость антисмыслового олигонуклеотида, а также его фармакокинетический профиль в печени и почках.

Лечение

Перед исследованием, обезьяны находятся в карантине в течение по крайней мере 30-дневного периода, в течение которого животные наблюдаются ежедневно на предмет общего состояния здоровья. Обезьяны были 2-4-летними и весили от 2 до 4 кг. Каждому из семи групп по четыре рандомизированных самцов яванских макак подкожно вводят олигонуклеотид ISIS или PBS с использованием для дозирования иглы из нержавеющей стали и шприца соответствующего размера в одно из четырех мест на спине обезьян. Инъекции вводят с вращением по часовой стрелке; одно место за дозирования. Обезьянам вводят четыре раза в неделю в течение первой недели (дни 1, 3, 5 и 7) в качестве ударных доз, а впоследствии один раз в неделю в течение 2-12 недель, 40 мг/кг ISIS 494283, ISIS 494284, ISIS 494286, ISIS 494301, ISIS 494302 или ISIS 494372. Контрольной группе из 8 яванских макак PBS вводят подкожно трижды четыре раза в неделю в течение первой недели (дни 1, 3, 5 и 7), а впоследствии несколько раз в неделю в течение 2-12 недель.

За исследуемый период, за обезьянами наблюдают по крайней мере один раз в день на предмет наличия признаков болезни или патологического состояния. Любое животное испытывает более чем кратковременную или легкую боль или патологическое состояние в связи с лечением, травмой или болезнью, которую ветеринар лечит утвержденными анальгетиками или средствами для облегчения боли после консультации с руководителем исследования. Любое животное при плохом состояние здоровья или при возможном состоянии угасания определяют для дальнейшего мониторинга и возможной эвтаназии. Например, одно животное в группе лечения ISIS 494302 было обнаружено умирающим на 56 день и было умерщвлено. Запланированную эвтаназию животных проводят в дни 86 и 87 с помощью обескровливания под глубоким наркозом. Протоколы, описанные в Примере, были одобрены Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).

Целевое снижение

Анализ RNA

RNA экстрагируют на 86 день из ткани печени для PCR анализа apo(a) в реальном времени с использованием набора праймера-зонда ABI Hs00916691_m1 (Applied Biosystems, Карлсбад, СА). Результаты представлены в виде процента ингибирования mRNA apo(a) по отношению к контролю PBS. Как показано в таблице 53, обработка антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS приводит к значительному снижению mRNA apo(a) по сравнению с контролем PBS.

Также измеряют уровни mRNA плазминогена, другого протеина, содержащего двойную петлю. Обработка ISIS 494372 не изменяет уровни mRNA плазминогена.

Анализ протеина

В разные дни, собирают один мл крови из головной, подкожной или бедренной вены у всех исследуемых обезьян. Образцы крови помещают в пробирки, которые содержат K2-EDTA для разделения плазмы. Чтобы получить плазму, пробирки центрифугируют при 3000 оборотах в минуту в течение 10 мин при комнатной температуре. Уровни протеина Аро(а) изучают с помощью набора Аро(а) ELISA (Mercodia 10-1106-01, Уппсала, Швеция). Результаты представлены в виде процентного изменения уровней от исходного значения. Как показано в Таблице 54, обработка отдельными антисмысловыми олигонуклеотидами ISIS приводит к значительному снижению уровней протеина apo(a) по сравнению с контролем PBS. В частности, лечение ISIS 494372 снижает уровни протеин apo(a) в плазме яванских макак.

Также в исследуемых группах измеряют уровни протеина apoB. Антисмысловое ингибирование apo(a) не имеет никакого влияния на уровни apoB.

Исследования переносимости

Измерения массы тела и органов

Чтобы оценить влияние олигонуклеотидов ISIS на общее состояние здоровья животных, массы тела и органов определяют на 86 день. Массу тела измеряют и представляют в Таблице 55. Массы органов измеряют и данные представляют в Таблице 56. Результаты демонстрируют, что лечение ISIS 494372 хорошо переносится в терминах массы тела и органов обезьян.

Функция печени

Чтобы оценить влияние олигонуклеотидов ISIS на функции печени, обезьяны голодают в течение ночи перед забором крови. У каждого животного отбирают приблизительно 1,5 мл крови и помещают их в пробирки без антикоагулянта для разделения сыворотки. Пробирки выдерживают при комнатной температуре в течение как минимум 90 мин, а затем центрифугируют при 3000 оборотах в минуту в течение 10 мин при комнатной температуре, чтобы получить сыворотку. Уровни различных маркеров функции печени измеряют с использованием химического анализатора Toshiba 200FR NEO (Toshiba Co., Япония). Измеряют уровни ALT и AST в плазме, а результаты представляют в Таблице 57, выраженные в МЕ/л. Билирубин, маркер функции печени, измеряют аналогичным образом и представляют в Таблице 57, выраженный в мг/дл. Результаты демонстрируют, что лечение ISIS 494372 хорошо переносится в терминах функции печени у обезьян.

Анализ уровня C-реактивного белка

Чтобы оценить любой воспалительный эффект олигонуклеотидов ISIS у яванских макак, для анализа берут образцы крови. Обезьяны голодают в течение ночи перед забором крови. У каждого животного отбирают приблизительно 1,5 мл крови и помещают их в пробирки без антикоагулянта для разделения сыворотки. Пробирки выдерживают при комнатной температуре в течение как минимум 90 мин, а затем центрифугируют при 3000 оборотах в минуту в течение 10 мин при комнатной температуре, чтобы получить сыворотку. C-реактивный белок (CRP), который синтезируется в печени и который служит в качестве маркера воспаления, измеряют с использованием химического анализатора Toshiba 200FR NEO (Toshiba Co., Япония). Результаты демонстрируют, что лечение ISIS 494372 не вызывает воспаление у обезьян.

Анализ комплемента C3

Чтобы оценить любое воздействие олигонуклеотидов ISIS на путь метаболизма комплемента у яванских макак, образцы крови для анализа отбирают на 84 день (перед использованием препарата) и на 85 день (через 24 часа после использования препарата). У каждого животного отбирают приблизительно 0,5 мл крови и помещают их в пробирки без антикоагулянта для разделения сыворотки. Пробирки выдерживают при комнатной температуре в течение как минимум 90 мин, а затем центрифугируют при 3000 оборотах в минуту в течение 10 мин при комнатной температуре, чтобы получить сыворотку. C3 измеряют с использованием химического анализатора Toshiba 200FR NEO (Toshiba Co., Япония). Результаты демонстрируют, что лечение ISIS 494372 не вызывает никакого влияния на путь метаболизма комплемента у обезьян.

Гематология

Для оценки влияния олигонуклеотидов ISIS у яванских макак на гематологические параметры, собирают образцы крови около 0,5 мл крови на 87 день от каждого из имеющихся исследуемых животных в пробирки, содержащие K₂-EDTA. Образцы анализируют на количество красных кровяных клеток (RBC), белых кровяных клеток (WBC), а также количество тромбоцитов с использованием анализатора гематологии ADVIA120 (Bayer, USA). Данные представлены в Таблице 60.

Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение с помощью ISIS 494372 хорошо переносится в терминах гематологических параметров обезьян.

Пример 12: Характеристика фармакологической активности ISIS 494372 у яванских макак

Фармакологическую активность ISIS 494372 характеризуют с помощью измерения уровней mRNA apo(a) в печени и apo(a) в плазме у обезьян, которым вводят соединение в течение 13 недель и оставляют для восстановления в течение еще 13 недель.

Лечение

Каждой из пяти групп 14 рандомизированных самцов и самок яванских макак вводят подкожно олигонуклеотид ISIS или PBS с использованием иглы для дозирования из нержавеющей стали и шприца соответствующего размера в одно из четырех мест на спине обезьян. Обезьянам вводят четыре раза в неделю в течение первой недели (дни 1, 3, 5 и 7) в качестве ударных доз, а впоследствии один раз в неделю в течение 2-13 недель в качестве поддерживающих доз, как показано в Таблице ниже. Ударная доза в течение первой недели выражается в мг/кг/дозу, в то время как поддерживающие дозы на 2-13 неделю выражены в мг/кг/неделю.

Образцы печени животных берут на промежуточных, конечных этапах и при возвращении к норме после исследования для анализа mRNA apo(a). Кроме того, образцы плазмы собирают в различные дни для измерения уровней протеина apo(a). Это неклиническое исследование проводят в соответствии с United States Food and Drug Administration (FDA) Good Laboratory Practice (GLP) Regulations, CFR 21 часть 58.

Анализ RNA

Образцы печени собирают у обезьян в дни 30, 93 и 182 и замораживают. Если коротко, то часть (0,2 г) замороженной печени гомогенизируют в 2 мл раствора RLT (Qiagen). Полученный лизат наносят на мини-колонки Qiagen RNeasy. После очистки и количественного определения ткани подвергают анализу RT-PCR. Perkin-Elmer ABI Prism 7700 Sequence Detection System, который использует в режиме реального времени флуоресцентной детекции RT-PCR, используют для количественной оценки mRNA apo(a). Анализ основан на мишень-специфическом зонде, меченном флуоресцентным репортером и красителями-гасителями люминисценции на противоположных концах. Зонд подвергают гидролизу с помощью 5'-экзонуклеазной активности полимеразы Taq DNA, что приводит к увеличению эмиссии флуоресценции репортерного красителя, который может быть обнаружен в ходе реакции. Набор зондов (набор зондов ABI Rhesus LPA ID Rh02789275_m1, Applied Biosystems, Карлсбад, CA), специфичный по отношению к положению 1512 последовательности транскрипта mRNA apo(a) макаки-резуса регистрационный номер GENBANK XM_001098061.2 (SEQ ID NO: XXX), используют для измерения уровней экспрессии mRNA apo(a) в печени яванских макак. Экспрессию Аро(а) нормализуют с использованием RIBOGREEN®. Результаты представлены в виде процента ингибирования mRNA apo(a)по отношению к контролю PBS.

Как показано в Таблице 62, лечение ISIS 494372 приводит к дозозависимому снижению mRNA apo(a) по сравнению с контролем PBS. На 30 день, экспрессию печеночного mRNA apo(a) снижают дозозависимо на 74% и 99% в группах дозирования 12 мг/кг/неделю и 40 мг/кг/неделю, соответственно. Эти снижения являются статистически значимыми по однофакторному дисперсионному анализу (критерий множественных сравнений Dunnett's, Р<0,05).

Уровни mRNA apo(a) измеряют во время этапа возвращения к норме. Уровни экспрессии в печени, на 88 день после последней дозы, все еще снижена на 49% и 69% в группах дозирования 12 мг/кг/неделю и 40 мг/кг/неделю, соответственно.

Анализ протеина

Приблизительно 20 мкл плазмы анализируют с использованием коммерчески доступного набора apo(a) ELISA (Mercodia 10-1106-01, Уппсала, Швеция). Протокол анализа осуществляют таким образом, как описано производителем. Результаты представлены в Таблицах 63 и 64, как процентное изменение относительно 1 Дня перед использованием концентрации протеин apo(a) в плазме. Статистически значимые различия от исходного значения apo(a) в плазме в 1 День с использованием критерия множественных сравнений Dunnett отмечен звездочкой.

Максимальное снижение протеина apo(a) в плазме наблюдают для всех групп дозирования на 93 День. На этапе возвращения к норме, уровни протеин apo(a) в плазме в группе дозирования 40 мг/кг/неделю составляют 22% и 93% от исходного уровня после 4 и 13 недель (Дни 121 и 182) восстановления, соответственно. Скорость восстановления в группе 12 мг/кг/неделю была такой же, как и в группе 40 мг/кг/неделю.

Пример 13: измерение вязкости антисмысловых олигонуклеотидов ISIS, направленных на apo(a) человека

Вязкость отдельных антисмысловых олигонуклеотидов из исследований, описанных выше, измеряют с целью отсеивания антисмысловых олигонуклеотидов, которые имеют вязкость более 40 сП. Олигонуклеотиды, имеющие вязкость больше, чем 40 сП, могут иметь вязкость меньше оптимальной.

Олигонуклеотиды ISIS (32-35 мг) навешивают в стеклянную пробирку, добавляют 120 мкл воды, а антисмысловой олигонуклеотид растворяют в растворе с помощью нагрева пробирки при 50°C. Часть (75 мкл) предварительно нагретой пробы отмеряют пипеткой в микро-вискозиметр (Cambridge). Температуру микро-вискозиметра устанавливают на 25°C и измеряют вязкость образца. Другую часть (20 мкл) из предварительно нагретого образца отмеряют пипеткой в 10 мл воды для UV чтения при 260 нМ при 85°C (прибор Cary UV). Результаты представлены в Таблице 65 и демонстрируют, что большинство растворов антисмысловых олигонуклеотидов являются оптимальными в их вязкости по критерию, указанному выше. Те, что не были оптимальными, помечают как 'вязкие'. В частности, ISIS 494372 является оптимальной по своей вязкости относительно критерия, указанного выше.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ИОНИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.

<120> СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ

АПОЛИПОПРОТЕИНА (a)

<130> BIOL0177WO

<150> 61/651,539

<151> 2012-05-24

<160> 132

<170> FastSEQ для Windows версия 4.0

<210> 1

<211> 6489

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 1

aggtaccttt ggggctggct ttctcaagga agcccagctc cctgtgattg agaatgaagt 60

gtgcaatcgc tatgactggg attgggacac actttctggg cactgctggc cagtcccaaa 120

atggaacata aggaagtggt tcttctactt cttttatttc tgaaatcagc agcacctgag 180

caaagccatg tggtccagga ttgctaccat ggtgatggac agagttatcg aggcacgtac 240

tccaccactg tcacaggaag gacctgccaa gcttggtcat ctatgacacc acatcaacat 300

aataggacca cagaaaacta cccaaatgct ggcttgatca tgaactactg caggaatcca 360

gatgctgtgg cagctcctta ttgttatacg agggatcccg gtgtcaggtg ggagtactgc 420

aacctgacgc aatgctcaga cgcagaaggg actgccgtcg cgcctccgac tgttaccccg 480

gttccaagcc tagaggctcc ttccgaacaa gcaccgactg agcaaaggcc tggggtgcag 540

gagtgctacc atggtaatgg acagagttat cgaggcacat actccaccac tgtcacagga 600

agaacctgcc aagcttggtc atctatgaca ccacactcgc atagtcggac cccagaatac 660

tacccaaatg ctggcttgat catgaactac tgcaggaatc cagatgctgt ggcagctcct 720

tattgttata cgagggatcc cggtgtcagg tgggagtact gcaacctgac gcaatgctca 780

gacgcagaag ggactgccgt cgcgcctccg actgttaccc cggttccaag cctagaggct 840

ccttccgaac aagcaccgac tgagcaaagg cctggggtgc aggagtgcta ccatggtaat 900

ggacagagtt atcgaggcac atactccacc actgtcacag gaagaacctg ccaagcttgg 960

tcatctatga caccacactc gcatagtcgg accccagaat actacccaaa tgctggcttg 1020

atcatgaact actgcaggaa tccagatgct gtggcagctc cttattgtta tacgagggat 1080

cccggtgtca ggtgggagta ctgcaacctg acgcaatgct cagacgcaga agggactgcc 1140

gtcgcgcctc cgactgttac cccggttcca agcctagagg ctccttccga acaagcaccg 1200

actgagcaga ggcctggggt gcaggagtgc taccacggta atggacagag ttatcgaggc 1260

acatactcca ccactgtcac tggaagaacc tgccaagctt ggtcatctat gacaccacac 1320

tcgcatagtc ggaccccaga atactaccca aatgctggct tgatcatgaa ctactgcagg 1380

aatccagatg ctgtggcagc tccttattgt tatacgaggg atcccggtgt caggtgggag 1440

tactgcaacc tgacgcaatg ctcagacgca gaagggactg ccgtcgcgcc tccgactgtt 1500

accccggttc caagcctaga ggctccttcc gaacaagcac cgactgagca aaggcctggg 1560

gtgcaggagt gctaccatgg taatggacag agttatcgag gcacatactc caccactgtc 1620

acaggaagaa cctgccaagc ttggtcatct atgacaccac actcgcatag tcggacccca 1680

gaatactacc caaatgctgg cttgatcatg aactactgca ggaatccaga tgctgtggca 1740

gctccttatt gttatacgag ggatcccggt gtcaggtggg agtactgcaa cctgacgcaa 1800

tgctcagacg cagaagggac tgccgtcgcg cctccgactg ttaccccggt tccaagccta 1860

gaggctcctt ccgaacaagc accgactgag caaaggcctg gggtgcagga gtgctaccat 1920

ggtaatggac agagttatcg aggcacatac tccaccactg tcacaggaag aacctgccaa 1980

gcttggtcat ctatgacacc acactcgcat agtcggaccc cagaatacta cccaaatgct 2040

ggcttgatca tgaactactg caggaatcca gatgctgtgg cagctcctta ttgttatacg 2100

agggatcccg gtgtcaggtg ggagtactgc aacctgacgc aatgctcaga cgcagaaggg 2160

actgccgtcg cgcctccgac tgttaccccg gttccaagcc tagaggctcc ttccgaacaa 2220

gcaccgactg agcaaaggcc tggggtgcag gagtgctacc atggtaatgg acagagttat 2280

cgaggcacat actccaccac tgtcacagga agaacctgcc aagcttggtc atctatgaca 2340

ccacactcgc atagtcggac cccagaatac tacccaaatg ctggcttgat catgaactac 2400

tgcaggaatc cagatgctgt ggcagctcct tattgttata cgagggatcc cggtgtcagg 2460

tgggagtact gcaacctgac gcaatgctca gacgcagaag ggactgccgt cgcgcctccg 2520

actgttaccc cggttccaag cctagaggct ccttccgaac aagcaccgac tgagcagagg 2580

cctggggtgc aggagtgcta ccacggtaat ggacagagtt atcgaggcac atactccacc 2640

actgtcactg gaagaacctg ccaagcttgg tcatctatga caccacactc gcatagtcgg 2700

accccagaat actacccaaa tgctggcttg atcatgaact actgcaggaa tccagatcct 2760

gtggcagccc cttattgtta tacgagggat cccagtgtca ggtgggagta ctgcaacctg 2820

acacaatgct cagacgcaga agggactgcc gtcgcgcctc caactattac cccgattcca 2880

agcctagagg ctccttctga acaagcacca actgagcaaa ggcctggggt gcaggagtgc 2940

taccacggaa atggacagag ttatcaaggc acatacttca ttactgtcac aggaagaacc 3000

tgccaagctt ggtcatctat gacaccacac tcgcatagtc ggaccccagc atactaccca 3060

aatgctggct tgatcaagaa ctactgccga aatccagatc ctgtggcagc cccttggtgt 3120

tatacaacag atcccagtgt caggtgggag tactgcaacc tgacacgatg ctcagatgca 3180

gaatggactg ccttcgtccc tccgaatgtt attctggctc caagcctaga ggcttttttt 3240

gaacaagcac tgactgagga aacccccggg gtacaggact gctactacca ttatggacag 3300

agttaccgag gcacatactc caccactgtc acaggaagaa cttgccaagc ttggtcatct 3360

atgacaccac accagcatag tcggacccca gaaaactacc caaatgctgg cctgaccagg 3420

aactactgca ggaatccaga tgctgagatt cgcccttggt gttacaccat ggatcccagt 3480

gtcaggtggg agtactgcaa cctgacacaa tgcctggtga cagaatcaag tgtccttgca 3540

actctcacgg tggtcccaga tccaagcaca gaggcttctt ctgaagaagc accaacggag 3600

caaagccccg gggtccagga ttgctaccat ggtgatggac agagttatcg aggctcattc 3660

tctaccactg tcacaggaag gacatgtcag tcttggtcct ctatgacacc acactggcat 3720

cagaggacaa cagaatatta tccaaatggt ggcctgacca ggaactactg caggaatcca 3780

gatgctgaga ttagtccttg gtgttatacc atggatccca atgtcagatg ggagtactgc 3840

aacctgacac aatgtccagt gacagaatca agtgtccttg cgacgtccac ggctgtttct 3900

gaacaagcac caacggagca aagccccaca gtccaggact gctaccatgg tgatggacag 3960

agttatcgag gctcattctc caccactgtt acaggaagga catgtcagtc ttggtcctct 4020

atgacaccac actggcatca gagaaccaca gaatactacc caaatggtgg cctgaccagg 4080

aactactgca ggaatccaga tgctgagatt cgcccttggt gttataccat ggatcccagt 4140

gtcagatggg agtactgcaa cctgacgcaa tgtccagtga tggaatcaac tctcctcaca 4200

actcccacgg tggtcccagt tccaagcaca gagcttcctt ctgaagaagc accaactgaa 4260

aacagcactg gggtccagga ctgctaccga ggtgatggac agagttatcg aggcacactc 4320

tccaccacta tcacaggaag aacatgtcag tcttggtcgt ctatgacacc acattggcat 4380

cggaggatcc cattatacta tccaaatgct ggcctgacca ggaactactg caggaatcca 4440

gatgctgaga ttcgcccttg gtgttacacc atggatccca gtgtcaggtg ggagtactgc 4500

aacctgacac gatgtccagt gacagaatcg agtgtcctca caactcccac agtggccccg 4560

gttccaagca cagaggctcc ttctgaacaa gcaccacctg agaaaagccc tgtggtccag 4620

gattgctacc atggtgatgg acggagttat cgaggcatat cctccaccac tgtcacagga 4680

aggacctgtc aatcttggtc atctatgata ccacactggc atcagaggac cccagaaaac 4740

tacccaaatg ctggcctgac cgagaactac tgcaggaatc cagattctgg gaaacaaccc 4800

tggtgttaca caaccgatcc gtgtgtgagg tgggagtact gcaatctgac acaatgctca 4860

gaaacagaat caggtgtcct agagactccc actgttgttc cagttccaag catggaggct 4920

cattctgaag cagcaccaac tgagcaaacc cctgtggtcc ggcagtgcta ccatggtaat 4980

ggccagagtt atcgaggcac attctccacc actgtcacag gaaggacatg tcaatcttgg 5040

tcatccatga caccacaccg gcatcagagg accccagaaa actacccaaa tgatggcctg 5100

acaatgaact actgcaggaa tccagatgcc gatacaggcc cttggtgttt taccatggac 5160

cccagcatca ggtgggagta ctgcaacctg acgcgatgct cagacacaga agggactgtg 5220

gtcgctcctc cgactgtcat ccaggttcca agcctagggc ctccttctga acaagactgt 5280

atgtttggga atgggaaagg ataccggggc aagaaggcaa ccactgttac tgggacgcca 5340

tgccaggaat gggctgccca ggagccccat agacacagca cgttcattcc agggacaaat 5400

aaatgggcag gtctggaaaa aaattactgc cgtaaccctg atggtgacat caatggtccc 5460

tggtgctaca caatgaatcc aagaaaactt tttgactact gtgatatccc tctctgtgca 5520

tcctcttcat ttgattgtgg gaagcctcaa gtggagccga agaaatgtcc tggaagcatt 5580

gtaggggggt gtgtggccca cccacattcc tggccctggc aagtcagtct cagaacaagg 5640

tttggaaagc acttctgtgg aggcacctta atatccccag agtgggtgct gactgctgct 5700

cactgcttga agaagtcctc aaggccttca tcctacaagg tcatcctggg tgcacaccaa 5760

gaagtgaacc tcgaatctca tgttcaggaa atagaagtgt ctaggctgtt cttggagccc 5820

acacaagcag atattgcctt gctaaagcta agcaggcctg ccgtcatcac tgacaaagta 5880

atgccagctt gtctgccatc cccagactac atggtcaccg ccaggactga atgttacatc 5940

actggctggg gagaaaccca aggtaccttt gggactggcc ttctcaagga agcccagctc 6000

cttgttattg agaatgaagt gtgcaatcac tataagtata tttgtgctga gcatttggcc 6060

agaggcactg acagttgcca gggtgacagt ggagggcctc tggtttgctt cgagaaggac 6120

aaatacattt tacaaggagt cacttcttgg ggtcttggct gtgcacgccc caataagcct 6180

ggtgtctatg ctcgtgtttc aaggtttgtt acttggattg agggaatgat gagaaataat 6240

taattggacg ggagacagag tgaagcatca acctacttag aagctgaaac gtgggtaagg 6300

atttagcatg ctggaaataa tagacagcaa tcaaacgaag acactgttcc cagctaccag 6360

ctatgccaaa ccttggcatt tttggtattt ttgtgtataa gcttttaagg tctgactgac 6420

aaattctgta ttaaggtgtc atagctatga catttgttaa aaataaactc tgcacttatt 6480

ttgatttga 6489

<210> 2

<211> 150001

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 2

atctttcagc ctctatatta ttttattgtg atttttaatt tccttgaatt ggattttgcc 60

attgtgctaa atcttgatga tcttcatttg tatccgtagt ctgaattata tttctgtcat 120

ttgagttagc tcagtcttgt taagaaccct tgttggaaaa ctggtgcagt tgtttggagg 180

acatatgacc ttctggccat ttgatttatt ggagttctta cgttggttct ttctcatgtc 240

tctgtgtggg tgtttcttta actgcagtgt agattgagta cagccaatag acttcttctt 300

tggaggtttt cacagggcca aggccttgta cagggtcttt atttgtagct gacttcttgt 360

ctttggtttc atagtggggc atgttagcaa aatagttttg ctgttgaagt tttggggtgt 420

gatccatttt ttattttaat gattgtgtat ttcctttata cctaaaacaa gcagaaaacc 480

agtaaaggtc tttgagtctc tgaattcata actccagcat tcatattgct tcctcaggta 540

agtggggttt tcacccagcc cttaagggtg ttagattatt ttttatgtga aattagccag 600

attgtatttc taaacatgat gtaaaacaat aatgacaaaa gttataataa actagccttc 660

ttaccaaatc cacatgtcta atgtgtgtgg gagggtgtta ggcaggggac ctgcagctaa 720

gggagaggca gacaggcccc atggccccaa atctaggata gtatttggta ttggttgatg 780

ggtgagagaa agagagggaa catctgtgca ggatgtggta tcagcacctg gactacatct 840

tagggattcc ttcttcattt ttcagtatgc cctgacaata attatatcta tcagacttac 900

ccccttgacc actggaacac taagactgtt ttgggatctc tgcctgactt tctcagaggt 960

gctggtgagg acattatgag tctggaacct agaaaagcgt tctgactctg ctgactttct 1020

cagaggtgct ggtgaggaca ttatgagtct ggagccctag aaaagcgttc tgactctgcc 1080

actagccaga cagacctgga ctaggcacgt taactctttg tatgacttga ctccaacccc 1140

tcatttgtaa aaccagcatt ttcaagtggt gttttccaca tcagcctttt gcataagctg 1200

tcatttgaag aaaggttttt gtttgtttgt tttttgttta acaaaaaggt taaaaaccac 1260

tggtctagat aattgcaaag tttgctttcc tttttctgtg ctttttctac tatttttaaa 1320

atgtcatcct ccttggtttc ttgatccccc tttctgcact cctgagtctg ggaacactga 1380

ggccaactaa aaggaaactt ggcaaaagag gaacaccttt gggtgtgcca ggctgctccc 1440

agtgttttgc acttataaaa atttaaatgc tgcaaacctc taagacttag atattattgt 1500

tcctatttta caagtgagga acctgaggct cagagaaggt gcaggatggc acagggagac 1560

ctgaattgga accctggttc ccacttactg gctgtcggga cttagaaaag tcatgaactc 1620

tcattgattg ttttcttata tgaaatgggg gctgcagggt tgtcggggga gaaacaataa 1680

gaatgtgcat caagtgtcga gcacgtgcta cgcactccat catggcagct cctactaata 1740

tacagaatag agttgtatct aacatgactc tttcttgcaa gtgacagaaa atccaactta 1800

agatggatta agcaaaaaag gggaattctt gttgagctga aaagtcttta ggctcacatg 1860

atggccccag ggcccaggcc ctgtccagcc atgcagtagg catcatcctt gggcacaaag 1920

gtgagattct tgtggtggca gatgctgtgg cagctcttgc tttgccagga aagactgagg 1980

aaggccactg tccccattaa gtgaacaata gttggccagg tctgagaggt tgaacttggg 2040

tcacaggcct gtccctgaac ccatcactga ttggctccaa cctgcatcag ctattacatg 2100

ctagaggtgg aggcaggacc ccactcatac ccagaagggc aaagggtgga tccctcaaca 2160

ggattatggg atgtagggtg atagactgct gggcagccag aaagcaaaca gatcctctcc 2220

aatacctcaa ctgatgaaag caccaagcta aaatcataag gatctgggtg tgaattctgg 2280

ctctaccatc ttccatgtga cattgggcag ttatttaatc tcttttagcc ttggctttct 2340

tacctgtact aacatataag gtgattgtga tgagcatcat catcgtcaac atcatcatca 2400

ccatccacat tgccaccacc actcccatta tcatcttcat caacatcatc accaccgcca 2460

ccatcaccat tatcattacc accaccgcta tcactattat catcaccctc aacatcatca 2520

ccatcatcac tatcatcacc accaccatca tcgttactac cactaccacc accatcatca 2580

ccacagccac caccaccatc accatcatta ctactcagca ccaccatcat cattccacca 2640

ccatcaccat cattccacca tcaccattat cattaccacc accactgtca ctattatcat 2700

caccctcaac atcatcacca ccaccatcat cattactacc accaccacca ccatcaccat 2760

catcatcatt ctaccaccat caccattatc atcaccatca ccatcaccac cgctatcatc 2820

atgataatca ttatcattac caccaccatt agcattatca ttaccaccac catcactatc 2880

actatcacca tcaccacgac cactaccacc atcaccaaca ccatcattac tacccaccac 2940

caccatcatc atcattccac caccatcaca attattacca ccaccaccat caccaccacc 3000

accaccatca ctatcatcat cagtagacat catataacca gtttgtagct ggcccagagc 3060

ctacttgctg tttcttctgc cccacaacca tccacacatt tctaaccacc atcccccact 3120

aggcttctgc ctcgcctggt ctcacctgca ggtccactga gaaaatgatt ctcagaacac 3180

taactagacc atgaggtgcc acaaaacata actcaggcct gttcatcaat tttctacatg 3240

tcaataatga catcaggtca attggcgttc tcagcctctg agagggaggt caaagttttc 3300

ctgctctccc cttcatgttt ccaggtgttc cctgacttgg atcaaatgca gagtttggag 3360

gtgttgaggc caaggggatt ttccaggtca gtcgtcatcc acaatcaatg gactgatcct 3420

gccgctggac ttaccctgct gccctctccc caaggcccca tcagggaggg cttcaatcct 3480

cttgtcacct gtggcctacc tgccctcaga gatgacatct ctatgtcggc cactggatgg 3540

cagcacctac tcgcagacca catcaacttt cctggcaact tgcggtaggt tttcaccatt 3600

atcaggatgt ttgccttgct caaatagcag attctagaga acggtgctcc ctcacacaac 3660

tatgtagtcc aggtgatgca ccctctgccc gatgcttggt agtcagaaac ttccatcatg 3720

cagctctgcc cagattgagc tgagctggcc tctggagtga ggtgctggga caaacatctt 3780

ccatgctgct catgtcaact ccagatgcag tcaggtttct gaaccaaagt caatgatcta 3840

agtgcagtca aaggctctgg gggaagaaag agagagtgcc tcatctcttg cctgtgccat 3900

gctcgcaaag caaggatttt tgcaaaattc taatgaaagc tgggcttgca aaattagaaa 3960

actggattat ttgtgagaac actgaaacat ccctgggtgt gtccatctgg aaaaacagca 4020

tttcctctgg caattttgca accgttctat ttgaatttgg caaagaaaat aaagcagttt 4080

ttcacaaaag aataaacaca accaggagaa tcttcactct cccaaattgt caaagaagta 4140

taaattagaa aatgaatcag gacaatttca acctgttaga ttagctaata tttaaaaatt 4200

gaacactcat acaagtgtgg tgaagtgatt gttttctagt gacattttac actgtcataa 4260

ccttctagaa aataaattgg cagtgttatt gggagacaga aatatgtcta tataatttat 4320

gggaacttag gctcagaaaa tattaaggaa taagaatgaa ctttatgaac aaagatgtgg 4380

agggttggaa gcaagagggg ggccaacgcg cacggggagg aagcatttgg gcagtgactc 4440

cgcagaccca ggctcaggtt gaactagaca acctccttac acctcagttt ccttaactgt 4500

agagcaggag tgatggaact gcctgtttca taggactgtt gtgaggatga agtgagatac 4560

accacattat aagcttgtgc ctggaaagga taatgcttag taaatgatga ctattctttt 4620

ttattgcaat aaaatgtaca cagcgtaaga gttactattt taaccatttt tgcagggtac 4680

caccaagtgg catttagtac attcacagtg gtgtgcaacc atcatcatat ttccagaata 4740

ttttcctcat ccccaaagga aacctcatgc tcattaatca gtagctctcc tttaaaatat 4800

tagttatgaa gatcatagca ctatacaaaa ctcattatgt aatgttgagt gaaaaaatca 4860

gggtgtgaaa ttttgtgata tgatgtaatt agtgaaagaa gcatacaaaa agtctgaaaa 4920

tataaaaaca atagcaattg catttctcag actctacatt taaacattat tctttatggt 4980

tttaaaagca aagaaaaagg taaagaaaca acaaccaacc gcaaagcacc atgacaaagc 5040

tcagattgtt aaatccaggt ttttggaaca tagactctta tatgacgttt acactctcca 5100

gggttcagag agtctggcag cattgggagc tgccttgtgt tctacagcct cacggacaga 5160

caggaggtcc atcaccactg ctctgttctt ctggagtttc cttgtgaaca tgttgtggac 5220

gtagttacca tttctttcat ctttttaaac acaggtacct ttggggctgg ctttctcaag 5280

gaagcccagc tccctgtgat tgagaatgaa gtgtgcaatc gctatgagtt tctgaatgga 5340

agagtcaaat ccactgagct ctgtgctggg catttggctg gaggcattga cagttgcaag 5400

gtaagaaaag atcaagagac caaagttagt cttgtgctct cctgtctcag tctcagtccc 5460

ttagacttga gtcccaaagt agcgaattca agtaggattt aatcaatgga agaccccagt 5520

ctaagtgttg ctcagaaact ccctagatct gtcccaaatg tatattcaga tcatccaagg 5580

ggacttcttg gggcttgagt tccagatcag cagcaaggga gccataagtg ccataactac 5640

ctcagaccac tcaccctcct ggggtgtccc ggtggccagg gactaaagtg gtgatttttc 5700

tggtagggaa ggaggtagag ggtacaggac agagactaac tgcacacaat atctgagact 5760

ggagctcaga tattgctgat gatcagagtt ggcgtgtctc cccaattgat ttacaactgg 5820

ggcttggata ctgttttaaa cgggaggagc ctcctaacca tcttgacaca accactgacg 5880

tgactacact agagatagac tctttccact taattctacc actcttgctt tacttcatga 5940

gaacgaaaat gtaagattgc accatgaatt catttgcgga aagattgata ctatgctttt 6000

attttatttt attttatttt attttatttt attttatttt attgagactc tcaccccggt 6060

tgaagtgcac tgacgtgatt ttggctcact gcaacttcca cctcctgggt tcaagtgaat 6120

actccagcct ccctagtagc tgggattaca ggtgcccacc accacgcctg gctaattttt 6180

gtatttttag tagagatggg gtttcaccac attggcctgg ctggtctcaa actcctgacc 6240

ttgtgatcca cctgtcttgg cctcccaaag tgctgggatt acagagttga gccaccgcac 6300

tcgaccctat gttttatttt taaaaatatt tatttattta tttaagccac aactactaga 6360

ataggaagga ttgatatttt attaatttta tttggtattt attatttttt tttctttcct 6420

gagacattct tgctctgtca cccaggctgg agtgcagtgg cacattcttg gctcactgca 6480

acctccatct cctgtgttca agcaattcta gtgcctcagc ctacttagta gctgggatga 6540

ctggcatgtg cctccacacc cagctaattt ttgtattttt tgtagagaca gggttttggc 6600

atgttgccca ggcttgtctc aaactcctgg cctcaggtga tccatctgcc gtggcctccc 6660

aaaatgctgg gattataggc atgagccacc accccctcct ggaaggattg atatcttata 6720

acataattta taattacaga aaacatgtga gttcactagg aataaataaa ttttgaagat 6780

aataaaagat tttcacttat gttgtcattt cggcacagtt tggtatagga tgtggagatg 6840

ttaacattta tacctagctt gctcgtaaac taagacctga aagggttgtg tctatcagct 6900

gcacccctgg gtagcgacac aacctcggga aggcctcagc cccctcctcg tacagcactg 6960

cctgttggaa agcttgaggg aggctatgga tgtgcagcac ttggcagagg gtctggtcat 7020

ggaagttacc agcaaatatg agctactttt atgattttat tttatccaaa agaaagagaa 7080

tgaaagaaga ggggaggaaa caagactaat caggaaagat gaaggtctag gggtgaggga 7140

aggagtaagg agacataaag gcaatgtgga gcagctgagg ggggaaatgg ctttcaccac 7200

ttcccagcat ctattgacat tgcactctca aatattttat aagactctat attcaaggta 7260

atgtttgaac cctgctgagc cagtggcatg ggtctctgag agaatcatta acttaatttg 7320

actatctggt ttgtgggtgc gtttactctc atgtaagtca acaatgtcct gggattggga 7380

cacactttct gggcactgct ggccagtccc aaaatggaac ataaggaagt ggttcttcta 7440

cttcttttat ttctgaaatc aggtaagaca tagttttttt aaattataag aattattttt 7500

tctcccacaa tgtagtaaaa atacatatgc catggcttta tgtgcaattc atttaatttt 7560

tgattcatga aattcccagt tcaaaatctt gtatatgatt gaaaaattct taaaaaaata 7620

agtttaattt ccccgtgaag actgtcacgg tgctggaatg aatgggcaga aaaaataatg 7680

gttgattttt ctaatctaaa agagtgtgcc tacatgatgg ccagtctggc tgaaaaataa 7740

atagccattg tagctaacta tgcaaaggat ggctaagctc ttcgcttggt tctcagtttc 7800

attaatttat atcatctctg ttcaggtgcc atgctcccct cactagcaag ttgaaacaat 7860

gaaataactc tttgaatatg tttggttcct tgacctgttc atggagtggg actcagcatt 7920

tctctctttg ttatggcctg agtaaggctt tccatcggta tacatttgct tcttatccct 7980

ggagaaatta tacacatcca tttgccagat gatatacgca tataatgatt caacaaatac 8040

tcagggtatt tgttgagtgg gttaggtccc cacattttta tacatacata cacacataca 8100

caccgtgtgt gattgtgaat gtaagtgtgt gtcctttaca aatactagct tatttagctc 8160

atggtatagg tagggtagca tagtcatccc cattttataa acaaagaaat ctagacttag 8220

gaaaatcatg ttatttgtct cgtgaccaaa ttcccaaatc aaggaaataa agaaacctgg 8280

atttaagcca gatttccaag aaaaaatcta gggctcttct cactttttca tctttgttcc 8340

aacatttgaa aaaataaatc taaacacatt ccaatgtaac tgaagagcag gttaattgtt 8400

tgccacttgc agaatccaat taagaagaga gaagtctggt ataaagaaag tgatttgctt 8460

ccaaagctag cttaggggaa gaaatgcagc agtcctgccg tactacttca ctttaggagc 8520

agaaagtggc acttttaaaa ggcaacagag gaggcgagca aggattcagg ggtccatgct 8580

agcttgggca ccttatccac caggtagttg agcagttgcc tgctggtgcc tttgtgagca 8640

gggtgttgtc ccttgaggca aatctctgga gggtgagagt tttgtagtgg gcatgctttg 8700

gtttataaat cacctgtgaa ctcaggagtt ccatcttgaa gcacatacat agttagatga 8760

acttgccctg cagggagagt ctgatgaaag ggaggtagat gcttgcaatt taatctataa 8820

attaccagat aaaattttac aagttgactt taaagtcaaa cacatttgaa tttagtggaa 8880

gccattcaag aaaatatcaa agaaaataca gagcaggaga agattaagca aagagttttt 8940

tggggaaatt ggtgtctatg tctgtgtgtg tagggagtgc aggggatatg aatattctat 9000

ttcagcccat ggaaactagg atgtagatca ctgtgaactt attcagcagg ctacacccaa 9060

aggctagaac aaacttctct gccacaggat taacatatgt tttaatcgac ctggggggca 9120

cattctctga taagctcttt tggaaagcca ggctttctgt ggacgtgtta tctttccaat 9180

gtgtgctgga atgcccgggg agaggaaaaa gtttctttta cagccatgct cagtgagaag 9240

cggagaaaca tcttctattc acaaattgct aagtctttta cacatgcaaa tatgcataca 9300

cattcacaca ccacagtgag gaagaaattc tcacaccatt aataaaatac atttacttca 9360

gtagcaatat acatctacat tttgcctata atataaaagt atttttccta ttaaaagatt 9420

tgtttaatgt ttcttcacca acaaataaac cctattaaat ccccattgcc atatgagccc 9480

tggaggtgaa tcagagaaac aaaaggattg tggaaaaatc atcaggttaa aaaaagaaaa 9540

attgattctg ttttgggata tttcctagca acatgagctg gggaggggat ctcagcagtg 9600

atgctctatg aagcataata aaatgacaca gttacaggta acttagttaa agggggaaat 9660

aaatggaagt ttcctctttt tgaatatcaa ttgtagcctg ctctgctaca tttcaaaaac 9720

actcttcaaa atgtttaact gaactcactg taggaagcac cttattaatt tattgtgtgt 9780

tttgaagtca cactgtgagc tatagaattt acccaagcac aactcttcct ggaaaagaga 9840

gttcaaatga gaaacagtgc ggggtgaaga catggatatg ggcctaaaat atctatttct 9900

caatgatatt ttgatatatc tatcaagtgc tttttagtgg attaggttca gaatgcatca 9960

gccaatgcct gttcaataat ccagttttcc agcatagagc atattaaatt gaggaaggac 10020

aaagtcacag aggtggggag caggtggact gtggccaagg actttgcatg aaacagtgag 10080

cgtgcatcct cctccttgcc ctgccctcat ggtctgtgta ctctcaggag gtcaggacag 10140

gcctttctga gaatgagaat ctgttcatct gcctttctac tggatacttg tcatcggcat 10200

acaaacacat gttctctgca gtgtgtcatc tttcagaacc tcccctgacc ctgtattccc 10260

tagaagtctc gctgctttca gagccaggct tctctcctgc tgccaccccc actgctcttc 10320

tagtcactct ttaacccact ccatctgcat gtggccccca ccacacccct caaagtggtc 10380

aaggttgtcc tgttgcttaa ttccatggaa gcttggctat cttcatttta ttagcctctt 10440

ttggcctctc accctgtgaa aatcactaca ttttgtgcca gagatggagc tggcatctcc 10500

aggcttggaa gagggctgct gaagctcagc caggtgtcct aaggagcctc aggacagggg 10560

atgctcagta gccttgcaat gggaacacag ctgagcccca cttggccacc ctttgccaca 10620

accaggcaga aagcagcttt tgaacagatt tgttgcctca gatttgatct caaagaaaaa 10680

tcgtgggcag tattggtccc aggttctgct tttttacaat ttcctctgaa atctggatgc 10740

ctatcaacac cttggaaaaa ctgaattctc cccaactaat agtggtgtgt cactgtagta 10800

agcctagtac aaaaatggcc ttctttgtgg aggagcttca tatcctccat tttttttttg 10860

cttaattttt gcccaagatg agaacataat ttagttcact ttttatttat tcccaacatc 10920

atccatgcac caacattttt gtaactaaag gagggaccat tcagaagatg cttatcaact 10980

gtcaaagtga cagtgttaca accaatgcac atattgtaag aaatcaaaca atggcctcca 11040

aggttcattt ctacacaggg attagcagat caacatcaat cttggcaaca cagttgccac 11100

tgatggtgtc ttattttttt tatcatgaca tggcaatcaa gagcaaacat gatttattct 11160

tatttaagat tttatggtta gactaggcag atagctagat atgagcagga ggtggaagcc 11220

cctgagagaa tggaggtctg gagaatctga aaccccagag attacccaag tcctgcatgc 11280

tagacatgag tggaggaggg ggaataccta ggtagaaaag aatgcccctt aagatgccca 11340

gcagtcgctc actgtgcagt taacttttca gaatgctgct agatacatgc tgatagggag 11400

ggaagagggc aaaggagaaa ttcctaagag atacacggtt gcagttagta tacatctgag 11460

tgctatacaa ccttctttgg gtggtggcaa gaagcaatgc agccattacg tagaattcat 11520

atcaaacacc tgtatcacag gtgttaaaga aacaagaaac attgtacttc ttgtattctt 11580

aataatgatt tgcaatattg tctttagtat cactgcaaac ctctataaat atgattttta 11640

aaaagtattt ctttaggttg gaattacttc tacgcattga cttatcttcc tgggtttcat 11700

tagccgtacc cgttgtactt tcttccttac cactgtttat ctcaaactct tgagattaaa 11760

gtatgggctc aggagggagc gaggagcttc aggactctca cggacctcca gcacagtgta 11820

gctgccttat ggaaaagtgg ccacactgtt ttctgcactg gtccctgccc ctactattcc 11880

tcactgggca gagcacagcc accctggccc tgcctgaaca ttttagtcag tgttggctct 11940

gtgcttctct ggggaggaaa tccaagagac aacccacagc ccctctgcca tttcagctgc 12000

agcagtacca ccgttaatgc ccttgggctt gagaaagaag ggacctggcc acttccctga 12060

cacctccagc acacagcagg gaaagaattc cagtttctct ttcttgtgag ctttcacctg 12120

ctactcttca ccaggcaagg ctcctggctt gggcccacag tgcaggcacc tcgaactcag 12180

ttgaacattt ccactggctg cactctgtgt ttttgtgggg tgaagctccc agaggtgact 12240

gaaagtcctt ctgccactaa cactgcagtc atactgccct tgctgtactt ggactaggga 12300

aggaaaaaag atcctgagtg ctttactcac accccagtgt gccccagcca ccctatggaa 12360

aagaggccag tgtgtcatcc ctgcaagcac cctgaggccc ctgcccctgc tgcccccaag 12420

ctgtagagcc agaatataaa gctggcagaa aaatgtaaaa aggctagact ggcttagcct 12480

cccagcctac atctttctcc tgtgctggat ccttcctgct cttgaacatc ggactccaag 12540

ttcttcagct gtgggacttg gactgtcttc cttgctcctc agattgcagg tggcctatta 12600

tgggaccttg taatcttgtg agttaatacc acttaataag ctcccctttg tgtgagtata 12660

tctatatcta tagatagata taggtatact cactatatat acacatatat acatatactc 12720

tctctctctc tctctcatat atatatatat ataatctcct attagttctg tccctctaga 12780

gaaccccgac taatacagat tttcatacca gaagtggttc ttgaggaaca gaatattaag 12840

gatggaattc tttcattggt tttgggactt ctggtgttgg ctgattaata tgattagacc 12900

aaaaaatgct aaggactcta cttctaatag tatggagaac actgatagta cttggcctga 12960

attgtttaga gagttatgca aaataaatgc atttgacact actgattcat cacttatgag 13020

aggcaaggag tttagtgact ctatacataa tacctttgac tatatgtgga gaaccaagga 13080

acataatgaa gttggttgat tgctcctaag ttctctggag aaagagatga aagaaaatga 13140

tgatctcagg ggatctgtct cccaccttca gaagcagata ctgagccaca aatctgctaa 13200

gattgccctg aatgagagtt ttaactcctg tagagaaaga gttgaaattg tgaaaaaaca 13260

gagacaagct gttatcatgc gagtagctga tctgcaacaa gaggtgcatg cacagccttg 13320

ccaggtgttt actgttaaag tgagggcatt gactggaaaa aaatgggacc ctggaacttg 13380

gagtggggat gtgtgggaga accctgatga agctgaggac actgagtttg tgaactctga 13440

tgaaactttt ttgccagaag aaacagtttc cccatcccca gtagtggtaa catcccctcc 13500

ctgacccgtg ctgccattag cctttccacc tttgtctgag gatgtaaacc ctgcactgct 13560

tgaggcaaca gtgatggcct tccctgaggc agctgccagg caagataatg ttgattctcc 13620

tcaagaggca cccctaatgc ccctgaatgc ttctagacct ataactaggc taaattcctt 13680

gcgggcccca gaggtgaggt tcagagtgtg acccatgagg aggtgcatta tactctaaaa 13740

gaactgctta agctttctaa tttatattgg cagaaatctg gagaacaggc atgggaatgg 13800

atattaaggg taagggataa tggtggaagg gacatagagt tggatcaagc tgaatttatt 13860

ggtttggccc tactaagtag ggattctgca tttaatgttg cagctcgggg acttagaaaa 13920

ggttctgata gggccgggag cagtggctca cgcctgtaat cccagcacct tgggaggcgg 13980

gggcgggcag atcacgagat caggagattg agacaattct ggctaaaatg gtgaaacccc 14040

atctctgcta aaaatacaaa aattagctgg gcatggtgat gcgtaactgt aatctcatct 14100

acttgggagg ctgaggcaag agaactgctt gaacctgtga ggcagagatt gcagtgagcc 14160

aagatcgccc cactgcattc cagcctggta acagagcaag actccatttc caaaaaaaaa 14220

aaaaaaaaag ttataatagt ttatttgctt ggttagctga aatatggatt aaaagatggt 14280

ccaatgttag tgagctggaa atgccttggt ttaatgtaga ggaagtgatc caaaggctta 14340

gggagattag gatggtggag tggattagtc actttagacc tactcatccc agctgggagg 14400

gtccagaaga tacacccttg gccgaagctt tgtgaaatag atttgtgaga gcagcacctg 14460

tatttttgaa gagcccgtaa ttgctcttct ctgtatgtca gatctaacag taggaaccac 14520

agtcactcaa ctacaaaatt taaatacaat gggaataatt ggatcctgag gtggcagggg 14580

ccaagtgttg gcactgaacc atcaaaggca aggtgggcat aactaccata atagacagca 14640

gaggcaaagc agccatcaga atagtctgac tcatgtagag ctctggcatt ggctaattaa 14700

tcatggtgtt cctagaagtg aaattgatgg gaaacctact gtattcctac ttgatttata 14760

taaacaaaaa actgccaggt agaatggact aaagactaat ctgaattata aaaacagaga 14820

atcatgggcc ctcaatcaat ttccagactc gaacctgtta cagttccaga acccactgaa 14880

tgaaggggag gctggatccc cttgaggaag gacaccacta ggctactgac aacttatgct 14940

gttactcttt ctcccatcct tccctaagga gacctctggc cttttaccag ggtaactgtg 15000

tgtactggag aaagggaagt aatgagacat ttcagaaagt actggacact ggctctgagc 15060

tgacgttgat tccagggtac ccaaaacgtt attgtggttc cccagttaaa gtaggggctt 15120

atggaggtta ggtaattaat ggagttttag ctcatttctg acttacagtg gttccagtgg 15180

gtccctggac ttatcctctg gtcattttcc cagtgccaaa atgcataatt tgtatagaca 15240

tacttattag ctggcagaaa tgccacattg gctccctgac tggtaggatg agggctatta 15300

tggtgggaaa ggccaaacag aagccattag agctgtctct acctagaaaa ataaaaaaat 15360

caaaaacaat atcccatccc tggagggact gaagtgatta gtgtcaccat caaggacttg 15420

aaagacgcag gggtggtgat tcccaccaca tccctgttca actctcccat ttgacctgtg 15480

cagaggacag atggatcttg gaaaatgatg gtggattatt ttaagcttaa ccaagtggtg 15540

actccaattg cagctgctct accagttgtg gttttgttgc ttgagcaaat taacacatct 15600

cctggtgcct ggtatgcagc cattggcttg gcaagtggct ttttctccat tcctgtccat 15660

aagacccacc agaagcaatt tgccttcagc tgacaaggcc agcattatac ctttaccacc 15720

ctacctcagg ggtgtatcaa ctctccagct ttgtgtcata atcttatttg gagagacctt 15780

gctcgctttt cacttccacg agatataaca ctggtccatt acattcatga cattatgatg 15840

attggataca gtgagcaaga agtagcaaac acactgaact tattggtgag acatttgtat 15900

gccagaggat gggaaataaa tccagctaaa atttagggac tttctacctc ggtaaaattt 15960

ctagggttcc agtggcatga gacctatgga gatattcctt ctaaggtgaa gcataacttg 16020

ctgcgtttgg cccctcttac aaccaagaaa gaggcacaat gcctggtggg cctatttgga 16080

ttttggaggc aacacattcc tcgtttgggt gtgttactct ggcccattta tcgagtgacc 16140

tgaaaggctg ccagatttaa gtgcagtcta gaacaaaaga aggctctgaa acaggtccag 16200

gctgctgtga aagctgctct gccatttggg ccacatgacc ccgcagatcc aatggtgctt 16260

gaggtgtcag tggcagatag ggatgctgtt tggagccttt ggcaggcccc cataggtgaa 16320

tcacagtgga gacctctagg attttggagc aaggccctgc cacttctgca gataactact 16380

ctccttttga gagacagcta ttggtctgtt attgggcttt ggtggtaact gaacgtttga 16440

ctgtgggtca taaagtcacc atgctacctg aacctgccta tcatgaactg gttgctttct 16500

gacccatcta gccatgaagt gggtcagcac agcggcattt catcatcaaa ttgaagtggt 16560

gtgtatgtga tcgggcttga gcaggtcctg aaggcacaag taagttacat aaggaagtgg 16620

ctcaaatgcc catgttctcc actcatgcca ccctgccttc cctcccccag cctgcaccaa 16680

tggcctcatg gggagttccc tatgatcagt tgacagagga agggaagact aaggactggt 16740

tcatagatgg ttctgcacga tatgcaggca ccacccgaaa gtggacagct gcagcactat 16800

atccactttc taaatgcatg tgtacacttg tgctaagaaa atatctttat tttatttcct 16860

ttatttttcc tttatcatgt gaccttagat ttatggactt cacatcagca tttaagcatt 16920

taagtgttgt tcatatcagc atttaaatat tgttaacctt atgtaataac ttttggtttg 16980

gggattggtg cgtttctggt tgtatgagga tagttgtatt atattaggca taattatgac 17040

cttattattg tctttatttg aagattatgt atgatttcag gatgtgtgta tgggttcaag 17100

ttgacaagga gttggacttg tgatggttaa tactgtcaac ttgattggat tgaaagatgc 17160

aaagtattaa tctcggttat gtctgtgagg gtgtggcaaa aggagattaa catttgagtc 17220

agtgggctgg gaaggcagac ccacccttaa tctgggtaca caccatctaa tcaagttcca 17280

gtgtggccag attgtaaagc agggagaaaa atgtgaaaag actagactga attagcttcc 17340

cagcctacat ctttctcctg tgccaaatgc ttcctgctct tgaacatcgg actccaagtt 17400

cttcagcgtt gggagttgga ctggctttct tgctcctcag cttgcagagg gcctgttgtg 17460

gaaccttgtg atccgctgag ttaatactac ttaataagat cccctttata tacatataat 17520

atattatatt atatataata tatataatat atattatata taatatatat aatatattat 17580

atattatata taatatatat tatatattat atataatata tattatatat aatatatatt 17640

atatattata tattatatat aatatatatt atatataata tatataaaat atatatatat 17700

cctattagtt ctgtccctct agagaaccct gactaataca atttatgtca ttaatctcat 17760

ttattgattt gtatacattg aaccaacctt atatcccagg aataaaacct acttgattgt 17820

ggtggattag ctttttgatg tactcttgga ttcaattgct ggtattttat tgagaatttt 17880

tgcatctgtg ttcatcaagg atattggctt gaagttttct ttttttgttg ttccatatca 17940

gaatgatgac gacctcatag aatgagttag tctgtcctct tttatctttt ggaattgttt 18000

caggaggctt gatatcagct cttctttata tgactggtat actttggcta ggaatctctc 18060

tggtccaggg gtttttctgg tgtaggtttt taattactga ttcaacttca gaactcatta 18120

ctcattattg agttctaaaa ctcactttca tgtactcttc aaaagactgt cttcttctgt 18180

tgttgagcgg ggtgttctct caaggtcgtt taggtgaagg tggttgctgg tgttcttctg 18240

tatccttact gcttgtcttt ctcttttttt attgactact gaggattaat ggtgatgtgt 18300

ccaactttaa ctctagatta gtctatttct cttttagatt gtaactctgt tttatatatt 18360

ttgaagctct gttgttaggc atgtgtattt ggattgttag gtcttcttga tgatgacctt 18420

tatcattatg taatgtttct tcttatctct ggaagtattc gttgttctga agtctatttg 18480

tgctgatatg aatacagcct tcacagctct attttcacta gtatttgtat atctttttct 18540

cagcttttaa attgagatgt tcagaccatt tgcattaaag tagttgttaa taggattaaa 18600

tttaaatcta ccattaagtt ggttatttct ctttgtccca tttaaacttt gttccttttt 18660

tcatattttt ctgccttcat ttatattgag tttatctcca cgacttactt attaaattaa 18720

tttttaatgg ttttagtatt ttccacaatg tttataatat atactttgat tttttcacat 18780

tccaccttca aatgacagaa ttatactgga tatatagaaa tcttacatca ttgcacttct 18840

ccttcctccc tctcaaaatg ttgtgctatt gctctttgta atagaggctt acttctatta 18900

tgttatagct ctcataatac attgacacta tttttaccct gaataatcag ttgtttttta 18960

aagtgattat gactacaaat attttgaata atttctttat tttaccattt ctggtgctcc 19020

ttatctttta cagtagatcc caatttccat ctggagtcac attctttctg tgaaaaacaa 19080

cctttagcat ttcttatagc acgggactgc tgttgctgtt gtctttcagc ttttctttgt 19140

ctgaagaagt ctttattttg ccttcagttt ttaaaagtga ttttgctgag tatagatact 19200

gggttgagag tttcattcct tgtatcattt taacaatgat gttccattat attccgtttt 19260

gaatagtttc tgactagaaa tctgatcttt gtttctttgt attcaatagt tcctttttct 19320

ctgactgcct ttaagatatt ctcatctttg tttttcaaca gtttgactat aatttgttta 19380

ttattaactt tttgtattta ttctgcttga ggtttcctga gctccttgga tttgcagatt 19440

gttgattttt attgtttttg taaaattcat agccattatc tattctactg ttttgttttt 19500

tttttcactt ctctctctct gtattcttct ttttggactg taagtattca aatgttagat 19560

cattcatatt gcttcataaa ccttatatgc ttcttctgct tttttttttt tgtcaggaac 19620

tctttttttg tatctgtgtt ggtttggata agttctagta gactatgttc aagtttatgg 19680

attattttgt tagttgtgtc taattgactc ctcagtgcat tcagagaatt cttcatctct 19740

gatattataa atctcttcct agcattttca tgttactctt ttctatagtt tccatctctt 19800

tgctgaaatt ctccccctat ccatggatat tgtccacctt taccacaaga ttctttaaca 19860

tattaacata ggtatcatac aaacccaaac tgatagtttc cagatggtgt cttttctgag 19920

tctgtctgtc ttgattgctt tattatttaa cagtgactta tcttccctct tcagcttttg 19980

gtgtgtcttg taattgttta atcaaacact gggtatcata aatggaggaa cagtagagat 20040

tgcagtaaat attatttatg ctttgaaatg ggcacccatc ttctgttgaa aatatgtttt 20100

gtggtcaatt gagtcaacct agtaactggt tgaactgaat ttggcatttg tgcttgttgc 20160

ttttatctta aatgcaccac aggtttaaat tcctccagtg atgggttgct gctatctttt 20220

gcttagagtg gggcctgggg tgtggaagaa ttttctcagt gttcctatct attattagat 20280

tttagcagtc actgcatgcc tgcactacag aggggatatc ttcatacaca taatctaacc 20340

ccattgaaac tgctgtttct tcttaatgaa tgctcaatct ttggtggaaa taaacaaatg 20400

ctgtatctcc tggagccact tcagtcttag tcaggttctg cagggctttg aagggaatgc 20460

attctcagta ttcttgtgcc ttatttggat ggaacttgaa cctgtggtgg gtttggagag 20520

aaagagtagc agacgtctgc tatgttgcaa tgcaggatgc tgggcacaag aaaatttcca 20580

gtctctcctc caaggaaata agatttgatc atctacctat ccctgagaag tgaagggctt 20640

tgcctgcggt gctagatgca aaaccatttt tctcccccca ttgcccagaa acttaaggct 20700

ttggcttttc tgagcagtgg tctagggaat tgtgcaaggt tttcatattt gaccctgaca 20760

gcccatcacc acctacagct tgcagtgcca aatgtatctc cctctgatct ctcctgtcct 20820

gtggtcctca tgaacattaa gaagagattt ctaaaaaaga gcttgcacat gagcatagtt 20880

tctggtgaga agaattctga tatgttaact tcctctaaac ttttaaataa aatatttcta 20940

agaattaaat aaagttctag aatgatatga atctattcct ttggtttttt gcacgtctgt 21000

ctgcctgcta atcaagagaa gagaatggtc gtaattctca gagacttttt cctgtttgtg 21060

tcataaatga cttcacattt ttttctgttc taagaactat tcagcttgat ttcttctgtt 21120

ttaattttag cagcacctga gcaaagccat gtggtccagg attgctacca tggtgatgga 21180

cagagttatc gaggcacgta ctccaccact gtcacaggaa ggacctgcca agcttggtca 21240

tctatgacac cacatcaaca taataggacc acagaaaact acccaaatgc gtatgtcatt 21300

aatcttacag taagcaaaac aaggtccaag taaaatttgt cttagaaaag gtgtgcgtca 21360

agctaacttc ttatgattaa atttttctca cacatagaat gcatggcaaa atgtctgaga 21420

aacattactt tgagcaaaga gtatgataga agagaaatgt taagctggct ctctttcctg 21480

agagtttgat aaaatcagga gaatatctgg cggtggtgag gccacaataa tggaaaatca 21540

gaatgtttag acagagtcag cttcaacaac actcactaaa ggtcaatgtg atctttaccc 21600

cttgaaattc tataattcta atctccaatt cctgaagtga aggttgtgtt ggccttttct 21660

gtcttggctc acaagtaaat gatatgtgca tatctatgga aaggcgaatc tatctttttc 21720

tatatctatg tctattccaa cgggtagaaa caccctgggt cctgagcacc agtggtctga 21780

aggaatacgg gttgccagga agagagaagc aaaggcagga aggcagatga aagtaagaaa 21840

tgagacagat gctaaacaat aaaaagtgcg ggaagataga cagaagctgg ggtctgacca 21900

caccatggcc agtctttcac acataagtga ctaccaaaga caagaaaaaa tgatttccgc 21960

ttgttggaca atagatggta gaggaccaag ggaattgcga gagagagaac aatgagatca 22020

actcaacaga tgcactggtt ttcttcctgg agacccttcc tgcactgaag ggcaggagat 22080

ggagcccaaa aaaaactgta gccatcttgc tgaacagagg agggacattg gagtttggga 22140

ttattcaggt ggctaggatt ttctaggcct gctaacaatg agaacagatt tgtggaggaa 22200

aggagttcta gaaatatgca tagaaatctc ctcgagtcat tggctaaaca tgaagctgca 22260

tgtacacaga aaatagatcc acaagaaagt agggcaaaga acatctacgg aagagcagca 22320

actacaatgg aacagtgagc tcaataaaca tgacagagct caaatagcac taagggatat 22380

tggagtttgg accacacaga ggagagagac ttcactgaac atcttgggca ttcagtagag 22440

acccaggaaa agccatactt taggagtaga attagtatat tcttagaata aaggcagctc 22500

cacacaaaca atagcaaaac tgaaaaggaa gtctccaagc atcagaatga tgtccaagtc 22560

aatgaactgc ctctgagagg aaaactcaac catctttaga ggtaaacatc aaagtcaagt 22620

ggctcagcta tgcagtatcc acagtgtgag gcctaaatat aaaacttgac tacacataga 22680

aaccttttag tgtgacccac aagcaggagg aaaatcagcc aatacaaaca gacccagaag 22740

agacagaaat gattagaatg gcataaaaat ttgacatatc actatataat aattgagttc 22800

taggatttaa gaaaacatga atatagaatg caacagacac cttatccaga gacagtaaga 22860

gtataaagag ccaaatcgaa gaactactaa gagatatgtc ttaaatgaaa aaattactag 22920

atggcctccc catctagtta gacatttcag aagaaaatac caaatgaaaa ataattgcat 22980

agaacctaca gaaccagata cacacataca aaacacacgc atgcatacac acacactcaa 23040

acatgtataa gcttacaaac acacacacac atccacaaat gctgaaaaat gaaatcaacc 23100

gagccacaca gacataaagg aaaacataaa aagatttcct acatgtggga agcaagtcac 23160

agaaaggggg aaggagattg gaacagaaat atatactgaa agcaaggatg gctgaaaatt 23220

ttccaaatat aaagaagatt aaaaaatcac ggactcaaga agctcaatgg atcagaaaaa 23280

taatttctaa aatgacaatt ataggatgcc actgggtaca tagcagttca actgtcagag 23340

ggcaaagaca taatacacag aaaaatctcg taaggaacgg gaaaaacaaa aagctgtgtc 23400

ttgctagagg aacagtgata caagtgacta atgtgttccc atcagaaaca ctgcaacctg 23460

gacacaaaag aataacatta aagtaataaa cgtaagaaag aagagctcaa ctgagaaggc 23520

tacatccagc aataaaatgc cttgaagttc atccatgttg gaggaatgca cattgtgcac 23580

tcccctaaac aaagaaaccg gaaactgtaa gactttggaa tcagcaggct tatgtaacaa 23640

aagaggtgac cctaaggaat taaggagaag aagaatagaa caagaaggga actttctgca 23700

gcctatataa tgaagaacct agcaattggc aaatgtagat gaaaatgcta catgttttct 23760

tgatcaaacg tttatatctt tttaaatgag agttgacgag ttgaagcaaa atgataccaa 23820

tatatttaac tttaccatat gtagaagtaa aaatttgaac atgtagcata aatcatgtag 23880

ggattaattg gaagtgtacc actgtaagtt tcttacctca tgcacgatag tatgtaatac 23940

taataaaagg ttaatgtgtg ggttcaaagg gatattgcaa atcctagagc aatcacaaag 24000

tttttaactc tgaggtttgt tgtataataa caatatttta tgtattcaaa agagggaagc 24060

caaggaagaa aaaaaagtct ttaaagagct ctggctctta gtacatccag ttgctcattg 24120

aatgagcttc ctggaatgga gggtctggga ctgagactag gccacatgtg tagagccact 24180

agagacacaa tgttggatcc ccatggccca taatacattt cccattttct caggcagcca 24240

caggtcatga atgtgaggat actgagaggt tggagcaacg ttcttgggag gcataaggaa 24300

gagcgaatgc ttcaagatcc ccgcagccca aactcctcag ctgctttgcc tcctaattca 24360

ttgttttttg ctcctccata gctgtccgac ctcttcagat ctcttagtct tcctgccatc 24420

ttcctttatg ccatgggacc cactgttctt tcaactcatc ccccagttct ggagtggctg 24480

tggacagcag aggatagact gagagcagga gagaaggtcc tgcccaggaa cccattctag 24540

agatactgca ttctgcctgg gagcaagttt tccagggcag ctttgagaag tcttgcagaa 24600

acaaacctac ttgaccgaca tgatatggga atgacagaca gtaatactat ttgcacaatg 24660

cttttccatg ggaaaggtag agccttttca ctaggttttg agtacatgga gtgtgagagt 24720

tgacctggaa aggttatcct ccttgatgcc atgttttctc tgaagaacta catgttcgtt 24780

gcaactccca cattagaata tgaagtccta ccgagagaga tacggagact agacagatac 24840

agatgcattt gcatgtgaat acacaatccc acaatacaga cgtcaaaacc cataccagtt 24900

attccagaga gatggattgg gcagaaggca gaaggagaat actctgatcg tttttcggcc 24960

acgtgtgtgt gttatctcag tgtttctaag aagcgtttgc tactttagat tttttattta 25020

aaaaaaatag taataatcta ttaagtatga gagatgtgca gagaggatta gtgatcgaga 25080

gccatttttg ctggtggcaa tcatatggta cttttaatgg gaatattaga aaggcaccgg 25140

taatgacctt gttgcagcac aaaggagaga gtgtggggtg cccctgcatg ttgtcccacc 25200

tcttgtgacg tgtatcgttt tggaatttcc agtggcttga tcatgaacta ctgcaggaat 25260

ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat acgagggatc ccggtgtcag gtgggagtac 25320

tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa gggactgccg tcgcgcctcc gactgttacc 25380

ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa caaggtaagg agtctgtggc cagacatcta 25440

cacgcttcga tgctgggatg aaaagccatg gaaattccca ctgatgcagc cgccttcaat 25500

ggtaaacgga tgctcgagtg ttgcctgagt tctaccatgt aggaggaagc ctccgtgcac 25560

tctctggggg agccagcgga gtgatttctg gtgcaacgtg gttgggcttt gtctttagga 25620

tgggcacaaa ccctccaggg ggatcgactt caaaattcac cttgttgtaa aacgggctac 25680

ctcagtgtcc cagccaaaat ttttattgta acatgctgtc aggtgtgtca ctctttccaa 25740

gccagtaagc ttttccgggg atttcttcaa gtagccagca ttcagagcaa tcttcagcat 25800

tgcagattct gagaaatgtg gctctggagc ctgtcaccct cgagaaacct aagagggctg 25860

cattgattcc atgtggccct gggtctatgg agcagtacat gagctcccag tgctctaagg 25920

ctcttcagcc ctaggctttg aagggagtga tttctcagta ttcttaaacc tctttctgat 25980

gacacttgta cctgtgaggg gtctagagag aaagagtagt agactcctac tttactacaa 26040

ttcaggatgc agggcatgag aggattccct ctctcctcca agggaagaag cttttggcgt 26100

gcacacatcc ctgagaagca aagtgtcttt gtcttcagtc agatacatag gaccgttttc 26160

tgccccatgg cccggaagcc aaaggccttg gctttcatga tcaacggtct agggaaacat 26220

gcaaaatttc catgtctgtc ccaaactctg cccccgacag ccaattacca cctgcagccc 26280

gcattgccaa atgcggtgcc gtttgcatga agattcagta gagtttccta gaaaggtgct 26340

acctcgtgag ctcactttcc aatgaggaat ctgatctgtt gtgtttctct aaggtgtcag 26400

gtgaaatatt tccaagaact tactacagtt ctagaatggg aggaatctgt tgctttggtg 26460

tttgtttgtt ggtcggtttt ctcacatcca tctgcctatg gataaggaaa agagaacggt 26520

cgtaattctc atagactcct ttctggttgt gtcacaaatg gcttcacatg tttctctatg 26580

ctcagagata ctcagcttga tttcccgtgt tttcatttca gcaccgactg agcaaaggcc 26640

tggggtgcag gagtgctacc atggtaatgg acagagttat cgaggcacat actccaccac 26700

tgtcacagga agaacctgcc aagcttggtc atctatgaca ccacactcgc atagtcggac 26760

cccagaatac tacccaaatg cgtatgtctt tgttctttac cataagagaa gaaagggcca 26820

agtgaagttt ctgttacaag agatgtgtct caagctgagt tctccgaact caacttgtga 26880

cagatgcaga tggcgtagca aaatgtctca ggatgattgc cttggagcta agggtctgag 26940

agaagggaaa tgttaagctc cctctccttc ctcctagttc tattgagcag aagggaaatc 27000

tggaggtgag gagatcacat tatgaagaaa gtcagaatga caaaggacca gacacttaga 27060

ttacccttcc acaacaccaa ctaaacgtca atggagactt tccagttgga attccgttat 27120

tctggcttcc acttcctgaa gggaaggttg cgtttgcctt ttctctctgg gttcaagagg 27180

aaagaatagg tgcttattta tggacaggtg aattgatctg tttctatatc tacgtatatt 27240

ccgattgtca gaaaaacact cgttcctaag taccagtggc ctgaagggat acaggttccc 27300

agcaagagaa gatccaagga aggaaggcag atgagagtca gcacagagag ggatgctgaa 27360

aagtaaaagg gatgggtgga tggagagaag cccgggtctg accacccaat ggccaatatt 27420

ttggccacaa gcgactacca gagacatgga aaaatggttt ctacatgtgg gacaacagat 27480

ggtagaggac ctagagaatt gagagagggg caatgatggg ctccactccg cagatgcctt 27540

ggctttcttc ctggataccc ttcctgcact gaatagcaag gagatggagc ccaagcagac 27600

tgtagccatc ttgctgaatg gaggagaggg attggagttt gggatgactg tggtagctga 27660

aatttttcta ggtctgctag aaataagaac tggtttgtgt ggaggaaaag agctctacaa 27720

atacgcatag aagtctcctc cagtcgttgg cctgacatga cgctgcctgt gcacaggaaa 27780

tggttccacg agaaagtgtg gcaaagaaca tttactgaga aacagcaagt acaagagcac 27840

aggaagctca ataaagaaga gagagatcac atagcactct gggatactgg agttcttccc 27900

agctagacca gagagtcctc acggagcaca ttgccaattc agtggagacc ccagaacagc 27960

cgtaatttaa aggtacactt agtatattac tagaataaag tcagctgcag acaacccctt 28020

gcacagctgg aaagcaagtg tccaagcatc aaatcggttt ccaatcaatg aagtgcctgt 28080

gagaggaaat ctcaactctc tttagaagta aacaacaaag tcgattgcct cagctatgcg 28140

gtatccgcag agtgagtcct aaatttaaaa tctgactaca tgtagaaaag cgtttcgtgt 28200

gacccatgac caggaaataa atcgggtaat acaaacaggc tcaggaatga gagaaatgat 28260

tagaattgcg tgaaaatttg acatatcagt atgataactg atttcaaata tttaaaaaaa 28320

caacatgcaa gaaagcagat atcatatcaa gagaaattaa cagtacagaa tagccaaatt 28380

aaattaaaga ggtagtataa aaaaagtatg tcttaattga aaaaaattac tgtatggccg 28440

gctgatcaat ttagacgttt cagaggaaaa cattacccaa cacacaattc tagagaacct 28500

acagaatgag ctacacacac acacacacac acacacacac acactgaaaa cacacccata 28560

ctcacacaca cgcagaaact cacaagttct aacacacaca gacacgcgca cccctgaaga 28620

aacagtgaaa tataaaatta agcgagcctc acagacatgt aggaaaatat gaaaagattt 28680

cctgcatgtg ggaagcaagt cacagtaaag agcaagggag tttataatag aaacaaatac 28740

cagaatcaag gatggctgat aacttttcaa ttacgaagaa cattaaaaaa aatcacagaa 28800

tcgtgaaact caagggatca tatagggaat ttcggaaaaa aaacccaacc tgtatgatgt 28860

acttttgtac atcacagttc gaaggtaaca aggcaaagat gtaataagaa gaaacctgtc 28920

acgagaaact ggaggaaaaa gagctgtgtc ttcctacaag tacactgata caaattgcca 28980

atgtgttcac ctcagaaaca ctggaagcca gataccaggg aatattgtta aaatgataat 29040

caggaacaaa aagagatcaa ccgggaatgc tgaatccagc aataaaatgc cttgaaggtc 29100

atccatgtcg gataaatgca tattgtgcac tgccccaaag aaagaaaccg gaaactgtaa 29160

gaattggaaa tcagcaggct tatgtaacaa gagaggtgac ccgaaggaat taggtagaag 29220

aagaattgaa caagaaagga actttctgca gcccacgtaa tgaagaatcc agcaattggc 29280

aaatgtagat agatgtaaat gcaaaatatt ttcttgatca aatttctata tctttgtaaa 29340

tgagagttga ctacttgaaa caaaatgata gcaagatatt taacttcagc atatgtagag 29400

gtaagaattt gaaatggtag cataaatcac gaagggatta attcgaagtg taccgttgta 29460

agtttcttta cctcatgcac gatggtgtgt catattaata aaagggtact gtgcgggttc 29520

gaagggatat tgcaaatcct agagcaatca caaaggtttg aactctgagg tttttggtat 29580

aataagaata gtccatgcat tcaaaagagg gaagccaagg aagaactaga agtctttcaa 29640

gagctcaggc tcttatacat ccagttgctc attgaaccag cttcctggaa tggagggtct 29700

ggggttgaga ctaggccaca agtctagagt ctctagagag acagtgttgg aaccccatgg 29760

cccataatac atttcccatt ttctcaggca gccagaggtc atgaatgtga ggatactggg 29820

aggttggagc aacgttcttg ggaggcataa ggaagagcga atgcttcaag atccccgcag 29880

cccaaactac tcgcctgctt tgccccctaa tgcatttttc tctgctgctc cgtagctgtc 29940

cgacctcttc agatctctta gtccaccctg ccgtcttcct ttatgccatg ggtcccactg 30000

ttctttcaac tcatccccct ttccctcagt cccggagtag ctgcggccag cagagggtag 30060

actgagagca ggagagaagg acctgcctag gaaccccttc tagagatact gcatcctgcc 30120

tgggagcaag ttttccaggg cagctttgag aagtcttgga gaaacaaacc tactaaacct 30180

gacagacagt aatactattt gcacaatgct tttctgtggg aaaggtagag ccttttcact 30240

acgtattgag tacatagagt gtgagggttg acctggaacg gctatcctcc tggatgacgt 30300

gtgttttctg aagaactaca tgttcgttgc aactcccaca ttagaatatg aagtcctacc 30360

gagagagata cggagactag acagatacag atgcatttgc atgtgaatac acaatcccac 30420

aatacagacg tcaaaaccca taccagttat tccagagaga tggattgggc agaaggcaga 30480

aggagaatac tctgatcgtt tttcggccac gtgtgtgtgt tatctcagtg tttctaagaa 30540

gcgtttgcta ctttagattt tttatttaaa aaaatagtaa taatctatta agtatgagag 30600

atgtgcagag aggattagtg atcgagagcc atttttgctg gtggcaatca tatggtactt 30660

ttaatgggaa tattagaaag gcaccggtaa tgaccttgtt gcagcacaaa ggagagagtg 30720

tggggtgccc ctgcatgttg tcccacctct tgtgacgtgt atcgttttgg aatttccagt 30780

ggcttgatca tgaactactg caggaatcca gatgctgtgg cagctcctta ttgttatacg 30840

agggatcccg gtgtcaggtg ggagtactgc aacctgacgc aatgctcaga cgcagaaggg 30900

actgccgtcg cgcctccgac tgttaccccg gttccaagcc tagaggctcc ttccgaacaa 30960

ggtaaggagt ctgtggccag acatctacac gcttcgatgc tgggatgaaa agccatggaa 31020

attcccactg atgcagccgc cttcaatggt aaacggatgc tcgagtgttg cctgagttct 31080

accatgtagg aggaagcctc cgtgcactct ctgggggagc cagcggagtg atttctggtg 31140

caacgtggtt gggctttgtc tttaggatgg gcacaaaccc tccaggggga tcgacttcaa 31200

aattcacctt gttgtaaaac gggctacctc agtgtcccag ccaaaatttt tattgtaaca 31260

tgctgtcagg tgtgtcactc tttccaagcc agtaagcttt tccggggatt tcttcaagta 31320

gccagcattc agagcaatct tcagcattgc agattctgag aaatgtggct ctggagcctg 31380

tcaccctcga gaaacctaag agggctgcat tgattccatg tggccctggg tctatggagc 31440

agtacatgag ctcccagtgc tctaaggctc ttcagcccta ggctttgaag ggagtgattt 31500

ctcagtattc ttaaacctct ttctgatgac acttgtacct gtgaggggtc tagagagaaa 31560

gagtagtaga ctcctacttt actacaattc aggatgcagg gcatgagagg attccctctc 31620

tcctccaagg gaagaagctt ttggcgtgca cacatccctg agaagcaaag tgtctttgtc 31680

ttcagtcaga tacataggac cgttttctgc cccatggccc ggaagccaaa ggccttggct 31740

ttcatgatca acggtctagg gaaacatgca aaatttccat gtctgtccca aactctgccc 31800

ccgacagcca attaccacct gcagcccgca ttgccaaatg cggtgccgtt tgcatgaaga 31860

ttcagtagag tttcctagaa aggtgctacc tcgtgagctc actttccaat gaggaatctg 31920

atctgttgtg tttctctaag gtgtcaggtg aaatatttcc aagaacttac tacagttcta 31980

gaatgggagg aatctgttgc tttggtgttt gtttgttggt cggttttctc acatccatct 32040

gcctatggat aaggaaaaga gaacggtcgt aattctcata gactcctttc tggttgtgtc 32100

acaaatggct tcacatgttt ctctatgctc agagatactc agcttgattt cccgtgtttt 32160

catttcagca ccgactgagc aaaggcctgg ggtgcaggag tgctaccatg gtaatggaca 32220

gagttatcga ggcacatact ccaccactgt cacaggaaga acctgccaag cttggtcatc 32280

tatgacacca cactcgcata gtcggacccc agaatactac ccaaatgcgt atgtctttgt 32340

tctttaccat aagagaagaa agggccaagt gaagtttctg ttacaagaga tgtgtctcaa 32400

gctgagttct ccgaactcaa cttgtgacag atgcagatgg cgtagcaaaa tgtctcagga 32460

tgattgcctt ggagctaagg gtctgagaga agggaaatgt taagctccct ctccttcctc 32520

ctagttctat tgagcagaag ggaaatctgg aggtgaggag atcacattat gaagaaagtc 32580

agaatgacaa aggaccagac acttagatta cccttccaca acaccaacta aacgtcaatg 32640

gagactttcc agttggaatt ccgttattct ggcttccact tcctgaaggg aaggttgcgt 32700

ttgccttttc tctctgggtt caagaggaaa gaataggtgc ttatttatgg acaggtgaat 32760

tgatctgttt ctatatctac gtatattccg attgtcagaa aaacactcgt tcctaagtac 32820

cagtggcctg aagggataca ggttcccagc aagagaagat ccaaggaagg aaggcagatg 32880

agagtcagca cagagaggga tgctgaaaag taaaagggat gggtggatgg agagaagccc 32940

gggtctgacc acccaatggc caatattttg gccacaagcg actaccagag acatggaaaa 33000

atggtttcta catgtgggac aacagatggt agaggaccta gagaattgag agaggggcaa 33060

tgatgggctc cactccgcag atgccttggc tttcttcctg gatacccttc ctgcactgaa 33120

tagcaaggag atggagccca agcagactgt agccatcttg ctgaatggag gagagggatt 33180

ggagtttggg atgactgtgg tagctgaaat ttttctaggt ctgctagaaa taagaactgg 33240

tttgtggagg aaaagagctc tacaaatacg catagaagtc tcctccagtc gttggcctga 33300

catgacgctg cctgtgcaca ggaaatggtt ccacgagaaa gtgtggcaaa gaacatttac 33360

tgagaaacag caagtacaag agcacaggaa gctcaataaa gaagagagag atcacatagc 33420

actctgggat actggagttc ttcccagcta gaccagagag tcctcacgga gcacattgcc 33480

aattcagtgg agaccccaga acagccgtaa tttaaaggta cacttagtat attactagaa 33540

taaagtcagc tgcagacaac cccttgcaca gctggaaagc aagtgtccaa gcatcaaatc 33600

ggtttccaat caatgaagtg cctgtgagag gaaatctcaa ctctctttag aagtaaacaa 33660

caaagtcgat tgcctcagct atgcggtatc cgcagagtga gtcctaaatt taaaatctga 33720

ctacatgtag aaaagcgttt cgtgtgaccc atgaccagga aataaatcgg gtaatacaaa 33780

caggctcagg aatgagagaa atgattagaa ttgcgtgaaa atttgacata tcagtatgat 33840

aactgatttc aaatatttaa aaaaacaaca tgcaagaaag cagatatcat atcaagagaa 33900

attaacagta cagaatagcc aaattaaatt aaagagctag tataaaaaaa gtatgtctta 33960

attgaaaaaa attactgtat ggccggctga tcaatttaga cgtttcagag gaaaacatta 34020

cccaacacac aattctagag aacctacaga atgagctaca cacacacaca cacacacaca 34080

cacaaactga aaacacaccc atactcacac acacgcagaa actcacaagt tctaacacac 34140

acagacacgc gcacccctga agaaacagtg aaatataaaa ttaagcgagc ctcacagaca 34200

tgtaggaaaa tatgaaaaga tttcctgcat gtgggaagca agtcacagta aagagcaagg 34260

gagtttggaa tagaaacaaa taccggaatc aaggatggct gataactttt caattacgaa 34320

gaacattaaa aaaaatcaca gaatcgtgaa actcaaggga tcacataggg aatttcggaa 34380

aaaaaaccca acctgtatga tgtacttttg tacatcacag ttcgaaggta acaaggcaaa 34440

gatataataa gaagaaacct gtcacgagaa actggaggaa aaagagctgt gtcttcctac 34500

aagtacactg atacaaattg ccaatgtgtt cacctcagaa acactggaag ccagatacca 34560

gggaatattg ttaaaatgat aatcaggaac aaaaagagat caaccgggaa tgctgaatcc 34620

agcaataaaa tgccttgaag atcatccatg tcggataaat gcatattgtg cactgcccca 34680

aagaaagaaa ccggaaactg taagaattgg aaatcagcag gcttatgtaa caagagaggt 34740

gacccgaagg aattaggtag aagaagaatt gaacaagaaa ggaactttct gcagcccacg 34800

taatgaagaa tccagcaatt ggcaaatgta gatagatgta aatgcaaaat attttcttga 34860

tcaaatttct atatctttgt aaatgagagt tgactacttg aaacaaaatg atagcaagat 34920

atttaacttc agcatatgta gaggtaagaa tttgaaatgg tagcataaat cacgaaggga 34980

ttaattcgaa gtgtaccgtt gtaagtttct ttacctcatg cacgatggtg tgtcatatta 35040

ataaaagggt actgtgcggg ttcgaaggga tattgcaaat cctagagcaa tcacaaaggt 35100

ttgaactctg aggtttttgg tataataaga atagtccatg cattcaaaag agggaagcca 35160

aggaagaact agaagtcttt caagagctca ggctcttata catccagttg ctcattgaac 35220

cagcttcctg gaatggaggg tctggggttg agactaggcc acaagtctag agtctctaga 35280

gagacagtgt tggaacccca tggcccataa tacatttccc attttctcag gcagccagag 35340

gtcatgaatg tgaggatact gggaggttgg agcaacgttc ttgggaggca taaggaagag 35400

cgaatgcttc aagatccccg cagcccaaac tactcgcctg ctttgccccc taatgcattt 35460

ttctctgctg ctccgtagct gtccgacctc ttcagatctc ttagtccacc ctgccgtctt 35520

cctttatgcc atgggtccca ctgttctttc aactcatccc cctttccctc agtcccggag 35580

tagctgcggc cagcagaggg tagactgaga gcaggagaga aggacctgcc taggaacccc 35640

ttctagagat actgcatcct gcctgggagc aagttttcca gggcagcttt gagaagtctt 35700

ggagaaacaa acctactaaa cctgacagac agtaatacta tttgcacaat gcttttctgt 35760

gggaaaggta gagccttttc actacgtatt gagtacatag agtgtgaggg ttgacctgga 35820

acggctatcc tcctggatga cgtgtgtttt ctgaagaact acatgttcgt tgcaactccc 35880

acattagaat atgaagtcct accgagagag atacggagac tagacagata cagatgcatt 35940

tgcatgtgaa tacacaatcc cacaatacag acgtcaaaac ccataccagt tattccagag 36000

agatggattg ggtaggaggc agaaggagaa tactctgatc gtttttcggc cacgtgtgtg 36060

tgttatctca gtgtttctaa gaagcgtttg ctactttaga ttttttattt aaaaaaaata 36120

gtaataatct attaagtatg agagatgtgc agagaggatt agtgatcgag agccattttt 36180

gctggtggca atcatatggt acttttaatg ggaatattag aaaggcaccg gtaatgacct 36240

tgttgcagca caaaggagag agtgtggggt gcccctgcat gttgtcccac ctcttgtgac 36300

gtgtatcgtt ttggaatttc cagtggcttg atcatgaact actgcaggaa tccagatgct 36360

gtggcagctc cttattgtta tacgagggat cccggtgtca ggtgggagta ctgcaacctg 36420

acgcaatgct cagacgcaga agggactgcc gtcgcgcctc cgactgttac cccggttcca 36480

agcctagagg ctccttccga acaaggtaag gagtctgtgg ccagacatct acacgcttcg 36540

atgctgggat gaaaagccat ggaaattccc actgatgcag ccgccttcaa tggtaaacgg 36600

atgctcgagt gttgccggag ttctgccatg ttgggggaag cctccgtgta ctctctgggg 36660

gagccagcgg agtgatttct ggtgcaactt gggtgggctt tgtctttaga atgggcacaa 36720

accttccagg gtgatgggct tcacaactca cctccttcta aaatgggcta tctcagtgtc 36780

ttagccaaaa tttttattgt aacgtgctgt caggtgtgtg attctttctg tcgcagtaag 36840

cttttctggg gatttcttca agtagccagc agtcagtgca atcttcagca ttgcagattt 36900

caaaaaatgt ggctctggag cctgtcatcc tcgagaaacc taacagggct gcattaattc 36960

catatggtcc tgggtctatg gagcagtata tgagctccca atgctctaag gctcttcagt 37020

cctaggcttt gaagggagtg atttctcagt gttcttaaac ctctttctga tggcacttgt 37080

acctgtgagg ggtctagaga gaaaggttag tagacttctc ctttactgca attcaggatg 37140

cagggcatga gaagattccc tccctcctcc aagggaagaa ggttttggcg tgcacacatc 37200

cttgagaagc aaagtgtctt tgccttcagt cagatatata ggatcgtttt ctgccccatg 37260

gcctggaagc cagaggcctt ggctttcatg atcaacgatc tagggaaaca tgcaaaattt 37320

ccatgtcttt cccctcctct gccctcgaca gccaattacc acctgcatcc tgcattgcca 37380

aatgcagtgc cctttgtatg aacattcagt agagtttcat agaaaggtgc tacttcgtga 37440

gcgcactttg cagtgagaag gagtctgttc tgttctgttt ttctaaggat ttcaggtgaa 37500

atatttccta gaacttacta cagttctaga ttggtaggaa tctgtaggtt tgctgtatgt 37560

tttttggttg gttttctccc atccatctgc ctacaggtaa gggaaagata acgttcgtaa 37620

ttctcataga ctcctttctg gttgtgtcat aaatggcttc acatatttcg ttattctcag 37680

agatactcag tttatttctt gtgttttcat ttcagcaccg actgagcaga ggcctggggt 37740

gcaggagtgc taccacggta atggacagag ttatcgaggc acatactcca ccactgtcac 37800

tggaagaacc tgccaagctt ggtcatctat gacaccacac tcgcatagtc ggaccccaga 37860

atactaccca aatgcgtatg tctttgttct ttaccataag agaagaaagg gccaagtgaa 37920

gtttctgtta caagagatgt gtctcaagct gagttctccg aactcaactt gtgacagatg 37980

cagatggcgt agcaaaatgt ctcaggatga ttgccttgga gctaagggtc tgagagaagg 38040

gaaatgttaa gctccctctc cttcctccta gttctattga gcagaaggga aatctggagg 38100

tgaggagatc acattatgaa gaaagtcaga atgacaaagg accagacact tagattaccc 38160

ttccacaaca ccaactaaac gtcaatggag actttccagt tggaattccg ttattctggc 38220

ttccacttcc tgaagggaag gttgcgtttg ccttttctct ctgggttcaa gaggaaagaa 38280

taggtgctta tttatggaca ggtgaattga tctgtttcta tatctacgta tattccgatt 38340

gtcagaaaaa cactcgttcc taagtaccag tggcctgaag ggatacaggt tcccagcaag 38400

agaagatcca aggaaggaag gcagatgaga gccagcacag agagggatgc tgaaaagtaa 38460

aagggatggg tggatggaga gaagcccggg tctgaccacc caatggccaa tattttggcc 38520

acaagcgact accagagaca tggaaaaatg gtttctacat gtgggacaac agatggtaga 38580

ggacctagag aattgagaga ggggcaatga tgggctccac tccgcagatg ccttggcttt 38640

cttcctggat acccttcctg cactgaatag caaggagatg gagcccaagc agactgtagc 38700

catcttgctg aatggaggag agggattgga gtttgggatg actgtggtag ctgaaatttt 38760

tctaggtctg ctagaaataa gaactggttt gtggaggaaa agagctctac aaatacgcat 38820

agaagtctcc tccagtcgtt ggcctgacat gacgctgcct gtgcacagga aatggttcca 38880

cgagaaagtg tggcaaagaa catttactga gaaacagcaa gtacaagagc acaggaagct 38940

caataaagaa gagagagatc acatagcact ctgggatact ggagttcttc ccagctagac 39000

cagagagtcc tcacggagca cattgccaat tcagtggaga ccccagaaca gccgtaattt 39060

aaaggtacac ttagtatatt actagaataa agtcagctgc agacaacccc ttgcacagct 39120

ggaaagcaag tgtccaagca tcaaatcggt ttccaatcaa tgaagtgcct gtgggaggaa 39180

atctcaactc tctttagaag taaacaacaa agtcgattgc ctcagctatg cggtatccgc 39240

agagtgagtc ctaaatttaa aatctgacta catgtagaaa agcgtttcgt gtgacccatg 39300

accaggaaat aaatcgggta atacaaacag gctcaggaat gagagaaatg attagaattg 39360

cgtgaaaatt tgacatatca gtatgataac tgatttcaaa tatttaaaaa aacaacatgc 39420

aagaaagcag atatcatatc aagagaaatt aacagtacag aatagccaaa ttaaattaaa 39480

gagctagtat aaaaaaagta tgtcttaatt gaaaaaaatt actgtatggc cggctgatca 39540

aattagacgt ttcagaggaa aacattaccc aacacacaat tctagagaac ctacagaatg 39600

agctacacac acacacacac acacacacac acacactgaa aacacaccca tactcacaca 39660

cacgcagaaa ctcacaagtt ctaacacaca cagacacgcg cacccctgaa gaaacagtga 39720

aatataaaat taagcgagcc tcacagacat gtaggaaaat atgaaaagat ttcctgcatg 39780

tgggaagcaa gtcacagtaa agagcaaggg agtttggaat agaaacaaat accggaatca 39840

aggatggctg ataacttttc aattacgaag aacattaaaa aaaatcacag aatcgtgaaa 39900

ctcaagggat catataggga atttcggaaa aaaaacccaa cctgtatgat gtacttttgt 39960

acatcacagt tcgaaggtaa caaggcaaag atataataag aagaaacctg tcacgagaaa 40020

ctggaggaaa aagagctgtg tcttcctaca agtacactga tacaaattgc caatgtgttc 40080

acctcagaaa cactggaagc cagataccag ggaatattgt taaaatgata atcaggaaca 40140

aaaagagatc aaccgggaat gctgaatcca gcaataaaat gccttgaaga tcatccatgt 40200

cggataaatg catattgtgc actgccccaa agaaagaaac cggaaactgt cagaattgga 40260

aatcagcagg cttatgtaac aagagaggtg acccgaagga attaggtaga agaagaattg 40320

aacaagaaag gaactttctg cagcccacgt aatgaagaat ccagcaattg gcaaatgtag 40380

atagatgtaa atgcaaaata ttttcttgat caaatttcta tatctttgta aatgagagtt 40440

gactacttga aacaaaatga tagcaagata tttaacttca gcatatgtag aggtaagaat 40500

ttgaaatggt agcataaatc acgaagggat taattcgaag tgtaccgttg taagtttctt 40560

tacctcatgc acgatggtgt gtcatattaa taaaagggta ctgtgcgggt tcgaagggat 40620

attgcaaatc ctagagcaat cacaaaggtt tgaactctga ggtttttggt ataataagaa 40680

tagtccatgc attcaaaaga gggaagccaa ggaagaacta gaagtctttc aagagctcag 40740

gctcttatac atccagttgc tcattgaacc agcttcctgg aatggagggt ctggggttga 40800

gactaggcca caagtctaga gtctctagag agacagtgtt ggaaccccat ggcccataat 40860

acatttccca ttttctcagg cagccagagg tcatgaatgt gaggatactg ggaggttgga 40920

gcaacgttct tgggaggcat aaggaagagc gaatgcttca agatccccgc agcccaaact 40980

actcgcctgc tttgccccct aatgcatttt tctctgctgc tccgtagctg tccgacctct 41040

tcagatctct tagtccaccc tgccgtcttc ctttatgcca tgggtcccat tgttctttca 41100

actcatcccc ctttccctca gtcccggagt agctgcggcc agcagagggt agactgagag 41160

caggagagaa ggacctgcct aggaacccct tctagagata ctgcatcctg cctgggagca 41220

agttttccag ggcagctttg agaagtcttg gagaaacaaa cctactaaac ctgacagaca 41280

gtaatactat ttgcacaatg cttttctgtg ggaaaggtag agccttttca ctacgtattg 41340

agtacataga gtgtgagggt tgacctggaa cggctatcct cctggatgac gtgcgttttc 41400

tgaagaacta catgttcgtt gcaactccca cattagaata tgaagtccta ccgagagaga 41460

tacggagact agacagatac agatgcattt gcatgtgaat acacaatccc acaatacaga 41520

cgtcaaaacc cataccagtt attccagaga gatggattgg gcagaaggca gaaggagaat 41580

actctgatcg tttttcggcc acgtgtgtgt gttatctcag tgtttctaag aagcgtttgc 41640

tactttagat tttttattta aaaaaaatag taataatcta ttaagtatga gagatgtgca 41700

gagaggatta gtgatcgaga gccatttttg ctggtggcaa tcatatggta cttttaatgg 41760

gaatattaga aaggcaccgg taatgacctt gttgcagcac aaaggagaga gtgtggggtg 41820

cccctgcatg ttgtcccacc tcttgtgacg tgtatcgttt tggaatttcc agtggcttga 41880

tcatgaacta ctgcaggaat ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat acgagggatc 41940

ccggtgtcag gtgggagtac tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa gggactgccg 42000

tcgcgcctcc gactgttacc ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa caaggtaagg 42060

agtctgtggc cagacatcta cacgcttcga tgctgggatg aaaagccatg gaaattccca 42120

ctgatgcagc cgccttcaat ggtaaacgga tgctcgagtg ttgcctgagt tctaccatgt 42180

aggaggaagc ctccgtgcac tctctggggg agccagcgga gtgatttctg gtgcaacgtg 42240

gttgggcttt gtctttagga tgggcacaaa ccctccaggg ggatcgactt caaaattcac 42300

cttgttgtaa aacgggctac ctcagtgtcc cagccaaaat ttttattgta acatgctgtc 42360

aggtgtgtca ctctttccaa gccagtaagc ttttccgggg atttcttcaa gtagccagca 42420

ttcagagcaa tcttcagcat tgcagattct gagaaatgtg gctctggagc ctgtcaccct 42480

cgagaaacct aagagggctg cattgattcc atgtggccct gggtctatgg agcagtacat 42540

gagctcccag tgctctaagg ctcttcagcc ctaggctttg aagggagtga tttctcagta 42600

ttcttaaacc tctttctgat gacacttgta cctgtgaggg gtctagagag aaagagtagt 42660

agactcctac tttactacaa ttcaggatgc agggcatgag aggattccct ctctcctcca 42720

agggaagaag cttttggcgt gcacacatcc ctgagaagca aagtgtcttt gtcttcagtc 42780

agatacatag gaccgttttc tgccccatgg cccggaagcc aaaggccttg gctttcatga 42840

tcaacggtct agggaaacat gcaaaatttc catgtctgtc ccaaactctg cccccgacag 42900

ccaattacca cctgcagccc gcattgccaa atgcggtgcc gtttgcatga agattcagta 42960

gagtttccta gaaaggtgct acctcgtgag ctcactttcc aatgaggaat ctgatctgtt 43020

gtgtttctct aaggtgtcag gtgaaatatt tccaagaact tactacagtt ctagaatggg 43080

aggaatctgt tgctttggtg tttgtttgtt ggtcggtttt ctcacatcca tctgcctatg 43140

gataaggaaa agagaacggt cgtaattctc atagactcct ttctggttgt gtcacaaatg 43200

gcttcacatg tttctctatg ctcagagata ctcagcttga tttcccgtgt tttcatttca 43260

gcaccgactg agcaaaggcc tggggtgcag gagtgctacc atggtaatgg acagagttat 43320

cgaggcacat actccaccac tgtcacagga agaacctgcc aagcttggtc atctatgaca 43380

ccacactcgc atagtcggac cccagaatac tacccaaatg cgtatgtctt tgttctttac 43440

cataagagaa gaaagggcca agtgaagttt ctgttacaag agatgtgtct caagctgagt 43500

tctccgaact caacttgtga cagatgcaga tggcgtagca aaatgtctca ggatgattgc 43560

cttggagcta agggtctgag agaagggaaa tgttaagctc cctctccttc ctcctagttc 43620

tattgagcag aagggaaatc tggaggtgag gagatcacat tatgaagaaa gtcagaatga 43680

caaaggacca gacacttaga ttacccttcc acaacaccaa ctaaacgtca atggagactt 43740

tccagttgga attccgttat tctggcttcc acttcctgaa gggaaggttg cgtttgcctt 43800

ttctctctgg gttcaagagg aaagaatagg tgcttattta tggacaggtg aattgatctg 43860

tttctatatc tacgtatatt ccgattgtca gaaaaacact cgttcctaag taccagtggc 43920

ctgaagggat acaggttccc agcaagagaa gatccaagga aggaaggcag atgagagtca 43980

gcacagagag ggatgctgaa aagtaaaagg gatgggtgga tggagagaag cccgggtctg 44040

accacccaat ggccaatatt ttggccacaa gcgactacca gagacatgga aaaatggttt 44100

ctacatgtgg gacaacagat ggtagaggac ctagagaatt gagagagggg caatgatggg 44160

ctccactccg cagatgcctt ggctttcttc ctggataccc ttcctgcact gaatagcaag 44220

gagatggagc ccaagcagac tgtagccatc ttgctgaatg gaggagaggg attggagttt 44280

gggatgactg tggtagctga aatttttcta ggtctgctag aaataagaac tggtttgtgg 44340

aggaaaagag ctctacaaat acgcatagaa gtctcctcca gtcgttggcc tgacatgacg 44400

ctgcctgtgc acaggaaatg gttccacgag aaagtgtggc aaagaacatt tactgagaaa 44460

cagcaagtac aagagcacag gaagctcaat aaagaagaga gagatcacat agcactctgg 44520

gatactggag ttcttcccag ctagaccaga gagtcctcac ggagcacatt gccaattcag 44580

tggagacccc agaacagccg taatttaaag gtacacttag tatattacta gaataaagtc 44640

agctgcagac aaccccttgc acagctggaa agcaagtgtc caagcatcaa atcggtttcc 44700

aatcaatgaa gtgcctgtga gaggaaatct caactctctt tagaagtaaa caacaaagtc 44760

gattgcctca gctatgcggt atccgcagag tgagtcctaa atttaaaatc tgactacatg 44820

tagaaaagcg tttcgtgtga cccatgacca ggaaataaat cgggtaatac aaacaggctc 44880

aggaatgaga gaaatgatta gaattgcgtg aaaatttgaa atatcagtat gataactgat 44940

ttcaaatatt taaaaaaaca acatgcaaga aagcagatat catatcaaga gaaattaaca 45000

gtacagaata gccaaattaa attaaagagc tagtataaaa aaagtatgtc ttaattgaaa 45060

aaaattactg tatggccggc tgatcaattt agacgtttca gaggaaaaca ttacccaaca 45120

cacaattcta gagaacctac agaatgagct acacacacac acacacacac acacacaaac 45180

tgaaaacaca cccatactca cacacacgca gaaactcaca agttctaaca cacacagaca 45240

cgcgcacccc tgaagaaaca gtgaaatata aaattaagcg agcctcacag acatgtagga 45300

aaatatgaaa agatttcctg catgtgggaa gcaagtcaca gtaaagagca agggagtttg 45360

gaatagaaac aaataccaga atcaaggatg gctgataact tttcaattac gaagaacatt 45420

aaaaaaaatc acagaatcgt gaaactcaag ggatcacata gggaatttcg gaaaaaaaac 45480

ccaacctgta tgatgtactt ttgtacatca cagttcgaag gtaacaaggc aaagatataa 45540

taagaagaaa cctgtcacga gaaactggag gaaaaagagc tgtgtcttcc tacaagtaca 45600

ctgatacaaa ttgccaatgt gttcacctca gaaacactgg aagccagata ccagggaata 45660

ttgttaaaat gataatcagg aacaaaaaga gatcaaccgg gaatgctgaa tccagcaata 45720

aaatgccttg aagatcatcc atgtcggata aatgcatatt gtgcactgcc ccaaagaaag 45780

aaaccggaaa ctgtaagaat tggaaatcag caggcttatg taacaagaga ggtgacccga 45840

aggaattagg tagaagaaga attgaacaag aaaggaactt tctgcagccc acgtaatgaa 45900

gaatccagca attggcaaat gtagatagat gtaaatgcaa aatattttct tgatcaaatt 45960

tctatatctt tgtaaatgag agttgactac ttgaaacaaa atgatagcaa gatatttaac 46020

ttcagcatat gtagaggtaa gaatttgaaa tggtagcata aatcacgaag ggattaattc 46080

gaagtgtacc gttgtaagtt tctttacctc atgcacgatg gtgtgtcata ttaataaaag 46140

ggtactgtgc gggttcgaag ggatattgca aatcctagag caatcacaaa ggtttgaact 46200

ctgaggtttt tggtataata agaatagtcc atgcattcaa aagagggaag ccaaggaaga 46260

actagaagtc tttcaagagc tcaggctctt atacatccag ttgctcattg aaccagcttc 46320

ctggaatgga gggtctgggg ttgagactag gccacaagtc tagagtctct agagagacag 46380

tgttggaacc ccatggccca taatacattt cccattttct caggcagcca gaggtcatga 46440

atgtgaggat actgggaggt tggagcaacg ttcttgggag gcataaggaa gagcgaatgc 46500

ttcaagatcc ccgcagccca aactactcgc ctgctttgcc ccctaatgca tttttctctg 46560

ctgctccgta gctgtccgac ctcttcagat ctcttagtcc accctgccgt cttcctttat 46620

gccatgggtc ccactgttct ttcaactcat ccccctttcc ctcagtcccg gagtagctgc 46680

ggccagcaga gggtagactg agagcaggag agaaggacct gcctaggaac cccttctaga 46740

gatactgcat cctgcctggg agcaagtttt ccagggcagc tttgagaagt cttggagaaa 46800

caaacctact aaacctgaca gacagtaata ctatttgcac aatgcttttc tgtgggaaag 46860

gtagagcctt ttcactacgt attgagtaca tagagtgtga gggttgacct ggaacggcta 46920

tcctcctgga tgacgtgtgt tttctgaaga actacatgtt cgttgcaact cccacattag 46980

aatatgaagt cctaccgaga gagatacgga gactagacag atacagatgc atttgcatgt 47040

gaatacacaa tcccacaata cagacgtcaa aacccatacc agttattcca gagagatgga 47100

ttgggcagaa ggcagaagga gaatactctg atcgtttttc ggccacgtgt gtgtgttatc 47160

tcagtgtttc taagaagcgt ttgctacttt agatttttta tttaaaaaaa atagtaataa 47220

tctattaagt atgagagatg tgcagagagg attagtgatc gagagccatt tttgctggtg 47280

gcaatcatat ggtactttta atgggaatat tagaaaggca ccggtaatga ccttgttgca 47340

gcacaaagga gagagtgtgg ggtgcccctg catgttgtcc cacctcttgt gacgtgtatc 47400

gttttggaat ttccagtggc ttgatcatga actactgcag gaatccagat gctgtggcag 47460

ctccttattg ttatacgagg gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacgcaat 47520

gctcagacgc agaagggact gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt ccaagcctag 47580

aggctccttc cgaacaaggt aaggagtctg tggccagaca tctacacgct tcgatgctgg 47640

gatgaaaagc catggaaatt cccactgatg cagccgcctt caatggtaaa cggatgctcg 47700

agtgttgcct gagttctacc atgtaggagg aagcctccgt gcactctctg ggggagccag 47760

cggagtgatt tctggtgcaa cgtggttggg ctttgtcttt aggatgggca caaaccctcc 47820

agggggatcg acttcaaaat tcaccttgtt gtaaaacggg ctacctcagt gtcccagcca 47880

aaatttttat tgtaacatgc tgtcaggtgt gtcactcttt ccaagccagt aagcttttcc 47940

ggggatttct tcaagtagcc agcattcaga gcaatcttca gcattgcaga ttctgagaaa 48000

tgtggctctg gagcctgtca ccctcgagaa acctaagagg gctgcattga ttccatgtgg 48060

ccctgggtct atggagcagt acatgagctc ccagtgctct aaggctcttc agccctaggc 48120

tttgaaggga gtgatttctc agtattctta aacctctttc tgatgacact tgtacctgtg 48180

aggggtctag agagaaagag tagtagactc ctactttact acaattcagg atgcagggca 48240

tgagaggatt ccctctctcc tccaagggaa gaagcttttg gcgtgcacac atccctgaga 48300

agcaaagtgt ctttgtcttc agtcagatac ataggaccgt tttctgcccc atggcccgga 48360

agccaaaggc cttggctttc atgatcaacg gtctagggaa acatgcaaaa tttccatgtc 48420

tgtcccaaac tcttcccccg acagccaatt accacctgca gcccgcattg ccaaatgcgg 48480

tgccgtttgc atgaagattc agtagagttt cctagaaagg tgctacctcg tgagctcact 48540

ttccaatgag gaatctgatc tgttgtgttt ctctaaggtg tcaggtgaaa tatttccaag 48600

aacttactac agttctagaa tgggaggaat ctgttgcttt ggtgtttgtt tgttggtcgg 48660

ttttctcaca tccatctgcc tatggataag gaaaagagaa cggtcgtaat tctcatagac 48720

tcctttctgg ttgtgtcaca aatggcttca catgtttctc tatgctcaga gatactcagc 48780

ttgatttccc gtgttttcat ttcagcaccg actgagcaaa ggcctggggt gcaggagtgc 48840

taccatggta atggacagag ttatcgaggc acatactcca ccactgtcac aggaagaacc 48900

tgccaagctt ggtcatctat gacaccacac tcgcatagtc ggaccccaga atactaccca 48960

aatgcgtatg tctttgttct ttaccataag agaagaaagg gccaagtgaa gtttctgtta 49020

caagagatgt gtctcaagct gagttctccg aactcaactt gtgacagatg cagatggcgt 49080

agcaaaatgt ctcaggatga ttgccttgga gctaagggtc tgagagaagg gaaatgttaa 49140

gctccctctc cttcctccta gttctattga gcagaaggga aatctggagg tgagaagatc 49200

acattatgaa gaaagtcaga atgacaaagg accagacact tagattaccc ttccacaaca 49260

ccaactaaac gtcaatggag actttccagt tggaattccg ttattctggc ttccacttcc 49320

tgaagggaag gttgcgtttg ccttttctct ctgggttcaa gaggaaagaa taggtgctta 49380

tttatggaca ggtgaattga tctgtttcta tatctacgta tattccgatt gtcagaaaaa 49440

cactcgttcc taagtaccag tggcctgaag ggatacaggt tcccagcaag agaagatcca 49500

aggaaggaag gcagatgaga gtcagcacag agagggatgc tgaaaagtaa aagggatggg 49560

tggatggaga gaagcccggg tctgaccacc caatggccaa tattttggcc acaagcgact 49620

accagagaca tggaaaaatg gtttctacat gtgggacaac agatggtaga ggacctagag 49680

aattgagaga ggggcaatga tgggctccac tccgcagatg ccttggcttt cttcctggat 49740

acccttcctg cactgaatag caaggagatg gagcccaagc agactgtagc catcttgctg 49800

aatggaggag agggattgga gtttgggatg actgtggtag ctgaaatttt tctaggtctg 49860

ctagaaataa gaactggttt gtgtggagga aaagagctct acaaatacgc atagaagtct 49920

cctccagtcg ttggcctgac atgacgctgc ctgtgcacag gaaatggttc cacgagaaag 49980

tgtggcaaag aacatttact gagaaacagc aagtacaaga gcacaggaag ctcaataaag 50040

aagagagaga tcacatagca ctctgggata ctggagttct tcccagctag accagagagt 50100

cctcacggag cacattgcca attcagtgga gaccccagaa cagccgtaat ttaaaggtac 50160

acttagtata ttactagaat aaagtcagct gcagacaacc ccttgcacag ctggaaagca 50220

agtgtccaag catcaaatcg gtttccaatc aatgaagtgc ctgtgagagg aaatctcaac 50280

tctctttaga agtaaacaac aaagtcgatt gcctcagcta tgcggtatcc gcagagtgag 50340

tcctaaattt aaaatctgac tacatgtaga aaagcgtttc gtgtgaccca tgaccaggaa 50400

ataaatcggg taatacaaac aggctcagga atgagagaaa tgattagaat tgcgtgaaaa 50460

tttgacatat cagtatgata actgatttca aatatttaaa aaaacaacat gcaagaaagc 50520

agatatcata tcaagagaaa ttaacagtac agaatagcca aattaaatta aagaggtagt 50580

ataaaaaaag tatgtcttaa ttgaaaaaaa ttactgtatg gccggctgat caatttagac 50640

gtttcagagg aaaacattac ccaacacaca attctagaga acctacagaa tgagctacac 50700

acacacacac acacacacac acaaactgaa aacacaccca tactcacaca cacgcagaaa 50760

ctcacaagtt ctaacacaca cagacacgcg cacccctgaa gaaacagtga aatataaaat 50820

taagcgagcc tcacagacat gtaggaaaat atgaaaagat ttcctgcatg tgggaagcaa 50880

gtcacagtaa agagcaaggg agtttggaat agaaacaaat accggaatca aggatggctg 50940

ataacttttc aattacgaag aacattaaaa aaaatcacag aatcgtgaaa ctcaagggat 51000

cacataggga atttcggaaa aaaaacccaa cctgtatgat gtacttttgt acatcacagt 51060

tcgaaggtaa caaggcaaag atataataag aagaaacctg tcacgagaaa ctggaggaaa 51120

aagagctgtg tcttcctaca agtacactga tacaaattgc caatgtgttc acctcagaaa 51180

cactggaagc cagataccag ggaatattgt taaaatgata atcaggaaca aaaagagatc 51240

aaccgggaat gctgaatcca gcaataaaat gccttgaagg tcatccatgt cggataaatg 51300

catattgtgc actgccccaa agaaagaaac cggaaactgt aagaattgga aatcagcagg 51360

cttatgtaac aagagaggtg acccgaagga attaggtaga agaagaattg aacaagaaag 51420

gaactttctg cagcccacgt aatgaagaat ccagcaattg gcaaatgtag atagatgtaa 51480

atgcaaaata ttttcttgat caaatttcta tatctttgta aatgagagtt gactacttga 51540

aacaaaatga tagcaagata tttaacttca gcatatgtag aggtaagaat ttgaaatggt 51600

agcataaatc acgaagggat taattcgaag tgtaccgttg taagtttctt tacctcatgc 51660

acgatggtgt gtcatattaa taaaagggta ctgtgcgggt tcgaagggat attgcaaatc 51720

ctagagcaat cacaaaggtt tgaactctga ggtttttggt ataataagaa tagtccatgc 51780

attcaaaaga gggaagccaa ggaagaacta gaagtctttc aagagctcag gctcttatac 51840

atccagttgc tcattgaacc agcttcctgg aatggagggt ctggggttga gactaggcca 51900

caagtctaga gtctctagag agacagtgtt ggaaccccat ggcccataat acatttccca 51960

ttttctcagg cagccagagg tcatgaatgt gaggatactg ggaggttgga gcaacgttct 52020

tgggaggcat aaggaagagc gaatgcttca agatccccgc agcccaaact actcgcctgc 52080

tttgccccct aatgcatttt tctctgctgc tccgtagctg tccgacctct tcagatctct 52140

tagtccaccc tgccgtcttc ctttatgcca tgggtcccac tgttctttca actcatcccc 52200

ctttccctca gtcccggagt agctgcggcc agcagagggt agactgagag caggagagaa 52260

ggacctgcct aggaacccct tctagagata ctgcatcctg cctgggagca agttttccag 52320

ggcagctttg agaagtcttg gagaaacaaa cctactaaac ctgacagaca gtaatactat 52380

ttgcacaatg cttttctgtg ggaaaggtag agccttttca ctacgtattg agtacataga 52440

gtgtgagggt tgacctggaa cggctatcct cctggatgac gtgcgttttc tgaagaacta 52500

catgttcgtt gcaactccca cattagaata tgaagtccta ccgagagaga tacggagact 52560

agacagatac agatgcattt gcatgtgaat acacaatccc acaatacaga cgtcaaaacc 52620

cataccagtt attccagaga gatggattgg gcagaaggca gaaggagaat actctgatcg 52680

tttttcggcc acgtgtgtgt gttatctcag tgtttctaag aagcgtttgc tactttagat 52740

tttttattta aaaaaaatag taataatcta ttaagtatga gagatgtgca gagaggatta 52800

gtgatcgaga gccatttttg ctggtggcaa tcatatggta cttttaatgg gaatattaga 52860

aaggcaccgg taatgacctt gttgcagcac aaaggagaga gtgtggggtg cccctgcatg 52920

ttgtcccacc tcttgtgacg tgtatcgttt tggaatttcc agtggcttga tcatgaacta 52980

ctgcaggaat ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat acgagggatc ccggtgtcag 53040

gtgggagtac tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa gggactgccg tcgcgcctcc 53100

gactgttacc ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa caaggtaagg agtctgtggc 53160

cagacatcta cacgcttcga tgctgggatg aaaagccatg gaaattccca ctgatgcagc 53220

cgccttcaat ggtaaacgga tgctcgagtg ttgcctgagt tctaccatgt aggaggaagc 53280

ctccgtgcac tctctggggg agccagcgga gtgatttctg gtgcaacgtg gttgggcttt 53340

gtctttagga tgggcacaaa ccctccaggg ggatcgactt caaaattcac cttgttgtaa 53400

aacgggctac ctcagtgtcc cagccaaaat ttttattgta acatgctgtc aggtgtgtca 53460

ctctttccaa gccagtaagc ttttccgggg atttcttcaa gtagccagca ttcagagcaa 53520

tcttcagcat tgcagattct gagaaatgtg gctctggagc ctgtcaccct cgagaaacct 53580

aagagggctg cattgattcc atgtggccct gggtctatgg agcagtacat gagctcccag 53640

tgctctaagg ctcttcagcc ctaggctttg aagggagtga tttctcagta ttcttaaacc 53700

tctttctgat gacacttgta cctgtgaggg gtctagagag aaagagtagt agactcctac 53760

tttactacaa ttcaggatgc agggcatgag aggattccct ctctcctcca agggaagaag 53820

cttttggcgt gcacacatcc ctgagaagca aagtgtcttt gtcttcagtc agatacatag 53880

gaccgttttc tgccccatgg cccggaagcc aaaggccttg gctttcatga tcaacggtct 53940

agggaaacat gcaaaatttc catgtctgtc ccaaactctg cccccgacag ccaattacca 54000

cctgcagccc gcattgccaa atgcggtgcc gtttgcatga agattcagta gagtttccta 54060

gaaaggtgct acctcgtgag ctcactttcc aatgaggaat ctgatctgtt gtgtttctct 54120

aaggtgtcag gtgaaatatt tccaagaact tactacagtt ctagaatggg aggaatctgt 54180

tgctttggtg tttgtttgtt ggtcggtttt ctcacatcca tctgcctatg gataaggaaa 54240

agagaacggt cgtaattctc atagactcct ttctggttgt gtcacaaatg gcttcacatg 54300

tttctctatg ctcagagata ctcagcttga tttcccgtgt tttcatttca gcaccgactg 54360

agcaaaggcc tggggtgcag gagtgctacc atggtaatgg acagagttat cgaggcacat 54420

actccaccac tgtcacagga agaacctgcc aagcttggtc atctatgaca ccacactcgc 54480

atagtcggac cccagaatac tacccaaatg cgtatgtctt tgttctttac cataagagaa 54540

gaaagggcca agtgaagttt ctgttacaag agatgtgtct caagctgagt tctccgaact 54600

caacttgtga cagatgcaga tggcgtagca aaatgtctca ggatgattgc cttggagcta 54660

agggtctgag agaagggaaa tgttaagctc cctctccttc ctcctagttc tattgagcag 54720

aagggaaatc tggaggtgag gagatcacat tatgaagaaa gtcagaatga caaaggacca 54780

gacacttaga ttacccttcc acaacaccaa ctaaacgtca atggagactt tccagttgga 54840

attccgttat tctggcttcc acttcctgaa gggaaggttg cgtttgcctt ttctctctgg 54900

gttcaagagg aaagaatagg tgcttattta tggacaggtg aattgatctg tttctatatc 54960

tacgtatatt ccgattgtca gaaaaacact cgttcctaag taccagtggc ctgaagggat 55020

acaggttccc agcaagagaa gatccaagga aggaaggcag atgagagtca gcacagagag 55080

ggatgctgaa aagtaaaagg gatgggtgga tggagagaag cccgggtctg accacccaat 55140

ggccaatatt ttggccacaa gcgactacca gagacatgga aaaatggttt ctacatgtgg 55200

gacaacagat ggtagaggac ctagagaatt gagagagggg caatgatggg ctccactccg 55260

cagatgcctt ggctttcttc ctggataccc ttcctgcact gaatagcaag gagatggagc 55320

ccaagcagac tgtagccatc ttgctgaatg gaggagaggg attggagttt gggatgactg 55380

tggtagctga aatttttcta ggtctgctag aaataagaac tggtttgtgt ggaggaaaag 55440

agctctacaa atacgcatag aagtctcctc cagtcgttgg cctgacatga cgctgcctgt 55500

gcacaggaaa tggttccacg agaaagtgtg gcaaagaaca tttactgaga aacagcaagt 55560

acaagagcac aggaagctca ataaagaaga gagagatcac atagcactct gggatactgg 55620

agttcttccc agctagacca gagagtcctc acggagcaca ttgccaattc agtggagacc 55680

ccagaacagc cgtaatttaa aggtacactt agaatattac tagaataaag tcagctgcag 55740

acaacccctt gcacagctgg aaagcaagtg tccaagcatc aaatcggttt ccaatcaatg 55800

aagtgcctgt gagaggaaat ctcaactctc tttagaagta aacaacaaag tcgattgcct 55860

cagctatgcg gtatccgcag agtgagtcct aaatttaaaa tctgactaca tgtagaaaag 55920

cgtttcgtgt gacccatgac caggaaataa atcgggtaat acaaacaggc tcaggaatga 55980

gagaaatgat tagaattgcg tgaaaatttg acatatcagt atgataactg atttcaaata 56040

tttaaaaaaa caacatgcaa gaaagcagat atcatatcaa gagaaattaa cagtacagaa 56100

tagccaaatt aaattaaaga gctagtataa aaaaagtatg tcttaattga aaaaaattac 56160

tgtatggccg gctgatcaaa ttagacgttt cagaggaaaa cattacccaa cacacaattt 56220

tagagaacct acagaatgag ctacacacac acacacacac acacacacac acacaaactg 56280

aaaacacacc catactcaca cacacgcaga aactcacaag ttctaacaca cacagacacg 56340

cgcacccctg aagaaacagt gaaatataaa attaagcgag cctcacagac atgtaggaaa 56400

atatgaaaag atttcctgca tgtgggaagc aagtcacagt aaagagcaag ggagtttata 56460

atagaaacaa ataccagaat caaggatggc tgataacttt tcaattacga agaacattaa 56520

aaaaaatcac agaatcgtga aactcaaggg atcatatagg gaatttcgga aaaaaaaccc 56580

aacctgtatg atgtactttt gtacatcaca gttcgaaggt aacaaggcaa agatgtaata 56640

agaagaaacc tgtcacgaga aactggagga aaaagagctg tgtcttccta caagtacact 56700

gatacaaatt gccaatgtgt tcacctcaga aacactggaa gccagatacc agggaatatt 56760

gttaaaatga taatcaggaa caaaaagaga tcaaccggga atgctgaatc cagcaataaa 56820

atgccttgaa ggtcatccat gtcggataaa tgcatattgt gcactgcccc aaagaaagaa 56880

accggaaact gtaagaattg gaaatcagca ggcttatgta acaagagagg tgacccgaag 56940

gaattaggta gaagaagaat tgaacaagaa aggaactttc tgcagcccac gtaatgaaga 57000

atccagcaat tggcaaatgt agatagatgt aaatgcaaaa tattttcttg atcaaatttc 57060

tatatctttg taaatgagag ttgactactt gaaacaaaat gatagcaaga tatttaactt 57120

cagcatatgt agaggtaaga atttgaaatg gtagcataaa tcacgaaggg attaattcga 57180

agtgtaccgt tgtaagtttc tttacctcat gcacgatggt gtgtcatatt aataaaaggg 57240

tactgtgcgg gttcgaaggg atattgcaaa tcctagagca atcacaaagg tttgaactct 57300

gaggtttttg gtataataag aatagtccat gcattcaaaa gagggaagcc aaggaagaac 57360

tagaagtctt tcaagagctc aggctcttat acatccagtt gctcattgaa ccagcttcct 57420

ggaatggagg gtctggggtt gagactaggc cacaagtcta gagtctctag agagacagtg 57480

ttggaacccc atggcccata atacatttcc cattttctca ggcagccaga ggtcatgaat 57540

gtgaggatac tgggaggttg gagcaacgtt cttgggaggc ataaggaaga gcgaatgctt 57600

caagatcccc gcagcccaaa ctactcgcct gctttgcccc ctaatgcatt tttctctgct 57660

gctccgtagc tgtccgacct cttcagatct cttagtccac cctgccgtct tcctttatgc 57720

catgggtccc actgttcttt caactcatcc ccctttccct cagtcccgga gtagctgcgg 57780

ccagcagagg gtagactgag agcaggagag aaggacctgc ctaggaaccc cttctagaga 57840

tactgcatcc tgcctgggag caagttttcc agggcagctt tgagaagtct tggagaaaca 57900

aacctactaa acctgacaga cagtaatact atttgcacaa tgcttttctg tgggaaaggt 57960

agagcctttt cactacgtat tgagtacata gagtgtgagg gttgacctgg aacggctatc 58020

ctcctggatg acgtgcgttt tctgaagaac tacatgttcg ttgcaactcc cacattagaa 58080

tatgaagtcc taccgagaga gatacggaga ctagacagat acagatgcat ttgcatgtga 58140

atacacaatc ccacaataca gacgtcaaaa cccataccag ttattccaga gagatggatt 58200

gggcagaagg cagaaggaga atactctgat cgtttttcgg ccacgtgtgt gtgttatctc 58260

agtgtttcta agaagcgttt gctactttag attttttatt taaaaaaaat agtaataatc 58320

tattaagtat gagagatgtg cagagacgat tagtgatcga gagccatttt tgctggtggc 58380

aatcatatgg tacttttaat gggaatatta gaaaggcacc ggtaatgacc ttgttgcagc 58440

acaaaggaga gagtgtgggg tgcccctgca tgttgtccca cctcttgtga cgtgtatcgt 58500

tttggaattt ccagtggctt gatcatgaac tactgcagga atccagatgc tgtggcagct 58560

ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc 58620

tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag 58680

gctccttccg aacaaggtaa ggagtctgtg gccagacatc tacacgcttc gatgctggga 58740

tgaaaagcca tggaaattcc cactgatgca gccgccttca atggtaaacg gatgctcgag 58800

tgttgcctga gttctaccat gtaggaggaa gcctccgtgc actctctggg ggagccagcg 58860

gagtgatttc tggtgcaacg tggttgggct ttgtctttag gatgggcaca aaccctccag 58920

ggggatcgac ttcaaaattc accttgttgt aaaacgggct acctcagtgt cccagccaaa 58980

atttttattg taacatgctg tcaggtgtgt cactctttcc aagccagtaa gcttttccgg 59040

ggatttcttc aagtagccag cattcagagc aatcttcagc attgcagatt ctgagaaatg 59100

tggctctgga gcctgtcatc ctcgagaaac ctaacagggc tgcattaatt ccatatggtc 59160

ctgggtctat ggagcagtat atgagctccc aatgctctaa ggctcttcag tcctaggctt 59220

tgaagggagt gatttctcag tgttcttaaa cctctttctg atggcacttg tacctgtgag 59280

gggtctagag agaaaggtta gtagacttct cctttactgc aattcaggat gcagggcatg 59340

agaagattcc ctccctcctc caagggaaga aggttttggc gtgcacacat ccttgagaag 59400

caaagtgtct ttgccttcag tcagatatat aggatcgttt tctgccccat ggcctggaag 59460

ccagaggcct tggctttcat gatcaacgat ctagggaaac atgcaaaatt tccatgtctt 59520

tcccctcctc tgccctcgac agccaattac cacctgcatc ctgcattgcc aaatgcagtg 59580

ccctttgtat gaacattcag tagagtttca tagaaaggtg ctacttcgtg agcgcacttt 59640

gcagtgagaa ggagtctgtt ctgttctgtt tttctaagga tttcaggtga aatatttcct 59700

agaacttact acagttctag attggtagga atctgtaggt ttgctgtatg ttttttggtt 59760

ggttttctcc catccatctg cctacaggta agggaaagat aacgttcata attctcatag 59820

actcctttct ggttgtgtca taaatggctt cacatatttc gttattctca gagatactca 59880

gtttatttct tgtgttttca tttcagcacc gactgagcag aggcctgggg tgcaggagtg 59940

ctaccacggt aatggacaga gttatcgagg cacatactcc accactgtca ctggaagaac 60000

ctgccaagct tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt cggaccccag aatactaccc 60060

aaatgcgtat gtctttgttc tttaccataa gagaataaag ggccaactga agtttctgtg 60120

acaagagaca tgcttcaagc tgagttctcc gaactcaact tgtgtcagat tcagatggtg 60180

tagcaaaatg tctcaggatg atttccttgg agctaagggt ctgagagaag agaaatgtta 60240

agctgcctca ccttcctcct agttttgtgg agcagaaggg aaatgaggag gcgaggagat 60300

caccttatga agaaagtcag aatgacgaac caccaaacac ttagattacc cttgcccaac 60360

acccactaag cgtcaatgaa gactttccag ttggaattcc gttattctga cttccaattc 60420

ctgaagggaa gattgtgttt gccttttctg tctgggctca tgaggaaagt ttatgtgctt 60480

acttatggac aggtgaattg atctgtttct atttctacct gtattccaat agggagaaaa 60540

tctcttggtc ctaagtacca gtggcctgaa aggatagagg ttcccagcaa gagaagatcc 60600

aaggaaggaa ggcagatgag agtcagcaca gagagggatg ctgaaaagta aaagggatgg 60660

gtagatggat agaagccctg gtctgaccac cccatggcca atcatttggc cataatcaac 60720

aaccaaagac atggaaaaat ggtttctaca tgtgggacaa cagatggtag aggacctaga 60780

gaattgagag agggccaatg atgagctcaa ctccatagat gccttggctt tcttcctgga 60840

tacccttcct gcactgaata gcaaggagat ggagctcaag cagcctgtag ccatctagct 60900

gagcagagga gagggattgg agtttgggat gactctggta ttttctaggt ccgctacaaa 60960

taagaactgg tttgtggagg aaaggagctc tacaaatacg catagaagtc tcctccagta 61020

gttggcctca catgacactg catgtgcaca gaaaatggtt ctacagaaag tgtggcaaag 61080

aacatttact gagaaacagc aactacaaga gaacagcaag ctcaattaag aagatagaga 61140

tcacatagca ctctgtgtta ttggagttct taccagctag atgagagagt gctcacggaa 61200

cacattgcca attcagtgga gaccccagaa cagccataat ttcaaagtac aattagtata 61260

ttactagaat aaaggcagct gcagacaacc ccttgcacag ctgaaaagca agtgtccaag 61320

catcaaatgg gtttccaatc aatgaagtgc ctgtgagagg aaatctcaac tctcttcaga 61380

agtaaacaac aaagtcaatt gcctcagcta tgcggtatcc ccagagtgag tcctaaatta 61440

aaaatttgac tacgtgtaga aaagaatttc gtgtgatcca tgaccagaaa ataaatcagg 61500

caatacaaac aggctcagaa atgacatcga taattagaat tgcatgaaaa tttgacatat 61560

cagtatgata actgatttca gatatttaaa aaaagtgcaa caaagcaggt atcatatcaa 61620

gacaaattaa tagtatagaa tagccaaatc aaattaaaga actattatac aaaaagtatg 61680

tcttaaatga agaaattact gtatgtccgc ctgaaaaatt tagatgtttc agaagaaaaa 61740

attaaccaaa aacaattctg cagaacctac agaatgagcc acacacacac acattcaaaa 61800

cacacccata cacacacaca tgcaaaaact cacaagttct aacacacaca caaacacaca 61860

cacacatgca catccctaaa gaaataggga aatataaaat taaccgaccc tcagagacat 61920

gcaggaaaat ataagaagat ttcctgcatg tgggaagcaa gtcacagtaa agagcaaggg 61980

agtttggagt agatacaaat accggaatca cggatggctg ataacttttc aattatgaag 62040

aacgttagaa aaatcacaga ttcatgaaac taaagggatc aaataggaaa tttcgagaaa 62100

aaaaactaca tgatgcactt ctctacatca cagttcaaag gtaacaaggc aaggatataa 62160

gaagaagaaa catctcacga gaaactggag aaaaaagagc tgtgtcttcc tagagtacag 62220

tgatacaaat tgctaatgcg ttcacctcag aaacactgga agccagatac cagggaatat 62280

tattaaaatg ataatgagga acaagaagag atcaaccgag aatgctgaat ccagcaataa 62340

aatgccttga agatcatcca tgttggataa atgcatattg tgcactgccc aaaacaaaga 62400

aactggaaag tgtaagactt tggaatcagc aggcttatgt agcaacagag gtgacccgaa 62460

agaattaggt ataagaagaa tagaagaatt gcatgaaaat ttgacatatg actaagataa 62520

ctatttcaaa tatttaaaaa aagatgaata tgtaataaaa cagataaaat atcaaaagaa 62580

agtaacagta ttgactagcc aaatcaaatt aaagacttag tgtaaaaagc tatgtcttaa 62640

aagaaaaaat tactggatgg ctgcctgatc aatttagaca tttctgaata ggaaactaac 62700

caaaaatcaa ttctacagaa ccaactacac acatatatac acatacaaca cacccataca 62760

cacccacgca aaaactcaca agttcacaca cacacacaca cacacacaac cctcaagaaa 62820

tagtgaaata gaaaaccaac cgaacctcac agacatgttg caaaatagga aaagatttcc 62880

tgcatatggg aagcaagtca cagaaaagag aacgggagat tggaaacaga aacaaatacc 62940

ggaatcaagg atggccgaaa acttttcatt gatcaagaat attaacaaaa tcgcaaaaac 63000

acgaaattca atgcatcaaa taggcgtttc gaaaaaaaga aaaaatctgg tatgatgcac 63060

ttttgtactt cacattttca cggtaagaag acaaagatat aataacaaga aacttcttat 63120

gagaaactgg ggaaaaacaa gctgtttctt gctagaagaa cagtgataca aattgctaat 63180

gcattctcgt caaaaacact ggaagccaga taccgggaat gttattaatg tggtaaacag 63240

gaacaagaag agatcaacca agaatgctaa atccagcaat aaaatgcctt gaagatcatc 63300

catgctgcat aaatgtatgt tgtgcactgc cccaaacaaa gaaaccggaa actgtaagaa 63360

tttggaatca gcaggctgat gtaacaagag aggtgaccca aaggaattag gtagaagaag 63420

aatagtacaa gaagggaact ttctgcagcc catgtaatga agaacccagc aattggcaaa 63480

tgtagatgta aatgcaaaat attttcttga ccaaatttct atatattttt aaatgagcgt 63540

tgactactgg aaacaaaatg atagcaatat atttaatttt agcatatgta gaggtaagaa 63600

tttgaacaag tagcgtaaat catgtaggga ataattagaa gtgtaccatt gtaagtttct 63660

tacctcatgc acaatggtat gtaatattaa taaaatgtta ctgtgtgggt tcaaggagat 63720

attgcaaatc ctagagcaat cacaaagttt tgaactctga ggtatattgt ataataagaa 63780

tattccatgt attcaaaaga gagaagccaa ggaagaaaga aatttgtcac gagtttgggc 63840

tcttagtaca tcctgtagct cattgaacca gcttcctgga atggagggtc tgggattgac 63900

actaggccac atgtatagag tctctagaga gacagtgttt catccccatg gcccgtaata 63960

catttcccat tttctcaggc agccacaggt catgaatgtg aggatagaga gaggttggag 64020

caacgttctt gggaggcata aggaagagca aatgcttcaa gatccccgca gcccaaactc 64080

ctacctgctt tgccccctaa tgcagtgttc ctccgtagct gtccgacctc ttcagatctc 64140

ttagtctacc ctgccatctt cctttatgcc atgggtccca ctgttctttc aactcatccc 64200

cctttccctc agtgcagagt agctgcggcc agcagagggt agactgagag caggagagaa 64260

ggtcctgccc aggaacccat tctagagatg ctgcattctg cctgggagca agttttccag 64320

ggcagctttg agaagtcttg cagaaacaaa cctatttgac ccacatgata tgggaatgac 64380

agaaagtaat acaatttgca cagtgctttt ccatgggaaa agtagagcct tttcgcgagg 64440

ttttgagtac atagagagtg aaggttgacc tggaaaggtt atcctcctgg atcccatgtt 64500

ttttctgaag aactacctgt tagttgcaac ttgcacatta gaatatgaag tcctaccgag 64560

agagatacgg agaactagat aaatacagat acttttgtat gtgaataaac gattccacaa 64620

tacacacatc aaaatccata ccagttattc cagagagatg gattgggcag aaggcagaag 64680

gagaatactc tgatcgtttt ttgcccacgt gtatgtatta tctcagtgtt tctaagaagc 64740

gtttgctact ttagattttt ttttataata ataatctttt aagtatgaga aatgtgcaga 64800

caggattagt gattgagagc catttgtgct tgtggcaatc atatggtact tttatgggaa 64860

tattagaaag gcactggtaa tgaccttgtt gcagcacaaa ggagagggtg tggggtgccc 64920

ctgcatattg tcccacctct tgtgacgtgt atcgttttgg aatttccagt ggcttgatca 64980

tgaactactg caggaatcca gatcctgtgg cagcccctta ttgttatacg agggatccca 65040

gtgtcaggtg ggagtactgc aacctgacac aatgctcaga cgcagaaggg actgccgtcg 65100

cgcctccaac tattaccccg attccaagcc tagaggctcc ttctgaacaa ggtaaggagc 65160

ctgtggccag aaacctacac gtttcgatgc tgggatgaaa agccatggaa attcccactg 65220

atgcagcagc ctccaatggt aaacggatgc tcgagtgttg actgagttct gtcatgtagg 65280

aggaagcctc cgtgcactct ctgggggagc cagcggattg atttctggta caacgttggg 65340

tgggctgtgt ctttagaatt ggcacaaacc ctccagggtg atcgacttca caactcacct 65400

cgttgaaaaa tgggctatct cagtgtctta gccaaaattt ttattgtaac atgctgtcag 65460

atgtgtgact ctttccaagc cagtaagctt ttcctgggac ttcttcaatt agccagcatt 65520

cagtgcaatc ttcagcattg cagattcaga gaaatgtggc tctggagcct gtcacccttg 65580

agaaacaggg ctaacagggt tgcattaatt ccaaatcacc ctggttctat ggagcagtac 65640

atgaactccc aatgatctat gtttcaggac ttcctcagtc ataggtgggc tctgcagccc 65700

taggttttta agtgagtgac tgccccgtgt tctggtggca gttgtacctg tgagcggtct 65760

ggatagaaag agtcggagac ttctgtatta ttgcaactca ggatgtgggt catgagagga 65820

tttcatctct cctgcagggg agtaagctgt tcgcctccac ccatccctga taactgaagt 65880

gtctttgtct gcagtcctag acgaaggact gttgtctctc ccatggccca gaagctgaag 65940

accttgcctt ttgttatgaa acgttcattg ttttcatgtc tgtccgtttc tctgccccta 66000

acacccaatc accatgtatg gcctgtaccc ccaaatgcat cgtgctttgc tgtttgctgc 66060

cccatagtcc tcatgaacat tcagtagaaa ttcccataaa tgtgcttgca cgtgagcaca 66120

gtttccattg agaagccctc tcatttgtcc tttttttcta agcttttatg tgaaatattt 66180

ctaagaactt actacagttc taaagtgtta ggaatttgtt tctttggtgt ttttgtttgt 66240

tggttggttg ttgcttttct caagtccatc tgcctacaaa taaagaaaca agaatgttac 66300

ttgtcatatt ctcctgaggt cataattctc agagactttt ttctggtttg tgccataagt 66360

ggcttcacat gtttgtctct tcttggaaac actcagtttg atttcttttc ttttcatttc 66420

agcaccaact gagcaaaggc ctggggtgca ggagtgctac cacggaaatg gacagagtta 66480

tcaaggcaca tacttcatta ctgtcacagg aagaacctgc caagcttggt catctatgac 66540

accacactcg catagtcgga ccccagcata ctacccaaat gcgtatgtct attttcttta 66600

ccataagtga aggaagggtc agtggaaatt tctgttagta gagtcatgct tcaagctgag 66660

tgttcaggac tcaagttgtc tcagatgaac agtgcatagc aaaatgtctc aggaacattg 66720

tctttgagca aagagtctaa gagaagacaa atgttaatct ggctctcctt cctcctagtt 66780

taatggagca gaaaggtatc tggaggcaag gatatcacat taagaaacaa gtcaagatga 66840

caaatgatga aactcttaga gtacccttcc acaacaccca ctaaggttca atgcagcctt 66900

ttctccttgg aattctatta aactaaactc caattcctga agtgaaggtt ctgttggggt 66960

tttctgtttt ggcttacaag gaaagtatat atgtatatct atggagaggc aaatctatct 67020

ctttctatat ctacgtctat tccaatatgt agaaacacag tcggttctga ccaccagtgg 67080

tctgaaggga tactggttgt tagagaataa aaatggcagg aaggcagatg agagtcagca 67140

aagagagaga tcctgtaaag taaaagggtg gatagatgga cagaagccca ggtctgacca 67200

gcccatggcc aggctttagg ccataagtga caccaaagac atggaaaaat ggtttctaca 67260

tgttggacaa cagacagtag tggaccaaaa gaatagtgac agggggaaca atgagatcaa 67320

ctccatagat accttggctt tcttcctgga ggcccttctt gcactgaaga gcaaggtgat 67380

ggagcccaga tggactgtag ccatcttcct gaatgcagga gagagattgg aatttgggac 67440

tactgtggta gctaggattt tataggcctg ctgagaatga gaatggattt gtggatgaaa 67500

ggagctccag gggcacgcat agtagtctcc tcgaatcttt ggctaaacat gacgttgcat 67560

gtgcccagaa aaaggttcca caagaaagta gagaaaagaa tatatcctga ggaatagcaa 67620

ctgcgattga acagtgagct caataaagag gacagagccc tcatagcatt ctgggatact 67680

ggagttctga ccagctggag gagagacctc actgaacctc ttgggaatac agtagagact 67740

ccagaaaagt catactttag gagtagaatt agtaaatttc tagaaaaaaa ggcagctcta 67800

gacaaaccct ggcaaaactg aaaagcaagt ctccaagcat taaaatcatt tccaagtcaa 67860

ttaactgcct gggagaggaa aaccctcttt agaggtaaac aacaaagtca agtggctcag 67920

ctatgtggtg ttcacagtgt gagttctaaa tttaaaactt gactacacat agagaagctt 67980

ttagtatgaa ccatgaccag gtgaaaaatc agtcaataca aatagaccta gaaatgacag 68040

aaatgattag aatggcaaaa aatttgacat atcaatatgt caactgagtt ttaggtttta 68100

agaaaacatg aatacggaat gaagcagata ccatatcaag agacagtaac agtatagaag 68160

agccaaatta aattaaagaa ctagtataag aaggtatgtc ttaaatgaaa aaattactgg 68220

atgtattccc aatggagtga gatgtttcag aagtaaaaac taactgaaaa acaattttat 68280

accacctaca gaaccagcta cacatacaca aatgacacac acatatacac acatactcac 68340

acatgcacag gcttagaaac atgcacgcac acacacacac acacacacac acacctccac 68400

aaatactaaa aaatgaaatc cactgatcct cacagacagg cgggaaaata taaaaagatt 68460

tcctgcatgt gggtaggaag tcacagaagg agaggaagga gagattgcta caggaacaaa 68520

tactggaagc aaggatagct aaaaactttt caaataagaa gaatattaaa aaccacagat 68580

tcaagaagct gaatgaatca gacagggaat ttccaaaaaa aaaaaaaaaa aaactgtatg 68640

attcactttt gtacatcacc gttcaacagt cagaaggcaa agatataata acaagaaaca 68700

tctcatgaga aactggagga aaaagagctg tgtcttgcta gaagaacagt gatacaaatt 68760

gctaatgcat tctcatcaga aacactggaa cccagttaac aggggatatc attaaaatga 68820

taaactagaa aaaaaagaga tcaaatgaga atgctacatc cagcaataaa atgccttgaa 68880

gatcatccat gttggataaa tgcatattgt gcactgcccc aaataaataa accaaaaact 68940

aataatttgg aatcagcagg cttgtgtaac aagagatgtt gcccaaagaa aattagctag 69000

aagaagaata gttcaagagg agaactttct gcagcccacg taatgaagaa cccagcaaat 69060

ggcaaatgta gatgtaaatg caaaatattt tcttgatcaa atttctatat ctttttaaat 69120

gagagttgac tacttgaagc aaaatgatag caatatattt aactttagca tatgtagagg 69180

taaaaatttg aacatataga ctaaatcatg tggggaataa ttggaagtgt accattgtaa 69240

gtttcttacc ttatccacga tggtatgtaa tattaatgaa aggttgaatt tgtgggtcca 69300

aagggatatt gtaaatccta aagcaatcat aaaattttga attctgaggg atattatata 69360

ataagaattt tccatgtatc caaaagaggg aagccaagga agaaaaagaa gtctttcaag 69420

tactcaagct ctgagcacat ccagttgctc attgaaccag cttcctggaa tggagggtct 69480

gggcttgaga ctaggtcaca tgtgtagagt ctctagagag acagtgttgg atccccatgg 69540

cccataatac atttcccgtt ttcccaggca gccacaggtc acgaatggga ggattctgag 69600

aggttggagc aatgttctta ggaggcataa ggaggagtga atgctctgag atttccccag 69660

cctgaggtcc tccatagctg cccgacctct tcagacctca tagtctgccc agctgtctcc 69720

ctttatgcca tgagtgccac tgttctttca actcatcccc cattccctca gtcccggaat 69780

tgctgtggcc agcagaggat ggactgagag caggagagga agtcctgacc aggaacccat 69840

cctagagata ctgcatcctg cctgaaagct aggtttccag ggcagctttg agaagtcttg 69900

cagaaagaaa cccacttgac ccacctgata cggtatcgac agacaggaat actttttgtg 69960

caatggtttt acatgctgaa catagagcct tttggctaca ttttgagtac attgaatgag 70020

actgctggcc tgggaaggat atcatgctgg atgccatttt tttctctgga gaactatgtg 70080

ttagttccaa ctcgcacatt actatatgaa gtcctacaca gagagatacg gagagctaga 70140

cagatagaga tacttttgta tgtgcataac caattccaca atacacacgt caaaatccat 70200

accagttatt ccagagagat ggattgggca gaaggcagaa ggaggatatt ctgatccctt 70260

tttggccaca tgtatgtata atctcagtgt ttctaggaag tgtgtgctgc attagatttt 70320

ttttctttaa aaaaagtgat aatatattaa gtatgagaaa tgtgcagaga ggattagaga 70380

ttgagagcca tttgtcattg tggcaattgt atggtatctc ttttgggaat atttcaaagg 70440

caccagtaat gaccttgttg tagcaaaata tacagtgttc ctgcatatgt acccattttt 70500

tgtgatgtgt attcttttgg aatttccagt ggcttgatca agaactactg ccgaaatcca 70560

gatcctgtgg cagccccttg gtgttataca acagatccca gtgtcaggtg ggagtactgc 70620

aacctgacac gatgctcaga tgcagaatgg actgccttcg tccctccgaa tgttattctg 70680

gctccaagcc tagaggcttt ttttgaacaa ggtaagaagt tgtgccagac atttacctgc 70740

ttggatgctg ggatgaaaag ccatggatac ccccactgac gcacaaccct tcagtgctac 70800

actggttctc gtgtgttggt tctgggtctg ccatgtggga ggaagcctta gcgcactctc 70860

tgggggagcc agaggtgtga tttttggtgc aacctgtgcg agctgtgtct ttaggatggg 70920

cggaaaccat tctgggtgct cgacttcacc actcccctca ttgtaaaagg ggctatctca 70980

ttgtcctaga caaaattctt attgtaatat gctgtcagat gtgtgtgtct ttccaagcca 71040

gtaaactttt ccagggattt cttcaagtag acagcattca gtgcaatctt cagcattgca 71100

gattccgaga aatgtggctc tagatcctgt tatccttgag aaacctaact gggttgcatt 71160

aattccatat ctccctgggt ctgtggagta gtacatgagc tcccgaagct ctatctctca 71220

ggtctttttc agtccgaggc aggttgtgca gttcttagct ttgaagggag tgattttttc 71280

gtgtgctttt gcctctttct gatggaactt gtacctgcgg ggggtctgga gaaaaagagt 71340

agtagacttt tgctttattg caatgcatta tgctgggcac gagaggattc cctatcttat 71400

tgtaggtgat aagcttttgg cctccactca tccctgagaa gtgaagtgtt gttgcctaca 71460

gttttagctg caggactgtt gtctgcccca tcaccaggag tttaatgctt tcttttttga 71520

gcaatcatct agggacacat gcaaggtttt tatatgtcct tgcctcctcc ccaaaaaacc 71580

attttaatgc ttggagactt gcttttcagc tttgccaaat gcatcaccct ttcttctatg 71640

ctgttccatg tcgtcatgaa cactctgtag agattcctag aaatgagctt ccatgttagt 71700

ggagtttccg atgagaagca atctgatatt tcttttccac taagttttac atgaaatatt 71760

tctaagaact tactacagtt ctagaatggt aggcatctct tactttcgtg tttgtttgtg 71820

tgttttctca tgtccatttg cctattaata aagaatagag aatggttgta aatctcagtg 71880

actctttttt ggtttatgtc ataaatggct tcctgtattt ttctgttcta ggaaataata 71940

agcttgatgt cttctgtttt aatttcagca ctgactgagg aaacccccgg ggtacaggac 72000

tgctactacc attatggaca gagttaccga ggcacatact ccaccactgt cacaggaaga 72060

acttgccaag cttggtcatc tatgacacca caccagcata gtcggacccc agaaaactac 72120

ccaaatgcgt acgtctttgt tctttaccat aagcgaagga agggccaatg gaagtttctg 72180

ttagaagagt catgcttcaa ggtgactgct caggactcaa cttggctcag atgcagagga 72240

acatttcctg tgagcaaaag ttcttagaga agactttgtt tttttgagac agagtcttgc 72300

tttgttgccc aggctggagt gcagtggcat gatctcggct cactgcaagc tccgcctccc 72360

gggttcacac cattctcctg cttcagcctc tctagcagct gggactacag gcacccacca 72420

ccacacccgg ctaatttttt gtatttttag tagagacagg gtttcactgt tctagccagg 72480

atggtcttgg tctcctgacc tcgtgatccg cctgcctcag cctcccaaag tgctgggatt 72540

acaggcgtga gccaccgtgc ctggctgaga agacattttt taagctggct ctccttcctc 72600

ctagttttat ggaagcagaa ggatatatgg agttgagaag atcttattaa taaaacagcc 72660

gggatgacaa atgaccaaag agttagagta tccttctaca acatcggctg agggttaata 72720

caaccttttc accttggaat tctatcattc taagctctag tccctgaagt gaatgttgtg 72780

ttggcctttt gcatcttggg tcacagggaa ttgatacttg cacatctatg gagaggcaaa 72840

tctttttcta tctacttctt tttcaatggg tacaaacaca cttggtcctg agcaccagtg 72900

gtctgaagag atacggtctg cccagaggag aagaacaaag gcaggaaagc agatgagagt 72960

cagcaaaggg gcgatgctga aaagtaaaag gggcgggtag atggacagaa gccatgatct 73020

ggccattcta tggccagtct ttcggccata agtgactacc aaagacacgg caaaacggtt 73080

tccacatgtt gaacaacaga tgctagagga ccaagagtat tgcaagaggg agaaaatgag 73140

atcaacccat caatgccttg gctttcttca aggagaccct tcctgcactg aagagcaagg 73200

agatggagcc caagctgact gtagccatgt tgctgaacag aggagagtga ttggactttg 73260

ggattactca ggtagttagg attttctagc catgctaaga gtaagaatgg acttgtggag 73320

gataggagct ccaggcatag aagtctcctc aagtgttagt ctaaacataa agcagcactt 73380

gcatagaaga ttttccacaa gaaaatatgg caaaaaaaca ccatatattg aggaacaaca 73440

actacaaggg aacagtgagc ttaataaagg tgacagagct cacatagtgc tctggaatat 73500

tggagttttg accagctaga gagaagagac ctcattgaaa atcttgggca ttcagtagag 73560

acctcagaaa agtcagactt tatgagtaga ctttgtatat tcctagaata aaggcagctc 73620

cagaaaaaac ctagcaaagc tgaaaagcaa atctccaagc attaaaatgg tgtcctagtc 73680

aattaactgc cttctagaag aaaactcaac actctttaca ggtgaacaac aaagttaagt 73740

tgctgagcta tgcaatatcc acagtgtgag tcctaaattt ataactttac tacacataaa 73800

aaagcattta gtgtgaacca taaccaggaa aataatcagt caataaaaat agaaccagga 73860

atgatagaaa tgatttaaat ggcatgagaa tttgacatat tagtatcata actgcattgc 73920

tggatttaag aaaacataaa catggaacgt aacagatatc atatcaaggg aaagtaaaag 73980

gataaaagag tcaaatcaaa ttaaaggact attaaaaggt atatcttaaa tgaaaaattc 74040

actggatggt ctcccaatca ggttagttgt ttccagggaa aaaattaact gaaaaataat 74100

tcaatagaat ctacagaaat agctgcacat atatacacac aatggcacac gtgcacacac 74160

ccacacccac acaggtgtga atcctagagc cacacgagca ttgaaacata gagaagtaaa 74220

aattgttcat tgaggaatat gtagcaatgc tcaatgtgtt ttaccctaat aagagctttt 74280

gtgatgtatg attgaaaaac tgacacaact gaagagagaa atagataagc ccacactctg 74340

agttagagat ttccttgatt ctctcactat ggttataaat ctttcccaaa cacaacaggc 74400

tagaacaaat atgcagaaaa ttagacatag tatctttgtt ctcaataaaa acgtcgacct 74460

atttaacatt ataccgaact accgagtaca cattaaagtg tgcatggagc attcactgag 74520

gtgtactcta cacatgacct tccagcaagt ctccatagat ttaaaagaat taaagtcata 74580

cagagtgtgt cactttattc tcccagaata aagtgagata tgaataatga gaagtttgcc 74640

agcttctcaa atatttggga gtcatacggt gcatttcaaa atactctttg ggacaaagaa 74700

aacatcacta aggaatttag aaaagttttg aactgagtaa gaatataaca caatttatcc 74760

aaacttagga gatgcagtga atgtctttag gcttttacat aattttagat gctcttaggg 74820

aaaaacagaa gcatgtaata atcaagattt caaactgcaa ttctcaaagt gtagtctaga 74880

gaaacctgag gacctttgag taccttcaga gacagtccat gaggttaaag gactttgcta 74940

cgtgaaaagt aagatgctat tggccctttt tactttcatt ttccaacaag agaagagggg 75000

agttttccag cagttacata atatgtaatg gcatcatgtc tctgatggct aagaaaatgg 75060

gcaattgttg actttgtgtg ttaaaaaaat tctcagtgtt ggtttcttat actataaata 75120

ttcatcttgt gttttgaaaa agaaaagctc tttggaatcc cctatgaaca aagactttga 75180

cagttgttga tctaagacca cagcttaaat atctacacaa gaaaaaaaaa aaaagcaaat 75240

aagagccaag gaaagcagat ggaaggaagt agtccaaacc agtgacattc agtgaacaag 75300

aaaagagacc aacaagggag taaactcttg aaacagaaag ttgattcttt gaaaagatcc 75360

atatgattga acacagtctg gctaaacaaa tgacagacca atgagggtgc acaaccatca 75420

ccatctggag taacagagga gaggtgccat tactatagca tcttccagtt ctgaaagctg 75480

aaaagaagat tttgagaaca attgtatgtg aataaattca ggaatgttaa tcatgtgggc 75540

caattcctga ggaagacaac aaatcagcaa accagatgct gaatagttag tgtagtcctg 75600

tagagagaca tacagagagg ctgacagaga aatatttgta tgtgcataaa acaatctaca 75660

agacacactt caaaatcaat ctcagttaat ctggaggaac atatttcaca gaaggtggaa 75720

ggagggtatt ctgatcctct tgtacattgt acaacattgt acaatgtaca gagtataatt 75780

gtacaagtac aattgaagtt gtacaagtac aagtgcaact tgcacaatgt acagagtaaa 75840

cattgatgtt tactctcaat tttcttatgg agcacagatg actttggatg tgttacaata 75900

tgaatgataa tttgtctttg agatgttcgc agttgtttag aagttgagga ccatttgtgc 75960

atattatggg acctttagtg aaaatatttc aaagtctctt tttacacttt gttacagcaa 76020

aatgtagagg gcgctaagtg cccttgaatc ttctcccatc tctggtgacc tgtgttgttt 76080

tgaaatttgc agtggcctga ccaggaacta ctgcaggaat ccagatgctg agattcgccc 76140

ttggtgttac accatggatc ccagtgtcag gtgggagtac tgcaacctga cacaatgcct 76200

ggtgacagaa tcaagtgtcc ttgcaactct cacggtggtc ccagatccaa gcacagaggc 76260

ttcttctgaa gaaggtagga agtctatggc cagacaacca caccctagga cgttgggatg 76320

aaaagagttg caaaatctta gtgatataga agccttccat gctcacacaa ttccaagtag 76380

aatgtggact cagggtcagc cactgggaag gaacactcag cgccttctct gggagaacca 76440

gagctgtgat gtttggtacc ctgtgaaagg gtggtatcta taggaagggt gcagaccctc 76500

tagggcactg gacttaccac tcccctggtt attcaaagga tcattttagt gtcttagcca 76560

gaagaatatt ctaacatttt gccaaatttg tgaagattta ccaagctcat gataagcctt 76620

tcatggtatt tcttcaagta gtcagtgttc attgcatctt tggctttgcg gtttcggagg 76680

aatgcggttt ttgagtctgt catccttgag aaacctaata tgacttttct tagttccata 76740

tacttctggg tccaggtagc agtacatagc caacaaatgc tccatcgttc tggcctatct 76800

ccatcttaag ccagtcctgc acaactaggc tttgatggga gggatctctc agtgttcttg 76860

cccctccttc tcatggaaca tatatctgtg ttggtctctg agaagaagag tagtggatat 76920

ctactttgtt gcaatgcaga atcctgggcc aaagatacca gccatccctc caagggaata 76980

aaattttggc cagtagccct ctctgagaga caatttgtct ttgcctacga gtcctagatg 77040

caggaccgct tcctgcccca tcttcaagaa gctgaaggct ttggctttgg aggatcagca 77100

gtctagggaa atgtgtgacg gtttcatgtc tgtccccact gacagtcaat caccacctac 77160

aacctgcaca gcctgatgca tagcagtcta gtttcctgcc ttattctcag gaacacccag 77220

aagatgtcta tattaaagag catgcacatg agtgcaattt tgactgatag gcactctgat 77280

ctttcctttg gtgcctgtgt tttaaaggaa atctttctaa gaactcgtta aagttctaga 77340

atgctatgaa tctttgggtt ttattattgg tatgtccatc tgcctgctag tacagaacag 77400

agcatggtag tctttctcag agacaatgat cctgtttcag tcacagattt cttctgatgc 77460

ttctgtgttc tagaaattac tcagcttgat ttctcctctt tgaatttcag caccaacgga 77520

gcaaagcccc ggggtccagg attgctacca tggtgatgga cagagttatc gaggctcatt 77580

ctctaccact gtcacaggaa ggacatgtca gtcttggtcc tctatgacac cacactggca 77640

tcagaggaca acagaatatt atccaaatgg gtacaacctt gagttttctt caaagacaga 77700

cagcagcccc cttacatttc tcttggaagg gccatgcttc caactaactt cttatgacaa 77760

atttatctca gatctggaat gttgggtaga atgtctcagg cttctttctt caggcacagt 77820

gtctgaaagg agagaaatgt caggccagct ctcttttctc atagttgaca gaagcaggag 77880

gatatttgaa ggtggtgagt tctcatgaat agaaagctca ggacacatgg ccacgtgctt 77940

agaaatagca ccattccaca atgcccacta aagaccaatg caatagttca accagggatt 78000

tctgtcattc taatctccaa gtcctgaagt gaaggttgta ttagccatgt tcatcttggg 78060

caacaaataa aggatatcta tgttgacatc cagatcttcc aatcactttc tcctctaacc 78120

tgtacctggg ttctgagaac aaggtatctg aagagctatg tgttgccagc acatgagggg 78180

caaaagtagg aaggcagctg agagtcagga agtataaaga ttctgaagag ttacacatgc 78240

aggaagatgg acagaaaccc agttcagacc acgtcagcgt ttctgccatg aaggactatc 78300

aaatacatag gaaaagtgtt ttcataggtt ggacaacaga catgacaggc ctgagaaaat 78360

tcagaaaggg aatcaaagga gatcaacctt atcatgtccc tggcatcctt ccttgagacc 78420

cttgaagggc aagcagatgg agcccagctg accacagcag tcttgcttaa ctgaggagag 78480

agactggagt ttgtgatgcc tcaggcatct gacgtattct aggctggcta agaatgagag 78540

gggatttgtg gaggaaagga gctccaagaa tacacaccga agtcttctca aggctttggc 78600

taaatacaaa gctgcgtatg cacaaggaga gttttcacaa agaaagaaca ataaagaaaa 78660

gctactgggg aaagaacaac tgcaagggaa cagtgagctc aatggagatg ctagagctca 78720

catagcactg ggggatattt gagttctgac cactcagagg agagacacct cactgaacat 78780

cttgggcatt cagtagaggt caaagaaagc cataatttgg gagtaggatc ttcggattcc 78840

tagaaataag gtgactccag aaacactcca gcaacccttc ttccaagcca gtctaaaagg 78900

atccaaatga tttccaagta aattaactgc cttccagaaa aaagtaaact caaccctcct 78960

tagaggtaag gaacgaatac aagtttctca gttatatgac atccccagag tgcaacttgc 79020

atttaaaaat ttactagaca caaaagaagt tttcactgtg atccataact gggagaaaaa 79080

tcactcaaca caaataggcc cagaaataat agaaattatg gcattggcaa gaacatttaa 79140

aatgcacctc tgagaactgt gtttcaggaa aatgtcagca aaagctgacc atgagagaaa 79200

tgaatgcata atatcagaaa agaaaagaat tgaagagcca aatggaaatt taaaaactga 79260

gaaaagttat atctgtaatg aggaattcac tggatggcct tataaccagt ttagatatta 79320

tggtaggaaa aggtgaacga gaaaatgatt caattaaagc tagacaaacc acaagacaga 79380

cagacagaca caaatacaca tacacacaat gactgaacca attaatcaac agagcctcaa 79440

ggacatctag gaaaacatcc acacatttaa tatatgtgtt aggcaagtca cagaaagaga 79500

ggaaaaagat aatgtgacag aagttatact tgaagccatg acggctgaca aatttccaaa 79560

catacagaaa atgagaaatt catagtcatg aagctcaatg actcaggtat agatttttaa 79620

agagcaaaac tctgatttac tggggtacat catagttaaa ttgtctgatt tcaaagctaa 79680

gaagaaaaaa agggggttcc tatgaacaaa cattttgaca gttgatctaa gaccacagct 79740

taaatatcta ggcaaggaaa agcaaataag acacaaggaa aggggatgga tggaaatagt 79800

ccaaaccaat gacattcagt gaacaagaaa atagaccaac aaaggagtaa atccatgaaa 79860

cagaaagttg gttctttgaa aagattcatg tgattgacca cagtctggct gaacagatga 79920

cagaccaagg agggagtaca accatcacca tttgaagtaa caggggagag gagccattgc 79980

tataccatac tccaggtctg aaagctgaca agaagatatc aagaaaaact gtatgtgaat 80040

aaattcatga atgtagatca tgtggatcaa ttccttaggt aaacaacaaa tcagcaaacc 80100

agatactgaa tagattgggt actcctatag aaagacatac agatagccag acagagaaac 80160

atttgtacgt gcataaaaca atctacaaga ctcacttcaa aatctctcag ttaatccaaa 80220

gtaacatatt tggcagaagg tggaaggagg gtattctgat cctttcttgt acacattgat 80280

gttttctctc ggttttctta tggagtatag acgagtttgg atgtgttaca ataagaatga 80340

taatctgtct ttgaaatgtt cacagttgtt tagaagttga ggacgatttg tgattgttac 80400

aggaccttta gtgagaatat ttcaaagtca ctttttacca ctttgttaca acaaaatgta 80460

gaggatgtct ggtgcccttg tatcttctcc catctctggt gaactgtatt gttttgtaat 80520

ttgcagtggc ctgaccagga actactgcag gaatccagat gctgagatta gtccttggtg 80580

ttataccatg gatcccaatg tcagatggga gtactgcaac ctgacacaat gtccagtgac 80640

agaatcaagt gtccttgcga cgtccacggc tgtttctgaa caaggtaaga agtctctggc 80700

cagacaacca cacccttgga cgttgggata aaaagagttg caaaatctta gtgatacaga 80760

agccttccat gctgcacggg aatctgaatg tggactcagg gtcagccaat gggaaggaag 80820

cctcagcgcc ttctctgggg gaaccagggc tgagattttt ggcaccccgt gacagggtgg 80880

tgtctttagg aagcgtgcag accttctagg gcactggatt taccactccc ctggttattc 80940

aatagattat ttcagtgtcc tagtgaaaat ggatattcta acatcctgcc aaatttgtga 81000

tgatttacca agctcatcat gagcctttcc tggtatttct tcaagtagac agtactcatt 81060

gcaaacttca gctttacagt ttcagaggaa tgtggttttt gagtctgtca tccttgagaa 81120

acctgatatg actttactta gttccatatc ctcctgggtc taggtaacag tacatagcca 81180

gcaaatgctc tatctccctg tctaccttaa tcttaggcag gtgctgcaca cctaggcttt 81240

gatggaaggg atttcttagt gttcttgccc ctccttctca tggaacacgt atctgtgttg 81300

ctgtttgtga agaagagtag tggatgtcta ctttgttgca atgcaggatc ctgggcccaa 81360

gatttcccgc cgtccctcca agggaataaa attttggcca gtacccctct ctgagagaca 81420

atgtgtcttt gcctggaagt cctagatgga ggaccacttc ctgccccatc ttccagaaac 81480

ttaaggcttt ggctttggag gatcagtgct ctggagaaat gtgtgacggt ttcatgtctg 81540

cccccactga caaccaccac ctacagcctg caccgcctga tgcatggcac tctggtctcc 81600

tgccttgttc tcaggaacac ccaaaagaga tctttgccaa agaacaggca catgagtgca 81660

attttgactg ataggcactc tgatctgtcc tttggtgccc aggttttaaa gaaaatcttt 81720

ctaaaaactc attgaagttc cagaatgcta tgaatctttg agctttgtta ttggcatgtc 81780

catctgccta ctaatgtaga acagagcatg gtcgtcattt tcagagatga tgtcctgttt 81840

ctatcatgga ttttttttct catgcttctg tgttctggaa attactcagt ttgttttctc 81900

ctctttgaat ttcagcacca acggagcaaa gccccacagt ccaggactgc taccatggtg 81960

atggacagag ttatcgaggc tcattctcca ccactgttac aggaaggaca tgtcagtctt 82020

ggtcctctat gacaccacac tggcatcaga gaaccacaga atactaccca aatgggtatg 82080

tctttgagtt ttctcccaag agaaacagcc acccacttaa atttctcctg gaagagccat 82140

gcttccagct aacttcttat gacccaattt ctctcagacc cagaatgttg gacagaatgt 82200

ctcaggcttc ttgctttggg cacagggtct gagaggagag aaatgtcagg ccagctctct 82260

tttctcatag ttgatagaag taggaggata cttggaggtg gtgaggtctc atgaatagaa 82320

agctcagaag aacatatgac catgtgctta gaaatagcac cattccacaa tgcccactaa 82380

agaccagtga aatagttcaa ccagggaatt ctgtcattct aatctccaag ccctggagtg 82440

aaggttgtgt ttgccatgtt tgtcttgggt aacaagtgaa ggatatctat attgacttcg 82500

agatcttccg atcactttct cctctaacct gtataaacac attgggttct gagaacaagg 82560

tgtctgaaaa gctatgtgtt gccagcccat gaggggcaaa aggaggaagg cagctgagag 82620

tcaggaagta tagagatgct gaagagttac acattcagga agatggacag aaacccatgt 82680

ctggctatgc cagcctttct gccatgaagg actatcaaat acatgagaaa acagttttca 82740

caggttggac aacagatatg gtaggcttga gagaactgag aaagggaatc aaaggagatc 82800

aacttcatca ttaacctgtc ttccttcctg gacacagtgt tggattgaag gacaagcaga 82860

tggagcccag ctgaccacag cagtcttgct taactgagga gagagactgg agtctgcgat 82920

gcctcaggca gctgatgtgt tctaggctgg ctaagaatga gaagggattt gtggaagaaa 82980

ggagctccag gaatacacac agaagtctcc tcaaggcttt ggctaaatac aaagctgcgt 83040

atgcacaggg agagttttca taaagaaaga acaacaaaga aaagctactt gggaaagaac 83100

aactgcaggg gaacagtaag ctcaatggag atgccagagc tcacatagca ctgggggata 83160

tttgaattct gaccactcag aggagaaaca cctcactaca ttttgggcat tcagtagaga 83220

ccaaagaaag ctgtattttg ggattgggat catcttattc ctagaatcaa ggtgactcca 83280

gaaaaactcc aacaaccctt cttccaagcc agtctaaaag gatccaaatg atctccaagt 83340

aaattaactg cattccacaa gaaaaaaaaa actcaacccc ccttagaggc aagggacaaa 83400

tacaagttgc tcagttatat ggcattccta ttgcgttact tctatttaaa aatttaatag 83460

agacacaaga agctttcact gtgatacata actgggagaa aaaatcactc aacacaaaca 83520

ggcccagaaa ttatagaatt gatgacattg gtgagaacat ttaaaatgca cctctgagaa 83580

ctgtgtttca ggaaaatgtc agcaaaagct gaccatgaga gaaacaaaag cagaatagca 83640

agagaaaaga aaagaaccgg agagccaaat gaaaattaaa gaactgagaa aaggtacatc 83700

tctaatgaag aactcactgg atggccttat catcacttta gacattacgg taggaaaggt 83760

gacctagaaa ataattcaat aggagctaca caaatcacag gacagacaga cagaccaaca 83820

gacagaaaca cacacacaca cacacacaca cacacacaca cacacacaca cacacaaaga 83880

ctgaacctat taatcaacag agcctcaagg gcatctagga aaaatccaca catttaatat 83940

atgtgttagg caagtcacag aaggagaaga aaaagatatc atgacagaca ttatacttga 84000

agcgatgatg gctcgcaaca cgccaaatat acagaaaaca agaaactcat agtcaagaag 84060

ctaaatgact caggtataga attttaaaga gcaaaactct atgatttact gggatatatc 84120

atagttaagt tgcctcaatt caaagctaaa aagaaaaaaa gggggttcct atgaacaaca 84180

gctttgacag ctgttgatct aagaccacag cttaaatatc taggcaagga aaagcaaata 84240

aggcacaagg aaagaggatg gaaggaaata gtccaaacca atgacattca gtggaaaaga 84300

aaatagacca acaaaggagt aaatccatga aacagaaagt taggttcttt gaaaagtcta 84360

tatgattggc caaagtctgg ctaaacagat gacagaccaa ggagggagca tatccatcac 84420

catcatgagt aacaggagag agatgccatt gctatagcat cctccaggtg tgaaagctga 84480

gaagtagata ttgagatcaa ctgtatgtaa ataaattcat gaatgtagat catgtggatg 84540

gattgcttag gtaaataaca aatcagcaaa tcaaacactg aatagatcat gcagttttat 84600

agagacttac agacagcctg acagataaac atttgtatgt acgtgaaaca atctccaaga 84660

cacacttcaa aatccctctc ggttaatcca aaggaatgta tttggcagaa ggtagaagga 84720

gggtattctg atcctttctg gtacacattg atgttttctc tcagttttct tataaagcat 84780

agattacttt gaatgtgtta caataagaat cataagctgt ctttgaaatg ttgacagttg 84840

tttagaagtt gaggaccatt tgtgagtgtt atgggacttt agtgagaata tttcaaattt 84900

gcttgtttac actttgttac aagaaaacat agagggtgcc aggtggtgct gtatcttctc 84960

caatctctgg tgacctgtat tgttttggaa tttgcagtgg cctgaccagg aactactgca 85020

ggaatccaga tgctgagatt cgcccttggt gttataccat ggatcccagt gtcagatggg 85080

agtactgcaa cctgacgcaa tgtccagtga tggaatcaac tctcctcaca actcccacgg 85140

tggtcccagt tccaagcaca gagcttcctt ctgaagaagg taagaagcct gcagtcagac 85200

aaccataccc tcggacattg ggataaaaag atttgcaaaa tctttgtgat gcagaaaact 85260

tccatgctgc acaggaagtc gaaggtgaag tcatggacag ccaatgggaa ggaagcttca 85320

gtgccttctc tggggggacc agagctggga tgttgagtgc cttgtgaggg atggtgtctt 85380

taaaaggggc acagaccctc taggacactg gatttatcac ttccctgtta tcaaacgaat 85440

catattagtg tcctagccaa gatggatatt ctaacatcct gccaaacttg tgaagatata 85500

ccaagctcct aagcctgtcc agccctttct tcaagtaggc agtgtttatt gcagtcttca 85560

gctttaccat tttgaaggaa tgccattttt gaggctgttg ttcttgagaa acctaacatg 85620

tcttcattag atccgtattg tcctgagact ttgaagcagt acatagccac caaattgttt 85680

atctccccag cctaccttca tcttgggcat gccttccaca cctaggattt gagggaaggg 85740

atttctcagt gttctcatcc ctgcttctca tggaacattt atctccgttg ttttttgaga 85800

agaagagtag tggatgtcag ctttcttgta atgagggatc ctgggcccaa gattccctgt 85860

ctcccctcct aggctataaa attttggcct gtactccttc tccctgagag gcaatgtgtc 85920

tttacctaca agtcctagat gcaagatcct tttctgcccc acaccccaga atctgaaggc 85980

ttttgctttg gaggagcagt ggtctagtgt gcaagggttt catgtatacc ccccactaac 86040

agccaatcac cacctatagc ctgaacagct tgatgcatgg caccctggtc tcctgccttg 86100

ttctcatgaa cacccagaag aggtgtaagc aaaagaccat tcacatgagt gtaattttga 86160

agtataggca ctctgatctg ttttttgttt gtttctttgt ttgtttgttt tccagggttg 86220

aattaaaata tttatgacta cttattaaat ttctagaatc ctataagtct atttgtattt 86280

ttattctaca tttcaatttg catgctaata tagaagagtg taaattgtta atcctcagat 86340

tattccactt tgtgtgtcat aatttttttc acatttccct tttctaggca atactgagct 86400

tgattttctc ttttaatttc agcaccaact gaaaacagca ctggggtcca ggactgctac 86460

cgaggtgatg gacagagtta tcgaggcaca ctctccacca ctatcacagg aagaacatgt 86520

cagtcttggt cgtctatgac accacattgg catcggagga tcccattata ctatccaaat 86580

gcgtatgtct atcatgttag ccataaaagg aacaatagtc aactaaaatt tctcttagct 86640

ggcccatgct acaagctcac ttcctaggtc caaatttctc atagactcag agtttgtagc 86700

aaaatgtctc aggaaactta cttttgagca aaaggtctga atgaagagaa gttttaggat 86760

tgctatcttt cataacaatt tgatggaagc agcaggatat atggaggtgg tgaagtctca 86820

ttaatgtaaa gctaaggaga tcaaatgacc aaatgctgag acaaagtatc attccacaat 86880

gcccactaaa ggtccatgca gtctttcaac catgcaattc tatcattcta tcctccattc 86940

cctgaagtga aatttgtgtt tgccattttt gacacgaatc agaagtaaca aattcaggct 87000

gggtgcagtg gctcaggcct gtgatcccaa cactttggga ggacaagacg ggcagatcac 87060

cagaggtcag gagttcaaga ccagcctggc taacatggca aaaccccatc tctacgaaaa 87120

attaaaaaat tagccggtca tggtggtggg tacctgtaat tccaactact tgggaggctg 87180

aggcaggaga aacacttgag cctgggattc agagtttgct gtgagccgag aacatgccac 87240

tgcactccag cctgggtgac agagcaagac tcaatctcaa aaaaaaaaaa aaagaagaag 87300

aagaagaaaa gaagaagagg aagaagaaga agaggaagaa gaagaagaag aagaagagga 87360

agaggaagag gaggaggagg aggaggagga agaagaagaa gaagaagaag aagaagaaga 87420

agaagaagaa gaagaagaag aagaagaaga agaagaaaat agaaatgagt gcatatattt 87480

atatatgagt actagcctgt atgaacacac tgggttctaa gcaccagttt tctgaaggga 87540

tatgggttgt caggcagagt aaaagcagga atgcagatga gagtcaggaa gtaaacagat 87600

gtggtgatta aaatgggcag gtacatggac aaaaaaatgc atgtctgaca aaaactggcc 87660

tcttgccata agtgagtatg aataatatgg aaaaactgtt tgcacatgtt gaacagcaga 87720

cagtacaacc tgagatagtt tagaaaggga aacaaataag atcaacccca taattaccct 87780

tcctagactt aagggcaaag agttttaacc aaagcattcc acagcagtct tgctaaactg 87840

gggagagaga ctggagtttt gtttactaat aaaaccgaga ttttctaggt taggtaataa 87900

tgagaaagta tttgtggaga aaaggagctc caggaataca cacagaagtc tcttcaagtc 87960

tctggctgaa cagaaagctg tgtatgcaca gaaagagttt ccagagagaa aggagaacaa 88020

agaacagcta ctggggaaag aacaactgct ggggaacagt gagctcaatg aagatgccag 88080

agctcacata gcactgggag gtatttgagc tctgaccagc ctgaggagag acacttcatt 88140

gaacatcttg ggcattcagc aaagacccca aaaaaccata cttcaggagt agaattaatg 88200

cattcctaga ataaagtcta ctccagaaac accctagaaa agcttagaaa ccaagtctaa 88260

aaagatccaa atgatctcca agtaaattaa ttgcctgtca gaagaaaaca acctcttcag 88320

aggtaaacaa caaaattaaa ttgctcaatt atatagtatg cacaatgtgt ggcatacatt 88380

taaaaatttg ctaaacatac aaaaagcatt tagtgtgacc cataaccagg agaaaaatca 88440

gtcaatacaa atagacccaa aaatgataaa aataacagaa ttggcaagga gatttaaaat 88500

gtatgtatca taattgtgtt caaggattta aagaaagcgt ggacaagaaa taaataaatg 88560

gataatatca acagaaagaa aaattgtaaa aggaccaaat ggagagtcaa gaactgaaaa 88620

aaaagacatc tctttaatga gaaaatcact acatggcctt ataatcatat tagatagtac 88680

agatgataaa gctaactaga aaatattagg gtggtgcaaa ccatagcacg cttatacaaa 88740

gcctgagaag ataaacagag cctcaaggac atctatgaaa atatcaaaat atttaatatt 88800

tgtttaaagc aagtcacaga ggaagggaaa gagatattgg aacagaaaaa atacttgaag 88860

cagtgatggc tgatgacttt ctaaatatgg aaaaaatgat aaactcacat agtcaagaag 88920

ctcaatggat cagatatagg attttaaaaa gtaaagctgt atgatttatt tggacacatc 88980

ataattaaat tgtccataat caaagataga aagtaaaatc ttatttgaag cccaagggaa 89040

aaaacatacc tttacataga gtaacagtga cacaaatgac tgatgccttc tcatcagaaa 89100

caacacaaat cagaaacaat agaataacac ctttagagtg gtaagaagaa aaaaagatca 89160

aatcagaaac aacaaaataa cacgtttaga gtggtaagga ggaaaacaag atcaaatcag 89220

aaacaatgga ataacacctt tagagtgtaa gaaagaaaaa aagatcaaat caggaacaac 89280

agaataacgc cttcagagtg gtaagaagga aaacaagata aaatcagaaa caatgaaata 89340

acacctttag agtagtaaga agaagaaaag atcaggtcag aaaaaatgga ataatatgct 89400

aagaagaaaa aaaaagatca agtcagaaac aatggaataa cacctttaga gtgaaaagaa 89460

ggaaaaaaac ccagcaagct taaacgctat gcacagcaaa caattccact gaaaatgaat 89520

gttacgtaag tacatattct gtcctcctaa aaacaaagaa caaataaaag aatgtttcat 89580

cagcaggatt atgtaataaa agatgtgaaa gaatgctatg taagtagaag aaaaataata 89640

ccatatggga attggcatca aaaccacaaa atactatcaa aacaaaaaaa ctttattgat 89700

aaatttaaca caatatgcaa aagaactata ccatgtatac tacataacat tggtgagaag 89760

aaaattagaa gatctaaata aagacacatc atgcttatag attaaaaaat ccaatgtcac 89820

ttttcacaaa actgatcttt agtttcaacc cacacccaag cagaattcct gcagtctttt 89880

cttgaaaacc taacagaatg tatatgctag aatcaccaag acaatcttta aaaagaataa 89940

aaaacttgga ataaaatcac aagtttgtgg gatagatgca tatggtaata tggaaattct 90000

cataaagaca cagtaatcaa gacatgtggt attggctggg acgcttggct gtaatcctaa 90060

cactttggga ggccaagatg agaggattgc ctgagatgag gagttgcaga caagcctggg 90120

caacatagca agaccctcat ctctacaaat atttaaaaaa attagccagg tttggtgcca 90180

tgtgcctgta gtcccagcta ttcaggaagc tgaggtggga ggatcactgg agcccatgag 90240

gtggaggctg aaatgagcca tgattgtgct actgaacttt agcctgggag acagattaaa 90300

accttccctc tctctctcaa acaaacaaac aaaaaataca tagtattggg caaaacatat 90360

gcaaacaaaa acagaaaagg gtcagcataa atttacatat atggtcaatt tattttcaat 90420

acaggtagca aagcaattta atgaggaaat ttttttccaa aattggtctg aaacaactgg 90480

atagccatag aaaaaaacta taacaaatgt gacgcttgaa tcctactgta tgactcaaat 90540

taaattaatt tgagatagct cttagacctc aatgtaacag ctaattctga ggctgaaata 90600

taagactgct atgaaaaagt atagtatctt ataaccttgg agaaggaaaa attttttgag 90660

ggaagaacca gaaaacacta actgtaaaag aaaacaaatg ataatgtgga cattcattga 90720

ataaaaactt atgctcacca aatatgactg ttaagaaaat aaataagtaa gtaacacact 90780

ggaagaaaaa cactctcatc catatatctg acaaatggcc tgtatccaga gtatagaaac 90840

atttctccca ctcactaatc agaggacaaa caacctaatc aaaatgggca acaggcttga 90900

atagtcattt cttaggagaa gatgcacaca gagccaacaa tcacctgaaa aagtgcacaa 90960

catcttagcc atcaaaaatc aagagttata accctcataa gatgacactg aacatccagt 91020

gtacatggat atcattaaga agacacaata ataagtggtg tcaccgattt ggagctagaa 91080

tgtgccactc tctcatatgc tggtggaagt tcaaaatcat acaacaaatt aaaaaatcag 91140

tctgatgctt tcttataaag ttcgataaat atgcatctat cctacaaacc tgtaattcta 91200

ttcttgaata tttacccccc aaaatgaaaa cataagtcca caaaaatcta tataaatatt 91260

catagcagct ttatgtttta taaactcaaa ataaaaacta tttcaatgtt ttcatcaaaa 91320

gaaaatgaaa actatttaaa tggtttcatc aaaagaaaat gaaaaaagaa tttccagtat 91380

atttatacaa aggaatacta ttcatcaaca aggaacaagt tactgatagt ctcagaagca 91440

tgaacaaacc tcaaaaatat attaaggaaa gaagccagac gtcaaagtgt atagtctgta 91500

tgagtccatt catgtgagtt tatagaaaac acaatttatg gtgaaagaaa ccaatagcat 91560

ttgacactgg ccgtgggaag agggtagcag agattgattg agcagccaca caagggagtt 91620

tctggggtgg tgaaaatgtt ctgcattgtg agggcagtgt gggctacaca agtatatgta 91680

tttatcaaat ctcatccagc tacatttaag atctgtgcat ctcactctat gtgaaaatat 91740

actcaactga aaaacagagc aggtatctgt ttcaggtgct acatcacttg atacgtccag 91800

ttgtgttaaa aaccactgcc taacatcctc aaatggggga tctgggcttg agactaggtc 91860

acatgtgtag agtctctaca gagaccgtgt tggattccca tgctccataa tacgttccaa 91920

gttttctcag acagccacag gtcatgaatg tgaggattct gagaggttgg agcaacgttc 91980

ttgggaggca taatggggaa ggcattctcc aagattcctc cagcctgggg tcttcacctg 92040

ctgtgcctct tactgcattg ttttctgact catccatagc cacttgaccc cttcagatcc 92100

catagtctac ctagccgtct ccctttatgc cttgggtccc gctgttcttt caactcatca 92160

cccattcctt cagtcccaga gtggctgcag ccagcagagg atggactgag agcaggagag 92220

gaggtcgtgc ccatgaaccc atcctagaga agcagcatcc tgcctgggag ctagttttcc 92280

agggaagctt ttataagtcc tgtagaccca aacccacttg ctctaccaga tacagtattt 92340

atagtaatac tattttcatg attattttat attgcaaatg tagagcattt atgctacact 92400

atgagtaaat agagtaaggg ggctggcatg ggaattatat aatcttggat gccacttctt 92460

ccttggggaa atgtatttga gttccaactt acatattact atatagtctt atagagagag 92520

agacaaagag ctagacagac agagatatct ttgtatgtgc attaaaaaat ctaagataca 92580

tatttcaaaa tctgtgtcat ttattctgga ggaaagtatt tggcagaagg tgaaaggaag 92640

atattctgat cctttcttgt acagacatgt attatctcag ttttcataga gagcatatac 92700

tacttttgat gttttaaaac aaaaattata atctgtgatg tgtccacagt tgtttaaaag 92760

ttgaagctga agaccatttg tgcttgtggc aatattattg tggtataatg ggaatatttc 92820

aaaggcactt gttaacactt tgttacagca aaatgtagag ggcgctaagt gcccttgaat 92880

attctcccat ctctggtgac ctgtgttgtt ttgaaatttg cagtggcctg accaggaact 92940

actgcaggaa tccagatgct gagattcgcc cttggtgtta caccatggat cccagtgtca 93000

ggtgggagta ctgcaacctg acacgatgtc cagtgacaga atcgagtgtc ctcacaactc 93060

ccacagtggc cccggttcca agcacagagg ctccttctga acaaggtaag aaatttgtgg 93120

ttagacatct atatactggg atgaaaaacc atggaaaatc ttactgatgc agaagccttc 93180

agtggtacac tggagggttg gttgagggtc tgcaatgtgg aggaaagcct cagcgccctc 93240

tctgggggat ccagaactgt gatttttggc acgctgtgag gaggcagtgt ctttaggaag 93300

ggcacggtgt ctttaggaag ggcacagacc cgccagggca ctggacttac cactcccctg 93360

gttattaaat gggtcatttc agtgtcctag ccaaaatgga tattctaaca gcctgccaaa 93420

tatgtgaaga tttccaagcc aataagcctt tccagtgatt taaagtagac ttttttcatt 93480

gcaatctaca gtttgcagtt tcttaagaac atggcctttg agtatgatat cctagagaaa 93540

cctaaggaga ctgcattatt tttctattgt cctggggctg catagcagga ggtaaccaac 93600

gaatgctgtc tctccctggc ctatctcagt ctttcacagg ctctgttcac ctcagctttg 93660

aagttagaaa tttctaggtg ttcttgcctc ttcttctcat gaaacctgca ttggcagtga 93720

gtctacagaa gaagaggaag agaattctgc tttgttacaa ttcaggactc tgggcactag 93780

aagattccct atctctcctc caagggaata agttgtttgt ctctaaccct ccttgagaaa 93840

caatgagtct ttgcctgcac tcctaaatgt aggatgattt cctgcccaaa ttttcaaaag 93900

attaagcctt ttgccttggt atgagcaatg gtctagggaa atgcgcaagg gtcttgtgtc 93960

ggcccctgac tgaccaccag tcacctccta cagcctgcac caaggaatgc attgcattct 94020

ggtcttctgc cctgtggttc tcatgaaaac cagcagagat tcatatgatg gagctgcaca 94080

tgaatgtaat ttccaatgtc cagcattctc ctctgttctt tatctttaga tttaaaaata 94140

atgtttctat gaacttatta aaattctaga atactatgaa tctactgggt cttttcacat 94200

ccttttgcta ctagtagaaa aaagaatagt aataattttc agaggctact gtccagtatg 94260

tgacataaat tgtctcccat gtttctctgc tcatgcaatt actgagtatg atttatttta 94320

ttttaatttc agcaccacct gagaaaagcc ctgtggtcca ggattgctac catggtgatg 94380

gacggagtta tcgaggcata tcctccacca ctgtcacagg aaggacctgt caatcttggt 94440

catctatgat accacactgg catcagagga ccccagaaaa ctacccaaat gcgtatgtat 94500

ttgattaaaa ccataagagg agcaacagcc aactcaaata ttggttagaa gacccatgct 94560

ttaagctcac ttcctaggga caaatttctc ttagactcac attttggcaa aatgtctcag 94620

gacctttgct tttgagcaaa gagtctaaga gaagagaaat tttaggcctg ctatttttcc 94680

taatagtttt atggaaggag tagaatatac ggaagtggcg aagtcatatt aatgtaaagc 94740

tcagaagata aatgaccaaa gcttaaacac agcaccattc cacaatgccc actaaaaatc 94800

aatgtcatct ttcactcgtg caattctgtc attctaaatt tcaattcccg aaggtttgtt 94860

tgccattttt gtcatgggta ataagtaaaa aaaaaaaaat taagatgtgt atatatatat 94920

atatatatat atatatacac acacacacac acacacaaac atctgaatat ttatatatat 94980

gtctgaatat ttatatactt gtgtataaaa cttatattta aatttttgca taaatttata 95040

tatttttaat atttcattaa aaattatatt gtttcactat gtatgtctga gtatttttat 95100

atattttaat ataacatttt aaatatttat atataaatat tcaggtatgt aactgaatat 95160

tcatttacac acacaaatat atgtgtgcat gtgtgtatat atatatatac ccatatatat 95220

atatatatat atatatacat atatatatat atatatatat gtatatatat atatatatat 95280

atatatacac acacacacac acacacatac atacaggtat aaacacactg ggcctgaagc 95340

accagtggtc tgaaaggaca tgtgttgcca ggacttgaag agcaaaagca ggaaggcgga 95400

tgagagtcag gaggtacaca aacgctgaaa agtaaaatgg acaagtacat ggacaaaaag 95460

caggtataag cataacagcc ttttggaagt aaatgactat aaaatatatg aaaatactgt 95520

tttcacaagt tgcacaacag atagtagtgt attgagataa tttagaacag aaaacaaatg 95580

tgatcaaccc cataagtgtg ctgtatttca tcatggattg aaggaaaaag agatggagcc 95640

caagaagacc acagcagtct tgatgaactg agagacacca gagtttggga ttacaaaggc 95700

agctgggatt ttctacactt ggtaataatg agaaagaatt tgtggagata aagagctaca 95760

gtcatgtacc tagaagtcac ctcagtgtaa tataaatctg catatgcaca gggagtgatt 95820

ccacaatgaa agtaggacaa agaacagcta ctggggaaag aataactaca agggaacaat 95880

gagttcaatg gagatggcag agctcacaaa gcactggggg atatttgagt tcttaccagc 95940

tagaaaagag acctcattgc aaatcttggg cattcagtag agaccccaga aaagccactc 96000

tttggaaaca gagttgatgt attttaagag caaaatctac tccacaaaaa tcctagcaaa 96060

attgaaaagc aagtcagaaa gaccaaaatc ctctcaacat aaattagttg cccatcagaa 96120

gaaagcttaa cctcttcata ggtaaacaat aaaatcaaat tgctcagtta tctggcatcc 96180

acaatatgtg acataaattt aaaaatttac tagacataca agaagcattt agtgtgatcc 96240

ataaccagga gaaaaatcat tcaatacaaa tagacccaga aatgacagaa atgatagaat 96300

tagcaaaaac atttaaaata tacatatgat catttgatct tgtgatcaga tatcacaaga 96360

gaagaaagag atacttgaac agaaaaaatg cctgaagcaa tgatggctga aaactttcca 96420

aatatgaaga aaaaaaagct cacagattca agaaaactaa tcaatcagaa atatgatttt 96480

gaaaagtaaa aatgtatgat ttactttggc aaatcttctt ggttaaattg tctaaaatca 96540

aagaaagcta ggaaaatttt ataagccaga ggaaaaaaga ttgtttatat aaaggaacag 96600

ttacacaaat gactgatgcc ttctcatcag aaacaatgaa agtcagaaac aataaagtaa 96660

catctttaaa gtaatagaag aaaaacccaa gaggtgaggg atcgtggcag acaggaggca 96720

ggactagatt gcagctctgg acagagcagc atgcagaggc tcatattgtg aattttagcc 96780

ccatattgac tgcaagaaca gaccagcaat cctgagagga cccacagacc gtgtgaagga 96840

agcagactgc tcctgcagga taagggagac accccaaata ctgtgagttc cccaactgca 96900

gaagtggaaa agggaggcct tactccctca aacacacccc acaactggag aagctgaaag 96960

tctgtttgca ggagaagttc ccaactttac ctgggcctca gtaaatttag agagctgagc 97020

caagcaaaat ataggggtag aggaagcagc agagaagacc tcagagcttg ctggatcccc 97080

aagcagctca ttcctgcctg gcaccacaga gatccatcag aagtgtggcc aaaggaacag 97140

agggtaaaac tccacatgga ggactgctct acctgaactt tctaacaatt tgaacagggg 97200

gagaagcctc ctggccagaa cttgggggag ggcatgaatc tggtttgcag acttcacagg 97260

tgggggaagg actaaagccc ttttctttca cagctgggag gtggaaagcc tcaggcaagt 97320

tttcaagcct gactttcccc ccacctggaa acagacttgg agctgttgcg gggttggggg 97380

catggtggga gtaagaccag cccttcagtt tgcatgggtg ctgggtgagg cctgtgactg 97440

acagcttccc tccacttccc cgacaactca gatgactcag cagaggcagc cataatcctc 97500

ctaggtacac aactccagtg acctgggaac ttcaccccca caccatacag aagcttcagt 97560

aagacgtgcc caaggaaagt ctgagctcag acacgcctag tcccaccccc aactgatggt 97620

ccttccctac ccaccctggt agcagaagac aaagagcata taatctttgg agttctaggg 97680

cccacccacc tctagtccct ctccacacta gtatagctga tgcaggaggc caaccagcac 97740

aaaaatagag cattaaacca ccaaagctag gaacccctat ggagtccatt gcaccctcct 97800

ccacctccac cagaacaggc actggtatcc acagctgaga gacccataga tggttcacat 97860

cacaggactc tgtacagaca gtccccagta ccagcccaga gctgggtaga cttgctaggt 97920

ggcaagaccc agaagacagg caataatcac tgcagttcag ctcacaggaa gccacatcca 97980

taggaaaaga gggagagtac tacatcaagg gaacacccca tgggataaaa acatctgaac 98040

aacagccttc agccctacct tccctctgac acagtctacc caaatgagaa ggaaccagaa 98100

aaccaaccct ggtaatatga caaaacaagg ctcatcacac tcccagttca ccagcaatgg 98160

atccaaacca agaagaaatc cctgatttac ctgaaagaga attcaggagg ttagttatta 98220

agctaatcag ggagggacca gagaaaggca aagcccaatg caaggaaatc caaaaaaaaa 98280

aaggtataag aagtaaaagg tgaaatattc aacaaaatag atagcttaat aaaaaaacaa 98340

taaaaaattc agtagacttt ggacacacct ttggaaatgt gacatgctct ggaaagtctc 98400

agcaatagaa ctgaacaagt agaaaaaata aattcagagc tcaaagacaa ggacttcaaa 98460

ttaacccaat ccaacaaaga caaagaataa aggataagaa aatatgaaca aagccttcaa 98520

gatgtctggg attatgttaa atgaccaaat ataagaataa tcgtggctcc tgaggaaaaa 98580

gacaatacta aaagcttgga aaacatattt gggggaataa ctggggaaaa cttacctggc 98640

cttgctggac acctagacat gcaaatacaa gaaacacaaa gaacatgtaa atacaagcag 98700

cacaaagaac acctgggaaa ttcatcacaa aaagatctta gcctaggcac attctcatca 98760

ggttatgcaa agttaagacg aaggcaagaa tcttaagagc tgtgagacag aagcaccagg 98820

taatgtataa aggaaaccct atcagattaa cagccagttt ttcagcagga actgtacaag 98880

ctataaagga ttggagccct atcatagcct cctcaaacaa aacaattatc agtcaagaat 98940

tttgtatcca gcgaaagtaa gcatcatata tgaaggaaag atacagtcgt ttttggacaa 99000

acaaatgcta agagaattca ccattaccaa gtcaccacta gaagaactgc taaaaggagc 99060

tctaaatctt gaaacaaatc ctagaaacac atgaaaacag aatctcttta aagcataaat 99120

cacacaggac ctataaaaca aaagtacaag ttaaaaaaca aaaacaaaaa acaaaaccaa 99180

agtacggagg caataaagaa tatgatgaat gcagtggcac ctcacatttc aatgctaaaa 99240

ttgaatctaa atggcctaaa tgctccactt aaaggataca aaaagagttg gtggctggca 99300

agatggctga ataggaacag ctccagtctg ccgctccccg tgagatcaac acatagggtg 99360

ggtcatttct gcatttccaa ccaaggtacc cggctcatct cattgggact ggttagacag 99420

tgggtgcagc ccacagaggg tgacctgaag cagggtgggg tgtcacctca cctgggaagt 99480

ggaaggggtc agggaactcc ctcccctagc caaaggaagc cgtgagggac tgtgccgtga 99540

agaccagtgc attctggcac aaatactatg cttttcccac ggtctttgca acctgaagac 99600

caggagattc ccttgggtgc ctacaccacc agggccctgg atttcaagcc caaaactggg 99660

ctggcatttg ggcagacact aagctagctg caggagtttt ttttcatacc ccagtggtcc 99720

ctggaatgcc agcaagacag aaccattcac ccccgtgaag aaagggctga agccagggag 99780

ctaagtggtc tttctcagtg gatcccaccc ccatggagcc cagcaagcta agctccactg 99840

gcttgaaatt cttgctgcca gcacagcagt ctgaagttga cctgggacgc tcaagcttgg 99900

tgggaggagg ggtatccaca aatactgggg cttgagtagg aggttttccc ctcacagtgt 99960

aagcaaaacc gctaggaagt ttgaactggg cagggtgcac tgcagcttgg caaagccatt 100020

gtagcaagag tgcctctcta gattcctcct ctctgggcag ggcatctctg aaagaaaggc 100080

agcagcccca gtcagaagct tatagataaa actcccatct ccctgggaca gagcaactgg 100140

aggaaggggt ggctgtgagt gcagctccag cagacttagt ttcctgcctg ccagctctga 100200

aaagagcacc agatccccca acacagcact agagctctga taagggacag actgcctcct 100260

caagtgggtc ctggtttcag aagataataa gaaactcctc tgagctaaag gagcatgttc 100320

taacacaatg caaggaagct aagaaccttg aaaaaggtca gaggaattgc taactacagt 100380

aagcagttta gagaagaaca taaatgacct tagggagctg aaaaacacag cacgagaact 100440

tcatgacaca tacacaagta tcaatagcaa aatcgatcaa gtggaagaaa ggatatcaga 100500

gattgaaaat caacttaatg aagtaaagcg tgaaaacaag attaaggaat aaagaatgaa 100560

aaggaatgaa caaatcctcc aagtatggga ctatgtgaaa agattgaacc tacgtttgat 100620

tggtgtacct gaaagtgatg ggagaatgga accaagttgg aaaacactct tcaggatatt 100680

atccaggaga acttccccaa cctagcaaga caggccaaca ttcaaattaa ggaaatacag 100740

agaataccac attcaaattc aggaaataca gagaacacca caaagatact cctcaagaag 100800

agcaacctga agacacataa tcgtcagatt caccaaggtt gaaatgaagg aaaaaaatgt 100860

tgagggcagc cagagagaaa gtttgggtta cccacaaagg gaaccccatc agactaacag 100920

tggatcttcc tgcagaaact ctacaagcca gaagagagtg ggaggccaat attcaacatt 100980

cttttttact attattatac tttaagttct agggtacatg tgcacaaggt gcaggtttgt 101040

tacatatgta tacatgtgcc atgttggtgt gctgcaccca ttaactcttc atttacatta 101100

ggtatatctc ctaatactat ccctccccac tccccccatc ccatgacagg ccccggtgtg 101160

tgatgttccc cactctgtgt ccatgtactc tcattgttca attcccacct atgagtgaga 101220

acattcggtg tttggatttc tgtccttgtg atagtttgct gagaatgatg gtttccagct 101280

tcatccacat ccctacaaag gacatgaagt catccttctt tatggctgca tagtattcca 101340

tggtgtatat gtgccacatt ttcttaatcc agtctaccat tgatggacgt ttgtgttggt 101400

tccaagtctt tgctattgtg aatagtgccg caataaacat atgtgtgcat gtgtctttat 101460

agcagcatga tttataatcc tttagatata tatccagtaa ttgtatggct gtgtcaaatg 101520

gtatttctag ttctaaatcc ttgaggaatc accgcactgt cttccacaat ggttgaacta 101580

gtttacagtc ccaccaccag tgtaaaaatg ttcctatttc tccacatcct ctctagcatc 101640

tgttgtttcc tgacttttta atgatcacca ttctaactgg tatgagatgg tatctcattg 101700

tggttttgat ttgcatttct ctgatggcca gtgatggtga gcactttttc atgtgtctct 101760

tgactgcata aaagttttct tttgagaatt gtctgttaat atcctttgcc aactttttga 101820

tggggttgtt tgattttttt tcttgtaaat ttgtttatgt tctttgtaga ttctggatat 101880

tagccctttg tcagatgggt agattgtaaa aattttctcc cattctgtag cttgcctgtt 101940

cattctgagg gtagtttctt ttgctgtgca gaagctcttt agtttaatta gatcccattg 102000

gtcaattttg gcttttgttg ctattgcttt tggtgattta gtcatgaagt ccttgcccat 102060

gcctatgtcc tgaatggtat tgcttaggtt ttcttctagg gtttatatgg ttttaggtct 102120

aacatttaag tctttaatcc atcttgaatt aatttttata taaggtgtaa ggaagggatc 102180

cagtttcagc tttctacata tggctaggca gttttcccag caccatgtat taaataggga 102240

aacctttccc tatttcttgt ttttgtcagg tttgtcatag atcagatggt tgtagatgtg 102300

tggtattatt tctgagggct ctgttctgtt ccattggtct atatctctgt tttggtacca 102360

gtaccatgct gttttggtta ctgtagcctt gtaatgtagt ttgaagtcag gcagagtgat 102420

gcctccagct ttgctttttt ggcttaggat tgtcttggca atgcatgctc ttttttgttc 102480

catatgaact ttaaagtagt tttttccaat tctgtgaaga aagtcattgg tagcttgatg 102540

gggatggcat tgaatctata aattacctta ggcagtatgg ccattttcac aatattgatt 102600

cttcctatcc atgagcatgg aatgttcttc catttgtttg tgtcctcttt tatttcatta 102660

agcagtggtt tgtagttctc cttgaagagg tccttcccat cccttgtaag ttggattcct 102720

aggtatttta ttctctttga agcaattgtg aatgggagtt catccatgtc cctacaaagg 102780

acatgaagtc atgtatggga atgcttgtga tttttgcaca ttgattttgt atcttgagac 102840

tttgctgaag ttgcttatca gcttaaggag attttggtct gagaagatgg ggttttctaa 102900

atatacaatc atgtcatctg caaacaggga caatttaact tcctcttttc ctaactgaat 102960

accctttatt tccttctcct gcctaattgc cctggccaga acttccaaca ctatgttgaa 103020

taggagtggt gagagagggc atccctgtct tgtgccagtt ttcaaaggga atgcttccag 103080

tttttgccca ttcagtatga tattggctat gggtttgtca taaatagctc ttattatttt 103140

gagatatgtc ccatcaatac atagtttatt gagagttcag catggagagc tgttgaattt 103200

tgtcaaaggc cttttctgca tctattgaga taatcatgtg gtttttgtct ttggttctgt 103260

ttatatgatg gattacattt attgatttgc atatgttgaa ccagccttgc atcccaggga 103320

taaagccaac ttgatcatgg tggataagct ttttgatgtg ctgctggatt cggtttgcca 103380

gtattttatt gaggattttt gcatcaatgt tcatcatgga tgttggtcta aaattctcat 103440

ttttgttgtg tctctgccag gatttggtat caggatgatg ctggcctcat aaaatgagtt 103500

agggaggatt ccctcttttt ctatgattgg aatagtttca gaagaattgg taccagctcc 103560

tctttgtatc tgtggtagaa ttcggctatg aatctctcct ggactttttt tggttggtag 103620

gctcttaatt attgcctcaa tttcagagcc tgttattggt ctattcaagg attcaatttc 103680

tttctggttt agtcttggta gggtgtatgt gtccaggaat ttttccattt cttctagatt 103740

ttctagttta tttgcacaga ggtgtttata atattctctg atggtagttt gtatttctgt 103800

gggattggta gtgatatccc ctttatcatt ttttattgca tctatttgat tcttctctct 103860

tttcttcttt attagtcttg ctagtggtct atcaattttg ttgatctttt caaaaaacca 103920

gctcctggat tcattgatgt tttgaaggtt tttttgtgtc tctatctcct tcagttctgc 103980

tctggtctta gttatttctt gccttctgct agctttttaa tgtgtttgct cttgcttctc 104040

tagttctttt aatggtgatg ttagggtgtc aattttagat ctttcctgct ttctcttgtg 104100

ggcatttagt gctgtaaatc tccccctaca cactgcttta aatgtgtccc agagattctg 104160

gtatgttgtg tctttgttgt cattggtttc aaagaatatc tttatttctg ccttcatttc 104220

gttacatacc cagtagtcac tcaggtgcag gttgttcagt ttccatatag ttgagcagtt 104280

tttaatgagt ttcttaatcc tgagtcctag tttgattgca ctgtggtctg agagacagtt 104340

tgttataatt tctgttcttt tacatttgct gaggaatgcc tcacttccaa ctatctggtc 104400

aatttcagaa taagtgcgat gtggtgctga gaagaatgta tattctgttg atttggggtg 104460

gagagttctg tagatgtcta ttaggtctgc ttggtgcaga gctgagttca attcctggat 104520

atccatgtta actttctgtc tcattgatct gtctaatgtt gacagtgggg tgttaaagtc 104580

tcccattatt attgtgtggg agtctaagtc tctttgtagg tctctaagga cttgctttat 104640

gaatctaggt gctcctgtat tgggtgcata tatatttagg atagttagct cttcttgtta 104700

aattggtccc tttaccatta tgtaatggcc ttctttgtct cttttgatct ttgttagttt 104760

aaagtctgtt ttatcagaga ctaggattgc aacccctgct ttttttgttg ttttccattt 104820

gcttggtaga tcttcctcca tccctttatt ttgagcctat gtgtgtctct gcacgtgaga 104880

tgtgtcttca gaatacagca cactgatgga tcttgactct ttatccaatt ttccagtctg 104940

tgtcttttaa ttggagcatt tagcccattt acatttaagg ttaatatttt tatgtgtgaa 105000

tttgatcctg tcatcatgat gttcgctggt tattttgctc attagttgat gcagtttctt 105060

cctagcatcg atggttttta caatttggca tgtttgtgca gtggctgata ccgattgttt 105120

ctttccatgt ttagtgcttc cttcaggagc tcttgtaagg caggcctggt ggtgacaaaa 105180

tctctcagca tttgcttgtc tgtaaaggat tttatttctc cttcacttat gaagcttagt 105240

ttggctggat atgatattct cagttgaaaa ttcttttctt taagaatgtt gaatattggc 105300

tgccactctc ttctggcttg tagagtttct gctgagagat ctgctgttag tctgatgggc 105360

ttccctttgt gggtaacccg acctttctgg tgaatctgac aattatgtgt cttggagtta 105420

ctcttctcga ggagtatttt tgtggcattc tctgtatttc ctgaatttga atgttggcct 105480

gcctttgtag gttggggaag ttctcctgga taatatcctg aagagtgttt tccaacttgg 105540

ttccattctc ctcgtcactt tcaggtacac caagcagatg tagatttggt cttttcacat 105600

agtcccatat ttattggagg ctttgttcat ttctttttac tccttttttt ctctaaactt 105660

ctcttctcgc ttcatttcat tcatttgatc tttaatcact gatacccttt cttccacttg 105720

attgaatcaa ctactgaaac ttgttcatgt gtcacgtagt tctcgtgcca tggttttcag 105780

ctccattaga tcatttaagg tcttctctat gctgtttatt ttagtctgcc attcatctaa 105840

actttttcaa ggtttttagc ttctttgcaa tgggttcgaa catccttctt tagctcggag 105900

aaatttgtta ttacagatcg tctgaagcct tcttctctca actcatcaaa gtcattctct 105960

gtccagcttt gttctgttgc tcgtgaggag ctgcgttcct tcggaggaga agaggcaccc 106020

tgatttttag aattttcagc tgttctgctc tggtttctcc ccatctttgt ggtttatcta 106080

cctttggttc ttgatgatgg tgatgtacag atggggtttt ggtgtggatg tcttttctgt 106140

ttgttagttt tccttctaac agtcaggacc ctcagctgca ggtctgttgg agtttgctgg 106200

aggtccactc cagtccctgt ttgcctgggt attaccagtg gaggctgcag aacagcaaat 106260

attacagaac agcaaatgtt gctgcctgat tcttcctctg gaagcttcat ctcagagggg 106320

cacccagctg tatgaggtgt cagttggccc ctactgggag gtgtccccca gttaggctac 106380

tcgggggtca cggacccact tgaggaggca gtctgtccat tctcagatct caaactctct 106440

gctgggagaa ccactactct cttcaaagct gtcagacagg gatgtttaag tctgcagaag 106500

tttctgctgc cttttgttca gctatgccct gcccccagag gtggagtcta cagaggcagg 106560

caggtctcct tgagctgtgg tgggctccac ccagtttgag cttcctggtc gctttgttta 106620

cctactcaag tctcagcaat ggcagacgcc cctcccccag ctttgctgcc gccttgcagt 106680

tcggtctcag actactgtgc tagcagttca atctcagact gctgtactag cagtgagcaa 106740

ggctctgtgg gcatgggacc ctctgagcca tgtgcaggat ataatctcct ggtgtgccgt 106800

ttgctaagac cattggaaaa gtgcaatatt agggtgggag tgtcccgatt ttccgggtac 106860

atctgtcatg gcttcccttg gctaggaaag ggaattccct gaccccttac acttcccggg 106920

tgaggcaata tcccgccttg cttcggctca ctctccgtgg gctgcaccca ctgtctgaca 106980

agccccggtg agatgaaccc agtacctcag ctggaaatgc agaaaccacc catcttctgc 107040

tttgctcatg ctgggaactg tggactggag ctgttcctat tcggccatct tgaaacctcc 107100

cctctctcac gatcacaagg tcccacaata ggccgtctgc aggctgagga gcaagaaaag 107160

ccagtctgaa ttccaaaact gaagaaattg gagtctgatg ttcaagggca ggaaacatcc 107220

agtgccaaag aaagatgtag aatattcaac attcttaaag aaaataattt tcaacctaga 107280

atttcatatc cagccaaact aagctttata acaaaggaga agtaaaatcc tttacaaaca 107340

agcaaatgct gaggaatttt gtcaacacca ggcctgcctt acaagaggtc ctgaagaaaa 107400

cactaaatat ggaaaggaaa aaccagtaac agctactgca aaaacatacc aaattgtaaa 107460

caccatcaac actataaaga aactgcatca actaatgggc aaaatagcca gctagcatca 107520

taatgacagg atcaaattca cacataacaa tattaacctt aaatgtaaat gggctaaatg 107580

ccccaattaa aagacacaga ctgggaaatt gaataaagag tcaagaccca ttggtttgct 107640

gtgttcagaa gacccatctc agggtgaaaa gacatacatg ggctcaaaat aaagaaatga 107700

aggaatattt accaagcaaa tggaaagaaa aaaaaagcag cggttgcaat cttagtcttt 107760

gatgaaacag actttaaacc atcaaagatc aaaagagaca aaggagggca ttacctaatg 107820

gtaaaagtat caatgcaaca agaagatctg actgtcctac ttatatatgc acccaataca 107880

ggagcaccca gattaataaa gcaagttctt agagacctac aaagagactt agacttccac 107940

acaaaaatag tgggagactt taacacccca cagccaatat tagatcgacg tgacagaaaa 108000

ttaacaagga tattcaggac gtgaattcag ctctggacca agctgaccta atagacatct 108060

acagaactcg acaccacaaa tcaacagaat atacattctt ctcagcacca cattgcactt 108120

attctaaaat tgaccacata attggaagta aaacacttct cagcaaatgc cgtagaatgg 108180

aaatcataac aaacagtctc tcagaccaaa gtgcaatcaa actagaactc aggattaata 108240

aactcactca aaaccacaca actatatgga aactgaacaa cctgctcctg aattactact 108300

gggtaaataa caaaattaag gcagaagtag ataagttctt agaaaccaaa gagaacaaag 108360

acacaatgtg ccagaatctc tggtacacag ctaaagccat gtttagaggg aaatttatag 108420

cactaaatgc ccacaggaga aagcgggaaa gatctaaaat caacacccta acatcacaat 108480

tcaaagaacc agagaagcaa gagcaaacaa atacaaaagc tagcagaaga caagaaataa 108540

ctaagatcag agcagaactg aaggggataa agacacgaaa accctttaaa aaattaataa 108600

atccaagagc tggttttttg aaaagattaa caaaatacat agaagcctag ccagactaat 108660

aaagaagaaa atagagaaga atcaaataga cacaataaag aataataaag gggatatcac 108720

caatgatgcc acagaaatac aaactaccat cagagaatac tttaaacacc tctatgcaaa 108780

taaaatagaa aatctaaaag aaatggataa attcctggac acatacaccc tcccaagact 108840

aaaccaggaa gaagtcaaat ccctgaatag accaataaca agttctgaaa tcgaggcagt 108900

aattaatagc ttaccaacca aaaaaagccc agaccagagg gattaacagt caaatcctaa 108960

cagaggtaca aagaagagct agtactattc cttctgaaac tattccacac aatagaaaaa 109020

gagggactcc tgcctaactc attttatgag gccagcatca ttctgatacc aaaacctggc 109080

agagacacaa caagaaaaga aaatttcagg ccaacatccc tgatgaacat caatgtgaaa 109140

atcctcaata aaatactggc aaactgaatc cagcagcaca tcaaaaagct tatccaccat 109200

gatcaagttg gcttcatccc tgggatgcaa ggctggttca acatattcaa atcaataaac 109260

ataatccatc acataaacag aaccaatgac aaaaaccgta tgattatcgc aatagacgca 109320

gaaaaggcct ttgataaaat tcaataccca atcatgctaa aaactcttaa taaactaggt 109380

attgatggag catgtctcaa aataataaga gctacttatg acaaatgcat agccaatatc 109440

atactgaatg agcagaagct ggaagcattc cctttgaaaa ccagcacaag acaaggatgc 109500

cctctctcac cactcctatt caacatagta ttggaaattc tgtccagggc aatcaggcaa 109560

gagaaagaaa taaaggtatt caagtgggaa gagagggagt caaattattt ctctttgcag 109620

atgacatgat tgtatattta gaaaactcta tcatctcagc ccaaaatctc cttaagctga 109680

taagcaactt cagcaaagtc tcaggataca aaatcaatgt gcaaaaatca caagcattcc 109740

tatacaccaa taagagacac agagccaaat cctgagtgaa ttcccattca caattgctac 109800

aaagagaata aaatatacct aggaatccaa cttacaaggg atgtgaagga cctcttcaag 109860

gagaactaca aaccactgct caaggaaata agataggaca caaacaaatg gaaaaacatt 109920

ccatgctaat ggattggaag aatcaatatt gtgaaaattg ccatactgcc caaagtgatt 109980

tatagattca atgttatccc catcaagcta ccattgattt cttcacataa ttagaaaaaa 110040

ctactttcaa tttcatatgg aatagaaaaa gggcctgtat atccaagaca acctaagcaa 110100

aaagaacaaa gctggaggca tcatgctatc tgacttcaaa atatactaca aggctacagt 110160

aacaaaaaca gcatggtatg gtactggtac caaaacagat atatagacca atagaacaga 110220

acagaggcct cagaaataac accacacatc tacaactatt ggatctttga caaactggac 110280

aaaaataagc aatggggaaa ggattcccta tttaataaat ggtgttggga aaactggcta 110340

gccatatgca gaaaactgaa actggatccc ttccttacac cttatacaca aattaactca 110400

agatagatta aagaattaaa tgtaagacct aaaaccataa aaaccctaga agacactttg 110460

ggaggccgag gtggatggat cacgaggtca ggagatcgag accatcttgg ctaacacagt 110520

gaaagcccat ctctactaaa aatacaaaaa attagctggg tgtggtcgtg ggcacctgta 110580

gtcccagcta cttgggaggc tgaggcagga gaatggcatg agctgaggag gttgagcttg 110640

cagcaagcca agattgtgcc actgcactcc agcctgggca acagagtgag actccatcaa 110700

aaaaacaaaa acaaaaacaa aaaatcaaac cctagaagaa aacataggca ataccattca 110760

ggacataggc atgggagaag acttcatgac taaaacagca aaaccaatgg caacaaaagc 110820

caaaatttac aaatcagatc taattaaaat aaagagcttc tgcacagcaa aaaactctca 110880

tcagagtgaa aaagcaacct atggagaaaa attctgtggt ctagccatct gacaaagggc 110940

taatgtttag aatgtacaag caacttaaac aaatgtacaa gaaaaaaaaa acaaccccat 111000

caaaaagtgg gcaaaggata tgaacagaca cttctgacag gaagaccttt atgtggctga 111060

caaacatgaa aaaagctcat catcactgtt aattagagaa atgcaaatcg aaaccacaat 111120

gagataccat ctcatgcccg ttagaatggc gatcattaaa aagtcaggaa acaacagatg 111180

ctgaagagga tgtgtggaga aagaggaaca catttacact gttggtggga gtgtaaatta 111240

gttcaaccat tgtggaagac agtgcggtga ttcctcaagg atctagaacc agaagtacca 111300

tttgacccag caatcccatt actgggtata tacccaaagg attataaatc attctacaat 111360

aaagacacat gcacacgtat gtttattgta gcactattca caatagcaaa gacttggaac 111420

caactgaaat gcccatcaat gatagactgg ataaagaaaa tgtggcacat atacactgtg 111480

gaatactatg cagccataaa acaggatgag ttcatgtctt ttgcagggac atggatgaag 111540

ctggaaacca tcattctcag caaactaaca caagaacaga aaaccaaaca ccatatgttc 111600

tcactcataa gtgtgagttg aacaatgaga acacatggac acaggaaggg gaacatcaca 111660

cacaggggcc tgttggggag ttgaggctag gggagggatt ggattaggag aaatacctaa 111720

tgtagatgat gggttgctgg gtgcagcaaa ccaccatgac acgtgtatac ctatgtaaca 111780

aacccacaca ttctacacat gtatctcaga acttaaagta taataataat aagatacaga 111840

actgcagaat gaataagaac tcaccaacca tctgctgcct tcaggagact catttaagac 111900

ataaggactc acataaactt aaagtaaatg ggtggaaata ataataagtg gtgtcactga 111960

tgtggaggta gattataaaa ctcttatcat atgctggtgg aagatcaaaa tgataaaacg 112020

aattaaaaaa tcagtcagat ggtttcttaa aaagttccat caatatgcct ctatcttaca 112080

aacctgcaat tctattcctg aatctttatc ccaaggaaat gaaaaagtaa gtccacaaag 112140

agttctatat gaatatttat aggagcttta tttattataa ttcaaactgt aaaaataatt 112200

tcaatgttca tcaataacaa aatgaaaaaa taatttgcaa cctactggta cacttgaata 112260

ctattcagca ctgagtatct taaatagcat ggatggagct caaaaatata ctcaggaaag 112320

aagccatgta tattctgtat gagttcattt acatgagatc atttacattt cctccaaaag 112380

aggaaaaact aatttctgtt gaaagaaacc aatgtatttg cctctggcag tggtaagggg 112440

gtagcacaga ttaattgggt agggactcaa gagagtttct ggggtcacag aaatgttccg 112500

tgtggtgatg ggagtttggg ctccacaggt ataggtgttg atccaaaatc atcaaaaaaa 112560

caacattgca gatctgtgca tctcactctg tgggaaagta tatctcaact gtaaaaaggg 112620

cagaaattgc ttttaaacgc tcagcctttt agcacatcca gttgcttgga gaaccagctt 112680

actcaaatgg gggtctaggc tggagactag gtcacaggca tagagtctct aaactttccc 112740

atggcacata atacgtttca ggttttctca gagagctgca ggttagtaat ctgaggattc 112800

tgacaagttg ggtcaacgtt cctaggaggc atgaatggga gtgcattctc taagatccct 112860

ccaccccagg gtccttgctt tctgtgcctc ttactccatt gttttctgac tcctctgtag 112920

ccactcgacc tcttcagatc ccattgtcta cccagccatc gccctttatg acttgggtcc 112980

cactgttctt tcatctcatc ctccattccc tcagtttcgg agtggctgcc gctagcagag 113040

gatggactga gagcaggaga ggtggtcctg cccaggaacc catcctagag aaatggcatc 113100

ctgtctggga gctagttttt tagggcaggt tttataagtc ttgtaaagcc agacacactt 113160

gatctacctg gtatgttatt tacagtaata ctattttcat aattgctttt cactctaaaa 113220

gtagagcctt ttagctacac tgtgagtaaa taaaggggct ggcctgggaa tggtatcatg 113280

ttggatgttg tttcttccct gaagtaatat atatcagtta caatttacat gttactgcag 113340

agtcctagag agagacacag agaatgagac agataccaat acatttttat gtgcattaaa 113400

aaaatctaag gccaggcgca gtggctcaca cctgtaatcc cagcactttg ggaggccgag 113460

gtgggtggat cacgaggtca ggagattgag accatcctgg ctaacacggt gaaaccctgt 113520

ctctactaaa aatacaaaaa attagccagg cgtggtggcg ggcgcctgta gtcccagcta 113580

ctcaggagac tgaggcagga gaatggcttg aacccaggag gcagaccttg cagtgagccg 113640

agattgcgcc actgcactcc agtctgggcg acagagcgag actccgtcac aaaaaaaaaa 113700

aaaaatctaa aatgcactct tcaaaatcta tgtcatttat tctggaggaa tgcagttggc 113760

agaaggagga agatattccg aatttttctt gtatacattt atgtatgatc tcagtttttt 113820

tatggatcat agaccaattt tgatatttta aaataaaaat tataatctat cttggaaatt 113880

tacatggttc tttagaactt gaggaccgtt tttgcttttc ggaatattat tgtacctaaa 113940

atgggaatat tacaacgtca ctttttaaca ctttgttata acaaagttta gacagcgctg 114000

ggtgcccctg aattttttcc cgcctcttgt gacctgtgtt gttttggaat ttgcagtggc 114060

ctgaccgaga actactgcag gaatccagat tctgggaaac aaccctggtg ttacacaacc 114120

gatccgtgtg tgaggtggga gtactgcaat ctgacacaat gctcagaaac agaatcaggt 114180

gtcctagaga ctcccactgt tgttccagtt ccaagcatgg aggctcattc tgaagcaggt 114240

aagaagtctg tggccagata tctacacatt tgaacattgg gatgaaaaga gatggaaaat 114300

ctgactgatg cagaagcctt ccatgctaca cagaaacttg agggtatggc aggtggaaag 114360

aagcctcagc actctctctg gtggagcaat ttttggcgca acgtgcgtgg gcggtgactt 114420

caggaatggt gcaaacccac ctgggcactt gacttaccac tcactttgtt atgaaagggg 114480

ttatctcggt gttccagaca aaattccaat tctaacatca ggccaaattt gtgccaaatt 114540

tcacactagt gagtgtttcc aggcatttat taaaatggac agtgttcatt gcaatcttca 114600

gcattgcagt tgctgaggta tgtggccgct gagtttgtca tcctggggaa acctaatatg 114660

atgatattta ttccatctaa tcctggggct atttggcagt aaataccaca gaatacacta 114720

tttctctggc ttatttcagt cttaggtagg ctctgcacac ctatgcttgg aaggcaggaa 114780

tttcttggtg ttcttgtgcc ttcttctcat ggaacgtgca tctttggtgt gtgttgagag 114840

gaagggtagt agacttctgc tttgttgcaa tgcaggatgc tggaacaaga ggattccctg 114900

tctctactgt aagggaataa gattttagcc tccatccttc tctaagaagc aatgtgtctt 114960

tgcctccaag tactagatgc aggaccatga actgccccgt ccaccagaag cttaaggctt 115020

tggcttttca ggagcaatca tctagggaac tgtgcagggt tttcatgtct gtcccctact 115080

gacagccaat caccatacag cctgcataac ctaatccatc atcgtctggt ttcctgcctc 115140

attgttttca tgaacaacca gtagagagcc atacgaaaga gcttgcacat gagtctttgt 115200

tccaattgta agagcactga taggtccttt tcccaccagg ttttgaatat aaaatttcta 115260

agaacttatt aaaatattag aatgttatta atctattgtt tttgcttcag catgtccttc 115320

tgcttgtgag tatactaaag agaacagtca taattctgaa actactgtcc tgtttgtgtc 115380

ataaattgct tcacatgttt ctgcatacta gtagttactc agcttgattt tgtctatttt 115440

cagcaccaac tgagcaaacc cctgtggtcc ggcagtgcta ccatggtaat ggccagagtt 115500

atcgaggcac attctccacc actgtcacag gaaggacatg tcaatcttgg tcatccatga 115560

caccacaccg gcatcagagg accccagaaa actacccaaa tgagtatgtc tttgatgtta 115620

cttgtaagag gagcaacagc caacttaagt tcctcctaga agagccttgc ttcaagctaa 115680

cttgttagga caaatttccc ttagacccag aaggtgtgtc aaaatgtcca gacaactttg 115740

cttttgatca aagagtctga gagaataggt attttaggct tgctatcttt tctaatagtc 115800

tgatggaagc agaaggctac atggagctga tgaggtcttt ttaatataaa gctcaagaga 115860

tcaaatgatc aaatacttag agtgccattc tacaaggctc ataaaagatc aatgcactct 115920

ttcacccatg caattctatc attctaacct cccttctctg aaatgaaggc tttttgccat 115980

ttttgtcatg ggtcacaagt aaataattca catgtatatg agtatatata taaccaggtg 116040

tgtttattca gactagtatg tatatatata catatatatg ttcatataag ttagtattca 116100

tatatatgtt catatatata tgttcataca gactagtatt catatatata tacatatata 116160

tatacacaca catatatata tatatatata tgttctaggg aaacatgcaa ggtttttatg 116220

tctgtccctg actgatgacc aaatacccta tagcctgcac agctgcaagc tgtatagcca 116280

tacaatttgc aggacacaca cacatacaca cacacacaca cacacacaca cactaacata 116340

taatataata taatataata taatataata taatataata taatataatt aatatatata 116400

aacctgtgtg aacacactgg gttctaagct ccagttttct gaagggatat gggttgccag 116460

gagaggaaga gcaaaagcaa gaatgtagat gagaattagg aagtaaacag atatggagat 116520

taaaatgggc aggtacatgg acaaaaaacc aggtctgaca aaaactggct ttctgccata 116580

aatgactata aaagatatta aaaaacactt tccacatgtt ggacaagaga cagtacagga 116640

ctgagataat ttagaaaagg aaatgaatga gcgcaactcc gtaactatta tgactttctt 116700

cctggagaac cttcctggac tgaagggcaa ggaattggag ccaaagccaa ccacagcagt 116760

cttgctgaac tgaggaaaga gactggagtt tgggatagct aagaaaatgt gtattttcta 116820

tgctaggtaa taatgagaaa gaatttgtgg tgaaaaggag ctgaaggaat atgcatggaa 116880

gtctaatata aactgcatat gcacagggag aaattctaca aagtgggaca gagaaccact 116940

actggggaaa ggacaaattc agggaaacag tgagctcaat ggtgacgcca gagctcacgt 117000

agcactgggg gataccgggg ttctgatcag cccgaggaga gacacctcat tgaacatctc 117060

gggcattcag tagagacccc agaaaagtca tactttagga gtaggattta tgccttctta 117120

gaataaagac taccccagaa acaccctagt aaagcttaaa aaccaagtct aaaaggaccc 117180

aaatgatctc caagtaaatt aactgcctga cagaagaaaa ctcaaccatc actggaggta 117240

aataacatga ttacagtgct ctgtaatgtt gcattcacaa ggagtgacat catttaaaaa 117300

tttatgaggc aggaaaaagc aattagtgtg atccataact aggagaaaaa ccagtcaata 117360

caaatagacc aagaaatagt agaaacgatg gaattgacaa agaaattaaa actgtatata 117420

tgataattgt gttcaaagat ttaaagaaaa catgaacatg agggaaacaa atgcagaata 117480

taaaaaaaag caaatgcgta aaacaaccaa atggaaatta aagaactaca aaaaagtata 117540

accttaataa aatactcact ggatggcctt aatattagtt tatacattac agaagaaaaa 117600

gtgaaccaga agataactca atgaaagcca tacaatctgt aagacacaca cacacgcaca 117660

cgcgcgcgcg cgcacacaca cacacacaca gagagagaga gagagagaaa gagagagaga 117720

gaaaggctga aaaaaataaa tagaacctta aggatatcag tgaaaatagc aaaagattta 117780

atatatgggt aaagcaagtc acagaaggac gggaaggaga tattgggaca gaaaaaaata 117840

ctcaaagcaa tgatggctga agactttaca cgtatgaaga aaatgataaa ctcacagtca 117900

agaagctcaa tgaatcagaa atagtatttt taaaagcaaa actctatgat ttacttgggt 117960

acattataga taaatcgtcc aacatcaaag ataacaagga taatcttata agccagagga 118020

aaacaatatc atttacatag agggacagta atgaaagtga ccgatgcctt ctccttggaa 118080

acaatggcat aacatcttta aagtgataaa gagaaataaa aacagatcaa cctaggacga 118140

catgtccagc caaaacaaac aaataaacaa aaaaaccctt taaaataaac gtgatgtaaa 118200

tacgtattct gccacctcca gaggaaacaa gcaaaaaaac aaaagaatgt ttccaaggca 118260

ggcttctgta ttaaaagatt ttaaggaaag ttattcaggt agaagaaaaa taataccaga 118320

tgggaacttt aatccatact aagtaatgaa gagccctgga aatggcaaat ggcaatgtca 118380

atataaaata ctcttattta tctaattttt aaatgtattt aaaggacaat ttgtgatatt 118440

aattaaaata ataggaatat attgttgttt caacgtatgt agtagtaaaa ttcataaaaa 118500

cagtagcaca aataatgcag atgataactg gaagtatact gttaatgagt tttttgcatt 118560

atccatgaag ttatataata ttaatagatg gttgaatgtg atagtttaag gtgggatatt 118620

ataaatccta ggacaaccaa aaaaatttaa actgagagga atggatagta agaggaatag 118680

tccttttatg caaaagaagg aagaaaaaga ggaataaaga atataaaaga tatggtgtaa 118740

acagaaaata catagcatta ttgtagacac aaactgaact accttatgag tatattaaat 118800

ataaaaggat taagcattac aaataaaagg cagagattgt aaattgaata aaaaccacag 118860

ctaagtgtgt tctttttaga ataaatactc tttaagtgta aagatctact ttaaacacca 118920

aaatatgaaa aaggatatat accatgaaaa cctgaatcat aaataagctg gagtggtgat 118980

taatggatgc aggcactcct aaagactaat aagtgaatgt ggtcaaattg aagaaacaaa 119040

agtatatacg tgctcaatgt gcaaaaactt tttctgtata catgctatga tcctttggaa 119100

aattaaagtt ttaaagcaat atcactgaca atagtatcaa aaccaaaaaa tatttagtga 119160

taaatttcac acactatgct caaggactat acaccttgca ctagaaaaca atgttgagga 119220

aagaattaaa agatctaaat atacaccatg cttatagatt aaaagactcc atatcagttc 119280

tcgtgaaatt gatctttgga tgaaacccac acccaagcac tattgcaaca gtcctttttt 119340

ggaaaaaaaa attggaggac ttatatacct taatataaag acttataaaa gtacaggaat 119400

caagacatgt ggtattggcc tggccccttg gctcatgcct gttaccccaa cattttggga 119460

ggctgagtct ggaggatggc ttgagcccag atgttcaaga ccagccttag caacagagtg 119520

agaccctctc tctacaaaaa ataaacaatt agatcgatgt gatgacttgc acatgtagtt 119580

tcagctactc ggaatgctga ggtgagagga ttgcttgact caggaggtct agccatgagt 119640

gagcattgat catgcctctg cattccagcc tggatgatgg aatgagacac tgtctcaaaa 119700

aaaaaaaaaa aaaaggatat gtgttattgg ccaaaaaagt atgcaaacct aaaaagggat 119760

ggcccaccac cagacccaca tacatatatg gtaaatggat tttccgtata gatggcaaag 119820

caattcaatg gagacaaaaa tgttttacaa aatcattctg aaccatttgg atatccatga 119880

tacaaaacaa aagcagaact tgacttttgc ttttcatctc aaattatttt gatatctctt 119940

ccacctaagt gtcagagcta aaactgaacc tgaaatatga aagttccatg aaaaaatata 120000

aaatcttcac aaccttggag aaggcaaact tttttgaggc aggagtctgt aaacactcac 120060

tataaaataa aacaaattat aatgtgggct ttcatgaaaa ctcatgctta ccaaaagtca 120120

ttgttaagaa aataaatagg caagtaacac atgagaagaa aaatgctctc tgtccatata 120180

tctgacaaat ggcttgtgtc cagaatatag gaacatttct cccactcact aaacagagga 120240

caaacaacta atgggcaaca gattgaatag gcatttcttg gggatagata gatgtacaca 120300

tagccaataa gcacctgaaa aaatgtccag tatctcagcc atgaaaaata aagagttata 120360

atcatcatga gatgtcacca aacacccaat ggacatggat attattaaga agacaccaca 120420

gtaactgatg tcactgatgt agagcaagga tgtgaaactc tctcatatgc tggtgaaagt 120480

gcaaaatgat acaaccactt ttgaaatcag tctgatagtt tctccaaaag ttcaataaat 120540

gcacttttac cctacaaacc tgcaatcctg tttgtgaata tttaccccac agaaatggaa 120600

acataagtcc acgaagacat ctccaagaat attcatagca gctttatttt ttataacccc 120660

aaactgtaga caatttcaat gtcaatcaat aagaaaatga ataaataatt tgtgaactag 120720

tcatacaatg gcatactgtt cagcaataaa agggagcatg tttttgatac tctcaaatag 120780

tatggaagat gctcaaaaat attacattaa agaaagatgc cagataacaa aaatgaacat 120840

tatgtatgag tctattgatg taaggttcca gaaaggtaaa actaatttct ggtgaaagaa 120900

accaatatca tttgcctctg gccatgggaa gagagtagca gagattgatt gagcagtaaa 120960

acgaagtttt tttctggggt gatgtaaatg tcctgtattg tgattgaagt gtgagttaca 121020

caagtgtaca tgttcatcag aagtcatcaa actacatcta agatctgtgc atttgactat 121080

acatgaaaat atacctcagt tgaaaataga tcaataacct ccctcatata ctatacttgc 121140

taacacagcc agctgcttgg agaaccagct tgctggaatg gagaatctgg gcttgagact 121200

gggtcacatg tatagagtct ctacagagac aatgttgcat tcccacggta cataatacat 121260

ttcaaggttt ctcagacagc cacatgtcat gaatgtgagg attctgagag gttggagcaa 121320

cattcctggg aggaacgaag gggagcacat tctccaagat cccccaccac cggggtcctc 121380

accggctgtg cttttttttt tttttttctt gacagagtct cgctctgtcg ccaggcagga 121440

gtgtaatggc ccaatctcgg ctgattgcag cctccaactc cagggttcaa gagattctcc 121500

tgcctcagct tcatgagtag ctgggactac agatgtgcgc cactgcgccc agctaatttt 121560

tgtattttta gtagagacgg ggttttgcca tgttggccaa gatggtctcg ctctgttgac 121620

ctcgtgatcc acccgccttg gcttcccaaa gtgctgggat tacaggcgtg agccaaagca 121680

cccagcctgt gcctctcact tactcaattg tttttctgaa ccctccatag ctggtggacc 121740

ttttcagatc ccatagtcta gccagccctc tcactttatg ccttgggtcc cactgttcct 121800

tcatctcatc ccccttctgt cagtcccgca gtggctgtgg ccagtagagg atggactgag 121860

agtaggagag gaggttctgc ccaggaaccc atcctagaga aacagcatcc tgcctgggac 121920

ctagtcttcc aggtcagctt ttataagtct tttagactca aactcacttg acccacctga 121980

agtggtattg acaataatgc tattttcatg gttgtttttc actgtaaatg cagagccttt 122040

tagctacacg actagtacag agagtaaggg aggctggcct gggaatgata tcatcttgga 122100

tggcatttcc tccttggaga aatatatgtt agttccaact cacatgttac tatacagtcc 122160

tgtagaaaga gatacagaga gttagacagg tatagacgca tttgtatatg cataacaatc 122220

tataagacac acatcaaaat ccgtataccg gttcctctag gggtatgtgc ttggcagaag 122280

gtagaaggag ggtattctgg ttcctttctt ttgcacattt atgtatgatc tcagttttta 122340

tatggagcat tgatagggtt tggctatgtc cccacccaaa atctcatctt gacttgtaat 122400

ctctataatc ctgataatcc ccatgtgtca agggcaggac caggtggagg taactggatc 122460

atgggggcag tttctcccag gctgttctca tgacagtgag agagtctcct gagatctgat 122520

ggttttgtaa gtgtctggca tttcccctac ttgcacttac tctgtcctgc cgcctgtgaa 122580

gaaggtgcct gtttctccct tgccttctgc catgactgta aatttccaga ggcctcccca 122640

gcaatgtgga actgtgagtc aattaaaact cttttctttg taacttaccc agtctgtctc 122700

gggtatttcc tcatagcaat gtgagaacgg gctaatacaa gcatatacta cttttgatat 122760

tttaaaataa aaattatcat ctatctttga aaggcatgca caaatgggaa gttgaggaac 122820

atttgtgttg tggcaattgt atgatacctt taatgggaat atttcaaaga cacttgttaa 122880

gactttgtta gaacaaaatg tagagggtgc tggatgtccc tgaatattct tccgcctcct 122940

gtaacttgta ttgctttgga atttccagtg gcctgacaat gaactactgc aggaatccag 123000

atgccgatac aggcccttgg tgttttacca tggaccccag catcaggtgg gagtactgca 123060

acctgacgcg atgctcagac acagaaggga ctgtggtcgc tcctccgact gtcatccagg 123120

ttccaagcct agggcctcct tctgaacaag gtaagaagtc tgtgtcttac cttgtctagc 123180

acatacctct ctatgtgctt ggacaacggg atgaaaagac atgaaaaacc acactgatgc 123240

agaagccttt agtgctacac gggagctcga gtgttggttg aggttctgcc atgaccaagg 123300

aagtctcagt gccgtccctg ggaaagccag agctgtgatt tttggcacaa cttgtgggag 123360

tagtgacttt aggactggcg caaaacctcc agggtgctca acttaaccac tcaccttatt 123420

ctaaaatggg ttatttcagt gtcccagtca aattcctatt ctaacatgct gtcaactgtg 123480

tgattatttc caagccaata agcatttcca gtaatttctt aaaatagtgt tcattgcagt 123540

cttcagcgtt gtggctcctg agggatgtgg cccctgattc tgtcgtccta gagaagcctg 123600

acatgactgc attgattctg tatcgtcctg ggtctatgtg gctgcctggc tgtctgtaat 123660

catctgtttt atttttattt ttttctacag actgtatgtt tgggaatggg aaaggatacc 123720

ggggcaagaa ggcaaccact gttactggga cgccatgcca ggaatgggct gcccaggagc 123780

cccatagaca cagcacgttc attccaggga caaataaatg ggcaggtctg gaaaaaaatg 123840

taagccactt tgatttggac tctttttccc tttgctgaca aatcttttca aacagaagag 123900

gggcagagga aaatactgga aagacttcag gaggctaagc gtaattagcc ttagcatgga 123960

aagtgcaagc agcacaggcc agcaaagccc cacgcgtgtg ggggttctca ggcctcttct 124020

cttttgacat ttctttactg tttccattgt tgggtgctgt ttctcgtttc tagtgcttgt 124080

cctctaagcc aggggtcccc actccagtac tggtactggt actggtactg gaactggtaa 124140

ttatctgtgg cctgttagga actgggctgc acagcaggag gtgagcttcg ggggagcaaa 124200

caaagcttca tctgtatttt ctgctgcttc ccatcactct catagctgcc tgagctctgc 124260

cagctgtcag atcagaggca gcattagatt atcatagcac aaaccctatt gtgaactgca 124320

catgtgagga atctagattg catgctcctt atgagaatct aatgcctgat gatctgtcat 124380

gcttccatca cccccagatg ggaccaccta cttgcaggaa aattagctca gggctcccac 124440

tgattttacc ttatggtgag atgcacattt atttcattat atattacaat gtaataataa 124500

ttgaaataaa gtgcacgata aatggaaggt acttgagtca tcctttaacc atcgccccct 124560

caccccaggt gcacagaaaa attgcctttt atgaaactgg tctctggtgc caaaaaagtt 124620

ggggaaccac actgctctgg gttctagtag tcagagatgc cctctatgag gcttaagtca 124680

gatttttcta gaaaagattt ggatgggcca tcaggtcacc atgagacttc ccttagcctc 124740

atgcattctc tgtgatggtt tactttgggg cctatgaata gggaagactg agatatagga 124800

aaaaccaaag tgtctgtgtt cccccactct cacacccatg taacataaca cttctcacac 124860

cagatatggg gggatttctc ctcacacccc aagcgagtct ccagcagata ccagctgggt 124920

gtcctacaat gtaactcggt cctgacactc tatctggaga cagtgtcaga tcccacaagt 124980

taaggctcag tcctacaaga ctgccccact gcagatgcca atcccaagtt gcaggctgtg 125040

acctgtactt ctgcccagct ggataaagat ctgtttttct atatgaccct ccatgggttt 125100

gattactttg ctagagtggc tcacagaact cagggaaaca cgttactttt atttacccat 125160

ttattataaa agatattaaa aaggatcctg gtgaacagcc aggtggaaga gatgcacagg 125220

gcaaggcacg tgggaagggg ctcagagcct ctatgccctc tccagtgcac cagtccccag 125280

taccctaagt gttcagcaac ccagaagctc tccaagtgca gtcttgttgg gtttttatgg 125340

aggcttcatt acagaggcac agttgattac atcattggcc atcggtgatc ggctcacctt 125400

cggcccctct tccctccctg gaggttggag ggtggggctg aacagttcca accctcaagt 125460

cacatggttg gttcccttgg caaccagccc ctggggctat ccaggaaccc accaagagtt 125520

gcttcattgc agctcccttc acccaggaaa ctccaaggga tttaggagct ctgtgttaag 125580

aactgggggg cagagaccca atatacattt cttattctat cacaatatca caggaagcta 125640

aggatgatac tgcctttgtg tgtcttggct gtggatggtg cataatgcat ggaagtaagc 125700

atttctgaat caacagcaaa caggctttat caggtagaag acccctcagc gccccaggga 125760

caaagctcat caatgatgtc ccactgtcct ctgaggctct agctctaaga cctccagtgg 125820

gtcaagctcc tggagaagtg gcacattctc caaagaccct tcagggtcac cacaccctgg 125880

ttaagggtgt ggcctcataa ctccttttga ctatgactga tggcttacag catagaaaga 125940

aataactttg tcaaaaaata taataatgat agaaaggaag aaggaacgct cccttttgtc 126000

ttctaagaat agatgtgaaa tgtgtgtgcc ttagaatatc ttctccctct cctgctccac 126060

gtgagctgga gcttacatgc ctgcttgttt tcagtactgc cgtaaccctg atggtgacat 126120

caatggtccc tggtgctaca caatgaatcc aagaaaactt tttgactact gtgatatccc 126180

tctctgtggt aagttgcctt ctgttttggt aaggaaactg cttccttaat atggatttgg 126240

aaaaaaaaaa gcaaaaaaaa cagaaaatgg cttttgagct gagtgcttct ggggaggaga 126300

tggctgccct ctccaccaga gcctgctttt catcatggcc accttgaacc tgccctacta 126360

ttggccccat ttgttaggaa aacacccgcc cctcccacca cacacacata aataaaataa 126420

atgtcaaatt cccaaagggc aaacttagag gtgatctaat cagcccggga tagtcccacc 126480

gaacccttct ttgtctagcg tgggatgcat gaaaaacaaa tttagagtca ttatgatgaa 126540

aaactgtcct cttctgcagc tgagaagaaa aaaaaaatac gagcagcagg aaacagctaa 126600

gcatgtaatg cacattgtaa acctcagatg gccatcctag gaaatcaatg aagggtagtg 126660

cagctcttta gccccagatg gcctttctcg taagattact actcatgagt cccattagcg 126720

acattgctta gagactgctt gttaggttcc ttcctcattg ctctgagact cttattggga 126780

gtatgaggct tggatcaggg gaaggggaat tgacattaga tcttaaatga ttggggtaac 126840

aaatccatgg gggaaaaaaa gccacttgta cttgttccct attttcttcc tgctgaccaa 126900

tcaacttgtc tgtccgagtt acagaacacc accctggact tttcttttgt gtaatttggt 126960

tgcttgtggt tgggtctgcc atgtgaaggg accttgagct gggggaagaa ggttggcctc 127020

caagtccact gaagaccagc atcctgagat tgcctgggga ggtggtacag ggcagtgatg 127080

aagatcatgg gagccacact gcccatcgtc acatttgggc cactcctggg gagagcaaga 127140

gggaagaagg agaggttagg gtgataggaa agattctact tggccaatat tattataatg 127200

tggcattgtg gtctctggat ttagtgtgag ttgatagctg acttttttct cgagtgggtg 127260

cttttgttct attttgtcgg tgctattgca gaagcatctt ggtggttcct ctacctcaaa 127320

gtctcttgat ggggtcagtt ccagttctcc gcttctggcc ccatctagta cacgccactg 127380

cctctcactg cctgggctct ctatccttga caggctgcct tgaatttaag cccagtctga 127440

cttacctgcc tcaaacaccc acagtagtgc ctgggactca tgcacctttg actcccatgg 127500

aagggaagtg cagtagcttc ccaggtgcaa ttctgctgtc ctcacccaca ttgaggatgt 127560

atgagaatca ggttcttaga gattggagaa agaaggaaga atgggaacaa gatttcttcc 127620

aatggactgt gaggttcccc accttacttt gatgtaagac aagtgaggtt aaccccaagc 127680

ctggtgagga gggttcccat cagacacttg gaaatcctga ggactgtttc ctgcagaagg 127740

atgtggttgg tgggatattc aggtttgact catgattgag aaagttagag cctctggttg 127800

gagaaagagt ttaataacta tttcatttcc accaacacat tcagtacgaa taataaataa 127860

gtaaaaataa atagaaacat tcagttttat tttgaatagt aggagtaggg tataatttct 127920

gtagttactc ttttagtaca atgatgcatg tttactgtat gtaaggcata ctagcagaaa 127980

ttgagctcag cactagaaaa gatgattgca ttccatgcca tgcttctttt ttacaaaaga 128040

cttctataga tagattctca aaacaaccca cagcaaatga aaagttattt ggaaaactca 128100

ggttccagat tcactggagt gtagaatctc tggttggttg gggaggaatt tcctcttgca 128160

gttgttatta ataattatat gaataattat taactatatt aatatttata gttttgaaga 128220

ccttgaaggg ctggagacaa cagagaagca tttttgaaca ccctctgtag cccctgcact 128280

gttgtaggca ttgatgggtg gtaccaaaga tgggacactt tccctacctc cagagacctt 128340

gtgggcttgc tgcagagaga aggcagggag gaggaaaaga agaatagagg cacatgtgtg 128400

taaattaccc ccacagcagt cagttagtca tgggaggctc cccagaagaa ctgtcctgaa 128460

gctggctgag agaaggcaac atttcaacat aggacagtta tccttgctac ataaaatcac 128520

atacacacat gcacatatgt ccacacacag agactcacat gcaaaagaat cctttgtgcc 128580

tttcagtaaa ctttacatgg tttagaaaga acttatattt ccttgaaagg agagtgtcct 128640

ttgttgttta ctaccacttt ttaaacttag aaagaaaaat ctaaagagtg tttatgattt 128700

taccatttaa tttcaccttt gagatgtgaa aaactagtgc ttggaattcg tcctgaatta 128760

aacgacacaa ttgctaactt ggactcaaat gcgacttctt ttcccacctt gtgccacagc 128820

atcctcttca tttgattgtg ggaagcctca agtggagccg aagaaatgtc ctggaagcat 128880

tgtagggggg tgtgtggccc acccacattc ctggccctgg caagtcagtc tcagaacaag 128940

gtaagaacag gcccagaaac catctatact gtccttccat gtaagcccca caaaaccctt 129000

ctacatttac acagaaccca cacagctgat gcatcaatac ctgcctctct gttttctgaa 129060

ggaggaaaaa atatagaaaa attaaaaaaa gttatattat tataggttct ctacttggaa 129120

aatagccaaa atacaaatct ttttcttgat ctgggcagtt ccatcaaaat ctgtaggcac 129180

agtgatttgc accaagttcc aatacttttg gaaaatattg aagatgctct gagggtttct 129240

atggatatcc attgtctcac tgtcagatga aaagaaaggg aagtttttag aaatgtgaca 129300

ctttgcagtg agggaggaca agagcaaact tacctacagt ctatcacagg cacagatttt 129360

tttttacact tttgtgaatc attgaattca atgccgaggc tattcatcta ttcacaaaca 129420

catgaacaaa ttatgggttg tgatccccat aaatgaagag taatcagtcc gaacccacag 129480

aacctggaca ttttgggtat cgtttcagtg gaacatgcaa ttcgtaagtt cagtttgctt 129540

gggtgtctct taggaagaac acataggaca cagacccatc tgcctgcatg ttttgcttcc 129600

tcatctcctt tctacaccag ggcacctgtg ctcaattgct gttctcctct aaagagactt 129660

ccttctgtaa gtttgtgaaa tgccatcgac aaacctgatc gcatcgcatt tcactctgct 129720

gttgagttga tttttcttta ctttatcgtt tgtaacttct tgctctacag agctttcacc 129780

ttccacatat ttcagattca ttctttccta aactgtgtgg tggtctatgt cctcactgac 129840

tatcaacata ctgccatcat gcacttccta tctctattcc tcttcgttgc aatctggctc 129900

caagtggctc acaccattat tctgatctat caactgccta cacagtccta gaaagtaagt 129960

gagtcaagaa acatccccca aaagtaaact tttcaggtaa gatcagaaga ccctcatgag 130020

tcactgctgc tcaggatcgt atctggctcc ttgaagagtg accttgcata gatcttgtca 130080

taaaaaatga aagagacctt gggaaggtct tgggctggtc acttttgtca gagtccaggg 130140

ctgtggggtg aaagccacag ctatagagct tcattctgga gtcacttagc tttgctctcc 130200

tggggacagg ctgtgcctat tcttgcctca ggcatcaaaa aaagtggcac agatgggccc 130260

ttctgaaaaa tctcactact ggagcacagc tcgaagtttc tactatcctg acgttgggcg 130320

gtagtccttt gctttgggaa tatgaacatg atcaaaactg agtgaacttg tcttcctggc 130380

tttctgtaca atgaagtaga acaaaccatc caatttgacc aaagccttgg catgttttct 130440

ttctaggttt ggaaagcact tctgtggagg caccttaata tccccagagt gggtgctgac 130500

tgctgctcac tgcttgaaga agtacgttta agggaaaact gacatggggt cttatcttca 130560

agactttttt cctccctctc ttcctccatc ccttctttct tcccaccctc cccttccttc 130620

ctccccacct ctcttccttt tctggaagga acactaggaa ccagggaatg catgcagaat 130680

cctgaggcag aatttccagg gcaattggat gagagaggag ggaagtgttt ctagagggaa 130740

tctgcagagg gaagacccag tgcaagtgat tttttggacc tgtataaacc gcaggacaga 130800

gctgttcact accagaggca tcaatctgta ttgcattgct ctagagcaat atctgaggct 130860

gaataattta taaagaaaag agtttaattg gcacatgttt ctgcaggctt tacaggaagc 130920

aggatgctgt catctcctct gcttctgtgt gggcctaagg aagattacaa tcatggtgga 130980

gggcaaagtg ggagcaggca tgtcacatgg ccagagcagg agcaagagac agagagagat 131040

ggggtggggg tgctgcacaa taccaaatga ccagactttg caagaactaa gagtgagagc 131100

tcactgatca ccatgaagat gtggcccaag ccattcaaga gggatgcacc tctatgatcc 131160

aaaccccttt cacaggccat agctccatca ctggggacta cagttgaaca cgagatttag 131220

gtggggacaa atatacaaac tatatcacag tctctgatga aacagattga gaacagacct 131280

taactgtcag tttccagcaa attgtgaatt ttgtttcttg ccactcataa gtcactgatt 131340

ctgggtggcc gagggtgtca gagggacagc gccaagttca tggcacagag gatacctgaa 131400

ggggctggac catatttttc tcttgacatc ctcatctttt ctaggtcctc aaggccttca 131460

tcctacaagg tcatcctggg tgcacaccaa gaagtgaacc tcgaatctca tgttcaggaa 131520

atagaagtgt ctaggctgtt cttggagccc acacaagcag atattgcctt gctaaagcta 131580

agcaggtact cgctcacctg tggtcttcac cccacgctgg tgaagatatt tgctttatgt 131640

ctgggtttta tgggccatgg ccactgcatg gcagtgggga ggaactgtct atcacatgaa 131700

aggctcaagg gctttgggga cagcatcaat cttcaacccc agccctgcca catgttagtt 131760

gtgctcttta aaaaggcaga aggattcgtt tcctcacgtg gaaaaagaga taccctgtta 131820

cccgtaaaac ttacttaatg ttcaccagtt catccacatt catgatcagg gaaaggttgt 131880

tattccaggc taactattct cctttcataa taatatgctg gagagaatca aatgagattg 131940

catttcaaag cgcttgaaaa accaccatat cgagccatgc ttagtgtggg cgcctctaat 132000

cactgctatt caggaggctg acgaggaaga attgcttgag cccaggactt caaggctgta 132060

ggcagctatg attgtgccac tgcactccag gctgggtgac agatcaagac cctgtctcaa 132120

caaaagaaaa gaaaacaaaa caaatgaaca gaaatattcc acaatgtcaa aaaaaaaaaa 132180

aacccacaca acatacaatt tacaaatgca aataataata ttattgttgt cttctttgat 132240

tttctctttc ctggtgaaat tttgttttat taagcctgac aaagtgatac ctttgcttac 132300

atcacttaaa gttagtctat ttggacctag gtgacagtac aatcagctaa gaaacagtat 132360

ttgtaggaga ggcaggtttg ggacaggtga caaggcatgt ggggtgctcg ctgtgctggt 132420

ggctctggaa ggcagggtgt caatgcagac agggatgagc atggcctggt tgggaaggca 132480

tggggcaggc aggagcctga gctgctctcc tgggcctggt cacaagccca tggcagcttc 132540

tctgggtctg tgaactgagg ggtgatgtcc tggaatcctc tgacactcta ggaaggagag 132600

aagggccttt ctggctcagc ctttataaac agtagctgat ctccctcttg ctccccaggg 132660

tcctccccac catcccagca aatgtgcaaa tacaagatct ctgctcctca tggtcctcag 132720

agagctgggg tgttctgatg gcttgaacaa gtcacttagg aaatgtgggg ttttggaggc 132780

attctctgat aggctgatac gttttgagtt tagagttccc accgcacatc cccacacccc 132840

tagagtctag ggcatttagt gctccatgag ggaacctgta gagtgaggac atctgcatca 132900

caggctgggc cttctagtgt ccagaagcag aaagtgtgtc tgcttcaaag ttggtgctaa 132960

tgatgatttt tggtcagaat acggcatttc tcatttccat tcctttatcc ccttgaactt 133020

actaaagtag aatcaggtct aaaaaccaga gttctaatct ttaagagtcc ctgggattct 133080

aaggtatatg aatgtccttg gaaaacaata ccatttagtt catgcaaggt gcttatttcc 133140

catcctcttt catttgatgt ctagcatttt actgcattct taccaccacg gtttagtaac 133200

attcacgagg aggaagtgga ggatccagat ggagcaactt gctctgggca cacaaggcat 133260

ttgcaatttt ataccctctt gatgatgtct cagccagaca ttctgcccag tcatcaatgc 133320

cctcttcaat taatatgaaa ggacacactt ggcatgagat tccaatcgtg cacagaatat 133380

acatgagaag tgtgcctttg tcatccctac tttcaaaggc taaggccacc ctcagtttct 133440

tgcatgcaac tgatgccttt caaatgaaac cttacatctg tgtagtccat aggcaaccac 133500

aggcaaatgt gagggtgaaa cgctgtgttc tacattgttc tgtgtcagtg aagcaaggca 133560

gtgccagctc agagggctct ggggcttcaa ggcagggatg cctggttgta ggtactgcca 133620

cttccagctg ggcagtgaaa cataactgct aatactttcc ttacaggcct gccgtcatca 133680

ctgacaaagt aatgccagct tgtctgccat ccccagacta catggtcacc gccaggactg 133740

aatgttacat cactggctgg ggagaaaccc aaggtgagat caattccatt gcccacgtaa 133800

caaattgttt ttgaccttca gtgcatgtta caaaatgagc attttggaga tagttgtaca 133860

aattcctacc catgaatgtg gtctacccac tcctgacttt gcctggacac ctgtctatgt 133920

ctccataatc agtcttcaag ggacttgggc aaggggagcg gtgccatttc cttgagtctc 133980

tctctttttt gttttcagaa tcttttaatt ttttttgtaa tgattgtatg tttcccttac 134040

aacaaaaaca aacaccagta gaggtctttg agtctcttaa tcataatttc agcattcata 134100

ttgcttcccc aggtaagtgg ggttttgacc cagccctcaa gttaagggtg ttagattatt 134160

tttcatgtga aattagacag actgcgtttc taaacatggt gcaaaacagt aacgacaaaa 134220

gttgtaatta aactattctt cttcccaaat acccacatgt ctaatgtgtg tgtgagggtg 134280

ttaggcaggg gacctgaagc tgggggagag gcagacagtt cccatggccc caagtctagg 134340

atggcatttg gtattggttg atgggtgaga gcaagagagg gaatattttt gtgcatgatg 134400

tggtatcagc acctgtacta cattttatgg attccttctt ctctttgcgg tatgccctga 134460

caataattat atccgtcagc cttaccccct tggcagtagg aaaactgaaa ctgtcttaaa 134520

gtctcagctc tactttctca gaggtgcagg caagggcact gggagtctgg ggccctggaa 134580

aactgttctg actctgccac ttgccagata gacctgaact agacacgtta cctctttgta 134640

ccacttggct ctaatccctt atctgtaaaa ccagcatttt caaatggtgc tttgcacatc 134700

agccttttgc ataagctttg atttgataaa atgttttttg tgtttttaaa aagattaaaa 134760

accacaggtt tagataattt caaagtaggc ttcccttttt ctgtcatttt cctattattt 134820

ttaaaacctc acctccttga ctccttgttc cctttttctg cactgctgag tctgggagca 134880

ctgaggccag gtaaaaggaa acttggcaaa tgaggggcac ctatgggtgt gggaggctgc 134940

tcctggtgtt tgcatatttt aaaatttaaa tgctacaaac cactgtgagt taggtattat 135000

tgttcctatt ttaccattga ggaagctggg gctcagagaa ggtggagggt ggtacagaca 135060

aacctgaatt ggaaccctgg ctcctgccta tgggctgtca ggacttagaa aagtcgtgag 135120

ctctcgctga ttgtttcctc agctgatgtg ggctgcaggg ctgttatggg ggaaataata 135180

agaaagtgca tcaagtgctg agcacatcct aagcactcca tcatggcagc tcctactact 135240

aataaagaat agaattatat ctaacatgat tctttcttgc aagtgacaga aaatccaact 135300

caaattggat taagcaaaac aagggaaatt cttagtgagc tgcaaagttt tcaggctcac 135360

atgatggccc caaatcccag gtcctcccaa tcatggagta ggcactattt gggggcacaa 135420

aggtgacatt cccatggctg cagatgctgt ggtgctgtgg ctgtaccggg aaagaataag 135480

aaaggccact ctcccaatta tgtgaacaat agtctgccca ctctgagaag tcaaacttgg 135540

gtcacagtcc tgcccctgaa cccatcactg actggctctg acctgcacca attgttccat 135600

gttggaggtg aaggcaagac cccactaata cccataaggg gcaaaagtta gatagatcct 135660

tcaagaggat tatgggaggt agggcaaaaa gctgctgggc agccagaaag caaacagagc 135720

ctctatgata cctcaactga tgaaagcatg aagctaaaat cataaggatc tgggtgtgag 135780

ttctggctct cccatcttcc atgtgacatt gggcagttat ttaatctctt ttagcctccg 135840

ctttctcatc ttacatatga gataattgtg aggattaaga ttacacataa tcatcatcat 135900

caccgtccac cactaccacc atcatcccca tcaacatcat cgccaccact atcatcattc 135960

ttactggcac taccatcacc atcaccacca ttccaccacc atcaccaata tcatcactgt 136020

caacatcatt accaccatca ccatcaccac caccatcatc attactacca ctaccactac 136080

taccaccatc accatcacca ccattccacc accatcacca atatcatcac tctcaacatc 136140

atcaccatca ccatcaccac caccatcatc atcattacta ccactaccac tactaccacc 136200

atcaccatca ccactgtccc actactatca gcatgacatc accatcacca ccaccatcat 136260

cattaccacc gctactacca acatcaccat caccacaatt ctactgccat caccattaac 136320

attaccacca ccatcatcac tatcaccatc accaccatca tcaccactgc cattatcact 136380

gccaccatca tcactatcct ctatatttcc tcatctgtat tatcattact accaccatca 136440

ctatcaccac catcgtcacc atcataatca ccatcaacac catctccaat accaccatca 136500

ctgtaaccat catcaccacc accatgatca ctatcaccat catcacaatg atcactgtaa 136560

ccatcattac tacccaccac catcaccact actccaccac catcaccatt atcattacca 136620

tcaccattat caccaccatc atcatcacca gcaccaccat catcaccagc accaccatca 136680

ccatcaccat cattaacacc atcactatca ccattggttt aatcatcacc accatcatca 136740

taaataaaca tcacataacc agggtgtagc tgggtgttga ccccagagcc cactcactgt 136800

ttcctctctc ccacccccat ccacacattt ctaaccacca tcctgcactg ggctcccagt 136860

ctcctctggt ctcacccaca tgtccactga gaaaaggatt ttcagaacac caactagacc 136920

aggaggagcc acatacataa ctcaggcctg cttatcaact ttctacatgt taataatgac 136980

atcagatcaa tgggtgttct cagcttctca gaaggaggtc aaaattctcc ccctctcccc 137040

ttcatgtgtc cagaccttcc cggatttgga tgtaccaagt gcagagtggt gttgaggcca 137100

aggggctcat ccatgtaagt ctcatctgca atcactgggc tgatcccgtg gccctgtctc 137160

cagggcgcca tcagagaggg cttcaatcct caggttacct gtggcccacc ctgccctcag 137220

aggtgccatc tctacattgg ccacgagatg gcagcacata ctcatagact gcattaattt 137280

cccagcaact cctggtgggt tttccctctt atcaggatgt ttgccttgct cagagagcaa 137340

atctgagagc agtgacacct aacttaactt tcagcaaaat attttgagaa gggtgcccct 137400

ttacacatct gtgcagtcca ggtgatgcat cccatgccca atgctcggta gtcaggagga 137460

gcttcctcca tgcagctctg cggaagagac tcttccacgc tgctcatgta aactccagat 137520

tcggtgtcag ttttctgaca ccgaagacaa tgatctaagt gcagtcaagg gctttgggga 137580

aagcaggaga gagtgcctca gttctagcct gtgccatgct tgcaaagttt tgcaaaattc 137640

taatgagagc tgggcttgca acattggaaa cttggattat ttgtgagagc actgagaaat 137700

ccctgggcat gtccatctgg aaaaacagca tttcctctgg cactttagca gaggttctgt 137760

ttcaatttgg cgaaggaaat taagcagttt ttcacaaaag aagaactaca acgaggagaa 137820

ttgtccctag tatttcttct ccctaattgt caaggaagtg taaattagaa aatgaatcag 137880

gacaatttcc acctactatg ttagctaata ttttaaaaat tgaatatcac aagggtgagg 137940

caaagtaatt gttttccagt gacattttcc actgtcacac ccttttagag aataatttgg 138000

caatgttact gtgagataga aatatgtcta tataattatg ggaactgaga cttcagaaag 138060

taataaggaa taagaatgaa atttatgaac aaacatgtgg aaggttggaa gcaagagtgg 138120

ggccaacacg catggggagg aagcatttgg gcagcgactc cgcagaccca gactcaagct 138180

gagctataca acctccttac gcctcagttt cctcaactga agaacaggaa tgacaagtgc 138240

ctgtttcata ggaccgttgt gaggattaag tgagatatac cacattatga gcttgtgcct 138300

ggaaaggttg attcttagta aatgatgact attctttttt attgcaataa aatttataca 138360

acatagagtt actattttaa ccatttttgc aggtaccact gagtggcatt cagtacattc 138420

acaatggtgt gcaaccgtca ccatatttcc aggacatttt tctcatcccc aaaggaaacc 138480

tcatgcccat taagcagtca ctcctcatta aaatattagt tatgaagact gtagcatttt 138540

tttaaaaact catgatataa cattgattga aaaaatcagt ataggaaatt gtgcattatg 138600

atgtaatagt aaaagaagca tataaaaatc tgaaaaaagt atataaaaag aatagcaatt 138660

gtatttctca gactctcttt acattgtaaa aatcattttg atagcttcaa aagaaaagca 138720

aaaagtacac aaacaacaac caaccccaaa gcagcatgac aaagcccaga ttgttgaatc 138780

caggtcttgg gaacataaaa tcttatatga catttgcact ttaatgggtc agagagtcca 138840

gtggcattgg gagctgcctt gtgttctgca gcctcacgga cagacaggag gtccagctcc 138900

actgctctgt tcttctggaa tttcctcgtg aacaagcttt ggcctcagta accatttctt 138960

tcatcttttt aaacacaggt acctttggga ctggccttct caaggaagcc cagctccttg 139020

ttattgagaa tgaagtgtgc aatcactata agtatatttg tgctgagcat ttggccagag 139080

gcactgacag ttgccaggta agaaaagatc aatagatcaa agtcttgtgc tctcccgtct 139140

cagtctcagt cccttagacg tcagtcccaa agtggcaaat tcaggaaggt tttgtcagtg 139200

gaagacccca gtctaagtgt tgctcagaaa ctccccagat ctgtccctga atgcatattc 139260

agatcatcta aggagacgtc ttggggcttg agttccagat ccatagcaag ggagccgtaa 139320

gtgccataac tacctcaggc cactcacctt cctggtgtgt gctggtcacc agtgactgaa 139380

gtggtggctt ttccagtaga gaggaaggta gagggtacag gaccgagaca aattacacac 139440

acttaacaat gatgtccagg ctagcccagt ctaaaggaaa caccaagtta ggaagcaatg 139500

catgcaggat tcacaaggga ttattttttt tcccaggaaa aaactaagtg atgtggtttt 139560

gttgaataga ctttgctaag tacttaagca ctgcagatgc ttgagtaata tgctcataag 139620

ttcctttctg atttgaatta ctgggaaaat gtacatatgg ataagagaag gatggcatcc 139680

catattaaaa ggttggcagc ttaaagctca catgaatttt cccctacctc tgtttagggt 139740

gacagtggag ggcctctggt ttgcttcgag aaggacaaat acattttaca aggagtcact 139800

tcttggggtc ttggctgtgc acgccccaat aagcctggtg tctatgctcg tgtttcaagg 139860

tttgttactt ggattgaggg aatgatgaga aataattaat tggacgggag acagagtgaa 139920

gcatcaacct acttagaagc tgaaacgtgg gtaaggattt agcatgctgg aaataataga 139980

cagcaatcaa acgaagacac tgttcccagc taccagctat gccaaacctt ggcatttttg 140040

gtatttttgt gtataagctt ttaaggtctg actgacaaat tctgtattaa ggtgtcatag 140100

ctatgacatt tgttaaaaat aaactctgca cttattttga tttgaattaa ttttggtttt 140160

ggtcttcaaa attttcatgc tcttttcatc ccatctattt ttatttttat tttttagact 140220

ttacgtcctg gggtacatgt gcagaatgtg caggtttgtt acatagatgt acacgtgcca 140280

tggtagtttg ctgcacccat caacctgtca tctaattcgg tatttctttt agttctatcc 140340

ctcccctagc cctccacccc ttgacaggcc caggtgtgtg atgttgccct ccctgtgtcc 140400

atgtgttctc attgttcaac tcacacttat gagtgagaac atgccgtgtt tgtttttctg 140460

ttcttgtgtt agtttgctga gaatgatagt ttccagcttc atccatgtcc ctgcaaagga 140520

catgaactca tcctttttta tggctgcata gaattccatg gtgtatatgt gccacatttt 140580

atccaatcta acattgatgg gcaattgggt tggttccaac tctttgctat tgtgaatagt 140640

gccacaataa acatacgtgt gcatgtgttt tcatagcaga atgatttata atcctctggg 140700

tatataccca gtaatgggat tgcagggtca aatggtgttt ctggtgctag atctttgagg 140760

aatcaccaca ctgtcttcca caatggttga actaatttat gctcccacca acaatatcaa 140820

ggcattccta tttctccaca tcctctccag catctgttgt ttcctgactt tttaatgatc 140880

gccattctaa ctggcatgag atggtatctc attgtggttt tgatttgcat ttctctaatg 140940

atcagtgatg atgagctttt ctcatatgtt tgttggctgc ataaatgcct tttttggaga 141000

agcatctgtt catatccttt gcccactttt tgatggtgtt gtttttttct ggtaaatttg 141060

tttaagttct ttgtagattc tggatattag ccttttgtca gatggataga tggcaaaaat 141120

tttatcctat tatgtaggtt gcctgttcac tccgatgata gtttcttttg ctgtgcagaa 141180

gctctttggt ttaattagat ctcatttgtc tattttggct tttgttacca ttgcttttag 141240

tgttttagtc atgaagtctt ctcccatgct atgtcctgaa tggtattgcc taagttttct 141300

tccagggttt ttatggtttt aggttttgca tttaagtctt taatccatct tgagttaatt 141360

tttgtataag taatgccctt ctttgtctct tttgatcttt gttggcttaa agtatatttt 141420

atcagagact agaattgcaa tccctgcttt tttttttctt tttgctttcc ttttgcttgg 141480

taaatattct tccatccctt tattttgagc ctatgtatgt ctgcacatga gataggtttc 141540

ctgaatacag cacaccaatg ggtcttgact ctttattcaa tttgccagtc tgtgtctttt 141600

aattgggggc atttagtcca tttacattta aggttaatat tgttatgtgt gaatttgatc 141660

ctgtcattat gatgctagcg ggttattttg cccattagtt gatgcagttt cttcatagtg 141720

tggatggcct ttacaatttg gtagtttttg cagtggctgg taccaattgt tcctttccat 141780

gtttagtgct tcgttcagga gctcttgtga ggcaggcctt gtggtgacaa aatctttcag 141840

catttgcttg tctgtaaagg attttatttc tcctttgctt atgaagctta gtttcgctgg 141900

gtatgaaatt ctgggttgaa aattattttc ttttagaatg ttgaatattg gcccccactc 141960

tcttcgggct tgttgggttt ctgcagagag atccactgtt agtctgattg gcttcccttt 142020

ccgggtaacc caacctttct ctctggctgc ccttagaaat ttttccttca tttcaacctt 142080

ggtgaatctg acgattatgt cttgaggtgg ctcttctcga ggagtatctt tgtggtgttc 142140

tctgtatttc ctgaatttga atgttggtct gtcttgctag gttggggaag ctctccttga 142200

taatatcctg aagagtgttt tccaacttgg ttctattctc cccatcactt tcaggtacat 142260

caatcaaatg tagatttggt cttttcacat agtcccatat ttcttggagc ctttgtttat 142320

tccttttcat tctttatcct ctattcttgt cttcttgctt tatttcatta agttgatctt 142380

caatctctga tatcctttct tttgcttgat cgatttggct attgatactt gtatatgctt 142440

cacaaagttc ttatgctgtg tttttcagtc agatcaggtc atttatgttc ttctctaaac 142500

tggttattct acttagcaat tcatgtaacc ttttttcaag gttcttagct tctttgcatt 142560

gggttagaac atgctgcttt agctcggagg attttgttat tatacacctt atataatagc 142620

ctgatataac tataagattt ttttgtaagc accatcgtaa ccacaaagca aaaacctaaa 142680

gtagatatac aaaagataaa aaggaatcaa agcataccac tagagaaaat cacttaatca 142740

caaataaaga tacgaagagt ggaataaagg aacgaagggt ctacaaaaca accagaaagc 142800

aattaacaaa atggtgatag cagatcttac ctataaataa ttatcttgaa tggaaatgga 142860

ttaaattttc caataaaaag acatacagtg gccaaataga ttaaaaaata agatccaact 142920

atatgatgcc tataacacac tcacttcacc tgtaaggact caaacagact gaaagtaaag 142980

ggatggaaaa aatattctat gcaaatggaa acaagaagat agaggggtag ttatacagat 143040

tgagtatcac taatccaaac atctgaaatc tgaaatactc caaaattaaa aatgtttaag 143100

tgccaacatg atgttcaaag gaaatgttct tcggagcatt ttggattttt gtgtttaggg 143160

atgcaaaaac agtaaatata taatttgtat tagtccattc tcacactgct ataaagaata 143220

ctacaaagag actgagtaat tataaaggaa agatgtttaa ttaactcaga gttccacagg 143280

cttaacagga agcatggcta aggaggccac aggaaactta taatcatggc ggaagatgaa 143340

ggagaagcag gcaccttctt cacaaggtgg caggacggag tgtgagtgtg tgaaggagga 143400

actgtcaaac acttataaaa ccatcagatc ttgtgggaac tcactcactc tcacaagaac 143460

agcataggga aaaccgcccc catgatccaa tcccctccca ctgggctcct cccttgacac 143520

atggggatca tgagggttac aattcacgat gagatttggg tgggacacag ccaaaccata 143580

tcataatgca aacattgcaa aaacaattca aaattcaaaa catttctggt ttcaggcatt 143640

ttggataagg gaaactcaac tcaacatgag gtaaagcaga ctttaagtca aaaactgtaa 143700

aaagagacga agaagaatgt aataataagg agatcagttc attacaaata tatagcaatt 143760

ataaatatat attaatatat atacccaaaa ttgtagtacc tacatatagt aactaaaaca 143820

aacattaata gatctcacag gagagctaca ctgtaatata atcatagtag cacacttgaa 143880

tagctccact ttcactaatg gacagatcat ccagacagag aatcaatatg gaaacacgag 143940

acttaaacta cactttagcc aagtagacct aacagaaata tatagaacat tccatccaac 144000

agcagtagaa tacacattat tctcaagtgc acagggaata ttctccagaa tagatcatat 144060

gttaggtcac aaaactagtc aaaaaatgta agaagattga aatcatatca ggtttttttt 144120

ttagatcata atcgtatgaa actagaaatc aataatgggg gaatattgga aaatccacaa 144180

atagatagaa attaatcaat atgctcctga acaatcaatg agtcgaagaa gatattaaaa 144240

gaggaaattt taaaaaatca agacatgagt tcatgtcctt tgcagggaca tgaatgaagc 144300

tggaaaccat cattctcagc aaactatcat aaggacagaa atccaaacac cgcatgttct 144360

cactcatagg taggaattga acaatgagaa cacttggcca cagggcgggg aacatcacac 144420

accagggctt gtcagggggt gggaagctgg tgaagggata gcattaggag aaatatctaa 144480

tgtaaatgac gagttgatgg gtgcagcaaa ccaacacggc acatgtatac ctatgtaaca 144540

aacctgcacg ttgtgcacat gtaccccaga acttaaagta taataataaa aaaagaaata 144600

tttgtttttg atttatatgc caatcagaca aaatgtgaaa agccctactg aaattaagta 144660

tcaccatgaa agataaattc tggataattt tttcaagttt taacaatgta gctttaattg 144720

gagaaagcta tcatttggaa tgagttaatc tatcctatac taaaataagt cacttgcttt 144780

aaaacataat aaatatgatt ttgaattgaa aacaaaaaca actcaagaca aaggaaaatg 144840

gacacactaa cataccaata atttatagta tgcagcaaaa gtggttttaa gagggaagct 144900

tttaccaata aacacttcca ttaaaaaaga agatctcaaa taagcaacct aagattacac 144960

ctcaacaaac tagacaaaga actaactaac ccaaaagtta gtagaaggaa agaaataata 145020

aagatcacat cagaaatagt aaagactaaa aaactgatac caaaaagaaa taaaactact 145080

agttggtttt caataaaata acaaaattga ccaactttta gctagattaa gaaaaacaga 145140

gaatactcaa ataaaaccag aaagaggaga cattacaata gatactacag aagtacaaac 145200

gatcataaga gactactatg aataattaca tgccaacaaa ttggataact tagaagaaat 145260

ggatgaattc ctagagcaaa aaacctacaa agactgactc agaaagaaat agaaaatctg 145320

aacagaccaa taatgtgtac atgattgtat cagtaataac aagtctccca tcaatgaaaa 145380

ggccaggacc taatggcttc actgctgaag cataccaaac attacaaaga ctaatatcaa 145440

ccctcctcaa actcttctta aaaactaaaa agaaggaatg ctttcacatt cattttatga 145500

ggatagcatt acactgatac taaacacaga aaaataatac gctaataaaa gaacattaca 145560

ggcaatatcc ctgataaaca tatgtgcaaa aatccgcaac aaaatactag aaaactgaat 145620

ccagtagcac tttaaaaaga tcattcacca tgatcaagtg cgatttgttt cacgaatgca 145680

agaatagttc aacttacaca aataaataaa tgaaaggatg gatgataaaa atgtgtatct 145740

atatatatat gttttataca cacacacaca cacacacaca cacacacaca cagaggaata 145800

ttattcagcc ttaatgaaga agaaaatcct gcctttgcat caacctggag gacattataa 145860

taagtgaaat aagccagaca cagaaaggca aatactgtgt gatctcgctt acatatggaa 145920

tctaagaaag tcaaattcct agaaatagag agtagcttag tgattgccag agccgtggaa 145980

gggggaaatg gagagatgtt gatcaaagga tacaactgta tagctttgca agataaatag 146040

gttctggaga tctaatgtgc agaatggtga ctagagttaa taatactgta ttgcatactt 146100

gaaatttgct aaaagagttg atcttaagtg tcctcaccat atacacaaaa gtattatgtg 146160

aggtggtgaa tattttaatt agcttatgat aataatttca cagtgtacat ctatattaag 146220

gcattacatt gtacatctta aatatatata atttttattt gtgaagtgta cctcaataaa 146280

actggaaaaa ataattgaaa agtaatgaaa aaaattaaaa gctattatgt gtcaaatgac 146340

attatcaaga aagtgaaaag caacctactg atgaagcaaa cctattgaca aaggcctggt 146400

gtccagaata tattaagatc tctaggctgg gagcagtggc tcacacctgt aatcccagca 146460

cttggggagg ccaaggtggg aggatcactt gagcctggga gttcgacact gcagtgagct 146520

atgattgggc cactgccctc caggctgcgt gacagagtga gactgccatc tcttaaccca 146580

cttcttattt agaaaaagaa aatatgtagc ttgctgcctg catagtattc ttggggcaaa 146640

tgggaaatga gttaaaaaaa aaaaaaagaa ctcttacaac tcaacaataa aaagaaaaac 146700

aagaacgtga atagacattt tttccaaaaa agatatacaa ataggcaata agtacatgaa 146760

atgatggtca acatcattag tcattaagaa aatgccaata aaatcacaat gaaataagac 146820

ttcatatcca ttaaaatgtc tataatttaa aaaatggaaa ataacaagca tttgtgagga 146880

tgtggagaaa ttagaatcct gtatattgct ggtgggaatg tacagggaaa atggtttggc 146940

cactgtggaa aacaatttga cagttcctta aaatgctaaa catagaatta ccatgtgatc 147000

taacaatttt actcttaggt gtatatatac aagaattgaa aacaagtgcc caaacagata 147060

ccttgcatga gaatgttcat agcagcactg ttacaacagc cacacccaaa tgtcaatcaa 147120

tagatgaggg gataaacaaa ttgtggttta tacagctaca aaaaggaatg aagtactggt 147180

atccgctaca tggctgaaac ttgaaagcaa gggctgggat ggggtcatgg aaagtaccag 147240

cttattgggt actgcattgt gctttggggt catgaaaatg ttttggaact ggatggaggt 147300

ggtggttgcc aatgtgaaca tactaaatac aacgcattgt tcactataag actgctactt 147360

ttcttatgag aatttcactt caattaaaaa ataccttcca tgtatccttt ctaaggatga 147420

tactagaata tttgctttgg caaaatgagg aagtaacttt ttttaaaaag gaagatgtgg 147480

gatccatgaa acgggatcaa atatcagaga ggaaaggggg tcttctggat gacagtccat 147540

ggagatccca caactgcaca gcaggccggc tgtgcaccca ggccacacca gagcagagcc 147600

ggtggttccc gaggagctct ctggaagaaa aacgctagat ggcctgattg gtttgggggc 147660

atattgaaaa ggtatataac tgagaatttg gagtggaatt aggaaacaga cataaaagct 147720

tacagaaaag aaaataatga attctaggga gaaatataaa aggatactac aggcctcagt 147780

tacataaaca ctgaatattt acttaaccaa aattacaata taattacata attattttag 147840

gtacatatgg caaaaggatg tgtgggtgta tgtagtatgt acggtgtgtg aagtgtatgt 147900

gtgtggtatg tggacggtat gtgtatgctg tgtatgccaa taaaatcaca atgaaataag 147960

acttcatatc cattaaaatg tctataattt aaatgtctat aattttaaaa atggaaaaca 148020

cttctcatat ggcaggagca ggagcaaggg tgggggaggt accacacaca cttaaacaac 148080

cagatctcct gagaactcac tatcaggaga acagcacctg gagaaggtgc taaaccattc 148140

atgagttact gccctatgag ccaatcacct cccatcagac cccgcctcca cactaaggat 148200

tacaatttga cttgaaattt gggcatgaac acagatcgaa accatatcaa taggtaatga 148260

ctaaaactga aaaaagaagt accacagtca gaaagttatt tagagagctg aaggtaaatg 148320

ccaataggat cagttgaaag aattggaggt ggccgggtgc ggtggctcag gcctgtaatc 148380

ccagcacttt gggaggcgga ggtgggtgga tcgccctgag gtcaggagtt tgagaccagc 148440

ctggccaaca tggtgaaacc cagtctctac taaaaataca aaaattagcc aggcctggtg 148500

gtggacgccg tagtcccagc tactcaagag gctgaggcag gagaatcgct tgaaccaggg 148560

aggtgaaggt tgcagtgaac cgagatcgtg ccactgcact ccagcctggg tgacagagca 148620

aaactccatc tcaaaaataa atgaaataaa gaattggaag tgtttgcctc tggagagaag 148680

gaaacgcagt aattctgtaa aaacagaact ttttactttt tttctttttt tttttttttt 148740

tgagacagag tctccttctg tcacccaggc tggagtgcag tggtgcagtc ttggctcacc 148800

gcaacctctg cctcttgggt tcaagcaatt cccgtgcctc agcctcccaa gtagctagga 148860

ttacagatat gggctgctat atccagctaa ttttttttta tttttattag agatgaagtt 148920

tcaccatgtt ggccaatctg gtctcaagct cctggactca tgatcctcct gcctcggcct 148980

tccaaattgc tatgattaca ggtgtgagcc accatgcctg gacagaactt tttgactctt 149040

taaactatgt gcatatataa agctgattta aaaaaaacca agtaaaataa ttttaaaatg 149100

ttccaaaaca gattggatgg gtacacactt catcatgagt ggttgaggga gactgggtta 149160

gagatgagga aattccaggg actggggaaa agttaaaatg acaaactgtt cacaattgtt 149220

aactgcaggt tgtgggaaag ttggtaagtt gctacagtgt ttgttccctc tgtaggtttg 149280

catatattta acatttctta aattagcata ataatgaact gtgtaatcag ctgtagagtt 149340

gagggtgtgg agctggcaca ggacagctga gctactggtt taaaataaat gacatttaaa 149400

aaaatggcta tttgtagaat taacagatat aagacaccct gatcaaggga tgataagaaa 149460

ggactccagg gctctgtctc agctgtcttg gcaacacctg gaagacatgg gcctctgcaa 149520

ggtctcatac tttcaggagg tgttgatgaa ggatatggac agatctgaag ctctgggcac 149580

tgcatggtct gagaagagaa gctccggaaa cgcgggagct gagtgcagat gcagaagggc 149640

tgtcatccag cagaggggta ggtgacaact ggcctagcga gtgaccctta tcatggctac 149700

atttgttgat cactttcttt gtatgaggca ctgctgtgat tgcattaaat ttccacttac 149760

ctaaatccaa cgttgtgcac ttgtgaattt ctactcttac aaaaaacaca acggcaacaa 149820

cctcaaacca gtaatctagt caaaaaagca attcccaagg catgacattc agattcatca 149880

gcactcacag agactacagt gattgctgat aacgccaact taatacctgg ccaacagcat 149940

ggatcctgac ctccactttt cttgtgtgtt tacagaacca caaaaaggtg cagtgttttc 150000

a 150001

<210> 3

<211> 138001

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 3

ctctcccaaa ttgtcaaaga agtataaatt agaaaatgaa tcaggacaat ttcaacctgt 60

tagattagct aatatttaaa aattgaacac tcatacaagt gtggtgaagt gattgttttc 120

tagtgacatt ttacactgtc ataaccttct agaaaataaa ttggcagtgt tattgggaga 180

cagaaatatg tctatataat ttatgggaac ttaggctcag aaaatattaa ggaataagaa 240

tgaactttat gaacaaagat gtggagggtt ggaagcaaga ggggggccaa cgcgcacggg 300

gaggaagcat ttgggcagtg actccgcaga cccaggctca ggttgaacta gacaacctcc 360

ttacacctca gtttccttaa ctgtagagca ggagtgatgg aactgcctgt ttcataggac 420

tgttgtgagg atgaagtgag atacaccaca ttataagctt gtgcctggaa aggataatgc 480

ttagtaaatg atgactattc ttttttattg caataaaatg tacacagcgt aagagttact 540

attttaacca tttttgcagg gtaccaccaa gtggcattta gtacattcac agtggtgtgc 600

aaccatcatc atatttccag aatattttcc tcatccccaa aggaaacctc atgctcatta 660

atcagtagct ctcctttaaa atattagtta tgaagatcat agcactatac aaaactcatt 720

atgtaatgtt gagtgaaaaa atcagggtgt gaaattttgt gatatgatgt aattagtgaa 780

agaagcatac aaaaagtctg aaaatataaa aacaatagca attgcatttc tcagactcta 840

catttaaaca ttattcttta tggttttaaa agcaaagaaa aaggtaaaga aacaacaacc 900

aaccgcaaag caccatgaca aagctcagat tgttaaatcc aggtttttgg aacatagact 960

cttatatgac gtttacactc tccagggttc agagagtctg gcagcattgg gagctgcctt 1020

gtgttctaca gcctcacgga cagacaggag gtccatcacc actgctctgt tcttctggag 1080

tttccttgtg aacatgttgt ggacgtagtt accatttctt tcatcttttt aaacacaggt 1140

acctttgggg ctggctttct caaggaagcc cagctccctg tgattgagaa tgaagtgtgc 1200

aatcgctatg agtttctgaa tggaagagtc aaatccactg agctctgtgc tgggcatttg 1260

gctggaggca ttgacagttg caaggtaaga aaagatcaag agaccaaagt tagtcttgtg 1320

ctctcctgtc tcagtctcag tcccttagac ttgagtccca aagtagcgaa ttcaagtagg 1380

atttaatcaa tggaagaccc cagtctaagt gttgctcaga aactccctag atctgtccca 1440

aatgtatatt cagatcatcc aaggggactt cttggggctt gagttccaga tcagcagcaa 1500

gggagccata agtgccataa ctacctcaga ccactcaccc tcctggggtg tcccggtggc 1560

cagggactaa agtggtgatt tttctggtag ggaaggaggt agagggtaca ggacagagac 1620

taactgcaca caatatctga gactggagct cagatattgc tgatgatcag agttggcgtg 1680

tctccccaat tgatttacaa ctggggcttg gatactgttt taaacgggag gagcctccta 1740

accatcttga cacaaccact gacgtgacta cactagagat agactctttc cacttaattc 1800

taccactctt gctttacttc atgagaacga aaatgtaaga ttgcaccatg aattcatttg 1860

cggaaagatt gatactatgc ttttatttta ttttatttta ttttatttta ttttatttta 1920

ttttattgag actctcaccc cggttgaagt gcactgacgt gattttggct cactgcaact 1980

tccacctcct gggttcaagt gaatactcca gcctccctag tagctgggat tacaggtgcc 2040

caccaccacg cctggctaat ttttgtattt ttagtagaga tggggtttca ccacattggc 2100

ctggctggtc tcaaactcct gaccttgtga tccacctgtc ttggcctccc aaagtgctgg 2160

gattacagag ttgagccacc gcactcgacc ctatgtttta tttttaaaaa tatttattta 2220

tttatttaag ccacaactac tagaatagga aggattgata ttttattaat tttatttggt 2280

atttattatt tttttttctt tcctgagaca ttcttgctct gtcacccagg ctggagtgca 2340

gtggcacatt cttggctcac tgcaacctcc atctcctgtg ttcaagcaat tctagtgcct 2400

cagcctactt agtagctggg atgactggca tgtgcctcca cacccagcta atttttgtat 2460

tttttgtaga gacagggttt tggcatgttg cccaggcttg tctcaaactc ctggcctcag 2520

gtgatccatc tgccgtggcc tcccaaaatg ctgggattat aggcatgagc caccaccccc 2580

tcctggaagg attgatatct tataacataa tttataatta cagaaaacat gtgagttcac 2640

taggaataaa taaattttga agataataaa agattttcac ttatgttgtc atttcggcac 2700

agtttggtat aggatgtgga gatgttaaca tttataccta gcttgctcgt aaactaagac 2760

ctgaaagggt tgtgtctatc agctgcaccc ctgggtagcg acacaacctc gggaaggcct 2820

cagccccctc ctcgtacagc actgcctgtt ggaaagcttg agggaggcta tggatgtgca 2880

gcacttggca gagggtctgg tcatggaagt taccagcaaa tatgagctac ttttatgatt 2940

ttattttatc caaaagaaag agaatgaaag aagaggggag gaaacaagac taatcaggaa 3000

agatgaaggt ctaggggtga gggaaggagt aaggagacat aaaggcaatg tggagcagct 3060

gaggggggaa atggctttca ccacttccca gcatctattg acattgcact ctcaaatatt 3120

ttataagact ctatattcaa ggtaatgttt gaaccctgct gagccagtgg catgggtctc 3180

tgagagaatc attaacttaa tttgactatc tggtttgtgg gtgcgtttac tctcatgtaa 3240

gtcaacaatg tcctgggatt gggacacact ttctgggcac tgctggccag tcccaaaatg 3300

gaacataagg aagtggttct tctacttctt ttatttctga aatcaggtaa gacatagttt 3360

ttttaaatta taagaattat tttttctccc acaatgtagt aaaaatacat atgccatggc 3420

tttatgtgca attcatttaa tttttgattc atgaaattcc cagttcaaaa tcttgtatat 3480

gattgaaaaa ttcttaaaaa aataagttta atttccccgt gaagactgtc acggtgctgg 3540

aatgaatggg cagaaaaaat aatggttgat ttttctaatc taaaagagtg tgcctacatg 3600

atggccagtc tggctgaaaa ataaatagcc attgtagcta actatgcaaa ggatggctaa 3660

gctcttcgct tggttctcag tttcattaat ttatatcatc tctgttcagg tgccatgctc 3720

ccctcactag caagttgaaa caatgaaata actctttgaa tatgtttggt tccttgacct 3780

gttcatggag tgggactcag catttctctc tttgttatgg cctgagtaag gctttccatc 3840

ggtatacatt tgcttcttat ccctggagaa attatacaca tccatttgcc agatgatata 3900

cgcatataat gattcaacaa atactcaggg tatttgttga gtgggttagg tccccacatt 3960

tttatacata catacacaca tacacaccgt gtgtgattgt gaatgtaagt gtgtgtcctt 4020

tacaaatact agcttattta gctcatggta taggtagggt agcatagtca tccccatttt 4080

ataaacaaag aaatctagac ttaggaaaat catgttattt gtctcgtgac caaattccca 4140

aatcaaggaa ataaagaaac ctggatttaa gccagatttc caagaaaaaa tctagggctc 4200

ttctcacttt ttcatctttg ttccaacatt tgaaaaaata aatctaaaca cattccaatg 4260

taactgaaga gcaggttaat tgtttgccac ttgcagaatc caattaagaa gagagaagtc 4320

tggtataaag aaagtgattt gcttccaaag ctagcttagg ggaagaaatg cagcagtcct 4380

gccgtactac ttcactttag gagcagaaag tggcactttt aaaaggcaac agaggaggcg 4440

agcaaggatt caggggtcca tgctagcttg ggcaccttat ccaccaggta gttgagcagt 4500

tgcctgctgg tgcctttgtg agcagggtgt tgtcccttga ggcaaatctc tggagggtga 4560

gagttttgta gtgggcatgc tttggtttat aaatcacctg tgaactcagg agttccatct 4620

tgaagcacat acatagttag atgaacttgc cctgcaggga gagtctgatg aaagggaggt 4680

agatgcttgc aatttaatct ataaattacc agataaaatt ttacaagttg actttaaagt 4740

caaacacatt tgaatttagt ggaagccatt caagaaaata tcaaagaaaa tacagagcag 4800

gagaagatta agcaaagagt tttttgggga aattggtgtc tatgtctgtg tgtgtaggga 4860

gtgcagggga tatgaatatt ctatttcagc ccatggaaac taggatgtag atcactgtga 4920

acttattcag caggctacac ccaaaggcta gaacaaactt ctctgccaca ggattaacat 4980

atgttttaat cgacctgggg ggcacattct ctgataagct cttttggaaa gccaggcttt 5040

ctgtggacgt gttatctttc caatgtgtgc tggaatgccc ggggagagga aaaagtttct 5100

tttacagcca tgctcagtga gaagcggaga aacatcttct attcacaaat tgctaagtct 5160

tttacacatg caaatatgca tacacattca cacaccacag tgaggaagaa attctcacac 5220

cattaataaa atacatttac ttcagtagca atatacatct acattttgcc tataatataa 5280

aagtattttt cctattaaaa gatttgttta atgtttcttc accaacaaat aaaccctatt 5340

aaatccccat tgccatatga gccctggagg tgaatcagag aaacaaaagg attgtggaaa 5400

aatcatcagg ttaaaaaaag aaaaattgat tctgttttgg gatatttcct agcaacatga 5460

gctggggagg ggatctcagc agtgatgctc tatgaagcat aataaaatga cacagttaca 5520

ggtaacttag ttaaaggggg aaataaatgg aagtttcctc tttttgaata tcaattgtag 5580

cctgctctgc tacatttcaa aaacactctt caaaatgttt aactgaactc actgtaggaa 5640

gcaccttatt aatttattgt gtgttttgaa gtcacactgt gagctataga atttacccaa 5700

gcacaactct tcctggaaaa gagagttcaa atgagaaaca gtgcggggtg aagacatgga 5760

tatgggccta aaatatctat ttctcaatga tattttgata tatctatcaa gtgcttttta 5820

gtggattagg ttcagaatgc atcagccaat gcctgttcaa taatccagtt ttccagcata 5880

gagcatatta aattgaggaa ggacaaagtc acagaggtgg ggagcaggtg gactgtggcc 5940

aaggactttg catgaaacag tgagcgtgca tcctcctcct tgccctgccc tcatggtctg 6000

tgtactctca ggaggtcagg acaggccttt ctgagaatga gaatctgttc atctgccttt 6060

ctactggata cttgtcatcg gcatacaaac acatgttctc tgcagtgtgt catctttcag 6120

aacctcccct gaccctgtat tccctagaag tctcgctgct ttcagagcca ggcttctctc 6180

ctgctgccac ccccactgct cttctagtca ctctttaacc cactccatct gcatgtggcc 6240

cccaccacac ccctcaaagt ggtcaaggtt gtcctgttgc ttaattccat ggaagcttgg 6300

ctatcttcat tttattagcc tcttttggcc tctcaccctg tgaaaatcac tacattttgt 6360

gccagagatg gagctggcat ctccaggctt ggaagagggc tgctgaagct cagccaggtg 6420

tcctaaggag cctcaggaca ggggatgctc agtagccttg caatgggaac acagctgagc 6480

cccacttggc caccctttgc cacaaccagg cagaaagcag cttttgaaca gatttgttgc 6540

ctcagatttg atctcaaaga aaaatcgtgg gcagtattgg tcccaggttc tgctttttta 6600

caatttcctc tgaaatctgg atgcctatca acaccttgga aaaactgaat tctccccaac 6660

taatagtggt gtgtcactgt agtaagccta gtacaaaaat ggccttcttt gtggaggagc 6720

ttcatatcct ccattttttt tttgcttaat ttttgcccaa gatgagaaca taatttagtt 6780

cactttttat ttattcccaa catcatccat gcaccaacat ttttgtaact aaaggaggga 6840

ccattcagaa gatgcttatc aactgtcaaa gtgacagtgt tacaaccaat gcacatattg 6900

taagaaatca aacaatggcc tccaaggttc atttctacac agggattagc agatcaacat 6960

caatcttggc aacacagttg ccactgatgg tgtcttattt tttttatcat gacatggcaa 7020

tcaagagcaa acatgattta ttcttattta agattttatg gttagactag gcagatagct 7080

agatatgagc aggaggtgga agcccctgag agaatggagg tctggagaat ctgaaacccc 7140

agagattacc caagtcctgc atgctagaca tgagtggagg agggggaata cctaggtaga 7200

aaagaatgcc ccttaagatg cccagcagtc gctcactgtg cagttaactt ttcagaatgc 7260

tgctagatac atgctgatag ggagggaaga gggcaaagga gaaattccta agagatacac 7320

ggttgcagtt agtatacatc tgagtgctat acaaccttct ttgggtggtg gcaagaagca 7380

atgcagccat tacgtagaat tcatatcaaa cacctgtatc acaggtgtta aagaaacaag 7440

aaacattgta cttcttgtat tcttaataat gatttgcaat attgtcttta gtatcactgc 7500

aaacctctat aaatatgatt tttaaaaagt atttctttag gttggaatta cttctacgca 7560

ttgacttatc ttcctgggtt tcattagccg tacccgttgt actttcttcc ttaccactgt 7620

ttatctcaaa ctcttgagat taaagtatgg gctcaggagg gagcgaggag cttcaggact 7680

ctcacggacc tccagcacag tgtagctgcc ttatggaaaa gtggccacac tgttttctgc 7740

actggtccct gcccctacta ttcctcactg ggcagagcac agccaccctg gccctgcctg 7800

aacattttag tcagtgttgg ctctgtgctt ctctggggag gaaatccaag agacaaccca 7860

cagcccctct gccatttcag ctgcagcagt accaccgtta atgcccttgg gcttgagaaa 7920

gaagggacct ggccacttcc ctgacacctc cagcacacag cagggaaaga attccagttt 7980

ctctttcttg tgagctttca cctgctactc ttcaccaggc aaggctcctg gcttgggccc 8040

acagtgcagg cacctcgaac tcagttgaac atttccactg gctgcactct gtgtttttgt 8100

ggggtgaagc tcccagaggt gactgaaagt ccttctgcca ctaacactgc agtcatactg 8160

cccttgctgt acttggacta gggaaggaaa aaagatcctg agtgctttac tcacacccca 8220

gtgtgcccca gccaccctat ggaaaagagg ccagtgtgtc atccctgcaa gcaccctgag 8280

gcccctgccc ctgctgcccc caagctgtag agccagaata taaagctggc agaaaaatgt 8340

aaaaaggcta gactggctta gcctcccagc ctacatcttt ctcctgtgct ggatccttcc 8400

tgctcttgaa catcggactc caagttcttc agctgtggga cttggactgt cttccttgct 8460

cctcagattg caggtggcct attatgggac cttgtaatct tgtgagttaa taccacttaa 8520

taagctcccc tttgtgtgag tatatctata tctatagata gatataggta tactcactat 8580

atatacacat atatacatat actctctctc tctctctctc atatatatat atatataatc 8640

tcctattagt tctgtccctc tagagaaccc cgactaatac agattttcat accagaagtg 8700

gttcttgagg aacagaatat taaggatgga attctttcat tggttttggg acttctggtg 8760

ttggctgatt aatatgatta gaccaaaaaa tgctaaggac tctacttcta atagtatgga 8820

gaacactgat agtacttggc ctgaattgtt tagagagtta tgcaaaataa atgcatttga 8880

cactactgat tcatcactta tgagaggcaa ggagtttagt gactctatac ataatacctt 8940

tgactatatg tggagaacca aggaacataa tgaagttggt tgattgctcc taagttctct 9000

ggagaaagag atgaaagaaa atgatgatct caggggatct gtctcccacc ttcagaagca 9060

gatactgagc cacaaatctg ctaagattgc cctgaatgag agttttaact cctgtagaga 9120

aagagttgaa attgtgaaaa aacagagaca agctgttatc atgcgagtag ctgatctgca 9180

acaagaggtg catgcacagc cttgccaggt gtttactgtt aaagtgaggg cattgactgg 9240

aaaaaaatgg gaccctggaa cttggagtgg ggatgtgtgg gagaaccctg atgaagctga 9300

ggacactgag tttgtgaact ctgatgaaac ttttttgcca gaagaaacag tttccccatc 9360

cccagtagtg gtaacatccc ctccctgacc cgtgctgcca ttagcctttc cacctttgtc 9420

tgaggatgta aaccctgcac tgcttgaggc aacagtgatg gccttccctg aggcagctgc 9480

caggcaagat aatgttgatt ctcctcaaga ggcaccccta atgcccctga atgcttctag 9540

acctataact aggctaaatt ccttgcgggc cccagaggtg aggttcagag tgtgacccat 9600

gaggaggtgc attatactct aaaagaactg cttaagcttt ctaatttata ttggcagaaa 9660

tctggagaac aggcatggga atggatatta agggtaaggg ataatggtgg aagggacata 9720

gagttggatc aagctgaatt tattggtttg gccctactaa gtagggattc tgcatttaat 9780

gttgcagctc ggggacttag aaaaggttct gatagggccg ggagcagtgg ctcacgcctg 9840

taatcccagc accttgggag gcgggggcgg gcagatcacg agatcaggag attgagacaa 9900

ttctggctaa aatggtgaaa ccccatctct gctaaaaata caaaaattag ctgggcatgg 9960

tgatgcgtaa ctgtaatctc atctacttgg gaggctgagg caagagaact gcttgaacct 10020

gtgaggcaga gattgcagtg agccaagatc gccccactgc attccagcct ggtaacagag 10080

caagactcca tttccaaaaa aaaaaaaaaa aaagttataa tagtttattt gcttggttag 10140

ctgaaatatg gattaaaaga tggtccaatg ttagtgagct ggaaatgcct tggtttaatg 10200

tagaggaagt gatccaaagg cttagggaga ttaggatggt ggagtggatt agtcacttta 10260

gacctactca tcccagctgg gagggtccag aagatacacc cttggccgaa gctttgtgaa 10320

atagatttgt gagagcagca cctgtatttt tgaagagccc gtaattgctc ttctctgtat 10380

gtcagatcta acagtaggaa ccacagtcac tcaactacaa aatttaaata caatgggaat 10440

aattggatcc tgaggtggca ggggccaagt gttggcactg aaccatcaaa ggcaaggtgg 10500

gcataactac cataatagac agcagaggca aagcagccat cagaatagtc tgactcatgt 10560

agagctctgg cattggctaa ttaatcatgg tgttcctaga agtgaaattg atgggaaacc 10620

tactgtattc ctacttgatt tatataaaca aaaaactgcc aggtagaatg gactaaagac 10680

taatctgaat tataaaaaca gagaatcatg ggccctcaat caatttccag actcgaacct 10740

gttacagttc cagaacccac tgaatgaagg ggaggctgga tccccttgag gaaggacacc 10800

actaggctac tgacaactta tgctgttact ctttctccca tccttcccta aggagacctc 10860

tggcctttta ccagggtaac tgtgtgtact ggagaaaggg aagtaatgag acatttcaga 10920

aagtactgga cactggctct gagctgacgt tgattccagg gtacccaaaa cgttattgtg 10980

gttccccagt taaagtaggg gcttatggag gttaggtaat taatggagtt ttagctcatt 11040

tctgacttac agtggttcca gtgggtccct ggacttatcc tctggtcatt ttcccagtgc 11100

caaaatgcat aatttgtata gacatactta ttagctggca gaaatgccac attggctccc 11160

tgactggtag gatgagggct attatggtgg gaaaggccaa acagaagcca ttagagctgt 11220

ctctacctag aaaaataaaa aaatcaaaaa caatatccca tccctggagg gactgaagtg 11280

attagtgtca ccatcaagga cttgaaagac gcaggggtgg tgattcccac cacatccctg 11340

ttcaactctc ccatttgacc tgtgcagagg acagatggat cttggaaaat gatggtggat 11400

tattttaagc ttaaccaagt ggtgactcca attgcagctg ctctaccagt tgtggttttg 11460

ttgcttgagc aaattaacac atctcctggt gcctggtatg cagccattgg cttggcaagt 11520

ggctttttct ccattcctgt ccataagacc caccagaagc aatttgcctt cagctgacaa 11580

ggccagcatt atacctttac caccctacct caggggtgta tcaactctcc agctttgtgt 11640

cataatctta tttggagaga ccttgctcgc ttttcacttc cacgagatat aacactggtc 11700

cattacattc atgacattat gatgattgga tacagtgagc aagaagtagc aaacacactg 11760

aacttattgg tgagacattt gtatgccaga ggatgggaaa taaatccagc taaaatttag 11820

ggactttcta cctcggtaaa atttctaggg ttccagtggc atgagaccta tggagatatt 11880

ccttctaagg tgaagcataa cttgctgcgt ttggcccctc ttacaaccaa gaaagaggca 11940

caatgcctgg tgggcctatt tggattttgg aggcaacaca ttcctcgttt gggtgtgtta 12000

ctctggccca tttatcgagt gacctgaaag gctgccagat ttaagtgcag tctagaacaa 12060

aagaaggctc tgaaacaggt ccaggctgct gtgaaagctg ctctgccatt tgggccacat 12120

gaccccgcag atccaatggt gcttgaggtg tcagtggcag atagggatgc tgtttggagc 12180

ctttggcagg cccccatagg tgaatcacag tggagacctc taggattttg gagcaaggcc 12240

ctgccacttc tgcagataac tactctcctt ttgagagaca gctattggtc tgttattggg 12300

ctttggtggt aactgaacgt ttgactgtgg gtcataaagt caccatgcta cctgaacctg 12360

cctatcatga actggttgct ttctgaccca tctagccatg aagtgggtca gcacagcggc 12420

atttcatcat caaattgaag tggtgtgtat gtgatcgggc ttgagcaggt cctgaaggca 12480

caagtaagtt acataaggaa gtggctcaaa tgcccatgtt ctccactcat gccaccctgc 12540

cttccctccc ccagcctgca ccaatggcct catggggagt tccctatgat cagttgacag 12600

aggaagggaa gactaaggac tggttcatag atggttctgc acgatatgca ggcaccaccc 12660

gaaagtggac agctgcagca ctatatccac tttctaaatg catgtgtaca cttgtgctaa 12720

gaaaatatct ttattttatt tcctttattt ttcctttatc atgtgacctt agatttatgg 12780

acttcacatc agcatttaag catttaagtg ttgttcatat cagcatttaa atattgttaa 12840

ccttatgtaa taacttttgg tttggggatt ggtgcgtttc tggttgtatg aggatagttg 12900

tattatatta ggcataatta tgaccttatt attgtcttta tttgaagatt atgtatgatt 12960

tcaggatgtg tgtatgggtt caagttgaca aggagttgga cttgtgatgg ttaatactgt 13020

caacttgatt ggattgaaag atgcaaagta ttaatctcgg ttatgtctgt gagggtgtgg 13080

caaaaggaga ttaacatttg agtcagtggg ctgggaaggc agacccaccc ttaatctggg 13140

tacacaccat ctaatcaagt tccagtgtgg ccagattgta aagcagggag aaaaatgtga 13200

aaagactaga ctgaattagc ttcccagcct acatctttct cctgtgccaa atgcttcctg 13260

ctcttgaaca tcggactcca agttcttcag cgttgggagt tggactggct ttcttgctcc 13320

tcagcttgca gagggcctgt tgtggaacct tgtgatccgc tgagttaata ctacttaata 13380

agatcccctt tatatacata taatatatta tattatatat aatatatata atatatatta 13440

tatataatat atataatata ttatatatta tatataatat atattatata ttatatataa 13500

tatatattat atataatata tattatatat tatatattat atataatata tattatatat 13560

aatatatata aaatatatat atatcctatt agttctgtcc ctctagagaa ccctgactaa 13620

tacaatttat gtcattaatc tcatttattg atttgtatac attgaaccaa ccttatatcc 13680

caggaataaa acctacttga ttgtggtgga ttagcttttt gatgtactct tggattcaat 13740

tgctggtatt ttattgagaa tttttgcatc tgtgttcatc aaggatattg gcttgaagtt 13800

ttcttttttt gttgttccat atcagaatga tgacgacctc atagaatgag ttagtctgtc 13860

ctcttttatc ttttggaatt gtttcaggag gcttgatatc agctcttctt tatatgactg 13920

gtatactttg gctaggaatc tctctggtcc aggggttttt ctggtgtagg tttttaatta 13980

ctgattcaac ttcagaactc attactcatt attgagttct aaaactcact ttcatgtact 14040

cttcaaaaga ctgtcttctt ctgttgttga gcggggtgtt ctctcaaggt cgtttaggtg 14100

aaggtggttg ctggtgttct tctgtatcct tactgcttgt ctttctcttt ttttattgac 14160

tactgaggat taatggtgat gtgtccaact ttaactctag attagtctat ttctctttta 14220

gattgtaact ctgttttata tattttgaag ctctgttgtt aggcatgtgt atttggattg 14280

ttaggtcttc ttgatgatga cctttatcat tatgtaatgt ttcttcttat ctctggaagt 14340

attcgttgtt ctgaagtcta tttgtgctga tatgaataca gccttcacag ctctattttc 14400

actagtattt gtatatcttt ttctcagctt ttaaattgag atgttcagac catttgcatt 14460

aaagtagttg ttaataggat taaatttaaa tctaccatta agttggttat ttctctttgt 14520

cccatttaaa ctttgttcct tttttcatat ttttctgcct tcatttatat tgagtttatc 14580

tccacgactt acttattaaa ttaattttta atggttttag tattttccac aatgtttata 14640

atatatactt tgattttttc acattccacc ttcaaatgac agaattatac tggatatata 14700

gaaatcttac atcattgcac ttctccttcc tccctctcaa aatgttgtgc tattgctctt 14760

tgtaatagag gcttacttct attatgttat agctctcata atacattgac actattttta 14820

ccctgaataa tcagttgttt tttaaagtga ttatgactac aaatattttg aataatttct 14880

ttattttacc atttctggtg ctccttatct tttacagtag atcccaattt ccatctggag 14940

tcacattctt tctgtgaaaa acaaccttta gcatttctta tagcacggga ctgctgttgc 15000

tgttgtcttt cagcttttct ttgtctgaag aagtctttat tttgccttca gtttttaaaa 15060

gtgattttgc tgagtataga tactgggttg agagtttcat tccttgtatc attttaacaa 15120

tgatgttcca ttatattccg ttttgaatag tttctgacta gaaatctgat ctttgtttct 15180

ttgtattcaa tagttccttt ttctctgact gcctttaaga tattctcatc tttgtttttc 15240

aacagtttga ctataatttg tttattatta actttttgta tttattctgc ttgaggtttc 15300

ctgagctcct tggatttgca gattgttgat ttttattgtt tttgtaaaat tcatagccat 15360

tatctattct actgttttgt tttttttttc acttctctct ctctgtattc ttctttttgg 15420

actgtaagta ttcaaatgtt agatcattca tattgcttca taaaccttat atgcttcttc 15480

tgcttttttt tttttgtcag gaactctttt tttgtatctg tgttggtttg gataagttct 15540

agtagactat gttcaagttt atggattatt ttgttagttg tgtctaattg actcctcagt 15600

gcattcagag aattcttcat ctctgatatt ataaatctct tcctagcatt ttcatgttac 15660

tcttttctat agtttccatc tctttgctga aattctcccc ctatccatgg atattgtcca 15720

cctttaccac aagattcttt aacatattaa cataggtatc atacaaaccc aaactgatag 15780

tttccagatg gtgtcttttc tgagtctgtc tgtcttgatt gctttattat ttaacagtga 15840

cttatcttcc ctcttcagct tttggtgtgt cttgtaattg tttaatcaaa cactgggtat 15900

cataaatgga ggaacagtag agattgcagt aaatattatt tatgctttga aatgggcacc 15960

catcttctgt tgaaaatatg ttttgtggtc aattgagtca acctagtaac tggttgaact 16020

gaatttggca tttgtgcttg ttgcttttat cttaaatgca ccacaggttt aaattcctcc 16080

agtgatgggt tgctgctatc ttttgcttag agtggggcct ggggtgtgga agaattttct 16140

cagtgttcct atctattatt agattttagc agtcactgca tgcctgcact acagagggga 16200

tatcttcata cacataatct aaccccattg aaactgctgt ttcttcttaa tgaatgctca 16260

atctttggtg gaaataaaca aatgctgtat ctcctggagc cacttcagtc ttagtcaggt 16320

tctgcagggc tttgaaggga atgcattctc agtattcttg tgccttattt ggatggaact 16380

tgaacctgtg gtgggtttgg agagaaagag tagcagacgt ctgctatgtt gcaatgcagg 16440

atgctgggca caagaaaatt tccagtctct cctccaagga aataagattt gatcatctac 16500

ctatccctga gaagtgaagg gctttgcctg cggtgctaga tgcaaaacca tttttctccc 16560

cccattgccc agaaacttaa ggctttggct tttctgagca gtggtctagg gaattgtgca 16620

aggttttcat atttgaccct gacagcccat caccacctac agcttgcagt gccaaatgta 16680

tctccctctg atctctcctg tcctgtggtc ctcatgaaca ttaagaagag atttctaaaa 16740

aagagcttgc acatgagcat agtttctggt gagaagaatt ctgatatgtt aacttcctct 16800

aaacttttaa ataaaatatt tctaagaatt aaataaagtt ctagaatgat atgaatctat 16860

tcctttggtt ttttgcacgt ctgtctgcct gctaatcaag agaagagaat ggtcgtaatt 16920

ctcagagact ttttcctgtt tgtgtcataa atgacttcac atttttttct gttctaagaa 16980

ctattcagct tgatttcttc tgttttaatt ttagcagcac ctgagcaaag ccatgtggtc 17040

caggattgct accatggtga tggacagagt tatcgaggca cgtactccac cactgtcaca 17100

ggaaggacct gccaagcttg gtcatctatg acaccacatc aacataatag gaccacagaa 17160

aactacccaa atgcgtatgt cattaatctt acagtaagca aaacaaggtc caagtaaaat 17220

ttgtcttaga aaaggtgtgc gtcaagctaa cttcttatga ttaaattttt ctcacacata 17280

gaatgcatgg caaaatgtct gagaaacatt actttgagca aagagtatga tagaagagaa 17340

atgttaagct ggctctcttt cctgagagtt tgataaaatc aggagaatat ctggcggtgg 17400

tgaggccaca ataatggaaa atcagaatgt ttagacagag tcagcttcaa caacactcac 17460

taaaggtcaa tgtgatcttt accccttgaa attctataat tctaatctcc aattcctgaa 17520

gtgaaggttg tgttggcctt ttctgtcttg gctcacaagt aaatgatatg tgcatatcta 17580

tggaaaggcg aatctatctt tttctatatc tatgtctatt ccaacgggta gaaacaccct 17640

gggtcctgag caccagtggt ctgaaggaat acgggttgcc aggaagagag aagcaaaggc 17700

aggaaggcag atgaaagtaa gaaatgagac agatgctaaa caataaaaag tgcgggaaga 17760

tagacagaag ctggggtctg accacaccat ggccagtctt tcacacataa gtgactacca 17820

aagacaagaa aaaatgattt ccgcttgttg gacaatagat ggtagaggac caagggaatt 17880

gcgagagaga gaacaatgag atcaactcaa cagatgcact ggttttcttc ctggagaccc 17940

ttcctgcact gaagggcagg agatggagcc caaaaaaaac tgtagccatc ttgctgaaca 18000

gaggagggac attggagttt gggattattc aggtggctag gattttctag gcctgctaac 18060

aatgagaaca gatttgtgga ggaaaggagt tctagaaata tgcatagaaa tctcctcgag 18120

tcattggcta aacatgaagc tgcatgtaca cagaaaatag atccacaaga aagtagggca 18180

aagaacatct acggaagagc agcaactaca atggaacagt gagctcaata aacatgacag 18240

agctcaaata gcactaaggg atattggagt ttggaccaca cagaggagag agacttcact 18300

gaacatcttg ggcattcagt agagacccag gaaaagccat actttaggag tagaattagt 18360

atattcttag aataaaggca gctccacaca aacaatagca aaactgaaaa ggaagtctcc 18420

aagcatcaga atgatgtcca agtcaatgaa ctgcctctga gaggaaaact caaccatctt 18480

tagaggtaaa catcaaagtc aagtggctca gctatgcagt atccacagtg tgaggcctaa 18540

atataaaact tgactacaca tagaaacctt ttagtgtgac ccacaagcag gaggaaaatc 18600

agccaataca aacagaccca gaagagacag aaatgattag aatggcataa aaatttgaca 18660

tatcactata taataattga gttctaggat ttaagaaaac atgaatatag aatgcaacag 18720

acaccttatc cagagacagt aagagtataa agagccaaat cgaagaacta ctaagagata 18780

tgtcttaaat gaaaaaatta ctagatggcc tccccatcta gttagacatt tcagaagaaa 18840

ataccaaatg aaaaataatt gcatagaacc tacagaacca gatacacaca tacaaaacac 18900

acgcatgcat acacacacac tcaaacatgt ataagcttac aaacacacac acacatccac 18960

aaatgctgaa aaatgaaatc aaccgagcca cacagacata aaggaaaaca taaaaagatt 19020

tcctacatgt gggaagcaag tcacagaaag ggggaaggag attggaacag aaatatatac 19080

tgaaagcaag gatggctgaa aattttccaa atataaagaa gattaaaaaa tcacggactc 19140

aagaagctca atggatcaga aaaataattt ctaaaatgac aattatagga tgccactggg 19200

tacatagcag ttcaactgtc agagggcaaa gacataatac acagaaaaat ctcgtaagga 19260

acgggaaaaa caaaaagctg tgtcttgcta gaggaacagt gatacaagtg actaatgtgt 19320

tcccatcaga aacactgcaa cctggacaca aaagaataac attaaagtaa taaacgtaag 19380

aaagaagagc tcaactgaga aggctacatc cagcaataaa atgccttgaa gttcatccat 19440

gttggaggaa tgcacattgt gcactcccct aaacaaagaa accggaaact gtaagacttt 19500

ggaatcagca ggcttatgta acaaaagagg tgaccctaag gaattaagga gaagaagaat 19560

agaacaagaa gggaactttc tgcagcctat ataatgaaga acctagcaat tggcaaatgt 19620

agatgaaaat gctacatgtt ttcttgatca aacgtttata tctttttaaa tgagagttga 19680

cgagttgaag caaaatgata ccaatatatt taactttacc atatgtagaa gtaaaaattt 19740

gaacatgtag cataaatcat gtagggatta attggaagtg taccactgta agtttcttac 19800

ctcatgcacg atagtatgta atactaataa aaggttaatg tgtgggttca aagggatatt 19860

gcaaatccta gagcaatcac aaagttttta actctgaggt ttgttgtata ataacaatat 19920

tttatgtatt caaaagaggg aagccaagga agaaaaaaaa gtctttaaag agctctggct 19980

cttagtacat ccagttgctc attgaatgag cttcctggaa tggagggtct gggactgaga 20040

ctaggccaca tgtgtagagc cactagagac acaatgttgg atccccatgg cccataatac 20100

atttcccatt ttctcaggca gccacaggtc atgaatgtga ggatactgag aggttggagc 20160

aacgttcttg ggaggcataa ggaagagcga atgcttcaag atccccgcag cccaaactcc 20220

tcagctgctt tgcctcctaa ttcattgttt tttgctcctc catagctgtc cgacctcttc 20280

agatctctta gtcttcctgc catcttcctt tatgccatgg gacccactgt tctttcaact 20340

catcccccag ttctggagtg gctgtggaca gcagaggata gactgagagc aggagagaag 20400

gtcctgccca ggaacccatt ctagagatac tgcattctgc ctgggagcaa gttttccagg 20460

gcagctttga gaagtcttgc agaaacaaac ctacttgacc gacatgatat gggaatgaca 20520

gacagtaata ctatttgcac aatgcttttc catgggaaag gtagagcctt ttcactaggt 20580

tttgagtaca tggagtgtga gagttgacct ggaaaggtta tcctccttga tgccatgttt 20640

tctctgaaga actacatgtt cgttgcaact cccacattag aatatgaagt cctaccgaga 20700

gagatacgga gactagacag atacagatgc atttgcatgt gaatacacaa tcccacaata 20760

cagacgtcaa aacccatacc agttattcca gagagatgga ttgggcagaa ggcagaagga 20820

gaatactctg atcgtttttc ggccacgtgt gtgtgttatc tcagtgtttc taagaagcgt 20880

ttgctacttt agatttttta tttaaaaaaa atagtaataa tctattaagt atgagagatg 20940

tgcagagagg attagtgatc gagagccatt tttgctggtg gcaatcatat ggtactttta 21000

atgggaatat tagaaaggca ccggtaatga ccttgttgca gcacaaagga gagagtgtgg 21060

ggtgcccctg catgttgtcc cacctcttgt gacgtgtatc gttttggaat ttccagtggc 21120

ttgatcatga actactgcag gaatccagat gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg 21180

gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact 21240

gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt ccaagcctag aggctccttc cgaacaaggt 21300

aaggagtctg tggccagaca tctacacgct tcgatgctgg gatgaaaagc catggaaatt 21360

cccactgatg cagccgcctt caatggtaaa cggatgctcg agtgttgcct gagttctacc 21420

atgtaggagg aagcctccgt gcactctctg ggggagccag cggagtgatt tctggtgcaa 21480

cgtggttggg ctttgtcttt aggatgggca caaaccctcc agggggatcg acttcaaaat 21540

tcaccttgtt gtaaaacggg ctacctcagt gtcccagcca aaatttttat tgtaacatgc 21600

tgtcaggtgt gtcactcttt ccaagccagt aagcttttcc ggggatttct tcaagtagcc 21660

agcattcaga gcaatcttca gcattgcaga ttctgagaaa tgtggctctg gagcctgtca 21720

ccctcgagaa acctaagagg gctgcattga ttccatgtgg ccctgggtct atggagcagt 21780

acatgagctc ccagtgctct aaggctcttc agccctaggc tttgaaggga gtgatttctc 21840

agtattctta aacctctttc tgatgacact tgtacctgtg aggggtctag agagaaagag 21900

tagtagactc ctactttact acaattcagg atgcagggca tgagaggatt ccctctctcc 21960

tccaagggaa gaagcttttg gcgtgcacac atccctgaga agcaaagtgt ctttgtcttc 22020

agtcagatac ataggaccgt tttctgcccc atggcccgga agccaaaggc cttggctttc 22080

atgatcaacg gtctagggaa acatgcaaaa tttccatgtc tgtcccaaac tctgcccccg 22140

acagccaatt accacctgca gcccgcattg ccaaatgcgg tgccgtttgc atgaagattc 22200

agtagagttt cctagaaagg tgctacctcg tgagctcact ttccaatgag gaatctgatc 22260

tgttgtgttt ctctaaggtg tcaggtgaaa tatttccaag aacttactac agttctagaa 22320

tgggaggaat ctgttgcttt ggtgtttgtt tgttggtcgg ttttctcaca tccatctgcc 22380

tatggataag gaaaagagaa cggtcgtaat tctcatagac tcctttctgg ttgtgtcaca 22440

aatggcttca catgtttctc tatgctcaga gatactcagc ttgatttccc gtgttttcat 22500

ttcagcaccg actgagcaaa ggcctggggt gcaggagtgc taccatggta atggacagag 22560

ttatcgaggc acatactcca ccactgtcac aggaagaacc tgccaagctt ggtcatctat 22620

gacaccacac tcgcatagtc ggaccccaga atactaccca aatgcgtatg tctttgttct 22680

ttaccataag agaagaaagg gccaagtgaa gtttctgtta caagagatgt gtctcaagct 22740

gagttctccg aactcaactt gtgacagatg cagatggcgt agcaaaatgt ctcaggatga 22800

ttgccttgga gctaagggtc tgagagaagg gaaatgttaa gctccctctc cttcctccta 22860

gttctattga gcagaaggga aatctggagg tgaggagatc acattatgaa gaaagtcaga 22920

atgacaaagg accagacact tagattaccc ttccacaaca ccaactaaac gtcaatggag 22980

actttccagt tggaattccg ttattctggc ttccacttcc tgaagggaag gttgcgtttg 23040

ccttttctct ctgggttcaa gaggaaagaa taggtgctta tttatggaca ggtgaattga 23100

tctgtttcta tatctacgta tattccgatt gtcagaaaaa cactcgttcc taagtaccag 23160

tggcctgaag ggatacaggt tcccagcaag agaagatcca aggaaggaag gcagatgaga 23220

gtcagcacag agagggatgc tgaaaagtaa aagggatggg tggatggaga gaagcccggg 23280

tctgaccacc caatggccaa tattttggcc acaagcgact accagagaca tggaaaaatg 23340

gtttctacat gtgggacaac agatggtaga ggacctagag aattgagaga ggggcaatga 23400

tgggctccac tccgcagatg ccttggcttt cttcctggat acccttcctg cactgaatag 23460

caaggagatg gagcccaagc agactgtagc catcttgctg aatggaggag agggattgga 23520

gtttgggatg actgtggtag ctgaaatttt tctaggtctg ctagaaataa gaactggttt 23580

gtgtggagga aaagagctct acaaatacgc atagaagtct cctccagtcg ttggcctgac 23640

atgacgctgc ctgtgcacag gaaatggttc cacgagaaag tgtggcaaag aacatttact 23700

gagaaacagc aagtacaaga gcacaggaag ctcaataaag aagagagaga tcacatagca 23760

ctctgggata ctggagttct tcccagctag accagagagt cctcacggag cacattgcca 23820

attcagtgga gaccccagaa cagccgtaat ttaaaggtac acttagtata ttactagaat 23880

aaagtcagct gcagacaacc ccttgcacag ctggaaagca agtgtccaag catcaaatcg 23940

gtttccaatc aatgaagtgc ctgtgagagg aaatctcaac tctctttaga agtaaacaac 24000

aaagtcgatt gcctcagcta tgcggtatcc gcagagtgag tcctaaattt aaaatctgac 24060

tacatgtaga aaagcgtttc gtgtgaccca tgaccaggaa ataaatcggg taatacaaac 24120

aggctcagga atgagagaaa tgattagaat tgcgtgaaaa tttgacatat cagtatgata 24180

actgatttca aatatttaaa aaaacaacat gcaagaaagc agatatcata tcaagagaaa 24240

ttaacagtac agaatagcca aattaaatta aagaggtagt ataaaaaaag tatgtcttaa 24300

ttgaaaaaaa ttactgtatg gccggctgat caatttagac gtttcagagg aaaacattac 24360

ccaacacaca attctagaga acctacagaa tgagctacac acacacacac acacacacac 24420

acacacactg aaaacacacc catactcaca cacacgcaga aactcacaag ttctaacaca 24480

cacagacacg cgcacccctg aagaaacagt gaaatataaa attaagcgag cctcacagac 24540

atgtaggaaa atatgaaaag atttcctgca tgtgggaagc aagtcacagt aaagagcaag 24600

ggagtttata atagaaacaa ataccagaat caaggatggc tgataacttt tcaattacga 24660

agaacattaa aaaaaatcac agaatcgtga aactcaaggg atcatatagg gaatttcgga 24720

aaaaaaaccc aacctgtatg atgtactttt gtacatcaca gttcgaaggt aacaaggcaa 24780

agatgtaata agaagaaacc tgtcacgaga aactggagga aaaagagctg tgtcttccta 24840

caagtacact gatacaaatt gccaatgtgt tcacctcaga aacactggaa gccagatacc 24900

agggaatatt gttaaaatga taatcaggaa caaaaagaga tcaaccggga atgctgaatc 24960

cagcaataaa atgccttgaa ggtcatccat gtcggataaa tgcatattgt gcactgcccc 25020

aaagaaagaa accggaaact gtaagaattg gaaatcagca ggcttatgta acaagagagg 25080

tgacccgaag gaattaggta gaagaagaat tgaacaagaa aggaactttc tgcagcccac 25140

gtaatgaaga atccagcaat tggcaaatgt agatagatgt aaatgcaaaa tattttcttg 25200

atcaaatttc tatatctttg taaatgagag ttgactactt gaaacaaaat gatagcaaga 25260

tatttaactt cagcatatgt agaggtaaga atttgaaatg gtagcataaa tcacgaaggg 25320

attaattcga agtgtaccgt tgtaagtttc tttacctcat gcacgatggt gtgtcatatt 25380

aataaaaggg tactgtgcgg gttcgaaggg atattgcaaa tcctagagca atcacaaagg 25440

tttgaactct gaggtttttg gtataataag aatagtccat gcattcaaaa gagggaagcc 25500

aaggaagaac tagaagtctt tcaagagctc aggctcttat acatccagtt gctcattgaa 25560

ccagcttcct ggaatggagg gtctggggtt gagactaggc cacaagtcta gagtctctag 25620

agagacagtg ttggaacccc atggcccata atacatttcc cattttctca ggcagccaga 25680

ggtcatgaat gtgaggatac tgggaggttg gagcaacgtt cttgggaggc ataaggaaga 25740

gcgaatgctt caagatcccc gcagcccaaa ctactcgcct gctttgcccc ctaatgcatt 25800

tttctctgct gctccgtagc tgtccgacct cttcagatct cttagtccac cctgccgtct 25860

tcctttatgc catgggtccc actgttcttt caactcatcc ccctttccct cagtcccgga 25920

gtagctgcgg ccagcagagg gtagactgag agcaggagag aaggacctgc ctaggaaccc 25980

cttctagaga tactgcatcc tgcctgggag caagttttcc agggcagctt tgagaagtct 26040

tggagaaaca aacctactaa acctgacaga cagtaatact atttgcacaa tgcttttctg 26100

tgggaaaggt agagcctttt cactacgtat tgagtacata gagtgtgagg gttgacctgg 26160

aacggctatc ctcctggatg acgtgtgttt tctgaagaac tacatgttcg ttgcaactcc 26220

cacattagaa tatgaagtcc taccgagaga gatacggaga ctagacagat acagatgcat 26280

ttgcatgtga atacacaatc ccacaataca gacgtcaaaa cccataccag ttattccaga 26340

gagatggatt gggcagaagg cagaaggaga atactctgat cgtttttcgg ccacgtgtgt 26400

gtgttatctc agtgtttcta agaagcgttt gctactttag attttttatt taaaaaaata 26460

gtaataatct attaagtatg agagatgtgc agagaggatt agtgatcgag agccattttt 26520

gctggtggca atcatatggt acttttaatg ggaatattag aaaggcaccg gtaatgacct 26580

tgttgcagca caaaggagag agtgtggggt gcccctgcat gttgtcccac ctcttgtgac 26640

gtgtatcgtt ttggaatttc cagtggcttg atcatgaact actgcaggaa tccagatgct 26700

gtggcagctc cttattgtta tacgagggat cccggtgtca ggtgggagta ctgcaacctg 26760

acgcaatgct cagacgcaga agggactgcc gtcgcgcctc cgactgttac cccggttcca 26820

agcctagagg ctccttccga acaaggtaag gagtctgtgg ccagacatct acacgcttcg 26880

atgctgggat gaaaagccat ggaaattccc actgatgcag ccgccttcaa tggtaaacgg 26940

atgctcgagt gttgcctgag ttctaccatg taggaggaag cctccgtgca ctctctgggg 27000

gagccagcgg agtgatttct ggtgcaacgt ggttgggctt tgtctttagg atgggcacaa 27060

accctccagg gggatcgact tcaaaattca ccttgttgta aaacgggcta cctcagtgtc 27120

ccagccaaaa tttttattgt aacatgctgt caggtgtgtc actctttcca agccagtaag 27180

cttttccggg gatttcttca agtagccagc attcagagca atcttcagca ttgcagattc 27240

tgagaaatgt ggctctggag cctgtcaccc tcgagaaacc taagagggct gcattgattc 27300

catgtggccc tgggtctatg gagcagtaca tgagctccca gtgctctaag gctcttcagc 27360

cctaggcttt gaagggagtg atttctcagt attcttaaac ctctttctga tgacacttgt 27420

acctgtgagg ggtctagaga gaaagagtag tagactccta ctttactaca attcaggatg 27480

cagggcatga gaggattccc tctctcctcc aagggaagaa gcttttggcg tgcacacatc 27540

cctgagaagc aaagtgtctt tgtcttcagt cagatacata ggaccgtttt ctgccccatg 27600

gcccggaagc caaaggcctt ggctttcatg atcaacggtc tagggaaaca tgcaaaattt 27660

ccatgtctgt cccaaactct gcccccgaca gccaattacc acctgcagcc cgcattgcca 27720

aatgcggtgc cgtttgcatg aagattcagt agagtttcct agaaaggtgc tacctcgtga 27780

gctcactttc caatgaggaa tctgatctgt tgtgtttctc taaggtgtca ggtgaaatat 27840

ttccaagaac ttactacagt tctagaatgg gaggaatctg ttgctttggt gtttgtttgt 27900

tggtcggttt tctcacatcc atctgcctat ggataaggaa aagagaacgg tcgtaattct 27960

catagactcc tttctggttg tgtcacaaat ggcttcacat gtttctctat gctcagagat 28020

actcagcttg atttcccgtg ttttcatttc agcaccgact gagcaaaggc ctggggtgca 28080

ggagtgctac catggtaatg gacagagtta tcgaggcaca tactccacca ctgtcacagg 28140

aagaacctgc caagcttggt catctatgac accacactcg catagtcgga ccccagaata 28200

ctacccaaat gcgtatgtct ttgttcttta ccataagaga agaaagggcc aagtgaagtt 28260

tctgttacaa gagatgtgtc tcaagctgag ttctccgaac tcaacttgtg acagatgcag 28320

atggcgtagc aaaatgtctc aggatgattg ccttggagct aagggtctga gagaagggaa 28380

atgttaagct ccctctcctt cctcctagtt ctattgagca gaagggaaat ctggaggtga 28440

ggagatcaca ttatgaagaa agtcagaatg acaaaggacc agacacttag attacccttc 28500

cacaacacca actaaacgtc aatggagact ttccagttgg aattccgtta ttctggcttc 28560

cacttcctga agggaaggtt gcgtttgcct tttctctctg ggttcaagag gaaagaatag 28620

gtgcttattt atggacaggt gaattgatct gtttctatat ctacgtatat tccgattgtc 28680

agaaaaacac tcgttcctaa gtaccagtgg cctgaaggga tacaggttcc cagcaagaga 28740

agatccaagg aaggaaggca gatgagagtc agcacagaga gggatgctga aaagtaaaag 28800

ggatgggtgg atggagagaa gcccgggtct gaccacccaa tggccaatat tttggccaca 28860

agcgactacc agagacatgg aaaaatggtt tctacatgtg ggacaacaga tggtagagga 28920

cctagagaat tgagagaggg gcaatgatgg gctccactcc gcagatgcct tggctttctt 28980

cctggatacc cttcctgcac tgaatagcaa ggagatggag cccaagcaga ctgtagccat 29040

cttgctgaat ggaggagagg gattggagtt tgggatgact gtggtagctg aaatttttct 29100

aggtctgcta gaaataagaa ctggtttgtg gaggaaaaga gctctacaaa tacgcataga 29160

agtctcctcc agtcgttggc ctgacatgac gctgcctgtg cacaggaaat ggttccacga 29220

gaaagtgtgg caaagaacat ttactgagaa acagcaagta caagagcaca ggaagctcaa 29280

taaagaagag agagatcaca tagcactctg ggatactgga gttcttccca gctagaccag 29340

agagtcctca cggagcacat tgccaattca gtggagaccc cagaacagcc gtaatttaaa 29400

ggtacactta gtatattact agaataaagt cagctgcaga caaccccttg cacagctgga 29460

aagcaagtgt ccaagcatca aatcggtttc caatcaatga agtgcctgtg agaggaaatc 29520

tcaactctct ttagaagtaa acaacaaagt cgattgcctc agctatgcgg tatccgcaga 29580

gtgagtccta aatttaaaat ctgactacat gtagaaaagc gtttcgtgtg acccatgacc 29640

aggaaataaa tcgggtaata caaacaggct caggaatgag agaaatgatt agaattgcgt 29700

gaaaatttga catatcagta tgataactga tttcaaatat ttaaaaaaac aacatgcaag 29760

aaagcagata tcatatcaag agaaattaac agtacagaat agccaaatta aattaaagag 29820

ctagtataaa aaaagtatgt cttaattgaa aaaaattact gtatggccgg ctgatcaatt 29880

tagacgtttc agaggaaaac attacccaac acacaattct agagaaccta cagaatgagc 29940

tacacacaca cacacacaca cacacacaaa ctgaaaacac acccatactc acacacacgc 30000

agaaactcac aagttctaac acacacagac acgcgcaccc ctgaagaaac agtgaaatat 30060

aaaattaagc gagcctcaca gacatgtagg aaaatatgaa aagatttcct gcatgtggga 30120

agcaagtcac agtaaagagc aagggagttt ggaatagaaa caaataccgg aatcaaggat 30180

ggctgataac ttttcaatta cgaagaacat taaaaaaaat cacagaatcg tgaaactcaa 30240

gggatcacat agggaatttc ggaaaaaaaa cccaacctgt atgatgtact tttgtacatc 30300

acagttcgaa ggtaacaagg caaagatata ataagaagaa acctgtcacg agaaactgga 30360

ggaaaaagag ctgtgtcttc ctacaagtac actgatacaa attgccaatg tgttcacctc 30420

agaaacactg gaagccagat accagggaat attgttaaaa tgataatcag gaacaaaaag 30480

agatcaaccg ggaatgctga atccagcaat aaaatgcctt gaagatcatc catgtcggat 30540

aaatgcatat tgtgcactgc cccaaagaaa gaaaccggaa actgtaagaa ttggaaatca 30600

gcaggcttat gtaacaagag aggtgacccg aaggaattag gtagaagaag aattgaacaa 30660

gaaaggaact ttctgcagcc cacgtaatga agaatccagc aattggcaaa tgtagataga 30720

tgtaaatgca aaatattttc ttgatcaaat ttctatatct ttgtaaatga gagttgacta 30780

cttgaaacaa aatgatagca agatatttaa cttcagcata tgtagaggta agaatttgaa 30840

atggtagcat aaatcacgaa gggattaatt cgaagtgtac cgttgtaagt ttctttacct 30900

catgcacgat ggtgtgtcat attaataaaa gggtactgtg cgggttcgaa gggatattgc 30960

aaatcctaga gcaatcacaa aggtttgaac tctgaggttt ttggtataat aagaatagtc 31020

catgcattca aaagagggaa gccaaggaag aactagaagt ctttcaagag ctcaggctct 31080

tatacatcca gttgctcatt gaaccagctt cctggaatgg agggtctggg gttgagacta 31140

ggccacaagt ctagagtctc tagagagaca gtgttggaac cccatggccc ataatacatt 31200

tcccattttc tcaggcagcc agaggtcatg aatgtgagga tactgggagg ttggagcaac 31260

gttcttggga ggcataagga agagcgaatg cttcaagatc cccgcagccc aaactactcg 31320

cctgctttgc cccctaatgc atttttctct gctgctccgt agctgtccga cctcttcaga 31380

tctcttagtc caccctgccg tcttccttta tgccatgggt cccactgttc tttcaactca 31440

tccccctttc cctcagtccc ggagtagctg cggccagcag agggtagact gagagcagga 31500

gagaaggacc tgcctaggaa ccccttctag agatactgca tcctgcctgg gagcaagttt 31560

tccagggcag ctttgagaag tcttggagaa acaaacctac taaacctgac agacagtaat 31620

actatttgca caatgctttt ctgtgggaaa ggtagagcct tttcactacg tattgagtac 31680

atagagtgtg agggttgacc tggaacggct atcctcctgg atgacgtgtg ttttctgaag 31740

aactacatgt tcgttgcaac tcccacatta gaatatgaag tcctaccgag agagatacgg 31800

agactagaca gatacagatg catttgcatg tgaatacaca atcccacaat acagacgtca 31860

aaacccatac cagttattcc agagagatgg attgggtagg aggcagaagg agaatactct 31920

gatcgttttt cggccacgtg tgtgtgttat ctcagtgttt ctaagaagcg tttgctactt 31980

tagatttttt atttaaaaaa aatagtaata atctattaag tatgagagat gtgcagagag 32040

gattagtgat cgagagccat ttttgctggt ggcaatcata tggtactttt aatgggaata 32100

ttagaaaggc accggtaatg accttgttgc agcacaaagg agagagtgtg gggtgcccct 32160

gcatgttgtc ccacctcttg tgacgtgtat cgttttggaa tttccagtgg cttgatcatg 32220

aactactgca ggaatccaga tgctgtggca gctccttatt gttatacgag ggatcccggt 32280

gtcaggtggg agtactgcaa cctgacgcaa tgctcagacg cagaagggac tgccgtcgcg 32340

cctccgactg ttaccccggt tccaagccta gaggctcctt ccgaacaagg taaggagtct 32400

gtggccagac atctacacgc ttcgatgctg ggatgaaaag ccatggaaat tcccactgat 32460

gcagccgcct tcaatggtaa acggatgctc gagtgttgcc ggagttctgc catgttgggg 32520

gaagcctccg tgtactctct gggggagcca gcggagtgat ttctggtgca acttgggtgg 32580

gctttgtctt tagaatgggc acaaaccttc cagggtgatg ggcttcacaa ctcacctcct 32640

tctaaaatgg gctatctcag tgtcttagcc aaaattttta ttgtaacgtg ctgtcaggtg 32700

tgtgattctt tctgtcgcag taagcttttc tggggatttc ttcaagtagc cagcagtcag 32760

tgcaatcttc agcattgcag atttcaaaaa atgtggctct ggagcctgtc atcctcgaga 32820

aacctaacag ggctgcatta attccatatg gtcctgggtc tatggagcag tatatgagct 32880

cccaatgctc taaggctctt cagtcctagg ctttgaaggg agtgatttct cagtgttctt 32940

aaacctcttt ctgatggcac ttgtacctgt gaggggtcta gagagaaagg ttagtagact 33000

tctcctttac tgcaattcag gatgcagggc atgagaagat tccctccctc ctccaaggga 33060

agaaggtttt ggcgtgcaca catccttgag aagcaaagtg tctttgcctt cagtcagata 33120

tataggatcg ttttctgccc catggcctgg aagccagagg ccttggcttt catgatcaac 33180

gatctaggga aacatgcaaa atttccatgt ctttcccctc ctctgccctc gacagccaat 33240

taccacctgc atcctgcatt gccaaatgca gtgccctttg tatgaacatt cagtagagtt 33300

tcatagaaag gtgctacttc gtgagcgcac tttgcagtga gaaggagtct gttctgttct 33360

gtttttctaa ggatttcagg tgaaatattt cctagaactt actacagttc tagattggta 33420

ggaatctgta ggtttgctgt atgttttttg gttggttttc tcccatccat ctgcctacag 33480

gtaagggaaa gataacgttc gtaattctca tagactcctt tctggttgtg tcataaatgg 33540

cttcacatat ttcgttattc tcagagatac tcagtttatt tcttgtgttt tcatttcagc 33600

accgactgag cagaggcctg gggtgcagga gtgctaccac ggtaatggac agagttatcg 33660

aggcacatac tccaccactg tcactggaag aacctgccaa gcttggtcat ctatgacacc 33720

acactcgcat agtcggaccc cagaatacta cccaaatgcg tatgtctttg ttctttacca 33780

taagagaaga aagggccaag tgaagtttct gttacaagag atgtgtctca agctgagttc 33840

tccgaactca acttgtgaca gatgcagatg gcgtagcaaa atgtctcagg atgattgcct 33900

tggagctaag ggtctgagag aagggaaatg ttaagctccc tctccttcct cctagttcta 33960

ttgagcagaa gggaaatctg gaggtgagga gatcacatta tgaagaaagt cagaatgaca 34020

aaggaccaga cacttagatt acccttccac aacaccaact aaacgtcaat ggagactttc 34080

cagttggaat tccgttattc tggcttccac ttcctgaagg gaaggttgcg tttgcctttt 34140

ctctctgggt tcaagaggaa agaataggtg cttatttatg gacaggtgaa ttgatctgtt 34200

tctatatcta cgtatattcc gattgtcaga aaaacactcg ttcctaagta ccagtggcct 34260

gaagggatac aggttcccag caagagaaga tccaaggaag gaaggcagat gagagccagc 34320

acagagaggg atgctgaaaa gtaaaaggga tgggtggatg gagagaagcc cgggtctgac 34380

cacccaatgg ccaatatttt ggccacaagc gactaccaga gacatggaaa aatggtttct 34440

acatgtggga caacagatgg tagaggacct agagaattga gagaggggca atgatgggct 34500

ccactccgca gatgccttgg ctttcttcct ggataccctt cctgcactga atagcaagga 34560

gatggagccc aagcagactg tagccatctt gctgaatgga ggagagggat tggagtttgg 34620

gatgactgtg gtagctgaaa tttttctagg tctgctagaa ataagaactg gtttgtggag 34680

gaaaagagct ctacaaatac gcatagaagt ctcctccagt cgttggcctg acatgacgct 34740

gcctgtgcac aggaaatggt tccacgagaa agtgtggcaa agaacattta ctgagaaaca 34800

gcaagtacaa gagcacagga agctcaataa agaagagaga gatcacatag cactctggga 34860

tactggagtt cttcccagct agaccagaga gtcctcacgg agcacattgc caattcagtg 34920

gagaccccag aacagccgta atttaaaggt acacttagta tattactaga ataaagtcag 34980

ctgcagacaa ccccttgcac agctggaaag caagtgtcca agcatcaaat cggtttccaa 35040

tcaatgaagt gcctgtggga ggaaatctca actctcttta gaagtaaaca acaaagtcga 35100

ttgcctcagc tatgcggtat ccgcagagtg agtcctaaat ttaaaatctg actacatgta 35160

gaaaagcgtt tcgtgtgacc catgaccagg aaataaatcg ggtaatacaa acaggctcag 35220

gaatgagaga aatgattaga attgcgtgaa aatttgacat atcagtatga taactgattt 35280

caaatattta aaaaaacaac atgcaagaaa gcagatatca tatcaagaga aattaacagt 35340

acagaatagc caaattaaat taaagagcta gtataaaaaa agtatgtctt aattgaaaaa 35400

aattactgta tggccggctg atcaaattag acgtttcaga ggaaaacatt acccaacaca 35460

caattctaga gaacctacag aatgagctac acacacacac acacacacac acacacacac 35520

tgaaaacaca cccatactca cacacacgca gaaactcaca agttctaaca cacacagaca 35580

cgcgcacccc tgaagaaaca gtgaaatata aaattaagcg agcctcacag acatgtagga 35640

aaatatgaaa agatttcctg catgtgggaa gcaagtcaca gtaaagagca agggagtttg 35700

gaatagaaac aaataccgga atcaaggatg gctgataact tttcaattac gaagaacatt 35760

aaaaaaaatc acagaatcgt gaaactcaag ggatcatata gggaatttcg gaaaaaaaac 35820

ccaacctgta tgatgtactt ttgtacatca cagttcgaag gtaacaaggc aaagatataa 35880

taagaagaaa cctgtcacga gaaactggag gaaaaagagc tgtgtcttcc tacaagtaca 35940

ctgatacaaa ttgccaatgt gttcacctca gaaacactgg aagccagata ccagggaata 36000

ttgttaaaat gataatcagg aacaaaaaga gatcaaccgg gaatgctgaa tccagcaata 36060

aaatgccttg aagatcatcc atgtcggata aatgcatatt gtgcactgcc ccaaagaaag 36120

aaaccggaaa ctgtcagaat tggaaatcag caggcttatg taacaagaga ggtgacccga 36180

aggaattagg tagaagaaga attgaacaag aaaggaactt tctgcagccc acgtaatgaa 36240

gaatccagca attggcaaat gtagatagat gtaaatgcaa aatattttct tgatcaaatt 36300

tctatatctt tgtaaatgag agttgactac ttgaaacaaa atgatagcaa gatatttaac 36360

ttcagcatat gtagaggtaa gaatttgaaa tggtagcata aatcacgaag ggattaattc 36420

gaagtgtacc gttgtaagtt tctttacctc atgcacgatg gtgtgtcata ttaataaaag 36480

ggtactgtgc gggttcgaag ggatattgca aatcctagag caatcacaaa ggtttgaact 36540

ctgaggtttt tggtataata agaatagtcc atgcattcaa aagagggaag ccaaggaaga 36600

actagaagtc tttcaagagc tcaggctctt atacatccag ttgctcattg aaccagcttc 36660

ctggaatgga gggtctgggg ttgagactag gccacaagtc tagagtctct agagagacag 36720

tgttggaacc ccatggccca taatacattt cccattttct caggcagcca gaggtcatga 36780

atgtgaggat actgggaggt tggagcaacg ttcttgggag gcataaggaa gagcgaatgc 36840

ttcaagatcc ccgcagccca aactactcgc ctgctttgcc ccctaatgca tttttctctg 36900

ctgctccgta gctgtccgac ctcttcagat ctcttagtcc accctgccgt cttcctttat 36960

gccatgggtc ccattgttct ttcaactcat ccccctttcc ctcagtcccg gagtagctgc 37020

ggccagcaga gggtagactg agagcaggag agaaggacct gcctaggaac cccttctaga 37080

gatactgcat cctgcctggg agcaagtttt ccagggcagc tttgagaagt cttggagaaa 37140

caaacctact aaacctgaca gacagtaata ctatttgcac aatgcttttc tgtgggaaag 37200

gtagagcctt ttcactacgt attgagtaca tagagtgtga gggttgacct ggaacggcta 37260

tcctcctgga tgacgtgcgt tttctgaaga actacatgtt cgttgcaact cccacattag 37320

aatatgaagt cctaccgaga gagatacgga gactagacag atacagatgc atttgcatgt 37380

gaatacacaa tcccacaata cagacgtcaa aacccatacc agttattcca gagagatgga 37440

ttgggcagaa ggcagaagga gaatactctg atcgtttttc ggccacgtgt gtgtgttatc 37500

tcagtgtttc taagaagcgt ttgctacttt agatttttta tttaaaaaaa atagtaataa 37560

tctattaagt atgagagatg tgcagagagg attagtgatc gagagccatt tttgctggtg 37620

gcaatcatat ggtactttta atgggaatat tagaaaggca ccggtaatga ccttgttgca 37680

gcacaaagga gagagtgtgg ggtgcccctg catgttgtcc cacctcttgt gacgtgtatc 37740

gttttggaat ttccagtggc ttgatcatga actactgcag gaatccagat gctgtggcag 37800

ctccttattg ttatacgagg gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacgcaat 37860

gctcagacgc agaagggact gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt ccaagcctag 37920

aggctccttc cgaacaaggt aaggagtctg tggccagaca tctacacgct tcgatgctgg 37980

gatgaaaagc catggaaatt cccactgatg cagccgcctt caatggtaaa cggatgctcg 38040

agtgttgcct gagttctacc atgtaggagg aagcctccgt gcactctctg ggggagccag 38100

cggagtgatt tctggtgcaa cgtggttggg ctttgtcttt aggatgggca caaaccctcc 38160

agggggatcg acttcaaaat tcaccttgtt gtaaaacggg ctacctcagt gtcccagcca 38220

aaatttttat tgtaacatgc tgtcaggtgt gtcactcttt ccaagccagt aagcttttcc 38280

ggggatttct tcaagtagcc agcattcaga gcaatcttca gcattgcaga ttctgagaaa 38340

tgtggctctg gagcctgtca ccctcgagaa acctaagagg gctgcattga ttccatgtgg 38400

ccctgggtct atggagcagt acatgagctc ccagtgctct aaggctcttc agccctaggc 38460

tttgaaggga gtgatttctc agtattctta aacctctttc tgatgacact tgtacctgtg 38520

aggggtctag agagaaagag tagtagactc ctactttact acaattcagg atgcagggca 38580

tgagaggatt ccctctctcc tccaagggaa gaagcttttg gcgtgcacac atccctgaga 38640

agcaaagtgt ctttgtcttc agtcagatac ataggaccgt tttctgcccc atggcccgga 38700

agccaaaggc cttggctttc atgatcaacg gtctagggaa acatgcaaaa tttccatgtc 38760

tgtcccaaac tctgcccccg acagccaatt accacctgca gcccgcattg ccaaatgcgg 38820

tgccgtttgc atgaagattc agtagagttt cctagaaagg tgctacctcg tgagctcact 38880

ttccaatgag gaatctgatc tgttgtgttt ctctaaggtg tcaggtgaaa tatttccaag 38940

aacttactac agttctagaa tgggaggaat ctgttgcttt ggtgtttgtt tgttggtcgg 39000

ttttctcaca tccatctgcc tatggataag gaaaagagaa cggtcgtaat tctcatagac 39060

tcctttctgg ttgtgtcaca aatggcttca catgtttctc tatgctcaga gatactcagc 39120

ttgatttccc gtgttttcat ttcagcaccg actgagcaaa ggcctggggt gcaggagtgc 39180

taccatggta atggacagag ttatcgaggc acatactcca ccactgtcac aggaagaacc 39240

tgccaagctt ggtcatctat gacaccacac tcgcatagtc ggaccccaga atactaccca 39300

aatgcgtatg tctttgttct ttaccataag agaagaaagg gccaagtgaa gtttctgtta 39360

caagagatgt gtctcaagct gagttctccg aactcaactt gtgacagatg cagatggcgt 39420

agcaaaatgt ctcaggatga ttgccttgga gctaagggtc tgagagaagg gaaatgttaa 39480

gctccctctc cttcctccta gttctattga gcagaaggga aatctggagg tgaggagatc 39540

acattatgaa gaaagtcaga atgacaaagg accagacact tagattaccc ttccacaaca 39600

ccaactaaac gtcaatggag actttccagt tggaattccg ttattctggc ttccacttcc 39660

tgaagggaag gttgcgtttg ccttttctct ctgggttcaa gaggaaagaa taggtgctta 39720

tttatggaca ggtgaattga tctgtttcta tatctacgta tattccgatt gtcagaaaaa 39780

cactcgttcc taagtaccag tggcctgaag ggatacaggt tcccagcaag agaagatcca 39840

aggaaggaag gcagatgaga gtcagcacag agagggatgc tgaaaagtaa aagggatggg 39900

tggatggaga gaagcccggg tctgaccacc caatggccaa tattttggcc acaagcgact 39960

accagagaca tggaaaaatg gtttctacat gtgggacaac agatggtaga ggacctagag 40020

aattgagaga ggggcaatga tgggctccac tccgcagatg ccttggcttt cttcctggat 40080

acccttcctg cactgaatag caaggagatg gagcccaagc agactgtagc catcttgctg 40140

aatggaggag agggattgga gtttgggatg actgtggtag ctgaaatttt tctaggtctg 40200

ctagaaataa gaactggttt gtggaggaaa agagctctac aaatacgcat agaagtctcc 40260

tccagtcgtt ggcctgacat gacgctgcct gtgcacagga aatggttcca cgagaaagtg 40320

tggcaaagaa catttactga gaaacagcaa gtacaagagc acaggaagct caataaagaa 40380

gagagagatc acatagcact ctgggatact ggagttcttc ccagctagac cagagagtcc 40440

tcacggagca cattgccaat tcagtggaga ccccagaaca gccgtaattt aaaggtacac 40500

ttagtatatt actagaataa agtcagctgc agacaacccc ttgcacagct ggaaagcaag 40560

tgtccaagca tcaaatcggt ttccaatcaa tgaagtgcct gtgagaggaa atctcaactc 40620

tctttagaag taaacaacaa agtcgattgc ctcagctatg cggtatccgc agagtgagtc 40680

ctaaatttaa aatctgacta catgtagaaa agcgtttcgt gtgacccatg accaggaaat 40740

aaatcgggta atacaaacag gctcaggaat gagagaaatg attagaattg cgtgaaaatt 40800

tgaaatatca gtatgataac tgatttcaaa tatttaaaaa aacaacatgc aagaaagcag 40860

atatcatatc aagagaaatt aacagtacag aatagccaaa ttaaattaaa gagctagtat 40920

aaaaaaagta tgtcttaatt gaaaaaaatt actgtatggc cggctgatca atttagacgt 40980

ttcagaggaa aacattaccc aacacacaat tctagagaac ctacagaatg agctacacac 41040

acacacacac acacacacac aaactgaaaa cacacccata ctcacacaca cgcagaaact 41100

cacaagttct aacacacaca gacacgcgca cccctgaaga aacagtgaaa tataaaatta 41160

agcgagcctc acagacatgt aggaaaatat gaaaagattt cctgcatgtg ggaagcaagt 41220

cacagtaaag agcaagggag tttggaatag aaacaaatac cagaatcaag gatggctgat 41280

aacttttcaa ttacgaagaa cattaaaaaa aatcacagaa tcgtgaaact caagggatca 41340

catagggaat ttcggaaaaa aaacccaacc tgtatgatgt acttttgtac atcacagttc 41400

gaaggtaaca aggcaaagat ataataagaa gaaacctgtc acgagaaact ggaggaaaaa 41460

gagctgtgtc ttcctacaag tacactgata caaattgcca atgtgttcac ctcagaaaca 41520

ctggaagcca gataccaggg aatattgtta aaatgataat caggaacaaa aagagatcaa 41580

ccgggaatgc tgaatccagc aataaaatgc cttgaagatc atccatgtcg gataaatgca 41640

tattgtgcac tgccccaaag aaagaaaccg gaaactgtaa gaattggaaa tcagcaggct 41700

tatgtaacaa gagaggtgac ccgaaggaat taggtagaag aagaattgaa caagaaagga 41760

actttctgca gcccacgtaa tgaagaatcc agcaattggc aaatgtagat agatgtaaat 41820

gcaaaatatt ttcttgatca aatttctata tctttgtaaa tgagagttga ctacttgaaa 41880

caaaatgata gcaagatatt taacttcagc atatgtagag gtaagaattt gaaatggtag 41940

cataaatcac gaagggatta attcgaagtg taccgttgta agtttcttta cctcatgcac 42000

gatggtgtgt catattaata aaagggtact gtgcgggttc gaagggatat tgcaaatcct 42060

agagcaatca caaaggtttg aactctgagg tttttggtat aataagaata gtccatgcat 42120

tcaaaagagg gaagccaagg aagaactaga agtctttcaa gagctcaggc tcttatacat 42180

ccagttgctc attgaaccag cttcctggaa tggagggtct ggggttgaga ctaggccaca 42240

agtctagagt ctctagagag acagtgttgg aaccccatgg cccataatac atttcccatt 42300

ttctcaggca gccagaggtc atgaatgtga ggatactggg aggttggagc aacgttcttg 42360

ggaggcataa ggaagagcga atgcttcaag atccccgcag cccaaactac tcgcctgctt 42420

tgccccctaa tgcatttttc tctgctgctc cgtagctgtc cgacctcttc agatctctta 42480

gtccaccctg ccgtcttcct ttatgccatg ggtcccactg ttctttcaac tcatccccct 42540

ttccctcagt cccggagtag ctgcggccag cagagggtag actgagagca ggagagaagg 42600

acctgcctag gaaccccttc tagagatact gcatcctgcc tgggagcaag ttttccaggg 42660

cagctttgag aagtcttgga gaaacaaacc tactaaacct gacagacagt aatactattt 42720

gcacaatgct tttctgtggg aaaggtagag ccttttcact acgtattgag tacatagagt 42780

gtgagggttg acctggaacg gctatcctcc tggatgacgt gtgttttctg aagaactaca 42840

tgttcgttgc aactcccaca ttagaatatg aagtcctacc gagagagata cggagactag 42900

acagatacag atgcatttgc atgtgaatac acaatcccac aatacagacg tcaaaaccca 42960

taccagttat tccagagaga tggattgggc agaaggcaga aggagaatac tctgatcgtt 43020

tttcggccac gtgtgtgtgt tatctcagtg tttctaagaa gcgtttgcta ctttagattt 43080

tttatttaaa aaaaatagta ataatctatt aagtatgaga gatgtgcaga gaggattagt 43140

gatcgagagc catttttgct ggtggcaatc atatggtact tttaatggga atattagaaa 43200

ggcaccggta atgaccttgt tgcagcacaa aggagagagt gtggggtgcc cctgcatgtt 43260

gtcccacctc ttgtgacgtg tatcgttttg gaatttccag tggcttgatc atgaactact 43320

gcaggaatcc agatgctgtg gcagctcctt attgttatac gagggatccc ggtgtcaggt 43380

gggagtactg caacctgacg caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc gcgcctccga 43440

ctgttacccc ggttccaagc ctagaggctc cttccgaaca aggtaaggag tctgtggcca 43500

gacatctaca cgcttcgatg ctgggatgaa aagccatgga aattcccact gatgcagccg 43560

ccttcaatgg taaacggatg ctcgagtgtt gcctgagttc taccatgtag gaggaagcct 43620

ccgtgcactc tctgggggag ccagcggagt gatttctggt gcaacgtggt tgggctttgt 43680

ctttaggatg ggcacaaacc ctccaggggg atcgacttca aaattcacct tgttgtaaaa 43740

cgggctacct cagtgtccca gccaaaattt ttattgtaac atgctgtcag gtgtgtcact 43800

ctttccaagc cagtaagctt ttccggggat ttcttcaagt agccagcatt cagagcaatc 43860

ttcagcattg cagattctga gaaatgtggc tctggagcct gtcaccctcg agaaacctaa 43920

gagggctgca ttgattccat gtggccctgg gtctatggag cagtacatga gctcccagtg 43980

ctctaaggct cttcagccct aggctttgaa gggagtgatt tctcagtatt cttaaacctc 44040

tttctgatga cacttgtacc tgtgaggggt ctagagagaa agagtagtag actcctactt 44100

tactacaatt caggatgcag ggcatgagag gattccctct ctcctccaag ggaagaagct 44160

tttggcgtgc acacatccct gagaagcaaa gtgtctttgt cttcagtcag atacatagga 44220

ccgttttctg ccccatggcc cggaagccaa aggccttggc tttcatgatc aacggtctag 44280

ggaaacatgc aaaatttcca tgtctgtccc aaactcttcc cccgacagcc aattaccacc 44340

tgcagcccgc attgccaaat gcggtgccgt ttgcatgaag attcagtaga gtttcctaga 44400

aaggtgctac ctcgtgagct cactttccaa tgaggaatct gatctgttgt gtttctctaa 44460

ggtgtcaggt gaaatatttc caagaactta ctacagttct agaatgggag gaatctgttg 44520

ctttggtgtt tgtttgttgg tcggttttct cacatccatc tgcctatgga taaggaaaag 44580

agaacggtcg taattctcat agactccttt ctggttgtgt cacaaatggc ttcacatgtt 44640

tctctatgct cagagatact cagcttgatt tcccgtgttt tcatttcagc accgactgag 44700

caaaggcctg gggtgcagga gtgctaccat ggtaatggac agagttatcg aggcacatac 44760

tccaccactg tcacaggaag aacctgccaa gcttggtcat ctatgacacc acactcgcat 44820

agtcggaccc cagaatacta cccaaatgcg tatgtctttg ttctttacca taagagaaga 44880

aagggccaag tgaagtttct gttacaagag atgtgtctca agctgagttc tccgaactca 44940

acttgtgaca gatgcagatg gcgtagcaaa atgtctcagg atgattgcct tggagctaag 45000

ggtctgagag aagggaaatg ttaagctccc tctccttcct cctagttcta ttgagcagaa 45060

gggaaatctg gaggtgagaa gatcacatta tgaagaaagt cagaatgaca aaggaccaga 45120

cacttagatt acccttccac aacaccaact aaacgtcaat ggagactttc cagttggaat 45180

tccgttattc tggcttccac ttcctgaagg gaaggttgcg tttgcctttt ctctctgggt 45240

tcaagaggaa agaataggtg cttatttatg gacaggtgaa ttgatctgtt tctatatcta 45300

cgtatattcc gattgtcaga aaaacactcg ttcctaagta ccagtggcct gaagggatac 45360

aggttcccag caagagaaga tccaaggaag gaaggcagat gagagtcagc acagagaggg 45420

atgctgaaaa gtaaaaggga tgggtggatg gagagaagcc cgggtctgac cacccaatgg 45480

ccaatatttt ggccacaagc gactaccaga gacatggaaa aatggtttct acatgtggga 45540

caacagatgg tagaggacct agagaattga gagaggggca atgatgggct ccactccgca 45600

gatgccttgg ctttcttcct ggataccctt cctgcactga atagcaagga gatggagccc 45660

aagcagactg tagccatctt gctgaatgga ggagagggat tggagtttgg gatgactgtg 45720

gtagctgaaa tttttctagg tctgctagaa ataagaactg gtttgtgtgg aggaaaagag 45780

ctctacaaat acgcatagaa gtctcctcca gtcgttggcc tgacatgacg ctgcctgtgc 45840

acaggaaatg gttccacgag aaagtgtggc aaagaacatt tactgagaaa cagcaagtac 45900

aagagcacag gaagctcaat aaagaagaga gagatcacat agcactctgg gatactggag 45960

ttcttcccag ctagaccaga gagtcctcac ggagcacatt gccaattcag tggagacccc 46020

agaacagccg taatttaaag gtacacttag tatattacta gaataaagtc agctgcagac 46080

aaccccttgc acagctggaa agcaagtgtc caagcatcaa atcggtttcc aatcaatgaa 46140

gtgcctgtga gaggaaatct caactctctt tagaagtaaa caacaaagtc gattgcctca 46200

gctatgcggt atccgcagag tgagtcctaa atttaaaatc tgactacatg tagaaaagcg 46260

tttcgtgtga cccatgacca ggaaataaat cgggtaatac aaacaggctc aggaatgaga 46320

gaaatgatta gaattgcgtg aaaatttgac atatcagtat gataactgat ttcaaatatt 46380

taaaaaaaca acatgcaaga aagcagatat catatcaaga gaaattaaca gtacagaata 46440

gccaaattaa attaaagagg tagtataaaa aaagtatgtc ttaattgaaa aaaattactg 46500

tatggccggc tgatcaattt agacgtttca gaggaaaaca ttacccaaca cacaattcta 46560

gagaacctac agaatgagct acacacacac acacacacac acacacaaac tgaaaacaca 46620

cccatactca cacacacgca gaaactcaca agttctaaca cacacagaca cgcgcacccc 46680

tgaagaaaca gtgaaatata aaattaagcg agcctcacag acatgtagga aaatatgaaa 46740

agatttcctg catgtgggaa gcaagtcaca gtaaagagca agggagtttg gaatagaaac 46800

aaataccgga atcaaggatg gctgataact tttcaattac gaagaacatt aaaaaaaatc 46860

acagaatcgt gaaactcaag ggatcacata gggaatttcg gaaaaaaaac ccaacctgta 46920

tgatgtactt ttgtacatca cagttcgaag gtaacaaggc aaagatataa taagaagaaa 46980

cctgtcacga gaaactggag gaaaaagagc tgtgtcttcc tacaagtaca ctgatacaaa 47040

ttgccaatgt gttcacctca gaaacactgg aagccagata ccagggaata ttgttaaaat 47100

gataatcagg aacaaaaaga gatcaaccgg gaatgctgaa tccagcaata aaatgccttg 47160

aaggtcatcc atgtcggata aatgcatatt gtgcactgcc ccaaagaaag aaaccggaaa 47220

ctgtaagaat tggaaatcag caggcttatg taacaagaga ggtgacccga aggaattagg 47280

tagaagaaga attgaacaag aaaggaactt tctgcagccc acgtaatgaa gaatccagca 47340

attggcaaat gtagatagat gtaaatgcaa aatattttct tgatcaaatt tctatatctt 47400

tgtaaatgag agttgactac ttgaaacaaa atgatagcaa gatatttaac ttcagcatat 47460

gtagaggtaa gaatttgaaa tggtagcata aatcacgaag ggattaattc gaagtgtacc 47520

gttgtaagtt tctttacctc atgcacgatg gtgtgtcata ttaataaaag ggtactgtgc 47580

gggttcgaag ggatattgca aatcctagag caatcacaaa ggtttgaact ctgaggtttt 47640

tggtataata agaatagtcc atgcattcaa aagagggaag ccaaggaaga actagaagtc 47700

tttcaagagc tcaggctctt atacatccag ttgctcattg aaccagcttc ctggaatgga 47760

gggtctgggg ttgagactag gccacaagtc tagagtctct agagagacag tgttggaacc 47820

ccatggccca taatacattt cccattttct caggcagcca gaggtcatga atgtgaggat 47880

actgggaggt tggagcaacg ttcttgggag gcataaggaa gagcgaatgc ttcaagatcc 47940

ccgcagccca aactactcgc ctgctttgcc ccctaatgca tttttctctg ctgctccgta 48000

gctgtccgac ctcttcagat ctcttagtcc accctgccgt cttcctttat gccatgggtc 48060

ccactgttct ttcaactcat ccccctttcc ctcagtcccg gagtagctgc ggccagcaga 48120

gggtagactg agagcaggag agaaggacct gcctaggaac cccttctaga gatactgcat 48180

cctgcctggg agcaagtttt ccagggcagc tttgagaagt cttggagaaa caaacctact 48240

aaacctgaca gacagtaata ctatttgcac aatgcttttc tgtgggaaag gtagagcctt 48300

ttcactacgt attgagtaca tagagtgtga gggttgacct ggaacggcta tcctcctgga 48360

tgacgtgcgt tttctgaaga actacatgtt cgttgcaact cccacattag aatatgaagt 48420

cctaccgaga gagatacgga gactagacag atacagatgc atttgcatgt gaatacacaa 48480

tcccacaata cagacgtcaa aacccatacc agttattcca gagagatgga ttgggcagaa 48540

ggcagaagga gaatactctg atcgtttttc ggccacgtgt gtgtgttatc tcagtgtttc 48600

taagaagcgt ttgctacttt agatttttta tttaaaaaaa atagtaataa tctattaagt 48660

atgagagatg tgcagagagg attagtgatc gagagccatt tttgctggtg gcaatcatat 48720

ggtactttta atgggaatat tagaaaggca ccggtaatga ccttgttgca gcacaaagga 48780

gagagtgtgg ggtgcccctg catgttgtcc cacctcttgt gacgtgtatc gttttggaat 48840

ttccagtggc ttgatcatga actactgcag gaatccagat gctgtggcag ctccttattg 48900

ttatacgagg gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacgcaat gctcagacgc 48960

agaagggact gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt ccaagcctag aggctccttc 49020

cgaacaaggt aaggagtctg tggccagaca tctacacgct tcgatgctgg gatgaaaagc 49080

catggaaatt cccactgatg cagccgcctt caatggtaaa cggatgctcg agtgttgcct 49140

gagttctacc atgtaggagg aagcctccgt gcactctctg ggggagccag cggagtgatt 49200

tctggtgcaa cgtggttggg ctttgtcttt aggatgggca caaaccctcc agggggatcg 49260

acttcaaaat tcaccttgtt gtaaaacggg ctacctcagt gtcccagcca aaatttttat 49320

tgtaacatgc tgtcaggtgt gtcactcttt ccaagccagt aagcttttcc ggggatttct 49380

tcaagtagcc agcattcaga gcaatcttca gcattgcaga ttctgagaaa tgtggctctg 49440

gagcctgtca ccctcgagaa acctaagagg gctgcattga ttccatgtgg ccctgggtct 49500

atggagcagt acatgagctc ccagtgctct aaggctcttc agccctaggc tttgaaggga 49560

gtgatttctc agtattctta aacctctttc tgatgacact tgtacctgtg aggggtctag 49620

agagaaagag tagtagactc ctactttact acaattcagg atgcagggca tgagaggatt 49680

ccctctctcc tccaagggaa gaagcttttg gcgtgcacac atccctgaga agcaaagtgt 49740

ctttgtcttc agtcagatac ataggaccgt tttctgcccc atggcccgga agccaaaggc 49800

cttggctttc atgatcaacg gtctagggaa acatgcaaaa tttccatgtc tgtcccaaac 49860

tctgcccccg acagccaatt accacctgca gcccgcattg ccaaatgcgg tgccgtttgc 49920

atgaagattc agtagagttt cctagaaagg tgctacctcg tgagctcact ttccaatgag 49980

gaatctgatc tgttgtgttt ctctaaggtg tcaggtgaaa tatttccaag aacttactac 50040

agttctagaa tgggaggaat ctgttgcttt ggtgtttgtt tgttggtcgg ttttctcaca 50100

tccatctgcc tatggataag gaaaagagaa cggtcgtaat tctcatagac tcctttctgg 50160

ttgtgtcaca aatggcttca catgtttctc tatgctcaga gatactcagc ttgatttccc 50220

gtgttttcat ttcagcaccg actgagcaaa ggcctggggt gcaggagtgc taccatggta 50280

atggacagag ttatcgaggc acatactcca ccactgtcac aggaagaacc tgccaagctt 50340

ggtcatctat gacaccacac tcgcatagtc ggaccccaga atactaccca aatgcgtatg 50400

tctttgttct ttaccataag agaagaaagg gccaagtgaa gtttctgtta caagagatgt 50460

gtctcaagct gagttctccg aactcaactt gtgacagatg cagatggcgt agcaaaatgt 50520

ctcaggatga ttgccttgga gctaagggtc tgagagaagg gaaatgttaa gctccctctc 50580

cttcctccta gttctattga gcagaaggga aatctggagg tgaggagatc acattatgaa 50640

gaaagtcaga atgacaaagg accagacact tagattaccc ttccacaaca ccaactaaac 50700

gtcaatggag actttccagt tggaattccg ttattctggc ttccacttcc tgaagggaag 50760

gttgcgtttg ccttttctct ctgggttcaa gaggaaagaa taggtgctta tttatggaca 50820

ggtgaattga tctgtttcta tatctacgta tattccgatt gtcagaaaaa cactcgttcc 50880

taagtaccag tggcctgaag ggatacaggt tcccagcaag agaagatcca aggaaggaag 50940

gcagatgaga gtcagcacag agagggatgc tgaaaagtaa aagggatggg tggatggaga 51000

gaagcccggg tctgaccacc caatggccaa tattttggcc acaagcgact accagagaca 51060

tggaaaaatg gtttctacat gtgggacaac agatggtaga ggacctagag aattgagaga 51120

ggggcaatga tgggctccac tccgcagatg ccttggcttt cttcctggat acccttcctg 51180

cactgaatag caaggagatg gagcccaagc agactgtagc catcttgctg aatggaggag 51240

agggattgga gtttgggatg actgtggtag ctgaaatttt tctaggtctg ctagaaataa 51300

gaactggttt gtgtggagga aaagagctct acaaatacgc atagaagtct cctccagtcg 51360

ttggcctgac atgacgctgc ctgtgcacag gaaatggttc cacgagaaag tgtggcaaag 51420

aacatttact gagaaacagc aagtacaaga gcacaggaag ctcaataaag aagagagaga 51480

tcacatagca ctctgggata ctggagttct tcccagctag accagagagt cctcacggag 51540

cacattgcca attcagtgga gaccccagaa cagccgtaat ttaaaggtac acttagaata 51600

ttactagaat aaagtcagct gcagacaacc ccttgcacag ctggaaagca agtgtccaag 51660

catcaaatcg gtttccaatc aatgaagtgc ctgtgagagg aaatctcaac tctctttaga 51720

agtaaacaac aaagtcgatt gcctcagcta tgcggtatcc gcagagtgag tcctaaattt 51780

aaaatctgac tacatgtaga aaagcgtttc gtgtgaccca tgaccaggaa ataaatcggg 51840

taatacaaac aggctcagga atgagagaaa tgattagaat tgcgtgaaaa tttgacatat 51900

cagtatgata actgatttca aatatttaaa aaaacaacat gcaagaaagc agatatcata 51960

tcaagagaaa ttaacagtac agaatagcca aattaaatta aagagctagt ataaaaaaag 52020

tatgtcttaa ttgaaaaaaa ttactgtatg gccggctgat caaattagac gtttcagagg 52080

aaaacattac ccaacacaca attttagaga acctacagaa tgagctacac acacacacac 52140

acacacacac acacacacaa actgaaaaca cacccatact cacacacacg cagaaactca 52200

caagttctaa cacacacaga cacgcgcacc cctgaagaaa cagtgaaata taaaattaag 52260

cgagcctcac agacatgtag gaaaatatga aaagatttcc tgcatgtggg aagcaagtca 52320

cagtaaagag caagggagtt tataatagaa acaaatacca gaatcaagga tggctgataa 52380

cttttcaatt acgaagaaca ttaaaaaaaa tcacagaatc gtgaaactca agggatcata 52440

tagggaattt cggaaaaaaa acccaacctg tatgatgtac ttttgtacat cacagttcga 52500

aggtaacaag gcaaagatgt aataagaaga aacctgtcac gagaaactgg aggaaaaaga 52560

gctgtgtctt cctacaagta cactgataca aattgccaat gtgttcacct cagaaacact 52620

ggaagccaga taccagggaa tattgttaaa atgataatca ggaacaaaaa gagatcaacc 52680

gggaatgctg aatccagcaa taaaatgcct tgaaggtcat ccatgtcgga taaatgcata 52740

ttgtgcactg ccccaaagaa agaaaccgga aactgtaaga attggaaatc agcaggctta 52800

tgtaacaaga gaggtgaccc gaaggaatta ggtagaagaa gaattgaaca agaaaggaac 52860

tttctgcagc ccacgtaatg aagaatccag caattggcaa atgtagatag atgtaaatgc 52920

aaaatatttt cttgatcaaa tttctatatc tttgtaaatg agagttgact acttgaaaca 52980

aaatgatagc aagatattta acttcagcat atgtagaggt aagaatttga aatggtagca 53040

taaatcacga agggattaat tcgaagtgta ccgttgtaag tttctttacc tcatgcacga 53100

tggtgtgtca tattaataaa agggtactgt gcgggttcga agggatattg caaatcctag 53160

agcaatcaca aaggtttgaa ctctgaggtt tttggtataa taagaatagt ccatgcattc 53220

aaaagaggga agccaaggaa gaactagaag tctttcaaga gctcaggctc ttatacatcc 53280

agttgctcat tgaaccagct tcctggaatg gagggtctgg ggttgagact aggccacaag 53340

tctagagtct ctagagagac agtgttggaa ccccatggcc cataatacat ttcccatttt 53400

ctcaggcagc cagaggtcat gaatgtgagg atactgggag gttggagcaa cgttcttggg 53460

aggcataagg aagagcgaat gcttcaagat ccccgcagcc caaactactc gcctgctttg 53520

ccccctaatg catttttctc tgctgctccg tagctgtccg acctcttcag atctcttagt 53580

ccaccctgcc gtcttccttt atgccatggg tcccactgtt ctttcaactc atcccccttt 53640

ccctcagtcc cggagtagct gcggccagca gagggtagac tgagagcagg agagaaggac 53700

ctgcctagga accccttcta gagatactgc atcctgcctg ggagcaagtt ttccagggca 53760

gctttgagaa gtcttggaga aacaaaccta ctaaacctga cagacagtaa tactatttgc 53820

acaatgcttt tctgtgggaa aggtagagcc ttttcactac gtattgagta catagagtgt 53880

gagggttgac ctggaacggc tatcctcctg gatgacgtgc gttttctgaa gaactacatg 53940

ttcgttgcaa ctcccacatt agaatatgaa gtcctaccga gagagatacg gagactagac 54000

agatacagat gcatttgcat gtgaatacac aatcccacaa tacagacgtc aaaacccata 54060

ccagttattc cagagagatg gattgggcag aaggcagaag gagaatactc tgatcgtttt 54120

tcggccacgt gtgtgtgtta tctcagtgtt tctaagaagc gtttgctact ttagattttt 54180

tatttaaaaa aaatagtaat aatctattaa gtatgagaga tgtgcagaga cgattagtga 54240

tcgagagcca tttttgctgg tggcaatcat atggtacttt taatgggaat attagaaagg 54300

caccggtaat gaccttgttg cagcacaaag gagagagtgt ggggtgcccc tgcatgttgt 54360

cccacctctt gtgacgtgta tcgttttgga atttccagtg gcttgatcat gaactactgc 54420

aggaatccag atgctgtggc agctccttat tgttatacga gggatcccgg tgtcaggtgg 54480

gagtactgca acctgacgca atgctcagac gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccgact 54540

gttaccccgg ttccaagcct agaggctcct tccgaacaag gtaaggagtc tgtggccaga 54600

catctacacg cttcgatgct gggatgaaaa gccatggaaa ttcccactga tgcagccgcc 54660

ttcaatggta aacggatgct cgagtgttgc ctgagttcta ccatgtagga ggaagcctcc 54720

gtgcactctc tgggggagcc agcggagtga tttctggtgc aacgtggttg ggctttgtct 54780

ttaggatggg cacaaaccct ccagggggat cgacttcaaa attcaccttg ttgtaaaacg 54840

ggctacctca gtgtcccagc caaaattttt attgtaacat gctgtcaggt gtgtcactct 54900

ttccaagcca gtaagctttt ccggggattt cttcaagtag ccagcattca gagcaatctt 54960

cagcattgca gattctgaga aatgtggctc tggagcctgt catcctcgag aaacctaaca 55020

gggctgcatt aattccatat ggtcctgggt ctatggagca gtatatgagc tcccaatgct 55080

ctaaggctct tcagtcctag gctttgaagg gagtgatttc tcagtgttct taaacctctt 55140

tctgatggca cttgtacctg tgaggggtct agagagaaag gttagtagac ttctccttta 55200

ctgcaattca ggatgcaggg catgagaaga ttccctccct cctccaaggg aagaaggttt 55260

tggcgtgcac acatccttga gaagcaaagt gtctttgcct tcagtcagat atataggatc 55320

gttttctgcc ccatggcctg gaagccagag gccttggctt tcatgatcaa cgatctaggg 55380

aaacatgcaa aatttccatg tctttcccct cctctgccct cgacagccaa ttaccacctg 55440

catcctgcat tgccaaatgc agtgcccttt gtatgaacat tcagtagagt ttcatagaaa 55500

ggtgctactt cgtgagcgca ctttgcagtg agaaggagtc tgttctgttc tgtttttcta 55560

aggatttcag gtgaaatatt tcctagaact tactacagtt ctagattggt aggaatctgt 55620

aggtttgctg tatgtttttt ggttggtttt ctcccatcca tctgcctaca ggtaagggaa 55680

agataacgtt cataattctc atagactcct ttctggttgt gtcataaatg gcttcacata 55740

tttcgttatt ctcagagata ctcagtttat ttcttgtgtt ttcatttcag caccgactga 55800

gcagaggcct ggggtgcagg agtgctacca cggtaatgga cagagttatc gaggcacata 55860

ctccaccact gtcactggaa gaacctgcca agcttggtca tctatgacac cacactcgca 55920

tagtcggacc ccagaatact acccaaatgc gtatgtcttt gttctttacc ataagagaat 55980

aaagggccaa ctgaagtttc tgtgacaaga gacatgcttc aagctgagtt ctccgaactc 56040

aacttgtgtc agattcagat ggtgtagcaa aatgtctcag gatgatttcc ttggagctaa 56100

gggtctgaga gaagagaaat gttaagctgc ctcaccttcc tcctagtttt gtggagcaga 56160

agggaaatga ggaggcgagg agatcacctt atgaagaaag tcagaatgac gaaccaccaa 56220

acacttagat tacccttgcc caacacccac taagcgtcaa tgaagacttt ccagttggaa 56280

ttccgttatt ctgacttcca attcctgaag ggaagattgt gtttgccttt tctgtctggg 56340

ctcatgagga aagtttatgt gcttacttat ggacaggtga attgatctgt ttctatttct 56400

acctgtattc caatagggag aaaatctctt ggtcctaagt accagtggcc tgaaaggata 56460

gaggttccca gcaagagaag atccaaggaa ggaaggcaga tgagagtcag cacagagagg 56520

gatgctgaaa agtaaaaggg atgggtagat ggatagaagc cctggtctga ccaccccatg 56580

gccaatcatt tggccataat caacaaccaa agacatggaa aaatggtttc tacatgtggg 56640

acaacagatg gtagaggacc tagagaattg agagagggcc aatgatgagc tcaactccat 56700

agatgccttg gctttcttcc tggataccct tcctgcactg aatagcaagg agatggagct 56760

caagcagcct gtagccatct agctgagcag aggagaggga ttggagtttg ggatgactct 56820

ggtattttct aggtccgcta caaataagaa ctggtttgtg gaggaaagga gctctacaaa 56880

tacgcataga agtctcctcc agtagttggc ctcacatgac actgcatgtg cacagaaaat 56940

ggttctacag aaagtgtggc aaagaacatt tactgagaaa cagcaactac aagagaacag 57000

caagctcaat taagaagata gagatcacat agcactctgt gttattggag ttcttaccag 57060

ctagatgaga gagtgctcac ggaacacatt gccaattcag tggagacccc agaacagcca 57120

taatttcaaa gtacaattag tatattacta gaataaaggc agctgcagac aaccccttgc 57180

acagctgaaa agcaagtgtc caagcatcaa atgggtttcc aatcaatgaa gtgcctgtga 57240

gaggaaatct caactctctt cagaagtaaa caacaaagtc aattgcctca gctatgcggt 57300

atccccagag tgagtcctaa attaaaaatt tgactacgtg tagaaaagaa tttcgtgtga 57360

tccatgacca gaaaataaat caggcaatac aaacaggctc agaaatgaca tcgataatta 57420

gaattgcatg aaaatttgac atatcagtat gataactgat ttcagatatt taaaaaaagt 57480

gcaacaaagc aggtatcata tcaagacaaa ttaatagtat agaatagcca aatcaaatta 57540

aagaactatt atacaaaaag tatgtcttaa atgaagaaat tactgtatgt ccgcctgaaa 57600

aatttagatg tttcagaaga aaaaattaac caaaaacaat tctgcagaac ctacagaatg 57660

agccacacac acacacattc aaaacacacc catacacaca cacatgcaaa aactcacaag 57720

ttctaacaca cacacaaaca cacacacaca tgcacatccc taaagaaata gggaaatata 57780

aaattaaccg accctcagag acatgcagga aaatataaga agatttcctg catgtgggaa 57840

gcaagtcaca gtaaagagca agggagtttg gagtagatac aaataccgga atcacggatg 57900

gctgataact tttcaattat gaagaacgtt agaaaaatca cagattcatg aaactaaagg 57960

gatcaaatag gaaatttcga gaaaaaaaac tacatgatgc acttctctac atcacagttc 58020

aaaggtaaca aggcaaggat ataagaagaa gaaacatctc acgagaaact ggagaaaaaa 58080

gagctgtgtc ttcctagagt acagtgatac aaattgctaa tgcgttcacc tcagaaacac 58140

tggaagccag ataccaggga atattattaa aatgataatg aggaacaaga agagatcaac 58200

cgagaatgct gaatccagca ataaaatgcc ttgaagatca tccatgttgg ataaatgcat 58260

attgtgcact gcccaaaaca aagaaactgg aaagtgtaag actttggaat cagcaggctt 58320

atgtagcaac agaggtgacc cgaaagaatt aggtataaga agaatagaag aattgcatga 58380

aaatttgaca tatgactaag ataactattt caaatattta aaaaaagatg aatatgtaat 58440

aaaacagata aaatatcaaa agaaagtaac agtattgact agccaaatca aattaaagac 58500

ttagtgtaaa aagctatgtc ttaaaagaaa aaattactgg atggctgcct gatcaattta 58560

gacatttctg aataggaaac taaccaaaaa tcaattctac agaaccaact acacacatat 58620

atacacatac aacacaccca tacacaccca cgcaaaaact cacaagttca cacacacaca 58680

cacacacaca caaccctcaa gaaatagtga aatagaaaac caaccgaacc tcacagacat 58740

gttgcaaaat aggaaaagat ttcctgcata tgggaagcaa gtcacagaaa agagaacggg 58800

agattggaaa cagaaacaaa taccggaatc aaggatggcc gaaaactttt cattgatcaa 58860

gaatattaac aaaatcgcaa aaacacgaaa ttcaatgcat caaataggcg tttcgaaaaa 58920

aagaaaaaat ctggtatgat gcacttttgt acttcacatt ttcacggtaa gaagacaaag 58980

atataataac aagaaacttc ttatgagaaa ctggggaaaa acaagctgtt tcttgctaga 59040

agaacagtga tacaaattgc taatgcattc tcgtcaaaaa cactggaagc cagataccgg 59100

gaatgttatt aatgtggtaa acaggaacaa gaagagatca accaagaatg ctaaatccag 59160

caataaaatg ccttgaagat catccatgct gcataaatgt atgttgtgca ctgccccaaa 59220

caaagaaacc ggaaactgta agaatttgga atcagcaggc tgatgtaaca agagaggtga 59280

cccaaaggaa ttaggtagaa gaagaatagt acaagaaggg aactttctgc agcccatgta 59340

atgaagaacc cagcaattgg caaatgtaga tgtaaatgca aaatattttc ttgaccaaat 59400

ttctatatat ttttaaatga gcgttgacta ctggaaacaa aatgatagca atatatttaa 59460

ttttagcata tgtagaggta agaatttgaa caagtagcgt aaatcatgta gggaataatt 59520

agaagtgtac cattgtaagt ttcttacctc atgcacaatg gtatgtaata ttaataaaat 59580

gttactgtgt gggttcaagg agatattgca aatcctagag caatcacaaa gttttgaact 59640

ctgaggtata ttgtataata agaatattcc atgtattcaa aagagagaag ccaaggaaga 59700

aagaaatttg tcacgagttt gggctcttag tacatcctgt agctcattga accagcttcc 59760

tggaatggag ggtctgggat tgacactagg ccacatgtat agagtctcta gagagacagt 59820

gtttcatccc catggcccgt aatacatttc ccattttctc aggcagccac aggtcatgaa 59880

tgtgaggata gagagaggtt ggagcaacgt tcttgggagg cataaggaag agcaaatgct 59940

tcaagatccc cgcagcccaa actcctacct gctttgcccc ctaatgcagt gttcctccgt 60000

agctgtccga cctcttcaga tctcttagtc taccctgcca tcttccttta tgccatgggt 60060

cccactgttc tttcaactca tccccctttc cctcagtgca gagtagctgc ggccagcaga 60120

gggtagactg agagcaggag agaaggtcct gcccaggaac ccattctaga gatgctgcat 60180

tctgcctggg agcaagtttt ccagggcagc tttgagaagt cttgcagaaa caaacctatt 60240

tgacccacat gatatgggaa tgacagaaag taatacaatt tgcacagtgc ttttccatgg 60300

gaaaagtaga gccttttcgc gaggttttga gtacatagag agtgaaggtt gacctggaaa 60360

ggttatcctc ctggatccca tgttttttct gaagaactac ctgttagttg caacttgcac 60420

attagaatat gaagtcctac cgagagagat acggagaact agataaatac agatactttt 60480

gtatgtgaat aaacgattcc acaatacaca catcaaaatc cataccagtt attccagaga 60540

gatggattgg gcagaaggca gaaggagaat actctgatcg ttttttgccc acgtgtatgt 60600

attatctcag tgtttctaag aagcgtttgc tactttagat ttttttttat aataataatc 60660

ttttaagtat gagaaatgtg cagacaggat tagtgattga gagccatttg tgcttgtggc 60720

aatcatatgg tacttttatg ggaatattag aaaggcactg gtaatgacct tgttgcagca 60780

caaaggagag ggtgtggggt gcccctgcat attgtcccac ctcttgtgac gtgtatcgtt 60840

ttggaatttc cagtggcttg atcatgaact actgcaggaa tccagatcct gtggcagccc 60900

cttattgtta tacgagggat cccagtgtca ggtgggagta ctgcaacctg acacaatgct 60960

cagacgcaga agggactgcc gtcgcgcctc caactattac cccgattcca agcctagagg 61020

ctccttctga acaaggtaag gagcctgtgg ccagaaacct acacgtttcg atgctgggat 61080

gaaaagccat ggaaattccc actgatgcag cagcctccaa tggtaaacgg atgctcgagt 61140

gttgactgag ttctgtcatg taggaggaag cctccgtgca ctctctgggg gagccagcgg 61200

attgatttct ggtacaacgt tgggtgggct gtgtctttag aattggcaca aaccctccag 61260

ggtgatcgac ttcacaactc acctcgttga aaaatgggct atctcagtgt cttagccaaa 61320

atttttattg taacatgctg tcagatgtgt gactctttcc aagccagtaa gcttttcctg 61380

ggacttcttc aattagccag cattcagtgc aatcttcagc attgcagatt cagagaaatg 61440

tggctctgga gcctgtcacc cttgagaaac agggctaaca gggttgcatt aattccaaat 61500

caccctggtt ctatggagca gtacatgaac tcccaatgat ctatgtttca ggacttcctc 61560

agtcataggt gggctctgca gccctaggtt tttaagtgag tgactgcccc gtgttctggt 61620

ggcagttgta cctgtgagcg gtctggatag aaagagtcgg agacttctgt attattgcaa 61680

ctcaggatgt gggtcatgag aggatttcat ctctcctgca ggggagtaag ctgttcgcct 61740

ccacccatcc ctgataactg aagtgtcttt gtctgcagtc ctagacgaag gactgttgtc 61800

tctcccatgg cccagaagct gaagaccttg ccttttgtta tgaaacgttc attgttttca 61860

tgtctgtccg tttctctgcc cctaacaccc aatcaccatg tatggcctgt acccccaaat 61920

gcatcgtgct ttgctgtttg ctgccccata gtcctcatga acattcagta gaaattccca 61980

taaatgtgct tgcacgtgag cacagtttcc attgagaagc cctctcattt gtcctttttt 62040

tctaagcttt tatgtgaaat atttctaaga acttactaca gttctaaagt gttaggaatt 62100

tgtttctttg gtgtttttgt ttgttggttg gttgttgctt ttctcaagtc catctgccta 62160

caaataaaga aacaagaatg ttacttgtca tattctcctg aggtcataat tctcagagac 62220

ttttttctgg tttgtgccat aagtggcttc acatgtttgt ctcttcttgg aaacactcag 62280

tttgatttct tttcttttca tttcagcacc aactgagcaa aggcctgggg tgcaggagtg 62340

ctaccacgga aatggacaga gttatcaagg cacatacttc attactgtca caggaagaac 62400

ctgccaagct tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt cggaccccag catactaccc 62460

aaatgcgtat gtctattttc tttaccataa gtgaaggaag ggtcagtgga aatttctgtt 62520

agtagagtca tgcttcaagc tgagtgttca ggactcaagt tgtctcagat gaacagtgca 62580

tagcaaaatg tctcaggaac attgtctttg agcaaagagt ctaagagaag acaaatgtta 62640

atctggctct ccttcctcct agtttaatgg agcagaaagg tatctggagg caaggatatc 62700

acattaagaa acaagtcaag atgacaaatg atgaaactct tagagtaccc ttccacaaca 62760

cccactaagg ttcaatgcag ccttttctcc ttggaattct attaaactaa actccaattc 62820

ctgaagtgaa ggttctgttg gggttttctg ttttggctta caaggaaagt atatatgtat 62880

atctatggag aggcaaatct atctctttct atatctacgt ctattccaat atgtagaaac 62940

acagtcggtt ctgaccacca gtggtctgaa gggatactgg ttgttagaga ataaaaatgg 63000

caggaaggca gatgagagtc agcaaagaga gagatcctgt aaagtaaaag ggtggataga 63060

tggacagaag cccaggtctg accagcccat ggccaggctt taggccataa gtgacaccaa 63120

agacatggaa aaatggtttc tacatgttgg acaacagaca gtagtggacc aaaagaatag 63180

tgacaggggg aacaatgaga tcaactccat agataccttg gctttcttcc tggaggccct 63240

tcttgcactg aagagcaagg tgatggagcc cagatggact gtagccatct tcctgaatgc 63300

aggagagaga ttggaatttg ggactactgt ggtagctagg attttatagg cctgctgaga 63360

atgagaatgg atttgtggat gaaaggagct ccaggggcac gcatagtagt ctcctcgaat 63420

ctttggctaa acatgacgtt gcatgtgccc agaaaaaggt tccacaagaa agtagagaaa 63480

agaatatatc ctgaggaata gcaactgcga ttgaacagtg agctcaataa agaggacaga 63540

gccctcatag cattctggga tactggagtt ctgaccagct ggaggagaga cctcactgaa 63600

cctcttggga atacagtaga gactccagaa aagtcatact ttaggagtag aattagtaaa 63660

tttctagaaa aaaaggcagc tctagacaaa ccctggcaaa actgaaaagc aagtctccaa 63720

gcattaaaat catttccaag tcaattaact gcctgggaga ggaaaaccct ctttagaggt 63780

aaacaacaaa gtcaagtggc tcagctatgt ggtgttcaca gtgtgagttc taaatttaaa 63840

acttgactac acatagagaa gcttttagta tgaaccatga ccaggtgaaa aatcagtcaa 63900

tacaaataga cctagaaatg acagaaatga ttagaatggc aaaaaatttg acatatcaat 63960

atgtcaactg agttttaggt tttaagaaaa catgaatacg gaatgaagca gataccatat 64020

caagagacag taacagtata gaagagccaa attaaattaa agaactagta taagaaggta 64080

tgtcttaaat gaaaaaatta ctggatgtat tcccaatgga gtgagatgtt tcagaagtaa 64140

aaactaactg aaaaacaatt ttataccacc tacagaacca gctacacata cacaaatgac 64200

acacacatat acacacatac tcacacatgc acaggcttag aaacatgcac gcacacacac 64260

acacacacac acacacacct ccacaaatac taaaaaatga aatccactga tcctcacaga 64320

caggcgggaa aatataaaaa gatttcctgc atgtgggtag gaagtcacag aaggagagga 64380

aggagagatt gctacaggaa caaatactgg aagcaaggat agctaaaaac ttttcaaata 64440

agaagaatat taaaaaccac agattcaaga agctgaatga atcagacagg gaatttccaa 64500

aaaaaaaaaa aaaaaaactg tatgattcac ttttgtacat caccgttcaa cagtcagaag 64560

gcaaagatat aataacaaga aacatctcat gagaaactgg aggaaaaaga gctgtgtctt 64620

gctagaagaa cagtgataca aattgctaat gcattctcat cagaaacact ggaacccagt 64680

taacagggga tatcattaaa atgataaact agaaaaaaaa gagatcaaat gagaatgcta 64740

catccagcaa taaaatgcct tgaagatcat ccatgttgga taaatgcata ttgtgcactg 64800

ccccaaataa ataaaccaaa aactaataat ttggaatcag caggcttgtg taacaagaga 64860

tgttgcccaa agaaaattag ctagaagaag aatagttcaa gaggagaact ttctgcagcc 64920

cacgtaatga agaacccagc aaatggcaaa tgtagatgta aatgcaaaat attttcttga 64980

tcaaatttct atatcttttt aaatgagagt tgactacttg aagcaaaatg atagcaatat 65040

atttaacttt agcatatgta gaggtaaaaa tttgaacata tagactaaat catgtgggga 65100

ataattggaa gtgtaccatt gtaagtttct taccttatcc acgatggtat gtaatattaa 65160

tgaaaggttg aatttgtggg tccaaaggga tattgtaaat cctaaagcaa tcataaaatt 65220

ttgaattctg agggatatta tataataaga attttccatg tatccaaaag agggaagcca 65280

aggaagaaaa agaagtcttt caagtactca agctctgagc acatccagtt gctcattgaa 65340

ccagcttcct ggaatggagg gtctgggctt gagactaggt cacatgtgta gagtctctag 65400

agagacagtg ttggatcccc atggcccata atacatttcc cgttttccca ggcagccaca 65460

ggtcacgaat gggaggattc tgagaggttg gagcaatgtt cttaggaggc ataaggagga 65520

gtgaatgctc tgagatttcc ccagcctgag gtcctccata gctgcccgac ctcttcagac 65580

ctcatagtct gcccagctgt ctccctttat gccatgagtg ccactgttct ttcaactcat 65640

cccccattcc ctcagtcccg gaattgctgt ggccagcaga ggatggactg agagcaggag 65700

aggaagtcct gaccaggaac ccatcctaga gatactgcat cctgcctgaa agctaggttt 65760

ccagggcagc tttgagaagt cttgcagaaa gaaacccact tgacccacct gatacggtat 65820

cgacagacag gaatactttt tgtgcaatgg ttttacatgc tgaacataga gccttttggc 65880

tacattttga gtacattgaa tgagactgct ggcctgggaa ggatatcatg ctggatgcca 65940

tttttttctc tggagaacta tgtgttagtt ccaactcgca cattactata tgaagtccta 66000

cacagagaga tacggagagc tagacagata gagatacttt tgtatgtgca taaccaattc 66060

cacaatacac acgtcaaaat ccataccagt tattccagag agatggattg ggcagaaggc 66120

agaaggagga tattctgatc cctttttggc cacatgtatg tataatctca gtgtttctag 66180

gaagtgtgtg ctgcattaga ttttttttct ttaaaaaaag tgataatata ttaagtatga 66240

gaaatgtgca gagaggatta gagattgaga gccatttgtc attgtggcaa ttgtatggta 66300

tctcttttgg gaatatttca aaggcaccag taatgacctt gttgtagcaa aatatacagt 66360

gttcctgcat atgtacccat tttttgtgat gtgtattctt ttggaatttc cagtggcttg 66420

atcaagaact actgccgaaa tccagatcct gtggcagccc cttggtgtta tacaacagat 66480

cccagtgtca ggtgggagta ctgcaacctg acacgatgct cagatgcaga atggactgcc 66540

ttcgtccctc cgaatgttat tctggctcca agcctagagg ctttttttga acaaggtaag 66600

aagttgtgcc agacatttac ctgcttggat gctgggatga aaagccatgg atacccccac 66660

tgacgcacaa cccttcagtg ctacactggt tctcgtgtgt tggttctggg tctgccatgt 66720

gggaggaagc cttagcgcac tctctggggg agccagaggt gtgatttttg gtgcaacctg 66780

tgcgagctgt gtctttagga tgggcggaaa ccattctggg tgctcgactt caccactccc 66840

ctcattgtaa aaggggctat ctcattgtcc tagacaaaat tcttattgta atatgctgtc 66900

agatgtgtgt gtctttccaa gccagtaaac ttttccaggg atttcttcaa gtagacagca 66960

ttcagtgcaa tcttcagcat tgcagattcc gagaaatgtg gctctagatc ctgttatcct 67020

tgagaaacct aactgggttg cattaattcc atatctccct gggtctgtgg agtagtacat 67080

gagctcccga agctctatct ctcaggtctt tttcagtccg aggcaggttg tgcagttctt 67140

agctttgaag ggagtgattt tttcgtgtgc ttttgcctct ttctgatgga acttgtacct 67200

gcggggggtc tggagaaaaa gagtagtaga cttttgcttt attgcaatgc attatgctgg 67260

gcacgagagg attccctatc ttattgtagg tgataagctt ttggcctcca ctcatccctg 67320

agaagtgaag tgttgttgcc tacagtttta gctgcaggac tgttgtctgc cccatcacca 67380

ggagtttaat gctttctttt ttgagcaatc atctagggac acatgcaagg tttttatatg 67440

tccttgcctc ctccccaaaa aaccatttta atgcttggag acttgctttt cagctttgcc 67500

aaatgcatca ccctttcttc tatgctgttc catgtcgtca tgaacactct gtagagattc 67560

ctagaaatga gcttccatgt tagtggagtt tccgatgaga agcaatctga tatttctttt 67620

ccactaagtt ttacatgaaa tatttctaag aacttactac agttctagaa tggtaggcat 67680

ctcttacttt cgtgtttgtt tgtgtgtttt ctcatgtcca tttgcctatt aataaagaat 67740

agagaatggt tgtaaatctc agtgactctt ttttggttta tgtcataaat ggcttcctgt 67800

atttttctgt tctaggaaat aataagcttg atgtcttctg ttttaatttc agcactgact 67860

gaggaaaccc ccggggtaca ggactgctac taccattatg gacagagtta ccgaggcaca 67920

tactccacca ctgtcacagg aagaacttgc caagcttggt catctatgac accacaccag 67980

catagtcgga ccccagaaaa ctacccaaat gcgtacgtct ttgttcttta ccataagcga 68040

aggaagggcc aatggaagtt tctgttagaa gagtcatgct tcaaggtgac tgctcaggac 68100

tcaacttggc tcagatgcag aggaacattt cctgtgagca aaagttctta gagaagactt 68160

tgtttttttg agacagagtc ttgctttgtt gcccaggctg gagtgcagtg gcatgatctc 68220

ggctcactgc aagctccgcc tcccgggttc acaccattct cctgcttcag cctctctagc 68280

agctgggact acaggcaccc accaccacac ccggctaatt ttttgtattt ttagtagaga 68340

cagggtttca ctgttctagc caggatggtc ttggtctcct gacctcgtga tccgcctgcc 68400

tcagcctccc aaagtgctgg gattacaggc gtgagccacc gtgcctggct gagaagacat 68460

tttttaagct ggctctcctt cctcctagtt ttatggaagc agaaggatat atggagttga 68520

gaagatctta ttaataaaac agccgggatg acaaatgacc aaagagttag agtatccttc 68580

tacaacatcg gctgagggtt aatacaacct tttcaccttg gaattctatc attctaagct 68640

ctagtccctg aagtgaatgt tgtgttggcc ttttgcatct tgggtcacag ggaattgata 68700

cttgcacatc tatggagagg caaatctttt tctatctact tctttttcaa tgggtacaaa 68760

cacacttggt cctgagcacc agtggtctga agagatacgg tctgcccaga ggagaagaac 68820

aaaggcagga aagcagatga gagtcagcaa aggggcgatg ctgaaaagta aaaggggcgg 68880

gtagatggac agaagccatg atctggccat tctatggcca gtctttcggc cataagtgac 68940

taccaaagac acggcaaaac ggtttccaca tgttgaacaa cagatgctag aggaccaaga 69000

gtattgcaag agggagaaaa tgagatcaac ccatcaatgc cttggctttc ttcaaggaga 69060

cccttcctgc actgaagagc aaggagatgg agcccaagct gactgtagcc atgttgctga 69120

acagaggaga gtgattggac tttgggatta ctcaggtagt taggattttc tagccatgct 69180

aagagtaaga atggacttgt ggaggatagg agctccaggc atagaagtct cctcaagtgt 69240

tagtctaaac ataaagcagc acttgcatag aagattttcc acaagaaaat atggcaaaaa 69300

aacaccatat attgaggaac aacaactaca agggaacagt gagcttaata aaggtgacag 69360

agctcacata gtgctctgga atattggagt tttgaccagc tagagagaag agacctcatt 69420

gaaaatcttg ggcattcagt agagacctca gaaaagtcag actttatgag tagactttgt 69480

atattcctag aataaaggca gctccagaaa aaacctagca aagctgaaaa gcaaatctcc 69540

aagcattaaa atggtgtcct agtcaattaa ctgccttcta gaagaaaact caacactctt 69600

tacaggtgaa caacaaagtt aagttgctga gctatgcaat atccacagtg tgagtcctaa 69660

atttataact ttactacaca taaaaaagca tttagtgtga accataacca ggaaaataat 69720

cagtcaataa aaatagaacc aggaatgata gaaatgattt aaatggcatg agaatttgac 69780

atattagtat cataactgca ttgctggatt taagaaaaca taaacatgga acgtaacaga 69840

tatcatatca agggaaagta aaaggataaa agagtcaaat caaattaaag gactattaaa 69900

aggtatatct taaatgaaaa attcactgga tggtctccca atcaggttag ttgtttccag 69960

ggaaaaaatt aactgaaaaa taattcaata gaatctacag aaatagctgc acatatatac 70020

acacaatggc acacgtgcac acacccacac ccacacaggt gtgaatccta gagccacacg 70080

agcattgaaa catagagaag taaaaattgt tcattgagga atatgtagca atgctcaatg 70140

tgttttaccc taataagagc ttttgtgatg tatgattgaa aaactgacac aactgaagag 70200

agaaatagat aagcccacac tctgagttag agatttcctt gattctctca ctatggttat 70260

aaatctttcc caaacacaac aggctagaac aaatatgcag aaaattagac atagtatctt 70320

tgttctcaat aaaaacgtcg acctatttaa cattataccg aactaccgag tacacattaa 70380

agtgtgcatg gagcattcac tgaggtgtac tctacacatg accttccagc aagtctccat 70440

agatttaaaa gaattaaagt catacagagt gtgtcacttt attctcccag aataaagtga 70500

gatatgaata atgagaagtt tgccagcttc tcaaatattt gggagtcata cggtgcattt 70560

caaaatactc tttgggacaa agaaaacatc actaaggaat ttagaaaagt tttgaactga 70620

gtaagaatat aacacaattt atccaaactt aggagatgca gtgaatgtct ttaggctttt 70680

acataatttt agatgctctt agggaaaaac agaagcatgt aataatcaag atttcaaact 70740

gcaattctca aagtgtagtc tagagaaacc tgaggacctt tgagtacctt cagagacagt 70800

ccatgaggtt aaaggacttt gctacgtgaa aagtaagatg ctattggccc tttttacttt 70860

cattttccaa caagagaaga ggggagtttt ccagcagtta cataatatgt aatggcatca 70920

tgtctctgat ggctaagaaa atgggcaatt gttgactttg tgtgttaaaa aaattctcag 70980

tgttggtttc ttatactata aatattcatc ttgtgttttg aaaaagaaaa gctctttgga 71040

atcccctatg aacaaagact ttgacagttg ttgatctaag accacagctt aaatatctac 71100

acaagaaaaa aaaaaaaagc aaataagagc caaggaaagc agatggaagg aagtagtcca 71160

aaccagtgac attcagtgaa caagaaaaga gaccaacaag ggagtaaact cttgaaacag 71220

aaagttgatt ctttgaaaag atccatatga ttgaacacag tctggctaaa caaatgacag 71280

accaatgagg gtgcacaacc atcaccatct ggagtaacag aggagaggtg ccattactat 71340

agcatcttcc agttctgaaa gctgaaaaga agattttgag aacaattgta tgtgaataaa 71400

ttcaggaatg ttaatcatgt gggccaattc ctgaggaaga caacaaatca gcaaaccaga 71460

tgctgaatag ttagtgtagt cctgtagaga gacatacaga gaggctgaca gagaaatatt 71520

tgtatgtgca taaaacaatc tacaagacac acttcaaaat caatctcagt taatctggag 71580

gaacatattt cacagaaggt ggaaggaggg tattctgatc ctcttgtaca ttgtacaaca 71640

ttgtacaatg tacagagtat aattgtacaa gtacaattga agttgtacaa gtacaagtgc 71700

aacttgcaca atgtacagag taaacattga tgtttactct caattttctt atggagcaca 71760

gatgactttg gatgtgttac aatatgaatg ataatttgtc tttgagatgt tcgcagttgt 71820

ttagaagttg aggaccattt gtgcatatta tgggaccttt agtgaaaata tttcaaagtc 71880

tctttttaca ctttgttaca gcaaaatgta gagggcgcta agtgcccttg aatcttctcc 71940

catctctggt gacctgtgtt gttttgaaat ttgcagtggc ctgaccagga actactgcag 72000

gaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttacaccatg gatcccagtg tcaggtggga 72060

gtactgcaac ctgacacaat gcctggtgac agaatcaagt gtccttgcaa ctctcacggt 72120

ggtcccagat ccaagcacag aggcttcttc tgaagaaggt aggaagtcta tggccagaca 72180

accacaccct aggacgttgg gatgaaaaga gttgcaaaat cttagtgata tagaagcctt 72240

ccatgctcac acaattccaa gtagaatgtg gactcagggt cagccactgg gaaggaacac 72300

tcagcgcctt ctctgggaga accagagctg tgatgtttgg taccctgtga aagggtggta 72360

tctataggaa gggtgcagac cctctagggc actggactta ccactcccct ggttattcaa 72420

aggatcattt tagtgtctta gccagaagaa tattctaaca ttttgccaaa tttgtgaaga 72480

tttaccaagc tcatgataag cctttcatgg tatttcttca agtagtcagt gttcattgca 72540

tctttggctt tgcggtttcg gaggaatgcg gtttttgagt ctgtcatcct tgagaaacct 72600

aatatgactt ttcttagttc catatacttc tgggtccagg tagcagtaca tagccaacaa 72660

atgctccatc gttctggcct atctccatct taagccagtc ctgcacaact aggctttgat 72720

gggagggatc tctcagtgtt cttgcccctc cttctcatgg aacatatatc tgtgttggtc 72780

tctgagaaga agagtagtgg atatctactt tgttgcaatg cagaatcctg ggccaaagat 72840

accagccatc cctccaaggg aataaaattt tggccagtag ccctctctga gagacaattt 72900

gtctttgcct acgagtccta gatgcaggac cgcttcctgc cccatcttca agaagctgaa 72960

ggctttggct ttggaggatc agcagtctag ggaaatgtgt gacggtttca tgtctgtccc 73020

cactgacagt caatcaccac ctacaacctg cacagcctga tgcatagcag tctagtttcc 73080

tgccttattc tcaggaacac ccagaagatg tctatattaa agagcatgca catgagtgca 73140

attttgactg ataggcactc tgatctttcc tttggtgcct gtgttttaaa ggaaatcttt 73200

ctaagaactc gttaaagttc tagaatgcta tgaatctttg ggttttatta ttggtatgtc 73260

catctgcctg ctagtacaga acagagcatg gtagtctttc tcagagacaa tgatcctgtt 73320

tcagtcacag atttcttctg atgcttctgt gttctagaaa ttactcagct tgatttctcc 73380

tctttgaatt tcagcaccaa cggagcaaag ccccggggtc caggattgct accatggtga 73440

tggacagagt tatcgaggct cattctctac cactgtcaca ggaaggacat gtcagtcttg 73500

gtcctctatg acaccacact ggcatcagag gacaacagaa tattatccaa atgggtacaa 73560

ccttgagttt tcttcaaaga cagacagcag cccccttaca tttctcttgg aagggccatg 73620

cttccaacta acttcttatg acaaatttat ctcagatctg gaatgttggg tagaatgtct 73680

caggcttctt tcttcaggca cagtgtctga aaggagagaa atgtcaggcc agctctcttt 73740

tctcatagtt gacagaagca ggaggatatt tgaaggtggt gagttctcat gaatagaaag 73800

ctcaggacac atggccacgt gcttagaaat agcaccattc cacaatgccc actaaagacc 73860

aatgcaatag ttcaaccagg gatttctgtc attctaatct ccaagtcctg aagtgaaggt 73920

tgtattagcc atgttcatct tgggcaacaa ataaaggata tctatgttga catccagatc 73980

ttccaatcac tttctcctct aacctgtacc tgggttctga gaacaaggta tctgaagagc 74040

tatgtgttgc cagcacatga ggggcaaaag taggaaggca gctgagagtc aggaagtata 74100

aagattctga agagttacac atgcaggaag atggacagaa acccagttca gaccacgtca 74160

gcgtttctgc catgaaggac tatcaaatac ataggaaaag tgttttcata ggttggacaa 74220

cagacatgac aggcctgaga aaattcagaa agggaatcaa aggagatcaa ccttatcatg 74280

tccctggcat ccttccttga gacccttgaa gggcaagcag atggagccca gctgaccaca 74340

gcagtcttgc ttaactgagg agagagactg gagtttgtga tgcctcaggc atctgacgta 74400

ttctaggctg gctaagaatg agaggggatt tgtggaggaa aggagctcca agaatacaca 74460

ccgaagtctt ctcaaggctt tggctaaata caaagctgcg tatgcacaag gagagttttc 74520

acaaagaaag aacaataaag aaaagctact ggggaaagaa caactgcaag ggaacagtga 74580

gctcaatgga gatgctagag ctcacatagc actgggggat atttgagttc tgaccactca 74640

gaggagagac acctcactga acatcttggg cattcagtag aggtcaaaga aagccataat 74700

ttgggagtag gatcttcgga ttcctagaaa taaggtgact ccagaaacac tccagcaacc 74760

cttcttccaa gccagtctaa aaggatccaa atgatttcca agtaaattaa ctgccttcca 74820

gaaaaaagta aactcaaccc tccttagagg taaggaacga atacaagttt ctcagttata 74880

tgacatcccc agagtgcaac ttgcatttaa aaatttacta gacacaaaag aagttttcac 74940

tgtgatccat aactgggaga aaaatcactc aacacaaata ggcccagaaa taatagaaat 75000

tatggcattg gcaagaacat ttaaaatgca cctctgagaa ctgtgtttca ggaaaatgtc 75060

agcaaaagct gaccatgaga gaaatgaatg cataatatca gaaaagaaaa gaattgaaga 75120

gccaaatgga aatttaaaaa ctgagaaaag ttatatctgt aatgaggaat tcactggatg 75180

gccttataac cagtttagat attatggtag gaaaaggtga acgagaaaat gattcaatta 75240

aagctagaca aaccacaaga cagacagaca gacacaaata cacatacaca caatgactga 75300

accaattaat caacagagcc tcaaggacat ctaggaaaac atccacacat ttaatatatg 75360

tgttaggcaa gtcacagaaa gagaggaaaa agataatgtg acagaagtta tacttgaagc 75420

catgacggct gacaaatttc caaacataca gaaaatgaga aattcatagt catgaagctc 75480

aatgactcag gtatagattt ttaaagagca aaactctgat ttactggggt acatcatagt 75540

taaattgtct gatttcaaag ctaagaagaa aaaaaggggg ttcctatgaa caaacatttt 75600

gacagttgat ctaagaccac agcttaaata tctaggcaag gaaaagcaaa taagacacaa 75660

ggaaagggga tggatggaaa tagtccaaac caatgacatt cagtgaacaa gaaaatagac 75720

caacaaagga gtaaatccat gaaacagaaa gttggttctt tgaaaagatt catgtgattg 75780

accacagtct ggctgaacag atgacagacc aaggagggag tacaaccatc accatttgaa 75840

gtaacagggg agaggagcca ttgctatacc atactccagg tctgaaagct gacaagaaga 75900

tatcaagaaa aactgtatgt gaataaattc atgaatgtag atcatgtgga tcaattcctt 75960

aggtaaacaa caaatcagca aaccagatac tgaatagatt gggtactcct atagaaagac 76020

atacagatag ccagacagag aaacatttgt acgtgcataa aacaatctac aagactcact 76080

tcaaaatctc tcagttaatc caaagtaaca tatttggcag aaggtggaag gagggtattc 76140

tgatcctttc ttgtacacat tgatgttttc tctcggtttt cttatggagt atagacgagt 76200

ttggatgtgt tacaataaga atgataatct gtctttgaaa tgttcacagt tgtttagaag 76260

ttgaggacga tttgtgattg ttacaggacc tttagtgaga atatttcaaa gtcacttttt 76320

accactttgt tacaacaaaa tgtagaggat gtctggtgcc cttgtatctt ctcccatctc 76380

tggtgaactg tattgttttg taatttgcag tggcctgacc aggaactact gcaggaatcc 76440

agatgctgag attagtcctt ggtgttatac catggatccc aatgtcagat gggagtactg 76500

caacctgaca caatgtccag tgacagaatc aagtgtcctt gcgacgtcca cggctgtttc 76560

tgaacaaggt aagaagtctc tggccagaca accacaccct tggacgttgg gataaaaaga 76620

gttgcaaaat cttagtgata cagaagcctt ccatgctgca cgggaatctg aatgtggact 76680

cagggtcagc caatgggaag gaagcctcag cgccttctct gggggaacca gggctgagat 76740

ttttggcacc ccgtgacagg gtggtgtctt taggaagcgt gcagaccttc tagggcactg 76800

gatttaccac tcccctggtt attcaataga ttatttcagt gtcctagtga aaatggatat 76860

tctaacatcc tgccaaattt gtgatgattt accaagctca tcatgagcct ttcctggtat 76920

ttcttcaagt agacagtact cattgcaaac ttcagcttta cagtttcaga ggaatgtggt 76980

ttttgagtct gtcatccttg agaaacctga tatgacttta cttagttcca tatcctcctg 77040

ggtctaggta acagtacata gccagcaaat gctctatctc cctgtctacc ttaatcttag 77100

gcaggtgctg cacacctagg ctttgatgga agggatttct tagtgttctt gcccctcctt 77160

ctcatggaac acgtatctgt gttgctgttt gtgaagaaga gtagtggatg tctactttgt 77220

tgcaatgcag gatcctgggc ccaagatttc ccgccgtccc tccaagggaa taaaattttg 77280

gccagtaccc ctctctgaga gacaatgtgt ctttgcctgg aagtcctaga tggaggacca 77340

cttcctgccc catcttccag aaacttaagg ctttggcttt ggaggatcag tgctctggag 77400

aaatgtgtga cggtttcatg tctgccccca ctgacaacca ccacctacag cctgcaccgc 77460

ctgatgcatg gcactctggt ctcctgcctt gttctcagga acacccaaaa gagatctttg 77520

ccaaagaaca ggcacatgag tgcaattttg actgataggc actctgatct gtcctttggt 77580

gcccaggttt taaagaaaat ctttctaaaa actcattgaa gttccagaat gctatgaatc 77640

tttgagcttt gttattggca tgtccatctg cctactaatg tagaacagag catggtcgtc 77700

attttcagag atgatgtcct gtttctatca tggatttttt ttctcatgct tctgtgttct 77760

ggaaattact cagtttgttt tctcctcttt gaatttcagc accaacggag caaagcccca 77820

cagtccagga ctgctaccat ggtgatggac agagttatcg aggctcattc tccaccactg 77880

ttacaggaag gacatgtcag tcttggtcct ctatgacacc acactggcat cagagaacca 77940

cagaatacta cccaaatggg tatgtctttg agttttctcc caagagaaac agccacccac 78000

ttaaatttct cctggaagag ccatgcttcc agctaacttc ttatgaccca atttctctca 78060

gacccagaat gttggacaga atgtctcagg cttcttgctt tgggcacagg gtctgagagg 78120

agagaaatgt caggccagct ctcttttctc atagttgata gaagtaggag gatacttgga 78180

ggtggtgagg tctcatgaat agaaagctca gaagaacata tgaccatgtg cttagaaata 78240

gcaccattcc acaatgccca ctaaagacca gtgaaatagt tcaaccaggg aattctgtca 78300

ttctaatctc caagccctgg agtgaaggtt gtgtttgcca tgtttgtctt gggtaacaag 78360

tgaaggatat ctatattgac ttcgagatct tccgatcact ttctcctcta acctgtataa 78420

acacattggg ttctgagaac aaggtgtctg aaaagctatg tgttgccagc ccatgagggg 78480

caaaaggagg aaggcagctg agagtcagga agtatagaga tgctgaagag ttacacattc 78540

aggaagatgg acagaaaccc atgtctggct atgccagcct ttctgccatg aaggactatc 78600

aaatacatga gaaaacagtt ttcacaggtt ggacaacaga tatggtaggc ttgagagaac 78660

tgagaaaggg aatcaaagga gatcaacttc atcattaacc tgtcttcctt cctggacaca 78720

gtgttggatt gaaggacaag cagatggagc ccagctgacc acagcagtct tgcttaactg 78780

aggagagaga ctggagtctg cgatgcctca ggcagctgat gtgttctagg ctggctaaga 78840

atgagaaggg atttgtggaa gaaaggagct ccaggaatac acacagaagt ctcctcaagg 78900

ctttggctaa atacaaagct gcgtatgcac agggagagtt ttcataaaga aagaacaaca 78960

aagaaaagct acttgggaaa gaacaactgc aggggaacag taagctcaat ggagatgcca 79020

gagctcacat agcactgggg gatatttgaa ttctgaccac tcagaggaga aacacctcac 79080

tacattttgg gcattcagta gagaccaaag aaagctgtat tttgggattg ggatcatctt 79140

attcctagaa tcaaggtgac tccagaaaaa ctccaacaac ccttcttcca agccagtcta 79200

aaaggatcca aatgatctcc aagtaaatta actgcattcc acaagaaaaa aaaaactcaa 79260

ccccccttag aggcaaggga caaatacaag ttgctcagtt atatggcatt cctattgcgt 79320

tacttctatt taaaaattta atagagacac aagaagcttt cactgtgata cataactggg 79380

agaaaaaatc actcaacaca aacaggccca gaaattatag aattgatgac attggtgaga 79440

acatttaaaa tgcacctctg agaactgtgt ttcaggaaaa tgtcagcaaa agctgaccat 79500

gagagaaaca aaagcagaat agcaagagaa aagaaaagaa ccggagagcc aaatgaaaat 79560

taaagaactg agaaaaggta catctctaat gaagaactca ctggatggcc ttatcatcac 79620

tttagacatt acggtaggaa aggtgaccta gaaaataatt caataggagc tacacaaatc 79680

acaggacaga cagacagacc aacagacaga aacacacaca cacacacaca cacacacaca 79740

cacacacaca cacacacaca aagactgaac ctattaatca acagagcctc aagggcatct 79800

aggaaaaatc cacacattta atatatgtgt taggcaagtc acagaaggag aagaaaaaga 79860

tatcatgaca gacattatac ttgaagcgat gatggctcgc aacacgccaa atatacagaa 79920

aacaagaaac tcatagtcaa gaagctaaat gactcaggta tagaatttta aagagcaaaa 79980

ctctatgatt tactgggata tatcatagtt aagttgcctc aattcaaagc taaaaagaaa 80040

aaaagggggt tcctatgaac aacagctttg acagctgttg atctaagacc acagcttaaa 80100

tatctaggca aggaaaagca aataaggcac aaggaaagag gatggaagga aatagtccaa 80160

accaatgaca ttcagtggaa aagaaaatag accaacaaag gagtaaatcc atgaaacaga 80220

aagttaggtt ctttgaaaag tctatatgat tggccaaagt ctggctaaac agatgacaga 80280

ccaaggaggg agcatatcca tcaccatcat gagtaacagg agagagatgc cattgctata 80340

gcatcctcca ggtgtgaaag ctgagaagta gatattgaga tcaactgtat gtaaataaat 80400

tcatgaatgt agatcatgtg gatggattgc ttaggtaaat aacaaatcag caaatcaaac 80460

actgaataga tcatgcagtt ttatagagac ttacagacag cctgacagat aaacatttgt 80520

atgtacgtga aacaatctcc aagacacact tcaaaatccc tctcggttaa tccaaaggaa 80580

tgtatttggc agaaggtaga aggagggtat tctgatcctt tctggtacac attgatgttt 80640

tctctcagtt ttcttataaa gcatagatta ctttgaatgt gttacaataa gaatcataag 80700

ctgtctttga aatgttgaca gttgtttaga agttgaggac catttgtgag tgttatggga 80760

ctttagtgag aatatttcaa atttgcttgt ttacactttg ttacaagaaa acatagaggg 80820

tgccaggtgg tgctgtatct tctccaatct ctggtgacct gtattgtttt ggaatttgca 80880

gtggcctgac caggaactac tgcaggaatc cagatgctga gattcgccct tggtgttata 80940

ccatggatcc cagtgtcaga tgggagtact gcaacctgac gcaatgtcca gtgatggaat 81000

caactctcct cacaactccc acggtggtcc cagttccaag cacagagctt ccttctgaag 81060

aaggtaagaa gcctgcagtc agacaaccat accctcggac attgggataa aaagatttgc 81120

aaaatctttg tgatgcagaa aacttccatg ctgcacagga agtcgaaggt gaagtcatgg 81180

acagccaatg ggaaggaagc ttcagtgcct tctctggggg gaccagagct gggatgttga 81240

gtgccttgtg agggatggtg tctttaaaag gggcacagac cctctaggac actggattta 81300

tcacttccct gttatcaaac gaatcatatt agtgtcctag ccaagatgga tattctaaca 81360

tcctgccaaa cttgtgaaga tataccaagc tcctaagcct gtccagccct ttcttcaagt 81420

aggcagtgtt tattgcagtc ttcagcttta ccattttgaa ggaatgccat ttttgaggct 81480

gttgttcttg agaaacctaa catgtcttca ttagatccgt attgtcctga gactttgaag 81540

cagtacatag ccaccaaatt gtttatctcc ccagcctacc ttcatcttgg gcatgccttc 81600

cacacctagg atttgaggga agggatttct cagtgttctc atccctgctt ctcatggaac 81660

atttatctcc gttgtttttt gagaagaaga gtagtggatg tcagctttct tgtaatgagg 81720

gatcctgggc ccaagattcc ctgtctcccc tcctaggcta taaaattttg gcctgtactc 81780

cttctccctg agaggcaatg tgtctttacc tacaagtcct agatgcaaga tccttttctg 81840

ccccacaccc cagaatctga aggcttttgc tttggaggag cagtggtcta gtgtgcaagg 81900

gtttcatgta taccccccac taacagccaa tcaccaccta tagcctgaac agcttgatgc 81960

atggcaccct ggtctcctgc cttgttctca tgaacaccca gaagaggtgt aagcaaaaga 82020

ccattcacat gagtgtaatt ttgaagtata ggcactctga tctgtttttt gtttgtttct 82080

ttgtttgttt gttttccagg gttgaattaa aatatttatg actacttatt aaatttctag 82140

aatcctataa gtctatttgt atttttattc tacatttcaa tttgcatgct aatatagaag 82200

agtgtaaatt gttaatcctc agattattcc actttgtgtg tcataatttt tttcacattt 82260

cccttttcta ggcaatactg agcttgattt tctcttttaa tttcagcacc aactgaaaac 82320

agcactgggg tccaggactg ctaccgaggt gatggacaga gttatcgagg cacactctcc 82380

accactatca caggaagaac atgtcagtct tggtcgtcta tgacaccaca ttggcatcgg 82440

aggatcccat tatactatcc aaatgcgtat gtctatcatg ttagccataa aaggaacaat 82500

agtcaactaa aatttctctt agctggccca tgctacaagc tcacttccta ggtccaaatt 82560

tctcatagac tcagagtttg tagcaaaatg tctcaggaaa cttacttttg agcaaaaggt 82620

ctgaatgaag agaagtttta ggattgctat ctttcataac aatttgatgg aagcagcagg 82680

atatatggag gtggtgaagt ctcattaatg taaagctaag gagatcaaat gaccaaatgc 82740

tgagacaaag tatcattcca caatgcccac taaaggtcca tgcagtcttt caaccatgca 82800

attctatcat tctatcctcc attccctgaa gtgaaatttg tgtttgccat ttttgacacg 82860

aatcagaagt aacaaattca ggctgggtgc agtggctcag gcctgtgatc ccaacacttt 82920

gggaggacaa gacgggcaga tcaccagagg tcaggagttc aagaccagcc tggctaacat 82980

ggcaaaaccc catctctacg aaaaattaaa aaattagccg gtcatggtgg tgggtacctg 83040

taattccaac tacttgggag gctgaggcag gagaaacact tgagcctggg attcagagtt 83100

tgctgtgagc cgagaacatg ccactgcact ccagcctggg tgacagagca agactcaatc 83160

tcaaaaaaaa aaaaaaagaa gaagaagaag aaaagaagaa gaggaagaag aagaagagga 83220

agaagaagaa gaagaagaag aggaagagga agaggaggag gaggaggagg aggaagaaga 83280

agaagaagaa gaagaagaag aagaagaaga agaagaagaa gaagaagaag aagaagaaga 83340

aaatagaaat gagtgcatat atttatatat gagtactagc ctgtatgaac acactgggtt 83400

ctaagcacca gttttctgaa gggatatggg ttgtcaggca gagtaaaagc aggaatgcag 83460

atgagagtca ggaagtaaac agatgtggtg attaaaatgg gcaggtacat ggacaaaaaa 83520

atgcatgtct gacaaaaact ggcctcttgc cataagtgag tatgaataat atggaaaaac 83580

tgtttgcaca tgttgaacag cagacagtac aacctgagat agtttagaaa gggaaacaaa 83640

taagatcaac cccataatta cccttcctag acttaagggc aaagagtttt aaccaaagca 83700

ttccacagca gtcttgctaa actggggaga gagactggag ttttgtttac taataaaacc 83760

gagattttct aggttaggta ataatgagaa agtatttgtg gagaaaagga gctccaggaa 83820

tacacacaga agtctcttca agtctctggc tgaacagaaa gctgtgtatg cacagaaaga 83880

gtttccagag agaaaggaga acaaagaaca gctactgggg aaagaacaac tgctggggaa 83940

cagtgagctc aatgaagatg ccagagctca catagcactg ggaggtattt gagctctgac 84000

cagcctgagg agagacactt cattgaacat cttgggcatt cagcaaagac cccaaaaaac 84060

catacttcag gagtagaatt aatgcattcc tagaataaag tctactccag aaacacccta 84120

gaaaagctta gaaaccaagt ctaaaaagat ccaaatgatc tccaagtaaa ttaattgcct 84180

gtcagaagaa aacaacctct tcagaggtaa acaacaaaat taaattgctc aattatatag 84240

tatgcacaat gtgtggcata catttaaaaa tttgctaaac atacaaaaag catttagtgt 84300

gacccataac caggagaaaa atcagtcaat acaaatagac ccaaaaatga taaaaataac 84360

agaattggca aggagattta aaatgtatgt atcataattg tgttcaagga tttaaagaaa 84420

gcgtggacaa gaaataaata aatggataat atcaacagaa agaaaaattg taaaaggacc 84480

aaatggagag tcaagaactg aaaaaaaaga catctcttta atgagaaaat cactacatgg 84540

ccttataatc atattagata gtacagatga taaagctaac tagaaaatat tagggtggtg 84600

caaaccatag cacgcttata caaagcctga gaagataaac agagcctcaa ggacatctat 84660

gaaaatatca aaatatttaa tatttgttta aagcaagtca cagaggaagg gaaagagata 84720

ttggaacaga aaaaatactt gaagcagtga tggctgatga ctttctaaat atggaaaaaa 84780

tgataaactc acatagtcaa gaagctcaat ggatcagata taggatttta aaaagtaaag 84840

ctgtatgatt tatttggaca catcataatt aaattgtcca taatcaaaga tagaaagtaa 84900

aatcttattt gaagcccaag ggaaaaaaca tacctttaca tagagtaaca gtgacacaaa 84960

tgactgatgc cttctcatca gaaacaacac aaatcagaaa caatagaata acacctttag 85020

agtggtaaga agaaaaaaag atcaaatcag aaacaacaaa ataacacgtt tagagtggta 85080

aggaggaaaa caagatcaaa tcagaaacaa tggaataaca cctttagagt gtaagaaaga 85140

aaaaaagatc aaatcaggaa caacagaata acgccttcag agtggtaaga aggaaaacaa 85200

gataaaatca gaaacaatga aataacacct ttagagtagt aagaagaaga aaagatcagg 85260

tcagaaaaaa tggaataata tgctaagaag aaaaaaaaag atcaagtcag aaacaatgga 85320

ataacacctt tagagtgaaa agaaggaaaa aaacccagca agcttaaacg ctatgcacag 85380

caaacaattc cactgaaaat gaatgttacg taagtacata ttctgtcctc ctaaaaacaa 85440

agaacaaata aaagaatgtt tcatcagcag gattatgtaa taaaagatgt gaaagaatgc 85500

tatgtaagta gaagaaaaat aataccatat gggaattggc atcaaaacca caaaatacta 85560

tcaaaacaaa aaaactttat tgataaattt aacacaatat gcaaaagaac tataccatgt 85620

atactacata acattggtga gaagaaaatt agaagatcta aataaagaca catcatgctt 85680

atagattaaa aaatccaatg tcacttttca caaaactgat ctttagtttc aacccacacc 85740

caagcagaat tcctgcagtc ttttcttgaa aacctaacag aatgtatatg ctagaatcac 85800

caagacaatc tttaaaaaga ataaaaaact tggaataaaa tcacaagttt gtgggataga 85860

tgcatatggt aatatggaaa ttctcataaa gacacagtaa tcaagacatg tggtattggc 85920

tgggacgctt ggctgtaatc ctaacacttt gggaggccaa gatgagagga ttgcctgaga 85980

tgaggagttg cagacaagcc tgggcaacat agcaagaccc tcatctctac aaatatttaa 86040

aaaaattagc caggtttggt gccatgtgcc tgtagtccca gctattcagg aagctgaggt 86100

gggaggatca ctggagccca tgaggtggag gctgaaatga gccatgattg tgctactgaa 86160

ctttagcctg ggagacagat taaaaccttc cctctctctc tcaaacaaac aaacaaaaaa 86220

tacatagtat tgggcaaaac atatgcaaac aaaaacagaa aagggtcagc ataaatttac 86280

atatatggtc aatttatttt caatacaggt agcaaagcaa tttaatgagg aaattttttt 86340

ccaaaattgg tctgaaacaa ctggatagcc atagaaaaaa actataacaa atgtgacgct 86400

tgaatcctac tgtatgactc aaattaaatt aatttgagat agctcttaga cctcaatgta 86460

acagctaatt ctgaggctga aatataagac tgctatgaaa aagtatagta tcttataacc 86520

ttggagaagg aaaaattttt tgagggaaga accagaaaac actaactgta aaagaaaaca 86580

aatgataatg tggacattca ttgaataaaa acttatgctc accaaatatg actgttaaga 86640

aaataaataa gtaagtaaca cactggaaga aaaacactct catccatata tctgacaaat 86700

ggcctgtatc cagagtatag aaacatttct cccactcact aatcagagga caaacaacct 86760

aatcaaaatg ggcaacaggc ttgaatagtc atttcttagg agaagatgca cacagagcca 86820

acaatcacct gaaaaagtgc acaacatctt agccatcaaa aatcaagagt tataaccctc 86880

ataagatgac actgaacatc cagtgtacat ggatatcatt aagaagacac aataataagt 86940

ggtgtcaccg atttggagct agaatgtgcc actctctcat atgctggtgg aagttcaaaa 87000

tcatacaaca aattaaaaaa tcagtctgat gctttcttat aaagttcgat aaatatgcat 87060

ctatcctaca aacctgtaat tctattcttg aatatttacc ccccaaaatg aaaacataag 87120

tccacaaaaa tctatataaa tattcatagc agctttatgt tttataaact caaaataaaa 87180

actatttcaa tgttttcatc aaaagaaaat gaaaactatt taaatggttt catcaaaaga 87240

aaatgaaaaa agaatttcca gtatatttat acaaaggaat actattcatc aacaaggaac 87300

aagttactga tagtctcaga agcatgaaca aacctcaaaa atatattaag gaaagaagcc 87360

agacgtcaaa gtgtatagtc tgtatgagtc cattcatgtg agtttataga aaacacaatt 87420

tatggtgaaa gaaaccaata gcatttgaca ctggccgtgg gaagagggta gcagagattg 87480

attgagcagc cacacaaggg agtttctggg gtggtgaaaa tgttctgcat tgtgagggca 87540

gtgtgggcta cacaagtata tgtatttatc aaatctcatc cagctacatt taagatctgt 87600

gcatctcact ctatgtgaaa atatactcaa ctgaaaaaca gagcaggtat ctgtttcagg 87660

tgctacatca cttgatacgt ccagttgtgt taaaaaccac tgcctaacat cctcaaatgg 87720

gggatctggg cttgagacta ggtcacatgt gtagagtctc tacagagacc gtgttggatt 87780

cccatgctcc ataatacgtt ccaagttttc tcagacagcc acaggtcatg aatgtgagga 87840

ttctgagagg ttggagcaac gttcttggga ggcataatgg ggaaggcatt ctccaagatt 87900

cctccagcct ggggtcttca cctgctgtgc ctcttactgc attgttttct gactcatcca 87960

tagccacttg accccttcag atcccatagt ctacctagcc gtctcccttt atgccttggg 88020

tcccgctgtt ctttcaactc atcacccatt ccttcagtcc cagagtggct gcagccagca 88080

gaggatggac tgagagcagg agaggaggtc gtgcccatga acccatccta gagaagcagc 88140

atcctgcctg ggagctagtt ttccagggaa gcttttataa gtcctgtaga cccaaaccca 88200

cttgctctac cagatacagt atttatagta atactatttt catgattatt ttatattgca 88260

aatgtagagc atttatgcta cactatgagt aaatagagta agggggctgg catgggaatt 88320

atataatctt ggatgccact tcttccttgg ggaaatgtat ttgagttcca acttacatat 88380

tactatatag tcttatagag agagagacaa agagctagac agacagagat atctttgtat 88440

gtgcattaaa aaatctaaga tacatatttc aaaatctgtg tcatttattc tggaggaaag 88500

tatttggcag aaggtgaaag gaagatattc tgatcctttc ttgtacagac atgtattatc 88560

tcagttttca tagagagcat atactacttt tgatgtttta aaacaaaaat tataatctgt 88620

gatgtgtcca cagttgttta aaagttgaag ctgaagacca tttgtgcttg tggcaatatt 88680

attgtggtat aatgggaata tttcaaaggc acttgttaac actttgttac agcaaaatgt 88740

agagggcgct aagtgccctt gaatattctc ccatctctgg tgacctgtgt tgttttgaaa 88800

tttgcagtgg cctgaccagg aactactgca ggaatccaga tgctgagatt cgcccttggt 88860

gttacaccat ggatcccagt gtcaggtggg agtactgcaa cctgacacga tgtccagtga 88920

cagaatcgag tgtcctcaca actcccacag tggccccggt tccaagcaca gaggctcctt 88980

ctgaacaagg taagaaattt gtggttagac atctatatac tgggatgaaa aaccatggaa 89040

aatcttactg atgcagaagc cttcagtggt acactggagg gttggttgag ggtctgcaat 89100

gtggaggaaa gcctcagcgc cctctctggg ggatccagaa ctgtgatttt tggcacgctg 89160

tgaggaggca gtgtctttag gaagggcacg gtgtctttag gaagggcaca gacccgccag 89220

ggcactggac ttaccactcc cctggttatt aaatgggtca tttcagtgtc ctagccaaaa 89280

tggatattct aacagcctgc caaatatgtg aagatttcca agccaataag cctttccagt 89340

gatttaaagt agactttttt cattgcaatc tacagtttgc agtttcttaa gaacatggcc 89400

tttgagtatg atatcctaga gaaacctaag gagactgcat tatttttcta ttgtcctggg 89460

gctgcatagc aggaggtaac caacgaatgc tgtctctccc tggcctatct cagtctttca 89520

caggctctgt tcacctcagc tttgaagtta gaaatttcta ggtgttcttg cctcttcttc 89580

tcatgaaacc tgcattggca gtgagtctac agaagaagag gaagagaatt ctgctttgtt 89640

acaattcagg actctgggca ctagaagatt ccctatctct cctccaaggg aataagttgt 89700

ttgtctctaa ccctccttga gaaacaatga gtctttgcct gcactcctaa atgtaggatg 89760

atttcctgcc caaattttca aaagattaag ccttttgcct tggtatgagc aatggtctag 89820

ggaaatgcgc aagggtcttg tgtcggcccc tgactgacca ccagtcacct cctacagcct 89880

gcaccaagga atgcattgca ttctggtctt ctgccctgtg gttctcatga aaaccagcag 89940

agattcatat gatggagctg cacatgaatg taatttccaa tgtccagcat tctcctctgt 90000

tctttatctt tagatttaaa aataatgttt ctatgaactt attaaaattc tagaatacta 90060

tgaatctact gggtcttttc acatcctttt gctactagta gaaaaaagaa tagtaataat 90120

tttcagaggc tactgtccag tatgtgacat aaattgtctc ccatgtttct ctgctcatgc 90180

aattactgag tatgatttat tttattttaa tttcagcacc acctgagaaa agccctgtgg 90240

tccaggattg ctaccatggt gatggacgga gttatcgagg catatcctcc accactgtca 90300

caggaaggac ctgtcaatct tggtcatcta tgataccaca ctggcatcag aggaccccag 90360

aaaactaccc aaatgcgtat gtatttgatt aaaaccataa gaggagcaac agccaactca 90420

aatattggtt agaagaccca tgctttaagc tcacttccta gggacaaatt tctcttagac 90480

tcacattttg gcaaaatgtc tcaggacctt tgcttttgag caaagagtct aagagaagag 90540

aaattttagg cctgctattt ttcctaatag ttttatggaa ggagtagaat atacggaagt 90600

ggcgaagtca tattaatgta aagctcagaa gataaatgac caaagcttaa acacagcacc 90660

attccacaat gcccactaaa aatcaatgtc atctttcact cgtgcaattc tgtcattcta 90720

aatttcaatt cccgaaggtt tgtttgccat ttttgtcatg ggtaataagt aaaaaaaaaa 90780

aaattaagat gtgtatatat atatatatat atatatatat acacacacac acacacacac 90840

aaacatctga atatttatat atatgtctga atatttatat acttgtgtat aaaacttata 90900

tttaaatttt tgcataaatt tatatatttt taatatttca ttaaaaatta tattgtttca 90960

ctatgtatgt ctgagtattt ttatatattt taatataaca ttttaaatat ttatatataa 91020

atattcaggt atgtaactga atattcattt acacacacaa atatatgtgt gcatgtgtgt 91080

atatatatat atacccatat atatatatat atatatatat acatatatat atatatatat 91140

atatgtatat atatatatat atatatatat acacacacac acacacacac atacatacag 91200

gtataaacac actgggcctg aagcaccagt ggtctgaaag gacatgtgtt gccaggactt 91260

gaagagcaaa agcaggaagg cggatgagag tcaggaggta cacaaacgct gaaaagtaaa 91320

atggacaagt acatggacaa aaagcaggta taagcataac agccttttgg aagtaaatga 91380

ctataaaata tatgaaaata ctgttttcac aagttgcaca acagatagta gtgtattgag 91440

ataatttaga acagaaaaca aatgtgatca accccataag tgtgctgtat ttcatcatgg 91500

attgaaggaa aaagagatgg agcccaagaa gaccacagca gtcttgatga actgagagac 91560

accagagttt gggattacaa aggcagctgg gattttctac acttggtaat aatgagaaag 91620

aatttgtgga gataaagagc tacagtcatg tacctagaag tcacctcagt gtaatataaa 91680

tctgcatatg cacagggagt gattccacaa tgaaagtagg acaaagaaca gctactgggg 91740

aaagaataac tacaagggaa caatgagttc aatggagatg gcagagctca caaagcactg 91800

ggggatattt gagttcttac cagctagaaa agagacctca ttgcaaatct tgggcattca 91860

gtagagaccc cagaaaagcc actctttgga aacagagttg atgtatttta agagcaaaat 91920

ctactccaca aaaatcctag caaaattgaa aagcaagtca gaaagaccaa aatcctctca 91980

acataaatta gttgcccatc agaagaaagc ttaacctctt cataggtaaa caataaaatc 92040

aaattgctca gttatctggc atccacaata tgtgacataa atttaaaaat ttactagaca 92100

tacaagaagc atttagtgtg atccataacc aggagaaaaa tcattcaata caaatagacc 92160

cagaaatgac agaaatgata gaattagcaa aaacatttaa aatatacata tgatcatttg 92220

atcttgtgat cagatatcac aagagaagaa agagatactt gaacagaaaa aatgcctgaa 92280

gcaatgatgg ctgaaaactt tccaaatatg aagaaaaaaa agctcacaga ttcaagaaaa 92340

ctaatcaatc agaaatatga ttttgaaaag taaaaatgta tgatttactt tggcaaatct 92400

tcttggttaa attgtctaaa atcaaagaaa gctaggaaaa ttttataagc cagaggaaaa 92460

aagattgttt atataaagga acagttacac aaatgactga tgccttctca tcagaaacaa 92520

tgaaagtcag aaacaataaa gtaacatctt taaagtaata gaagaaaaac ccaagaggtg 92580

agggatcgtg gcagacagga ggcaggacta gattgcagct ctggacagag cagcatgcag 92640

aggctcatat tgtgaatttt agccccatat tgactgcaag aacagaccag caatcctgag 92700

aggacccaca gaccgtgtga aggaagcaga ctgctcctgc aggataaggg agacacccca 92760

aatactgtga gttccccaac tgcagaagtg gaaaagggag gccttactcc ctcaaacaca 92820

ccccacaact ggagaagctg aaagtctgtt tgcaggagaa gttcccaact ttacctgggc 92880

ctcagtaaat ttagagagct gagccaagca aaatataggg gtagaggaag cagcagagaa 92940

gacctcagag cttgctggat ccccaagcag ctcattcctg cctggcacca cagagatcca 93000

tcagaagtgt ggccaaagga acagagggta aaactccaca tggaggactg ctctacctga 93060

actttctaac aatttgaaca gggggagaag cctcctggcc agaacttggg ggagggcatg 93120

aatctggttt gcagacttca caggtggggg aaggactaaa gcccttttct ttcacagctg 93180

ggaggtggaa agcctcaggc aagttttcaa gcctgacttt ccccccacct ggaaacagac 93240

ttggagctgt tgcggggttg ggggcatggt gggagtaaga ccagcccttc agtttgcatg 93300

ggtgctgggt gaggcctgtg actgacagct tccctccact tccccgacaa ctcagatgac 93360

tcagcagagg cagccataat cctcctaggt acacaactcc agtgacctgg gaacttcacc 93420

cccacaccat acagaagctt cagtaagacg tgcccaagga aagtctgagc tcagacacgc 93480

ctagtcccac ccccaactga tggtccttcc ctacccaccc tggtagcaga agacaaagag 93540

catataatct ttggagttct agggcccacc cacctctagt ccctctccac actagtatag 93600

ctgatgcagg aggccaacca gcacaaaaat agagcattaa accaccaaag ctaggaaccc 93660

ctatggagtc cattgcaccc tcctccacct ccaccagaac aggcactggt atccacagct 93720

gagagaccca tagatggttc acatcacagg actctgtaca gacagtcccc agtaccagcc 93780

cagagctggg tagacttgct aggtggcaag acccagaaga caggcaataa tcactgcagt 93840

tcagctcaca ggaagccaca tccataggaa aagagggaga gtactacatc aagggaacac 93900

cccatgggat aaaaacatct gaacaacagc cttcagccct accttccctc tgacacagtc 93960

tacccaaatg agaaggaacc agaaaaccaa ccctggtaat atgacaaaac aaggctcatc 94020

acactcccag ttcaccagca atggatccaa accaagaaga aatccctgat ttacctgaaa 94080

gagaattcag gaggttagtt attaagctaa tcagggaggg accagagaaa ggcaaagccc 94140

aatgcaagga aatccaaaaa aaaaaaggta taagaagtaa aaggtgaaat attcaacaaa 94200

atagatagct taataaaaaa acaataaaaa attcagtaga ctttggacac acctttggaa 94260

atgtgacatg ctctggaaag tctcagcaat agaactgaac aagtagaaaa aataaattca 94320

gagctcaaag acaaggactt caaattaacc caatccaaca aagacaaaga ataaaggata 94380

agaaaatatg aacaaagcct tcaagatgtc tgggattatg ttaaatgacc aaatataaga 94440

ataatcgtgg ctcctgagga aaaagacaat actaaaagct tggaaaacat atttggggga 94500

ataactgggg aaaacttacc tggccttgct ggacacctag acatgcaaat acaagaaaca 94560

caaagaacat gtaaatacaa gcagcacaaa gaacacctgg gaaattcatc acaaaaagat 94620

cttagcctag gcacattctc atcaggttat gcaaagttaa gacgaaggca agaatcttaa 94680

gagctgtgag acagaagcac caggtaatgt ataaaggaaa ccctatcaga ttaacagcca 94740

gtttttcagc aggaactgta caagctataa aggattggag ccctatcata gcctcctcaa 94800

acaaaacaat tatcagtcaa gaattttgta tccagcgaaa gtaagcatca tatatgaagg 94860

aaagatacag tcgtttttgg acaaacaaat gctaagagaa ttcaccatta ccaagtcacc 94920

actagaagaa ctgctaaaag gagctctaaa tcttgaaaca aatcctagaa acacatgaaa 94980

acagaatctc tttaaagcat aaatcacaca ggacctataa aacaaaagta caagttaaaa 95040

aacaaaaaca aaaaacaaaa ccaaagtacg gaggcaataa agaatatgat gaatgcagtg 95100

gcacctcaca tttcaatgct aaaattgaat ctaaatggcc taaatgctcc acttaaagga 95160

tacaaaaaga gttggtggct ggcaagatgg ctgaatagga acagctccag tctgccgctc 95220

cccgtgagat caacacatag ggtgggtcat ttctgcattt ccaaccaagg tacccggctc 95280

atctcattgg gactggttag acagtgggtg cagcccacag agggtgacct gaagcagggt 95340

ggggtgtcac ctcacctggg aagtggaagg ggtcagggaa ctccctcccc tagccaaagg 95400

aagccgtgag ggactgtgcc gtgaagacca gtgcattctg gcacaaatac tatgcttttc 95460

ccacggtctt tgcaacctga agaccaggag attcccttgg gtgcctacac caccagggcc 95520

ctggatttca agcccaaaac tgggctggca tttgggcaga cactaagcta gctgcaggag 95580

ttttttttca taccccagtg gtccctggaa tgccagcaag acagaaccat tcacccccgt 95640

gaagaaaggg ctgaagccag ggagctaagt ggtctttctc agtggatccc acccccatgg 95700

agcccagcaa gctaagctcc actggcttga aattcttgct gccagcacag cagtctgaag 95760

ttgacctggg acgctcaagc ttggtgggag gaggggtatc cacaaatact ggggcttgag 95820

taggaggttt tcccctcaca gtgtaagcaa aaccgctagg aagtttgaac tgggcagggt 95880

gcactgcagc ttggcaaagc cattgtagca agagtgcctc tctagattcc tcctctctgg 95940

gcagggcatc tctgaaagaa aggcagcagc cccagtcaga agcttataga taaaactccc 96000

atctccctgg gacagagcaa ctggaggaag gggtggctgt gagtgcagct ccagcagact 96060

tagtttcctg cctgccagct ctgaaaagag caccagatcc cccaacacag cactagagct 96120

ctgataaggg acagactgcc tcctcaagtg ggtcctggtt tcagaagata ataagaaact 96180

cctctgagct aaaggagcat gttctaacac aatgcaagga agctaagaac cttgaaaaag 96240

gtcagaggaa ttgctaacta cagtaagcag tttagagaag aacataaatg accttaggga 96300

gctgaaaaac acagcacgag aacttcatga cacatacaca agtatcaata gcaaaatcga 96360

tcaagtggaa gaaaggatat cagagattga aaatcaactt aatgaagtaa agcgtgaaaa 96420

caagattaag gaataaagaa tgaaaaggaa tgaacaaatc ctccaagtat gggactatgt 96480

gaaaagattg aacctacgtt tgattggtgt acctgaaagt gatgggagaa tggaaccaag 96540

ttggaaaaca ctcttcagga tattatccag gagaacttcc ccaacctagc aagacaggcc 96600

aacattcaaa ttaaggaaat acagagaata ccacattcaa attcaggaaa tacagagaac 96660

accacaaaga tactcctcaa gaagagcaac ctgaagacac ataatcgtca gattcaccaa 96720

ggttgaaatg aaggaaaaaa atgttgaggg cagccagaga gaaagtttgg gttacccaca 96780

aagggaaccc catcagacta acagtggatc ttcctgcaga aactctacaa gccagaagag 96840

agtgggaggc caatattcaa cattcttttt tactattatt atactttaag ttctagggta 96900

catgtgcaca aggtgcaggt ttgttacata tgtatacatg tgccatgttg gtgtgctgca 96960

cccattaact cttcatttac attaggtata tctcctaata ctatccctcc ccactccccc 97020

catcccatga caggccccgg tgtgtgatgt tccccactct gtgtccatgt actctcattg 97080

ttcaattccc acctatgagt gagaacattc ggtgtttgga tttctgtcct tgtgatagtt 97140

tgctgagaat gatggtttcc agcttcatcc acatccctac aaaggacatg aagtcatcct 97200

tctttatggc tgcatagtat tccatggtgt atatgtgcca cattttctta atccagtcta 97260

ccattgatgg acgtttgtgt tggttccaag tctttgctat tgtgaatagt gccgcaataa 97320

acatatgtgt gcatgtgtct ttatagcagc atgatttata atcctttaga tatatatcca 97380

gtaattgtat ggctgtgtca aatggtattt ctagttctaa atccttgagg aatcaccgca 97440

ctgtcttcca caatggttga actagtttac agtcccacca ccagtgtaaa aatgttccta 97500

tttctccaca tcctctctag catctgttgt ttcctgactt tttaatgatc accattctaa 97560

ctggtatgag atggtatctc attgtggttt tgatttgcat ttctctgatg gccagtgatg 97620

gtgagcactt tttcatgtgt ctcttgactg cataaaagtt ttcttttgag aattgtctgt 97680

taatatcctt tgccaacttt ttgatggggt tgtttgattt tttttcttgt aaatttgttt 97740

atgttctttg tagattctgg atattagccc tttgtcagat gggtagattg taaaaatttt 97800

ctcccattct gtagcttgcc tgttcattct gagggtagtt tcttttgctg tgcagaagct 97860

ctttagttta attagatccc attggtcaat tttggctttt gttgctattg cttttggtga 97920

tttagtcatg aagtccttgc ccatgcctat gtcctgaatg gtattgctta ggttttcttc 97980

tagggtttat atggttttag gtctaacatt taagtcttta atccatcttg aattaatttt 98040

tatataaggt gtaaggaagg gatccagttt cagctttcta catatggcta ggcagttttc 98100

ccagcaccat gtattaaata gggaaacctt tccctatttc ttgtttttgt caggtttgtc 98160

atagatcaga tggttgtaga tgtgtggtat tatttctgag ggctctgttc tgttccattg 98220

gtctatatct ctgttttggt accagtacca tgctgttttg gttactgtag ccttgtaatg 98280

tagtttgaag tcaggcagag tgatgcctcc agctttgctt ttttggctta ggattgtctt 98340

ggcaatgcat gctctttttt gttccatatg aactttaaag tagttttttc caattctgtg 98400

aagaaagtca ttggtagctt gatggggatg gcattgaatc tataaattac cttaggcagt 98460

atggccattt tcacaatatt gattcttcct atccatgagc atggaatgtt cttccatttg 98520

tttgtgtcct cttttatttc attaagcagt ggtttgtagt tctccttgaa gaggtccttc 98580

ccatcccttg taagttggat tcctaggtat tttattctct ttgaagcaat tgtgaatggg 98640

agttcatcca tgtccctaca aaggacatga agtcatgtat gggaatgctt gtgatttttg 98700

cacattgatt ttgtatcttg agactttgct gaagttgctt atcagcttaa ggagattttg 98760

gtctgagaag atggggtttt ctaaatatac aatcatgtca tctgcaaaca gggacaattt 98820

aacttcctct tttcctaact gaataccctt tatttccttc tcctgcctaa ttgccctggc 98880

cagaacttcc aacactatgt tgaataggag tggtgagaga gggcatccct gtcttgtgcc 98940

agttttcaaa gggaatgctt ccagtttttg cccattcagt atgatattgg ctatgggttt 99000

gtcataaata gctcttatta ttttgagata tgtcccatca atacatagtt tattgagagt 99060

tcagcatgga gagctgttga attttgtcaa aggccttttc tgcatctatt gagataatca 99120

tgtggttttt gtctttggtt ctgtttatat gatggattac atttattgat ttgcatatgt 99180

tgaaccagcc ttgcatccca gggataaagc caacttgatc atggtggata agctttttga 99240

tgtgctgctg gattcggttt gccagtattt tattgaggat ttttgcatca atgttcatca 99300

tggatgttgg tctaaaattc tcatttttgt tgtgtctctg ccaggatttg gtatcaggat 99360

gatgctggcc tcataaaatg agttagggag gattccctct ttttctatga ttggaatagt 99420

ttcagaagaa ttggtaccag ctcctctttg tatctgtggt agaattcggc tatgaatctc 99480

tcctggactt tttttggttg gtaggctctt aattattgcc tcaatttcag agcctgttat 99540

tggtctattc aaggattcaa tttctttctg gtttagtctt ggtagggtgt atgtgtccag 99600

gaatttttcc atttcttcta gattttctag tttatttgca cagaggtgtt tataatattc 99660

tctgatggta gtttgtattt ctgtgggatt ggtagtgata tcccctttat cattttttat 99720

tgcatctatt tgattcttct ctcttttctt ctttattagt cttgctagtg gtctatcaat 99780

tttgttgatc ttttcaaaaa accagctcct ggattcattg atgttttgaa ggtttttttg 99840

tgtctctatc tccttcagtt ctgctctggt cttagttatt tcttgccttc tgctagcttt 99900

ttaatgtgtt tgctcttgct tctctagttc ttttaatggt gatgttaggg tgtcaatttt 99960

agatctttcc tgctttctct tgtgggcatt tagtgctgta aatctccccc tacacactgc 100020

tttaaatgtg tcccagagat tctggtatgt tgtgtctttg ttgtcattgg tttcaaagaa 100080

tatctttatt tctgccttca tttcgttaca tacccagtag tcactcaggt gcaggttgtt 100140

cagtttccat atagttgagc agtttttaat gagtttctta atcctgagtc ctagtttgat 100200

tgcactgtgg tctgagagac agtttgttat aatttctgtt cttttacatt tgctgaggaa 100260

tgcctcactt ccaactatct ggtcaatttc agaataagtg cgatgtggtg ctgagaagaa 100320

tgtatattct gttgatttgg ggtggagagt tctgtagatg tctattaggt ctgcttggtg 100380

cagagctgag ttcaattcct ggatatccat gttaactttc tgtctcattg atctgtctaa 100440

tgttgacagt ggggtgttaa agtctcccat tattattgtg tgggagtcta agtctctttg 100500

taggtctcta aggacttgct ttatgaatct aggtgctcct gtattgggtg catatatatt 100560

taggatagtt agctcttctt gttaaattgg tccctttacc attatgtaat ggccttcttt 100620

gtctcttttg atctttgtta gtttaaagtc tgttttatca gagactagga ttgcaacccc 100680

tgcttttttt gttgttttcc atttgcttgg tagatcttcc tccatccctt tattttgagc 100740

ctatgtgtgt ctctgcacgt gagatgtgtc ttcagaatac agcacactga tggatcttga 100800

ctctttatcc aattttccag tctgtgtctt ttaattggag catttagccc atttacattt 100860

aaggttaata tttttatgtg tgaatttgat cctgtcatca tgatgttcgc tggttatttt 100920

gctcattagt tgatgcagtt tcttcctagc atcgatggtt tttacaattt ggcatgtttg 100980

tgcagtggct gataccgatt gtttctttcc atgtttagtg cttccttcag gagctcttgt 101040

aaggcaggcc tggtggtgac aaaatctctc agcatttgct tgtctgtaaa ggattttatt 101100

tctccttcac ttatgaagct tagtttggct ggatatgata ttctcagttg aaaattcttt 101160

tctttaagaa tgttgaatat tggctgccac tctcttctgg cttgtagagt ttctgctgag 101220

agatctgctg ttagtctgat gggcttccct ttgtgggtaa cccgaccttt ctggtgaatc 101280

tgacaattat gtgtcttgga gttactcttc tcgaggagta tttttgtggc attctctgta 101340

tttcctgaat ttgaatgttg gcctgccttt gtaggttggg gaagttctcc tggataatat 101400

cctgaagagt gttttccaac ttggttccat tctcctcgtc actttcaggt acaccaagca 101460

gatgtagatt tggtcttttc acatagtccc atatttattg gaggctttgt tcatttcttt 101520

ttactccttt ttttctctaa acttctcttc tcgcttcatt tcattcattt gatctttaat 101580

cactgatacc ctttcttcca cttgattgaa tcaactactg aaacttgttc atgtgtcacg 101640

tagttctcgt gccatggttt tcagctccat tagatcattt aaggtcttct ctatgctgtt 101700

tattttagtc tgccattcat ctaaactttt tcaaggtttt tagcttcttt gcaatgggtt 101760

cgaacatcct tctttagctc ggagaaattt gttattacag atcgtctgaa gccttcttct 101820

ctcaactcat caaagtcatt ctctgtccag ctttgttctg ttgctcgtga ggagctgcgt 101880

tccttcggag gagaagaggc accctgattt ttagaatttt cagctgttct gctctggttt 101940

ctccccatct ttgtggttta tctacctttg gttcttgatg atggtgatgt acagatgggg 102000

ttttggtgtg gatgtctttt ctgtttgtta gttttccttc taacagtcag gaccctcagc 102060

tgcaggtctg ttggagtttg ctggaggtcc actccagtcc ctgtttgcct gggtattacc 102120

agtggaggct gcagaacagc aaatattaca gaacagcaaa tgttgctgcc tgattcttcc 102180

tctggaagct tcatctcaga ggggcaccca gctgtatgag gtgtcagttg gcccctactg 102240

ggaggtgtcc cccagttagg ctactcgggg gtcacggacc cacttgagga ggcagtctgt 102300

ccattctcag atctcaaact ctctgctggg agaaccacta ctctcttcaa agctgtcaga 102360

cagggatgtt taagtctgca gaagtttctg ctgccttttg ttcagctatg ccctgccccc 102420

agaggtggag tctacagagg caggcaggtc tccttgagct gtggtgggct ccacccagtt 102480

tgagcttcct ggtcgctttg tttacctact caagtctcag caatggcaga cgcccctccc 102540

ccagctttgc tgccgccttg cagttcggtc tcagactact gtgctagcag ttcaatctca 102600

gactgctgta ctagcagtga gcaaggctct gtgggcatgg gaccctctga gccatgtgca 102660

ggatataatc tcctggtgtg ccgtttgcta agaccattgg aaaagtgcaa tattagggtg 102720

ggagtgtccc gattttccgg gtacatctgt catggcttcc cttggctagg aaagggaatt 102780

ccctgacccc ttacacttcc cgggtgaggc aatatcccgc cttgcttcgg ctcactctcc 102840

gtgggctgca cccactgtct gacaagcccc ggtgagatga acccagtacc tcagctggaa 102900

atgcagaaac cacccatctt ctgctttgct catgctggga actgtggact ggagctgttc 102960

ctattcggcc atcttgaaac ctcccctctc tcacgatcac aaggtcccac aataggccgt 103020

ctgcaggctg aggagcaaga aaagccagtc tgaattccaa aactgaagaa attggagtct 103080

gatgttcaag ggcaggaaac atccagtgcc aaagaaagat gtagaatatt caacattctt 103140

aaagaaaata attttcaacc tagaatttca tatccagcca aactaagctt tataacaaag 103200

gagaagtaaa atcctttaca aacaagcaaa tgctgaggaa ttttgtcaac accaggcctg 103260

ccttacaaga ggtcctgaag aaaacactaa atatggaaag gaaaaaccag taacagctac 103320

tgcaaaaaca taccaaattg taaacaccat caacactata aagaaactgc atcaactaat 103380

gggcaaaata gccagctagc atcataatga caggatcaaa ttcacacata acaatattaa 103440

ccttaaatgt aaatgggcta aatgccccaa ttaaaagaca cagactggga aattgaataa 103500

agagtcaaga cccattggtt tgctgtgttc agaagaccca tctcagggtg aaaagacata 103560

catgggctca aaataaagaa atgaaggaat atttaccaag caaatggaaa gaaaaaaaaa 103620

gcagcggttg caatcttagt ctttgatgaa acagacttta aaccatcaaa gatcaaaaga 103680

gacaaaggag ggcattacct aatggtaaaa gtatcaatgc aacaagaaga tctgactgtc 103740

ctacttatat atgcacccaa tacaggagca cccagattaa taaagcaagt tcttagagac 103800

ctacaaagag acttagactt ccacacaaaa atagtgggag actttaacac cccacagcca 103860

atattagatc gacgtgacag aaaattaaca aggatattca ggacgtgaat tcagctctgg 103920

accaagctga cctaatagac atctacagaa ctcgacacca caaatcaaca gaatatacat 103980

tcttctcagc accacattgc acttattcta aaattgacca cataattgga agtaaaacac 104040

ttctcagcaa atgccgtaga atggaaatca taacaaacag tctctcagac caaagtgcaa 104100

tcaaactaga actcaggatt aataaactca ctcaaaacca cacaactata tggaaactga 104160

acaacctgct cctgaattac tactgggtaa ataacaaaat taaggcagaa gtagataagt 104220

tcttagaaac caaagagaac aaagacacaa tgtgccagaa tctctggtac acagctaaag 104280

ccatgtttag agggaaattt atagcactaa atgcccacag gagaaagcgg gaaagatcta 104340

aaatcaacac cctaacatca caattcaaag aaccagagaa gcaagagcaa acaaatacaa 104400

aagctagcag aagacaagaa ataactaaga tcagagcaga actgaagggg ataaagacac 104460

gaaaaccctt taaaaaatta ataaatccaa gagctggttt tttgaaaaga ttaacaaaat 104520

acatagaagc ctagccagac taataaagaa gaaaatagag aagaatcaaa tagacacaat 104580

aaagaataat aaaggggata tcaccaatga tgccacagaa atacaaacta ccatcagaga 104640

atactttaaa cacctctatg caaataaaat agaaaatcta aaagaaatgg ataaattcct 104700

ggacacatac accctcccaa gactaaacca ggaagaagtc aaatccctga atagaccaat 104760

aacaagttct gaaatcgagg cagtaattaa tagcttacca accaaaaaaa gcccagacca 104820

gagggattaa cagtcaaatc ctaacagagg tacaaagaag agctagtact attccttctg 104880

aaactattcc acacaataga aaaagaggga ctcctgccta actcatttta tgaggccagc 104940

atcattctga taccaaaacc tggcagagac acaacaagaa aagaaaattt caggccaaca 105000

tccctgatga acatcaatgt gaaaatcctc aataaaatac tggcaaactg aatccagcag 105060

cacatcaaaa agcttatcca ccatgatcaa gttggcttca tccctgggat gcaaggctgg 105120

ttcaacatat tcaaatcaat aaacataatc catcacataa acagaaccaa tgacaaaaac 105180

cgtatgatta tcgcaataga cgcagaaaag gcctttgata aaattcaata cccaatcatg 105240

ctaaaaactc ttaataaact aggtattgat ggagcatgtc tcaaaataat aagagctact 105300

tatgacaaat gcatagccaa tatcatactg aatgagcaga agctggaagc attccctttg 105360

aaaaccagca caagacaagg atgccctctc tcaccactcc tattcaacat agtattggaa 105420

attctgtcca gggcaatcag gcaagagaaa gaaataaagg tattcaagtg ggaagagagg 105480

gagtcaaatt atttctcttt gcagatgaca tgattgtata tttagaaaac tctatcatct 105540

cagcccaaaa tctccttaag ctgataagca acttcagcaa agtctcagga tacaaaatca 105600

atgtgcaaaa atcacaagca ttcctataca ccaataagag acacagagcc aaatcctgag 105660

tgaattccca ttcacaattg ctacaaagag aataaaatat acctaggaat ccaacttaca 105720

agggatgtga aggacctctt caaggagaac tacaaaccac tgctcaagga aataagatag 105780

gacacaaaca aatggaaaaa cattccatgc taatggattg gaagaatcaa tattgtgaaa 105840

attgccatac tgcccaaagt gatttataga ttcaatgtta tccccatcaa gctaccattg 105900

atttcttcac ataattagaa aaaactactt tcaatttcat atggaataga aaaagggcct 105960

gtatatccaa gacaacctaa gcaaaaagaa caaagctgga ggcatcatgc tatctgactt 106020

caaaatatac tacaaggcta cagtaacaaa aacagcatgg tatggtactg gtaccaaaac 106080

agatatatag accaatagaa cagaacagag gcctcagaaa taacaccaca catctacaac 106140

tattggatct ttgacaaact ggacaaaaat aagcaatggg gaaaggattc cctatttaat 106200

aaatggtgtt gggaaaactg gctagccata tgcagaaaac tgaaactgga tcccttcctt 106260

acaccttata cacaaattaa ctcaagatag attaaagaat taaatgtaag acctaaaacc 106320

ataaaaaccc tagaagacac tttgggaggc cgaggtggat ggatcacgag gtcaggagat 106380

cgagaccatc ttggctaaca cagtgaaagc ccatctctac taaaaataca aaaaattagc 106440

tgggtgtggt cgtgggcacc tgtagtccca gctacttggg aggctgaggc aggagaatgg 106500

catgagctga ggaggttgag cttgcagcaa gccaagattg tgccactgca ctccagcctg 106560

ggcaacagag tgagactcca tcaaaaaaac aaaaacaaaa acaaaaaatc aaaccctaga 106620

agaaaacata ggcaatacca ttcaggacat aggcatggga gaagacttca tgactaaaac 106680

agcaaaacca atggcaacaa aagccaaaat ttacaaatca gatctaatta aaataaagag 106740

cttctgcaca gcaaaaaact ctcatcagag tgaaaaagca acctatggag aaaaattctg 106800

tggtctagcc atctgacaaa gggctaatgt ttagaatgta caagcaactt aaacaaatgt 106860

acaagaaaaa aaaaacaacc ccatcaaaaa gtgggcaaag gatatgaaca gacacttctg 106920

acaggaagac ctttatgtgg ctgacaaaca tgaaaaaagc tcatcatcac tgttaattag 106980

agaaatgcaa atcgaaacca caatgagata ccatctcatg cccgttagaa tggcgatcat 107040

taaaaagtca ggaaacaaca gatgctgaag aggatgtgtg gagaaagagg aacacattta 107100

cactgttggt gggagtgtaa attagttcaa ccattgtgga agacagtgcg gtgattcctc 107160

aaggatctag aaccagaagt accatttgac ccagcaatcc cattactggg tatataccca 107220

aaggattata aatcattcta caataaagac acatgcacac gtatgtttat tgtagcacta 107280

ttcacaatag caaagacttg gaaccaactg aaatgcccat caatgataga ctggataaag 107340

aaaatgtggc acatatacac tgtggaatac tatgcagcca taaaacagga tgagttcatg 107400

tcttttgcag ggacatggat gaagctggaa accatcattc tcagcaaact aacacaagaa 107460

cagaaaacca aacaccatat gttctcactc ataagtgtga gttgaacaat gagaacacat 107520

ggacacagga aggggaacat cacacacagg ggcctgttgg ggagttgagg ctaggggagg 107580

gattggatta ggagaaatac ctaatgtaga tgatgggttg ctgggtgcag caaaccacca 107640

tgacacgtgt atacctatgt aacaaaccca cacattctac acatgtatct cagaacttaa 107700

agtataataa taataagata cagaactgca gaatgaataa gaactcacca accatctgct 107760

gccttcagga gactcattta agacataagg actcacataa acttaaagta aatgggtgga 107820

aataataata agtggtgtca ctgatgtgga ggtagattat aaaactctta tcatatgctg 107880

gtggaagatc aaaatgataa aacgaattaa aaaatcagtc agatggtttc ttaaaaagtt 107940

ccatcaatat gcctctatct tacaaacctg caattctatt cctgaatctt tatcccaagg 108000

aaatgaaaaa gtaagtccac aaagagttct atatgaatat ttataggagc tttatttatt 108060

ataattcaaa ctgtaaaaat aatttcaatg ttcatcaata acaaaatgaa aaaataattt 108120

gcaacctact ggtacacttg aatactattc agcactgagt atcttaaata gcatggatgg 108180

agctcaaaaa tatactcagg aaagaagcca tgtatattct gtatgagttc atttacatga 108240

gatcatttac atttcctcca aaagaggaaa aactaatttc tgttgaaaga aaccaatgta 108300

tttgcctctg gcagtggtaa gggggtagca cagattaatt gggtagggac tcaagagagt 108360

ttctggggtc acagaaatgt tccgtgtggt gatgggagtt tgggctccac aggtataggt 108420

gttgatccaa aatcatcaaa aaaacaacat tgcagatctg tgcatctcac tctgtgggaa 108480

agtatatctc aactgtaaaa agggcagaaa ttgcttttaa acgctcagcc ttttagcaca 108540

tccagttgct tggagaacca gcttactcaa atgggggtct aggctggaga ctaggtcaca 108600

ggcatagagt ctctaaactt tcccatggca cataatacgt ttcaggtttt ctcagagagc 108660

tgcaggttag taatctgagg attctgacaa gttgggtcaa cgttcctagg aggcatgaat 108720

gggagtgcat tctctaagat ccctccaccc cagggtcctt gctttctgtg cctcttactc 108780

cattgttttc tgactcctct gtagccactc gacctcttca gatcccattg tctacccagc 108840

catcgccctt tatgacttgg gtcccactgt tctttcatct catcctccat tccctcagtt 108900

tcggagtggc tgccgctagc agaggatgga ctgagagcag gagaggtggt cctgcccagg 108960

aacccatcct agagaaatgg catcctgtct gggagctagt tttttagggc aggttttata 109020

agtcttgtaa agccagacac acttgatcta cctggtatgt tatttacagt aatactattt 109080

tcataattgc ttttcactct aaaagtagag ccttttagct acactgtgag taaataaagg 109140

ggctggcctg ggaatggtat catgttggat gttgtttctt ccctgaagta atatatatca 109200

gttacaattt acatgttact gcagagtcct agagagagac acagagaatg agacagatac 109260

caatacattt ttatgtgcat taaaaaaatc taaggccagg cgcagtggct cacacctgta 109320

atcccagcac tttgggaggc cgaggtgggt ggatcacgag gtcaggagat tgagaccatc 109380

ctggctaaca cggtgaaacc ctgtctctac taaaaataca aaaaattagc caggcgtggt 109440

ggcgggcgcc tgtagtccca gctactcagg agactgaggc aggagaatgg cttgaaccca 109500

ggaggcagac cttgcagtga gccgagattg cgccactgca ctccagtctg ggcgacagag 109560

cgagactccg tcacaaaaaa aaaaaaaaat ctaaaatgca ctcttcaaaa tctatgtcat 109620

ttattctgga ggaatgcagt tggcagaagg aggaagatat tccgaatttt tcttgtatac 109680

atttatgtat gatctcagtt tttttatgga tcatagacca attttgatat tttaaaataa 109740

aaattataat ctatcttgga aatttacatg gttctttaga acttgaggac cgtttttgct 109800

tttcggaata ttattgtacc taaaatggga atattacaac gtcacttttt aacactttgt 109860

tataacaaag tttagacagc gctgggtgcc cctgaatttt ttcccgcctc ttgtgacctg 109920

tgttgttttg gaatttgcag tggcctgacc gagaactact gcaggaatcc agattctggg 109980

aaacaaccct ggtgttacac aaccgatccg tgtgtgaggt gggagtactg caatctgaca 110040

caatgctcag aaacagaatc aggtgtccta gagactccca ctgttgttcc agttccaagc 110100

atggaggctc attctgaagc aggtaagaag tctgtggcca gatatctaca catttgaaca 110160

ttgggatgaa aagagatgga aaatctgact gatgcagaag ccttccatgc tacacagaaa 110220

cttgagggta tggcaggtgg aaagaagcct cagcactctc tctggtggag caatttttgg 110280

cgcaacgtgc gtgggcggtg acttcaggaa tggtgcaaac ccacctgggc acttgactta 110340

ccactcactt tgttatgaaa ggggttatct cggtgttcca gacaaaattc caattctaac 110400

atcaggccaa atttgtgcca aatttcacac tagtgagtgt ttccaggcat ttattaaaat 110460

ggacagtgtt cattgcaatc ttcagcattg cagttgctga ggtatgtggc cgctgagttt 110520

gtcatcctgg ggaaacctaa tatgatgata tttattccat ctaatcctgg ggctatttgg 110580

cagtaaatac cacagaatac actatttctc tggcttattt cagtcttagg taggctctgc 110640

acacctatgc ttggaaggca ggaatttctt ggtgttcttg tgccttcttc tcatggaacg 110700

tgcatctttg gtgtgtgttg agaggaaggg tagtagactt ctgctttgtt gcaatgcagg 110760

atgctggaac aagaggattc cctgtctcta ctgtaaggga ataagatttt agcctccatc 110820

cttctctaag aagcaatgtg tctttgcctc caagtactag atgcaggacc atgaactgcc 110880

ccgtccacca gaagcttaag gctttggctt ttcaggagca atcatctagg gaactgtgca 110940

gggttttcat gtctgtcccc tactgacagc caatcaccat acagcctgca taacctaatc 111000

catcatcgtc tggtttcctg cctcattgtt ttcatgaaca accagtagag agccatacga 111060

aagagcttgc acatgagtct ttgttccaat tgtaagagca ctgataggtc cttttcccac 111120

caggttttga atataaaatt tctaagaact tattaaaata ttagaatgtt attaatctat 111180

tgtttttgct tcagcatgtc cttctgcttg tgagtatact aaagagaaca gtcataattc 111240

tgaaactact gtcctgtttg tgtcataaat tgcttcacat gtttctgcat actagtagtt 111300

actcagcttg attttgtcta ttttcagcac caactgagca aacccctgtg gtccggcagt 111360

gctaccatgg taatggccag agttatcgag gcacattctc caccactgtc acaggaagga 111420

catgtcaatc ttggtcatcc atgacaccac accggcatca gaggacccca gaaaactacc 111480

caaatgagta tgtctttgat gttacttgta agaggagcaa cagccaactt aagttcctcc 111540

tagaagagcc ttgcttcaag ctaacttgtt aggacaaatt tcccttagac ccagaaggtg 111600

tgtcaaaatg tccagacaac tttgcttttg atcaaagagt ctgagagaat aggtatttta 111660

ggcttgctat cttttctaat agtctgatgg aagcagaagg ctacatggag ctgatgaggt 111720

ctttttaata taaagctcaa gagatcaaat gatcaaatac ttagagtgcc attctacaag 111780

gctcataaaa gatcaatgca ctctttcacc catgcaattc tatcattcta acctcccttc 111840

tctgaaatga aggctttttg ccatttttgt catgggtcac aagtaaataa ttcacatgta 111900

tatgagtata tatataacca ggtgtgttta ttcagactag tatgtatata tatacatata 111960

tatgttcata taagttagta ttcatatata tgttcatata tatatgttca tacagactag 112020

tattcatata tatatacata tatatataca cacacatata tatatatata tatatgttct 112080

agggaaacat gcaaggtttt tatgtctgtc cctgactgat gaccaaatac cctatagcct 112140

gcacagctgc aagctgtata gccatacaat ttgcaggaca cacacacata cacacacaca 112200

cacacacaca cacacactaa catataatat aatataatat aatataatat aatataatat 112260

aatataatat aattaatata tataaacctg tgtgaacaca ctgggttcta agctccagtt 112320

ttctgaaggg atatgggttg ccaggagagg aagagcaaaa gcaagaatgt agatgagaat 112380

taggaagtaa acagatatgg agattaaaat gggcaggtac atggacaaaa aaccaggtct 112440

gacaaaaact ggctttctgc cataaatgac tataaaagat attaaaaaac actttccaca 112500

tgttggacaa gagacagtac aggactgaga taatttagaa aaggaaatga atgagcgcaa 112560

ctccgtaact attatgactt tcttcctgga gaaccttcct ggactgaagg gcaaggaatt 112620

ggagccaaag ccaaccacag cagtcttgct gaactgagga aagagactgg agtttgggat 112680

agctaagaaa atgtgtattt tctatgctag gtaataatga gaaagaattt gtggtgaaaa 112740

ggagctgaag gaatatgcat ggaagtctaa tataaactgc atatgcacag ggagaaattc 112800

tacaaagtgg gacagagaac cactactggg gaaaggacaa attcagggaa acagtgagct 112860

caatggtgac gccagagctc acgtagcact gggggatacc ggggttctga tcagcccgag 112920

gagagacacc tcattgaaca tctcgggcat tcagtagaga ccccagaaaa gtcatacttt 112980

aggagtagga tttatgcctt cttagaataa agactacccc agaaacaccc tagtaaagct 113040

taaaaaccaa gtctaaaagg acccaaatga tctccaagta aattaactgc ctgacagaag 113100

aaaactcaac catcactgga ggtaaataac atgattacag tgctctgtaa tgttgcattc 113160

acaaggagtg acatcattta aaaatttatg aggcaggaaa aagcaattag tgtgatccat 113220

aactaggaga aaaaccagtc aatacaaata gaccaagaaa tagtagaaac gatggaattg 113280

acaaagaaat taaaactgta tatatgataa ttgtgttcaa agatttaaag aaaacatgaa 113340

catgagggaa acaaatgcag aatataaaaa aaagcaaatg cgtaaaacaa ccaaatggaa 113400

attaaagaac tacaaaaaag tataacctta ataaaatact cactggatgg ccttaatatt 113460

agtttataca ttacagaaga aaaagtgaac cagaagataa ctcaatgaaa gccatacaat 113520

ctgtaagaca cacacacacg cacacgcgcg cgcgcgcaca cacacacaca cacagagaga 113580

gagagagaga gaaagagaga gagagaaagg ctgaaaaaaa taaatagaac cttaaggata 113640

tcagtgaaaa tagcaaaaga tttaatatat gggtaaagca agtcacagaa ggacgggaag 113700

gagatattgg gacagaaaaa aatactcaaa gcaatgatgg ctgaagactt tacacgtatg 113760

aagaaaatga taaactcaca gtcaagaagc tcaatgaatc agaaatagta tttttaaaag 113820

caaaactcta tgatttactt gggtacatta tagataaatc gtccaacatc aaagataaca 113880

aggataatct tataagccag aggaaaacaa tatcatttac atagagggac agtaatgaaa 113940

gtgaccgatg ccttctcctt ggaaacaatg gcataacatc tttaaagtga taaagagaaa 114000

taaaaacaga tcaacctagg acgacatgtc cagccaaaac aaacaaataa acaaaaaaac 114060

cctttaaaat aaacgtgatg taaatacgta ttctgccacc tccagaggaa acaagcaaaa 114120

aaacaaaaga atgtttccaa ggcaggcttc tgtattaaaa gattttaagg aaagttattc 114180

aggtagaaga aaaataatac cagatgggaa ctttaatcca tactaagtaa tgaagagccc 114240

tggaaatggc aaatggcaat gtcaatataa aatactctta tttatctaat ttttaaatgt 114300

atttaaagga caatttgtga tattaattaa aataatagga atatattgtt gtttcaacgt 114360

atgtagtagt aaaattcata aaaacagtag cacaaataat gcagatgata actggaagta 114420

tactgttaat gagttttttg cattatccat gaagttatat aatattaata gatggttgaa 114480

tgtgatagtt taaggtggga tattataaat cctaggacaa ccaaaaaaat ttaaactgag 114540

aggaatggat agtaagagga atagtccttt tatgcaaaag aaggaagaaa aagaggaata 114600

aagaatataa aagatatggt gtaaacagaa aatacatagc attattgtag acacaaactg 114660

aactacctta tgagtatatt aaatataaaa ggattaagca ttacaaataa aaggcagaga 114720

ttgtaaattg aataaaaacc acagctaagt gtgttctttt tagaataaat actctttaag 114780

tgtaaagatc tactttaaac accaaaatat gaaaaaggat atataccatg aaaacctgaa 114840

tcataaataa gctggagtgg tgattaatgg atgcaggcac tcctaaagac taataagtga 114900

atgtggtcaa attgaagaaa caaaagtata tacgtgctca atgtgcaaaa actttttctg 114960

tatacatgct atgatccttt ggaaaattaa agttttaaag caatatcact gacaatagta 115020

tcaaaaccaa aaaatattta gtgataaatt tcacacacta tgctcaagga ctatacacct 115080

tgcactagaa aacaatgttg aggaaagaat taaaagatct aaatatacac catgcttata 115140

gattaaaaga ctccatatca gttctcgtga aattgatctt tggatgaaac ccacacccaa 115200

gcactattgc aacagtcctt ttttggaaaa aaaaattgga ggacttatat accttaatat 115260

aaagacttat aaaagtacag gaatcaagac atgtggtatt ggcctggccc cttggctcat 115320

gcctgttacc ccaacatttt gggaggctga gtctggagga tggcttgagc ccagatgttc 115380

aagaccagcc ttagcaacag agtgagaccc tctctctaca aaaaataaac aattagatcg 115440

atgtgatgac ttgcacatgt agtttcagct actcggaatg ctgaggtgag aggattgctt 115500

gactcaggag gtctagccat gagtgagcat tgatcatgcc tctgcattcc agcctggatg 115560

atggaatgag acactgtctc aaaaaaaaaa aaaaaaaagg atatgtgtta ttggccaaaa 115620

aagtatgcaa acctaaaaag ggatggccca ccaccagacc cacatacata tatggtaaat 115680

ggattttccg tatagatggc aaagcaattc aatggagaca aaaatgtttt acaaaatcat 115740

tctgaaccat ttggatatcc atgatacaaa acaaaagcag aacttgactt ttgcttttca 115800

tctcaaatta ttttgatatc tcttccacct aagtgtcaga gctaaaactg aacctgaaat 115860

atgaaagttc catgaaaaaa tataaaatct tcacaacctt ggagaaggca aacttttttg 115920

aggcaggagt ctgtaaacac tcactataaa ataaaacaaa ttataatgtg ggctttcatg 115980

aaaactcatg cttaccaaaa gtcattgtta agaaaataaa taggcaagta acacatgaga 116040

agaaaaatgc tctctgtcca tatatctgac aaatggcttg tgtccagaat ataggaacat 116100

ttctcccact cactaaacag aggacaaaca actaatgggc aacagattga ataggcattt 116160

cttggggata gatagatgta cacatagcca ataagcacct gaaaaaatgt ccagtatctc 116220

agccatgaaa aataaagagt tataatcatc atgagatgtc accaaacacc caatggacat 116280

ggatattatt aagaagacac cacagtaact gatgtcactg atgtagagca aggatgtgaa 116340

actctctcat atgctggtga aagtgcaaaa tgatacaacc acttttgaaa tcagtctgat 116400

agtttctcca aaagttcaat aaatgcactt ttaccctaca aacctgcaat cctgtttgtg 116460

aatatttacc ccacagaaat ggaaacataa gtccacgaag acatctccaa gaatattcat 116520

agcagcttta ttttttataa ccccaaactg tagacaattt caatgtcaat caataagaaa 116580

atgaataaat aatttgtgaa ctagtcatac aatggcatac tgttcagcaa taaaagggag 116640

catgtttttg atactctcaa atagtatgga agatgctcaa aaatattaca ttaaagaaag 116700

atgccagata acaaaaatga acattatgta tgagtctatt gatgtaaggt tccagaaagg 116760

taaaactaat ttctggtgaa agaaaccaat atcatttgcc tctggccatg ggaagagagt 116820

agcagagatt gattgagcag taaaacgaag tttttttctg gggtgatgta aatgtcctgt 116880

attgtgattg aagtgtgagt tacacaagtg tacatgttca tcagaagtca tcaaactaca 116940

tctaagatct gtgcatttga ctatacatga aaatatacct cagttgaaaa tagatcaata 117000

acctccctca tatactatac ttgctaacac agccagctgc ttggagaacc agcttgctgg 117060

aatggagaat ctgggcttga gactgggtca catgtataga gtctctacag agacaatgtt 117120

gcattcccac ggtacataat acatttcaag gtttctcaga cagccacatg tcatgaatgt 117180

gaggattctg agaggttgga gcaacattcc tgggaggaac gaaggggagc acattctcca 117240

agatccccca ccaccggggt cctcaccggc tgtgcttttt tttttttttt tcttgacaga 117300

gtctcgctct gtcgccaggc aggagtgtaa tggcccaatc tcggctgatt gcagcctcca 117360

actccagggt tcaagagatt ctcctgcctc agcttcatga gtagctggga ctacagatgt 117420

gcgccactgc gcccagctaa tttttgtatt tttagtagag acggggtttt gccatgttgg 117480

ccaagatggt ctcgctctgt tgacctcgtg atccacccgc cttggcttcc caaagtgctg 117540

ggattacagg cgtgagccaa agcacccagc ctgtgcctct cacttactca attgtttttc 117600

tgaaccctcc atagctggtg gaccttttca gatcccatag tctagccagc cctctcactt 117660

tatgccttgg gtcccactgt tccttcatct catccccctt ctgtcagtcc cgcagtggct 117720

gtggccagta gaggatggac tgagagtagg agaggaggtt ctgcccagga acccatccta 117780

gagaaacagc atcctgcctg ggacctagtc ttccaggtca gcttttataa gtcttttaga 117840

ctcaaactca cttgacccac ctgaagtggt attgacaata atgctatttt catggttgtt 117900

tttcactgta aatgcagagc cttttagcta cacgactagt acagagagta agggaggctg 117960

gcctgggaat gatatcatct tggatggcat ttcctccttg gagaaatata tgttagttcc 118020

aactcacatg ttactataca gtcctgtaga aagagataca gagagttaga caggtataga 118080

cgcatttgta tatgcataac aatctataag acacacatca aaatccgtat accggttcct 118140

ctaggggtat gtgcttggca gaaggtagaa ggagggtatt ctggttcctt tcttttgcac 118200

atttatgtat gatctcagtt tttatatgga gcattgatag ggtttggcta tgtccccacc 118260

caaaatctca tcttgacttg taatctctat aatcctgata atccccatgt gtcaagggca 118320

ggaccaggtg gaggtaactg gatcatgggg gcagtttctc ccaggctgtt ctcatgacag 118380

tgagagagtc tcctgagatc tgatggtttt gtaagtgtct ggcatttccc ctacttgcac 118440

ttactctgtc ctgccgcctg tgaagaaggt gcctgtttct cccttgcctt ctgccatgac 118500

tgtaaatttc cagaggcctc cccagcaatg tggaactgtg agtcaattaa aactcttttc 118560

tttgtaactt acccagtctg tctcgggtat ttcctcatag caatgtgaga acgggctaat 118620

acaagcatat actacttttg atattttaaa ataaaaatta tcatctatct ttgaaaggca 118680

tgcacaaatg ggaagttgag gaacatttgt gttgtggcaa ttgtatgata cctttaatgg 118740

gaatatttca aagacacttg ttaagacttt gttagaacaa aatgtagagg gtgctggatg 118800

tccctgaata ttcttccgcc tcctgtaact tgtattgctt tggaatttcc agtggcctga 118860

caatgaacta ctgcaggaat ccagatgccg atacaggccc ttggtgtttt accatggacc 118920

ccagcatcag gtgggagtac tgcaacctga cgcgatgctc agacacagaa gggactgtgg 118980

tcgctcctcc gactgtcatc caggttccaa gcctagggcc tccttctgaa caaggtaaga 119040

agtctgtgtc ttaccttgtc tagcacatac ctctctatgt gcttggacaa cgggatgaaa 119100

agacatgaaa aaccacactg atgcagaagc ctttagtgct acacgggagc tcgagtgttg 119160

gttgaggttc tgccatgacc aaggaagtct cagtgccgtc cctgggaaag ccagagctgt 119220

gatttttggc acaacttgtg ggagtagtga ctttaggact ggcgcaaaac ctccagggtg 119280

ctcaacttaa ccactcacct tattctaaaa tgggttattt cagtgtccca gtcaaattcc 119340

tattctaaca tgctgtcaac tgtgtgatta tttccaagcc aataagcatt tccagtaatt 119400

tcttaaaata gtgttcattg cagtcttcag cgttgtggct cctgagggat gtggcccctg 119460

attctgtcgt cctagagaag cctgacatga ctgcattgat tctgtatcgt cctgggtcta 119520

tgtggctgcc tggctgtctg taatcatctg ttttattttt atttttttct acagactgta 119580

tgtttgggaa tgggaaagga taccggggca agaaggcaac cactgttact gggacgccat 119640

gccaggaatg ggctgcccag gagccccata gacacagcac gttcattcca gggacaaata 119700

aatgggcagg tctggaaaaa aatgtaagcc actttgattt ggactctttt tccctttgct 119760

gacaaatctt ttcaaacaga agaggggcag aggaaaatac tggaaagact tcaggaggct 119820

aagcgtaatt agccttagca tggaaagtgc aagcagcaca ggccagcaaa gccccacgcg 119880

tgtgggggtt ctcaggcctc ttctcttttg acatttcttt actgtttcca ttgttgggtg 119940

ctgtttctcg tttctagtgc ttgtcctcta agccaggggt ccccactcca gtactggtac 120000

tggtactggt actggaactg gtaattatct gtggcctgtt aggaactggg ctgcacagca 120060

ggaggtgagc ttcgggggag caaacaaagc ttcatctgta ttttctgctg cttcccatca 120120

ctctcatagc tgcctgagct ctgccagctg tcagatcaga ggcagcatta gattatcata 120180

gcacaaaccc tattgtgaac tgcacatgtg aggaatctag attgcatgct ccttatgaga 120240

atctaatgcc tgatgatctg tcatgcttcc atcaccccca gatgggacca cctacttgca 120300

ggaaaattag ctcagggctc ccactgattt taccttatgg tgagatgcac atttatttca 120360

ttatatatta caatgtaata ataattgaaa taaagtgcac gataaatgga aggtacttga 120420

gtcatccttt aaccatcgcc ccctcacccc aggtgcacag aaaaattgcc ttttatgaaa 120480

ctggtctctg gtgccaaaaa agttggggaa ccacactgct ctgggttcta gtagtcagag 120540

atgccctcta tgaggcttaa gtcagatttt tctagaaaag atttggatgg gccatcaggt 120600

caccatgaga cttcccttag cctcatgcat tctctgtgat ggtttacttt ggggcctatg 120660

aatagggaag actgagatat aggaaaaacc aaagtgtctg tgttccccca ctctcacacc 120720

catgtaacat aacacttctc acaccagata tggggggatt tctcctcaca ccccaagcga 120780

gtctccagca gataccagct gggtgtccta caatgtaact cggtcctgac actctatctg 120840

gagacagtgt cagatcccac aagttaaggc tcagtcctac aagactgccc cactgcagat 120900

gccaatccca agttgcaggc tgtgacctgt acttctgccc agctggataa agatctgttt 120960

ttctatatga ccctccatgg gtttgattac tttgctagag tggctcacag aactcaggga 121020

aacacgttac ttttatttac ccatttatta taaaagatat taaaaaggat cctggtgaac 121080

agccaggtgg aagagatgca cagggcaagg cacgtgggaa ggggctcaga gcctctatgc 121140

cctctccagt gcaccagtcc ccagtaccct aagtgttcag caacccagaa gctctccaag 121200

tgcagtcttg ttgggttttt atggaggctt cattacagag gcacagttga ttacatcatt 121260

ggccatcggt gatcggctca ccttcggccc ctcttccctc cctggaggtt ggagggtggg 121320

gctgaacagt tccaaccctc aagtcacatg gttggttccc ttggcaacca gcccctgggg 121380

ctatccagga acccaccaag agttgcttca ttgcagctcc cttcacccag gaaactccaa 121440

gggatttagg agctctgtgt taagaactgg ggggcagaga cccaatatac atttcttatt 121500

ctatcacaat atcacaggaa gctaaggatg atactgcctt tgtgtgtctt ggctgtggat 121560

ggtgcataat gcatggaagt aagcatttct gaatcaacag caaacaggct ttatcaggta 121620

gaagacccct cagcgcccca gggacaaagc tcatcaatga tgtcccactg tcctctgagg 121680

ctctagctct aagacctcca gtgggtcaag ctcctggaga agtggcacat tctccaaaga 121740

cccttcaggg tcaccacacc ctggttaagg gtgtggcctc ataactcctt ttgactatga 121800

ctgatggctt acagcataga aagaaataac tttgtcaaaa aatataataa tgatagaaag 121860

gaagaaggaa cgctcccttt tgtcttctaa gaatagatgt gaaatgtgtg tgccttagaa 121920

tatcttctcc ctctcctgct ccacgtgagc tggagcttac atgcctgctt gttttcagta 121980

ctgccgtaac cctgatggtg acatcaatgg tccctggtgc tacacaatga atccaagaaa 122040

actttttgac tactgtgata tccctctctg tggtaagttg ccttctgttt tggtaaggaa 122100

actgcttcct taatatggat ttggaaaaaa aaaagcaaaa aaaacagaaa atggcttttg 122160

agctgagtgc ttctggggag gagatggctg ccctctccac cagagcctgc ttttcatcat 122220

ggccaccttg aacctgccct actattggcc ccatttgtta ggaaaacacc cgcccctccc 122280

accacacaca cataaataaa ataaatgtca aattcccaaa gggcaaactt agaggtgatc 122340

taatcagccc gggatagtcc caccgaaccc ttctttgtct agcgtgggat gcatgaaaaa 122400

caaatttaga gtcattatga tgaaaaactg tcctcttctg cagctgagaa gaaaaaaaaa 122460

atacgagcag caggaaacag ctaagcatgt aatgcacatt gtaaacctca gatggccatc 122520

ctaggaaatc aatgaagggt agtgcagctc tttagcccca gatggccttt ctcgtaagat 122580

tactactcat gagtcccatt agcgacattg cttagagact gcttgttagg ttccttcctc 122640

attgctctga gactcttatt gggagtatga ggcttggatc aggggaaggg gaattgacat 122700

tagatcttaa atgattgggg taacaaatcc atgggggaaa aaaagccact tgtacttgtt 122760

ccctattttc ttcctgctga ccaatcaact tgtctgtccg agttacagaa caccaccctg 122820

gacttttctt ttgtgtaatt tggttgcttg tggttgggtc tgccatgtga agggaccttg 122880

agctggggga agaaggttgg cctccaagtc cactgaagac cagcatcctg agattgcctg 122940

gggaggtggt acagggcagt gatgaagatc atgggagcca cactgcccat cgtcacattt 123000

gggccactcc tggggagagc aagagggaag aaggagaggt tagggtgata ggaaagattc 123060

tacttggcca atattattat aatgtggcat tgtggtctct ggatttagtg tgagttgata 123120

gctgactttt ttctcgagtg ggtgcttttg ttctattttg tcggtgctat tgcagaagca 123180

tcttggtggt tcctctacct caaagtctct tgatggggtc agttccagtt ctccgcttct 123240

ggccccatct agtacacgcc actgcctctc actgcctggg ctctctatcc ttgacaggct 123300

gccttgaatt taagcccagt ctgacttacc tgcctcaaac acccacagta gtgcctggga 123360

ctcatgcacc tttgactccc atggaaggga agtgcagtag cttcccaggt gcaattctgc 123420

tgtcctcacc cacattgagg atgtatgaga atcaggttct tagagattgg agaaagaagg 123480

aagaatggga acaagatttc ttccaatgga ctgtgaggtt ccccacctta ctttgatgta 123540

agacaagtga ggttaacccc aagcctggtg aggagggttc ccatcagaca cttggaaatc 123600

ctgaggactg tttcctgcag aaggatgtgg ttggtgggat attcaggttt gactcatgat 123660

tgagaaagtt agagcctctg gttggagaaa gagtttaata actatttcat ttccaccaac 123720

acattcagta cgaataataa ataagtaaaa ataaatagaa acattcagtt ttattttgaa 123780

tagtaggagt agggtataat ttctgtagtt actcttttag tacaatgatg catgtttact 123840

gtatgtaagg catactagca gaaattgagc tcagcactag aaaagatgat tgcattccat 123900

gccatgcttc ttttttacaa aagacttcta tagatagatt ctcaaaacaa cccacagcaa 123960

atgaaaagtt atttggaaaa ctcaggttcc agattcactg gagtgtagaa tctctggttg 124020

gttggggagg aatttcctct tgcagttgtt attaataatt atatgaataa ttattaacta 124080

tattaatatt tatagttttg aagaccttga agggctggag acaacagaga agcatttttg 124140

aacaccctct gtagcccctg cactgttgta ggcattgatg ggtggtacca aagatgggac 124200

actttcccta cctccagaga ccttgtgggc ttgctgcaga gagaaggcag ggaggaggaa 124260

aagaagaata gaggcacatg tgtgtaaatt acccccacag cagtcagtta gtcatgggag 124320

gctccccaga agaactgtcc tgaagctggc tgagagaagg caacatttca acataggaca 124380

gttatccttg ctacataaaa tcacatacac acatgcacat atgtccacac acagagactc 124440

acatgcaaaa gaatcctttg tgcctttcag taaactttac atggtttaga aagaacttat 124500

atttccttga aaggagagtg tcctttgttg tttactacca ctttttaaac ttagaaagaa 124560

aaatctaaag agtgtttatg attttaccat ttaatttcac ctttgagatg tgaaaaacta 124620

gtgcttggaa ttcgtcctga attaaacgac acaattgcta acttggactc aaatgcgact 124680

tcttttccca ccttgtgcca cagcatcctc ttcatttgat tgtgggaagc ctcaagtgga 124740

gccgaagaaa tgtcctggaa gcattgtagg ggggtgtgtg gcccacccac attcctggcc 124800

ctggcaagtc agtctcagaa caaggtaaga acaggcccag aaaccatcta tactgtcctt 124860

ccatgtaagc cccacaaaac ccttctacat ttacacagaa cccacacagc tgatgcatca 124920

atacctgcct ctctgttttc tgaaggagga aaaaatatag aaaaattaaa aaaagttata 124980

ttattatagg ttctctactt ggaaaatagc caaaatacaa atctttttct tgatctgggc 125040

agttccatca aaatctgtag gcacagtgat ttgcaccaag ttccaatact tttggaaaat 125100

attgaagatg ctctgagggt ttctatggat atccattgtc tcactgtcag atgaaaagaa 125160

agggaagttt ttagaaatgt gacactttgc agtgagggag gacaagagca aacttaccta 125220

cagtctatca caggcacaga ttttttttta cacttttgtg aatcattgaa ttcaatgccg 125280

aggctattca tctattcaca aacacatgaa caaattatgg gttgtgatcc ccataaatga 125340

agagtaatca gtccgaaccc acagaacctg gacattttgg gtatcgtttc agtggaacat 125400

gcaattcgta agttcagttt gcttgggtgt ctcttaggaa gaacacatag gacacagacc 125460

catctgcctg catgttttgc ttcctcatct cctttctaca ccagggcacc tgtgctcaat 125520

tgctgttctc ctctaaagag acttccttct gtaagtttgt gaaatgccat cgacaaacct 125580

gatcgcatcg catttcactc tgctgttgag ttgatttttc tttactttat cgtttgtaac 125640

ttcttgctct acagagcttt caccttccac atatttcaga ttcattcttt cctaaactgt 125700

gtggtggtct atgtcctcac tgactatcaa catactgcca tcatgcactt cctatctcta 125760

ttcctcttcg ttgcaatctg gctccaagtg gctcacacca ttattctgat ctatcaactg 125820

cctacacagt cctagaaagt aagtgagtca agaaacatcc cccaaaagta aacttttcag 125880

gtaagatcag aagaccctca tgagtcactg ctgctcagga tcgtatctgg ctccttgaag 125940

agtgaccttg catagatctt gtcataaaaa atgaaagaga ccttgggaag gtcttgggct 126000

ggtcactttt gtcagagtcc agggctgtgg ggtgaaagcc acagctatag agcttcattc 126060

tggagtcact tagctttgct ctcctgggga caggctgtgc ctattcttgc ctcaggcatc 126120

aaaaaaagtg gcacagatgg gcccttctga aaaatctcac tactggagca cagctcgaag 126180

tttctactat cctgacgttg ggcggtagtc ctttgctttg ggaatatgaa catgatcaaa 126240

actgagtgaa cttgtcttcc tggctttctg tacaatgaag tagaacaaac catccaattt 126300

gaccaaagcc ttggcatgtt ttctttctag gtttggaaag cacttctgtg gaggcacctt 126360

aatatcccca gagtgggtgc tgactgctgc tcactgcttg aagaagtacg tttaagggaa 126420

aactgacatg gggtcttatc ttcaagactt ttttcctccc tctcttcctc catcccttct 126480

ttcttcccac cctccccttc cttcctcccc acctctcttc cttttctgga aggaacacta 126540

ggaaccaggg aatgcatgca gaatcctgag gcagaatttc cagggcaatt ggatgagaga 126600

ggagggaagt gtttctagag ggaatctgca gagggaagac ccagtgcaag tgattttttg 126660

gacctgtata aaccgcagga cagagctgtt cactaccaga ggcatcaatc tgtattgcat 126720

tgctctagag caatatctga ggctgaataa tttataaaga aaagagttta attggcacat 126780

gtttctgcag gctttacagg aagcaggatg ctgtcatctc ctctgcttct gtgtgggcct 126840

aaggaagatt acaatcatgg tggagggcaa agtgggagca ggcatgtcac atggccagag 126900

caggagcaag agacagagag agatggggtg ggggtgctgc acaataccaa atgaccagac 126960

tttgcaagaa ctaagagtga gagctcactg atcaccatga agatgtggcc caagccattc 127020

aagagggatg cacctctatg atccaaaccc ctttcacagg ccatagctcc atcactgggg 127080

actacagttg aacacgagat ttaggtgggg acaaatatac aaactatatc acagtctctg 127140

atgaaacaga ttgagaacag accttaactg tcagtttcca gcaaattgtg aattttgttt 127200

cttgccactc ataagtcact gattctgggt ggccgagggt gtcagaggga cagcgccaag 127260

ttcatggcac agaggatacc tgaaggggct ggaccatatt tttctcttga catcctcatc 127320

ttttctaggt cctcaaggcc ttcatcctac aaggtcatcc tgggtgcaca ccaagaagtg 127380

aacctcgaat ctcatgttca ggaaatagaa gtgtctaggc tgttcttgga gcccacacaa 127440

gcagatattg ccttgctaaa gctaagcagg tactcgctca cctgtggtct tcaccccacg 127500

ctggtgaaga tatttgcttt atgtctgggt tttatgggcc atggccactg catggcagtg 127560

gggaggaact gtctatcaca tgaaaggctc aagggctttg gggacagcat caatcttcaa 127620

ccccagccct gccacatgtt agttgtgctc tttaaaaagg cagaaggatt cgtttcctca 127680

cgtggaaaaa gagataccct gttacccgta aaacttactt aatgttcacc agttcatcca 127740

cattcatgat cagggaaagg ttgttattcc aggctaacta ttctcctttc ataataatat 127800

gctggagaga atcaaatgag attgcatttc aaagcgcttg aaaaaccacc atatcgagcc 127860

atgcttagtg tgggcgcctc taatcactgc tattcaggag gctgacgagg aagaattgct 127920

tgagcccagg acttcaaggc tgtaggcagc tatgattgtg ccactgcact ccaggctggg 127980

tgacagatca agaccctgtc tcaacaaaag aaaagaaaac aaaacaaatg aacagaaata 128040

ttccacaatg tcaaaaaaaa aaaaaaccca cacaacatac aatttacaaa tgcaaataat 128100

aatattattg ttgtcttctt tgattttctc tttcctggtg aaattttgtt ttattaagcc 128160

tgacaaagtg atacctttgc ttacatcact taaagttagt ctatttggac ctaggtgaca 128220

gtacaatcag ctaagaaaca gtatttgtag gagaggcagg tttgggacag gtgacaaggc 128280

atgtggggtg ctcgctgtgc tggtggctct ggaaggcagg gtgtcaatgc agacagggat 128340

gagcatggcc tggttgggaa ggcatggggc aggcaggagc ctgagctgct ctcctgggcc 128400

tggtcacaag cccatggcag cttctctggg tctgtgaact gaggggtgat gtcctggaat 128460

cctctgacac tctaggaagg agagaagggc ctttctggct cagcctttat aaacagtagc 128520

tgatctccct cttgctcccc agggtcctcc ccaccatccc agcaaatgtg caaatacaag 128580

atctctgctc ctcatggtcc tcagagagct ggggtgttct gatggcttga acaagtcact 128640

taggaaatgt ggggttttgg aggcattctc tgataggctg atacgttttg agtttagagt 128700

tcccaccgca catccccaca cccctagagt ctagggcatt tagtgctcca tgagggaacc 128760

tgtagagtga ggacatctgc atcacaggct gggccttcta gtgtccagaa gcagaaagtg 128820

tgtctgcttc aaagttggtg ctaatgatga tttttggtca gaatacggca tttctcattt 128880

ccattccttt atccccttga acttactaaa gtagaatcag gtctaaaaac cagagttcta 128940

atctttaaga gtccctggga ttctaaggta tatgaatgtc cttggaaaac aataccattt 129000

agttcatgca aggtgcttat ttcccatcct ctttcatttg atgtctagca ttttactgca 129060

ttcttaccac cacggtttag taacattcac gaggaggaag tggaggatcc agatggagca 129120

acttgctctg ggcacacaag gcatttgcaa ttttataccc tcttgatgat gtctcagcca 129180

gacattctgc ccagtcatca atgccctctt caattaatat gaaaggacac acttggcatg 129240

agattccaat cgtgcacaga atatacatga gaagtgtgcc tttgtcatcc ctactttcaa 129300

aggctaaggc caccctcagt ttcttgcatg caactgatgc ctttcaaatg aaaccttaca 129360

tctgtgtagt ccataggcaa ccacaggcaa atgtgagggt gaaacgctgt gttctacatt 129420

gttctgtgtc agtgaagcaa ggcagtgcca gctcagaggg ctctggggct tcaaggcagg 129480

gatgcctggt tgtaggtact gccacttcca gctgggcagt gaaacataac tgctaatact 129540

ttccttacag gcctgccgtc atcactgaca aagtaatgcc agcttgtctg ccatccccag 129600

actacatggt caccgccagg actgaatgtt acatcactgg ctggggagaa acccaaggtg 129660

agatcaattc cattgcccac gtaacaaatt gtttttgacc ttcagtgcat gttacaaaat 129720

gagcattttg gagatagttg tacaaattcc tacccatgaa tgtggtctac ccactcctga 129780

ctttgcctgg acacctgtct atgtctccat aatcagtctt caagggactt gggcaagggg 129840

agcggtgcca tttccttgag tctctctctt ttttgttttc agaatctttt aatttttttt 129900

gtaatgattg tatgtttccc ttacaacaaa aacaaacacc agtagaggtc tttgagtctc 129960

ttaatcataa tttcagcatt catattgctt ccccaggtaa gtggggtttt gacccagccc 130020

tcaagttaag ggtgttagat tatttttcat gtgaaattag acagactgcg tttctaaaca 130080

tggtgcaaaa cagtaacgac aaaagttgta attaaactat tcttcttccc aaatacccac 130140

atgtctaatg tgtgtgtgag ggtgttaggc aggggacctg aagctggggg agaggcagac 130200

agttcccatg gccccaagtc taggatggca tttggtattg gttgatgggt gagagcaaga 130260

gagggaatat ttttgtgcat gatgtggtat cagcacctgt actacatttt atggattcct 130320

tcttctcttt gcggtatgcc ctgacaataa ttatatccgt cagccttacc cccttggcag 130380

taggaaaact gaaactgtct taaagtctca gctctacttt ctcagaggtg caggcaaggg 130440

cactgggagt ctggggccct ggaaaactgt tctgactctg ccacttgcca gatagacctg 130500

aactagacac gttacctctt tgtaccactt ggctctaatc ccttatctgt aaaaccagca 130560

ttttcaaatg gtgctttgca catcagcctt ttgcataagc tttgatttga taaaatgttt 130620

tttgtgtttt taaaaagatt aaaaaccaca ggtttagata atttcaaagt aggcttccct 130680

ttttctgtca ttttcctatt atttttaaaa cctcacctcc ttgactcctt gttccctttt 130740

tctgcactgc tgagtctggg agcactgagg ccaggtaaaa ggaaacttgg caaatgaggg 130800

gcacctatgg gtgtgggagg ctgctcctgg tgtttgcata ttttaaaatt taaatgctac 130860

aaaccactgt gagttaggta ttattgttcc tattttacca ttgaggaagc tggggctcag 130920

agaaggtgga gggtggtaca gacaaacctg aattggaacc ctggctcctg cctatgggct 130980

gtcaggactt agaaaagtcg tgagctctcg ctgattgttt cctcagctga tgtgggctgc 131040

agggctgtta tgggggaaat aataagaaag tgcatcaagt gctgagcaca tcctaagcac 131100

tccatcatgg cagctcctac tactaataaa gaatagaatt atatctaaca tgattctttc 131160

ttgcaagtga cagaaaatcc aactcaaatt ggattaagca aaacaaggga aattcttagt 131220

gagctgcaaa gttttcaggc tcacatgatg gccccaaatc ccaggtcctc ccaatcatgg 131280

agtaggcact atttgggggc acaaaggtga cattcccatg gctgcagatg ctgtggtgct 131340

gtggctgtac cgggaaagaa taagaaaggc cactctccca attatgtgaa caatagtctg 131400

cccactctga gaagtcaaac ttgggtcaca gtcctgcccc tgaacccatc actgactggc 131460

tctgacctgc accaattgtt ccatgttgga ggtgaaggca agaccccact aatacccata 131520

aggggcaaaa gttagataga tccttcaaga ggattatggg aggtagggca aaaagctgct 131580

gggcagccag aaagcaaaca gagcctctat gatacctcaa ctgatgaaag catgaagcta 131640

aaatcataag gatctgggtg tgagttctgg ctctcccatc ttccatgtga cattgggcag 131700

ttatttaatc tcttttagcc tccgctttct catcttacat atgagataat tgtgaggatt 131760

aagattacac ataatcatca tcatcaccgt ccaccactac caccatcatc cccatcaaca 131820

tcatcgccac cactatcatc attcttactg gcactaccat caccatcacc accattccac 131880

caccatcacc aatatcatca ctgtcaacat cattaccacc atcaccatca ccaccaccat 131940

catcattact accactacca ctactaccac catcaccatc accaccattc caccaccatc 132000

accaatatca tcactctcaa catcatcacc atcaccatca ccaccaccat catcatcatt 132060

actaccacta ccactactac caccatcacc atcaccactg tcccactact atcagcatga 132120

catcaccatc accaccacca tcatcattac caccgctact accaacatca ccatcaccac 132180

aattctactg ccatcaccat taacattacc accaccatca tcactatcac catcaccacc 132240

atcatcacca ctgccattat cactgccacc atcatcacta tcctctatat ttcctcatct 132300

gtattatcat tactaccacc atcactatca ccaccatcgt caccatcata atcaccatca 132360

acaccatctc caataccacc atcactgtaa ccatcatcac caccaccatg atcactatca 132420

ccatcatcac aatgatcact gtaaccatca ttactaccca ccaccatcac cactactcca 132480

ccaccatcac cattatcatt accatcacca ttatcaccac catcatcatc accagcacca 132540

ccatcatcac cagcaccacc atcaccatca ccatcattaa caccatcact atcaccattg 132600

gtttaatcat caccaccatc atcataaata aacatcacat aaccagggtg tagctgggtg 132660

ttgaccccag agcccactca ctgtttcctc tctcccaccc ccatccacac atttctaacc 132720

accatcctgc actgggctcc cagtctcctc tggtctcacc cacatgtcca ctgagaaaag 132780

gattttcaga acaccaacta gaccaggagg agccacatac ataactcagg cctgcttatc 132840

aactttctac atgttaataa tgacatcaga tcaatgggtg ttctcagctt ctcagaagga 132900

ggtcaaaatt ctccccctct ccccttcatg tgtccagacc ttcccggatt tggatgtacc 132960

aagtgcagag tggtgttgag gccaaggggc tcatccatgt aagtctcatc tgcaatcact 133020

gggctgatcc cgtggccctg tctccagggc gccatcagag agggcttcaa tcctcaggtt 133080

acctgtggcc caccctgccc tcagaggtgc catctctaca ttggccacga gatggcagca 133140

catactcata gactgcatta atttcccagc aactcctggt gggttttccc tcttatcagg 133200

atgtttgcct tgctcagaga gcaaatctga gagcagtgac acctaactta actttcagca 133260

aaatattttg agaagggtgc ccctttacac atctgtgcag tccaggtgat gcatcccatg 133320

cccaatgctc ggtagtcagg aggagcttcc tccatgcagc tctgcggaag agactcttcc 133380

acgctgctca tgtaaactcc agattcggtg tcagttttct gacaccgaag acaatgatct 133440

aagtgcagtc aagggctttg gggaaagcag gagagagtgc ctcagttcta gcctgtgcca 133500

tgcttgcaaa gttttgcaaa attctaatga gagctgggct tgcaacattg gaaacttgga 133560

ttatttgtga gagcactgag aaatccctgg gcatgtccat ctggaaaaac agcatttcct 133620

ctggcacttt agcagaggtt ctgtttcaat ttggcgaagg aaattaagca gtttttcaca 133680

aaagaagaac tacaacgagg agaattgtcc ctagtatttc ttctccctaa ttgtcaagga 133740

agtgtaaatt agaaaatgaa tcaggacaat ttccacctac tatgttagct aatattttaa 133800

aaattgaata tcacaagggt gaggcaaagt aattgttttc cagtgacatt ttccactgtc 133860

acaccctttt agagaataat ttggcaatgt tactgtgaga tagaaatatg tctatataat 133920

tatgggaact gagacttcag aaagtaataa ggaataagaa tgaaatttat gaacaaacat 133980

gtggaaggtt ggaagcaaga gtggggccaa cacgcatggg gaggaagcat ttgggcagcg 134040

actccgcaga cccagactca agctgagcta tacaacctcc ttacgcctca gtttcctcaa 134100

ctgaagaaca ggaatgacaa gtgcctgttt cataggaccg ttgtgaggat taagtgagat 134160

ataccacatt atgagcttgt gcctggaaag gttgattctt agtaaatgat gactattctt 134220

ttttattgca ataaaattta tacaacatag agttactatt ttaaccattt ttgcaggtac 134280

cactgagtgg cattcagtac attcacaatg gtgtgcaacc gtcaccatat ttccaggaca 134340

tttttctcat ccccaaagga aacctcatgc ccattaagca gtcactcctc attaaaatat 134400

tagttatgaa gactgtagca tttttttaaa aactcatgat ataacattga ttgaaaaaat 134460

cagtatagga aattgtgcat tatgatgtaa tagtaaaaga agcatataaa aatctgaaaa 134520

aagtatataa aaagaatagc aattgtattt ctcagactct ctttacattg taaaaatcat 134580

tttgatagct tcaaaagaaa agcaaaaagt acacaaacaa caaccaaccc caaagcagca 134640

tgacaaagcc cagattgttg aatccaggtc ttgggaacat aaaatcttat atgacatttg 134700

cactttaatg ggtcagagag tccagtggca ttgggagctg ccttgtgttc tgcagcctca 134760

cggacagaca ggaggtccag ctccactgct ctgttcttct ggaatttcct cgtgaacaag 134820

ctttggcctc agtaaccatt tctttcatct ttttaaacac aggtaccttt gggactggcc 134880

ttctcaagga agcccagctc cttgttattg agaatgaagt gtgcaatcac tataagtata 134940

tttgtgctga gcatttggcc agaggcactg acagttgcca ggtaagaaaa gatcaataga 135000

tcaaagtctt gtgctctccc gtctcagtct cagtccctta gacgtcagtc ccaaagtggc 135060

aaattcagga aggttttgtc agtggaagac cccagtctaa gtgttgctca gaaactcccc 135120

agatctgtcc ctgaatgcat attcagatca tctaaggaga cgtcttgggg cttgagttcc 135180

agatccatag caagggagcc gtaagtgcca taactacctc aggccactca ccttcctggt 135240

gtgtgctggt caccagtgac tgaagtggtg gcttttccag tagagaggaa ggtagagggt 135300

acaggaccga gacaaattac acacacttaa caatgatgtc caggctagcc cagtctaaag 135360

gaaacaccaa gttaggaagc aatgcatgca ggattcacaa gggattattt tttttcccag 135420

gaaaaaacta agtgatgtgg ttttgttgaa tagactttgc taagtactta agcactgcag 135480

atgcttgagt aatatgctca taagttcctt tctgatttga attactggga aaatgtacat 135540

atggataaga gaaggatggc atcccatatt aaaaggttgg cagcttaaag ctcacatgaa 135600

ttttccccta cctctgttta gggtgacagt ggagggcctc tggtttgctt cgagaaggac 135660

aaatacattt tacaaggagt cacttcttgg ggtcttggct gtgcacgccc caataagcct 135720

ggtgtctatg ctcgtgtttc aaggtttgtt acttggattg agggaatgat gagaaataat 135780

taattggacg ggagacagag tgaagcatca acctacttag aagctgaaac gtgggtaagg 135840

atttagcatg ctggaaataa tagacagcaa tcaaacgaag acactgttcc cagctaccag 135900

ctatgccaaa ccttggcatt tttggtattt ttgtgtataa gcttttaagg tctgactgac 135960

aaattctgta ttaaggtgtc atagctatga catttgttaa aaataaactc tgcacttatt 136020

ttgatttgaa ttaattttgg ttttggtctt caaaattttc atgctctttt catcccatct 136080

atttttattt ttatttttta gactttacgt cctggggtac atgtgcagaa tgtgcaggtt 136140

tgttacatag atgtacacgt gccatggtag tttgctgcac ccatcaacct gtcatctaat 136200

tcggtatttc ttttagttct atccctcccc tagccctcca ccccttgaca ggcccaggtg 136260

tgtgatgttg ccctccctgt gtccatgtgt tctcattgtt caactcacac ttatgagtga 136320

gaacatgccg tgtttgtttt tctgttcttg tgttagtttg ctgagaatga tagtttccag 136380

cttcatccat gtccctgcaa aggacatgaa ctcatccttt tttatggctg catagaattc 136440

catggtgtat atgtgccaca ttttatccaa tctaacattg atgggcaatt gggttggttc 136500

caactctttg ctattgtgaa tagtgccaca ataaacatac gtgtgcatgt gttttcatag 136560

cagaatgatt tataatcctc tgggtatata cccagtaatg ggattgcagg gtcaaatggt 136620

gtttctggtg ctagatcttt gaggaatcac cacactgtct tccacaatgg ttgaactaat 136680

ttatgctccc accaacaata tcaaggcatt cctatttctc cacatcctct ccagcatctg 136740

ttgtttcctg actttttaat gatcgccatt ctaactggca tgagatggta tctcattgtg 136800

gttttgattt gcatttctct aatgatcagt gatgatgagc ttttctcata tgtttgttgg 136860

ctgcataaat gccttttttg gagaagcatc tgttcatatc ctttgcccac tttttgatgg 136920

tgttgttttt ttctggtaaa tttgtttaag ttctttgtag attctggata ttagcctttt 136980

gtcagatgga tagatggcaa aaattttatc ctattatgta ggttgcctgt tcactccgat 137040

gatagtttct tttgctgtgc agaagctctt tggtttaatt agatctcatt tgtctatttt 137100

ggcttttgtt accattgctt ttagtgtttt agtcatgaag tcttctccca tgctatgtcc 137160

tgaatggtat tgcctaagtt ttcttccagg gtttttatgg ttttaggttt tgcatttaag 137220

tctttaatcc atcttgagtt aatttttgta taagtaatgc ccttctttgt ctcttttgat 137280

ctttgttggc ttaaagtata ttttatcaga gactagaatt gcaatccctg cttttttttt 137340

tctttttgct ttccttttgc ttggtaaata ttcttccatc cctttatttt gagcctatgt 137400

atgtctgcac atgagatagg tttcctgaat acagcacacc aatgggtctt gactctttat 137460

tcaatttgcc agtctgtgtc ttttaattgg gggcatttag tccatttaca tttaaggtta 137520

atattgttat gtgtgaattt gatcctgtca ttatgatgct agcgggttat tttgcccatt 137580

agttgatgca gtttcttcat agtgtggatg gcctttacaa tttggtagtt tttgcagtgg 137640

ctggtaccaa ttgttccttt ccatgtttag tgcttcgttc aggagctctt gtgaggcagg 137700

ccttgtggtg acaaaatctt tcagcatttg cttgtctgta aaggatttta tttctccttt 137760

gcttatgaag cttagtttcg ctgggtatga aattctgggt tgaaaattat tttcttttag 137820

aatgttgaat attggccccc actctcttcg ggcttgttgg gtttctgcag agagatccac 137880

tgttagtctg attggcttcc ctttccgggt aacccaacct ttctctctgg ctgcccttag 137940

aaatttttcc ttcatttcaa ccttggtgaa tctgacgatt atgtcttgag gtggctcttc 138000

t 138001

<210> 4

<211> 13938

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 4

ctgggattgg gacacacttt ctggacactg ctggccagtc ccaaaatgga acataaggaa 60

gtggttcttc tacttctttt atttctgaaa tcagcagcac ctgagcaaag ccatgtggtc 120

caggattgct accatggtga tggacagagt tatcgaggca cgtactccac cactgtcaca 180

ggaaggacct gccaagcttg gtcatctatg acaccacatc aacataatag gaccacagaa 240

aactacccaa atgctggctt gatcatgaac tactgcagga atccagatgc tgtggcagct 300

ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc 360

tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag 420

gctccttccg aacaagcacc gactgagcaa aggcctgggg tgcaggagtg ctaccatggt 480

aatggacaga gttatcgagg cacatactcc accactgtca caggaagaac ctgccaagct 540

tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt cggaccccag aatactaccc aaatgctggc 600

ttgatcatga actactgcag gaatccagat gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg 660

gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact 720

gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt ccaagcctag aggctccttc cgaacaagca 780

ccgactgagc aaaggcctgg ggtgcaggag tgctaccatg gtaatggaca gagttatcga 840

ggcacatact ccaccactgt cacaggaaga acctgccaag cttggtcatc tatgacacca 900

cactcgcata gtcggacccc agaatactac ccaaatgctg gcttgatcat gaactactgc 960

aggaatccag atgctgtggc agctccttat tgttatacga gggatcccgg tgtcaggtgg 1020

gagtactgca acctgacgca atgctcagac gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccgact 1080

gttaccccgg ttccaagcct agaggctcct tccgaacaag caccgactga gcaaaggcct 1140

ggggtgcagg agtgctacca tggtaatgga cagagttatc gaggcacata ctccaccact 1200

gtcacaggaa gaacctgcca agcttggtca tctatgacac cacactcgca tagtcggacc 1260

ccagaatact acccaaatgc tggcttgatc atgaactact gcaggaatcc agatgctgtg 1320

gcagctcctt attgttatac gagggatccc ggtgtcaggt gggagtactg caacctgacg 1380

caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc gcgcctccga ctgttacccc ggttccaagc 1440

ctagaggctc cttccgaaca agcaccgact gagcaaaggc ctggggtgca ggagtgctac 1500

catggtaatg gacagagtta tcgaggcaca tactccacca ctgtcacagg aagaacctgc 1560

caagcttggt catctatgac accacactcg catagtcgga ccccagaata ctacccaaat 1620

gctggcttga tcatgaacta ctgcaggaat ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat 1680

acgagggatc ccggtgtcag gtgggagtac tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa 1740

gggactgccg tcgcgcctcc gactgttacc ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa 1800

caagcaccga ctgagcaaag gcctggggtg caggagtgct accatggtaa tggacagagt 1860

tatcgaggca catactccac cactgtcaca ggaagaacct gccaagcttg gtcatctatg 1920

acaccacact cgcatagtcg gaccccagaa tactacccaa atgctggctt gatcatgaac 1980

tactgcagga atccagatgc tgtggcagct ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc 2040

aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct 2100

ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag gctccttccg aacaagcacc gactgagcaa 2160

aggcctgggg tgcaggagtg ctaccatggt aatggacaga gttatcgagg cacatactcc 2220

accactgtca caggaagaac ctgccaagct tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt 2280

cggaccccag aatactaccc aaatgctggc ttgatcatga actactgcag gaatccagat 2340

gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac 2400

ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt 2460

ccaagcctag aggctccttc cgaacaagca ccgactgagc aaaggcctgg ggtgcaggag 2520

tgctaccatg gtaatggaca gagttatcga ggcacatact ccaccactgt cacaggaaga 2580

acctgccaag cttggtcatc tatgacacca cactcgcata gtcggacccc agaatactac 2640

ccaaatgctg gcttgatcat gaactactgc aggaatccag atgctgtggc agctccttat 2700

tgttatacga gggatcccgg tgtcaggtgg gagtactgca acctgacgca atgctcagac 2760

gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccgact gttaccccgg ttccaagcct agaggctcct 2820

tccgaacaag caccgactga gcaaaggcct ggggtgcagg agtgctacca tggtaatgga 2880

cagagttatc gaggcacata ctccaccact gtcacaggaa gaacctgcca agcttggtca 2940

tctatgacac cacactcgca tagtcggacc ccagaatact acccaaatgc tggcttgatc 3000

atgaactact gcaggaatcc agatgctgtg gcagctcctt attgttatac gagggatccc 3060

ggtgtcaggt gggagtactg caacctgacg caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc 3120

gcgcctccga ctgttacccc ggttccaagc ctagaggctc cttccgaaca agcaccgact 3180

gagcaaaggc ctggggtgca ggagtgctac catggtaatg gacagagtta tcgaggcaca 3240

tactccacca ctgtcacagg aagaacctgc caagcttggt catctatgac accacactcg 3300

catagtcgga ccccagaata ctacccaaat gctggcttga tcatgaacta ctgcaggaat 3360

ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat acgagggatc ccggtgtcag gtgggagtac 3420

tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa gggactgccg tcgcgcctcc gactgttacc 3480

ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa caagcaccga ctgagcaaag gcctggggtg 3540

caggagtgct accatggtaa tggacagagt tatcgaggca catactccac cactgtcaca 3600

ggaagaacct gccaagcttg gtcatctatg acaccacact cgcatagtcg gaccccagaa 3660

tactacccaa atgctggctt gatcatgaac tactgcagga atccagatgc tgtggcagct 3720

ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc 3780

tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag 3840

gctccttccg aacaagcacc gactgagcaa aggcctgggg tgcaggagtg ctaccatggt 3900

aatggacaga gttatcgagg cacatactcc accactgtca caggaagaac ctgccaagct 3960

tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt cggaccccag aatactaccc aaatgctggc 4020

ttgatcatga actactgcag gaatccagat gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg 4080

gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact 4140

gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt ccaagcctag aggctccttc cgaacaagca 4200

ccgactgagc aaaggcctgg ggtgcaggag tgctaccatg gtaatggaca gagttatcga 4260

ggcacatact ccaccactgt cacaggaaga acctgccaag cttggtcatc tatgacacca 4320

cactcgcata gtcggacccc agaatactac ccaaatgctg gcttgatcat gaactactgc 4380

aggaatccag atgctgtggc agctccttat tgttatacga gggatcccgg tgtcaggtgg 4440

gagtactgca acctgacgca atgctcagac gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccgact 4500

gttaccccgg ttccaagcct agaggctcct tccgaacaag caccgactga gcaaaggcct 4560

ggggtgcagg agtgctacca tggtaatgga cagagttatc gaggcacata ctccaccact 4620

gtcacaggaa gaacctgcca agcttggtca tctatgacac cacactcgca tagtcggacc 4680

ccagaatact acccaaatgc tggcttgatc atgaactact gcaggaatcc agatgctgtg 4740

gcagctcctt attgttatac gagggatccc ggtgtcaggt gggagtactg caacctgacg 4800

caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc gcgcctccga ctgttacccc ggttccaagc 4860

ctagaggctc cttccgaaca agcaccgact gagcaaaggc ctggggtgca ggagtgctac 4920

catggtaatg gacagagtta tcgaggcaca tactccacca ctgtcacagg aagaacctgc 4980

caagcttggt catctatgac accacactcg catagtcgga ccccagaata ctacccaaat 5040

gctggcttga tcatgaacta ctgcaggaat ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat 5100

acgagggatc ccggtgtcag gtgggagtac tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa 5160

gggactgccg tcgcgcctcc gactgttacc ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa 5220

caagcaccga ctgagcaaag gcctggggtg caggagtgct accatggtaa tggacagagt 5280

tatcgaggca catactccac cactgtcaca ggaagaacct gccaagcttg gtcatctatg 5340

acaccacact cgcatagtcg gaccccagaa tactacccaa atgctggctt gatcatgaac 5400

tactgcagga atccagatgc tgtggcagct ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc 5460

aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct 5520

ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag gctccttccg aacaagcacc gactgagcaa 5580

aggcctgggg tgcaggagtg ctaccatggt aatggacaga gttatcgagg cacatactcc 5640

accactgtca caggaagaac ctgccaagct tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt 5700

cggaccccag aatactaccc aaatgctggc ttgatcatga actactgcag gaatccagat 5760

gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac 5820

ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt 5880

ccaagcctag aggctccttc cgaacaagca ccgactgagc aaaggcctgg ggtgcaggag 5940

tgctaccatg gtaatggaca gagttatcga ggcacatact ccaccactgt cacaggaaga 6000

acctgccaag cttggtcatc tatgacacca cactcgcata gtcggacccc agaatactac 6060

ccaaatgctg gcttgatcat gaactactgc aggaatccag atgctgtggc agctccttat 6120

tgttatacga gggatcccgg tgtcaggtgg gagtactgca acctgacgca atgctcagac 6180

gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccgact gttaccccgg ttccaagcct agaggctcct 6240

tccgaacaag caccgactga gcaaaggcct ggggtgcagg agtgctacca tggtaatgga 6300

cagagttatc gaggcacata ctccaccact gtcacaggaa gaacctgcca agcttggtca 6360

tctatgacac cacactcgca tagtcggacc ccagaatact acccaaatgc tggcttgatc 6420

atgaactact gcaggaatcc agatgctgtg gcagctcctt attgttatac gagggatccc 6480

ggtgtcaggt gggagtactg caacctgacg caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc 6540

gcgcctccga ctgttacccc ggttccaagc ctagaggctc cttccgaaca agcaccgact 6600

gagcaaaggc ctggggtgca ggagtgctac catggtaatg gacagagtta tcgaggcaca 6660

tactccacca ctgtcacagg aagaacctgc caagcttggt catctatgac accacactcg 6720

catagtcgga ccccagaata ctacccaaat gctggcttga tcatgaacta ctgcaggaat 6780

ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat acgagggatc ccggtgtcag gtgggagtac 6840

tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa gggactgccg tcgcgcctcc gactgttacc 6900

ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa caagcaccga ctgagcaaag gcctggggtg 6960

caggagtgct accatggtaa tggacagagt tatcgaggca catactccac cactgtcaca 7020

ggaagaacct gccaagcttg gtcatctatg acaccacact cgcatagtcg gaccccagaa 7080

tactacccaa atgctggctt gatcatgaac tactgcagga atccagatgc tgtggcagct 7140

ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc 7200

tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag 7260

gctccttccg aacaagcacc gactgagcaa aggcctgggg tgcaggagtg ctaccatggt 7320

aatggacaga gttatcgagg cacatactcc accactgtca caggaagaac ctgccaagct 7380

tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt cggaccccag aatactaccc aaatgctggc 7440

ttgatcatga actactgcag gaatccagat gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg 7500

gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact 7560

gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt ccaagcctag aggctccttc cgaacaagca 7620

ccgactgagc aaaggcctgg ggtgcaggag tgctaccatg gtaatggaca gagttatcga 7680

ggcacatact ccaccactgt cacaggaaga acctgccaag cttggtcatc tatgacacca 7740

cactcgcata gtcggacccc agaatactac ccaaatgctg gcttgatcat gaactactgc 7800

aggaatccag atgctgtggc agctccttat tgttatacga gggatcccgg tgtcaggtgg 7860

gagtactgca acctgacgca atgctcagac gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccgact 7920

gttaccccgg ttccaagcct agaggctcct tccgaacaag caccgactga gcagaggcct 7980

ggggtgcagg agtgctacca cggtaatgga cagagttatc gaggcacata ctccaccact 8040

gtcactggaa gaacctgcca agcttggtca tctatgacac cacactcgca tagtcggacc 8100

ccagaatact acccaaatgc tggcttgatc atgaactact gcaggaatcc agatgctgtg 8160

gcagctcctt attgttatac gagggatccc ggtgtcaggt gggagtactg caacctgacg 8220

caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc gcgcctccga ctgttacccc ggttccaagc 8280

ctagaggctc cttccgaaca agcaccgact gagcaaaggc ctggggtgca ggagtgctac 8340

catggtaatg gacagagtta tcgaggcaca tactccacca ctgtcacagg aagaacctgc 8400

caagcttggt catctatgac accacactcg catagtcgga ccccagaata ctacccaaat 8460

gctggcttga tcatgaacta ctgcaggaat ccagatgctg tggcagctcc ttattgttat 8520

acgagggatc ccggtgtcag gtgggagtac tgcaacctga cgcaatgctc agacgcagaa 8580

gggactgccg tcgcgcctcc gactgttacc ccggttccaa gcctagaggc tccttccgaa 8640

caagcaccga ctgagcaaag gcctggggtg caggagtgct accatggtaa tggacagagt 8700

tatcgaggca catactccac cactgtcaca ggaagaacct gccaagcttg gtcatctatg 8760

acaccacact cgcatagtcg gaccccagaa tactacccaa atgctggctt gatcatgaac 8820

tactgcagga atccagatgc tgtggcagct ccttattgtt atacgaggga tcccggtgtc 8880

aggtgggagt actgcaacct gacgcaatgc tcagacgcag aagggactgc cgtcgcgcct 8940

ccgactgtta ccccggttcc aagcctagag gctccttccg aacaagcacc gactgagcag 9000

aggcctgggg tgcaggagtg ctaccacggt aatggacaga gttatcgagg cacatactcc 9060

accactgtca ctggaagaac ctgccaagct tggtcatcta tgacaccaca ctcgcatagt 9120

cggaccccag aatactaccc aaatgctggc ttgatcatga actactgcag gaatccagat 9180

gctgtggcag ctccttattg ttatacgagg gatcccggtg tcaggtggga gtactgcaac 9240

ctgacgcaat gctcagacgc agaagggact gccgtcgcgc ctccgactgt taccccggtt 9300

ccaagcctag aggctccttc cgaacaagca ccgactgagc agaggcctgg ggtgcaggag 9360

tgctaccacg gtaatggaca gagttatcga ggcacatact ccaccactgt cactggaaga 9420

acctgccaag cttggtcatc tatgacacca cactcgcata gtcggacccc agaatactac 9480

ccaaatgctg gcttgatcat gaactactgc aggaatccag atgctgtggc agctccttat 9540

tgttatacga gggatcccgg tgtcaggtgg gagtactgca acctgacgca atgctcagac 9600

gcagaaggga ctgccgtcgc gcctccgact gttaccccgg ttccaagcct agaggctcct 9660

tccgaacaag caccgactga gcagaggcct ggggtgcagg agtgctacca cggtaatgga 9720

cagagttatc gaggcacata ctccaccact gtcactggaa gaacctgcca agcttggtca 9780

tctatgacac cacactcgca tagtcggacc ccagaatact acccaaatgc tggcttgatc 9840

atgaactact gcaggaatcc agatgctgtg gcagctcctt attgttatac gagggatccc 9900

ggtgtcaggt gggagtactg caacctgacg caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc 9960

gcgcctccga ctgttacccc ggttccaagc ctagaggctc cttccgaaca agcaccgact 10020

gagcagaggc ctggggtgca ggagtgctac cacggtaatg gacagagtta tcgaggcaca 10080

tactccacca ctgtcactgg aagaacctgc caagcttggt catctatgac accacactcg 10140

catagtcgga ccccagaata ctacccaaat gctggcttga tcatgaacta ctgcaggaat 10200

ccagatcctg tggcagcccc ttattgttat acgagggatc ccagtgtcag gtgggagtac 10260

tgcaacctga cacaatgctc agacgcagaa gggactgccg tcgcgcctcc aactattacc 10320

ccgattccaa gcctagaggc tccttctgaa caagcaccaa ctgagcaaag gcctggggtg 10380

caggagtgct accacggaaa tggacagagt tatcaaggca catacttcat tactgtcaca 10440

ggaagaacct gccaagcttg gtcatctatg acaccacact cgcatagtcg gaccccagca 10500

tactacccaa atgctggctt gatcaagaac tactgccgaa atccagatcc tgtggcagcc 10560

ccttggtgtt atacaacaga tcccagtgtc aggtgggagt actgcaacct gacacgatgc 10620

tcagatgcag aatggactgc cttcgtccct ccgaatgtta ttctggctcc aagcctagag 10680

gctttttttg aacaagcact gactgaggaa acccccgggg tacaggactg ctactaccat 10740

tatggacaga gttaccgagg cacatactcc accactgtca caggaagaac ttgccaagct 10800

tggtcatcta tgacaccaca ccagcatagt cggaccccag aaaactaccc aaatgctggc 10860

ctgaccagga actactgcag gaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttacaccatg 10920

gatcccagtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacacaat gcctggtgac agaatcaagt 10980

gtccttgcaa ctctcacggt ggtcccagat ccaagcacag aggcttcttc tgaagaagca 11040

ccaacggagc aaagccccgg ggtccaggat tgctaccatg gtgatggaca gagttatcga 11100

ggctcattct ctaccactgt cacaggaagg acatgtcagt cttggtcctc tatgacacca 11160

cactggcatc agaggacaac agaatattat ccaaatggtg gcctgaccag gaactactgc 11220

aggaatccag atgctgagat tagtccttgg tgttatacca tggatcccaa tgtcagatgg 11280

gagtactgca acctgacaca atgtccagtg acagaatcaa gtgtccttgc gacgtccacg 11340

gctgtttctg aacaagcacc aacggagcaa agccccacag tccaggactg ctaccatggt 11400

gatggacaga gttatcgagg ctcattctcc accactgtta caggaaggac atgtcagtct 11460

tggtcctcta tgacaccaca ctggcatcag agaaccacag aatactaccc aaatggtggc 11520

ctgaccagga actactgcag gaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttataccatg 11580

gatcccagtg tcagatggga gtactgcaac ctgacgcaat gtccagtgat ggaatcaact 11640

ctcctcacaa ctcccacggt ggtcccagtt ccaagcacag agcttccttc tgaagaagca 11700

ccaactgaaa acagcactgg ggtccaggac tgctaccgag gtgatggaca gagttatcga 11760

ggcacactct ccaccactat cacaggaaga acatgtcagt cttggtcgtc tatgacacca 11820

cattggcatc ggaggatccc attatactat ccaaatgctg gcctgaccag gaactactgc 11880

aggaatccag atgctgagat tcgcccttgg tgttacacca tggatcccag tgtcaggtgg 11940

gagtactgca acctgacacg atgtccagtg acagaatcga gtgtcctcac aactcccaca 12000

gtggccccgg ttccaagcac agaggctcct tctgaacaag caccacctga gaaaagccct 12060

gtggtccagg attgctacca tggtgatgga cggagttatc gaggcatatc ctccaccact 12120

gtcacaggaa ggacctgtca atcttggtca tctatgatac cacactggca tcagaggacc 12180

ccagaaaact acccaaatgc tggcctgacc gagaactact gcaggaatcc agattctggg 12240

aaacaaccct ggtgttacac aaccgatccg tgtgtgaggt gggagtactg caatctgaca 12300

caatgctcag aaacagaatc aggtgtccta gagactccca ctgttgttcc agttccaagc 12360

atggaggctc attctgaagc agcaccaact gagcaaaccc ctgtggtccg gcagtgctac 12420

catggtaatg gccagagtta tcgaggcaca ttctccacca ctgtcacagg aaggacatgt 12480

caatcttggt catccatgac accacaccgg catcagagga ccccagaaaa ctacccaaat 12540

gatggcctga caatgaacta ctgcaggaat ccagatgccg atacaggccc ttggtgtttt 12600

accatggacc ccagcatcag gtgggagtac tgcaacctga cgcgatgctc agacacagaa 12660

gggactgtgg tcgctcctcc gactgtcatc caggttccaa gcctagggcc tccttctgaa 12720

caagactgta tgtttgggaa tgggaaagga taccggggca agaaggcaac cactgttact 12780

gggacgccat gccaggaatg ggctgcccag gagccccata gacacagcac gttcattcca 12840

gggacaaata aatgggcagg tctggaaaaa aattactgcc gtaaccctga tggtgacatc 12900

aatggtccct ggtgctacac aatgaatcca agaaaacttt ttgactactg tgatatccct 12960

ctctgtgcat cctcttcatt tgattgtggg aagcctcaag tggagccgaa gaaatgtcct 13020

ggaagcattg taggggggtg tgtggcccac ccacattcct ggccctggca agtcagtctc 13080

agaacaaggt ttggaaagca cttctgtgga ggcaccttaa tatccccaga gtgggtgctg 13140

actgctgctc actgcttgaa gaagtcctca aggccttcat cctacaaggt catcctgggt 13200

gcacaccaag aagtgaacct cgaatctcat gttcaggaaa tagaagtgtc taggctgttc 13260

ttggagccca cacaagcaga tattgccttg ctaaagctaa gcaggcctgc cgtcatcact 13320

gacaaagtaa tgccagcttg tctgccatcc ccagactaca tggtcaccgc caggactgaa 13380

tgttacatca ctggctgggg agaaacccaa ggtacctttg ggactggcct tctcaaggaa 13440

gcccagctcc ttgttattga gaatgaagtg tgcaatcact ataagtatat ttgtgctgag 13500

catttggcca gaggcactga cagttgccag ggtgacagtg gagggcctct ggtttgcttc 13560

gagaaggaca aatacatttt acaaggagtc acttcttggg gtcttggctg tgcacgcccc 13620

aataagcctg gtgtctatgc tcgtgtttca aggtttgtta cttggattga gggaatgatg 13680

agaaataatt aattggacgg gagacagagt gaagcatcaa cctacttaga agctgaaacg 13740

tgggtaagga tttagcatgc tggaaataat agacagcaat caaacgaaga cactgttccc 13800

agctaccagc tatgccaaac cttggcattt ttggtatttt tgtgtataag cttttaaggt 13860

ctgactgaca aattctgtat taaggtgtca tagctatgac atttgttaaa aataaactct 13920

gcacttattt tgatttga 13938

<210> 5

<211> 23

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 5

acagcaatca aacgaagaca ctg 23

<210> 6

<211> 28

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 6

agcttataca caaaaatacc aaaaatgc 28

<210> 7

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Зонд

<400> 7

tcccagctac cagctatgcc aaacctt 27

<210> 8

<211> 16

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 8

ccacagtggc cccggt 16

<210> 9

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер

<400> 9

acagggcttt tctcaggtgg t 21

<210> 10

<211> 28

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Зонд

<400> 10

ccaagcacag aggctccttc tgaacaag 28

<210> 11

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 11

ggcaggtcct tcctgtgaca 20

<210> 12

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 12

cctgtgacag tggtggagta 20

<210> 13

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 13

tcctgtgaca gtggtggagt 20

<210> 14

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 14

cttcctgtga cagtggtgga 20

<210> 15

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 15

ccttcctgtg acagtggtgg 20

<210> 16

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 16

tccttcctgt gacagtggtg 20

<210> 17

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 17

gtccttcctg tgacagtggt 20

<210> 18

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 18

ggtccttcct gtgacagtgg 20

<210> 19

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 19

aggtccttcc tgtgacagtg 20

<210> 20

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 20

caggtccttc ctgtgacagt 20

<210> 21

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 21

gcaggtcctt cctgtgacag 20

<210> 22

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 22

tggcaggtcc ttcctgtgac 20

<210> 23

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 23

ttggcaggtc cttcctgtga 20

<210> 24

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 24

cttggcaggt ccttcctgtg 20

<210> 25

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 25

gcttggcagg tccttcctgt 20

<210> 26

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 26

tcttcctgtg acagtggtgg 20

<210> 27

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 27

ttcttcctgt gacagtggtg 20

<210> 28

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 28

gttcttcctg tgacagtggt 20

<210> 29

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 29

ggttcttcct gtgacagtgg 20

<210> 30

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 30

aggttcttcc tgtgacagtg 20

<210> 31

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 31

caggttcttc ctgtgacagt 20

<210> 32

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 32

tggcaggttc ttcctgtgac 20

<210> 33

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 33

ttggcaggtt cttcctgtga 20

<210> 34

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 34

cttggcaggt tcttcctgtg 20

<210> 35

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 35

agcttggcag gttcttcctg 20

<210> 36

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 36

actatgcgag tgtggtgtca 20

<210> 37

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 37

gactatgcga gtgtggtgtc 20

<210> 38

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 38

cgactatgcg agtgtggtgt 20

<210> 39

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 39

ccgactatgc gagtgtggtg 20

<210> 40

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 40

tccgactatg cgagtgtggt 20

<210> 41

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 41

gtccgactat gcgagtgtgg 20

<210> 42

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 42

ggtccgacta tgcgagtgtg 20

<210> 43

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 43

gggtccgact atgcgagtgt 20

<210> 44

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 44

ctgctcagtc ggtgcttgtt 20

<210> 45

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 45

cctctgctca gtcggtgctt 20

<210> 46

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 46

gcctctgctc agtcggtgct 20

<210> 47

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 47

cttccagtga cagtggtgga 20

<210> 48

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 48

ttcttccagt gacagtggtg 20

<210> 49

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 49

gttcttccag tgacagtggt 20

<210> 50

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 50

ggttcttcca gtgacagtgg 20

<210> 51

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 51

gaccttaaaa gcttatacac 20

<210> 52

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 52

gtcagacctt aaaagcttat 20

<210> 53

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 53

tgtcagtcag accttaaaag 20

<210> 54

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 54

gaatttgtca gtcagacctt 20

<210> 55

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 55

agaatttgtc agtcagacct 20

<210> 56

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 56

ccttaataca gaatttgtca 20

<210> 57

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 57

gctccgttgg tgcttgttca 20

<210> 58

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 58

tgctccgttg gtgcttgttc 20

<210> 59

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 59

ttgctccgtt ggtgcttgtt 20

<210> 60

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 60

tttgctccgt tggtgcttgt 20

<210> 61

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 61

ctttgctccg ttggtgcttg 20

<210> 62

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 62

tcctgtaaca gtggtggaga 20

<210> 63

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 63

ttcctgtaac agtggtggag 20

<210> 64

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 64

cttcctgtaa cagtggtgga 20

<210> 65

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 65

ccttcctgta acagtggtgg 20

<210> 66

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 66

tccttcctgt aacagtggtg 20

<210> 67

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 67

gtccttcctg taacagtggt 20

<210> 68

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 68

tgtccttcct gtaacagtgg 20

<210> 69

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 69

tggagccaga ataacattcg 20

<210> 70

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 70

cctctaggct tggagccaga 20

<210> 71

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 71

agttcttcct gtgacagtgg 20

<210> 72

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 72

gtccgactat gctggtgtgg 20

<210> 73

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 73

ggtccgacta tgctggtgtg 20

<210> 74

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 74

gggtccgact atgctggtgt 20

<210> 75

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 75

cctctaggct tggaatcggg 20

<210> 76

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 76

gttcagaagg agcctctagg 20

<210> 77

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 77

tgttcagaag gagcctctag 20

<210> 78

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 78

gcttgttcag aaggagcctc 20

<210> 79

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 79

tgcttgttca gaaggagcct 20

<210> 80

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 80

gtgcttgttc agaaggagcc 20

<210> 81

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 81

ggtgcttgtt cagaaggagc 20

<210> 82

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 82

tggtgcttgt tcagaaggag 20

<210> 83

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 83

gctcagttgg tgcttgttca 20

<210> 84

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 84

tgctcagttg gtgcttgttc 20

<210> 85

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 85

gcttggatct gggaccaccg 20

<210> 86

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 86

gcctccatgc ttggaactgg 20

<210> 87

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 87

gctcagttgg tgctgcttca 20

<210> 88

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 88

cctcgataac tctggccatt 20

<210> 89

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 89

tcctgtgaca gtggtggaga 20

<210> 90

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 90

gtaggttgat gcttcactct 20

<210> 91

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 91

cgtttgattg ctgtctatta 20

<210> 92

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 92

ctctgtgctt ggatctggga 20

<210> 93

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 93

cctctgtgct tggatctggg 20

<210> 94

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 94

gcctctgtgc ttggatctgg 20

<210> 95

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 95

agaagcctct gtgcttggat 20

<210> 96

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 96

ttcagaagaa gcctctgtgc 20

<210> 97

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 97

gctccgttgg tgcttcttca 20

<210> 98

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 98

tttgctccgt tggtgcttct 20

<210> 99

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 99

gctttgctcc gttggtgctt 20

<210> 100

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 100

ggctttgctc cgttggtgct 20

<210> 101

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 101

gggctttgct ccgttggtgc 20

<210> 102

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 102

ccttcctgtg acagtggtag 20

<210> 103

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 103

tccttcctgt gacagtggta 20

<210> 104

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 104

tgtccttcct gtgacagtgg 20

<210> 105

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 105

cctctaggct tggaaccggg 20

<210> 106

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 106

tgcttgttcg gaaggagcct 20

<210> 107

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 107

gtgcttgttc ggaaggagcc 20

<210> 108

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 108

gcttggaact gggaccaccg 20

<210> 109

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 109

ctgtgcttgg aactgggacc 20

<210> 110

<211> 20

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 110

ctctgtgctt ggaactggga 20

<210> 111

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 111

cctgtgacag tggtgga 17

<210> 112

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 112

tcctgtgaca gtggtgg 17

<210> 113

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 113

ttcctgtgac agtggtg 17

<210> 114

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 114

cttcctgtga cagtggt 17

<210> 115

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 115

ccttcctgtg acagtgg 17

<210> 116

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 116

tccttcctgt gacagtg 17

<210> 117

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 117

gtccttcctg tgacagt 17

<210> 118

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 118

ggtccttcct gtgacag 17

<210> 119

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 119

ccgactatgc gagtgtg 17

<210> 120

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 120

gtccgactat gcgagtg 17

<210> 121

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 121

ggtccgacta tgcgagt 17

<210> 122

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 122

gtcagacctt aaaagct 17

<210> 123

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 123

aagcctctgt gcttgga 17

<210> 124

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 124

agcctctgtg cttggat 17

<210> 125

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 125

gcctctgtgc ttggatc 17

<210> 126

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 126

gctccgttgg tgcttct 17

<210> 127

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 127

ctctgtgctt ggaactg 17

<210> 128

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 128

tgcctcgata actctgt 17

<210> 129

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 129

tgtgcctcga taactct 17

<210> 130

<211> 17

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 130

gctcagttgg tgctgct 17

<210> 131

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический олигонуклеотид

<400> 131

gcgtttgctc ttcttcttgc gtttttt 27

<210> 132

<211> 3987

<212> ДНК

<213> Macaca mulatta

<400> 132

atgtatcgtt ttggaatttc cagtggcttg atcaggaact actgcaggaa tccagatcct 60

gtggcagccc cttattgtta tacgatggat cccaatgtca ggtgggagta ctgcaacctg 120

acacaatgct cagatgcaga agggactgcc gtcgcacctc cgaatgtcac cctggttcca 180

agcctagagg ctccttccga acaatcaccg actgagcaaa ggcctggggt gcaggagtgc 240

taccacggta atggacagag ttatcgaggc acatacttca ccactgtgac aggaagaacc 300

tgccaagctt ggtcatctat gacaccgcac tctcatagtc ggaccccgga aaactaccca 360

aatggtggct tgatcaggaa ctactgcagg aatccagatc ctgtggcagc cccttattgt 420

tataccatgg atcccaatgt caggtgggag tactgcaacc taacacaatg ctcagacgca 480

gaagggattg ccgtcacacc tctgactgtt accccggttc caagcctaga ggctccttcc 540

aagcaagcac caactgagca aaggcctggt gtccaggagt gctaccatgg taatggacag 600

agttatcgag gcacatactt caccactgtg acaggaagaa cctgccaagc ttggtcatct 660

atgacaccac attctcatag tcgtacccca gaaaactacc caaatggcag tccgacctct 720

tcagatctct tagtctaccc tgccgtcttc cttgatgcca tgggtcccac tgttctttca 780

actcatccgc tttccctcag tcccggagtg gctgcgacca gcagaggata tattgagagc 840

aagagagaag caccgactga gcaaaggcct ggggtgcagg agtgctacca cggtaatgga 900

cagagttatc gaggcacata cttcaccact gtgacaggaa gaacctgcca agcttggtca 960

tctatgacac cgcactctca tagtcggacc ccggaaaact acccaaatgg tggcttgatc 1020

aggaactact gcaggaatcc agatcctgtg gcagcccctt attgttatac catggatccc 1080

agtgtcaggt gggagtactg caacctgaca caatgctcag acgcagaagg gactgccgtc 1140

gcacctccga atgtcacccc ggttccaagc ctagaggctc cttctgagca agcaccaact 1200

gagcaaaggc ttggggtgca ggagtgctac cacagtaatg gacagagtta tcgaggcaca 1260

tacttcacca ctgtgacagg aagaacctgc caagcttggt catctatgac accacactct 1320

catagtcgga ccccagaaaa ctacccaaat gctggcttgg tcaagaacta ctgccgaaat 1380

ccagatcctg tggcagcccc ttggtgttat acaacggatc ccagtgtcag gtgggagtac 1440

tgcaacctga cacgatgctc agatgcagaa gggactgctg tcgtgcctcc aaatattatt 1500

ccggttccaa gcctagaggc ttttcttgaa caagaaccga ctgaggaaac ccccggggta 1560

caggagtgct actaccatta tggacagagt tatagaggca catactccac cactgttaca 1620

ggaagaactt gccaagcttg gtcatctatg acaccacacc agcatagtcg gaccccaaaa 1680

aactatccaa atgctggcct gaccaggaac tactgcagga atccagatgc tgagattcgc 1740

ccttggtgtt ataccatgga tcccagtgtc aggtgggagt actgcaacct gacacaatgt 1800

ctggtgacag aatcaagtgt ccttgaaact ctcacagtgg tcccagatcc aagcacacag 1860

gcttcttctg aagaagcacc aacggagcaa agtcccgagg tccaggactg ctaccatggt 1920

gatggacaga gttatcgagg ctcattctcc accactgtca caggaaggac atgtcagtct 1980

tggtcctcta tgacaccaca ctggcatcag aggacaacag aatattatcc agatggtggc 2040

ctgaccagga actactgcag gaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttataccatg 2100

gatcccagtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacacaat gtccagtgac agaatcaagt 2160

gtcctcgcaa cgtccatggc tgtttctgaa caagcaccaa tggagcaaag ccccggggtc 2220

caggactgct accatggtga tggacagagt tatcgaggtt cattctccac cactgtcaca 2280

ggaaggacat gtcagtcttg gtcctctatg acaccacact ggcatcagag gaccatagaa 2340

tactacccaa atggtggcct gaccaagaac tactgcagga atccagatgc tgagattcgc 2400

ccttggtgtt ataccatgga tcccagagtc agatgggagt actgcaacct gacacaatgt 2460

gtggtgatgg aatcaagtgt ccttgcaact cccatggtgg tcccagttcc aagcagagag 2520

gttccttctg aagaagcacc aactgaaaac agccctgggg tccaggactg ctaccaaggt 2580

gatggacaga gttatcgagg cacattctcc accactatca caggaagaac atgtcagtct 2640

tggttgtcta tgacaccaca tcggcatcgg aggatcccat tacgctatcc aaatgctggc 2700

ctgaccagga actattgcag aaatccagat gctgagattc gcccttggtg ttacaccatg 2760

gatcccagtg tcaggtggga gtactgcaac ctgacacaat gtccagtgac agaatcaagt 2820

gtcctcacaa ctcccacggt ggtcccggtt ccaagcacag aggctccttc tgaacaagca 2880

ccacctgaga aaagccctgt ggtccaggat tgctaccatg gtgatggaca gagttatcga 2940

ggcacatcct ccaccactgt cacaggaagg aactgtcagt cttggtcatc tatgatacca 3000

cactggcatc agaggacccc agaaaactac ccaaatgctg gcctgaccag gaactactgc 3060

aggaatccag attctgggaa acaaccctgg tgttacacga ctgatccatg tgtgaggtgg 3120

gagtactgca acctgacaca atgctcagaa acagaatcag gtgtcctaga gactcccact 3180

gttgttccgg ttccaagcat ggaagctcat tctgaagcag caccaactga gcaaacccct 3240

gtggtccagc agtgctacca tggtaatgga cagagttatc gaggcacatt ctccaccact 3300

gtcacaggaa ggacatgtca atcttggtca tccatgacac cacaccagca taagaggacc 3360

ccggaaaacc acccaaatga tggcttgaca atgaactact gcaggaatcc agatgctgac 3420

acaggccctt ggtgttttac catggacccc agcgtcaggc gggagtactg caacctgacg 3480

cgatgctcag acacagaagg gactgtggtc acacctccga ctgttatccc ggttccaagc 3540

ctagaggctc cttctgaaca agtgcttgga attcatcctg aattaaacga cacaattgct 3600

aacttggact caaaggtgaa ttctttccca ccttgtgcca cagcatcctc ttcatttgat 3660

tgtgggaagc ctcaagtgga gccaaagaaa tgtcctggaa gcattgtagg tgggtgtgtg 3720

gcccacccac attcctggcc ctggcaagtc agtcttagaa caaggtttgg aaagcacttc 3780

tgtggaggca ccttaatatc cccagagtgg gtgctgactg ctgcttgctg cttggagacg 3840

ttctcaaggc cttccttcta caaggtcatc ctgggtgcac accaagaagt gaatctcgaa 3900

tctcatgttc aagaaataga agtgtctagg ttgttcttgg agcccatagg agcagatatt 3960

gccttgctaa agctaagcag gtactaa 3987

ggttcttcca gtgacagtgg 20

<---

1. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, специфично ингибирующее экспрессию нуклеиновой кислоты аполипопротеина (a) (apo(a)) и/или протеина apo(a), причем соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, состоящий из от 16 до 30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, содержащую:

по меньшей мере 16 смежных нуклеиновых оснований нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 58, причем модифицированный олигонуклеотид означает олигонуклеотид, содержащий по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, модифицированную межнуклеозидную связь и/или модифицированное нуклеиновое основание.

2. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из от 18 до 24, от 19 до 22, от 15 до 25 или от 16 до 20 связанных нуклеозидов.

3. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит сегмент из по меньшей мере 16, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту SEQ ID NO: 1 эквивалентной длины.

4. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.

5. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.

6. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.

7. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 6, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.

8. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.

9. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.

10. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2’-O-метоксиэтил, этил c ограниченной конформационной свободой, 3’-фтор-HNA или мостик 4’- (CH₂)_n-O-2’, при том, что n составляет 1 или 2.

11. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеиновое основание.

12. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 11, отличающееся тем, что модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин.

13. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

сегмент разрыва, который состоит из связанных дезоксинуклеозидов;

5’-концевой сегмент, состоящий из связанных нуклеозидов;

3’-концевой сегмент, состоящий из связанных нуклеозидов;

при том, что сегмент разрыва расположен между 5’-концевым сегментом и 3’-концевым сегментом и каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит модифицированный сахар.

14. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и содержит:

сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;

5’-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;

3’-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;

при том, что сегмент разрыва расположен между 5’-концевым сегментом и 3’-концевым сегментом, при этом каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2’-O-метоксиэтилсахар.

15. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.

16. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, где модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.

17. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, где модифицированный олигонуклеотид состоит из от 18 до 24 связанных нуклеозидов и где последовательность нуклеиновых оснований содержит по меньшей мере 18 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.

18. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, специфично ингибирующее экспрессию нуклеиновой кислоты аполипопротеина (a) (apo(a)) и/или протеина apo(a), причем соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, который состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеиновых оснований нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 58, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:

сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;

5’-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;

3’-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;

при том, что сегмент разрыва расположен между 5’-концевым сегментом и 3’-концевым сегментом, каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2’-O-метоксиэтилсахар, каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин,

причем модифицированный олигонуклеотид означает олигонуклеотид, который содержит по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, модифицированную межнуклеозидную связь и/или модифицированное нуклеиновое основание.

19. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 18, где модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58, где модифицированный олигонуклеотид содержит:

сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;

5’-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;

3’-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;

при том, что сегмент разрыва расположен между 5’-концевым сегментом и 3’-концевым сегментом, каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2’-O-метоксиэтилсахар, каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.

20. Фармацевтическая композиция для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования болезни, связанной с повышенным аполипопротеином (a) (apo(a)) и/или повышенным липопротеином (a) (Lp(a)), которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-19 в терапии болезни, связанной с повышенным аполипопротеином (a) (apo(a)) и/или повышенным липопротеином (a) (Lp(a)).

22. Применение по п. 21, где терапия представляет собой лечение, предотвращение или замедление прогрессирования болезни, связанной повышенным аполипопротеином (a) (apo(a)) и/или повышенным липопротеином (a) (Lp(a)).

23. Применение по п. 22, где болезнь представляет собой воспалительную, сердечно-сосудистую или метаболическую болезнь, расстройство или состояние.

24. Применение по п. 23, где болезнь представляет собой стенокардию.